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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Xeloda 150 mg comprimés pelliculés.
Xeloda 500 mg comprimés pelliculés.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Xeloda 150 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de capécitabine.
Xeloda 500 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de capécitabine.
Excipients à effet notoire
Xeloda 150 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé de 150 mg contient 15,6 mg de lactose anhydre.
Xeloda 500 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé de 500 mg contient 52 mg de lactose anhydre.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
Xeloda 150 mg comprimés pelliculés
Les comprimés pelliculés sont de couleur pêche clair, biconvexes, oblongs avec inscription «150» sur
une face et « Xeloda » sur l’autre face.
Xeloda 500 mg comprimés pelliculés
Les comprimés pelliculés sont de couleur pêche, biconvexes, oblongs avec inscription «500» sur une
face et « Xeloda » sur l’autre face.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Xeloda est indiqué :
- en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Stade C de Dukes) après résection
(voir rubrique 5.1).
- dans le traitement du cancer colorectal métastatique (voir rubrique 5.1).
- en première ligne, dans le traitement du cancer gastrique avancé, en association à une chimiothérapie
à base de sel de platine (voir rubrique 5.1).
- en association avec le docétaxel (voir rubrique 5.1) dans le traitement du cancer du sein localement
avancé ou métastatique après échec à une chimiothérapie cytotoxique. La chimiothérapie antérieure
doit avoir comporté une anthracycline.
3
- en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec
aux taxanes et à une chimiothérapie contenant une anthracycline ou lorsqu'une chimiothérapie par
anthracycline n’est pas indiquée.
4.2 Posologie et mode d'administration
Xeloda doit être seulement prescrit par un médecin qualifié, expérimenté dans l’utilisation des
médicaments anti-cancéreux. Une surveillance attentive est recommandée pour tous les patients
pendant le premier cycle de traitement.
Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou d’apparition d’une toxicité
inacceptable. Pour le calcul des doses standard et réduites de Xeloda en fonction de la surface
corporelle, pour des doses initiales de 1250 mg/m² et 1000 mg/m², se reporter respectivement aux
tableaux 1 et 2.
Posologie
Posologie recommandée (voir rubrique 5.1) :
Monothérapie
Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein
En monothérapie, la posologie initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du
côlon en situation adjuvante, du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement
avancé ou métastatique est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidienne
totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours. En traitement
adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois.
Association de traitement
Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique
En association de traitement, la dose initiale recommandée de capécitabine doit être réduite à
800 - 1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d’une période sans traitement de 7 jours,
ou à 625 mg/m² deux fois par jour en administration continue (voir rubrique 5.1). En cas d’association
avec l’irinotecan, la dose initiale recommandée est de 800 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours,
associée à l’irinotécan à 200 mg/m
2
le Jour 1, suivie d’une période sans traitement de 7 jours. L’ajout
du bevacizumab à un traitement d’association n’a pas d’effet sur la dose initiale de capécitabine. Pour
les patients qui reçoivent l’association capécitabine /cisplatine, une prémédication destinée à maintenir
une bonne hydratation ainsi qu’un antiémétique doivent être débutés avant l’administration du
cisplatine (conformément au RCP du cisplatine). Pour les patients qui reçoivent l’association
capécitabine /oxaliplatine, une prémédication par un antiémétique est recommandée conformément au
RCP de l’oxaliplatine. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de
traiter pour une durée de 6 mois.
Cancer du sein
En association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du
cancer du sein métastatique est de 1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d’une
période sans traitement de 7 jours, associée à 75 mg/m² de docétaxel, en perfusion d’une heure, toutes
les 3 semaines. Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine/docétaxel, une prémédication
avec un corticostéroïde oral, tel que la dexaméthasone, doit être débutée avant l’administration de
docétaxel (conformément au RCP de docétaxel).
4
Calcul de la dose de Xeloda
Tableau 1 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface
corporelle : dose standard initiale de 1250 mg/m²
Dose 1250 mg/m
2
(2 fois par jour)
Dose pleine
100%
1250 mg/m
2
Nombre de
comprimés à 150 mg
et/ou à 500 mg par
prise (chaque prise
ayant lieu le matin et
le soir)
Réduction de dose
(75%)
950 mg/m
2
Réduction de dose
(50%)
625 mg/m
2
Surface
corporelle
(m²)
Dose par
administration
(mg)
150 mg 500 mg
Dose par
administration
(mg)
Dose par
administration
(mg)
1.26
1500 - 3 1150 800
1.27
-
1.38
1650
1
3
1300
800
1.39
-
1.52
1800
2
3
1450
950
1.53
-
1.66
2000
-
4
1500
1000
1.67
-
1.78
2150
1
4
1650
1000
1.79
-
1.92
2300
2
4
1800
1150
1.93
-
2.06
2500
-
5
1950
1300
2.07
-
2.18
2650
1
5
2000
1300
2.19
2800 2 5 2150 1450
Tableau 2 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface
corporelle : dose standard initiale de 1000 mg/m²
Dose 1000 mg/m
2
(2 fois par jour)
Dose pleine
100%
1000 mg/m
2
Nombre de
comprimés à 150 mg
et/ou à 500 mg par
prise (chaque prise
ayant lieu le matin et
le soir)
Réduction de dose
(75%)
750 mg/m
2
Réduction de dose
(50%)
500 mg/m
2
Surface
corporelle
(m²)
Dose par
administration
(mg)
150 mg 500 mg
Dose par
administration
(mg)
Dose par
administration
(mg)
1.26 1150 1 2 800 600
1.27
-
1.38
1300
2
2
1000
600
1.39
-
1.52
1450
3
2
1100
750
1.53
-
1.66
1600
4
2
1200
800
1.67
-
1.78
1750
5
2
1300
800
1.79
-
1.92
1800
2
3
1400
900
1.93
-
2.06
2000
-
4
1500
1000
2.07
-
2.18
2150
1
4
1600
1050
2.19
2300 2 4 1750 1100
Ajustements posologiques en cours de traitement :
Généralités
La toxicité due à l'administration de capécitabine peut être contrôlée par un traitement symptomatique
et/ou par une modification de la posologie (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une
fois la dose réduite, celle-ci ne devra pas être augmentée ultérieurement. Pour les toxicités considérées
par le médecin traitant comme ne pouvant probablement pas devenir graves ou menacer le pronostic
vital, par exemple l’alopécie, l’altération du goût, les modifications unguéales, le traitement peut être
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poursuivi à la même dose, sans diminution ni interruption. Les patients sous traitement par la
capécitabine devront être informés de la nécessité d’interrompre immédiatement le traitement en cas
de survenue d’une toxicité modérée ou sévère. Les doses de capécitabine non prises en raison de la
toxicité ne sont pas remplacées. Les modifications posologiques recommandées en cas de toxicité
figurent dans le tableau suivant :
Tableau 3 Schéma d’adaptation de dose de la capécitabine (cycle de 3 semaines ou traitement
continu)
Toxicité
Grades*
Modification de la dose au cours d’un
cycle de traitement
Ajustement posologique
pour le cycle suivant /dose
(% de la posologie initiale)
Grade 1
Maintenir la posologie Maintenir la posologie
Grade 2
- 1
ère
apparition
Interrompre le traitement jusqu'à retour
au grade 0-1
100 %
-
2
e
apparition
75 %
-
3
e
apparition
50 %
-
4
e
apparition
Arrêter le traitement définitivement
Sans objet
Grade 3
- 1
ère
apparition
Interrompre le traitement jusqu'à retour
au grade 0-1
75 %
-
2
e
apparition
50 %
-
3
e
apparition
Arrêter le traitement définitivement
Sans objet
Grade 4
- 1
ère
apparition Arrêter le traitement définitivement
ou
Si le médecin juge qu’il est souhaitable
dans l'intérêt du patient de continuer,
interrompre le traitement jusqu'à retour
au grade 0-1
50 %
-
2
e
apparition
Arrêter le traitement définitivement
Sans objet
* Conformément aux critères de toxicité du NCIC CTG (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial
Group) (version 1) ou aux critères du CTEP (Cancer Therapy Evaluation Program) pour les CTCAE (Common
Terminology Criteria for Adverse Events) du programme d’évaluation des traitements anticancéreux de l’US
National Cancer Institute (version 4.0). Pour le syndrome main-pied et l’hyperbilirubinémie, voir la rubrique 4.4.
Hématologie
Les patients présentant une neutropénie < 1,5 x 10
9
/L et/ou une thrombocytopénie < 100 x 10
9
/L à
l’initiation du traitement ne doivent pas être traités par la capécitabine. Si des analyses biologiques non
programmées, effectuées au cours d’un cycle de traitement, révèlent une neutropénie inférieure à
1,0 x 10
9
/L ou que le taux de plaquettes chute à une valeur inférieure à 75 x 10
9
/L, le traitement par la
capécitabine doit être interrompu.
Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant
des cycles de 3 semaines
Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association
pendant des cycles de 3 semaines, devront être réalisées conformément aux recommandations données
dans le tableau 3 ci-dessus pour la capécitabine, et conformément au résumé des caractéristiques du
(des) médicament(s) associé(s).
Au début d’un cycle, s’il est indiqué de reporter un traitement, qu’il s’agisse de la capécitabine ou du
(des) médicament(s) associé(s), alors l’administration de tous les médicaments devra être retardée
jusqu’à ce que les conditions pour débuter tous les traitements soient remplies.
6
Pendant un cycle de traitement, pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme non liées
à la capécitabine, la capécitabine devra être poursuivie et la posologie du médicament associé devra
être ajustée conformément au résumé des caractéristiques des produits.
Si le ou les médicaments associés doivent être arrêtés définitivement, le traitement par la capécitabine
peut être repris lorsque les conditions à la reprise du traitement par la capécitabine sont remplies.
Cette recommandation s’applique à toutes les indications et à toutes les populations particulières.
Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en continu et en
association :
Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association,
devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci-dessus pour la
capécitabine et conformément au résumé des caractéristiques du ou des médicament(s) associé(s).
Ajustements de posologie pour des populations particulières :
Insuffisance hépatique
Les données d’efficacité et de tolérance disponibles concernant les patients présentant une insuffisance
hépatique ne sont pas suffisantes pour permettre de donner des recommandations d'ajustements
posologiques. Il n’existe pas de données disponibles sur l’insuffisance hépatique consécutive à une
cirrhose ou une hépatite.
Insuffisance rénale
La capécitabine est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de
la créatinine avant traitement inférieure à 30 mL/min [Cockcroft et Gault]). Comparée à la population
globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance
rénale modérée (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre 30-50 mL/min) est
augmentée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, il est
recommandé de réduire la posologie à 75 % pour une dose initiale de 1250 mg/m². Chez les patients
présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, aucune réduction de posologie n’est
recommandée pour une dose initiale de 1000 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance
rénale légère (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre 51-80 mL/min), aucun
ajustement posologique de la dose initiale n'est recommandé. Une surveillance attentive et une rapide
interruption du traitement sont conseillées lorsqu'un patient développe un effet indésirable de grade 2,
3 ou 4 pendant le traitement et après ajustement de la posologie comme indiqué dans le tableau 3 ci-
dessus. Si la clairance de la créatinine calculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à
30 mL/min, le traitement par Xeloda doit être interrompu. Ces recommandations d’adaptation de
posologie pour l’insuffisance rénale concernent à la fois la monothérapie et l’association (voir aussi le
paragraphe « sujet âgé » ci-dessous).
Chez le sujet âgé
En monothérapie par la capécitabine, aucun ajustement de la posologie initiale n’est nécessaire.
Cependant, les effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été plus fréquemment observés
chez les patients âgés de 60 ans ou plus comparés aux patients plus jeunes.
Lorsque la capécitabine a été associée à d’autres médicaments, les patients âgés (≥ 65 ans) ont
présenté davantage d’effets indésirables de grade 3 et 4, y compris ceux pouvant mener à un arrêt du
traitement, comparativement aux patients plus jeunes. Une surveillance attentive des patients âgés de
60 ans ou plus est recommandée.
- En association avec le docétaxel : une augmentation de l’incidence des effets indésirables de
grade 3 ou 4 liés au traitement et des effets indésirables graves liés au traitement ont été
observés chez des patients âgés de 60 ans ou plus (voir rubrique 5.1). Pour les patients âgés de
60 ans ou plus, une réduction de la première dose de capécitabine à 75 % (950 mg/m
2
deux fois
par jour) est recommandée. Si aucune toxicité n’est observée chez les patients âgés de 60 ans ou
plus, avec une posologie initiale réduite de capécitabine en association au docétaxel, la
posologie de la capécitabine peut être prudemment augmentée jusqu'à 1250 mg/m
2
deux fois par
jour.
7
Population pédiatrique
Il n’y a pas d’utilisation pertinente de la capécitabine dans la population pédiatrique dans les
indications du cancer du côlon, du cancer colorectal, du cancer gastrique et du cancer du sein.
Mode d’administration
Les comprimés de Xeloda doivent être avalés entiers avec de l’eau dans les 30 minutes qui suivent les
repas.
Les comprimés de Xeloda ne doivent pas être écrasés ni coupés.
4.3 Contre-indications
Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitement contenant une fluoropyrimidine,
Hypersensibilité à la capécitabine, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou au
fluorouracile,
Déficit complet connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4),
Pendant la grossesse et l'allaitement,
Chez les patients ayant une leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie sévère,
Chez les insuffisants hépatiques sévères,
Chez les insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min),
Traitement récent ou concomitant par la brivudine (voir rubriques 4.4 et 4.5 concernant les
interactions médicamenteuses),
Si une contre-indication existe pour l’un des médicaments associés, quel qu’il soit, alors ce
médicament ne doit pas être utilisé.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Toxicités dose-limitantes
Les toxicités dose-limitantes comprennent notamment : diarrhées, douleurs abdominales, nausées,
stomatites et syndrome main-pied (réaction cutanée main-pied, érythrodysesthésie palmo-plantaire).
La plupart des effets secondaires sont réversibles et n’entraînent pas l’arrêt définitif du traitement bien
que l’on soit amené à suspendre le traitement ou à réduire les doses.
Diarrhées
Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillés attentivement. En cas de
déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique par voie parentérale est nécessaire. Un
traitement anti-diarrhéique standard (ex : lopéramide) peut être utilisé. Les diarrhées de grade 2 selon
la NCIC CTC sont définies comme une augmentation des selles jusqu’à 4 à 6 /jour ou des selles
nocturnes, les diarrhées de grade 3 comme une augmentation des selles jusqu’à 7 à 9 /jour ou une
diarrhée profuse et malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent à une augmentation des
selles jusqu’à 10 ou plus /jour ou des diarrhées très sanglantes ou la nécessité d’un apport parentéral.
Une diminution de la dose sera envisagée si nécessaire (voir rubrique 4.2).
Déshydratation
Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées le plus tôt possible. Les patients présentant
une anorexie, une asthénie, des nausées, des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidement se
déshydrater. Les déshydratations peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë, en particulier chez
les patients dont la fonction rénale est déjà altérée ou lorsque la capécitabine est associée à des
médicaments connus comme étant néphrotoxiques. Une insuffisance rénale aiguë secondaire à une
déshydratation peut être potentiellement fatale. Si une déshydratation de grade 2 (ou plus) survient, le
traitement par la capécitabine doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le
traitement ne pourra être repris que lorsque le patient sera réhydraté et que toutes les causes
aggravantes seront corrigées ou contrôlées. Les modifications de doses appliquées doivent
correspondre aux événements indésirables à l’origine de la déshydratation (voir rubrique 4.2).
8
Syndrome main-pied
Le syndrome main-pied est également connu sous le nom de réaction cutanée main-pied ou
d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ou d’érythème des extrémités chimio-induit. Le syndrome main-
pied de grade 1 se définit par : engourdissement, dysesthésie/paresthésie, fourmillements, œdème sans
douleur ou érythème des mains et/ou des pieds et/ou inconfort qui n’empêchent pas les activités
normales du patient.
Le syndrome main-pied de grade 2 se définit par la présence d'un érythème douloureux et d'un œdème
des mains et/ou des pieds, et/ou un inconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités
quotidiennes. Le syndrome main-pied de grade 3 se définit par la présence d'une desquamation
humide, d'ulcérations, de vésications et de douleurs sévères des mains et/ou des pieds, et/ou d’un
inconfort sévère, empêchant le patient de travailler ou d’effectuer ses activités quotidiennes. Un
syndrome main-pied persistant ou sévère (de grade 2 ou plus) peut éventuellement entraîner la perte
d'empreintes digitales ce qui pourrait avoir une incidence sur l'identification du patient. Si un
syndrome main-pied de grade 2 ou 3 survient, l'administration de la capécitabine doit être interrompue
jusqu'à disparition des symptômes ou régression à une intensité de grade 1. Après un syndrome main-
pied de grade 3, les doses ultérieures de capécitabine devront être diminuées. Lorsque la capécitabine
et le cisplatine sont associés, l’utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) en traitement symptomatique
ou en traitement prophylactique secondaire du syndrome main-pied n’est pas recommandée, car les
publications montrent qu’elle peut diminuer l’efficacité du cisplatine. Le dexpanthénol a montré une
certaine efficacité dans la prophylaxie du syndrome main-pied chez les patients traités par Xeloda.
Cardiotoxicité
Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par les fluoropyrimidines, à type
d'infarctus du myocarde, angine de poitrine, troubles du rythme, choc cardiogénique, mort subite et
anomalies électrocardiographiques (telles que de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT). Ces
effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients aux antécédents de coronaropathies.
Des cas d'arythmie cardiaque (tels que fibrillation ventriculaire, torsade de pointe et bradycardie),
d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie ont été
rapportés chez des patients traités par la capécitabine. Il convient d’être prudent chez les patients ayant
des antécédents de maladie cardiaque significative, de troubles du rythme ou d'angine de poitrine
(voir rubrique 4.8).
Hypo-ou hypercalcémie
Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement par la capécitabine. La
prudence est recommandée chez les patients présentant une hypo- ou une hypercalcémie préexistante
(voir rubrique 4.8).
Atteinte du système nerveux central ou périphérique
La prudence est de rigueur en cas d'atteinte du système nerveux central ou périphérique : métastases
cérébrales ou neuropathie par exemple (voir rubrique 4.8).
Diabète sucré ou troubles électrolytiques
La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de diabète sucré ou présentant des troubles
électrolytiques car ceux-ci peuvent être aggravés lors du traitement par la capécitabine.
Anticoagulants coumariniques
Dans une étude d’interaction avec administration d'une dose unique de warfarine, il y a eu une
augmentation significative de l’Aire Sous la Courbe (ASC) moyenne de S-warfarine (+57 %). Ces
résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition de l’isoenzyme 2C9 du
cytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (INR ou TP) des patients
prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants coumariniques par voie orale
doivent être surveillés régulièrement et la dose d’anticoagulants ajustée en conséquence
(voir rubrique 4.5).
9
Brivudine
La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec la capécitabine. Des cas d’issue fatale
ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines
doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par la
capécitabine. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de
capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.5). En cas d’administration accidentelle de brivudine à des
patients traités par la capécitabine, des mesures efficaces doivent être prises pour réduire la toxicité de
la capécitabine. Une hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures doivent être
prises pour prévenir les infections systémiques et la déshydratation.
Insuffisance hépatique
En l’absence de données d’efficacité et de tolérance chez les insuffisants hépatiques, l’utilisation de la
capécitabine doit faire l’objet d’une surveillance étroite chez les patients ayant une insuffisance
hépatique légère à modérée, qu’il y ait présence ou non de métastases hépatiques. L'administration de
la capécitabine doit être interrompue lorsque sont observées des élévations de la bilirubine liées au
traitement 3 fois supérieures aux valeurs normales ou des élévations des transaminases hépatiques
(ASAT, ALAT) liées au traitement 2,5 fois supérieures aux valeurs normales. Le traitement par la
capécitabine en monothérapie peut être repris lorsque le taux de bilirubine est à 3 fois la normale ou
le taux de transaminases hépatiques ≤ à 2,5 fois la normale.
Insuffisance rénale
Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients
présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine : 30-50 mL/min) est augmentée
(voir rubriques 4.2 et 4.3).
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
L’activité de la DPD détermine la vitesse du catabolisme du 5-fluorouracile (voir section 5.2). Les
patients présentant un déficit en DPD ont, par conséquent, un risque accru de toxicité liée aux
fluropyrymidines, incluant par exemple la survenue de stomatite, diarrhées, inflammation des
muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.
La toxicité liée au déficit en DPD survient généralement durant le premier cycle de traitement ou après
une augmentation de la dose.
Déficit complet en DPD
Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la population caucasienne). Les patients
présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé de toxicité engageant le pronostic
vital ou d’évolution fatale, et ne doivent pas être traités par Xeloda. (voir rubrique 4.3).
Déficit partiel en DPD
Il est estimé que le déficit partiel en DPD concerne 3 à 9% de la population caucasienne. Les patients
présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru de toxicité sévère et susceptible
d’engager le pronostic vital. Une réduction de la dose initiale doit être envisagée pour limiter cette
toxicité. Le déficit en DPD doit être considéré comme un paramètre à prendre en compte,
conjointement avec d’autres mesures de routine, pour la réduction de la dose. La réduction de la dose
initiale peut impacter l’efficacité du traitement. En l’absence de toxicité grave, les doses ultérieures
pourraient être augmentées sous surveillance étroite.
Dépistage du déficit en DPD
Il est recommandé de procéder à un dépistage phénotypique et/ou génotypique avant le début du
traitement par Xeloda malgré l’existence d’incertitudes concernant les méthodologies optimales de
dépistage avant traitement. Les recommandations cliniques en vigueur doivent être prises en
considération.
10
Caractérisation génotypique du déficit en DPD
Le dépistage avant le début du traitement des mutations rares du gène DPYD permet d’identifier les
patients avec un déficit en DPD.
Les quatre variants DPYD c.1905+1G>A [également connu comme DPYD*2A], c.1679T>G
[DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent entraîner l’absence complète ou la diminution
de l’activité enzymatique de la DPD. D’autres variants rares pourraient également être associés à un
risque accru de toxicité grave ou engageant le pronostic vital.
Certaines mutations homozygotes et mutations hétérozygotes combinées du locus du gène DPYD (par
exemple des associations des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou c.1679T>G)
sont connues pour être responsables de l’absence complète ou quasi complète de l’activité
enzymatique de la DPD.
Il a été montré que les patients présentant certains variants hétérozygotes DPYD (incluant les variants
c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) avaient un risque accru de toxicité
grave quand ils étaient traités par fluoropyrimidines.
La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A pour le gène DPYD chez les patients
caucasiens est environ de 1%, 1,1 % pour les variants c.2846A>T, 2,6 à 6,3 % pour les variants
c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1% pour les variants c.1679T>G.
Les données sont limitées sur la fréquence de ces quatre variants DPYD dans les populations autres
que la population caucasienne. A ce jour, les quatre variants DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G,
c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont considérés comme pratiquement absents dans les populations
d’origine africaine (afro-américaine) ou asiatique.
Caractérisation phénotypique du déficit en DPD
Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer, avant
l’initiation du traitement, le taux sanguin du substrat endogène de la DPD : l’uracile (U) dans le
plasma.
Des concentrations élevées d’uracile avant traitement sont associées à un risque accru de toxicité.
Malgré les incertitudes sur les seuils d’uracile définissant un déficit complet et partiel en DPD, une
uracilémie ≥ 16 ng/mL et < 150 ng/mL doit être considérée comme évocatrice d’un déficit partiel en
DPD et associée à un risque accru de toxicité aux fluoropyrimidines. Une uracilémie ≥ 150 ng/mL doit
être considérée comme évocatrice d’un déficit complet en DPD et associée à un risque de toxicité aux
fluorpyrimidines engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale.
Complications oculaires
Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter l’apparition de complications
oculaires telles que kératites ou affections cornéennes, en particulier si ils ont des antécédents
d’affections oculaires. Le traitement des affections oculaires doit être initié en fonction des signes
cliniques.
Réactions cutanées sévères
Xeloda peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la
nécrolyse épidermique toxique. En cas de survenue d’une réaction cutanée sévère pendant le
traitement, Xeloda doit être arrêté définitivement.
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de
malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
11
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
Les comprimés de Xeloda ne doivent pas être écrasés ni coupés. En cas d’exposition du patient ou du
soignant à des comprimés écrasés ou coupés, des effets indésirables du médicament peuvent survenir
(voir rubrique 4.8).
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Interactions avec d'autres médicaments :
Brivudine
Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines
(par ex. capécitabine, 5-Fluorouracile, tegafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition de la dihydro-
pyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la
toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être
administrée en même temps que la capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4). Une période minimum de
4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine, et le début du traitement par la
capécitabine. Le traitement par brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de
capécitabine.
Substrats du Cytochrome P-450 2C9
Exepté avec la warfarine, aucune étude formelle d’interaction entre la capécitabine et d'autres substrats
du CYP2C9 n’a été menée. Des précautions doivent être prises lorsque la capécitabine est administrée
de manière concommitante avec des substrats 2C9 (par exemple, la phénytoïne). Voir également
l'interaction avec les anticoagulants coumariniques ci-dessous, et la rubrique 4.4.
Anticoagulants coumariniques
Des altérations des paramètres de la coagulation et/ou des saignements ont été rapportés chez des
patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la
coumarine, comme la warfarine et la phenprocoumone. Les effets sont survenus dans les jours voire
les mois suivant le début du traitement par la capécitabine et dans quelques cas dans le mois suivant
l’arrêt du traitement par la capécitabine. Dans une étude clinique d’interaction pharmacocinétique,
après une dose unique de 20 mg de warfarine, un traitement par la capécitabine a augmenté l’ASC de
S-warfarine de 57 % avec une augmentation de 91 % de la valeur de l'International Normalized Ratio
(INR). Du fait que le métabolisme de la R-warfarine n’a pas été affecté, ces résultats indiquent que la
capécitabine diminue la régulation de l’isoenzyme 2C9, mais n'a pas d'effet sur les isoenzymes 1A2 et
3A4. Les paramètres de la coagulation (TP ou INR) des patients prenant de façon concomitante de la
capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine doivent être surveillés régulièrement et la
dose d’anticoagulants ajustée en conséquence.
Phénytoïne
Une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne entraînant des symptômes
d’intoxication à la phénytoïne a été rapportée dans des cas isolés lors de l'administration concomitante
de capécitabine et de phénytoïne. Un contrôle régulier des patients prenant de façon concomitante de
la phénytoïne avec de la capécitabine doit être effectué afin de surveiller l'augmentation des
concentrations plasmatiques de la phénytoïne.
Acide folinique/acide folique
Une étude de l'association capécitabine-acide folinique a montré que l'acide folinique n'exerce aucun
effet important sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. L'acide folinique
influe cependant sur la pharmacodynamie de la capécitabine, dont la toxicité peut être augmentée par
l’acide folinique : la dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine seule, en traitement intermittent,
est de 3000 mg/m² par jour, alors qu'elle n'est que de 2000 mg/m² par jour, lorsque la capécitabine est
12
associée à l'acide folinique (30 mg x 2/jour par voie orale). L'augmentation de la toxicité doit être prise
en considération lors du passage d’un traitement avec 5- FU/LV à un traitement avec la capécitabine.
Cela doit également être pris en considération lors d’une supplémentation en acide folique en cas de
carence en folate en raison de la similitude entre l'acide folinique et de l'acide folique.
Antiacides
L'effet d'un antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium sur la
pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié. Les concentrations plasmatiques de la capécitabine
et de l'un de ses métabolites (5'-DFCR) ont légèrement augmenté ; aucun effet n'a été constaté sur les
trois métabolites majeurs (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).
Allopurinol
Des interactions entre le 5-FU et l’allopurinol ont été observées avec une diminution possible de
l'efficacité du 5-FU. L’administration concomitante de l’allopurinol avec la capécitabine doit être
évitée.
Interféron alpha
Associé à l'interféron alpha-2a (3 MUI/m² par jour), la DMT de la capécitabine était de 2000 mg/m²
par jour, alors qu'elle était de 3000 mg/m² par jour lorsque la capécitabine était utilisée seule.
Radiothérapie
La DMT de la capécitabine administrée en monothérapie, avec un schéma intermittent, est de
3000 mg/m² par jour, alors qu’en association à la radiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de la
capécitabine est de 2000 mg/m² par jour administrée soit en schéma continu, soit quotidiennement du
lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de 6 semaines.
Oxaliplatine
Aucune différence cliniquement significative d’exposition à la capécitabine ou à ses métabolites, au
platine libre ou au platine total n’a été observée lorsque la capécitabine a été administrée en
association à l’oxaliplatine avec ou sans bevacizumab.
Bevacizumab
Il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif du bevacizumab sur les paramètres pharmacocinétiques
de la capécitabine ou de ses métabolites, en présence d’oxaliplatine.
Interaction avec l'alimentation
Dans tous les essais cliniques, les patients devaient prendre la capécitabine dans les 30 minutes suivant
un repas. Les données actuelles de tolérance et d'efficacité étant fondées sur une telle administration, il
est recommandé de prendre la capécitabine selon ce schéma. La prise de nourriture diminue le taux
d’absorption de la capécitabine (voir rubrique 5.2).
4.6 Fécondité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez l’homme et la femme
Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours du
traitement par la capécitabine. En cas de grossesse survenue au cours d’un traitement par la
capécitabine, les risques potentiels pour le fœtus doivent être expliqués. Une méthode de contraception
efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de
capécitabine.
D’après les données de toxicité génétique, les patients hommes ayant des partenaires féminines en âge
de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et pendant les
3 mois suivant la dernière dose de capécitabine.
13
Grossesse
Il n'existe pas d'étude chez la femme enceinte avec la capécitabine ; toutefois on peut supposer que la
capécitabine administrée chez la femme enceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le fœtus.
Lors d’études de la toxicité au cours de la reproduction chez l’animal, l'administration de la
capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire et des effets tératogènes. Ces effets observés sont
attendus pour les dérivés de la fluoropyrimidine. La capécitabine est contre-indiquée au cours de la
grossesse.
Allaitement
Le passage de la capécitabine dans le lait maternel n’est pas connu. Aucune étude pour évaluer
l’impact de la capécitabine sur la production de lait ou sur sa présence dans le lait maternel humain n’a
été conduite. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été retrouvées dans le
lait de souris allaitantes. Etant donné que le risque d’effets délétères sur le nourrisson allaité n’est pas
connu, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par la capécitabine et pendant les
2 semaines suivant la dernière dose.
Fécondité
Il n'existe pas de donnée concernant l’impact de Xeloda sur la fécondité. Les études pivotales de
Xeloda ont inclus des femmes en âge de procréer et des hommes sous réserve qu’ils aient accepté
d’utiliser une méthode de contraception afin d’éviter toute grossesse pendant la durée de l’étude et
pendant une durée appropriée après la fin de l’étude.
Des effets sur la fécondité ont été observés dans les études menées chez l’animal (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. La capécitabine peut provoquer des sensations de vertige, de fatigue et des
nausées.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Le profil de tolérance global de la capécitabine est issu de données recueillies chez plus de 3000
patients, traités par la capécitabine en monothérapie, ou par la capécitabine en association à différentes
chimiothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance de la capécitabine en
monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du
côlon en adjuvant sont comparables. Pour les détails relatifs aux principales études, incluant le schéma
et les principaux résultats d’efficacité, se reporter à la rubrique 5.1.
Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés et/ou cliniquement pertinents
étaient les affections gastro-intestinales (particulièrement diarrhées, nausées, vomissements, douleurs
abdominales, stomatites), le syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire), fatigue,
asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles rénaux chez les patients dont la fonction
rénale est déjà altérée, et thrombose/embolie.
Résumé des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables, dont le lien de causalité avec l’administration de la capécitabine a été considéré
par les investigateurs comme possible, probable ou douteux, sont listés dans le tableau 4 lorsque la
capécitabine est administrée en monothérapie et dans tableau 5 lorsque la capécitabine est administrée
en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les libellés suivants sont
utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à
1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à 1/100), rare ((≥ 1/10 000 à 1/1000), très rare ( 1/10 000). Au sein
de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de
gravité.
14
La capécitabine en monothérapie :
Le tableau 4 liste les effets indésirables, associés à l’utilisation de la capécitabine en monothérapie,
d’après une analyse de l’ensemble des données de tolérance des trois principales études cliniques
incluant plus de 1900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirables sont
classés dans le groupe de fréquence approprié selon l’incidence globale provenant de l’analyse de
l’ensemble des données.
Tableau 4 Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en
monothérapie
Système
organe-classe
Très fréquent
Tous grades
Fréquent
Tous grades
Peu fréquent
Sévère et/ou mettant
en jeu le pronostic
vital (grade 3-4) ou
considéré comme
médicalement
significatif
Rare / Très rare
(Expérience post-
commercialisation)
Infections et
infestations
-
Infection par le
virus de l’herpès,
Rhinopharyngite,
Infection des voies
respiratoires basses
Sepsis,
Infection des voies
urinaires,
Cellulite,
Amygdalite,
Pharyngite,
Candidose buccale,
Grippe,
Gastroentérite,
Infection fongique,
Infection,Abcès
dentaire
Tumeurs
bénignes,
malignes et non
précisées
- - Lipome
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
-
Neutropénie,
Anémie
Neutropénie fébrile,
Pancytopénie,
Granulopénie,
Thrombopénie,
Leucopénie,
Anémie hémolytique,
Augmentation de
l’International
Normalised Ratio
(INR)/Temps de
prothrombine prolongé
Affections du
système
immunitaire
- - Hypersensibilité Angio-œdème (rare)
Troubles du
métabolisme et
de la nutrition
Anorexie
Déshydratation,
Perte de poids
Diabète,
Hypokaliémie,
Trouble de l’appétit,
Malnutrition,
Hypertriglycéridémie,
15
Système
organe-classe
Très fréquent
Tous grades
Fréquent
Tous grades
Peu fréquent
Sévère et/ou mettant
en jeu le pronostic
vital (grade 3-4) ou
considéré comme
médicalement
significatif
Rare / Très rare
(Expérience post-
commercialisation)
Affections
psychiatriques
-
Insomnie,
Dépression
Etat
confusionnel,
Attaque de panique,
Humeur dépressive,
Diminution de la
libido
Affections du
système nerveux
-
Céphalées,
Léthargie,
Vertiges,
Paresthésie,
Dysgueusie
Aphasie,
Troubles de la
mémoire, Ataxie,
Syncope,
Trouble de l’équilibre,
Trouble sensoriel,
Neuropathie
périphérique
Leucoencéphalopathie
toxique (très rare)
Affections
oculaires
-
Larmoiement,
Conjonctivite,
Irritation oculaire
Diminution de l’acuité
visuelle,
Diplopie
Sténose du canal
lacrymal (rare),
affections cornéennes
(rares), kératite (rare),
kératite ponctuée
(rare)
Affections de
l’oreille et du
labyrinthe
-
-
Vertige,
Douleur de l’oreille
Affections
cardiaques
-
-
Angor instable,
Angine de poitrine,
Ischémie
myocardique/infarctus,
Fibrillation
auriculaire, Arythmie,
Tachycardie,
Tachycardie sinusale,
Palpitations
Fibrillation
ventriculaire (rare),
Allongement de
l’intervalle QT (rare),
Torsade de pointe
(rare), Bradycardie
(rare), Vasospasme
(rare)
Affections
vasculaires
-
Thrombophlébite
Thrombose veineuse
profonde,
Hypertension,
Pétéchies,
Hypotension,
Bouffées de chaleur,
Refroidissement des
extrémités
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
-
Dyspnée,
Epistaxis,
Toux,
Rhinorrhée
Embolie pulmonaire,
Pneumothorax,
Hémoptysie,
Asthme,
Dyspnée d’effort
16
Système
organe-classe
Très fréquent
Tous grades
Fréquent
Tous grades
Peu fréquent
Sévère et/ou mettant
en jeu le pronostic
vital (grade 3-4) ou
considéré comme
médicalement
significatif
Rare / Très rare
(Expérience post-
commercialisation)
Affections
Diarrhées,
Hémorragie gastro
-
Occlusion intestinale,
gastro
-
Vomissements,
intestinale
Ascite,
intestinales
Nausées,
Constipation,
Entérite,
Stomatites,
Douleur
Gastrite,
Douleurs,
épigastrique,
Dysphagie,
abdominales
Dyspepsie,
Douleur abdominale
Flatulence,
basse,
Sécheresse de la
Oesophagite,
bouche
Inconfort abdominal,
Reflux gastro
-
oesophagien,
Colite,
Sang dans les selles
Affections
-
Hyperbilirubinémie,
Jaunisse
Insuffisance
hépatobiliaires
Anomalies
hépatique (rare),
biologiques
Cholestase hépatique
hépatiques
(rare)
Affections de la
Syndrome
Eruption,
Ampoule,
Lupus
érythémateux
peau et du tissu
d’érythrodysesthésie
Alopécie,
Ulcère cutané,
cutané (rare),
sous
-
cutané
palmo
-
plantaire**
Erythème,
Eruption,
Réactions cutanées
Sécheresse cutanée,
Urticaire,
sévères telles que
Prurit,
Réaction de
syndrome de
Stevens
-
Hyperpigmentation
photosensibilité,
Johnson et nécrolyse
cutanée,
Erythème palmaire,
épidermique toxique
Eruption maculaire,
Oedème facial,
(très rare) (voir
Desquamation
Purpura,
rubrique 4.4)
cutanée,
Syndrome radio
-
induit
Dermatite,
Trouble de la
pigmentation,
Atteinte unguéale
Affections
-
Douleur des
Oedème des
musculo
-
extrémités,
articulations,
squelettiques et
Douleur dorsale,
Douleur osseuse,
systémiques
Arthralgies
Douleur faciale,
Raideur musculo
-
squelettique,
Faiblesse musculaire
Affections du
-
-
Hydronéphrose,
rein et des voies
Incontinence urinaire,
urinaires
Hématurie,
Nycturie,
Augmentation de la
créatinémie
17
Système
organe-classe
Très fréquent
Tous grades
Fréquent
Tous grades
Peu fréquent
Sévère et/ou mettant
en jeu le pronostic
vital (grade 3-4) ou
considéré comme
médicalement
significatif
Rare / Très rare
(Expérience post-
commercialisation)
Affections des
organes de
reproduction et
du sein
-
-
Hémorragie vaginale
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d’administration
Fatigue,
Asthénie
Episode fébrile,
Oedème
périphérique,
malaise,
Douleur thoracique
Oedème,
Frissons,
Syndrome pseudo-
grippal,
Tremblements,
Augmentation de la
température corporelle
** D’après l’expérience post-commercialisation, un syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire persistant
ou sévère peut éventuellement entraîner la perte d'empreintes digitales (voir rubrique 4.4).
La capécitabine en association
Le tableau 5 liste les effets indésirables liés à l’utilisation de la capécitabine associée à différentes
chimiothérapies dans différentes indications, d’après les données de tolérance chez plus de
3000 patients. Les effets indésirables sont classés par groupe de fréquence (Très fréquent ou Fréquent)
selon l’incidence la plus élevée retrouvée dans chacune des principales études cliniques et ont été
classés seulement s’il s’agit d’autres effets indésirables que ceux observés avec la capécitabine en
monothérapie ou dans un groupe de fréquence supérieure comparée à la capécitabine en
monothérapie (voir tableau 4). Les effets indésirables peu fréquents observés lors de l’association de la
capécitabine à un autre traitement sont comparables à ceux observés avec la capécitabine en
monothérapie ou à ceux du médicament associé utilisé en monothérapie (conformément aux données
publiées et/ou aux résumés des caractéristiques des produits respectifs).
Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemment observés avec un médicament
associé (par exemple : neuropathie sensitive périphérique avec le docétaxel ou l’oxaliplatine,
hypertension avec le bevacizumab) ; toutefois une exacerbation lors du traitement par la capécitabine
ne peut être exclue.
18
Tableau 5 Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en
association de traitement, autres que ceux déjà observés avec la capécitabine en
monothérapie ou à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en
monothérapie.
Système
organe-classe
Très fréquent
Tous grades
Fréquent
Tous grades
Rare / Très rare
(Expérience post-
commercialisation)
Infections et
infestations
- Zona,
Infection urinaire,
Candidose buccale,
Infection des voies
respiratoires supérieures,
Rhinites, Grippe,
+
Infection, Herpès buccal
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
+
Neutropénie,
+
Leucopénie,
+
Anémie,
+
Fièvre neutropénique,
Thrombopénie
Aplasie médullaire,
+
Neutropénie fébrile
Affections du
système
immunitaire
- Hypersensibilité
Troubles du
métabolisme et
de la nutrition
Diminution de l’appétit
Hypokaliémie,
Hyponatrémie,
Hypomagnésémie,
Hypocalcémie,
Hyperglycémie
Affections
psychiatriques
- Trouble du sommeil,
Anxiété
Affections du
système nerveux
Paresthésie,
Dysesthésie,
Neuropathies
périphériques,
Neuropathies
sensorielles
périphériques,
Dysgueusie, Céphalées
Neurotoxicité,
Tremblements, Névralgies,
Réaction
d’hypersensibilité,
Hypoesthésie
Affections
oculaires
Larmoiements Troubles visuels,
Sécheresse oculaire,
Douleur oculaire,
Diminution de l’acuité
visuelle, Vision floue
Affections de
l’oreille et du
labyrinthe
- Acouphène,
Hypoacousie
Affections
cardiaques
-
Fibrillation auriculaire,
Ischémie
cardiaque/Infarctus
Affections
vasculaires
Œdème des membres
inférieurs,
Hypertension,
+
Embolie
et thromboses
Bouffées vasomotrices,
Hypotension, Poussée
hypertensive, Bouffées de
chaleur, Phlébite
19
Système
organe-classe
Très fréquent
Tous grades
Fréquent
Tous grades
Rare / Très rare
(Expérience post-
commercialisation)
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Angine, Dysesthésie
pharyngée
Hoquet, Douleur
pharyngo-laryngée,
Dysphonie
Affections
gastro-
intestinales
Constipation,
Dyspepsie
Hémorragie gastro-
intestinale haute,
Ulcération buccale,
Gastrite, Distension
abdominale, reflux gastro-
oesophagien, Douleur
buccale, Dysphagie,
Rectorragie, Douleur
abdominale basse,
Dysesthésie buccale,
Paresthésie buccale,
Hypoesthésie buccale,
Inconfort abdominal
Affections
hépatobiliaires
- Fonction hépatique
anormale
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Alopécie, Troubles
unguéaux
Hyperhidrose, Eruption
érythémateuse, Urticaire,
Sueurs nocturnes
Affections
musculo-
squelettiques et
systémiques
Myalgie, Arthralgie,
Douleur des extrémités
Douleur de la mâchoire,
Spasmes musculaires,
Trismus, Faiblesse
musculaire
Affections du
rein et des voies
urinaires
-
Hématurie, Protéinurie,
Diminution de la clairance
rénale de la créatinine,
Dysurie
Insuffisance rénale aiguë
secondaire à une
déshydratation (rare)
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d’administration
Pyrexie, Faiblesse,
+
Léthargie, Intolérance
à la fièvre
Inflammation des
muqueuses, Douleur des
membres, Douleur,
Frissons, Douleur
thoracique, Syndrome
pseudo-grippal,
+
Fièvre,
Réaction liée à la
perfusion, Réaction liée à
l’injection, Douleur au site
de perfusion , Douleur au
site d’injection
Lésions,
intoxications et
complications
liées aux
procédures
- Contusion
+
Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de tous grades. Pour les termes
marqués avec « + », le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de grade 3-4. Les effets indésirables
sont classés suivant la fréquence la plus élevée observée dans les principales études cliniques.
20
Description de certains effets indésirables
Syndrome main-pied (voir rubrique 4.4)
Lors de l’administration de 1250 mg/m
2
de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les
3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée dans
des études cliniques incluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancer du
côlon adjuvant, dans le cancer colorectal métastatique et dans le cancer du sein) et une fréquence de
63 % a été observée dans le groupe capécitabine/docétaxel dans le traitement du cancer du sein
métastatique. Lors de l’administration de 1000 mg/m
2
de capécitabine deux fois par jour pendant 14
jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30 % de syndrome main-pied de tous grades a été
observée avec la capécitabine en association de traitement.
Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients
traités soit par la capécitabine en monothérapie, soit par la capécitabine en association avec différentes
chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a
montré qu’un syndrome main-pied (tous grades) est survenu chez 2066 patients (43%) avec une durée
moyenne de survenue de 239 jours [IC 95% 201, 288] après le début du traitement par la capécitabine.
Dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés de manière statistiquement
significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied : augmentation de la
dose initiale de capécitabine (gramme), diminution de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg),
augmentation de l’intensité de la dose relative durant les six premières semaines, augmentation de la
durée de traitement (semaines), augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans), sexe féminin, et un bon
score ECOG à l’état initial (0 versus ≥ 1).
Diarrhées (voir rubrique 4.4)
La capécitabine peut induire la survenue de diarrhées, observées chez plus de 50 % des patients traités.
Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients
traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, les facteurs suivants
étaient associés à une augmentation du risque de développer des diarrhées de manière statistiquement
significative : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), augmentation de la durée de
traitement (semaines), augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans) et sexe féminin. Les facteurs
suivants étaient associés de manière significative à une diminution du risque de survenue de diarrhée :
augmentation de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg) et augmentation de l’intensité de la dose
relative durant les 6 premières semaines.
Cardiotoxicité (voir rubrique 4.4)
En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, les effets indésirables suivants ont été
rapportés avec une incidence de moins de 0,1 % avec la capécitabine en monothérapie d’après une
analyse de l’ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques incluant 949 patients
(2 études cliniques de phase III et 5 de phase II dans le cancer colorectal métastatique et le cancer du
sein métastatique) : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles
ventriculaires.
Encéphalopathie
En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, et d’après l’analyse de l’ensemble des
données de tolérance issues de 7 études cliniques, citée ci-dessus, l’encéphalopathie a également été
associée à l’utilisation de la capécitabine en monothérapie avec une incidence de moins de 0,1 %.
Exposition à des comprimés de capécitabine écrasés ou coupés
En cas d’exposition à des comprimés de capécitabine écrasés ou coupés, les effets indésirables
suivants ont été rapportés : irritation des yeux, gonflement des yeux, éruption cutanée, maux de tête,
paresthésie, diarrhées, nausées, irritation gastrique et vomissements.
21
Populations particulières
Patients âgés (voir rubrique 4.2)
Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ou plus traités par la
capécitabine en monothérapie et une analyse des patients traités par l'association capécitabine
/docétaxel ont montré une augmentation de l’incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsi que
des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport aux patients de moins de 60 ans. Les
patients de 60 ans ou plus traités par l’association capécitabine/docétaxel ont également eu plus
d’arrêts prématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport aux patients âgés de moins
de 60 ans.
Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de
4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées,
l’augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquement significative
à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une
diminution du risque de développer une neutropénie.
Sexe
Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de
4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, le sexe
féminin était associé de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de
développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une
neutropénie.
Insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2)
Une analyse de la tolérance chez les patients traités par la capécitabine en monothérapie (cancer
colorectal) présentant une insuffisance rénale avant traitement a montré une augmentation de
l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement comparé aux patients dont la
fonction rénale était normale (respectivement 36 % chez les patients sans insuffisance rénale n = 268,
versus 41 % chez les patients avec une insuffisance rénale légère n = 257 et 54 % lorsque
l'insuffisance rénale était modérée n = 59) (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant une
insuffisance rénale modérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose (44 %) versus
33 % chez les patients sans insuffisance rénale et 32 % chez les patients avec insuffisance rénale
légère, ainsi qu'une augmentation des arrêts de traitement précoces (21 % d'arrêts de traitement
pendant les deux premiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance rénale et 8 % chez les
patients avec insuffisance rénale légère.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Les manifestations du surdosage aigu sont les suivantes : nausées, vomissements, diarrhées, mucite,
irritation et hémorragie gastro-intestinales et dépression médullaire. Le traitement médical du
surdosage doit associer les mesures thérapeutiques et d'assistance habituellement prises pour corriger
les troubles cliniques et prévenir leurs éventuelles complications.
22
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : cytostatique (antimétabolite), Code ATC : L01BC06
La capécitabine est un carbamate de la fluoropyrimidine non cytotoxique et se comporte comme un
précurseur administré par voie orale de la fraction cytotoxique, le 5-fluorouracile (5-FU). L'activation
de la capécitabine suit plusieurs étapes enzymatiques (voir rubrique 5.2). L'enzyme impliquée dans la
conversion finale en 5-FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase) est localisée dans les tissus
tumoraux, mais également dans les tissus sains habituellement à des taux moindres. Dans des modèles
de xénogreffe de cancer humain, la capécitabine a fait preuve d'un effet synergique en association avec
le docétaxel, effet qui serait lié à la régulation positive de la thymidine phosphorylase par le docétaxel.
Il semble que le métabolisme du 5-FU bloque dans la voie anabolique la méthylation de l'acide
désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique
(ADN). L'incorporation du 5-FU entraîne également une inhibition de la synthèse de l'ARN et des
protéines. Comme l'ADN et l'ARN sont indispensables à la division et à la croissance cellulaire, il est
possible que le 5-FU agisse en générant une carence en thymidine qui provoque des déséquilibres de
croissance et la mort cellulaire. Les effets de la carence en ADN et en ARN sont plus intenses au
niveau des cellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent plus vite le 5-FU.
Cancer du côlon et cancer colorectal
La capécitabine en monothérapie en adjuvant dans le cancer du côlon
Les données d’une étude clinique de phase III (Etude X-ACT ; M66001), multicentrique, randomisée,
contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de l’utilisation de la
capécitabine en traitement adjuvant chez des patients atteints d’un cancer du côlon. 1987 patients ont
été randomisés dans cette étude pour être traités soit par la capécitabine (1250 mg/m² 2 fois par jour
pendant 2 semaines suivi d’une période d’1 semaine sans traitement, ce cycle de 3 semaines était
administré pendant 24 semaines) soit par 5-FU et leucovorine (LV) (protocole Mayo Clinic : 20 mg/m²
de leucovorine IV suivi de 425 mg/m² de 5-FU en bolus intraveineux, les jours 1 à 5, tous les 28 jours
pendant 24 semaines). La capécitabine était au moins équivalente à 5-FU/LV par voie IV pour la
survie sans maladie de la population per protocole (hazard ratio 0,92 ; IC 95 % : 0,80-1,06). Sur
l’ensemble de la population randomisée, les tests statistiques comparant la capécitabine vs 5-FU/LV
en termes de survie sans maladie et de survie globale ont montré respectivement des hazard ratios de
0,88 (IC 95 % : 0,77-1,01 ; p = 0,068) et 0,86 (IC 95 % : 0,74-1,01 ; p = 0,060). Le suivi médian à la
date de l’analyse était de 6,9 ans. La supériorité de la capécitabine vs 5-FU bolus/LV a été démontrée
dans une analyse multivariée de Cox planifiée. Les facteurs spécifiés dans le plan d’analyse statistique
et inclus dans le modèle ont été : l’âge, le délai entre la chirurgie et la randomisation, le sexe, le taux
d’ACE (antigène carcino-embryonnaire) à l’inclusion, les ganglions lymphatiques à l’inclusion et le
pays. Sur l’ensemble de la population randomisée, la capécitabine s’est montrée supérieure au 5-
FU/LV tant en termes de survie sans maladie (hazard ratio 0,849 ; IC 95 % 0,739-0,976 ; p = 0,0212)
qu’en termes de survie globale (hazard ratio 0,828 ; IC 95 % 0,705-0,971 ; p = 0,0203).
Association de traitement en adjuvant dans le cancer du côlon
Les données d’une étude clinique de phase III (étude NO16968), multicentrique, randomisée,
contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de l’utilisation de la
capécitabine en association avec l’oxaliplatine (XELOX) en traitement adjuvant chez des patients
atteints d’un cancer du côlon. Dans cette étude, 944 patients ont été randomisés et traités par des
cycles toutes les 3 semaines de la capécitabine pendant 24 semaines (1000 mg/m² 2 fois par jour
pendant 2 semaines suivi d’une période d’1 semaine sans traitement) en association avec l’oxaliplatine
(130 mg/m² en perfusion intraveineuse de plus de 2 heures au jour 1 toutes les 3 semaines) ;
942 patients ont été randomisés et traités par des bolus de 5-FU et leucovorine. Dans l’analyse
principale de la survie sans maladie dans la population en intention de traiter, XELOX a été montré
comme significativement supérieur à 5-FU/LV (HR =0,80, IC 95% : 0,69 - 0,93 ; p = 0.0045). Le taux
de survie sans maladie à 3 ans était de 71 % pour XELOX versus 67 % pour 5-FU/LV. L’analyse de la
23
survie sans rechute, critère d’évaluation secondaire, supporte ces résultats avec un HR de
0,78 (IC 95 % ; 0,67 – 0,92 ; p = 0,0024) pour XELOX vs 5-FU/LV. XELOX a montré une tendance à
une survie globale supérieure avec un HR de 0,87 (IC 95 % ; 0,72 – 1,05 ; p = 0,1486) qui se traduit
par une diminution de 13 % du risque de décès. Le taux de survie globale à 5 ans était de 78 % pour
XELOX versus 74 % pour 5-FU/LV. Les données d’efficacité sont basées sur une durée d’observation
médiane de 59 mois pour la survie globale et de 57 mois pour la survie sans maladie. Dans la
population en intention de traiter, le taux de sorties d'étude dû aux évènements indésirables était plus
important dans le bras en association de traitements XELOX (21 %) que dans le bras en monothérapie
5-FU/LV (9 %).
La capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique
Les résultats de deux études cliniques de phase III (SO14695 ; SO14796) de protocole identique,
multicentriques, randomisées et contrôlées supportent l'utilisation de la capécitabine en première ligne
dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont été randomisés
pour le traitement par la capécitabine (1250 mg/m
2
deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi
d'1 semaine sans traitement, le tout étant considéré comme un cycle de 3 semaines). 604 patients ont
été randomisés pour le traitement par le 5-FU et la leucovorine (régime Mayo : 20 mg/m
2
de
leucovorine en intraveineux suivi de 425 mg/m
2
de 5-FU par bolus intraveineux ; les jours 1 à 5, tous
les 28 jours). Les taux de réponse objective globale dans toute la population randomisée (évaluation de
l'investigateur) étaient de 25,7 % (capécitabine) versus 16,7 % (régime Mayo) ; p 0,0002. Le temps
de progression médian était de 140 jours (capécitabine) versus 144 jours (régime Mayo). La survie
médiane était de 392 jours (capécitabine) versus 391 jours (régime Mayo). Actuellement, il n'y a pas
de données disponibles comparant la capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal avec des
associations en première ligne.
Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique
Les données d’une étude clinique de phase III (NO16966) multicentrique, randomisée et contrôlée
supportent l’utilisation de la capécitabine en association à l’oxaliplatine seul ou associé au
bevacizumab en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. L’étude comportait
deux parties : une partie initiale de 2 groupes, dans laquelle 634 patients ont été randomisés en deux
groupes de traitement, incluant XELOX ou FOLFOX-4, puis une partie factorielle 2x2 dans laquelle
1401 patients ont été randomisés en quatre groupes de traitement: XELOX plus placebo, FOLFOX-4
plus placebo, XELOX plus bevacizumab, et FOLFOX-4 plus bevacizumab. Voir tableau 6 pour les
traitements.
24
Tableau 6 Traitements de l’étude NO16966 (CCRm)
Traitement Dose initiale calendrier
FOLFOX-4
ou
FOLFOX-4 +
Bevacizumab
Oxaliplatine
85 mg/m
2
intraveineux
2 h
Oxaliplatine le jour 1, tous les 14
jours
Leucovorine les jours 1 et 2, tous les
14 jours
5-fluorouracile intraveineux. bolus
/perfusion, les jours 1 et 2, tous les
14 jours
Leucovorine 200 mg/m
2
intraveineux 2 h
5-Fluorouracile 400 mg/m
2
bolus
intraveineux, suivie de
600 mg/ m
2
intraveineux 22 h
Placebo ou
Bevacizumab
5 mg/kg intraveineux
30-90 min
Jour 1, avant FOLFOX-4, tous les
14 jours
XELOX
ou
XELOX+
Bevacizumab
Oxaliplatine 130 mg/m
2
intraveineux 2 h
Oxaliplatine le jour 1, toutes les 3
semaines
Capécitabine per os deux fois par
jour pendant 14 jours (suivi de
7 jours sans traitement)
Capécitabine 1000 mg/m
2
per os
deux fois par jour
Placebo ou
Bevacizumab
7,5 mg/kg intraveineux
30-90 min
Jour 1, avant XELOX, et toutes les
3 semaines
5-Fluorouracile: injection intraveineuse en bolus immédiatement après la leucovorine
De manière globale, la non-infériorité des bras contenant XELOX comparés aux bras contenant
FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population des patients
éligibles et dans la population en intention de traiter (voir tableau 7). Ces résultats indiquent que
XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir tableau 7). La comparaison de
XELOX plus bevacizumab à FOLFOX-4 plus bevacizumab était une analyse exploratoire pré-définie.
Dans cette comparaison de sous-groupes de traitement, XELOX plus bevacizumab a été similaire à
FOLFOX-4 plus bevacizumab en termes de survie sans progression (risque relatif
1,01 ; IC 97,5 % : 0,84 - 1,22). Le suivi médian au moment de l’analyse principale de la population en
intention de traiter était de 1,5 ans ; les données issues des analyses réalisées après une année
supplémentaire de suivi sont également présentées dans le tableau 7. Cependant, les résultats de la PFS
et de la survie globale n’ont pas été confirmés lors de l’analyse de la PFS « sous-traitement » : le
risque relatif de XELOX versus FOLFOX-4 était de 1,24 avec un intervalle de confiance IC à
97,5% 1,07 - 1,44. Bien que les analyses de sensibilité montrent que les différences de schéma
d’administration des traitements ainsi que le temps d’évaluation de la tumeur impactent l’analyse de la
PFS « sous-traitement », aucune autre explication n’a pu être apportée.
25
Tableau 7 Principaux résultats concernant l’efficacité selon l’analyse de non infériorité de l’étude
NO16966
ANALYSE PRINCIPALE
XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV
(EPP* : N=967 ; ITT** : N=1017)
FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/
FOLFOX-4+BV
(EPP* : N = 937 ; ITT** : N=
1017)
Population Délai médian jusqu’à événement (jours)
HR
(IC97,5%)
Paramètre : Survie
sans progression
PPE
ITT
241
244
259
259
1,05 (0,94; 1,18)
1,04 (0,93; 1,16)
Paramètre : Survie globale
PPE
ITT
577
581
549
553
0,97 (0,84; 1,14)
0,96 (0,83; 1,12)
SUIVI ADDITIONNEL D’UN AN
Population Délai médian jusqu’à événement (jours)
HR
(IC97,5%)
Paramètre : Survie sans progression
PPE
ITT
242
244
259
259
1,02 (0,92; 1,14)
1,01 (0,91; 1,12)
Paramètre : Survie globale
PPE
ITT
600
602
594
596
1,00 (0,88; 1,13)
0,99 (0,88; 1,12)
*PPE : population des patients éligibles ; **ITT : population en intention de traiter
L’effet de l’utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m² pendant deux semaines
toutes les trois semaines en association à l’irinotécan dans le traitement de première ligne de patients
atteints de cancer colorectal métastatique a été évalué dans une étude de phase III (CAIRO)
randomisée et contrôlée. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel
(n=410), soit une association de traitement (n=410). Le traitement séquentiel se composait d’un
traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), de
deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la
capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à l’oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1).
Le traitement en association se composait d’un traitement de première ligne par la capécitabine
(1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associée à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1)
(XELIRI) et de seconde ligne par capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plus
oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de
trois semaines. En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population
en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie
et de 7,8 mois (IC 95% 7,0 - 8,3 mois ; p=0,0002) pour XELIRI. Toutefois, cela était associé à une
augmentation de l’incidence de toxicité gastrointestinale et de neutropénie pendant le traitement de
première ligne avec XELIRI (respectivement, 26% pour XELIRI et 11% pour la capécitabine en
première ligne).
XELIRI a été comparé avec 5-FU + irinotécan (FOLFIRI) dans trois études randomisées chez des
patients atteints de cancer colorectal métastatique. Les régimes XELIRI se composaient de la
capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jour les jours 1 à 14 d'un cycle de trois semaines et
l'irinotécan à 250 mg/m² au jour 1. Dans la plus large étude (BICC - C), les patients ont été randomisés
pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 144), le 5-FU en bolus (mIFL ) (n = 145) ou XELIRI
(n = 141) et en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. La
médiane de PFS était de 7,6 mois pour FOLFIRI, 5,9 mois pour mIFL (p = 0,004 pour la comparaison
avec FOLFIRI), et de 5,8 mois pour XELIRI (p = 0,015). La médiane de survie globale était de
23,1 mois pour FOLFIRI, 17,6 mois pour mIFL (p = 0,09) et 18,9 mois pour XELIRI (p = 0,27). Une
augmentation de la toxicité gastrointestinale a été observée chez les patients traités avec XELIRI par
rapport à ceux traités par FOLFIRI (respectivement, 48 % de diarrhées pour XELIRI et 14 % pour
FOLFIRI).
26
Dans l'étude EORTC, les patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 41)
soit XELIRI (n = 44) et en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un
placebo. Les médianes de PFS et de survie globale (OS) étaient plus courtes pour XELIRI versus
FOLFIRI (PFS de 5,9 versus 9,6 mois et OS de 14,8 versus 19,9 mois) ; en outre, un taux excessif de
diarrhées a été rapporté chez les patients recevant le traitement XELIRI (41 % pour XELIRI, 5,1 %
pour FOLFIRI).
Dans l'étude publiée par Skof et al, les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI soit
XELIRI. Le taux de réponse globale était de 49 % dans le bras XELIRI et 48 % dans le bras FOLFIRI
(p=0,76). A la fin du traitement, 37 % des patients du bras XELIRI et 26 % des patients du bras
FOLFIRI ne montraient aucun signe de la maladie (p=0,56). La toxicité était similaire entre les
traitements à l’exception de la neutropénie, rapportée plus fréquemment chez les patients traités par
FOLFIRI.
Montgnani et al ont utilisé les résultats des trois études ci-dessus pour effectuer une analyse globale
des études randomisées comparant les régimes FOLFIRI et XELIRI dans le traitement du cancer
colorectal métastatique. Une réduction significative du risque de progression a été associée à FOLFIRI
(HR= 0,76; IC95 % : 0,62 à 0,95, p < 0,01), un résultat en partie dû à une mauvaise tolérance aux
régimes XELIRI utilisés.
Les données d'une étude clinique randomisée (Souglakos et al, 2012), comparant FOLFIRI +
bevacizumab avec XELIRI + bevacizumab n'a pas montré de différence significative de PFS ou d’OS
entre les traitements. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI plus bevacizumab
(bras A, n=167) soit XELIRI plus bevacizumab (bras B, n=166). Dans le bras B, le régime XELIRI se
composait de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours et l'irinotécan à
250 mg/m² au jour 1. Respectivement pour FOLFIRI-bev et XELIRI-bev, la médiane de survie sans
progression (PFS) était de 10,0 mois et 8,9 mois, p = 0,64 ; la survie globale était de 25,7 mois et
27,5 mois, p = 0,55 et le taux de réponse était de 45,5 % et 39,8 %, p = 0,32. Une incidence
significativement plus élevée de diarrhées, de neutropénie fébrile et de réaction cutanée main-pied a
été rapportée chez les patients traités par XELIRI+bevacizumab par rapport aux patients traités par
FOLFIRI+bevacizumab avec une augmentation significative de traitements retardés, de réductions de
doses et d’arrêts de traitement.
Les données d’une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée
supportent l’utilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semaines
toutes les trois semaines en association à l’irinotécan et au bevacizumab dans le traitement de première
ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 120 patients ont été randomisés pour
recevoir un régime XELIRI modifié se composant de la capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour
pendant deux semaines suivies d’une période sans traitement de sept jours), de l’irinotécan
(200 mg/m² en perfusion de 30 minutes au jour 1 toutes les trois semaines) et le bevacizumab
(7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes au jour 1 toutes les trois semaines) ; 127 patients ont été
randomisés pour recevoir un traitement composé de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour
pendant deux semaines suivi d’une période sans traitement de sept jours), l’oxaliplatine (130 mg/m² en
perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et le bevacizumab (7,5 mg/kg en
perfusion de 30 à 90 minutes au jour 1 toutes les trois semaines). Le tableau ci-dessous présente les
réponses aux traitements après une durée moyenne de suivi de la population de l’étude de 26,2 mois.
27
Tableau 8 : Principaux résultats concernant l’efficacité de l’étude AIO KRK
XELOX + bevacizumab
(ITT: N=127)
XELIRI+ bevacizumab
modifié
(ITT: N= 120)
Hazard ratio
IC 95%
Valeur de P
Survie
sans progression après 6 mois
ITT
IC 95%
76%
69 - 84%
84%
77 - 90%
-
Médiane de Survie sans progression
ITT
IC 95%
10,4 mois
9,0 – 12,0
12,1 mois
10,8 – 13,2
0,93
0,82 – 1,07
P=0,30
Médiane de Survie globale
ITT
IC 95%
24,4 mois
19,3 – 30,7
25,5 mois
21,0 – 31,0
0,90
0,68 – 1,19
P=0,45
Traitement associé en deuxième ligne du cancer colorectal métastatique
Les données d’une étude clinique de phase III (NO16967) multicentrique, randomisée et contrôlée
supportent l’utilisation de la capécitabine en association à l’oxaliplatine en traitement de deuxième
ligne du cancer colorectal métastatique. Dans cette étude, 627 patients atteints d’un cancer colorectal
métastatique ayant reçu en première ligne de l’irinotécan en association à un traitement à base de
fluoropyrimidine ont été randomisés pour recevoir XELOX ou FOLFOX-4. Pour plus de précisions
sur le schéma posologique des traitements par XELOX et FOLFOX-4 (sans addition de placebo ou
bevacizumab), se reporter au tableau 6. La non infériorité de XELOX versus FOLFOX-4 a été
démontrée en termes de survie sans progression dans la population per protocole et dans la population
en intention de traiter (voir tableau 9). Les résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-
4 en termes de survie globale (voir tableau 9). Le suivi médian au moment de l’analyse principale de
la population en intention de traiter était de 2,1 ans ; les données issues des analyses réalisées après six
mois supplémentaires de suivi sont également présentées dans le tableau 9.
Tableau 9 Principaux résultats concernant l’efficacité selon l’analyse de non infériorité de l’étude
NO16967
ANALYSE PRINCIPALE
XELOX
(PPP* : N=251 ; ITT** : N=313)
FOLFOX-4
(PPP* : N = 252 ; ITT** : N= 314)
Population Délai médian jusqu’à événement (jours)
HR
(IC95%)
Paramètre : Survie sans progression
PPP
ITT
154
144
168
146
1,03 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Paramètre : Survie globale
PPP
ITT
388
363
401
382
1,07 (0,88; 1,31)
1,03 (0,87; 1,23)
SUIVI ADDITIONNEL DE 6 MOIS
Population Délai médian jusqu’à événement (jours)
HR
(IC95%)
Paramètre : Survie sans progression
PPP
ITT
154
143
166
146
1,04 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Paramètre : Survie globale
PPP
ITT
393
363
402
382
1,05 (0,88; 1,27)
1,02 (0,86; 1,21)
*PPP : population per protocole ; **ITT : population en intention de traiter
Cancer gastrique avancé :
Les données d’une étude de phase III (ML17032), multicentrique, randomisée, contrôlée supportent
l'emploi de la capécitabine en première ligne pour le traitement du cancer gastrique avancé. Dans cet
essai, 160 patients ont été randomisés pour recevoir de la capécitabine (1000 mg/m
2
deux fois par jour
pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement de 7 jours) et cisplatine (80 mg/m
2
en
perfusion de 2 heures toutes les 3 semaines). 156 patients ont été randomisés pour recevoir un
28
traitement par 5-FU (800 mg/m
2
par jour en perfusion continue les jours 1 à 5, toutes les 3 semaines)
et cisplatine (80 mg/m
2
en perfusion de 2 heures le jour 1, toutes les 3 semaines. Lors de l’analyse per
protocole, la survie sans progression de la capécitabine associée au cisplatine était non inférieure à
celle du 5-FU associé au cisplatine (HR = 0,81 ; IC 95% : 0,63 – 1,04). La médiane de survie sans
progression était de 5,6 mois (capécitabine + cisplatine) versus 5,0 mois (5-FU + cisplatine). Le hazard
ratio de la survie globale était similaire au hazard ratio de la survie sans progression
(HR = 0,85 ; IC 95% : 0,64 - 1,13). La durée médiane de survie était de 10,5 mois
(capécitabine + cisplatine) versus 9,3 mois (5-FU + cisplatine).
Les données d’une étude randomisée, multicentrique de phase III comparant la capécitabine au 5-FU
et l’oxaliplatine au cisplatine, chez des patients ayant un cancer gastrique avancé, viennent étayer
l’utilisation de la capécitabine en traitement de première ligne du cancer gastrique avancé (étude
REAL-2). Dans cette étude, 1002 patients ont été randomisés selon un plan factoriel en 2x2 à l’un des
4 groupes suivants :
- ECF : épirubicine (50 mg/m
2
en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m
2
en
perfusion de deux heures le jour 1 toutes les trois semaines) et 5-FU (200 mg/m
2
par jour, en
perfusion continue via une voie centrale).
- ECX : épirubicine (50 mg/m
2
en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m
2
en
perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et capécitabine (625 mg/m
2
deux fois
par jour en continu).
- EOF : épirubicine (50 mg/m
2
en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m
2
en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et 5-FU (200 mg/m
2
une fois par
jour en perfusion continue via une voie centrale).
- EOX : épirubicine (50 mg/m
2
en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m
2
en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et capécitabine (625 mg/m
2
deux
fois par jour en continu).
Les analyses principales d’efficacité, dans la population per protocole, ont démontré la non infériorité
de la survie globale pour les régimes contenant la capécitabine par rapport à ceux contenant du 5-FU
(HR = 0,86 ; IC 95% 0,8 - 0,99) et pour les régimes contenant l’oxaliplatine par rapport à ceux
contenant du cisplatine (HR = 0,92 ; IC 95% 0,80 - 1,1). La médiane de survie globale était de
10,9 mois avec les chimiothérapies à base de capécitabine et de 9,6 mois avec les chimiothérapies à
base de 5-FU. La médiane de survie globale était de 10,0 mois avec les chimiothérapies à base de
cisplatine et de 10,4 mois avec les chimiothérapies à base d’oxaliplatine.
La capécitabine a également été utilisée en association à l’oxaliplatine pour le traitement du cancer
gastrique avancé. Les études menées avec la capécitabine en monothérapie montrent que la
capécitabine est active dans le cancer gastrique avancé.
Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique avancé : méta-analyse
Une méta-analyse sur six études cliniques (études SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,
M17032) supporte le remplacement par la capécitabine du 5-FU en monothérapie comme en
association dans le traitement des cancers digestifs. Cette analyse de l’ensemble des données a porté
sur 3097 patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et 3074 patients traités par des
protocoles à base de 5-FU. La durée médiane de la survie globale était de 703 jours
(IC95% : 671 ; 745) chez les patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et de
683 jours (IC95%: 646; 715) chez ceux traités par des protocoles contenant le 5-FU. Le rapport de
risque pour la survie globale était de 0,94 (IC95% : 0.89; 1.00, p = 0,0489), ce qui démontre que les
protocoles contenant de la capécitabine sont non-inférieurs à ceux contenant le 5-FU.
Cancer du sein
La capécitabine en association avec le docétaxel dans le cancer du sein localement avancé ou
métastatique
Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III supportent l'emploi de la
capécitabine en association avec le docétaxel pour le traitement du cancer du sein localement avancé
29
ou métastatique après échec d’une chimiothérapie à base d’anthracycline. Dans cet essai, 255 patients
ont été randomisés pour recevoir de la capécitabine (1250 mg/m
2
deux fois par jour pendant
2 semaines, suivi d'une période sans traitement d'une semaine) et 75 mg/m
2
de docétaxel en perfusion
intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le
docétaxel seul (100 mg/m
2
en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était
supérieure dans le bras avec association capécitabine/docétaxel (p = 0,0126). La survie médiane était
de 442 jours (capécitabine + docétaxel) versus 352 jours (docétaxel seul). Les taux de réponse
objective globale dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) étaient de 41,6 %
(capécitabine + docétaxel) vs 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le temps jusqu’à progression était
supérieur dans le bras avec association capécitabine/docétaxel (p <0,0001). Le temps médian jusqu’à
progression était de 186 jours (capécitabine + docétaxel) vs 128 jours (docétaxel seul).
La capécitabine en monothérapie après échec aux taxanes, chimiothérapie à base d’anthracyclines ou
pour lesquels des anthracyclines ne sont pas indiquées
Les données de deux études multicentriques de phase II supportent l'emploi de la capécitabine en
monothérapie pour le traitement des patients chez lesquels une chimiothérapie par taxane et
anthracycline a échoué ou un traitement par anthracycline n'est pas indiqué. Dans ces études,
236 patients au total ont été traités par la capécitabine (1250 mg/m
2
2 fois par jour pendant 2 semaines
suivi d’une semaine sans traitement). Les taux de réponse objective globale (évaluation par
l'investigateur) étaient de 20 % (premier essai) et 25 % (second essai). Le temps médian jusqu’à
progression était respectivement de 93 et 98 jours. La survie médiane était de 384 et 373 jours.
Toutes indications
Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de
4700 patients traités par la capécitabine en monothérapie ou en association à différentes
chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) ont
montré que les patients sous capécitabine qui ont développé un syndrome main-pied ont eu une survie
globale plus longue comparée aux patients qui n’ont pas développé de syndrome main-pied : temps de
survie globale médian 1100 jours (IC 95% 1007 ; 1200) vs 691 jours (IC 95% 638 ; 754) avec un
risque relatif de 0,61 (IC 95% 0,56 ; 0,66).
Population pédiatrique
L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l’obligation de mener des études
avec Xeloda dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications de
l’adénocarcinome du côlon et du rectum, de l’adénocarcinome gastrique et du carcinome du sein (voir
rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués dans l'intervalle posologique
compris entre 502 et 3514 mg/m
2
/jour. Les paramètres de la capécitabine, des 5’-désoxy-5-
fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluorouridine (5’-DFUR) mesurés aux jours 1 et 14 étaient
identiques. Au jour 14, l'ASC du 5-FU était augmentée de 30 à 35 %. La diminution de l’exposition
systémique au 5-FU n’est pas proportionnelle à la diminution de la dose de capécitabine, elle est plus
importante en raison de la pharmacocinétique non linéaire du métabolite actif.
Absorption
Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée, puis transformée de
façon importante en ses métabolites : 5'-DFCR et 5'-DFUR. L'administration avec des aliments
diminue le taux d'absorption de la capécitabine, mais n'a que peu d’effet sur l'ASC du 5'-DFUR et
l'ASC du métabolite ultérieur, le 5-FU. A J14, à la dose de 1250 mg/m
2
, le produit étant administré
après un repas, les pics de concentration plasmatique (C
max
en µg/mL) de la capécitabine, des 5'-
DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 4,67 ; 3,05 ; 12,1 ; 0,95 et 5,46. Le délai
d'obtention des pics de concentration plasmatique (T
max
en heures) était respectivement de 1,50 ; 2 ; 2 ;
30
2 et 3,34. Les valeurs de l'ASC 0- en µg.h/mL étaient respectivement de 7,75 ; 7,24 ; 24,6 ; 2,03 et
36,3.
Distribution
Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que la capécitabine, les 5'-DFCR, 5'-DFUR et
5-FU sont liés aux protéines, principalement à l'albumine, respectivement à 54 %, 10 %, 62 % et 10 %.
Biotransformation
La capécitabine est d'abord métabolisée par la carboxylestérase hépatique en 5'-DFCR qui est ensuite
converti en 5'-DFUR par la cytidine désaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus
tumoraux. L'activation catalytique du 5'-DFUR se déroule ensuite sous l'action de la thymidine
phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l'activation catalytique se trouvent dans les
tissus tumoraux, mais aussi dans les tissus sains, bien qu'habituellement à des taux moindres. La
biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FU conduit à des concentrations
plus élevées dans les cellules tumorales. Dans le cas des tumeurs colorectales, la formation du 5-FU
apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales. Après l'administration orale
de capécitabine à des patients présentant un cancer colorectal, le ratio de la concentration du 5-FU
dans les tumeurs colorectales par rapport à la concentration dans les tissus voisins était de 3,2 (valeurs
extrêmes 0,9 à 8,0). Le ratio tumeur/plasma de la concentration du 5-FU était de 21,4 (valeurs
extrêmes 3,9 à 59,9 ; n = 8), alors que le ratio tissus sains/plasma était de 8,9 (valeurs extrêmes 3,0 à
25,8 ; n = 8). L'activité thymidine phosphorylase mesurée était 4 fois plus élevée dans la tumeur
colorectale primitive que dans le tissu sain voisin. Selon les études immuno-histochimiques, la
thymidine phosphorylase apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales.
Le 5-FU est ensuite catabolisé par l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-
5 fluorouracil (FUH
2
) beaucoup moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le noyau pyrimidine
pour donner l’acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Finalement la -uréidopropionase clive le
FUPA en -fluoro--alanine (FBAL) qui est éliminé dans l’urine. L’activité de la dihydropyrimidine
déshydrogénase (DPD) constitue l’étape limitante. Un déficit en DPD peut conduire à une
augmentation de la toxicité de la capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Élimination
Les demi-vies d'élimination (t
1/2
en heures) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL
étaient respectivement de 0,85 ; 1,11 ; 0,66 ; 0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont
excrétés essentiellement dans les urines ; 95,5 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les
urines. L’excrétion fécale est minimale (2,6 %). Le métabolite principal éliminé dans les urines est le
FBAL qui représente 57 % de la dose administrée. Environ 3 % de la dose administrée sont excrétés
sous forme inchangée dans les urines.
Traitement associé
Des études de phase I évaluant l'effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du
paclitaxel et réciproquement, n'ont démontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique
du docétaxel ou du paclitaxel (C
max
et ASC) ni d’effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la
pharmacocinétique du 5’DFUR.
Pharmacocinétique chez des populations particulières
Une analyse de la pharmacocinétique de population a été réalisée chez 505 patients présentant un
cancer colorectal après l'administration de la capécitabine à la posologie de 1250 mg/m² deux fois par
jour. Sexe, présence ou absence de métastases hépatiques avant traitement, score de Karnofsky,
bilirubine totale, sérum-albumine, ASAT ou ALAT, n'ont eu aucun effet statistiquement significatif
sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du 5-FU et du FBAL.
Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques. D'après les résultats
d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique
légère à modérée à la suite de métastases hépatiques, la biodisponibilité de la capécitabine et
l'exposition au 5-FU peuvent être augmentées en comparaison aux patients dont la fonction hépatique
31
est normale. On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique sur les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère.
Patients présentant une insuffisance rénale. D'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez
des patients cancéreux présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, la clairance de la
créatinine n'a aucune influence évidente sur la pharmacocinétique du produit intact et du 5-FU. La
clairance de la créatinine a une influence sur l'exposition systémique au 5'-DFUR (35 %
d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance de la créatinine diminue de 50 %) et du FBAL (114 %
d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance de la créatinine diminue de 50 %). FBAL est un
métabolite sans activité anti-proliférative.
Patients âgés. D'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique d'une population avec une large
fourchette d'âges (27 à 86 ans) et incluant 234 patients âgés de 65 ans au moins (46 %), l'âge n'a eu
aucune influence sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU. L'ASC du FBAL a augmenté avec
l'âge (une augmentation de 20 % de l'âge entraîne une augmentation de 15 % de l'ASC du FBAL).
Cette augmentation est probablement due à une modification de la fonction rénale.
Facteurs ethniques. Suite à l’administration orale de 825 mg/m² de capécitabine deux fois par jour
pendant 14 jours, les patients japonais (n = 18) ont eu une diminution de la C
max
d’environ 36 % et une
diminution de l’AUC de 24 % de la capécitabine par rapport aux patients caucasiens (n = 22). Les
patients japonais ont également eu une diminution de la C
max
d’environ 25 % et une diminution de
l’AUC de 34 % pour le FBAL par rapport aux patients caucasiens. La pertinence clinique de ces
différences est inconnue. Aucune différence significative dans l’exposition aux autres métabolites (5’-
DFCR, 5’-DFUR et 5-FU) n’est intervenue.
5.3 Données de sécurité préclinique
Dans les essais de toxicité par administration réitérée, l'administration quotidienne de la capécitabine
par voie orale à des singes cynomolgus et à des souris a eu des effets toxiques sur les systèmes
digestif, lymphoïde et hématopoïétique ; ce qui est classique avec les fluoropyrimidines. Ces effets
toxiques étaient réversibles. Une toxicité cutanée, caractérisée par des modifications dégénératives/
régressives, a été observée avec la capécitabine. La capécitabine n'a pas eu d’effet toxique au niveau
hépatique et sur le système nerveux central. Une toxicité cardiovasculaire (ex. allongement de
l'intervalle PR et QT) a été observée chez le singe cynomolgus, après administration intraveineuse
(100 mg/kg). Cette toxicité n'a pas été observée après administration orale (1379 mg/m²/jour) de doses
répétées.
Aucun potentiel carcinogène de la capécitabine n'a été mis en évidence lors de l'étude de
cancérogenèse conduite sur deux ans chez la souris.
Au cours des études standard de fertilité, une altération de la fertilité a été observée chez des souris
femelles recevant de la capécitabine. Cet effet était toutefois réversible après une période sans
traitement. De plus, au cours d’une étude sur 13 semaines, des modifications atrophiques et
dégénératives des organes de reproduction des souris mâles sont apparues. Ces effets étaient toutefois
réversibles après une période sans traitement (voir rubrique 4.6).
Dans les études d'embryotoxicité et de tératogénèse chez la souris, l’augmentation de la résorption
fœtale et de la tératogénicité qui ont été observées étaient dose-dépendantes. Des avortements et une
mortalité embryonnaire ont été observés chez des singes à des doses élevées, mais sans signe de
tératogénicité.
In vitro, la capécitabine n'était pas mutagène pour les bactéries (test de Ames), ni pour les cellules de
mammifères (test de mutation génique sur cellules de hamster chinois V79/HPRT). Toutefois, comme
d’autres analogues nucléosidiques (par exemple le 5-FU), la capécitabine a été clastogène dans les
lymphocytes humains (in vitro) et il a été observé une tendance positive pour les tests des
micronoyaux effectués sur moelle osseuse de souris (in vivo).
32
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Corps du comprimé :
lactose anhydre,
croscarmellose sodique,
hypromellose (3 mPa.s),
cellulose microcristalline,
stéarate de magnésium.
Pelliculage :
hypromellose,
dioxyde de titane,
oxyde de fer jaune,
oxyde de fer rouge,
talc.
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri
de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en PVC/PVDC
Xeloda 150 mg comprimés pelliculés
Boîte de 60 comprimés pelliculés (6 blisters de 10 comprimés)
Xeloda 500 mg comprimés pelliculés
Boîte de 120 comprimés pelliculés (12 blisters de 10 comprimés)
6.6 Précautions particulières d’élimination et autres manipulations
Les procédures pour la manipulation en toute sécurité des médicaments cytotoxiques doivent être
suivies.
7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Allemagne
33
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/00/163/001
EU/1/00/163/002
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de la première autorisation : 02 février 2001
Date du dernier renouvellement : 09 février 2006
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
européenne du médicament (EMA) http://www.ema.europa.eu/
34
ANNEXE II
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT
35
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Excella GmbH & Co. KG
Nuernberger Str. 12
90537 Feucht
Allemagne
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 23-24
17489 Greifswald
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du medicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et publiée sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
36
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
37
A. ETIQUETAGE
38
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3.
LISTE DES
EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
6.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Xeloda 150 mg comprimés pelliculés
capécitabine
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de capécitabine.
Contient également du lactose anhydre. Pour plus d’information, se reporter à la notice.
60 comprimés pelliculés
Lire attentivement la notice avant toute utilisation
Voie orale
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
EXP
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC. A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri
de l’humidité.
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI
39
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
13. NUMERO DU LOT
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Allemagne
EU/1/00/163/001
Lot
Médicament soumis à prescription médicale
xeloda 150 mg
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
40
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
3. DATE DE PEREMPTION
4. NUMERO DU LOT
5. AUTRES
Xeloda 150 mg comprimés pelliculés
capécitabine
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
EXP
Lot
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTES THERMOFORMEES
41
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3.
LISTE DES
EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
6.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Xeloda 500 mg comprimés pelliculés
capécitabine
Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de capécitabine.
Contient également du lactose anhydre. Pour plus d’information, se reporter à la notice.
120 comprimés pelliculés
Lire attentivement la notice avant toute utilisation
Voie orale
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
EXP
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC. A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri
de l’humidité.
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI
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11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
13. NUMERO DU LOT
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Allemagne
EU/1/00/163/002
Lot
Médicament soumis à prescription médicale
xeloda 500 mg
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
3. DATE DE PEREMPTION
4. NUMERO DU LOT
5. AUTRES
Xeloda 500 mg comprimés pelliculés
capécitabine
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
EXP
Lot
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTES THERMOFORMEES
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B. NOTICE
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NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR
Xeloda 150 mg comprimés pelliculés
Xeloda 500 mg comprimés pelliculés
Capécitabine
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable potentiel qui ne serait pas mentionné dans cette
notice (voir rubrique 4).
Que contient cette notice ?:
1. Qu'est-ce que Xeloda et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Xeloda
3. Comment prendre Xeloda
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Xeloda
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu'est-ce que Xeloda et dans quel cas est-il utilisé ?
Xeloda appartient au groupe des médicaments appelés « médicaments cytostatiques » qui bloque la
croissance des cellules cancéreuses. Xeloda contient de la capécitabine, qui elle-même n'est pas un
médicament cytostatique. Ce n'est qu'après avoir été absorbée dans l'organisme qu'elle est transformée
en un agent cytostatique (davantage dans les tissus tumoraux que dans les tissus normaux).
Xeloda est utilisé dans le traitement du cancer du côlon, du cancer rectal, du cancer de l’estomac ou du
cancer du sein.
De plus, Xeloda est utilisé pour prévenir une nouvelle apparition du cancer du côlon après ablation
chirurgicale complète de la tumeur.
Xeloda peut être utilisé seul ou en association à d’autres médicaments.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Xeloda ?
Ne prenez jamais Xeloda :
si vous êtes allergique à la capécitabine ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Vous devez informer votre médecin si vous savez
que vous êtes allergique ou que vous présentez une hypersensibilité à ce médicament,
si vous avez déjà présenté des réactions sévères à un traitement par fluoropyrimidine (un groupe
de médicaments anticancéreux comme le fluorouracile),
en cas de grossesse ou d'allaitement,
si vous avez des niveaux sévèrement bas de globules blancs et de plaquettes dans le sang
(leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie),
si vous avez des troubles sévères du foie ou des reins,
si vous savez que vous n’avez aucune activité de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase
(DPD) (déficit complet en DPD).
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Vous ne devez pas prendre la brivudine (un médicament antiviral pour le traitement d’un zona
ou de la varicelle) en même temps que le traitement par capécitabine (y compris pendant la
période d’arrêt de traitement où aucun comprimé de capécitabine n’est pris).
Si vous avez pris de la brivudine, vous devez attendre au moins 4 semaines après l’arrêt de la
brivudine pour commencer à prendre la capécitabine. Voir rubrique « Ne prenez jamais
Xeloda ».
si vous êtes ou avez été traité durant les quatre dernières semaines par la brivudine pour le
traitement d’un herpes zoster (varicelle ou zona).
Mises en garde et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Xeloda
si vous savez que vous avez un déficit partiel de l’activité de l’enzyme dihydropyrimidine
déshydrogénase (DPD)
si vous avez un membre de votre famille qui présente un déficit partiel ou complet de
l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
si vous avez une maladie du foie ou des reins
si vous avez ou avez eu des problèmes cardiaques (par exemple des battements irréguliers du
cœur ou des douleurs dans le thorax, la mâchoire et le dos provoquées par un effort physique et
en raison de problèmes de flux du sang vers le cœur)
si vous avez des troubles cérébraux (par exemple, un cancer qui s’est propagé au niveau du
cerveau), ou des lésions nerveuses (neuropathie)
si vous avez un déséquilibre en calcium (mis en évidence par des tests sanguins)
si vous avez un diabète
si vous ne parvenez pas à garder les aliments ou l'eau dans votre corps en raison de nausées et
vomissements sévères
si vous avez une diarrhée
si vous êtes ou devenez deshydraté
si vous avez un déséquilibre en ions dans le sang (déséquilibre en électrolytes, mis en évidence
par des tests sanguins)
si vous avez des antécédents de problèmes oculaires, car vous pourriez avoir besoin d’une
surveillance supplémentaire des yeux
si vous avez une réaction sévère au niveau de la peau.
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
Un déficit en DPD est une affection génétique qui n’est habituellement pas associée à des problèmes
de santé excepté si vous recevez certains médicaments. Si vous avez un déficit en DPD et que vous
prenez Xeloda, vous êtes exposé à un risque plus élevé d’effets indésirables sévères (décrits dans la
rubrique 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?). Il est recommandé de vous faire tester pour
dépister un déficit en DPD avant de commencer le traitement. Si vous n’avez aucune activité
enzymatique, vous ne devez pas prendre Xeloda. Si vous avez une activité enzymatique réduite
(déficit partiel), votre médecin pourrait vous prescrire une dose réduite. Un risque de survenue d’effets
indésirables sévères et engageant le pronostic vital subsiste même si vous avez été testé négativement
pour le déficit en DPD.
Enfants et adolescents
Xeloda n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents. Ne donnez pas Xeloda à des enfants ou
des adolescents.
Autres médicaments et Xeloda
Avant le début du traitement, si vous prenez, avez pris récemment ou pourriez prendre un autre
médicament, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci est extrêmement important car
l’utilisation de plusieurs médicaments à la fois peut augmenter ou diminuer l’effet de ces
médicaments.
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Ainsi, vous devez être particulièrement prudent si vous prenez les médicaments suivants :
des médicaments pour la goutte (allopurinol),
des fluidifiants pour le sang (coumarine, warfarine),
des médicaments contre les convulsions ou les tremblements (phénytoïne),
l’interféron alfa,
une radiothérapie ou certains médicaments utilisés pour traiter le cancer (acide folinique,
oxaliplatine, bevacizumab, cisplatine, irinotécan),
des médicaments utilisés pour traiter une carence en acide folique.
Xeloda avec des aliments et des boissons
Vous devez prendre Xeloda dans les 30 minutes suivant la fin des repas.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Vous ne devez pas
prendre Xeloda si vous êtes enceinte ou si vous pensez l’être. Vous ne devez pas allaiter si vous êtes
traitée par Xeloda et pendant 2 semaines après la dernière dose.
Si vous êtes une femme susceptible d’être enceinte, vous devez utiliser une contraception efficace
pendant le traitement par Xeloda et pendant les 6 mois suivant la dernière dose.
Si vous êtes un patient homme et que votre partenaire est une femme susceptible d’être enceinte, vous
devez utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Xeloda et pendant les
3 mois suivant la dernière dose.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Xeloda peut vous donner des vertiges, des nausées ou de la fatigue. Il est par conséquent possible que
Xeloda affecte votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.
Xeloda contient du lactose anhydre
Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant
de prendre ce médicament.
Xeloda contient du sodium
Xeloda contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Xeloda ?
Veillez toujours à prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.
Xeloda doit uniquement être prescrit par un médecin expérimenté dans l’utilisation des anti-cancéreux.
Votre médecin vous a prescrit une dose et un schéma de traitement qui sont adaptés à votre cas. La
posologie de Xeloda dépend de votre surface corporelle. Elle est calculée à partir de votre taille et de
votre poids. La dose usuelle pour les adultes est de 1250 mg/m² de surface corporelle deux fois par
jour (matin et soir). Par exemple : une personne qui pèse 64 kg et mesure 1,64 m a une surface
corporelle de 1,7 m² et devra prendre 4 comprimés à 500 mg et 1 comprimé à 150 mg deux fois par
jour. Autre exemple : une personne qui pèse 80 kg et mesure 1,80 m a une surface corporelle de
2,00 m² et devra prendre 5 comprimés à 500 mg deux fois par jour.
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Votre médecin vous indiquera la dose qui vous est nécessaire, quand la prendre et pendant
combien de temps.
Votre médecin peut être amené à vous prescrire à la fois des comprimés à 150 mg et des comprimés à
500 mg à chaque prise.
Prenez les comprimés matin et soir tel que prescrit par votre médecin.
Prenez les comprimés dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas (petit déjeuner et dîner) et
avalez les comprimés entiers avec de l’eau. N’écrasez pas et ne coupez pas les comprimés.
Si vous ne pouvez pas avaler les comprimés entiers de Xeloda, demandez conseil à votre
professionnel de santé.
Il est important que vous preniez tous les médicaments qui vous ont été prescrits par votre
médecin.
Généralement, les comprimés de Xeloda sont pris pendant 14 jours suivis d’une période d’arrêt de
traitement de 7 jours (sans prise de comprimés). Cette période de 21 jours correspond à un cycle de
traitement.
En association avec d’autres médicaments, la dose usuelle pour les adultes peut être inférieure à
1250 mg/m
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de surface corporelle, et il se peut que vous ayez à prendre les comprimés pendant une
durée différente (par exemple, tous les jours sans période d’arrêt de traitement).
Si vous avez pris plus de Xeloda que vous n’auriez dû, contactez votre médecin dès que possible
avant de prendre la prochaine dose.
Si vous avez pris beaucoup plus de capécitabine que vous n’auriez dû, vous pourriez ressentir les
effets indésirables suivants : nausée ou sensation d’être malade, diarrhée, inflammation ou ulcération
des intestins et de la bouche, douleur et saignement au niveau des intestins et de l’estomac, dépression
de la moelle osseuse (diminution de certains types de cellules sanguines). Si vous ressentez un de ces
symptômes, parlez-en immédiatement à votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Xeloda
Ne prenez pas la dose que vous avez oubliée. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose
que vous avez oublié de prendre. Au contraire, continuez à suivre votre schéma de traitement habituel
et contactez votre médecin.
Si vous arrêtez de prendre Xeloda
Il n’y a pas d’effets indésirables pouvant survenir lors de l’arrêt du traitement par la capécitabine. Si
vous prenez un anticoagulant coumarinique (contenant par exemple de la phenprocoumon), l’arrêt de
la capécitabine peut conduire votre médecin à ajuster les posologies de votre anticoagulant.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
ARRETEZ immédiatement de prendre Xeloda et contactez votre médecin si l’un des symptômes
suivants apparaît :
Diarrhée : quand vous avez une augmentation des selles (4 ou plus) chaque jour, comparé au
nombre de selles que vous avez normalement, ou une diarrhée nocturne.
Vomissement : quand vous vomissez plus d'une fois par 24 heures.
Nausée : quand vous perdez l'appétit et que la quantité de nourriture que vous mangez chaque
jour est très inférieure à la normale.
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Stomatite : quand vous avez des douleurs, une rougeur, un gonflement ou des aphtes dans la
bouche et/ou la gorge.
Réaction cutanée main-pied : quand vous avez une douleur, un œdème, une rougeur ou des
picotements au niveau des mains et/ou des pieds.
Fièvre : quand vous avez une température supérieure ou égale à 38°C.
Infection : si vous présentez des signes d'infection causées par une bactérie ou un virus, ou
d'autres organismes.
Douleur thoracique : quand vous avez une douleur localisée au milieu du thorax, en particulier
si elle survient pendant un exercice.
Syndrome de Stevens-Johnson : si vous présentez une éruption cutanée rouge ou violacée,
douloureuse, qui s’étend et fait des cloques et/ou d’autres lésions qui commencent à apparaître
sur les muqueuses (par exemple, la bouche ou les lèvres), en particulier si vous avez présenté
auparavant une sensibilité à la lumière, des infections du système respiratoire (par exemple, une
bronchite) et/ou de la fièvre.
Angio-œdème : consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l’un des symptômes
suivants – vous pouvez avoir besoin d’un traitement médical en urgence : gonflement
principalement au niveau du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge qui entraîne des
difficultés à avaler ou à respirer, des démangeaisons et éruptions cutanées. Cela peut être un
signe d’angio-œdème.
S'ils sont rapidement pris en charge, ces effets indésirables s'améliorent habituellement en 2 à 3 jours
après l'arrêt du traitement. En revanche, s'ils persistent, re-contactez immédiatement votre médecin.
Votre médecin pourra vous demander de reprendre votre traitement à une dose plus faible.
Si une stomatite sévère (plaie dans la bouche et/ou la gorge), une inflammation des muqueuses, des
diarrhées, une neutropénie (un risque augmenté d’infections) ou une neurotoxicité surviennent durant
le premier cycle du traitement, le déficit en DPD peut être impliqué (voir rubrique 2 Mises en garde et
précautions).
Une réaction cutanée main-pied peut entraîner la perte d'empreintes digitales ce qui pourrait avoir une
incidence sur votre identification par empreintes digitales.
En plus des effets mentionnés ci-dessus, lorsque Xeloda est utilisé seul, les effets indésirables très
fréquemment observés, qui peuvent apparaître chez plus de 1 patient sur 10, sont :
douleurs abdominales
éruption, sécheresse ou démangeaisons de la peau
fatigue
perte d’appétit (anorexie)
Ces effets indésirables peuvent devenir sévères ; aussi, il est important que vous contactiez votre
médecin immédiatement si vous commencez à ressentir un effet indésirable. Votre médecin pourra
vous recommander de réduire la dose et/ou d'arrêter temporairement le traitement par Xeloda. Cela
permettra de réduire le risque que cet effet indésirable se prolonge ou devienne sévère.
Les autres effets indésirables sont :
Effets indésirables fréquents (qui peuvent toucher au maximum 1 personne sur 10) :
Diminution du nombre de globules blancs ou de globules rouges dans le sang (mise en évidence
par des tests sanguins)
Déshydratation, perte de poids
Insomnie, dépression
Maux de tête, somnolence, sensation de vertige, sensation anormale au niveau de la peau
(sensation d'engourdissement ou de picotements), modifications du goût
Irritation des yeux, augmentation des larmes, rougeur des yeux (conjonctivite)
Inflammation des veines (thrombophlébite)
Essoufflement, saignements de nez, toux, nez qui coule
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Boutons de fièvre ou autre infections à herpes
Infection pulmonaire ou infection du système respiratoire (par exemple, pneumonie ou
bronchite)
Saignement au niveau de l’intestin, constipation, douleur au niveau de la partie supérieure de
l’abdomen, indigestion, excès de gaz, bouche sèche
Eruptions cutanées, perte des cheveux (alopécie), rougeur de la peau, peau sèche, démangeaison
(prurit), décoloration de la peau, perte de peau, inflammation de la peau, manifestations au
niveau des ongles
Douleurs au niveau des articulations ou des membres (extrémités), du thorax ou du dos
Fièvre, gonflement des membres, sensation de malaise
Troubles du fonctionnement du foie (mis en évidence par des tests sanguins) et augmentation de
la bilirubine dans le sang (excrétée par le foie)
Effets indésirables peu fréquents (qui peuvent toucher au maximum 1 personne sur 100) :
Infection du sang, infection des voies urinaires, infection de la peau, infections au niveau du nez
et de la gorge, infections fongiques (y compris au niveau de la bouche), grippe, gastroentérite,
abscès dentaire
Grosseur sous la peau (lipome)
Diminution des cellules du sang dont les plaquettes, éclaircissement du sang (mis en évidence
par des tests sanguins)
Allergie
Diabète, diminution du potassium dans le sang, malnutrition, augmentation des triglycérides
dans le sang
Etat confusionnel, attaques de panique, humeur dépressive, baisse de la libido
Difficulté à parler, mémoire altérée, perte de coordination des mouvements, problème
d’équilibre, évanouissement, lésion nerveuse (neuropathie) et problèmes de sensibilité
Vision floue ou double
Vertige, douleur dans les oreilles
Battements irréguliers du cœur et palpitations (arythmies), douleur dans le thorax et crise
cardiaque (infarctus)
Caillots sanguins dans les veines profondes, pression sanguine élevée ou faible, bouffées de
chaleur, froideur des membres (extrémités), boutons violacés sur la peau
Caillots sanguins dans les veines pulmonaires (embolie pulmonaire), collapsus pulmonaire,
crachats de sang, asthme, essoufflement à l’effort
Occlusion intestinale, épanchement de liquide dans l’abdomen, inflammation de l’intestin grêle
et du gros intestin, de l’estomac ou de l’œsophage, douleur au niveau de la partie inférieure de
l’abdomen, inconfort abdominal, brûlures d'estomac (reflux de nourriture de l’estomac), sang
dans les selles
Jaunisse (jaunissement de la peau et des yeux)
Ulcère de la peau et ampoule, réaction de la peau au soleil, rougeur des paumes, gonflement ou
douleur au niveau du visage
Gonflement ou raideur des articulations, douleur osseuse, faiblesse ou raideur musculaire
Accumulation de liquide dans les reins, augmentation de la fréquence des mictions au cours de
la nuit, incontinence, sang dans les urines, augmentation de la créatinine dans le sang (signe
d’un dysfonctionnement rénal)
Saignement inhabituel du vagin
Gonflement (œdème), frissons et raideurs
Effets indésirables rares (qui peuvent toucher au maximum 1 personne sur 1 000) :
rétrécissement ou obstruction du canal lacrymal (sténose du canal lacrymal)
insuffisance hépatique
inflammation conduisant à un dysfonctionnement ou à une obstruction de la sécrétion de bile
(hépatite cholestatique)
changements spécifiques de l’électrocardiogramme (allongement de l’intervalle QT)
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certains types d’arythmies (y compris fibrillation ventriculaire, torsade de pointes, et
bradycardie)
inflammation de l’œil provoquant une douleur oculaire et des problèmes de vue
inflammation de la peau provoquant des plaques squameuses rouges dues à une maladie du
système immunitaire
gonflement principalement au niveau du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge,
démangeaisons et éruptions cutanées (angio-œdème)
Effets indésirables très rares (qui peuvent toucher au maximum 1 personne sur 10 000) :
réactions cutanées sévères telle qu’une éruption cutanée, des ulcérations et des cloques, pouvant
inclure des ulcères de la bouche, du nez, des parties génitales, des mains, des pieds et des yeux
(yeux rouges et gonflés).
Certains de ces effets indésirables sont plus fréquents lorsque la capécitabine est utilisée avec d’autres
médicaments anti-cancéreux. Les autres effets indésirables rencontrés dans ce cas sont les suivants :
Effets indésirables fréquents (qui peuvent toucher au maximum 1 personne sur 10) :
Diminution du sodium, du magnésium ou du calcium dans le sang, augmentation du sucre dans
le sang,
Douleur nerveuse
Bourdonnement des oreilles (acouphènes), perte d’audition
Inflammation des veines
Hoquet, changement dans la voix
Douleur ou sensation anormale/altérée dans la bouche, douleur dans la mâchoire
Transpiration et sueurs nocturnes
Spasme musculaire
Difficulté à uriner, sang ou protéines dans les urines
Ecchymose ou réaction au niveau du site d’injection (causée par des médicaments administrés
par injection en même temps)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système
national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à
fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Xeloda ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC. A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri
de l’humidité.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le blister après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
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6. Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient Xeloda
La substance active est la capécitabine
Xeloda 150 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de capécitabine
Xeloda 500 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de capécitabine
Les autres composants sont :
Corps du comprimé : lactose anhydre, croscarmellose sodique, hypromellose (3 mPa.s),
cellulose microcristalline, stéarate de magnésium (voir rubrique 2 « Xeloda contient du lactose
anhydre et du sodium »).
Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge et talc.
Qu’est-ce que Xeloda et contenu de l’emballage extérieur
Xeloda 150 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé de couleur pêche clair, biconvexe, oblong avec inscription «150» sur une face et
«
Xeloda
»
sur l’autre face.
Chaque boîte contient 60 comprimés pelliculés (6 plaquettes de 10 comprimés).
Xeloda 500 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé de couleur pêche, biconvexe, oblong avec inscription «500» sur une face et
«
Xeloda
»
sur l’autre face.
Chaque boîte contient 120 comprimés pelliculés (12 plaquettes de 10 comprimés).
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Allemagne
Fabricant
Excella GmbH & Co. KG
Nuernberger Str. 12
90537 Feucht
Allemagne
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 23-24
17489 Greifswald
Allemagne
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
européenne du médicament (EMA) http://www.ema.europa.eu/
