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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Inrebic 100 mg gélules
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient du dichlorhydrate de fédratinib monohydraté équivalent à 100 mg de
fédratinib.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Gélules opaques de couleur rougeâtre-marron, de 21,4 à 22,0 mm (taille 0), portant l’impression à
l’encre blanche « FEDR » sur la tête et « 100 mg » sur le corps.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Inrebic est indiqué dans le traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez les
patients adultes atteints de myélofibrose primitive, de myélofibrose secondaire à une polyglobulie de
Vaquez ou une thrombocytémie essentielle qui sont naïfs d’inhibiteur de Janus kinase (JAK) ou qui
ont été traités par ruxolitinib.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement par Inrebic doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans
l’utilisation des médicaments anticancéreux.
Posologie
Les patients sous traitement par ruxolitinib, avant de commencer le traitement par Inrebic, doivent
progressivement diminuer puis arrêter le ruxolitinib, conformément aux informations de prescription
du ruxolitinib.
Une analyse initiale des taux de thiamine (vitamine B1), de la numération formule sanguine, du bilan
hépatique, des taux d’amylase/lipase, de l’azote uréique sanguin (BUN) et de la créatinine doit être
obtenue avant d’instaurer le traitement par Inrebic, puis effectuée périodiquement pendant le
traitement, et lorsque cela est cliniquement indiqué. Le traitement par Inrebic ne doit pas être instauré
chez les patients présentant une carence en thiamine, tant que les taux de thiamine n’ont pas été
corrigés (voir rubrique 4.4). Instaurer un traitement par Inrebic n’est pas recommandé chez les patients
présentant une numération plaquettaire initiale inférieure à 50 x 10
9
/L et un taux de PNN
< 1,0 x 10
9
/L.
Il est recommandé qu’un traitement prophylactique par antiémétiques soit utilisé, conformément aux
recommandations locales, pendant les 8 premières semaines de traitement et poursuivi par la suite,
lorsque cela est cliniquement indiqué (voir rubrique 4.4). L’administration d’Inrebic avec un repas
riche en lipides peut réduire l’incidence de nausées et de vomissements.
La dose recommandée d’Inrebic est de 400 mg une fois par jour.
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Le traitement peut être poursuivi aussi longtemps que les patients en retirent un bénéfice clinique. Des
modifications de la dose doivent être envisagées pour les toxicités hématologiques et non
hématologiques (Tableau 1). Inrebic doit être arrêté chez les patients qui ne peuvent tolérer une dose
de 200 mg par jour.
Si une dose est oubliée, la prochaine dose prévue doit être prise le jour suivant. Aucune gélule
supplémentaire ne doit être prise pour compenser la dose oubliée.
Modifications de la dose
Les modifications de la dose en fonction des toxicités hématologiques et non hématologiques, et de la
prise en charge d’une encéphalopathie de Wernicke (EW) sont présentées dans le Tableau 1.
Gestion de la dose en fonction des taux de thiamine
Avant l’instauration du traitement et pendant le traitement, les taux de thiamine doivent être
reconstitués s’ils sont faibles. Pendant le traitement, tous les patients doivent recevoir un traitement
prophylactique sous la forme d’une prise orale quotidienne de thiamine 100 mg et leurs taux de
thiamine doivent être évalués.
Modifications de la dose avec l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4
Si l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose
d’Inrebic doit être réduite à 200 mg. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite (par
ex., au moins une fois par semaine) au regard de la tolérance (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Si l’administration concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est interrompue, la dose
d’Inrebic doit être augmentée à 300 mg une fois par jour pendant les deux premières semaines après
l’arrêt de l’inhibiteur du CYP3A4, puis à 400 mg une fois par jour par la suite, selon la tolérance. Des
ajustements supplémentaires de la dose doivent être effectués si nécessaire, en s’appuyant sur la
surveillance de la tolérance et de l’efficacité d’Inrebic.
Ré-augmentation de la dose
Si l’effet indésirable dû à Inrebic et ayant entraîné une réduction de la dose est contrôlé par une prise
en charge efficace et si la toxicité disparaît pendant au moins 28 jours, le niveau de dose peut être de
nouveau augmenté, à raison d’un palier posologique par mois, jusqu’à la dose originale. La
ré-augmentation de la dose n’est pas recommandée si la réduction de la dose était due à une toxicité
non hématologique de grade 4, à une élévation des taux d’alanine aminotransférase (ALAT),
d’aspartate aminotransférase (ASAT) ou de bilirubine totale de grade ≥ 3, ou à une toxicité
hématologique récidivante de grade 4.
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Tableau 1 : Réductions de doses en cas de survenue de toxicités hématologiques, non
hématologiques pendant le traitement et de la prise en charge d’une
encéphalopathie de Wernicke
Toxicité hématologique Réduction de la dose
Thrombopénie de grade 3 avec hémorragie active
(numération plaquettaire < 50 x 10
9
/L) ou
thrombopénie de grade 4 (numération
plaquettaire < 25 x 10
9
/L)
Interrompre le traitement par Inrebic jusqu’à
résolution à un grade ≤ 2 (numération
plaquettaire < 75 x 10
9
/L) ou au niveau de
l’analyse initiale. Reprendre à une dose
quotidienne inférieure de 100 mg à la dernière
dose administrée.
Neutropénie de grade 4 (numération absolue des
neutrophiles [PNN] < 0,5 x 10
9
/L)
Interrompre le traitement par Inrebic jusqu’à
résolution à un grade ≤ 2 (PNN < 1,5 x 10
9
/L) ou
au niveau de l’analyse initiale. Reprendre à une
dose quotidienne inférieure de 100 mg à la
dernière dose administrée. Des facteurs de
croissance granulocytaires peuvent être utilisés,
à la discrétion du médecin (voir rubriques 4.4 et
4.5).
Anémie de grade ≥ 3, transfusion indiquée (taux
d’hémoglobine < 8,0 g/dl)
Interrompre le traitement par Inrebic jusqu’à
résolution à un grade ≤ 2 (taux d’hémoglobine
< 10,0 g/dl) ou au niveau de l’analyse initiale.
Reprendre à une dose quotidienne inférieure
de 100 mg à la dernière dose administrée.
Récurrence d’une toxicité hématologique de
grade 4
Interruption d’Inrebic, à la discrétion du
médecin.
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Toxicité non hématologique Réduction de la dose
Nausées, vomissements ou diarrhées de grade
≥ 3 ne répondant pas aux soins de support dans
un délai de 48 heures
Interrompre le traitement par Inrebic jusqu’à
résolution à un grade ≤ 1 ou au niveau de
l’analyse initiale. Reprendre à une dose
quotidienne inférieure de 100 mg à la dernière
dose administrée.
Élévation du taux d’ALAT, d’ASAT
(> 5,0 à 20,0 x la limite supérieure de la normale
[LSN]) ou de bilirubine (> 3,0 à 10,0 LSN) de
grade ≥ 3
Interrompre le traitement par Inrebic jusqu’à
résolution à un grade ≤ 1 (ASAT/ALAT [>
LSN - 3,0 x LSN] ou bilirubine [> LSN - 1,5 x
LSN]) ou au niveau de l’analyse initiale.
Reprendre à une dose quotidienne inférieure
de 100 mg à la dernière dose administrée.
Surveiller les taux d’ALAT, d’ASAT et de
bilirubine (totale et directe) toutes les 2 semaines
pendant au moins 3 mois après la réduction de la
dose. Si une élévation de grade 3 ou supérieur
survient de nouveau, cesser le traitement par
Inrebic.
Amylase/Lipase de grade ≥ 3 (> 2,0 à 5,0 x LSN)
Interrompre le traitement par Inrebic jusqu’à
résolution à un grade 1 (> LSN - 1,5 x LSN) ou
au niveau de l’analyse initiale. Reprendre à une
dose quotidienne inférieure de 100 mg à la
dernière dose administrée.
Surveiller les taux d’amylase/de lipase toutes
les 2 semaines pendant au moins 3 mois suivant
la réduction de la dose. Si une élévation de
grade 3 ou supérieur survient de nouveau, cesser
le traitement par Inrebic.
Autres toxicités non hématologiques de grade ≥ 3
Interrompre le traitement par Inrebic jusqu’à
résolution à un grade ≤ 1 ou au niveau de
l’analyse initiale Reprendre à une dose
quotidienne inférieure de 100 mg à la dernière
dose administrée.
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Prise en charge des taux de thiamine et d’une
encéphalopathie de Wernicke
Réduction de la dose
Dans le cas de taux de thiamine inférieurs à la
normale (entre 74 et 222 nmol/L)* mais
≥ 30 nmol/L sans signes ou symptômes d’EW
Interrompre le traitement par Inrebic.
Administrer quotidiennement 100 mg de
thiamine par voie orale jusqu’à ce que le taux de
thiamine soit revenu dans les limites de la
normale*. Envisager la reprise du traitement par
Inrebic lorsque les taux de thiamine sont revenus
dans les limites de la normale*.
Dans le cas de taux de thiamine < 30 nmol/L sans
signes ou symptômes d’EW
Interrompre le traitement par Inrebic. Initier un
traitement de thiamine par voie parentérale à des
doses thérapeutiques jusqu’à ce que le taux de
thiamine soit revenu dans les limites de la
normale*. Envisager la reprise du traitement par
Inrebic lorsque les taux de thiamine sont revenus
dans les limites de la normale*.
En cas de signes ou symptômes d’EW
indépendamment du taux de thiamine
Interrompre le traitement par Inrebic et
administrer immédiatement de la thiamine par
voie parentérale à des doses thérapeutiques.
*Les limites de la normale du taux de thiamine peuvent varier selon les méthodes utilisées par le laboratoire.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Pour les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [ClCr]
de 15 mL/min à 29 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault [C-G]), la dose doit être réduite
à 200 mg. Aucune modification de la dose initiale n’est recommandée pour les patients présentant une
insuffisance rénale légère à modérée (ClCr de 30 mL/min à 89 mL/min selon la formule de C-G). En
raison d’une augmentation potentielle de l’exposition, les patients atteints d’insuffisance rénale
modérée préexistante peuvent nécessiter une surveillance de la tolérance au moins une fois par
semaine, et au besoin, de modifications de la dose, en fonction des effets indésirables.
Insuffisance hépatique
Aucune modification de la dose initiale n’est requise pour les patients atteints d’insuffisance hépatique
légère, modérée ou sévère, sur la base de la classification Child-Pugh.
Personnes âgées
Aucun ajustement supplémentaire de la dose n’est requis chez les patients âgés (> 65 ans).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Inrebic chez les enfants et les adolescents âgés jusqu’à 18 ans n’ont pas été
établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Inrebic doit être pris par voie orale.
Les gélules ne doivent être ni ouvertes, ni cassées, ni mâchées. Elles doivent être avalées entières, de
préférence avec de l’eau, et peuvent être prises avec ou sans nourriture. L’administration avec un repas
riche en lipides peut réduire l’incidence des nausées et des vomissements, par conséquent, la prise
avec de la nourriture est recommandée.
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4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Grossesse (voir rubrique 4.6).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Encéphalopathie, y compris encéphalopathie de Wernicke
Des cas graves et fatals d’encéphalopathie, y compris d’encéphalopathie de Wernicke, ont été
rapportés chez des patients prenant Inrebic. L’encéphalopathie de Wernicke est une urgence
neurologique résultant d’une carence en thiamine (vitamine B1). Les signes et symptômes de
l’encéphalopathie de Wernicke peuvent inclure une ataxie, des modifications de l’état mental et une
ophtalmoplégie (par ex., un nystagmus, une diplopie). Toute modification de l’état mental, confusion
mentale ou atteinte de la mémoire doit éveiller une suspicion d’encéphalopathie potentielle, y compris
d’une encéphalopathie de Wernicke, donner lieu à une évaluation complète, incluant un examen
neurologique, une évaluation des taux de thiamine et des examens d’imagerie (voir
rubriques 4.2 et 4.8).
Les taux de thiamine et le statut nutritionnel chez les patients doivent être évalués avant le début du
traitement par Inrebic. Le traitement par Inrebic ne doit pas être instauré chez les patients présentant
une carence en thiamine. Avant l’instauration du traitement, les taux de thiamine doivent être
reconstitués s’ils sont faibles. Pendant le traitement, tous les patients doivent recevoir un traitement
prophylactique sous la forme d’une prise orale de thiamine et leurs taux de thiamine doivent être
évalués lorsque cela est cliniquement indiqué. En cas de suspicion d’encéphalopathie, le traitement par
Inrebic doit être immédiatement interrompu et un traitement de thiamine par voie parentérale doit être
instauré, tout en évaluant toutes les causes possibles. Les patients doivent rester sous surveillance
jusqu’à la disparition ou l’amélioration des symptômes ou jusqu’à la normalisation des taux de
thiamine (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Anémie, thrombopénie et neutropénie
Le traitement par Inrebic peut provoquer une anémie, une thrombopénie et une neutropénie. La
numération-formule sanguine doit être obtenue à l’initiation puis périodiquement pendant le traitement
et lorsque cela est cliniquement indiqué (voir rubriques 4.2 et 4.8). Inrebic n’a pas été étudié chez les
patients présentant à l’initiation une numération plaquettaire < 50 x 10
9
/L et une PNN < 1,0 x 10
9
/L.
Anémie
L’anémie survient généralement dans les 3 premiers mois de traitement. Les patients avec un taux
d’hémoglobine inférieur à 10,0 g/dL au début du traitement sont plus susceptibles de développer une
anémie de grade 3 ou supérieur pendant le traitement et doivent être étroitement surveillés (par ex.,
une fois par semaine pendant le premier mois jusqu’à l’augmentation du taux d’hémoglobine). Les
patients développant une anémie peuvent nécessiter des transfusions sanguines. Envisager une
réduction de la dose pour les patients développant une anémie, en particulier pour ceux ayant
développé une dépendance transfusionnelle de globules rouges (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Thrombopénie
La thrombopénie survient généralement dans les 3 premiers mois de traitement. Les patients avec une
faible numération plaquettaire (< 100 x 10
9
/L) au début du traitement sont plus susceptibles de
développer une thrombopénie de grade 3 ou supérieur pendant le traitement et doivent être étroitement
surveillés (par ex., une fois par semaine pendant le premier mois jusqu’à l’augmentation de la
numération plaquettaire) (voir rubriques 4.2 et 4.8). La thrombopénie est généralement réversible et
prise en charge par des soins de support, comme des interruptions du traitement, une réduction de la
dose et/ou des transfusions de plaquettes, si nécessaire. Les patients doivent être informés du risque
accru d’hémorragie associé à une thrombopénie.
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Neutropénie
La neutropénie était généralement réversible, et a été gérée par l’interruption temporaire d’Inrebic
(voir rubriques 4.2 et 4.8).
Événements gastro-intestinaux
Nausées, vomissements et diarrhée sont parmi les effets indésirables les plus fréquents chez les
patients traités par Inrebic. La plupart des effets indésirables sont de grade 1 ou 2 et surviennent
généralement au cours des 2 premières semaines de traitement. Envisager l’administration d’un
traitement prophylactique antiémétique adéquat (par ex., des antagonistes des récepteurs 5-HT3)
pendant le traitement par Inrebic. Traiter rapidement la diarrhée par des médicaments antidiarrhéiques
dès la première apparition des symptômes. Pour les cas de nausées, de vomissements et de diarrhée de
grade 3 ou supérieur qui ne sont pas sensibles aux soins de support dans un délai de 48 heures, la dose
d’Inrebic doit être interrompue jusqu’à la résolution au grade 1 ou inférieur/niveau initial. Reprendre à
une dose quotidienne inférieure de 100 mg à la dernière dose administrée. Les taux de thiamine
doivent être surveillés et reconstitués, selon les besoins (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Toxicité hépatique
Des élévations des taux d’ALAT et d’ASAT ont été rapportées avec le traitement par Inrebic, et un cas
d’insuffisance hépatique a été rapporté. La fonction hépatique doit être contrôlée avant le début du
traitement, au moins tous les mois pendant les 3 premiers mois, puis périodiquement pendant le
traitement et lorsque cela est cliniquement indiqué. Une fois la toxicité observée, les patients doivent
être suivis au moins toutes les 2 semaines jusqu’à la résolution. Les élévations des taux d’ALAT et
d’ASAT étaient généralement réversibles grâce à des modifications de dose ou un arrêt définitif du
traitement (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Élévation des taux d’amylase/de lipase
Des élévations des taux d’amylase et/ou de lipase ont été rapportées avec le traitement par Inrebic, et
un cas de pancréatite a été rapporté. Les taux d’amylase et de lipase doivent être contrôlés avant le
début du traitement, au moins tous les mois pendant les 3 premiers mois, puis périodiquement pendant
le traitement et lorsque cela est cliniquement indiqué. Une fois la toxicité observée, les patients
doivent être suivis au moins toutes les 2 semaines jusqu’à la résolution. Pour des taux d’amylase et/ou
de lipase de grade 3 ou supérieur, des modifications de la dose sont recommandées (voir
rubriques 4.2 et 4.8).
Élévation de la créatinine
Des élévations de la créatinine ont été rapportées avec le traitement par Inrebic (voir rubrique 4.8). Le
taux de créatinine doit être contrôlé avant le début du traitement, au moins tous les mois pendant
les 3 premiers mois, puis périodiquement pendant le traitement et lorsque cela est cliniquement
indiqué. Pour une insuffisance rénale sévère (ClCr de 15 mL/min à 29 mL/min selon la formule C-G),
des modifications de la dose sont recommandées (voir rubrique 4.2).
Uvéite
Des cas d’uvéite ont été observés lors d’études cliniques post-autorisation (voir rubrique 4.8). L’uvéite
associée au fédratinib est un effet indésirable à apparition tardive, le délai médian de survenue du
premier épisode étant de 14 mois après le début du traitement, avec une plage de 8 à 22 mois.
Avant d’initier un traitement par Inrebic, les patients doivent être informés des risques de
développement (épisodes récurrents) d’uvéite. Les symptômes fréquents d’uvéite incluent douleur
oculaire, rougeurs, photophobie, corps flottants et diminution de l’acuité visuelle. En cas d’apparition
de symptômes, un examen ophtalmologique complet et immédiat est recommandé. La majorité des cas
correspondent à des uvéites antérieures. Aucune modification de la dose.
9
Interactions
L’administration concomitante d’Inrebic avec d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente
l’exposition à Inrebic. Une exposition accrue à Inrebic peut augmenter le risque d’effets indésirables.
À la place d’inhibiteurs puissants du CYP3A4, envisager des thérapies alternatives qui n’inhibent pas
fortement l’activité du CYP3A4. Si les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peuvent pas être
remplacés, la dose d’Inrebic doit être réduite en cas d’administration avec des inhibiteurs puissants du
CYP3A4, (par exemple, kétoconazole, ritonavir). Les patients doivent être étroitement surveillés (par
ex., au moins une fois par semaine) au regard de la tolérance. L’administration concomitante
prolongée d’un inhibiteur modéré du CYP3A4 peut nécessiter une surveillance étroite de la tolérance
et, si nécessaire, des modifications de dose en fonction des effets indésirables (voir
rubriques 4.2 et 4.5).
Les agents qui inhibent simultanément le CYP3A4 et le CYP2C19 (par ex., fluconazole, fluvoxamine)
ou l’association d’inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2C19 peuvent augmenter l’exposition à Inrebic.
Par conséquent, les patients prenant de manière concomitante des inhibiteurs doubles du CYP3A4 et
du CYP2C19 peuvent nécessiter une surveillance accrue de la tolérance et, si nécessaire, des
modifications de la dose d’Inrebic en fonction des effets indésirables (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Les agents qui induisent fortement ou modérément le CYP3A4 (par ex., la phénytoïne, la rifampicine,
l’éfavirenz) sont susceptibles de diminuer l’exposition à Inrebic et doivent être évités chez les patients
recevant Inrebic (voir rubrique 4.5).
Si Inrebic doit être administré en concomitance avec un substrat du CYP3A4 (par ex., le midazolam,
la simvastatine), du CYP2C19 (par ex., l’oméprazole, la S-méphénytoïne) ou du CYP2D6 (par ex., le
métoprolol, le dextrométhorphane), des modifications de dose des médicaments administrés en
concomitance doivent être effectuées, selon les besoins, avec une surveillance étroite de la tolérance et
de l’efficacité (voir rubrique 4.5).
Si Inrebic doit être administré en concomitance avec des agents excrétés par voie rénale par
l’intermédiaire d’un transporteur de cations organiques (OCT)2 et de protéines d’extrusion de
multiples médicaments et toxines (MATE)1/2-K (par ex. metformine), il convient d'être prudent et de
modifier la dose si nécessaire (voir rubrique 4.5).
Aucune étude n’a été réalisée sur l’utilisation concomitante de facteurs de croissance hématopoïétique
et d’Inrebic. La tolérance et l’efficacité de ces administrations concomitantes sont inconnues (voir
rubriques 4.2 et 4.5).
Événements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE)
Dans une grande étude randomisée contrôlée contre comparateur actif du tofacitinib (un autre
inhibiteur de JAK) menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus
et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, il a été observé un taux
plus élevé d’événements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE), définis comme décès de
cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde (IM) non fatal et accident vasculaire cérébral non fatal
avec le tofacitinib par rapport aux anti-TNF.
Des événements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE) ont été rapportés chez des patients
traités par Inrebic. Avant l’instauration ou la poursuite du traitement par Inrebic, le rapport
bénéfice/risque pour chaque patient doit être évalué, en particulier chez les patients âgés de 65 ans et
plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée et les patients ayant des antécédents
d’athérosclérose ou d’autres facteurs de risque cardiovasculaire.
Thromboses
Dans une grande étude randomisée contrôlée contre comparateur actif du tofacitinib (un autre
inhibiteur de JAK) menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus
10
et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, il a été observé un taux
plus élevé et dose-dépendant d’événements thromboemboliques veineux (ETV), incluant thrombose
veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire (EP), avec le tofacitinib par rapport aux anti-TNF.
Des cas de thromboses veineuses profondes (TVP) et embolies pulmonaires (EP) ont été rapportés
chez des patients traités par Inrebic. Avant l’instauration ou la poursuite du traitement par Inrebic, le
rapport bénéfice/risque pour chaque patient doit être évalué, en particulier chez les patients présentant
des facteurs de risque cardiovasculaire (voir également « Événements indésirables cardiovasculaires
majeurs (MACE) » à la rubrique 4.4).
Inrebic doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque connus
d’ETV autres que les facteurs de risque cardiovasculaire ou de cancer. Les facteurs de risque d’ETV
autres que les facteurs de risque cardiovasculaire ou de cancer comprennent les antécédents d’ETV, les
interventions chirurgicales lourdes, l’immobilisation, l’utilisation de contraceptifs hormonaux
combinés ou d’un traitement hormonal substitutif et les coagulopathies héréditaires.
Les modifications du risque d’ETV chez le patient doivent être réévaluées à intervalles réguliers
pendant le traitement par Inrebic.
Les patients présentant des signes et symptômes d’ETV doivent être examinés rapidement et le
traitement par Inrebic doit être arrêté en cas de suspicion d’ETV, quelle que soit la dose.
Cancers secondaires
Dans une grande étude randomisée contrôlée contre comparateur actif du tofacitinib (un autre
inhibiteur de JAK) menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus
et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, il a été observé un taux
plus élevé de tumeurs malignes, en particulier de cancers du poumon, de lymphomes et de cancers
cutanés non mélanocytaires avec le tofacitinib par rapport aux anti-TNF.
Des lymphomes et autres tumeurs malignes ont été rapportés chez des patients traités par inhibiteurs
de JAK, incluant Inrebic. Avant l’instauration ou la poursuite du traitement par Inrebic, le rapport
bénéfice/risque pour chaque patient doit être évalué, en particulier chez les patients âgés de 65 ans et
plus et chez les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée.
Populations particulières
Personnes âgées
L’expérience sur la tranche d’âge de 75 ans et plus est limitée. Dans les études cliniques, 13,8 %
(28/203) des patients traités par Inrebic avaient 75 ans et plus et les effets indésirables graves ainsi que
les effets indésirables conduisant à une interruption du traitement sont survenus plus fréquemment.
Excipients
Inrebic gélule contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effet d’autres médicaments sur le fédratinib
Le fédratinib est métabolisé par plusieurs CYP in vitro, le CYP3A4 jouant un rôle prédominant tandis
que le CYP2C19 et les flavines mono-oxygénases (FMO) jouent un rôle de moindre importance.
Inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4
L’administration concomitante de kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4 : 200 mg deux fois
par jour) avec une dose unique de fédratinib (300 mg) a augmenté par un facteur d’environ 3 l’aire
11
sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps du fédratinib de zéro à l’infini
(ASC
inf
). (voir rubrique 4.2).
D’après les simulations pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK), l’administration
concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A4, d’érythromycine (500 mg trois fois par jour) ou de
diltiazem (120 mg deux fois par jour) avec 400 mg de fédratinib une fois par jour devrait, selon les
prévisions, permettre d’augmenter l’ASC à l’état d’équilibre du fédratinib par un facteur de 1,1. Il est
impossible d’exclure des effets indésirables après l’administration concomitante prolongée d’un
inhibiteur modéré du CYP3A4.
Inhibition simultanée du CYP3A4 et du CYP2C19
L’administration concomitante de fluconazole (inhibiteur double du CYP3A4 et du CYP2C19, 200 mg
une fois par jour) et d’une dose unique de fédratinib (100 mg) a augmenté l’ASC
inf
du fédratinib par
un facteur de 1,7.
D’après les simulations PBPK, l’administration concomitante de fluconazole (200 mg une fois par
jour) et de fédratinib (400 mg une fois par jour) devrait, selon les prévisions, augmenter l’ASC à
l’équilibre du fédratinib par un facteur de 1,5.
En raison de l’augmentation potentielle de l’exposition au fédratinib, les patients prenant de manière
concomitante des inhibiteurs doubles du CYP3A4 et du CYP2C19 peuvent nécessiter une surveillance
accrue de la tolérance et, si nécessaire, des modifications de la dose d’Inrebic en fonction des effets
indésirables (voir rubrique 4.2).
Inducteurs puissants et modérés du CYP3A4
L’administration concomitante de rifampicine (inducteur puissant du CYP3A4 : 600 mg une fois par
jour) ou d’éfavirenz (inhibiteur modéré du CYP3A4 : 600 mg une fois par jour) et d’une dose unique
de fédratinib (500 mg) a diminué l’ASC
inf
du fédratinib d’environ 80 % et 50 % respectivement.
Inhibiteurs de la pompe à protons
L’administration concomitante de pantoprazole (inhibiteur de la pompe à protons : 40 mg une fois par
jour) avec une dose unique de fédratinib (500 mg) a augmenté l’ASC
inf
du fédratinib à un degré
cliniquement non significatif (multiplication par 1,15). Par conséquent, une augmentation du pH
gastrique ne devrait pas avoir d’impact cliniquement significatif sur l’exposition au fédratinib et aucun
ajustement de la dose n’est nécessaire pour l’administration concomitante du fédratinib avec des
agents qui augmentent le pH gastrique.
Effet d’autres médicaments sur le fédratinib
Effets sur les enzymes : Substrats du CYP3A4, du CYP2C19 ou du CYP2D6
L’administration concomitante de fédratinib avec le substrat du CYP3A4, le midazolam (2 mg), le
substrat du CYP2C19, l’oméprazole (20 mg), et le substrat du CYP2D6, le métoprolol (100 mg),
multiplie l’ASC
inf
du midazolam, de l’oméprazole et du métoprolol respectivement
par 3,8, 2,8, 1,8 fois, et les concentrations maximales (C
max
) par 1,8, 1,1 et 1,6 fois. Par conséquent,
des modifications de la dose des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, du CYP2C19 ou du
CYP2D6 doivent être effectuées selon les besoins, avec une surveillance étroite de la sécurité
d’emploi et de l’efficacité.
Effets sur les transporteurs
Dans les études in vitro, le fédratinib inhibe la glycoprotéine P (P-gp), la protéine de résistance au
cancer du sein (BCRP), la (MATE)1, la MATE2-K, les polypeptides de transport d’anions organiques
(OATP)1B1, OATP1B3 et le (OCT)2. L’administration concomitante d’une dose unique de fédratinib
(600 mg) et d'une dose unique de digoxine (substrat de la P-gp : 0,25 mg), de rosuvastatine (substrat
de l'OATP1B1/1B3 et de la BCRP : 10 mg) et de metformine (substrat de l'OCT2 et du MATE1/2-K :
1000 mg) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'ASC
inf
de la digoxine, de la rosuvastatine et
de la metformine. La clairance rénale de la metformine a été réduite de 36 % en présence du
fédratinib. L'effet pharmacodynamique hypoglycémiant de la metformine en présence du fédratinib
semble réduit, l'ASC
0-3h
du glucose étant 17 % plus élevée. Il convient d'être prudent et de modifier la
dose, si nécessaire, pour les agents qui sont excrétés par voie rénale via OCT2 et MATE1/2-K.
12
Facteurs de croissance hématopoïétique
Aucune étude n’a été réalisée sur l’utilisation concomitante de facteurs de croissance hématopoïétique
et du fédratinib. On ignore si l’inhibition de JAK par le fédratinib réduit l’efficacité des facteurs de
croissance hématopoïétique ou si les facteurs de croissance hématopoïétique influencent l’efficacité du
fédratinib (voir rubriques 4.2 et 4.4).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception
Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d’éviter de tomber enceinte pendant la prise
d’Inrebic et d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Inrebic et pendant au
moins 1 mois après la dernière dose.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’Inrebic chez la femme enceinte. Les études effectuées
chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) ; l’exposition
dans ces études était inférieure à l’exposition humaine à la dose recommandée. Compte tenu de son
mécanisme d’action, Inrebic peut nuire au fœtus. Inrebic appartient à une classe de médicaments, les
inhibiteurs de JAK, qui a démontré provoquer chez les rates et les lapines gravides une mortalité et
une tératogénicité embryo-fœtales à des expositions cliniquement pertinentes. Inrebic est
contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser
une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose. Si
Inrebic est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant qu’elle prend ce
médicament, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le fédratinib/les métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour
l’enfant allaité ne peut être exclu.
Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Inrebic ni pendant au moins 1 mois après
la dernière dose d’Inrebic.
Fertilité
Il n’existe pas de données sur l’effet du fédratinib sur la fertilité humaine. Il n’existe pas de données
sur les effets sur la fertilité chez les animaux à des niveaux d’exposition cliniquement significatifs
(voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Inrebic a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les
patients présentant des vertiges après avoir pris Inrebic doivent s’abstenir de conduire des véhicules ou
d’utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les informations sur le profil global de sécurité d’Inrebic ont été évaluées sur 608 patients ayant reçu
des doses continues d’Inrebic dans des études cliniques de phase I, II et III.
13
Myélofibrose primitive ou secondaire (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936)
Dans les études cliniques portant sur des patients atteints de myélofibrose (MF) primitive, de
myélofibrose secondaire à une polyglobulie de Vaquez (MF post-PV) ou de myélofibrose secondaire à
une thrombocytémie essentielle (MF post-TE), traités par Inrebic 400 mg (N = 203), comprenant des
patients ayant déjà été exposés au ruxolitinib (N = 97 ; JAKARTA2), la médiane de l’exposition était
de 35,6 semaines (plage de 0,7 à 114,6 semaines) et le nombre médian de cycles (1 cycle = 28 jours)
instauré était de 9 cycles. Soixante-trois pour cent des 203 patients ont été exposés pendant 6 mois ou
plus et 38 % ont été exposés pendant 12 mois ou plus.
Parmi les 203 patients atteints de MF traités avec une dose de 400 mg d’Inrebic dans les études
cliniques, les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents étaient : diarrhée (67,5 %),
nausées (61,6 %) et vomissements (44,8 %). Les effets indésirables hématologiques les plus fréquents
étaient l’anémie (99,0 %) et la thrombopénie (68,5 %), d’après les valeurs biologiques (Tableau 2).
Les effets indésirables graves les plus fréquents chez les patients atteints de MF traités par une dose
de 400 mg étaient l’anémie (2,5 % basé sur les événements indésirables rapportés et non sur les
valeurs biologiques) et la diarrhée (1,5 %). L’arrêt définitif dû à un événement indésirable, toutes
causes confondues, est survenu chez 24 % des patients recevant 400 mg d’Inrebic.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables observés au cours des études cliniques pendant toute la durée du traitement
(Tableau 2) sont énumérés par classe de systèmes d’organes MedDRA. Au sein de chaque classe de
systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, les plus fréquents étant indiqués
en premier. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100,
< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2 : Tous les effets indésirables par classe de systèmes d’organes et terme préconisé
Classe de systèmes
d’organes
Effet indésirable
Tous les grades
de fréquence
Infections et infestations
Infection des voies urinaires
Très fréquent
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Anémie
a
Très fréquent
Thrombopénie
a
Très fréquent
Neutropénie
a
Très fréquent
Saignement
b
Très fréquent
Troubles du métabolisme
et de la nutrition
Lipase augmentée
a
Très fréquent
Amylase augmentée
a
Très fréquent
Affections du système
nerveux
Céphalée
Très fréquent
Encéphalopathie de Wernicke
Fréquent
Vertige
Fréquent
Affections oculaires
Uvéite
Fréquent
c
Affections vasculaires
Hypertension
Fréquent
Affections
gastro-intestinales
Diarrhée
Très fréquent
Vomissements
Très fréquent
Nausées
Très fréquent
Constipation
Très fréquent
Dyspepsie
Fréquent
14
Classe de systèmes
d’organes
Effet indésirable
Tous les grades
de fréquence
Affections hépatobiliaires
Alanine aminotransférase
augmentée
a
Très fréquent
Aspartate aminotransférase
augmentée
a
Très fréquent
Affections
musculosquelettiques et
du tissu conjonctif
Douleur osseuse
Fréquent
Spasmes musculaires
Très fréquent
Douleur dans les extrémités
Fréquent
Affections du rein et des
voies urinaires
Créatinine sanguine
augmentée
a
Très fréquent
Dysurie
Fréquent
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Fatigue/
Asthénie
Très fréquent
Investigations
Prise de poids
Fréquent
MedDRA = dictionnaire médical des activités réglementaires
SMQ = Questions MedDRA normalisées (groupement de plusieurs termes préférentiels MedDRA afin de saisir un concept médical).
a
La fréquence est basée sur les valeurs biologiques.
b
Le saignement comprend tout type de saignement associé à une thrombopénie et nécessitant une intervention clinique. Le saignement est
évalué en utilisant le terme « saignement » de MedDRA SMQ (terme à portée large).
c
Effets indésirables observés au cours d’études cliniques post-autorisation.
Description de certains effets indésirables
Encéphalopathie, y compris encéphalopathie de Wernicke
Des cas graves d’encéphalopathie, y compris 1 cas confirmé d’encéphalopathie de Wernicke, ont été
rapportés chez 1,3 % (8/608) des patients traités par Inrebic dans les études cliniques ; 7 patients
prenaient Inrebic à une dose de 500 mg par jour avant le déclenchement d’effets neurologiques et
présentaient des facteurs de prédisposition tels que malnutrition, événements indésirables
gastro-intestinaux et d’autres facteurs de risque susceptibles de conduire à une carence en thiamine.
Un patient traité par Inrebic 400 mg avait une encéphalopathie hépatique. La plupart des événements
se sont résolus, avec quelques symptômes neurologiques résiduels, comprenant la perte de mémoire,
des troubles cognitifs et des vertiges, sauf pour un cas mortel (1/608 ; 0,16 %). Il s’agissait d’un
patient atteint d’un cancer de la tête et du cou, avec des métastases cérébrales, éprouvant des
difficultés à manger, ayant subi une perte de poids qui avait reçu fédratinib 500 mg dans le cadre
d’une étude pour une autre indication (voir rubriques 4.2 et 4.4 pour les recommandations de
surveillance et de prise en charge et rubrique 4.9).
Dans une étude post-commercialisation randomisée, contrôlée (FEDR-MF-002) évaluant le fédratinib
par rapport au meilleur traitement disponible (BAT - Best available therapy), l’incidence des taux de
thiamine sous la limite inférieure à la normale (< 70 nmol/L) était de 20,9 % pour le fédratinib par
rapport à 4,5 % pour le BAT. Des taux de thiamine < 30 nmol/L n’ont pas été observés pendant
l’étude. Le délai médian d’apparition du premier taux faible de thiamine après l’instauration du
fédratinib était de 29,5 jours. La fréquence de faibles taux de thiamine chez les participants recevant
du fédratinib était de 4,8 % chez ceux recevant une supplémentation en thiamine 100 mg par voie
orale quotidiennement par rapport à 23,9 % chez ceux ne recevant pas de supplémentation en
thiamine.
Toxicité gastro-intestinale
Nausées, vomissements et diarrhée sont parmi les effets indésirables les plus fréquents chez les
patients traités par Inrebic. Chez les patients atteints de MF traités par Inrebic 400 mg, la diarrhée est
survenue chez 68 % des patients, des nausées chez 62 % des patients, et des vomissements chez 45 %
des patients. Des diarrhées, nausées et vomissements de grade 3 sont survenus respectivement
15
chez 5 %, 0,5 % et 2 % des patients. Le délai médian d’apparition des nausées, des vomissements et de
la diarrhée de tout grade était de 2 jours ; 75 % des cas survenant dans les 3 premières semaines du
traitement. Des interruptions et réductions de doses en raison de la toxicité gastro-intestinale ont été
rapportées respectivement chez 11 % et 9 % des patients. L’arrêt définitif d’Inrebic 400 mg est
survenu en raison de la toxicité gastro-intestinale chez 4 % des patients (voir rubriques 4.2 et 4.4 pour
les recommandations de surveillance et de prise en charge).
Anémie
Chez les patients atteints de myélofibrose primitive ou secondaire traités par Inrebic 400 mg, 52 % des
patients ont développé une anémie de grade 3. Le délai médian jusqu’à la première apparition d’un
événement d’anémie de grade 3 était d’environ 60 jours avec 75 % des cas survenant dans les 4 mois
suivant le début du traitement. Des transfusions de globules rouges ont été reçues par 58 % des
patients traités par Inrebic 400 mg et l’arrêt définitif d’Inrebic 400 mg en raison de l’anémie a eu lieu
chez 1,5 % des patients (voir rubriques 4.2 et 4.4 pour les recommandations de surveillance et de prise
en charge).
Thrombopénie
Chez les patients atteints de myélofibrose primitive ou secondaire traités par 400 mg d’Inrebic, 14 %
et 9 % des patients ont respectivement développé une thrombopénie de grade 3 et de grade 4. Le délai
médian jusqu’à la première apparition d’un événement de thrombopénie de grade 3 ou de grade 4 était
d’environ 70 jours avec 75 % des cas survenant dans les 7 mois suivant le début du traitement. Des
transfusions de plaquettes ont été reçues par 9 % des patients traités par Inrebic 400 mg. Un
saignement (associé à une thrombopénie) nécessitant une intervention clinique est survenu chez 11 %
des patients. L’arrêt définitif du traitement en raison d’une thrombopénie est survenu chez 3 % des
patients (voir rubriques 4.2 et 4.4 pour les recommandations de surveillance et de prise en charge).
Neutropénie
Une neutropénie de grade 4 est survenue chez 3,5 % des patients et une interruption de dose due à une
neutropénie a été rapportée chez 0,5 % des patients (voir rubriques 4.2 et 4.4 pour les
recommandations de surveillance et de prise en charge).
Toxicité hépatique
Des élévations des taux d’ALAT et d’ASAT (tous grades) sont survenues chez 52 % et 59 % des
patients traités par Inrebic 400 mg, ces élévations atteignaient le grade 3 ou 4 chez respectivement 3 %
et 2 % des patients. Le délai médian d’apparition d’une élévation des transaminases, tous grades
confondus, était d’environ 1 mois ; 75 % des cas survenant dans les 3 mois suivant le début du
traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4 pour les recommandations de surveillance et de prise en charge).
Élévation des taux d’amylase/de lipase
Des élévations des taux d'amylase et/ou de lipase (tous grades) sont survenues chez
respectivement 24 % et 40 % des patients atteints de MF traités par Inrebic. La plupart de ces
événements étaient de grade 1 ou 2, avec des grades 3/4 chez respectivement 2,5 % et 12 % des
patients (voir rubrique 4.2). Le délai médian jusqu’à la première apparition d’une élévation des taux
d’amylase ou de lipase tous grades confondus, était d’environ 16 jours ; 75 % des cas survenant dans
les 3 mois suivant le début du traitement. L’arrêt définitif du traitement en raison d’un taux d’amylase
et/ou de lipase élevé est survenu chez 1 % des patients recevant 400 mg d’Inrebic (voir
rubriques 4.2 et 4.4 pour les recommandations de surveillance et de prise en charge).
Élévation de la créatinine
Des élévations de la créatinine (tous grades) sont survenues chez 74 % des patients atteints de MF
prenant 400 mg d’Inrebic. Ces élévations étaient généralement des événements asymptomatiques de
grade 1 ou 2, des élévations de grade 3 étant observées chez 3 % des patients. Le délai médian jusqu’à
la première apparition d’une élévation du taux de créatinine tous grades confondus était
d’environ 27 jours, 75 % des cas survenant dans les 3 mois suivant le début du traitement. Des
interruptions et réductions de doses en raison d’une élévation de la créatinine ont été rapportées
respectivement chez 1 % et 0,5 % des patients. Un arrêt définitif du traitement en raison d’une
16
élévation de la créatinine est survenu chez 1,5 % des patients traités par Inrebic 400 mg (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
Uvéite
Des cas d’uvéite ont été observés chez 4,4 % des patients traités par Inrebic dans les données
regroupées de trois études cliniques post-autorisation [FREEDOM (bras unique) : 0 des 38 patients
(0 %) ; FREEDOM2 (étude contrôlée) : 5 des 182 patients (3 %) dans le bras Inrebic, 0 des 67 patients
(0 %) dans le bras comparateur ; FEDR-MF-003 (bras unique) : 6 des 31 patients (19 %)]. À noter que
l’étude FEDR-MF-003 a été menée uniquement chez des patients japonais. Au total, trois (27 %) des
11 patients ayant présenté une uvéite ont interrompu le traitement pour cette raison.
Parmi les patients atteints d'uvéite, la plupart (55 %) ont présenté plus d'un épisode, 60 % des épisodes
étaient de grade 1/2 et 40 % de grade 3/4. Le traitement par stéroïdes topiques a été suffisant dans
75 % des cas, et le recours aux stéroïdes systémiques a été nécessaire dans 25 % des épisodes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
L’expérience de surdosage d’Inrebic est limitée. Au cours des études cliniques sur Inrebic chez les
patients atteints de myélofibrose, les doses ont été augmentées jusqu’à 600 mg par jour,
comprenant 1 surdosage accidentel à 800 mg. À des doses supérieures à 400 mg, la toxicité
gastro-intestinale, la fatigue et les vertiges ainsi que l’anémie et la thrombopénie avaient tendance à
survenir plus fréquemment. Dans les données d’études cliniques regroupées sur l’encéphalopathie,
comprenant l’encéphalopathie de Wernicke, l’encéphalopathie était associée à des doses de 500 mg.
En cas de surdosage, aucune autre dose d’Inrebic ne doit être administrée ; la personne doit être
cliniquement surveillée et des soins de support doivent être mis en place lorsque cela est cliniquement
indiqué.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases ; Code ATC :
L01EJ02
Mécanisme d’action
Le fédratinib est un inhibiteur de kinases dont l’action est dirigée contre la janus kinase 2 (JAK2) et la
tyrosine kinase-3 fms (FLT3) de type sauvage et activées par mutation. Le fédratinib est un inhibiteur
sélectif de la JAK2 avec une activité inhibitrice plus élevée pour JAK2 par rapport aux autres
membres de la famille JAK1, JAK3 et TYK2. Le fédratinib a diminué la phosphorylation médiée par
JAK-2 des protéines transductrices du signal et activatrices de la transcription (STAT3/5), et a inhibé
la prolifération des cellules malignes in vitro et in vivo.
Effets pharmacodynamiques
Le fédratinib inhibe la phosphorylation du facteur transducteur de signal et activateur de la
transcription (STAT)3 induite par les cytokines dans le sang total des patients atteints de myélofibrose.
L’administration d’une dose unique de 300, 400 ou 500 mg de fédratinib a entraîné une inhibition
maximale de la phosphorylation de STAT3 environ deux heures après celle-ci, les valeurs étant
revenues près de leur seuil initial dans un délai de 24 heures. Des niveaux d’inhibition similaires ont
17
été obtenus à l’état d’équilibre pharmacocinétique au jour 15 du cycle 1, après l’administration
de 300, 400 ou 500 mg de fédratinib, une fois par jour.
Efficacité et sécurité cliniques
Deux études cliniques principales (JAKARTA et JAKARTA2) ont été menées chez des patients
atteints de myélofibrose. JAKARTA était une étude de phase III, randomisée, contrôlée par placebo,
portant sur des patients naïfs d’inhibiteur de la JAK. JAKARTA2 était une étude à un seul bras portant
sur des patients déjà traités par ruxolitinib.
JAKARTA : patients atteints de myélofibrose primitive, naïfs d’inhibiteur de la JAK
JAKARTA était une étude de phase III, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, menée
chez des patients atteints de myélofibrose de risque intermédiaire 2 ou élevé, de myélofibrose
secondaire à une polyglobulie de Vaquez ou secondaire à une thrombocytémie essentielle avec
splénomégalie et une numération plaquettaire ≥ 50 x 10
9
/L. Au total, 289 patients ont été randomisés
afin de recevoir Inrebic à 500 mg (N = 97), 400 mg (N = 96) ou un placebo (n = 96) une fois par jour
pendant au moins 24 semaines (6 cycles de 28 jours). Les patients recevant le placebo pouvaient
changer de traitement après 24 semaines pour un traitement actif. La dose de 400 mg a semblé être
mieux tolérée que la dose de 500 mg, moins de patients dans le bras 400 mg ayant rapporté des
événements indésirables émergents du traitement (EIET) de grade 3 ou 4, des EIET entraînant une
réduction ou une interruption de la dose, et des EIET menant à l’arrêt définitif du traitement.
Cinquante-neuf pour cent (59 %) des patients étaient de sexe masculin et l’âge médian était de 65 ans
(plage de 27 à 86 ans), dont 40 % âgés de 65 à 74 ans et 11 % âgés d’au moins 75 ans. Soixante-quatre
pour cent (64 %) des patients étaient atteints de MF primitive, 26 % de MF secondaire à une
polyglobulie de Vaquez et 10 % de MF post-thrombocytémie essentielle. Cinquante-deux pour cent
(52 %) des patients avaient un diagnostic à risque intermédiaire 2, et 48 % avaient un diagnostic de
maladie à risque élevé. La numération médiane de l’hémoglobine à l’entrée dans l’étude était
de 10,2 g/dL (plage de 4,5 à 17,4 g/dL). La numération plaquettaire médiane était de 213,5 x 10
9
/L
(plage de 23,0 à 1 155,0 x 10
9
/L) ; 16 3 % des patients avaient une numération plaquettaire
< 100 x 10
9
/L et 83,7 % des patients avaient une numération plaquettaire ≥ 100 x 10
9
/L. Les patients
présentaient une longueur splénique médiane palpable de 15 cm (plage de 4 à 40 cm) à l’initiation, et
un volume splénique médian mesuré par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou
tomodensitométrie (TDM) de 2 568,0 mL (plage de 316 à 8 244 mL) à l’initiation. (Le volume
splénique médian normal est d’environ 215 mL).
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la proportion de patients dont le volume
splénique, mesuré par IRM ou TDM, et confirmé 4 semaines plus tard, avait diminué de ≥ 35 % à la
semaine 24 (fin du cycle 6) par rapport à l’initiation.
Le critère d’évaluation secondaire principal était la proportion de patients avec une réduction du score
total des symptômes (STS) ≥ 50 % à la fin du cycle 6, par rapport au score initial, mesuré par une
version modifiée du journal du Formulaire d’évaluation des symptômes de la myélofibrose (MFSAF)
v2.0.
Les analyses de la diminution du volume splénique sont présentées dans le Tableau 3.
18
Tableau 3 : Pourcentage des patients ayant obtenu une réduction du volume splénique depuis
l’initiation jusqu’à la fin du cycle 6, dans l’étude de phase III JAKARTA
(population en intention de traiter [ITT])
Volume et taille de la rate à la fin du cycle 6
Inrebic 400 mg
N = 96
n (%)
Placebo
N = 96
n (%)
Volume splénique
Nombre (%) de patients avec une réduction
du volume splénique de 35 % ou plus à la fin
du cycle 6
45 (46,9)
1 (1,0)
Intervalle de confiance à 95 %
36,9 ; 56,9
0,0 ; 3,1
Valeur de p
p < 0,0001
Nombre (%) de patients avec une réduction
du volume splénique de 35 % ou plus à la fin
du cycle 6 (avec une imagerie de
suivi 4 semaines plus tard)
35 (36,5)
1 (1,0)
Intervalle de confiance à 95 %
26,8 ; 46,1
0,0 ; 3,1
Valeur de p
p < 0,0001
Une plus grande proportion de patients dans le groupe Inrebic 400 mg a atteint une réduction du
volume splénique de ≥ 35 % par rapport à l’initiation, indépendamment de la présence ou de l’absence
de mutation JAK
V617F
.
Selon les estimations du modèle Kaplan-Meier, la durée médiane de la réponse splénique était
de 18,2 mois pour le groupe Inrebic 400 mg.
Le MFSAF modifié comprenant 6 symptômes clés associés à la MF : sueurs nocturnes,
démangeaisons, gêne abdominale, satiété rapide, douleur sous les côtes gauches et douleurs osseuses
ou musculaires. Les symptômes étaient mesurés sur une échelle de 0 (douleur absente) à 10 (pire
douleur imaginable).
Le pourcentage de patients (intervalle de confiance à 95 %) avec une réduction ≥ 50 % du score total
des symptômes à la fin du cycle 6 était de 40,4 % (36/89, IC à 95 % : 30,3 % ; 50,6 %) dans le bras
Inrebic 400 mg et de 8,6 % (7/81, IC à 95 % : 2,5 % ; 14,8 %) dans le bras placebo.
JAKARTA2 : patients atteints de myélofibrose ayant reçu un traitement par ruxolitinib
JAKARTA2 était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras, portant sur des patients
précédemment exposés au ruxolitinib avec un diagnostic de myélofibrose primitive, de myélofibrose
secondaire à une polyglobulie de Vaquez ou de myélofibrose post-thrombocytémie essentielle soit
intermédiaire 1 accompagnée de symptômes, intermédiaire 2, ou à haut risque en plus d’une
splénomégalie et d’une numération plaquettaire ≥ 50 x 10
9
/L. Un total de 97 patients qui avaient déjà
été fortement traités (79 % des patients avaient reçu ≥ 2 traitements antérieurs et 13 % avaient reçu
≥ 4 traitements antérieurs) ont été inclus et ont commencé un traitement par Inrebic 400 mg une fois
par jour, avec la possibilité d’une augmentation de la dose jusqu’à 600 mg. Cinquante-cinq pour cent
(55 %) des patients étaient de sexe masculin et l’âge médian était de 67 ans (plage de 38 à 83 ans),
dont 46 % âgés de 65 à 74 ans et 17 % âgés d’au moins 75 ans. Cinquante-cinq pour cent (55 %) des
patients étaient atteints de MF primitive, 26 % de MF secondaire à une polyglobulie de Vaquez
et 10 % de MF post-thrombocytémie essentielle. Seize pour cent (16 %) des patients avaient un
diagnostic intermédiaire 1 avec des symptômes, 49 % avaient un diagnostic intermédiaire 2, et 35 %
avaient un diagnostic de maladie à risque élevé. Le taux médian d’hémoglobine à l’inclusion était
de 9,8 g/dL (plage de 6,8 à 15,3 g/dL). La numération plaquettaire médiane était de 147,0 x 10
9
/L
(plage de 48,0 à 929,0 x 10
9
/L) à l’initiation ; 34,0 % des patients avaient une numération
plaquettaire < 100 x 10
9
/L et 66,0 % des patients avaient une numération plaquettaire ≥ 100 x 10
9
/L.
Les patients présentaient une longueur splénique médiane palpable de 18 cm (plage de 5 à 36 cm) à
19
l’initiation, et un volume splénique médian mesuré par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou
tomodensitométrie (TDM) de 2 893,5 mL (plage de 737 à 7 815 mL) à l’initiation.
La durée médiane de l’exposition antérieure au ruxolitinib était de 10,7 mois (plage
de 0,1 à 62,4 mois). Soixante-et-onze pour cent (71 %) des patients avaient reçu des doses
quotidiennes de 30 mg ou 40 mg de ruxolitinib avant l’entrée dans l’étude.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la proportion de patients dont le volume
splénique, mesuré par IRM ou TDM,avait diminué de ≥ 35 % à la fin du cycle 6 par rapport à
l’initiation.
En ce qui concerne le critère d’évaluation principal, le pourcentage de patients (intervalle de confiance
à 95 %) ayant obtenu une réduction du volume splénique ≥ 35 %, évaluée par IRM ou TDM à la dose
de 400 mg à la fin du cycle 6 était de 22,7 % (22/97, IC à 95 % : 14,8 % ; 32,3 %).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Inrebic dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le
traitement de la myélofibrose (MF) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le fédratinib 300 mg à 500 mg une fois par jour (0,75 à 1,25 fois la dose recommandée de 400 mg)
entraîne une augmentation proportionnelle à la dose au niveau de la moyenne géométrique C
max
et de
l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps sur l’intervalle posologique
[ASC
tau
]) du fédratinib. Les niveaux moyens à l’état d’équilibre sont atteints dans un délai de 15 jours
d’administration quotidienne. Les taux d’accumulation moyens sont similaires chez les patients
adultes atteints de MF primitive, de MF secondaire à une polyglobulie de Vaquez ou de MF
post-thrombocytémie essentielle, étant compris entre 3 et 4 fois.
À la dose de 400 mg une fois par jour, la moyenne géométrique (coefficient de variation, CV) de la
C
max,ss
du fédratinib est de 1 804 ng/mL (49 %) et l’ASC
tau,ss
est de 26 870 ng.hr/mL (43 %) chez les
patients atteints de myélofibrose.
Après une administration de 400 mg par voie orale une fois par jour, le fédratinib est rapidement
absorbé, atteignant une C
max
à l’état d’équilibre en 3 heures (intervalle : 2 à 4 heures). D’après une
étude d’équilibre de masse chez l’homme, l’absorption orale du fédratinib est estimée à une valeur
comprise entre 63 % et 77 % environ.
Un repas faible en lipides et en calories (au total 162 calories : 6 % provenant des lipides, 78 % des
glucides et 16 % des protéines) ou un repas riche en lipides et en calories (au total 815 calories : 52 %
provenant des lipides, 33 % des glucides et 15 % des protéines) a augmenté l’ASC
inf
de 24 %
maximum et la C
max
de 14 % maximum d’une dose unique de 500 mg de fédratinib. Par conséquent, le
fédratinib peut être pris avec ou sans nourriture dans la mesure où aucun effet cliniquement significatif
sur la pharmacocinétique du fédratinib n’a été observé avec la nourriture. L’administration avec un
repas riche en lipides peut réduire l’incidence de nausées et de vomissements ; par conséquent, la prise
du fédratinib avec de la nourriture est recommandée.
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen du fédratinib à l’état d’équilibre est de 1 770 l chez les
patients atteints de myélofibrose, à une dose de 400 mg une fois par jour, dose suggérant une vaste
20
distribution tissulaire. Le fédratinib se lie aux protéines plasmatiques humaines selon une proportion
d’environ 95 %, essentiellement à l’alpha-1-glycoprotéine acide.
Biotransformation
Le fédratinib est métabolisé par plusieurs CYP in vitro, le CYP3A4 jouant un rôle prédominant tandis
que le CYP2C19 et les FMO jouent un rôle de moindre importance.
Le fédratinib était la principale entité (environ 80 % de la radioactivité plasmatique) dans la
circulation systémique après l’administration orale du fédratinib radiomarqué. Aucun des métabolites
ne représente plus de 10 % du total de l’exposition plasmatique liée à la substance d’origine.
Élimination
À la suite de l’administration d’une dose unique par voie orale de fédratinib radiomarqué,
l’élimination s’est faite essentiellement par le biais de son métabolisme, environ 77 % de la
radioactivité ayant été excrétée dans les selles et seulement environ 5 % de la radioactivité ayant été
excrétée dans l’urine. La substance d’origine sous forme intacte a été le principal composant dans les
excréments, représentant en moyenne environ 23 % de la dose dans les selles, et 3 % dans l’urine,
respectivement.
La pharmacocinétique du fédratinib se caractérise par une disposition biphasique avec une demi-vie
efficace de 41 heures, une demi-vie terminale d’environ 114 heures et une clairance apparente (CL/F)
(%CV) de 13 l/h (51 %) chez les patients atteints de myélofibrose.
Populations particulières
Âge, poids corporel, sexe et race
Dans une analyse de pharmacocinétique de population portant sur des données cumulées
de 452 patients, aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du fédratinib n’a été
observé en lien avec l’âge (analyse comprenant 170 patients âgés de 65 à 74 ans, 54 âgés
de 75 à 84 ans et 4 âgés de 85 ans et plus), le poids corporel (40 à 135 kg), le sexe (analyse
comprenant 249 hommes et 203 femmes) et la race (analyse comprenant 399 blancs, 7 noirs,
44 asiatiques et 2 autres).
Insuffisance rénale
Après l’administration d’une seule dose de 300 mg de fédratinib, l’ASC
inf
du fédratinib a augmenté
par un facteur de 1,5 chez des sujets atteints d’insuffisance rénale modérée (ClCr : 30 mL/min
à 59 mL/min selon la formule de C-G) et de 1,9 chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère
(ClCr : 15 mL/min à 29 mL/min selon la formule de C-G), comparativement à ceux présentant une
fonction rénale normale (ClCr ≥ 90 mL/min selon la formule de C-G).
Dans une analyse de pharmacocinétique de population portant sur des données cumulées
de 452 patients, aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du fédratinib n’a été
observé en lien avec une insuffisance rénale légère (définie comme une ClCr d’au moins 60 mL/min et
de moins de 90 mL/min).
Insuffisance hépatique
La sécurité et la pharmacocinétique d’une dose unique de fédratinib par voie orale ont été évaluées
chez des sujets présentant une fonction hépatique normale et des sujets atteints d’une insuffisance
hépatique légère à modérée (score Child-Pugh A ou B) à une dose de 300 mg, ainsi que chez des sujets
présentant une fonction hépatique normale et des sujets atteints d’une insuffisance hépatique sévère
(score Child-Pugh C) à une dose de 200 mg. Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé sur
la pharmacocinétique du fédratinib chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique légère,
modérée ou sévère par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale (voir
rubrique 4.2).
21
Dans une analyse de pharmacocinétique de population portant des données cumulées de 452 patients,
aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du fédratinib n’a été observé en lien
avec une insuffisance hépatique légère (définie comme bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou
bilirubine totale 1 à 1,5 x LSN et toute élévation du taux d’ASAT ; n = 115) ou modérée (définie
comme bilirubine totale > 1,5 à 3 x LSN et tout taux d’ASAT ; n = 17).
5.3 Données de sécurité préclinique
Le fédratinib a été évalué dans des études de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en
administration répétée, de génotoxicité et de toxicité pour la reproduction, ainsi que dans une étude de
cancérogénèse. Le fédratinib n’a pas été génotoxique ni cancérogène dans le modèle de souris
transgénique Tg.rasH2 de 6 mois. Des études précliniques ont démontré qu’aux doses cliniquement
pertinentes, le fédratinib n’inhibe pas le transport de la thiamine dans le tractus gastro-intestinal ou le
cerveau (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Dans des études de toxicité à doses répétées d’une durée maximale de 9 mois, chez la souris, le rat et
le chien, les principales toxicités observées comprenaient une hypoplasie de la moelle osseuse ; une
hypertrophie, une nécrose et une prolifération au niveau du canal cholédoque ; une atrophie/déplétion
lymphoïde ; une dégénérescence/nécrose tubulaire rénale ; une inflammation du tractus
gastro-intestinal ; une dégénérescence/nécrose des muscles squelettiques et du muscle cardiaque ; une
infiltration histiocytaire du poumon ; et des signes d’immunodépression comprenant une pneumonie
et/ou des abcès. Les plus fortes expositions plasmatiques obtenues dans les études de toxicologie à
administration répétée ont été associées à une toxicité significative, notamment la mortalité, et étaient
inférieures aux expositions plasmatiques tolérées chez les patients à la dose recommandée la plus
élevée de 400 mg, suggérant que les humains sont moins sensibles que les espèces précliniques aux
toxicités du fédratinib. Au cours des études de toxicologie, les expositions cliniquement pertinentes
n’ont pas été atteintes chez les espèces utilisées. Par conséquent, ces études présentent un intérêt limité
dans la génération de données de sécurité cliniquement pertinentes sur le fédratinib.
Fertilité et développement embryonnaire précoce
Le fédratinib n’a eu aucun effet sur les paramètres du cycle œstrien, la performance d’accouplement,
la fertilité, le taux de grossesse ou les paramètres de reproduction chez les rats mâles ou femelles.
L’exposition (ASC) était d’environ 0,10 à 0,13 fois l’exposition clinique à la dose recommandée
de 400 mg une fois par jour. Dans une étude de toxicité à administration répétée, à des expositions
approximativement équivalentes à l’exposition clinique humaine, le fédratinib a provoqué une
aspermie, une oligospermie et une dégénérescence des tubes séminifères chez les chiens mâles (voir
rubrique 4.6).
Développement embryo-fœtal
Le fédratinib administré à des rates gravides pendant l’organogenèse (jours de gestation 6 à 17) a été
associé à des effets indésirables embryo-fœtaux, comprenant une perte post-implantatoire, un poids
corporel fœtal réduit et des variations squelettiques. Ces effets sont survenus chez le rat à
environ 0,1 fois l’exposition clinique à la dose quotidienne recommandée chez l’humain
de 400 mg/jour. Chez les lapins, le fédratinib n’a pas produit de toxicité développementale à la plus
haute dose testée (exposition d’environ 0,08 fois l’exposition clinique à la dose quotidienne
recommandée chez l’humain).
22
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu des gélules
Cellulose microcristalline silicifiée (contient de la cellulose microcristalline (E460) et de la silice
colloïdale anhydre (E551)).
Fumarate de stéaryle sodique
Enveloppe des gélules
Gélatine (E441)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Encre d’impression
Gomme-laque (E904)
Dioxyde de titane (E171)
Propylène glycol (E1520)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
4 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon en polypropylène avec sécurité enfant et
thermoscellage.
Chaque flacon contient 120 gélules et est conditionné dans un emballage en carton.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être restitué au pharmacien pour être éliminé en toute
sécurité, conformément à la réglementation en vigueur.
23
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1514/001
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 8 février 2021.
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu
.
24
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
25
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Pays-Bas
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l’autorisation.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
26
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
27
A. ÉTIQUETAGE
28
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
INREBIC 100 mg gélules
fédratinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du dichlorhydrate de fédratinib monohydraté équivalent à 100 mg de
fédratinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
120 gélules.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
QR code à intégrer
www.inrebic-eu-pil.com
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
29
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1514/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
INREBIC
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
30
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE INTÉRIEUR
FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
INREBIC 100 mg gélules
fédratinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du dichlorhydrate de fédratinib monohydraté équivalent à 100 mg de
fédratinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
120 gélules.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
31
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1514/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
32
B. NOTICE
33
Notice : Information du patient
Inrebic 100 mg gélules
fédratinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce qu’Inrebic et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Inrebic
3. Comment prendre Inrebic
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Inrebic
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce qu’Inrebic et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce qu’Inrebic
Inrebic contient la substance active fédratinib. Il s’agit d’un type de médicaments appelés « inhibiteurs
de la protéine kinase ».
Dans quels cas Inrebic est-il utilisé
Inrebic est utilisé pour traiter les patients adultes présentant une hypertrophie de la rate ou des
symptômes liés à la myélofibrose, une forme rare de cancer du sang.
Mode d’action d’Inrebic
Une rate hypertrophiée est l’une des caractéristiques de la myélofibrose. La myélofibrose est un
trouble de la moelle osseuse, dans lequel la moelle osseuse est remplacée par du tissu cicatriciel. La
moelle osseuse anormale ne peut plus produire suffisamment de cellules sanguines normales et, en
conséquence, la rate s’hypertrophie de manière significative. En bloquant l’action de certaines
enzymes (appelées janus kinases associées), Inrebic peut réduire la taille de la rate chez les patients
atteints de myélofibrose et soulager les symptômes tels que fièvre, sueurs nocturnes, douleur osseuse
et perte de poids chez les patients atteints de myélofibrose.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Inrebic
Ne prenez jamais Inrebic
- si vous êtes allergique au fédratinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
- si vous êtes enceinte ou si vous pensez être enceinte.
34
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ces gélules et pendant le traitement, si
vous présentez l’un des symptômes ou signes suivants :
Affection affectant le cerveau appelée encéphalopathie, y compris encéphalopathie de Wernicke
• Confusion, perte de mémoire ou difficulté à penser ; perte de l’équilibre ou difficulté à marcher.
• Problèmes oculaires tels que mouvement oculaire aléatoire, vision double, vision trouble et
perte de la vision.
Ils peuvent être les signes d’une affection cérébrale appelée encéphalopathie, y compris
d’encéphalopathie de Wernicke, qui peut entraîner la mort.
Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un de ces signes ou symptômes.
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien pendant votre traitement :
• en cas de sensation d’extrême fatigue, d’essoufflement, de pâleur de la peau ou de rythme
cardiaque rapide – il peut s’agir des signes d’un faible nombre de globules rouges ;
• en cas de saignement ou d’hématome (bleu) inhabituel sous la peau, de saignement plus long
que d’habitude après un prélèvement de votre sang, ou de saignement de vos gencives – il peut
s’agir de signes d’un faible nombre de plaquettes sanguines ;
• en cas d’infections fréquentes ou de récidive d’infections, ce qui peut être le signe d’un faible
nombre de globules blancs ;
• en cas de nausées, de vomissements ou de diarrhée ;
• en cas de présence ou d’antécédents de problèmes rénaux ;
• en cas de présence ou d’antécédents de problèmes hépatiques ;
• en cas de présence ou d’antécédents de problèmes avec votre pancréas.
• en cas de problèmes oculaires, en particulier une inflammation de l’œil appelée uvéite.
Les effets indésirables suivants ont été observés avec un autre médicament du même type utilisé dans
le traitement de la polyarthrite rhumatoïde : troubles cardiaques, caillots sanguins et cancer.
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant ou pendant le traitement :
• si vous avez plus de 65 ans. Les patients âgés de 65 ans et plus peuvent présenter un risque
accru de troubles cardiaques, y compris d’infarctus du myocarde, et de certains types de cancer ;
• en cas de présence ou d’antécédents de troubles cardiaques ;
• en cas de présence ou d’antécédents de cancer ;
• si vous fumez ou avez fumé dans le passé ;
• en cas d’antécédents de caillots sanguins dans les veines des jambes (thrombose veineuse
profonde) ou des poumons (embolie pulmonaire) ;
• en cas d’essoufflement ou de difficultés respiratoires soudains, de douleur dans la poitrine ou
dans le haut du dos, de gonflement de la jambe ou du bras, de douleur ou de sensibilité dans la
jambe ou de rougeur ou de couleur anormale de la jambe ou du bras, car ils peuvent être des
signes de caillots sanguins dans les veines ;
• si vous remarquez de nouvelles excroissances sur la peau ou des modifications d’excroissances
existantes. Votre médecin pourra vous recommander des examens dermatologiques réguliers
pendant le traitement par Inrebic.
Votre médecin vous indiquera si le traitement par Inrebic vous convient.
Analyses de sang
Avant et pendant le traitement, vous passerez des analyses de sang afin de vérifier vos taux de cellules
sanguines (globules rouges, globules blancs et plaquettes), ainsi que votre fonction hépatique et
pancréatique.
Avant le traitement, vous devrez réaliser une analyse de sang afin de vérifier votre taux de
vitamine B1. Votre médecin vous demandera également de prendre tous les jours une supplémentation
en vitamine B1 de 100 mg lors du traitement. Votre médecin peut également demander des analyses
de sang supplémentaires afin de vérifier votre taux de vitamine B1 pendant le traitement.
35
Votre médecin peut ajuster la dose voire arrêter le traitement, selon les résultats des analyses de sang.
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être administré aux enfants ou aux jeunes âgés de moins de 18 ans car ce
médicament n’a pas été étudié sur cette tranche d’âge.
Autres médicaments et Inrebic
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. En effet, Inrebic peut modifier le mode d’action d’autres médicaments. De même,
certains autres médicaments peuvent affecter le mode d’action d’Inrebic.
Les médicaments suivants peuvent augmenter le risque d’effets secondaires avec Inrebic :
• kétoconazole, fluconazole (utilisés pour traiter les infections fongiques) ;
• fluvoxamine (utilisée pour traiter la dépression) ;
• ritonavir (utilisé pour traiter l’infection par le VIH/SIDA).
Les médicaments suivants peuvent réduire l’efficacité d’Inrebic :
• rifampicine (utilisée pour traiter la tuberculose (TB) et certaines autres infections) ;
• phénytoïne (utilisée pour traiter l’épilepsie et contrôler les crises ou les convulsions) ;
• éfavirenz (utilisé pour traiter les infections par le VIH/SIDA).
Inrebic peut affecter d’autres médicaments :
• midazolam (utilisé pour aider à dormir ou soulager l’anxiété) ;
• oméprazole (utilisé pour traiter les problèmes d’estomac) ;
• métoprolol (utilisé pour traiter l’angor ou une tension artérielle élevée) ;
• metformine (utilisée pour abaisser le taux de sucre dans le sang);
• également simvastatine, S-méphénytoïne et dextrométhorphane.
Votre médecin décidera si la dose doit être changée.
Informez également votre médecin si vous avez récemment subi une intervention chirurgicale ou si
vous allez subir une intervention chirurgicale ou une procédure, car Inrebic peut interagir avec certains
sédatifs.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Ne prenez pas Inrebic pendant la grossesse. Si vous êtes apte à être enceinte, vous devez utiliser une
contraception efficace pendant la prise de ces gélules et éviter une grossesse pendant au moins un mois
après la dernière dose.
N’allaitez pas pendant la prise d’Inrebic ni pendant au moins un mois après la dernière dose, car on
ignore si ce médicament passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si vous ressentez des vertiges, ne conduisez pas ou n’utilisez pas de machines tant que ces effets
secondaires n’ont pas disparu.
Inrebic contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c.-à-d. qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
36
3. Comment prendre Inrebic
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est de 400 mg (quatre gélules de 100 mg) par voie orale, une fois par jour.
Vous subirez des analyses de sang avant et pendant que vous prendrez ce médicament afin de suivre
vos progrès. Votre médecin vous demandera également de prendre tous les jours une supplémentation
en vitamine B1 de 100 mg lors du traitement (voir rubrique 2 « Analyses de sang »).
Si vous présentez certains effets indésirables pendant que vous prenez Inrebic (voir rubrique 4), votre
médecin peut diminuer votre dose, ou suspendre ou arrêter le traitement.
Prise de ces gélules
• avaler les gélules entières, de préférence avec de l’eau.
• ne pas ouvrir, casser ou mâcher les gélules.
• les gélules peuvent être prises avec ou sans nourriture, mais il est préférable de les prendre avec
des aliments pour éviter de se sentir ou d'être malade (vomissements).
Vous devez continuer à prendre Inrebic aussi longtemps que votre médecin vous l’indique. Il s’agit
d’un traitement à long terme.
Si vous avez pris plus d’Inrebic que vous n’auriez dû
Si vous prenez accidentellement trop de gélules d’Inrebic ou une dose plus élevée que celle que vous
auriez dû, contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous oubliez de prendre Inrebic
Si vous oubliez une dose ou vomissez après avoir pris une gélule, ne prenez pas la dose oubliée et
prenez votre dose suivante à l’heure habituelle le lendemain. Ne prenez pas de dose double afin de
compenser la gélule que vous avez oublié de prendre ou que vous avez vomie.
Si vous arrêtez de prendre Inrebic
Vous ne devez pas arrêter de prendre Inrebic sans l’avis de votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des symptômes suivants, qui
pourrait être un signe d’une maladie grave qui touche le cerveau, et est appelée encéphalopathie
(y compris une encéphalopathie de Wernicke) :
• Confusion, perte de mémoire ou difficultés à réfléchir,
• Perte d’équilibre ou difficulté à marcher,
• Problèmes oculaires tels que vision double, vision trouble, perte de la vision ou mouvements
oculaires aléatoires.
Adressez-vous à votre médecin si vous ressentez tout autre effet indésirable. Ceux-ci peuvent inclure :
Effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus d’1 personne sur 10)
• Faibles taux de globules rouges pouvant provoquer fatigue, essoufflement, pâleur de la peau ou
rythme cardiaque rapide (anémie).
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• Diminution des plaquettes dans le sang, ce qui peut vous rendre sensible aux saignements ou
aux hématomes (thrombopénie).
• Réduction du nombre de globules blancs (neutropénie) parfois accompagnée de fièvre. Un
faible taux de globules blancs peut diminuer votre capacité à combattre les infections.
• Nausées ou vomissements.
• Diarrhée.
• Constipation.
• Saignement.
• Infection des voies urinaires.
• Céphalées.
• Spasmes musculaires.
• Fatigue ou faiblesse (asthénie).
• Changements dans les résultats des analyses de sang (élévation de l’alanine aminotransférase,
élévation de l’aspartate aminotransférase, élévation de la créatinine sanguine, élévation des
taux d’amylase et de lipase). Ces changements peuvent être des signes de problèmes hépatiques,
rénaux ou pancréatiques.
Effets indésirables fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10)
• Vertiges.
• Augmentation de la tension artérielle (hypertension).
• Indigestion (dyspepsie).
• Douleur osseuse.
• Douleur dans les membres, les mains ou les pieds (douleurs aux extrémités).
• Prise de poids.
• Douleur en urinant
• Inflammation de l’œil (qui provoque douleur et rougeur, troubles visuels ou vision trouble).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Inrebic
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur le flacon après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
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6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Inrebic
• La substance active est le fédratinib. Chaque gélule contient du dichlorhydrate de fédratinib
monohydraté équivalent à 100 mg de fédratinib.
• Les autres composants sont :
o Le contenu de la gélule contient de la cellulose microcristalline silicifiée (contient de la
cellulose microcristalline (E460) et de la silice colloïdale anhydre (E551)) et du
stéarylfumarate de sodium (voir la rubrique 2, « Inrebic contient du sodium »).
o La coque de la gélule contient de la gélatine (E441), du dioxyde de titane (E171) et de
l’oxyde de fer rouge (E172).
o L’encre d’impression blanche est composée de gomme-laque (E904), de dioxyde de
titane (E171) et de propylène glycol (E1520).
Comment se présente Inrebic et contenu de l’emballage extérieur
• Inrebic se présente sous forme de gélules de couleur rougeâtre-marron, de 21,4 à 22,0 mm,
portant l’impression à l’encre blanc « FEDR » sur la tête et « 100 mg » sur le corps.
• Les gélules sont conditionnées dans un flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec
bouchon en polypropylène avec sécurité enfant et scellage. Chaque flacon contient 120 gélules
et est conditionné dans un emballage en carton.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
Belgique/België/Belgien
N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A.
Tél/Tel: + 32 2 352 76 11
medicalinfo.belgium@bms.com
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: + 370 52 369140
medinfo.lithuania@swixxbiopharma.com
България
Swixx Biopharma EOOD
Teл.: + 359 2 4942 480
medinfo.bulgaria@swixxbiopharma.com
Luxembourg/Luxemburg
N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A.
Tél/Tel: + 32 2 352 76 11
medicalinfo.belgium@bms.com
Česká republika
Bristol-Myers Squibb spol. s r.o.
Tel: + 420 221 016 111
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Magyarország
Bristol-Myers Squibb Kft.
Tel.: + 36 1 301 9797
Medinfo.hungary@bms.com
39
Danmark
Bristol-Myers Squibb Denmark
Tlf: + 45 45 93 05 06
medinfo.denmark@bms.com
Malta
A.M. Mangion Ltd
Tel: + 356 23976333
pv@ammangion.com
Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA
Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350)
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Nederland
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Eesti
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France
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Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96
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Tel: + 351 21 440 70 00
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Swixx Biopharma d.o.o.
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România
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Tel: + 40 (0)21 272 16 19
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Ireland
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625)
medical.information@bms.com
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: + 386 1 2355 100
medinfo.slovenia@swixxbiopharma.com
Ísland
Vistor ehf.
Sími: + 354 535 7000
medical.information@bms.com
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: + 421 2 20833 600
medinfo.slovakia@swixxbiopharma.com
Italia
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Tel: + 39 06 50 39 61
medicalinformation.italia@bms.com
Suomi/Finland
Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab
Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
medinfo.finland@bms.com
40
Κύπρος
Bristol-Myers Squibb A.E.
Τηλ: 800 92666 (+ 30 210 6074300)
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Sverige
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Latvija
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Tel: + 371 66164750
medinfo.latvia@swixxbiopharma.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.
Il existe aussi des liens vers d’autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
Des informations détaillées sur ce médicament sont également disponibles en scannant avec un
smartphone le QR code figurant sur l’emballage extérieur. Les mêmes informations sont disponibles à
l’adresse suivante : www.inrebic-eu-pil.com
.
