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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Modigraf 0,2 mg, granulés pour suspension buvable
Modigraf 1 mg, granulés pour suspension buvable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Modigraf 0,2 mg, granulés pour suspension buvable
Chaque sachet-dose contient 0,2 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
Excipient à effet notoire :
Chaque sachet-dose contient 94,7 mg de lactose (exprimé en monohydrate).
Modigraf 1 mg, granulés pour suspension buvable
Chaque sachet-dose contient 1 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
Excipient à effet notoire :
Chaque sachet-dose contient 473 mg de lactose (exprimé en monohydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Granulés pour suspension buvable.
Granulés blancs.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Prévention du rejet du greffon chez les adultes et les enfants transplantés rénaux, hépatiques ou
cardiaques.
Traitement du rejet de l’allogreffe résistant à un traitement par d’autres médicaments
immunosuppresseurs chez les patients adultes et enfants.
4.2 Posologie et mode d’administration
Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l’expérience de la
prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d’instaurer les
modifications du traitement immunosuppresseur. Modigraf est une formulation de tacrolimus sous
forme de granulés, pour une administration deux fois par jour. Le traitement par Modigraf nécessite
une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements
nécessaires.
Posologie
Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu’à titre indicatif.
Modigraf est administré en règle générale en association avec d’autres immunosuppresseurs en période
postopératoire initiale. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. La
posologie de Modigraf doit essentiellement reposer sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de
tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines résiduelles (voir
ci-dessous « Surveillance thérapeutique médicamenteuse »). En cas d’apparition de signes cliniques de
rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.
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Une surveillance fréquente et attentive des concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus est
recommandée au cours des 2 premières semaines qui suivent la transplantation afin de s’assurer d’une
exposition adéquate à la substance active dans la période post-transplantation immédiate. Étant donné
la faible clairance du tacrolimus, en cas d’adaptation de posologie, l’état d’équilibre de Modigraf peut
n’apparaître qu’après plusieurs jours (voir ci-dessous « Surveillance thérapeutique médicamenteuse »
et rubrique 5.2).
Modigraf ne doit pas être substitué par la forme à libération prolongée (Advagraf) car une différence
cliniquement significative en termes de bioéquivalence entre les deux formulations ne peut être exclue.
En général, la substitution par inadvertance, involontairement ou en l’absence de supervision entre des
formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, est risquée.
Cela peut entrainer un rejet du greffon ou une augmentation de l’incidence des effets indésirables, y
compris sous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement
significatives en termes d’exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus
sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien
correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la
supervision étroite d’un spécialiste en transplantation (voir rubriques 4.4 et 4.8). À la suite de la
conversion à toute autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être
effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin d’assurer le maintien de l’exposition
systémique au tacrolimus.
Prévention du rejet du greffon rénal
Adultes
Le traitement par Modigraf par voie orale débutera à 0,20-0,30 mg/kg/jour, administré en 2 prises
séparées (par exemple, le matin et le soir). Le traitement doit débuter 24 heures après la
transplantation.
Si l’état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose initiale de 0,05 –
0,10 mg/kg/jour par voie intraveineuse (avec Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) sera
administrée en perfusion continue sur 24 heures.
Population pédiatrique
Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en 2 prises séparées (par exemple le matin
et le soir). Si l’état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose
initiale de 0,075-0,100 mg/kg/jour par voie intraveineuse (avec Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour
perfusion) sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.
Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants
En général, la posologie du tacrolimus est réduite pendant la période post-transplantation. Il est
possible dans certains cas d’arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et
d’utiliser ainsi un protocole de bithérapie à base de tacrolimus. L’amélioration de l’état du patient
après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations
ultérieures de posologie.
Prévention du rejet du greffon hépatique
Adultes
Le traitement par Modigraf par voie orale débutera à 0,10-0,20 mg/kg/jour, en 2 prises séparées (par
exemple, le matin et le soir). Le traitement doit débuter 12 heures environ après la transplantation.
Si l’état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose initiale de 0,01 –
0,05 mg/kg/jour par voie intraveineuse (avec Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) sera
administrée en perfusion continue sur 24 heures.
Population pédiatrique
Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en 2 prises séparées (par exemple le matin
et le soir). Si l’état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose
initiale de 0,05 mg/kg/jour par voie intraveineuse (avec Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour
perfusion) sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.
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Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants
En général, la posologie du tacrolimus est réduite pendant la période post-transplantation. Il est
possible dans certains cas d’arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et
d’utiliser ainsi le tacrolimus en monothérapie. L’amélioration de l’état du patient après la
transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations
ultérieures de posologie.
Prévention du rejet du greffon cardiaque
Adultes
Modigraf peut être utilisé soit en association avec un traitement d’induction par des anticorps
(permettant une administration retardée de tacrolimus) soit sans traitement d’induction par des
anticorps chez des patients cliniquement stables.
Après traitement d’induction par des anticorps, le traitement par Modigraf par voie orale débutera à la
dose de 0,075 mg/kg/jour, administré en 2 prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le
traitement doit débuter dans les 5 jours suivant la transplantation, dès que l’état du patient est stabilisé.
Si l’état clinique du patient ne permet pas d’administrer la dose par voie orale, le médicament doit être
administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml solution à
diluer pour perfusion) en perfusion continue sur 24 heures.
Une autre stratégie thérapeutique a été publiée dans laquelle le tacrolimus par voie orale était
administré dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche était réservée aux patients ne
présentant pas de dysfonctionnement d’organes (par exemple, insuffisance rénale). Dans ce cas, une
dose orale initiale de tacrolimus comprise entre 2 et 4 mg par jour était administrée en association avec
le mycophénolate mofétil et les corticoïdes, ou en association avec le sirolimus et les corticoïdes.
Population pédiatrique
Le tacrolimus a été utilisé avec ou sans induction par anticorps chez l’enfant transplanté cardiaque.
Chez les patients n’ayant pas reçu de traitement d’induction par anticorps, si le tacrolimus est
administré initialement par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03-
0,05 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) en perfusion continue sur 24
heures, afin d’atteindre des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus comprises entre 15-
25 nanogrammes/ml. Le passage au traitement par voie orale doit débuter dès que l’état clinique du
patient le permet. La première dose du traitement oral doit être de 0,30 mg/kg/jour, en débutant 8 à
12 heures après l’arrêt du traitement par voie intraveineuse.
Après un traitement d’induction par des anticorps, si Modigraf est administré initialement par voie
orale, la dose initiale recommandée est de 0,10-0,30 mg/kg/jour, administrée en 2 prises séparées (par
exemple le matin et le soir).
Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants
En général, la posologie du tacrolimus est réduite pendant la période post-transplantation.
L’amélioration de l’état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du
tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de posologie.
Substitution entre les formulations de tacrolimus, Modigraf et Prograf
Chez les sujets sains, l’exposition systémique au tacrolimus (ASC) pour Modigraf était d’environ
18 % supérieure à celle de Prograf gélules lors de l’administration de doses uniques. On ne dispose pas
de données de sécurité sur l’utilisation de Modigraf granulés suite à la substitution temporaire de
Prograf ou d’Advagraf chez les patients dans un état critique.
Les patients stables ayant reçu une allogreffe maintenus sous Modigraf granulés, et nécessitant une
substitution par Prograf gélules, doivent être convertis sur la base d’une posologie quotidienne totale
1 :1 (mg : mg). S’il n’est pas possible de donner la même dose, la posologie quotidienne totale de
Prograf doit être arrondie à la quantité supérieure la plus proche possible, la dose la plus importante
étant donnée le matin et la dose la plus faible le soir.
De la même façon, pour la substitution de Prograf gélules par Modigraf granulés, la posologie
quotidienne totale de Modigraf doit être de préférence égale à la posologie quotidienne totale de
Prograf. Si la substitution basée sur des quantités égales n’est pas possible, la posologie quotidienne
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totale de Modigraf doit être arrondie à la posologie quotidienne totale inférieure la plus proche
possible avec des sachets-dose de 0,2 mg et de 1 mg.
La posologie quotidienne totale de Modigraf granulés doit être administrée en 2 doses égales. Si des
doses égales ne sont pas possibles, alors la dose la plus importante doit être administrée le matin et la
dose la plus faible le soir. Les sachets-dose de Modigraf ne doivent pas être utilisés de manière
incomplète.
Par exemple : Une posologie quotidienne totale de Prograf gélules à raison de 1 mg le matin et 0,5 mg
le soir pourra être substituée par une administration d’une posologie quotidienne totale de Modigraf de
1,4 mg à raison de 0,8 mg le matin et 0,6 mg le soir.
Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être mesurées avant la substitution et
au cours de la première semaine qui suit la substitution. Des adaptations de posologie doivent être
réalisées afin de s’assurer qu’une exposition systémique similaire est maintenue.
Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus
Une surveillance est recommandée lors de la substitution d’un protocole à base de ciclosporine par un
protocole à base de tacrolimus (voir rubriques 4.4 et 4.5). L’administration concomitante de
ciclosporine et de tacrolimus n’est pas recommandée. Le traitement par tacrolimus doit être instauré en
tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l’état clinique du patient.
L’administration doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En
pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré 12-24 heures après l’arrêt de la ciclosporine. La
surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la
clairance de la ciclosporine peut être modifiée.
Traitement du rejet du greffon allogénique
L’augmentation de la posologie du tacrolimus, l’administration de doses supplémentaires de
corticoïdes et l’introduction de cures brèves d’anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées
pour traiter les épisodes de rejet. En cas d’apparition de signes de toxicité tels que des effets
indésirables graves (voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose de Modigraf.
Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation rénale ou hépatique – adultes et
enfants
En cas de substitution d’un autre immunosuppresseur par Modigraf deux fois par jour, le traitement
doit débuter à la dose orale initiale recommandée en prévention du rejet du greffon.
Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation cardiaque – adultes et enfants
Chez les patients adultes convertis à Modigraf, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour doit être
administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
Chez les patients pédiatriques convertis au tacrolimus, une dose orale initiale de 0,20 –
0,30 mg/kg/jour doit être administrée en 2 doses séparées (par exemple le matin et le soir).
Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation d’autres greffons
Les posologies recommandées en transplantations pulmonaire, pancréatique ou intestinale reposent sur
des données limitées issues d’études cliniques prospectives avec la formulation Prograf. Prograf a été
utilisé aux doses orales initiales de 0,10 – 0,15 mg/kg/jour en transplantation pulmonaire, de
0,2 mg/kg/jour en transplantation pancréatique, et de 0,3 mg/kg/jour en transplantation intestinale.
Surveillance thérapeutique médicamenteuse
La posologie doit être basée essentiellement sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de la
tolérance pour chaque patient à l’aide de la surveillance des concentrations sanguines résiduelles du
tacrolimus.
Afin d’aider à l’optimisation de la posologie, plusieurs techniques d’immunoanalyse sont disponibles
pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations
décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être
évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique
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clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d’immunodosage. Le
rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C
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) et l’exposition systémique (ASC
0-12
) est
similaire entre les 2 formulations Modigraf granulés et Prograf gélules.
Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées en période post-
transplantation. Les taux sanguins résiduels de tacrolimus doivent donc être déterminés 12 heures
environ après l’administration de la dernière dose de Modigraf granulés, et juste avant la dose
suivante. Une surveillance fréquente des concentrations sanguines résiduelles au cours des 2 premières
semaines qui suivent la transplantation est recommandée, suivie par une surveillance régulière pendant
le traitement d’entretien. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être
surveillées au moins deux fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis
régulièrement pendant le traitement d’entretien. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus
doivent également être étroitement surveillées lorsque des signes cliniques de toxicité ou de rejet aigu
sont observés, suite à la substitution de Modigraf granulés par Prograf gélules, à toute adaptation de
posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l’administration
concomitante de substances susceptibles d’affecter les concentrations sanguines résiduelles du
tacrolimus (voir rubrique 4.5). La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l’état
clinique. Étant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d’adaptation de posologie de Modigraf,
l’état d’équilibre visé peut n’apparaître qu’après plusieurs jours (voir rubrique 5.2).
Les données des études cliniques suggèrent que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de
tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 nanogrammes/ml, la majorité des patients peut être
traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l’état clinique du patient lors de
l’interprétation des concentrations sanguines résiduelles du produit. En pratique clinique, les
concentrations sanguines résiduelles sont généralement comprises entre 5-20 nanogrammes/ml chez
les transplantés hépatiques et 10-20 nanogrammes/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans
la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d’entretien, les concentrations
sanguines résiduelles sont généralement comprises entre 5-15 nanogrammes/ml chez les transplantés
hépatiques, rénaux et cardiaques.
Populations particulières de patients
Insuffisance hépatique
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
sévère de façon à maintenir les concentrations sanguines résiduelles dans les limites recommandées.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du tacrolimus n’étant pas affectée par la fonction rénale (voir rubrique 5.2),
aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du
tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages
de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
Ethnie
En comparaison avec les patients caucasiens, les patients noirs peuvent nécessiter des doses de
tacrolimus supérieures pour atteindre des concentrations sanguines résiduelles similaires.
Sexe
Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les hommes et les femmes nécessitent des
doses différentes pour atteindre des concentrations sanguines résiduelles similaires.
Patients âgés
Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d’adapter la posologie chez les
populations plus âgées.
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Population pédiatrique
En général, les doses nécessaires chez l’enfant sont 1,5 à 2 fois plus élevées que chez l’adulte pour
obtenir des concentrations sanguines résiduelles similaires.
Mode d’administration
En général, le traitement par tacrolimus est débuté par voie orale. Si nécessaire, le traitement par
tacrolimus peut débuter par l’administration de Modigraf granulés en suspension dans l’eau, par sonde
naso-gastrique.
Il est recommandé d’administrer la dose orale quotidienne de Modigraf en deux prises séparées (par
exemple le matin et le soir).
En général, Modigraf granulés doit être pris à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un
repas pour permettre une absorption maximale (voir rubrique 5.2).
La dose nécessaire est calculée à partir du poids du patient, en utilisant le plus petit nombre possible de
sachets-dose.2 ml d’eau (à température ambiante) doivent être utilisés par mg de tacrolimus pour
reconstituer la suspension (jusqu’à un maximum de 50 ml, selon le poids du patient) dans une tasse.
Les récipients contenant du chlorure de polyvinyle (PVC) ne doivent pas être utilisés (voir rubrique
6.2). Les granulés sont ajoutés à l’eau et mélangés. L’utilisation de liquides ou d’ustensiles pour vider
les sachets-dose n’est pas recommandée. La suspension peut être prélevée avec une seringue ou avalée
directement par le patient. Ensuite la tasse est rincée une fois avec la même quantité d’eau, puis l’eau
de rinçage est absorbée par le patient. La suspension doit être administrée immédiatement après sa
préparation.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au tacrolimus ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypersensibilité à d’autres macrolides.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
On ne dispose pas de données de sécurité sur l’utilisation de Modigraf granulés suite à la substitution
temporaire de Prograf ou d’Advagraf chez les patients dans un état critique.
Modigraf ne doit pas être substitué par Advagraf puisqu’une différence cliniquement pertinente entre
la biodisponibilité des deux formulations ne peut être exclue. Des erreurs médicamenteuses, dont la
substitution par inadvertance, involontaire ou en l’absence de contrôle entre des formulations à
libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Cela a
entrainé des effets indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d’autres effets indésirables qui
pourraient être la conséquence soit d’une sous-exposition soit d’une surexposition au tacrolimus. Les
patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma
posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être
modifiés que sous la surveillance étroite d’un spécialiste en transplantation (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Pendant la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être
effectuée en routine : pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun,
électrolytes (en particulier le potassium), fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques,
hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives
de ces paramètres, des ajustements du traitement immunosuppresseur doivent être envisagés.
Substances ayant un potentiel d’interaction
Les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 ne doivent être co-administrés avec le tacrolimus
qu'après consultation d'un spécialiste en transplantation, en raison d’interactions médicamenteuses
potentielles conduisant à des effets indésirables graves, y compris un rejet ou une toxicité (voir
rubrique 4.5).
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Inhibiteurs du CYP3A4
L'utilisation concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter les concentrations
sanguines de tacrolimus, ce qui pourrait conduire à des effets indésirables graves, tels qu'une
néphrotoxicité, une neurotoxicité et un allongement de l'intervalle QT. Il est recommandé d’éviter
l’utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ritonavir, cobicistat,
kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine, clarithromycine ou
josamycine) avec le tacrolimus. Si cette utilisation concomitante ne peut être évitée, les concentrations
sanguines du tacrolimus doivent être surveillées fréquemment à compter des premiers jours de
l'administration concomitante, sous la supervision d’un spécialiste en transplantation, afin d’ajuster la
posologie du tacrolimus, si nécessaire, pour maintenir une exposition similaire au tacrolimus. La
fonction rénale, l'ECG avec l’intervalle QT et l'état clinique du patient doivent également être
étroitement surveillés.
L'ajustement de la posologie doit être basé sur la situation individuelle de chaque patient. Une
réduction immédiate de la posologie peut être nécessaire au moment de l'instauration du traitement
(voir rubrique 4.5).
De même, l'interruption des inhibiteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et
conduire ainsi à des concentrations sanguines sub-thérapeutiques de tacrolimus ; par conséquent, une
surveillance et une supervision étroites par un spécialiste en transplantation sont requises.
Inducteurs du CYP3A4
L'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations sanguines
de tacrolimus et potentiellement augmenter le risque de rejet du greffon. Il est recommandé d’éviter
l’utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que rifampicine, phénytoïne,
carbamazépine) avec le tacrolimus. Si cette utilisation concomitante ne peut être évitée, les
concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées fréquemment à compter des premiers
jours de l'administration concomitante, sous la supervision d’un spécialiste en transplantation, afin
d'ajuster la posologie du tacrolimus, si nécessaire, pour maintenir une exposition similaire au
tacrolimus. Le fonctionnement du greffon doit également être étroitement surveillé (voir rubrique 4.5).
De même, l'interruption des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et
conduire ainsi à des concentrations sanguines supra-thérapeutiques de tacrolimus ; par conséquent, une
surveillance et une supervision étroites par un spécialiste en transplantation sont requises.
Glycoprotéine P
Il convient de faire preuve de prudence lors de l’administration concomitante du tacrolimus et de
médicaments qui inhibent la glycoprotéine P, car une augmentation des taux de tacrolimus peut
survenir. Les taux de tacrolimus dans le sang total et l’état clinique du patient doivent être étroitement
surveillés. Un ajustement de la dose de tacrolimus peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).
Préparations de phytothérapie
Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ou d’autres
préparations de phytothérapie doivent être évitées lors de la prise de Modigraf en raison du risque
d’interaction qui conduit soit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une
diminution de son efficacité clinique, soit à une augmentation de la concentration sanguine du
tacrolimus et à un risque de toxicité du tacrolimus (voir rubrique 4.5).
Autres interactions
L’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d’être
prudent lors de l’administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la
ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants doivent être évités (voir rubrique
4.5).
Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets neurotoxiques
peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique 4.5).
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Vaccination
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une
vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants
atténués doit être évitée.
Néphrotoxicité
Le tacrolimus peut provoquer une atteinte de la fonction rénale chez les patients après la
transplantation. Une insuffisance rénale aiguë sans intervention active peut évoluer vers une
insuffisance rénale chronique. Les patients présentant une atteinte de la fonction rénale doivent être
étroitement surveillés, car il peut être nécessaire de réduire la posologie de tacrolimus. Le risque de
néphrotoxicité peut augmenter en cas d’administration concomitante de tacrolimus et de médicaments
associés à une néphrotoxicité (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante de tacrolimus et de
médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques doit être évitée. S’il n’est pas possible
d’éviter une administration concomitante, il convient de surveiller étroitement la concentration
résiduelle sanguine de tacrolimus et la fonction rénale et d’envisager une réduction de la posologie, en
cas de néphrotoxicité.
Affections gastro-intestinales
Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. La
perforation gastro-intestinale étant un événement médicalement important pouvant engager le
pronostic vital ou être responsable d’un état grave, un traitement adéquat devra être considéré dès
l’apparition de signes ou symptômes suspectés.
Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant les épisodes de
diarrhées, une surveillance accrue des concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus est
recommandée lors de ces épisodes de diarrhées.
Affections cardiaques
Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été
rarement observées. La plupart de ces cas étaient réversibles, survenant lorsque les concentrations
sanguines résiduelles de tacrolimus étaient beaucoup plus élevées que les taux maximums
recommandés. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d’apparition de ces signes
cliniques sont une cardiopathie préexistante, l’utilisation de corticoïdes, l’hypertension, un
dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes. Par
conséquent, les patients à haut risque, notamment les jeunes enfants et les patients recevant une
immunosuppression importante, doivent être surveillés par des méthodes telles que
l’échocardiographie ou ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à
3 mois, puis à 9-12 mois). En cas d’apparition d’anomalies, une diminution de la posologie de
Modigraf ou un changement du traitement immunosuppresseur doit être envisagé. Le tacrolimus peut
allonger l’intervalle QT et peut provoquer la survenue de torsades de pointes. La prudence s’impose
chez les patients présentant des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT, y compris les
patients ayant des antécédents personnels ou familiaux d’allongement de l’intervalle QT,
d’insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmie et d’anomalies électrolytiques. La prudence
s’impose également chez les patients avec un diagnostic établi ou une suspicion de syndrome du QT
long congénital ou d’allongement de l’intervalle QT acquis ou chez les patients recevant des
traitements concomitants connus pour allonger l’intervalle QT, provoquer des anomalies
électrolytiques ou augmenter l’exposition au tacrolimus (voir rubrique 4.5).
Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes
Des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’Epstein-Barr-Virus (EBV) ont été rapportés chez des
patients traités par tacrolimus (voir rubrique 4.8). L’utilisation d’immunosuppresseurs en association,
tels qu’un traitement concomitant avec des anticorps antilymphocytaires (par exemple : basiliximab,
daclizumab) augmente le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’EBV. Il
a été rapporté que les patients séronégatifs à l’antigène de la capside virale (VCA) de l’EBV ont un
risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs. Une sérologie EBV-VCA doit donc
être vérifiée chez ces patients avant d’instaurer le traitement par Modigraf. Une surveillance étroite
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avec une PCR-EBV est recommandée pendant le traitement. Une PCR-EBV positive peut persister
pendant plusieurs mois et n’indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.
Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est
inconnu (voir rubrique 4.8).
Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de
lésions cutanées malignes, l’exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de
vêtements protecteurs et l’utilisation d’un écran solaire à fort indice de protection.
Infections, y compris infections opportunistes
Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont Modigraf, ont un risque accru de développer des
infections, notamment des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires)
telles que : une infection à CMV, une néphropathie à virus BK et une leucoencéphalopathie
multifocale progressive (LEMP) à virus JC. Les patients présentent également un risque accru
d’infections par hépatite virale (par exemple, réactivation et infection de novo par les hépatites B et C,
ainsi que l’hépatite E, qui peuvent devenir chroniques). Ces infections, souvent liées à une charge
immunosuppressive importante, peuvent entraîner des maladies graves ou fatales, incluant le rejet du
greffon, et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les
patients immunodéprimés avec une fonction hépatique ou rénale altérée ou des symptômes
neurologiques. La prévention et la gestion doivent être conformes aux orientations cliniques
appropriées.
Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)
Il a été rapporté que des patients traités par tacrolimus ont développé un Syndrome d’Encéphalopathie
Postérieure Réversible (SEPR). Si les patients sous tacrolimus consultent pour certains symptômes
d’un SEPR tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, un examen
radiologique (par exemple IRM) doit être effectué. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de
contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d’interrompre
immédiatement le tacrolimus. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des
mesures adéquates ont été prises.
Affections oculaires
Des affections oculaires, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportées chez des
patients traités par tacrolimus. Certains cas ont fait état d’une résolution après le passage à un autre
traitement immunosuppresseur. Il est conseillé aux patients de signaler toute modification de l’acuité
visuelle, tout changement de la vision des couleurs, une vision trouble ou un défaut du champ visuel,
et dans de tels cas, une évaluation rapide est recommandée, avec le renvoi vers un ophtalmologue si
besoin.
Microangiopathie thrombotique (MAT) (y compris syndrome hémolytique et urémique (SHU) et
purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT))
Le diagnostic de MAT, y compris purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) et syndrome
hémolytique et urémique (SHU), entraînant parfois une insuffisance rénale ou une issue fatale, doit
être envisagé chez les patients présentant une anémie hémolytique, une thrombopénie, une fatigue, des
manifestations neurologiques fluctuantes, une insuffisance rénale et de la fièvre. Si une MAT est
diagnostiquée, un traitement rapide s’impose et l’arrêt du tacrolimus doit être envisagé à la discrétion
du médecin traitant.
L’administration concomitante de tacrolimus avec un inhibiteur de la cible de la rapamycine chez les
mammifères (mTOR) (par exemple, sirolimus, évérolimus) peut augmenter le risque de
microangiopathie thrombotique (y compris syndrome hémolytique et urémique et purpura
thrombotique thrombocytopénique).
11
Erythroblastopénie acquise
Des cas d’érythroblastopénie acquise (EA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus.
Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d’EA tels qu’une infection à parvovirus B19, une
maladie sous-jacente ou des traitements concomitants en lien avec une EA.
Populations particulières
L’expérience est limitée chez les patients non-caucasiens et chez les patients à risque immunologique
élevé (par exemple retransplantation, présence d’anticorps anti HLA, PRA).
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
sévère (voir rubrique 4.2).
Excipients
Comme Modigraf granulés contient du lactose, les patients présentant une intolérance au galactose, un
déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies
héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol
de sodium (23 mg) par sachet-dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions métaboliques
Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un
métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé.
L’utilisation concomitante de médicaments ou de remèdes à base de plantes connus comme étant des
inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc
augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines résiduelles. De même, l'interruption de tels
produits ou de remèdes à base de plantes peut modifier le métabolisme du tacrolimus et, par
conséquent, les concentrations sanguines du tacrolimus.
Les études pharmacocinétiques ont montré que l'augmentation des concentrations sanguines de
tacrolimus, lorsqu'il est co-administré avec à des inhibiteurs du CYP3A4, résulte principalement de
l'augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus due à l'inhibition du métabolisme gastro-
intestinal. L'effet sur la clairance hépatique est moins prononcé.
Il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines résiduelles de
tacrolimus sous la supervision d'un spécialiste en transplantation, et de surveiller également le
fonctionnement du greffon, l'allongement de l’intervalle QT (avec ECG), la fonction rénale et les
autres effets indésirables tels qu’une neurotoxicité, lors de toute administration concomitante de
substances pouvant modifier le métabolisme par le CYP3A4 et d’ajuster la posologie ou d’interrompre
la prise du tacrolimus, si nécessaire, de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus
(voir rubriques 4.2 et 4.4). De même, les patients doivent être surveillés étroitement lors de l'utilisation
concomitante du tacrolimus et de plusieurs substances qui affectent le CYP3A4, car les effets sur
l'exposition au tacrolimus peuvent être augmentés ou contrecarrés.
Les médicaments ayant un effet sur le tacrolimus sont répertoriés dans le tableau ci-dessous. Les
exemples d'interactions médicamenteuses n'ont pas vocation à être complets ou exhaustifs et, par
conséquent, les informations concernant la voie métabolique, les voies d'interactions, les risques
potentiels et les mesures spécifiques à prendre concernant une administration concomitante doivent
être consultées dans l'information produit de chaque médicament associé au tacrolimus.
Médicaments ayant des effets sur le tacrolimus
Nom ou classe du
médicament/de la substance
Effet de l’interaction
médicamenteuse
Recommandations concernant
l'administration concomitante
Pamplemousse ou jus de
pamplemousse
Peuvent augmenter les
concentrations résiduelles de
tacrolimus dans le sang total et
Éviter le pamplemousse ou le
jus de pamplemousse
12
Nom ou classe du
médicament/de la substance
Effet de l’interaction
médicamenteuse
Recommandations concernant
l'administration concomitante
augmenter le risque d'effets
indésirables graves (p. ex.,
neurotoxicité, allongement de
l'intervalle QT) [voir rubrique 4.4].
Ciclosporine
Peut augmenter les concentrations
résiduelles de tacrolimus dans le
sang total. En outre, des effets
néphrotoxiques
synergiques/additifs peuvent se
produire.
L’administration concomitante
de ciclosporine et de
tacrolimus doit être évitée
[voir rubrique 4.4].
Médicaments connus pour
avoir des effets
néphrotoxiques ou
neurotoxiques :
aminosides, inhibiteurs de la
gyrase, vancomycine,
sulfaméthoxazole +
triméthoprime, AINS,
ganciclovir, aciclovir,
amphotéricine B, ibuprofène,
cidofovir, foscarnet
Peuvent augmenter les effets
néphrotoxiques ou neurotoxiques
du tacrolimus.
L’utilisation concomitante de
tacrolimus et de médicaments
connus pour avoir des effets
néphrotoxiques doit être
évitée. S’il n’est pas possible
d’éviter une administration
concomitante, surveiller la
fonction rénale et d’autres
effets indésirables et ajuster la
posologie du tacrolimus si
nécessaire.
Inhibiteurs puissants du
CYP3A4 :
agents antifongiques (p. ex.,
kétoconazole, itraconazole,
posaconazole, voriconazole),
antibiotiques macrolides
(p. ex., télithromycine,
troléandomycine,
clarithromycine, josamycine),
inhibiteurs de la protéase du
VIH (p. ex., ritonavir,
nelfinavir, saquinavir),
inhibiteurs de la protéase du
VHC (p. ex., télaprévir,
bocéprévir, et association
d'ombitasvir et de
paritaprévir avec le ritonavir,
utilisés avec ou sans
dasabuvir), néfazodone,
potentialisateur
pharmacocinétique cobicistat,
et inhibiteurs de kinases
idélalisib, céritinib.
De fortes interactions ont
également été observées avec
l’érythromycine, un
antibiotique macrolide.
Peuvent augmenter les
concentrations résiduelles de
tacrolimus dans le sang total et
augmenter le risque d'effets
indésirables graves (p. ex.,
néphrotoxicité, neurotoxicité,
allongement de l'intervalle QT), ce
qui nécessite une surveillance
étroite [voir rubrique 4.4]
Des cas d'augmentations rapides et
fortes des concentrations de
tacrolimus peuvent se produire, dès
1 à 3 jours après l'administration
concomitante, malgré une
réduction immédiate de la
posologie du tacrolimus.
Globalement, l'exposition au
tacrolimus peut augmenter plus de
5 fois. En cas d'association avec le
ritonavir, l’exposition au
tacrolimus peut augmenter plus de
50 fois. Pratiquement tous les
patients peuvent nécessiter une
réduction de la posologie de
tacrolimus, voire une interruption
provisoire.
L'effet sur les concentrations
sanguines de tacrolimus peut
perdurer quelques jours après la fin
de l'administration concomitante.
Il est recommandé d’éviter
l’utilisation concomitante. Si
l'administration concomitante
d'un inhibiteur puissant du
CYP3A4 ne peut être évitée,
envisager de ne pas
administrer le tacrolimus le
jour de l’instauration du
traitement par l’inhibiteur
puissant du CYP3A4.
Reprendre le tacrolimus le
lendemain à une posologie
réduite, en fonction des
concentrations sanguines de
tacrolimus. La posologie et/ou
la fréquence d'administration
du tacrolimus doivent être
modifiées au cas par cas et
ajustées si nécessaire en
fonction des concentrations
résiduelles de tacrolimus, qui
doivent être évaluées à
l'instauration du traitement,
surveillées régulièrement (dès
les premiers jours) et ré-
évaluées pendant toute la
durée du traitement par
l’inhibiteur du CYP3A4 et
après la fin de celui-ci. Après
la fin du traitement, la
posologie et la fréquence
d'administration adéquates du
13
Nom ou classe du
médicament/de la substance
Effet de l’interaction
médicamenteuse
Recommandations concernant
l'administration concomitante
tacrolimus doivent être
établies en fonction des
concentrations résiduelles de
tacrolimus dans le sang.
Surveiller étroitement la
fonction rénale, l’allongement
de l’intervalle QT par ECG,
ainsi que d’autres effets
indésirables.
Inhibiteurs modérés ou
faibles du CYP3A4 :
agents antifongiques (p. ex.,
fluconazole, isavuconazole,
clotrimazole, miconazole),
antibiotiques macrolides
(p. ex., azithromycine),
inhibiteurs calciques (p. ex.,
nifédipine, nicardipine,
diltiazem, vérapamil),
amiodarone, danazol,
éthinylestradiol, lansoprazole,
oméprazole, antiviraux
ciblant le VHC
elbasvir/grazoprévir et
glécaprévir/pibrentasvir,
antiviral ciblant le CMV
létermovir, et inhibiteurs de
la tyrosine kinase nilotinib,
crizotinib, imatinib et
remèdes à base de plantes
(chinoises) contenant des
extraits de Schisandra
sphenanthera
Peuvent augmenter les
concentrations résiduelles de
tacrolimus dans le sang total et
augmenter le risque d'effets
indésirables graves (p. ex.,
neurotoxicité, allongement de
l'intervalle QT) [voir rubrique 4.4].
La concentration de tacrolimus
peut augmenter rapidement.
Surveiller fréquemment les
concentrations résiduelles de
tacrolimus dans le sang total,
dès les premiers jours qui
suivent l'administration
concomitante. Réduire la
posologie du tacrolimus si
nécessaire [voir rubrique 4.2].
Surveiller étroitement la
fonction rénale, l’allongement
de l’intervalle QT par ECG,
ainsi que d’autres effets
indésirables.
Il a été montré in vitro que les
substances suivantes sont des
inhibiteurs potentiels du
métabolisme du tacrolimus :
bromocriptine, cortisone,
dapsone, ergotamine,
gestodène, lidocaïne,
méphénytoïne, midazolam,
nilvadipine, noréthistérone,
quinidine, tamoxifène
Peuvent augmenter les
concentrations résiduelles de
tacrolimus dans le sang total et
augmenter le risque d'effets
indésirables graves (p. ex.,
neurotoxicité, allongement de
l'intervalle QT) [voir rubrique 4.4].
Surveiller les concentrations
résiduelles de tacrolimus dans
le sang total et réduire la
posologie du tacrolimus si
nécessaire [voir rubrique 4.2].
Surveiller étroitement la
fonction rénale, l’allongement
de l’intervalle QT par ECG,
ainsi que d’autres effets
indésirables.
Inducteurs puissants du
CYP3A4 :
rifampicine, phénytoïne,
carbamazépine, apalutamide,
enzalutamide, mitotane, ou
millepertuis (Hypericum
perforatum)
Peuvent diminuer les
concentrations résiduelles de
tacrolimus dans le sang total et
augmenter le risque de rejet [voir
rubrique 4.4].
L'effet maximal sur les
concentrations sanguines de
tacrolimus peut être atteint 1 à
2 semaines après l'administration
concomitante. L'effet peut perdurer
Il est recommandé d’éviter
l’utilisation concomitante. Si
l'administration concomitante
ne peut être évitée, les patients
peuvent nécessiter une
augmentation de la posologie
du tacrolimus. Les
modifications de la posologie
du tacrolimus doivent être
individualisées et ajustées si
14
Nom ou classe du
médicament/de la substance
Effet de l’interaction
médicamenteuse
Recommandations concernant
l'administration concomitante
1 à 2 semaines après la fin du
traitement.
nécessaire en fonction des
concentrations de tacrolimus
résiduelles, qui doivent être
évaluées à l'instauration du
traitement, surveillées
régulièrement pendant toute la
durée du traitement (dès les
premiers jours) et ré-évaluées
pendant et après la fin du
traitement par inducteur du
CYP3A4. Après utilisation de
l’inducteur du CYP3A4, il se
peut que la posologie du
tacrolimus doive être ajustée
progressivement. Surveiller
étroitement le fonctionnement
du greffon. .
Inducteurs modérés du
CYP3A4 :
métamizole, phénobarbital,
isoniazide, rifabutine,
éfavirenz, étravirine,
névirapine ; inducteurs
faibles du CYP3A4 :
flucloxacilline
Peuvent diminuer les
concentrations résiduelles de
tacrolimus dans le sang total et
augmenter le risque de rejet [voir
rubrique 4.4].
Surveiller les concentrations
résiduelles de tacrolimus dans
le sang total et augmenter la
posologie du tacrolimus si
nécessaire [voir rubrique 4.2].
Surveiller étroitement le
fonctionnement du greffon.
Caspofungine
Peut diminuer les concentrations
résiduelles de tacrolimus dans le
sang total et augmenter le risque de
rejet. Le mécanisme d’interaction
n'a pas été confirmé.
Surveiller les concentrations
résiduelles de tacrolimus dans
le sang total et augmenter la
posologie du tacrolimus si
nécessaire [voir rubrique 4.2].
Surveiller étroitement le
fonctionnement du greffon.
Cannabidiol (inhibiteur de la
P-gp)
Des cas d’augmentation des taux
sanguins de tacrolimus ont été
rapportés lors de l’utilisation
concomitante de tacrolimus et de
cannabidiol. Cela peut être dû à
l’inhibition de la glycoprotéine P
intestinale, entraînant une
biodisponibilité accrue du
tacrolimus.
L’administration concomitante
de tacrolimus et de
cannabidiol doit être faite avec
prudence, en surveillant
étroitement les effets
indésirables. Surveillez les
concentrations résiduelles de
tacrolimus dans le sang total et
ajustez la dose de tacrolimus si
nécessaire [voir rubriques 4.2
et 4.4].
Médicaments connus pour
avoir une forte affinité pour
les protéines plasmatiques,
par exemple : AINS,
anticoagulants oraux,
antidiabétiques oraux
Le tacrolimus est fortement lié aux
protéines plasmatiques. Des
interactions possibles avec d’autres
substances actives connues pour
avoir une forte affinité pour les
protéines plasmatiques doivent être
prises en considération.
Surveiller les concentrations
résiduelles de tacrolimus dans
le sang total et ajuster la
posologie du tacrolimus si
nécessaire [voir rubrique 4.2].
Agents procinétiques :
métoclopramide, cimétidine
Peuvent augmenter les
concentrations résiduelles de
Surveiller les concentrations
résiduelles de tacrolimus dans
15
Nom ou classe du
médicament/de la substance
Effet de l’interaction
médicamenteuse
Recommandations concernant
l'administration concomitante
et hydroxyde de magnésium -
aluminium
tacrolimus dans le sang total et
augmenter le risque d'effets
indésirables graves (p. ex.,
neurotoxicité, allongement de
l'intervalle QT).
le sang total et réduire la
posologie du tacrolimus si
nécessaire [voir rubrique 4.2].
Surveiller étroitement la
fonction rénale, l’allongement
de l’intervalle QT par ECG,
ainsi que d’autres effets
indésirables.
Doses d'entretien de
corticoïdes
Peuvent diminuer les
concentrations résiduelles de
tacrolimus dans le sang total et
augmenter le risque de rejet [voir
rubrique 4.4].
Surveiller les concentrations
résiduelles de tacrolimus dans
le sang total et augmenter la
posologie du tacrolimus si
nécessaire [voir rubrique 4.2].
Surveiller étroitement le
fonctionnement du greffon.
Doses élevées de
prednisolone ou de
méthylprednisolone
Peuvent avoir un impact sur les
concentrations sanguines de
tacrolimus (augmentation ou
diminution) lorsqu’elles sont
administrées pour le traitement du
rejet aigu.
Surveiller les concentrations
résiduelles de tacrolimus dans
le sang total et ajuster la
posologie du tacrolimus si
nécessaire.
Traitement par antiviraux à
action directe (AAD)
Peut avoir un impact sur la
pharmacocinétique du tacrolimus
du fait des modifications de la
fonction hépatique lors d'un
traitement par AAD, liées à la
clairance du virus de l'hépatite. La
concentration sanguine de
tacrolimus peut diminuer.
Toutefois, le potentiel d'inhibition
du CYP3A4 de certains AAD peut
contrecarrer cet effet ou conduire à
une augmentation des
concentrations sanguines de
tacrolimus.
Surveiller les concentrations
résiduelles de tacrolimus dans
le sang total et ajuster la
posologie du tacrolimus si
nécessaire pour garantir une
efficacité et une sécurité
continues.
L’administration concomitante de tacrolimus avec un inhibiteur de la cible de la rapamycine chez les
mammifères (mTOR) (par exemple, sirolimus, évérolimus) peut augmenter le risque de
microangiopathie thrombotique (y compris syndrome hémolytique et urémique et purpura
thrombotique thrombocytopénique) (voir rubrique 4.4).
Le traitement par tacrolimus pouvant être associé à une hyperkaliémie, ou pouvant augmenter une
hyperkaliémie préexistante, des apports élevés en potassium ou des diurétiques hyperkaliémiants (par
exemple, amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités (voir rubrique 4.4). Il convient
d’être prudent lorsque le tacrolimus est co-administré avec d’autres agents qui augmentent le
potassium sérique, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole),
car le triméthoprime est connu pour agir comme un diurétique hyperkaliémiant comme l’amiloride.
Une surveillance étroite du potassium sérique est recommandée.
Effets du tacrolimus sur le métabolisme d’autres médicaments
Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4 ; par conséquent, l’utilisation concomitante de
tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces
derniers.
16
La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d’administration concomitante avec le tacrolimus.
En outre, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent se produire. Pour ces raisons,
l’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n’est pas recommandée et il convient
d’être prudent lors de l’administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la
ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine résiduelle de la phénytoïne.
Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une
augmentation de l’exposition hormonale, la prudence est recommandée lors du choix d’une méthode
contraceptive.
Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les
données cliniques suggèrent que la pharmacocinétique des statines n’est quasiment pas modifiée en cas
d’association avec le tacrolimus.
Les études chez l’animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et
prolonger la demi-vie du pentobarbital et du phénazone.
Acide mycophénolique. S’il y a une association de traitements, la prudence s’impose lors du
remplacement de la ciclosporine, qui interfère avec la recirculation entérohépatique de l’acide
mycophénolique, par le tacrolimus, qui est dépourvu de cet effet, car cela pourrait entraîner des
changements de l’exposition à l’acide mycophénolique. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle
entérohépatique de l’acide mycophénolique sont susceptibles de réduire les taux plasmatiques et
l’efficacité de l’acide mycophénolique. Une surveillance thérapeutique de l’acide mycophénolique
peut s’avérer appropriée lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus ou vice versa.
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une
vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants
atténués doit être évitée (voir rubrique 4.4).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données observées chez la femme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Il existe un
risque d’hyperkaliémie chez le nouveau-né (p. ex. incidence chez le nouveau-né de 7,2 %, c.-à-d. 8 sur
111), qui a tendance à se normaliser spontanément. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme
enceinte s’il n’existe pas d’alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour
le fœtus. En cas d’exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter
des événements indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier, effets sur les reins).
Résultats d’une étude de sécurité non interventionnelle post-autorisation [EUPAS37025]
Une étude de sécurité post-autorisation a analysé 2 905 grossesses du registre « Transplant Pregnancy
Registry International » (TPRI), évaluant l’issue chez des femmes traitées par tacrolimus
(383 rapportées prospectivement, dont 247 patientes transplantées rénales et 136 patientes
transplantées hépatiques) et chez celles sous d’autres immunosuppresseurs. Sur la base des données
limitées (289 grossesses rapportées prospectivement avec une exposition au tacrolimus pendant le
premier trimestre), les résultats de l’étude n’ont pas indiqué de risque accru de malformations
majeures. Une prévalence accrue d’avortement spontané a été observée chez les femmes traitées par
tacrolimus en comparaison avec celles traitées par d’autres immunosuppresseurs. Chez les patientes
transplantées rénales, la prévalence de pré-éclampsie était également accrue chez les femmes traitées
par tacrolimus. Toutefois, dans l’ensemble, les preuves étaient insuffisantes pour tirer des conclusions
concernant le risque de ces issues. Parmi les patientes transplantées rénales et transplantées hépatiques
exposées au tacrolimus, 45 % à 55 % des naissances viables étaient prématurées, 75 % à 85 % ayant
un poids de naissance normal pour l’âge gestationnel. Des résultats similaires ont été observés pour
d’autres immunosuppresseurs, bien qu’il soit difficile de tirer des conclusions en raison des données
limitées.
Chez le rat et le lapin, le tacrolimus a provoqué une toxicité embryofoetale à des doses qui ont
démontré une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3).
17
Allaitement
Les données chez l’homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets
nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le
traitement par tacrolimus.
Fertilité
La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d’une diminution du nombre et de
la motilité des spermatozoïdes (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ces effets peuvent être majorés si
le tacrolimus est administré en association avec de l’alcool.
Les effets du tacrolimus (Modigraf) sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
n’ont pas été étudiés.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir
en raison de la pathologie sous-jacente et de l’utilisation concomitante de nombreux autres
médicaments.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez > 10 % des patients) sont
tremblements, atteinte de la fonction rénale, hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie, infections,
hypertension et insomnies.
Liste des effets indésirables
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100,
< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Comme avec d’autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent
fréquemment un risque accru d’infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires).
L’évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou
localisées peuvent se développer.
Des cas d’infection à CMV, de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie
multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des
immunosuppresseurs, dont Modigraf.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des
tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes, mais aussi malignes, incluant des syndromes
lymphoprolifératifs associés à l’EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le
traitement par tacrolimus.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents : anémie, thrombocytopénie, leucopénie, anomalies des globules rouges, leucocytose
Peu fréquents : coagulopathies, pancytopénie, neutropénie, anomalies de la coagulation et du temps
de saignement, microangiopathie thrombotique
Rares : purpura thrombotique thrombocytopénique, hypoprothrombinémie
Fréquence indéterminée : érythroblastopénie acquise, agranulocytose, anémie hémolytique,
neutropénie fébrile
18
Affections du système immunitaire
Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus
(voir rubrique 4.4).
Affections endocriniennes
Rare : hirsutisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents : diabète sucré, hyperglycémie, hyperkaliémie
Fréquents : acidose métabolique, autres anomalies électrolytiques, hyponatrémie, surcharge
hydrique, hyperuricémie, hypomagnésémie, hypokaliémie, hypocalcémie,
diminution de l’appétit, hypercholestérolémie, hyperlipidémie,
hypertriglycéridémie, hypophosphatémie
Peu fréquents : déshydratation, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie
Affections psychiatriques
Très fréquents : insomnies
Fréquents : confusion et désorientation, dépression, signes d’anxiété, hallucinations, troubles
mentaux, humeur dépressive, troubles de l’humeur, cauchemars
Peu fréquents : troubles psychotiques
Affections du système nerveux
Très fréquents : céphalées, tremblements
Fréquents : troubles du système nerveux, convulsions, troubles de la conscience, neuropathies
périphériques, sensations vertigineuses, paresthésies et dysesthésies, altération de
l’écriture
Peu fréquents : encéphalopathie, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires
cérébraux, coma, troubles de l’élocution et du langage, paralysie et parésie,
amnésie
Rare : hypertonie
Très rare : myasthénie
Fréquence indéterminée : Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)
Affections oculaires
Fréquents : troubles oculaires, vision trouble, photophobie
Peu fréquent : cataracte
Rare : cécité
Fréquence indéterminée : neuropathie optique
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquents : acouphènes
Peu fréquent : hypoacousie
Rare : surdité neurosensorielle
Très rares : troubles de l’audition
Affections cardiaques
Fréquents : coronaropathies ischémiques, tachycardie
Peu fréquents : insuffisance cardiaque, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies
supraventriculaires, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, palpitations
Rares : épanchements péricardiques
Très rares : torsades de pointes
Affections vasculaires
Très fréquent : hypertension
Fréquents : accidents thromboemboliques et ischémiques, troubles vasculaires hypotensifs,
hémorragies, maladie vasculaire périphérique
Peu fréquents : thrombose veineuse profonde d’un membre, collapsus, infarctus
19
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents : affections du parenchyme pulmonaire, dyspnée, épanchement pleural, toux,
pharyngite, congestion et inflammations nasales
Peu fréquents : insuffisance respiratoire, affection des voies respiratoires, asthme
Rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë
Affections gastro-intestinales
Très fréquents : diarrhées, nausées
Fréquents : signes et symptômes gastro-intestinaux, vomissements, douleurs gastro-intestinales
et abdominales, inflammations gastro-intestinales, hémorragies gastro-intestinales,
ulcérations et perforation des voies digestives, ascite, stomatite et ulcération,
constipation, signes et symptômes dyspeptiques, flatulences, météorisme et
ballonnements, selles molles
Peu fréquents : pancréatite aiguë et chronique, iléus paralytique, reflux gastro-œsophagien,
altération de la vidange gastrique
Rares : pseudokyste pancréatique, subiléus
Affections hépatobiliaires
Fréquents : affections des voies biliaires, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholestase et
ictère
Rares : maladie veino-occlusive hépatique, thrombose de l’artère hépatique
Très rare : insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents : rash, prurit, alopécie, acné, hypersudation
Peu fréquents : dermatite, photosensibilité
Rare : Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell)
Très rare : syndrome de Stevens-Johnson
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents : arthralgies, dorsalgies, spasmes musculaires, douleur des extrémités
Peu fréquents : troubles articulaires
Rare : diminution de la mobilité
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents : atteinte de la fonction rénale
Fréquents : insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, néphropathie toxique, nécrose
tubulaire rénale, troubles du tractus urinaire, oligurie, affection vésicale et troubles
urétraux
Peu fréquents : syndrome hémolytique et urémique, anurie
Très rares : néphropathie, cystite hémorragique
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquents : dysménorrhées et saignements utérins
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents : fièvre, douleur et gêne, asthénie, œdème, altérations de la perception de la
température corporelle
Peu fréquents : état pseudo-grippal, sensation d’énervement, impression de ne pas être dans son
état normal, défaillance multiviscérale, sensation d’oppression thoracique,
intolérance au chaud et au froid
Rares : chutes, ulcères, oppression thoracique, soif
Très rare : accroissement du tissu adipeux
Investigations
Très fréquents : anomalies des tests de la fonction hépatique
20
Fréquents : augmentation des phosphatases alcalines sanguines, prise de poids
Peu fréquents : augmentation de l’amylase, anomalies de l’ECG, anomalies du pouls et de la
fréquence cardiaque, perte de poids, augmentation de la lactate déshydrogénase
sanguine
Très rare : anomalies de l’échocardiogramme, allongement de l’intervalle QT à
l’électrocardiogramme
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent : dysfonction primaire du greffon
Description des effets indésirables sélectionnés
Des douleurs des extrémités ont été décrites dans un certain nombre de rapports de cas publiés en tant
que syndrome douloureux induit par un inhibiteur de la calcineurine (SDIC). Celui-ci se manifeste
typiquement par une douleur bilatérale et symétrique, intense, ascendante dans les membres inférieurs
et peut être associé à des taux supra-thérapeutiques de tacrolimus. Le syndrome peut répondre à une
réduction de dose du tacrolimus. Dans certains cas, il a été nécessaire de recourir à une
immunosuppression alternative.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus, et les symptômes suivants
ont été observés : tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie,
hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, et augmentation des alanine-aminotransférases.
Aucun antidote spécifique du tacrolimus n’est disponible. En cas de surdosage, il convient de
maintenir les fonctions vitales et d’assurer un traitement symptomatique.
Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux
érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on s’attend à ce que le tacrolimus ne soit pas dialysable.
Chez certains patients présentant des concentrations sanguines résiduelles très élevées, l’hémofiltration
ou l’hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d’intoxication par
voie orale, un lavage gastrique et/ou l’utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon actif)
peuvent s’avérer efficaces s’ils sont administrés rapidement après l’ingestion du médicament.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, Code ATC :
L04AD02
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine
cytosolique (FKBP12) responsable de l’accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique
et compétitive, le complexe FKBP12-tacrolimus se lie à, et inhibe la calcineurine, conduisant à une
inhibition calcium-dépendante du signal de transduction des lymphocytes T, en empêchant ainsi la
transcription d’une partie des gènes des lymphokines.
Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l’activité a été démontrée in vitro et in
vivo.
Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement
responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l’activation des lymphocytes T et la
prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les
interleukines-2 et -3 et l’interféron- γ) et l’expression du récepteur de l’interleukine-2.
21
Efficacité clinique et sécurité du tacrolimus administré deux fois par jour en transplantation d’autres
organes de novo
Dans des études prospectives publiées, le tacrolimus par voie orale (Prograf gélules) a été étudié en
immunosuppression primaire chez près de 175 patients transplantés pulmonaires, 475 patients
transplantés pancréatiques et 630 patients transplantés intestinaux. Dans l’ensemble, le profil de
sécurité du tacrolimus par voie orale dans ces études publiées apparaît similaire à celui qui a été
rapporté dans les grandes études où le tacrolimus était utilisé comme immunosuppresseur primaire en
transplantation hépatique, rénale et cardiaque. Les résultats d’efficacité des plus grandes études dans
chaque indication sont récapitulés ci-dessous.
Transplantation pulmonaire
L’analyse intermédiaire d’une étude multicentrique récente a porté sur 110 patients randomisés (1 :1)
dans le groupe tacrolimus ou ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion
intraveineuse continue à une dose de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,05 à
0,3 mg/kg/jour. Pendant la première année post-transplantation, la fréquence des épisodes de rejets
aigus a été plus faible chez les patients traités par tacrolimus que chez ceux recevant de la ciclosporine
(11,5 % versus 22,6 %), tout comme la fréquence des rejets chroniques (syndrome de bronchiolite
oblitérante) (2,86 % versus 8,57 %). Le taux de survie des patients à un an a été de 80,8 % dans le
groupe tacrolimus et de 83 % dans le groupe ciclosporine.
Une autre étude randomisée a été menée sur 66 patients traités par tacrolimus versus 67 patients traités
par ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une
dose de 0,025 mg/kg/jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à la dose de 0,15 mg/kg/jour
avec ensuite des adaptations de posologie pour obtenir des concentrations sanguines résiduelles cibles
comprises entre 10 et 20 nanogrammes/ml. Le taux de survie des patients à un an a été de 83 % dans le
groupe tacrolimus et de 71 % dans le groupe ciclosporine, et respectivement de 76 % et 66 % à deux
ans. Les épisodes de rejet aigu pour 100 patients-jours ont été moins nombreux (0,85 épisode) sous
tacrolimus que sous ciclosporine (1,09 épisode). 21,7 % des patients sous tacrolimus ont développé
une bronchiolite oblitérante versus 38,0 % sous ciclosporine (p = 0,025). Significativement plus de
patients sous ciclosporine (n = 13) ont dû être convertis au tacrolimus, que de patients sous tacrolimus
convertis à la ciclosporine (n = 2) (p = 0,02).
Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans le groupe tacrolimus versus
24 patients dans le groupe ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion
intraveineuse continue à la dose de 0,05 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,1 à
0,3 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations sanguines
résiduelles cibles comprises entre 12 et 15 nanogrammes/ml. Les taux de survie à un an ont été de
73,1 % dans le groupe tacrolimus versus 79,2 % dans le groupe ciclosporine. Après transplantation
pulmonaire, les patients ne présentant pas de rejet aigu ont été plus nombreux dans le groupe
tacrolimus à 6 mois (57,7 % versus 45,8 %) et à 1 an (50 % versus 33,3 %).
Ces 3 études ont montré des taux de survie similaires. Les fréquences de rejets aigus ont été
numériquement plus faibles avec le tacrolimus dans ces 3 études, et dans l’une d’entre elles,
l’incidence du syndrome de bronchiolite oblitérante a été significativement plus faible avec le
tacrolimus.
Transplantation pancréatique
Une étude multicentrique a inclus 205 receveurs d’une double transplantation rein-pancréas,
randomisés dans le groupe tacrolimus (n = 103) ou dans le groupe ciclosporine (n = 102). La dose
initiale orale de tacrolimus per protocol était de 0,2 mg/kg/jour, avec ensuite des adaptations de
posologie pour obtenir des concentrations sanguines résiduelles cibles comprises entre 8 et
15 nanogrammes/ml au 5
ème
jour et entre 5 et 10 nanogrammes/ml après le 6
ème
mois. La survie à un an
du pancréas a été significativement supérieure avec le tacrolimus : 91,3 % versus 74,5 % avec la
ciclosporine (p < 0,0005), alors que la survie du greffon rénal a été similaire dans les deux groupes. Au
total, chez 34 patients la ciclosporine a été substituée par le tacrolimus, alors que 6 patients seulement
traités par tacrolimus ont dû recevoir un autre traitement.
22
Transplantation intestinale
L’expérience clinique monocentrique publiée, sur l’utilisation par voie orale du tacrolimus en
immunosuppression primaire après transplantation intestinale, a montré que les taux de survie
actuariels de 155 patients (65 recevant l’intestin seul ; 75 recevant le foie et l’intestin et 25 recevant
une transplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone, étaient de 75 % à un an,
de 54 % à cinq ans et de 42 % à dix ans. Pendant les premières années, la dose initiale orale de
tacrolimus était de 0,3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés au fur et à mesure
de l’expérience accumulée pendant 11 ans. On considère que différentes innovations, telles que les
techniques permettant la détection précoce d’infections à Epstein Barr (EBV) et à CMV,
l’augmentation de la moelle osseuse, l’utilisation en traitement adjuvant de daclizumab (antagoniste du
récepteur de l’interleukine-2), la diminution des doses initiales de tacrolimus avec des concentrations
sanguines résiduelles cibles comprises entre 10 et 15 nanogrammes/ml, et plus récemment l’irradiation
du greffon dans l’allogreffe, ont contribué à améliorer les résultats obtenus dans cette indication.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les études chez l’homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus
gastro-intestinal.
Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé.
Modigraf granulés est une forme à libération immédiate de tacrolimus en deux prises par jour.
Suite à l’administration de Modigraf granulés par voie orale, la concentration maximale sanguine de
tacrolimus (C
max
) est atteinte en moyenne en environ 2 à 2,5 heures.
L’absorption du tacrolimus est variable. Les résultats d’une étude de bioéquivalence d’
administration à dose unique à des volontaires sains adultes ont montré que la biodisponibilité de
Modigraf granulés était environ 20 % supérieure à celle de Prograf gélules. La biodisponibilité orale
moyenne du tacrolimus (établie avec la formulation Prograf gélules) est comprise entre 20 et 25 %
(valeurs individuelles allant de 6 % à 43 % chez les patients adultes et de 3 à 77 % chez les enfants
transplantés rénaux). La biodisponibilité orale du tacrolimus est réduite lorsqu’il est administré après
un repas.
La bile ne modifie pas l’absorption du tacrolimus et par conséquent le traitement par Modigraf
granulés peut débuter par voie orale.
Chez certains patients, le tacrolimus semble être absorbé de manière continue sur une période
prolongée, conduisant à un profil d’absorption relativement plat.
La vitesse et le taux d’absorption du tacrolimus sont augmentés à jeun. Ils sont diminués en présence
d’aliments, l’effet étant plus prononcé après un repas riche en graisses et moindre après un repas riche
en hydrates de carbone.
Chez des transplantés hépatiques stables, la biodisponibilité orale du tacrolimus est diminuée en cas
d’administration après un repas à teneur modérée en graisses (34 % de l’apport calorique). Des
diminutions de l’ASC (27 %) et de la C
max
(50 %) ainsi qu’une augmentation du t
max
(173 %) sont
observées dans le sang total.
Dans une étude chez des transplantés rénaux stables recevant du tacrolimus immédiatement après un
petit déjeuner continental classique, l’effet sur la biodisponibilité orale a été moins prononcé. Des
diminutions de l’ASC (2 à 12 %) et de la C
max
(15 à 38 %) et une augmentation du t
max
(38 à 80 %) ont
été observées sur sang total.
Il existe une forte corrélation entre l’ASC et les concentrations sanguines résiduelles à l’état
d’équilibre pour Modigraf. Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines résiduelles permet
donc une bonne estimation de l’exposition systémique.
Distribution
Chez l’homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un
modèle bicompartimental.
Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un
rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d’environ 20 pour 1. Dans le plasma, le
23
tacrolimus est fortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine
sérique et à la -1-glycoprotéine acide.
Le tacrolimus est largement distribué dans l’organisme. À l’état d’équilibre, le volume de distribution
déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d’environ 1 300 l (sujets sains). La valeur
correspondante à partir des concentrations sanguines résiduelles est de 47,6 l en moyenne.
Métabolisme
Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450-3A4
(CYP3A4) et le cytochrome P450-3A5 (CYP3A5), et dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites
ont été identifiés mais un seul présente in vitro une activité immunosuppressive similaire à celle du
tacrolimus, les autres métabolites ne présentant qu’une activité immunosuppressive faible voire nulle.
Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par
conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l’activité pharmacologique du tacrolimus.
Excrétion
La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne de
2,25 l/h a été observée, (déterminée à partir des concentrations dans le sang total). Chez des patients
adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et
3,9 l/h, ont été respectivement observées. Des facteurs tels que de faibles taux d’hématocrite et de
protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu’une induction du
métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l’augmentation des taux de
clairance observés après transplantation.
La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez des sujets sains, la demi-vie moyenne dans le
sang total est d’environ 43 heures. Chez les patients transplantés hépatiques adultes et pédiatriques,
elle a été en moyenne de 11,7 heures et de 12,4 heures respectivement, comparé à 15,6 heures chez les
transplantés rénaux adultes. L’augmentation des taux de clairance contribue à une diminution de la
demi-vie observée chez les patients transplantés.
Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au
14
C, la plupart de la radioactivité
est éliminée dans les fèces. Environ 2 % de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1 %
du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le
tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d’être éliminé principalement par voie biliaire.
Données pédiatriques
Chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques, la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus
(étudiée avec Modigraf granulés) est de 26 % ± 23 % (intervalle individuel chez les enfants
transplantés hépatiques de 4 à 80 %).
On ne dispose pas de données sur la biodisponibilité orale de Modigraf dans d’autres indications.
Après administration orale (0,30 mg/kg/jour) à des patients pédiatriques transplantés hépatiques, les
concentrations à l’état d’équilibre du tacrolimus ont été atteintes en 3 jours chez la majorité des
patients.
Chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques ou rénaux, des valeurs de clairance corporelle
totale de 2,3 ± 1,2 ml/min/kg et de 2,1 ± 0,6 ml/min/kg respectivement ont été observées. Une grande
variabilité, liée à l’âge, de la clairance corporelle totale et de la demi-vie a été observée dans des
études cliniques pédiatriques limitées, tout particulièrement dans la petite enfance.
La demi-vie chez les patients pédiatriques transplantés est en moyenne de 12 heures.
5.3 Données de sécurité préclinique
Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées
chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a également provoqué des effets toxiques sur le
système nerveux et l’œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après
administration intraveineuse de tacrolimus.
Lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse sous forme de perfusion rapide/bolus à la
dose de 0,1 à 1,0 mg/kg, un allongement de l’intervalle QTc a été observé chez certaines espèces
animales. Le pic de concentration sanguine atteint avec ces doses était supérieur à
24
150 nanogrammes/ml, ce qui est plus que 6 fois supérieur au pic moyen de concentration observé avec
Modigraf en transplantation clinique.
Chez le rat et le lapin, une toxicité embryofoetale a été observée et était limitée à des doses
maternotoxiques. Chez le rat femelle, les fonctions de la reproduction, y compris la parturition ont été
altérées à des doses toxiques. Il a été observé une diminution de la viabilité, de la croissance et du
poids de naissance de la progéniture.
De par une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes, la fertilité des rats mâles a été
affectée par le tacrolimus.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Lactose monohydraté
Hypromellose (E 464)
Croscarmellose sodique (E 468)
6.2 Incompatibilités
Le tacrolimus n’est pas compatible avec le PVC (polychlorure de vinyle). Le matériel utilisé pour
préparer et administrer la suspension par exemple, les verres à boire, les tasses ou les tubulures ne
doivent pas contenir de PVC.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
Après sa préparation, la suspension doit être administrée immédiatement.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Sachets-dose consistant en sachets en polyéthylène téréphtalate (PET), en aluminium (Al) et en
Polyéthylène (PE).
Présentation : étui carton contenant 50 sachets-dose.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Le tacrolimus ayant des effets immunosuppresseurs, l'inhalation ou le contact direct avec la peau ou
les muqueuses par les formulations injectables, la poudre ou les granulés contenus dans les
médicaments à base de tacrolimus doivent être évités pendant la préparation. Si un tel contact se
produit, laver la peau et rincer l'œil ou les yeux atteint(s).
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
25
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Modigraf 0,2 mg, granulés pour suspension buvable
EU/1/09/523/001
Modigraf 1 mg, granulés pour suspension buvable
EU/1/09/523/002
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 mai 2009
Date du dernier renouvellement : 14 février 2014
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.
26
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
27
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Astellas Ireland Co. Ltd
Killorglin
Co. Kerry, V93FC86
Irlande
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra des rapports périodiques actualisés de sécurité
pour ce produit conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste
EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et publiée sur le portail web
européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE
DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises décrites
dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes
actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles
informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une
étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les deux documents
doivent être soumis en même temps.
28
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
29
A. ÉTIQUETAGE
30
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI CARTON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Modigraf 0,2 mg, granulés pour suspension buvable
tacrolimus
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet-dose contient 0,2 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose. Voir la notice pour plus d’information.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
50 sachets-dose contenant des granulés pour suspension buvable.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Mettre en suspension les granulés dans l’eau.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Après sa préparation, la suspension doit être administrée immédiatement.
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
31
10. PRÈCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/523/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot :
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
modigraf 0,2 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro} [code produit]
SN: {numéro} [numéro de série]
NN: {numéro} [numéro de remboursement national ou autre numéro national d’identification du
médicament]
32
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHET EN ALUMINIUM
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Modigraf 0,2 mg, granulés pour suspension buvable
tacrolimus
voie orale
2. MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4. NUMÉRO DU LOT
Lot :
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6. AUTRES
Astellas Pharma Europe B.V.
33
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI CARTON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Modigraf 1 mg, granulés pour suspension buvable
tacrolimus
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet-dose contient 1 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose. Voir la notice pour plus d’information.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
50 sachets-dose contenant des granulés pour suspension buvable.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Mettre en suspension les granulés dans l’eau.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Après sa préparation, la suspension doit être administrée immédiatement.
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
34
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/523/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot :
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
modigraf 1 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro} [code produit]
SN: {numéro} [numéro de série]
NN: {numéro} [numéro de remboursement national ou autre numéro national d’identification du
médicament]
35
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHET EN ALUMINIUM
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Modigraf 1 mg, granulés pour suspension buvable
tacrolimus
voie orale
2. MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4. NUMÉRO DU LOT
Lot :
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6. AUTRES
Astellas Pharma Europe B.V.
36
B. NOTICE
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Notice : Information du patient
Modigraf 0,2 mg, granulés pour suspension buvable
Modigraf 1 mg, granulés pour suspension buvable
Tacrolimus
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1. Qu’est ce que Modigraf et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Modigraf
3. Comment prendre Modigraf
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Modigraf
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Modigraf et dans quels cas est-il utilisé
Modigraf contient la substance active tacrolimus. C’est un immunosuppresseur. Après votre
transplantation d’organe (par exemple foie, rein ou cœur), le système immunitaire de votre organisme
va essayer de rejeter le nouvel organe. Modigraf est utilisé pour contrôler la réponse immunitaire de
votre organisme, en permettant à votre corps d’accepter l’organe transplanté.
Vous pouvez également recevoir Modigraf pour traiter un rejet en cours de votre foie, rein, cœur ou
autre organe transplanté ou si le traitement que vous preniez précédemment n’a pas pu contrôler cette
réponse immunitaire après votre transplantation.
Modigraf est utilisé chez l’adulte et l’enfant.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Modigraf
Ne prenez jamais Modigraf
- Si vous êtes allergique au tacrolimus ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- Si vous êtes allergique au sirolimus (une autre substance utilisée pour prévenir le rejet de votre
organe transplanté) ou à tout autre antibiotique macrolide (par exemple érythromycine,
clarithromycine, josamycine).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Modigraf
- si vous avez ou avez eu des problèmes de foie
- si vous avez des diarrhées depuis plus d’un jour
- si vous ressentez de fortes douleurs abdominales associées ou non à d'autres symptômes, tels
que frissons, fièvre, nausées ou vomissements
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- si vous présentez une altération de l’activité électrique de votre cœur appelée « allongement de
l'intervalle QT »
- si vous avez ou avez eu des lésions des plus petits vaisseaux sanguins connues sous le nom de
microangiopathie thrombotique/purpura thrombotique thrombocytopénique/syndrome
hémolytique et urémique. Prévenez votre médecin si vous avez de la fièvre, des ecchymoses
sous la peau (qui peuvent apparaître sous forme de points rouges), une fatigue inexpliquée, une
confusion, un jaunissement de la peau ou des yeux, une diminution du débit urinaire, une perte
de la vision et des convulsions (voir rubrique 4). Lorsque le tacrolimus est pris en même temps
que le sirolimus ou l’évérolimus, le risque de développer ces symptômes peut augmenter.
Veuillez éviter de prendre des remèdes à base de plantes, par exemple le millepertuis (Hypericum
perforatum) ou tout autre produit à base de plantes, car ils peuvent affecter l'efficacité et la posologie
de Modigraf que vous devez recevoir. En cas de doute, veuillez consulter votre médecin avant de
prendre tout produit ou remède à base de plantes.
Votre médecin peut avoir besoin d’adapter votre posologie de Modigraf.
Vous devez rester en contact régulier avec votre médecin. De temps en temps, votre médecin peut
avoir besoin de pratiquer des analyses de sang, d’urine, des examens cardiaques, des bilans visuels afin
de déterminer la posologie appropriée de Modigraf.
Vous devez limiter votre exposition au soleil et aux rayons U.V. (ultra-violet) pendant que vous prenez
Modigraf. Ceci est dû au fait que les immunosuppresseurs comme Modigraf pourraient augmenter le
risque de cancer cutané. Dans le cas d’une exposition au soleil, portez des vêtements protecteurs
appropriés et utilisez un écran solaire à fort indice de protection.
Précaution de manipulation :
Le contact direct avec une partie de votre corps comme la peau ou les yeux, ou l'inhalation de
solutions injectables, de poudre ou de granulés contenus dans les médicaments à base de tacrolimus
doivent être évités pendant la préparation. Si un tel contact se produit, laver la peau et les yeux.
Autres médicaments et Modigraf
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
Il n’est pas recommandé de prendre Modigraf avec de la ciclosporine (un autre médicament utilisé
dans la prévention du rejet d’organes transplantés).
Si vous devez consulter un médecin autre que votre spécialiste en transplantation, indiquez au
médecin que vous prenez du tacrolimus. Votre médecin aura peut-être besoin de consulter votre
spécialiste en transplantation si vous devez utiliser un autre médicament qui pourrait augmenter
ou diminuer votre concentration sanguine de tacrolimus.
Les concentrations sanguines de Modigraf peuvent être modifiées par les autres médicaments que vous
prenez et Modigraf peut modifier les concentrations sanguines de ces autres médicaments, ce qui peut
nécessiter une interruption de prise, une augmentation ou une diminution de la posologie de Modigraf.
Chez certains patients, les concentrations sanguines de tacrolimus ont augmenté lors de la prise
d'autres médicaments. Ces augmentations pourraient conduire à des effets indésirables graves, tels que
des troubles rénaux, du système nerveux et du rythme cardiaque (voir rubrique 4).
Un effet sur les concentrations sanguines de Modigraf peut survenir très rapidement après le début de
l'utilisation d'un autre médicament, par conséquent il peut être nécessaire de surveiller fréquemment et
en continu votre concentration sanguine de Modigraf dans les premiers jours qui suivent le début de la
prise d'un autre médicament, puis fréquemment pendant la poursuite du traitement par cet autre
médicament. Certains autres médicaments peuvent provoquer une diminution des concentrations
sanguines de tacrolimus, ce qui peut augmenter le risque de rejet de l'organe transplanté. Vous devez
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notamment informer votre médecin si vous prenez ou si vous avez récemment pris des médicaments
ci-dessous :
- médicaments antifongiques et antibiotiques, en particulier les antibiotiques appelés macrolides,
utilisés pour traiter des infections par exemple kétoconazole, fluconazole, itraconazole,
posaconazole, voriconazole, clotrimazole, isavuconazole, miconazole, caspofungine,
télithromycine, érythromycine, clarithromycine, josamycine, azithromycine, rifampicine,
rifabutine, isoniazide et flucloxacilline
- le letermovir, utilisé pour prévenir les maladies causées par le CMV (cytomégalovirus humain)
- des inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir), le
médicament « booster » cobicistat, et les comprimés combinés, ou les inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH (éfavirenz, étravirine, névirapine) utilisés pour
traiter les infections à VIH
- des inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir, l’association
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir elbasvir/grazoprévir et
glécaprévir/pibrentasvir), utilisés pour traiter les infections à hépatite C
- le nilotinib et l’imatinib, l’idélalisib, le céritinib, le crizotinib, l’apalutamide, l’enzalutamide, ou
le mitotane (utilisés pour traiter certains cancers)
- l’acide mycophénolique, utilisé pour inhiber le système immunitaire afin de prévenir le rejet de
greffe
- les médicaments utilisés pour traiter les ulcères d’estomac et les reflux acides (par exemple
oméprazole, lansoprazole ou cimétidine)
- les antiémétiques, utilisés pour traiter les nausées et les vomissements (par exemple
métoclopramide)
- le cisapride ou l’anti-acide hydroxyde de magnésium – aluminium, utilisés pour traiter les
brûlures d’estomac
- la pilule contraceptive ou d’autres traitements hormonaux avec de l’éthinyloestradiol, des
traitements hormonaux avec du danazol
- les médicaments utilisés pour traiter l’hypertension artérielle ou les troubles cardiaques (par
exemple nifédipine, nicardipine, diltiazem et vérapamil)
- les médicaments anti-arythmiques (amiodarone) utilisés pour contrôler l’arythmie (battements
irréguliers du cœur)
- les médicaments appelés « statines » utilisés pour traiter les taux élevés de cholestérol et de
triglycérides
- la carbamazépine, la phénytoïne ou le phénobarbital, utilisés pour traiter l’épilepsie
- le métamizole, utilisé pour traiter la douleur et la fièvre
- les corticoïdes prednisolone et méthylprednisolone, appartenant à la classe des corticoïdes
utilisés pour traiter les inflammations ou pour affaiblir le système immunitaire (par exemple
dans le rejet du greffon)
- la néfazodone, utilisée pour traiter la dépression
- des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ou des
extraits de Schisandra sphenanthera
- le cannabidiol (utilisé notamment pour le traitement des convulsions).
Prévenez votre médecin si vous recevez un traitement pour l’hépatite C. Le traitement médicamenteux
de l'hépatite C peut modifier votre fonction hépatique et affecter vos concentrations sanguines de
tacrolimus. Les concentrations sanguines de tacrolimus peuvent chuter ou augmenter, selon les
médicaments prescrits pour l’hépatite C. Votre médecin peut devoir surveiller étroitement vos
concentrations sanguines de tacrolimus et procéder aux ajustements nécessaires de la posologie de
Modigraf une fois le traitement de l'hépatite C démarré.
Prévenez votre médecin si vous prenez ou si vous avez besoin de prendre de l’ibuprofène (utilisé pour
traiter la fièvre, l’inflammation et la douleur), des antibiotiques (cotrimoxazole, vancomycine,
aminosides comme la gentamicine), de l’amphotéricine B (utilisé pour traiter des infections fongiques)
ou des antiviraux (utilisés pour traiter des infections virales, par exemple aciclovir, ganciclovir,
cidofovir, foscarnet). Ils peuvent aggraver des problèmes rénaux ou du système nerveux lorsqu’ils sont
pris avec Modigraf.
40
Prévenez votre médecin si vous prenez du sirolimus ou de l’évérolimus. Lorsque le tacrolimus est pris
en même temps que le sirolimus ou l’évérolimus, le risque de développer une microangiopathie
thrombotique, un purpura thrombotique thrombocytopénique et un syndrome hémolytique et urémique
peut augmenter (voir rubrique 4).
Votre médecin doit également savoir si vous prenez des suppléments de potassium ou certains
diurétiques utilisés dans l’insuffisance cardiaque, l’hypertension et les maladies rénales (par exemple
amiloride, triamtérène ou spironolactone), ou les antibiotiques triméthoprime ou cotrimoxazole qui
peuvent augmenter le taux de potassium dans votre sang, des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS, par exemple l’ibuprofène) utilisés pour traiter la fièvre, l’inflammation et la douleur, des
anticoagulants (fluidifiants sanguins) ou des médicaments oraux pour le diabète, pendant votre
traitement avec Modigraf.
Si vous devez recevoir une vaccination, veuillez prévenir auparavant votre médecin.
Modigraf avec des aliments et boissons
En général, Modigraf doit être pris à jeun (l’estomac vide) ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures
après un repas. Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse pendant le
traitement avec Modigraf, sa concentration dans le sang pouvant en être affectée.
Grossesse et allaitement
Si vous prenez Modigraf pendant votre grossesse, celui-ci pourrait passer au travers du placenta et
atteindre votre bébé. Cela peut potentiellement influer sur la santé de votre bébé ou influer de façon
défavorable sur le déroulement de votre grossesse.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Une étude a évalué l’issue de
grossesses chez des femmes traitées par tacrolimus et des femmes traitées par d’autres
immunosuppresseurs. Bien que les preuves dans cette étude soient insuffisantes pour tirer des
conclusions, des taux plus élevés de fausses couches ont été rapportés parmi les patientes ayant reçu
une transplantation du rein ou du foie traitées par tacrolimus, ainsi que des taux plus élevés
d'hypertension persistante associée à une perte de protéines dans les urines se développant pendant la
grossesse ou la période post-partum (une pathologie appelée pré-éclampsie) parmi les patientes ayant
reçu une transplantation du rein. Aucune augmentation du risque de malformation congénitale majeure
associée à l’utilisation de Modigraf n’a été observée.
Modigraf passe dans le lait maternel. Vous ne devez donc pas allaiter pendant que vous utilisez
Modigraf.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est déconseillé de conduire ou d’utiliser certains outils ou machines si vous avez des vertiges ou si
vous vous sentez somnolent(e), ou si vous avez des difficultés à bien voir après avoir pris Modigraf.
Ces effets sont plus fréquents si vous buvez également de l’alcool.
Modigraf contient du lactose et du sodium.
Modigraf contient du lactose (le sucre du lait). Si vous avez été informé par votre médecin que vous
êtes intolérant à certains sucres, veuillez contacter votre médecin avant de prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par sachet-dose, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Modigraf
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute. Modigraf doit être prescrit par
des médecins formés à la prise en charge des patients transplantés et ayant l’expérience de l’utilisation
de médicaments contrôlant le système immunitaire (immunosuppresseurs).
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Assurez-vous d’obtenir le même médicament à base de tacrolimus chaque fois que vous recevez votre
ordonnance, sauf si votre spécialiste en transplantation a accepté de changer pour un autre médicament
à base de tacrolimus.
Ce médicament doit être pris deux fois par jour. Si l’aspect physique est différent de l’aspect normal
des granulés blancs, ou si les instructions posologiques ont changé, parlez-en dès que possible à votre
médecin ou à votre pharmacien afin de vous assurer que vous avez le bon médicament.
La dose d’attaque pour prévenir le rejet de votre organe transplanté sera déterminée par votre médecin
et calculée en fonction de votre poids corporel. Les premières doses immédiatement après la
transplantation sont généralement de 0,075 - 0,30 mg par kg de poids corporel par jour en fonction de
l’organe transplanté. Les mêmes doses peuvent être utilisées dans le traitement du rejet.
Votre posologie dépend de votre état général et des autres médicaments immunosuppresseurs que vous
prenez.
Enfants et adolescents
Les enfants et adolescents recevront des doses de Modigraf calculées de la même manière que pour les
adultes. En général, les enfants ont besoin de doses plus élevées par kg de poids corporel pour obtenir
le même niveau sanguin d’efficacité que pour les adultes.
Suite à l’initiation de votre traitement avec Modigraf, des analyses de sang seront effectuées
fréquemment par votre médecin afin de définir la dose correcte et d’ajuster cette dose de temps en
temps. En général, votre médecin diminuera la dose de Modigraf lorsque votre état sera stabilisé.
Votre médecin vous expliquera avec précision combien de sachets-dose vous devez prendre.
Vous devrez prendre Modigraf tous les jours aussi longtemps que vous aurez besoin d’une
immunosuppression pour prévenir le rejet de votre organe transplanté. Vous devez rester en contact
régulier avec votre médecin.
Modigraf doit être pris par voie orale deux fois par jour, en général le matin et le soir. Prenez Modigraf
l’estomac vide ou 2 à 3 heures après un repas. Attendez au moins 1 heure avant le prochain repas.
Comment préparer les sachets-dose de Modigraf pour utilisation ?
Votre médecin vous conseillera sur le nombre de sachets-dose que vous avez besoin d’ouvrir et le
volume d’eau nécessaire pour faire la suspension. Pour mesurer précisément le volume d’eau vous
pouvez utiliser une seringue ou un verre gradué.
Verser le volume d’eau prescrit (à température ambiante) dans un verre ou une tasse, jusqu’à un
maximum de 50 ml. Poser la tasse contenant l’eau sur une surface stable. Ne pas utiliser des tasses ou
des cuillères en PVC (polychlorure de vinyle) pour prendre Modigraf car la substance active de
Modigraf peut interagir avec le PVC.
Ouvrir précautionneusement le nombre de sachets-dose prescrit, par exemple avec une paire de
ciseaux, au niveau de l’endroit indiqué par une flèche. Tenir le sachet-dose ouvert entre le pouce et
l’index au-dessus de la tasse avec le côté ouvert du sachet-dose tourné vers le bas. Tapoter doucement
sur le côté fermé du sachet-dose et verser le contenu de chaque sachet-dose dans le verre ou la tasse
contenant l’eau. N’utilisez pas d’ustensiles ni de liquides pour vider le sachet-dose. Si vous suivez ces
instructions, vous récupérerez la bonne quantité de granulés du sachet-dose. Il est normal que quelques
granulés restent à l’intérieur ; le sachet-dose a été conçu ainsi.
Mélangez, ou remuez doucement jusqu’à ce que les granulés soient complètement en suspension. La
suspension peut être prélevée avec une seringue ou avalée directement par le patient. Le liquide a un
goût sucré. Rincer le verre ou la tasse une fois avec la même quantité d’eau, puis buvez le aussi. Le
liquide doit être bu immédiatement après sa préparation.
Si vous avez pris plus de Modigraf que vous n’auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de Modigraf, contactez votre médecin ou le service d’urgences
de l’hôpital le plus proche, immédiatement.
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Si vous oubliez de prendre Modigraf
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous avez oublié de prendre votre Modigraf, attendez le moment de la prochaine prise et continuez
à prendre les doses comme auparavant.
Si vous arrêtez de prendre Modigraf
L’arrêt du traitement par Modigraf peut augmenter le risque de rejet de votre organe transplanté.
N’arrêtez pas le traitement, sauf si votre médecin vous le dit.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Modigraf diminue les mécanismes de défense de votre organisme (système immunitaire) qui ne seront
pas aussi efficaces pour combattre les infections. Ainsi, vous êtes susceptible de développer davantage
d’infections pendant que vous prenez Modigraf.
Certaines infections peuvent être graves ou mortelles et peuvent inclure des infections causées par des
bactéries, des virus, des champignons, des parasites ou d’autres infections.
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des signes d’infection, notamment :
- Fièvre, toux, maux de gorge, sensation de faiblesse ou de malaise général.
- Perte de mémoire, troubles de la pensée, difficultés à marcher ou perte de vision - ces
symptômes peuvent être dus à une infection cérébrale très rare et grave, qui peut être mortelle
(leucoencéphalopathie multifocale progressive ou LEMP).
Des effets sévères peuvent apparaître, y compris des réactions allergiques et anaphylactiques (une
forme très grave de réaction allergique avec évanouissement et difficultés à respirer qui nécessite une
attention médicale immédiate). Des tumeurs bénignes et malignes ont été observées après le
traitement par Modigraf.
Veuillez informer immédiatement votre médecin si vous avez ou si vous pensez avoir un des
effets indésirables suivants :
Effets indésirables sévères fréquents (pouvant toucher 1 personne sur 10 au maximum) :
- une perforation gastro-intestinale : forte douleur abdominale accompagnée ou non, d’autres
symptômes tels que frissons, fièvre, nausées ou vomissements.
- un fonctionnement insuffisant de votre organe transplanté.
- une vision trouble.
Effets indésirables sévères peu fréquents (pouvant toucher 1 personne sur 100 au maximum) :
- une microangiopathie thrombotique (lésions des plus petits vaisseaux sanguins) y compris
un syndrome hémolytique et urémique, une maladie ayant les symptômes suivants : pas ou
faible production d’urine (insuffisance rénale aiguë), fatigue extrême, jaunissement de la
peau ou des yeux (jaunisse), saignements ou bleus anormaux et signes d’infection.
Effets indésirables sévères rares (pouvant toucher 1 personne sur 1 000 au maximum) :
- un Purpura Thrombotique Thrombocytopénique: une maladie impliquant des lésions des
plus petits vaisseaux sanguins et caractérisée par de la fièvre et des bleus sous la peau,
pouvant apparaître comme des points rouges localisés, avec ou sans fatigue extrême
inexpliquée, une confusion, un jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse), avec des
symptômes d'insuffisance rénale aiguë (pas ou faible production d’urine), une perte de la
vision et des convulsions.
- un syndrome de nécrolyse épidermique toxique : lésions bulleuses et érosives de la peau ou
des muqueuses, peau rouge et gonflée qui se détache sur une grande partie du corps.
43
- une cécité.
Effets indésirables sévères très rares (pouvant toucher 1 personne sur 10 000 au maximum) :
- un syndrome de Stevens-Johnson : douleur cutanée très répandue inexpliquée, gonflement
de la face, maladie grave avec formation de vésicules sur la peau, la bouche, les yeux, les
organes génitaux, urticaire, gonflement de la langue, éruption cutanée rouge ou violette qui
se diffuse, desquamation de la peau.
- des torsades de pointes : modification de la fréquence cardiaque qui peut, ou pas, être
accompagnée de symptômes tels qu’une douleur dans la poitrine (angine), évanouissement,
vertige ou nausées, palpitations (sentir les battements de cœur) et difficulté à respirer.
Effets indésirables sévères – fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles) :
- des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires) : diarrhée
prolongée, fièvre et gorge irritée.
- des tumeurs bénignes et malignes résultant d’une immunodépression ont été rapportées.
- des cas d’érythroblastopénie acquise (réduction très importante du nombre de globules
rouges), d’anémie hémolytique (diminution du nombre de globules rouges du fait de leur
dégradation anormale accompagnée de fatigue) et de neutropénie fébrile (diminution du type
de globules blancs qui combattent les infections, accompagnée de fièvre) ont été rapportés.
On ne connait pas exactement à quelle fréquence surviennent ces effets secondaires. Vous
pouvez ne pas avoir de symptôme ou, selon la sévérité de la maladie, vous pouvez ressentir :
fatigue, apathie, pâleur anormale de la peau (teint pâle), souffle court, vertige, mal de tête,
douleur dans la poitrine et froideur dans les mains et les pieds.
- des cas d’agranulocytose (diminution très importante du nombre de globules blancs
accompagnée d’ulcères dans la bouche, de fièvre et d’infection(s)). Vous pouvez ne pas
avoir de symptôme ou vous pouvez ressentir une fièvre soudaine, une rigidité et une gorge
irritée.
- des réactions allergiques et anaphylactiques avec les symptômes suivants : une éruption
cutanée soudaine qui démange (urticaire), gonflement des mains, des pieds, des chevilles, de
la face, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (qui peut entrainer des difficultés à avaler ou
à respirer) et vous pouvez ressentir que vous allez vous évanouir.
- un syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR) : maux de tête, confusion,
modifications de l'humeur, convulsions et troubles de la vision. Ils pourraient être les signes
d'un trouble appelé Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible, qui a été rapporté
chez certains patients traités par tacrolimus.
- une neuropathie optique (anomalie du nerf optique) : problèmes au niveau de votre vision
tels qu’une vision trouble, un changement de la vision des couleurs, des difficultés à voir les
détails ou restriction de votre champ de vision.
Les effets indésirables listés ci-dessous peuvent également apparaître sous Modigraf et pourraient être
sévères :
Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 patient sur 10) :
- Augmentation du taux de sucre dans le sang, diabète sucré, augmentation du taux de potassium
dans le sang
- Insomnies
- Tremblements, maux de tête
- Hypertension
- Anomalies des tests de la fonction hépatique
- Diarrhées, nausées
- Troubles rénaux
Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10) :
- Diminution du nombre de cellules sanguines (plaquettes, globules rouges ou globules blancs),
augmentation du nombre de globules blancs, modification du nombre de globules rouges (vues
dans les analyses sanguines)
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- Diminution du taux sanguin de magnésium, phosphate, potassium, calcium ou sodium,
surcharge hydrique, augmentation du taux d’acide urique ou des lipides dans le sang,
diminution de l’appétit, augmentation de l’acidité dans le sang, autres modifications des sels
minéraux dans le sang (vues dans les analyses sanguines)
- Signes d’anxiété, confusion et désorientation, dépression, modifications de l’humeur,
cauchemars, hallucinations, troubles mentaux
- Convulsions, troubles de la conscience, fourmillements et engourdissement (parfois
douloureux) dans les mains et les pieds, vertiges, difficultés à écrire, troubles du système
nerveux
- Augmentation de la sensibilité à la lumière, troubles oculaires
- Bourdonnements dans les oreilles
- Diminution du flux sanguin dans les vaisseaux du cœur, augmentation de la fréquence
cardiaque
- Saignements, obstruction partielle ou complète des vaisseaux sanguins, hypotension
- Essoufflement, modifications du tissu pulmonaire, accumulation de liquide autour des
poumons, inflammation du pharynx, toux, état pseudo grippal
- Inflammations ou ulcères provoquant des douleurs abdominales ou des diarrhées, saignement
dans l’estomac, inflammations ou ulcères dans la bouche, accumulation de liquide dans
l’abdomen, vomissements, douleurs abdominales, indigestion, constipation, flatulences
(« gaz »), ballonnement, selles molles, troubles gastriques
- Troubles des canaux biliaires, coloration jaune de la peau due à des troubles hépatiques, atteinte
du tissu hépatique et inflammation du foie
- Démangeaisons, éruptions, perte de cheveux, acné, transpiration excessive
- Douleurs dans les articulations, les membres, le dos et les pieds, spasmes musculaires
- Insuffisance du fonctionnement des reins, diminution de la production d’urine, gêne ou douleur
à la miction
- Faiblesse générale, fièvre, accumulation de liquide dans le corps, douleur et gêne, augmentation
de l’enzyme phosphatase alcaline dans le sang, prise de poids, altération de la perception de la
température
Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :
- Anomalies de la coagulation, diminution du nombre de tous les types de cellules sanguines
(vues dans les analyses sanguines)
- Déshydratation
- Diminution des taux de protéines ou de sucre dans le sang, augmentation du taux de phosphates
dans le sang
- Coma, hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral, paralysie, troubles cérébraux,
troubles de l’élocution et du langage, problèmes de mémoire
- Opacité du cristallin
- Troubles de l’audition
- Battements irréguliers du cœur, arrêt cardiaque, diminution du fonctionnement de votre cœur,
affection du muscle cardiaque, augmentation du volume du cœur, accélération du rythme
cardiaque, anomalies de l’ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque
- Caillot sanguin dans une veine d’un membre, choc
- Difficultés à respirer, troubles des voies respiratoires, asthme
- Occlusion intestinale, augmentation du taux de l’enzyme amylase dans le sang, reflux du
contenu de l’estomac dans la gorge, évacuation gastrique retardée
- Inflammation de la peau, sensation de brûlure au soleil
- Troubles articulaires
- Impossibilité d’uriner, règles douloureuses et pertes menstruelles anormales
- Défaillance multiple d’organes, maladie d’allure grippale, augmentation de la sensibilité à la
chaleur et au froid, sensation d’oppression dans la poitrine, sensation d’énervement ou
impression de ne pas être dans son état normal, augmentation de l’enzyme lactate
déshydrogénase dans le sang, perte de poids
Effets indésirables rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) :
- Petits saignements cutanés dus à des caillots sanguins
45
- Augmentation de la raideur musculaire
- Surdité
- Accumulation de liquide autour du cœur
- Difficultés respiratoires aiguës
- Formation d’un kyste dans le pancréas
- Troubles de la circulation sanguine dans le foie
- Développement excessif du système pileux
- Soif, chutes, sensation d’oppression dans la poitrine, diminution de la mobilité, ulcère
Effets indésirables très rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10 000) :
- Faiblesse musculaire
- Anomalies de l’imagerie cardiaque
- Insuffisance hépatique
- Miction douloureuse avec du sang dans les urines
- Augmentation du tissu adipeux
Enfants et adolescents
Les enfants et adolescents peuvent présenter les mêmes effets secondaires que les adultes.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Modigraf
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N‘utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le sachet-dose après
{EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
Après sa préparation, la suspension doit être administrée immédiatement.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Modigraf
- La substance active est le tacrolimus.
Chaque sachet-dose de Modigraf granulés 0,2 mg contient 0,2 mg de tacrolimus (exprimé en
monohydrate).
Chaque sachet-dose de Modigraf 1 mg granulés contient 1 mg de tacrolimus (exprimé en
monohydrate).
- Les autres composants sont : lactose monohydraté, hypromellose (E 464) et croscarmellose
sodique (E 468).
Comment se présente Modigraf et contenu de l’emballage extérieur
Modigraf granulés pour suspension buvable contient des granulés blancs conditionnés en sachets-dose.
Des présentations de 50 sachets-dose sont disponibles.
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Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
Fabricant
Astellas Ireland Co., Ltd.
Killorglin
County Kerry, V93FC86
Irlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Astellas Pharma B.V. Branch
Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710
Lietuva
Astellas Pharma d.o.o.
Tel: +370 37 408 681
България
Астелас Фарма ЕООД
Teл.: + 359 2 862 53 72
Luxembourg/Luxemburg
Astellas Pharma B.V.Branch
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710
Česká republika
Astellas Pharma s.r.o.
Tel: +420 221 401 500
Magyarország
Astellas Pharma Kft.
Tel.: + 36 1 577 8200
Danmark
Astellas Pharma a/s
Tlf.: + 45 43 430355
Malta
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Tel: +30 210 8189900
Deutschland
Astellas Pharma GmbH
Tel: + 49 (0)89 454401
Nederland
Astellas Pharma B.V.
Tel: + 31 (0)71 5455745
Eesti
Astellas Pharma d.o.o.
Tel: +372 6 056 014
Norge
Astellas Pharma
Tlf: + 47 66 76 46 00
Ελλάδα
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Τηλ: +30 210 8189900
Österreich
Astellas Pharma Ges.m.b.H.
Tel: + 43 (0)1 8772668
España
Astellas Pharma S.A.
Tel: + 34 91 4952700
Polska
Astellas Pharma Sp.z.o.o.
Tel.: + 48 225451 111
France
Astellas Pharma S.A.S.
Tél: + 33 (0)1 55917500
Portugal
Astellas Farma, Lda.
Tel: + 351 21 4401320
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Hrvatska
Astellas d.o.o.
Tel: + 385 1 670 01 02
România
S.C.Astellas Pharma SRL
Tel: +40 (0)21 361 04 95
Ireland
Astellas Pharma Co. Ltd.
Tel: + 353 (0)1 4671555
Slovenija
Astellas Pharma d.o.o.
Tel: +386 (0) 14011 400
Ísland
Vistor hf
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
Astellas Pharma s.r.o.,
Tel: +421 2 4444 2157
Italia
Astellas Pharma S.p.A.
Tel: + 39 02 921381
Suomi/Finland
Astellas Pharma
Puh/Tel: + 358 (0)9 85606000
Κύπρος
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Ελλάδα
Τηλ: +30 210 8189900
Sverige
Astellas Pharma AB
Tel: + 46 (0)40-650 15 00
Latvija
Astellas Pharma d.o.o.
Tel: +371 67 619365
United Kingdom (Northern Ireland)
Astellas Pharma Co., Limited
Free call from Northern Ireland: 0800 783 5018
International number: +353 (0)1 4671555
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu.
