ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Mimpara 30 mg comprimés pelliculés

Mimpara 60 mg comprimés pelliculés

Mimpara 90 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mimpara 30 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 30 mg de cinacalcet (sous forme de chlorhydrate).

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 2,74 mg de lactose.

Mimpara 60 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 60 mg de cinacalcet (sous forme de chlorhydrate).

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 5,47 mg de lactose.

Mimpara 90 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 90 mg de cinacalcet (sous forme de chlorhydrate).

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 8,21 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Mimpara 30 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé ovale de couleur vert clair (environ 9,7 mm de long et 6,0 mm de large), marqué

« AMG » sur une face et « 30 » sur l’autre face.

Mimpara 60 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé ovale de couleur vert clair (environ 12,2 mm de long et 7,6 mm de large), marqué

« AMG » sur une face et « 60 » sur l’autre face.

Mimpara 90 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé ovale de couleur vert clair (environ 13,9 mm de long et 8,7 mm de large), marqué

« AMG » sur une face et « 90 » sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Hyperparathyroïdie secondaire

Adultes

Traitement de l’hyperparathyroïdie (HPT) secondaire chez les patients adultes dialysés atteints

d’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT).

Population pédiatrique

Traitement de l’hyperparathyroïdie (HPT) secondaire chez les enfants âgés de 3 ans et plus, dialysés,

atteints d’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) chez qui l’HPT secondaire n’est pas

correctement contrôlée par les traitements de référence (voir rubrique 4.4).

Mimpara peut être utilisé dans le cadre d’un traitement comportant des chélateurs du phosphate et/ou

des analogues de la vitamine D selon les besoins (voir rubrique 5.1).

Cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire chez les adultes

Diminution de l’hypercalcémie chez les patients adultes présentant :

• un cancer de la parathyroïde.

• une hyperparathyroïdie primaire, chez qui la parathyroïdectomie serait indiquée sur la base des

taux de calcium sérique (définis par les recommandations thérapeutiques en vigueur) mais chez

qui la parathyroïdectomie est contre-indiquée ou n’est pas cliniquement appropriée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Hyperparathyroïdie secondaire

Adultes et sujets âgés (> 65 ans)

La dose initiale recommandée chez l’adulte est de 30 mg une fois par jour. La dose de Mimpara doit

être adaptée toutes les 2 à 4 semaines, jusqu’à une dose maximale de 180 mg une fois par jour, afin

d’atteindre, chez les patients dialysés, un taux cible de parathormone (PTH) mesuré par dosage de la

PTH intacte (PTHi) compris entre 150 et 300 pg/mL (15,9 - 31,8 pmol/L). Le taux de PTH doit être

mesuré au minimum 12 heures après l’administration de Mimpara. Les recommandations

thérapeutiques en vigueur doivent être suivies.

Le taux de PTH doit être mesuré 1 à 4 semaines après le début du traitement par Mimpara et après

chaque adaptation posologique. Le taux de PTH doit être surveillé tous les 1 à 3 mois environ au cours

de la période d’entretien. Le taux de PTH peut être mesuré en utilisant soit la PTH intacte (PTHi) soit

la PTH bio-intacte (PTHbi), le traitement par Mimpara ne modifiant pas le rapport entre PTHi et

PTHbi.

Adaptation posologique en fonction du taux de calcium sérique

Avant l’administration de la première dose de Mimpara, la calcémie corrigée doit être mesurée et

surveillée et doit être supérieure ou égale à la limite inférieure des valeurs normales (voir

rubrique 4.4). Les valeurs seuils normales pour la calcémie peuvent différer selon la méthode utilisée

par le laboratoire local.

Au cours de la période d’adaptation posologique, la calcémie doit être fréquemment surveillée,

notamment dans la semaine qui suit le début du traitement par Mimpara et après chaque adaptation

posologique. Dès que la dose d’entretien aura été établie, la calcémie devra être mesurée environ une

fois par mois. Si le taux de calcium sérique corrigé devient inférieur à 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) et/ou si

des symptômes d’hypocalcémie apparaissent, la prise en charge suivante est recommandée :

Valeur du taux de calcium sérique corrigé

ou symptômes cliniques d’une

hypocalcémie

Recommandations

< 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) et > 7,5 mg/dL

(1,9 mmol/L), ou en présence de symptômes

cliniques d’une hypocalcémie

Chélateurs du phosphate à base de calcium,

analogues de la vitamine D et/ou ajustement de la

concentration en calcium du dialysat peuvent être

utilisés pour corriger la calcémie selon l’évaluation

clinique.

< 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) et > 7,5 mg/dL

(1,9 mmol/L) ou symptômes persistants d’une

hypocalcémie en dépit d’une tentative

d’augmentation du calcium sérique

Diminution de la dose ou arrêt de l’administration de

Mimpara.

≤ 7,5 mg/dL (1,9 mmol/L) ou symptômes

persistants d’une hypocalcémie et la

vitamine D ne peut pas être augmentée

Arrêt de l’administration de Mimpara jusqu’à ce que

le taux de calcium sérique atteigne 8,0 mg/dL

(2,0 mmol/L) et/ou que les symptômes d’une

hypocalcémie aient été résolus.

Le traitement doit être réinitialisé en utilisant la dose

la plus faible de Mimpara.

Population pédiatrique

La calcémie corrigée doit être à la limite supérieure ou au-dessus de la valeur normale spécifique de

l’âge avant l’administration de la première dose de Mimpara, et doit être étroitement surveillée (voir

rubrique 4.4). Les valeurs seuils normales pour la calcémie peuvent différer selon la méthode utilisée

par le laboratoire local et l’âge de l’enfant/patient.

La dose initiale recommandée pour les enfants âgés ≥ 3 ans à < 18 ans est ≤ 0,20 mg/kg une fois par

jour en fonction du poids sec du patient (voir tableau 1).

La dose peut être augmentée afin d’obtenir le taux cible de PTHi souhaité. La dose doit être

augmentée de manière séquentielle avec les paliers de doses disponibles (voir tableau 1) en respectant

un intervalle d’au moins 4 semaines. La dose peut être augmentée jusqu’à une dose maximale de

2,5 mg/kg/jour, sans dépasser une dose totale quotidienne de 180 mg.

Tableau 1. Dose journalière de Mimpara dans la population pédiatrique

Poids sec du patient (kg)

Dose d’initiation (mg)

Paliers de doses séquentielles

disponibles (mg)

10 à < 12,5

1 ; 2,5 ; 5 ; 7,5 ; 10 et 15

≥ 12,5 à < 25

2,5

2,5 ; 5 ; 7,5 ; 10 ; 15 et 30

≥ 25 à < 36

5 ; 10 ; 15 ; 30 et 60

≥ 36 à < 50

5 ; 10 ; 15 ; 30 ; 60 et 90

≥ 50 à < 75

10 ; 15 ; 30 ; 60 ; 90 et 120

≥ 75

15 ; 30 ; 60 ; 90 ; 120 et 180

Adaptation posologique en fonction du taux de PTH

Le taux de PTH doit être mesuré au minimum 12 heures après la prise de Mimpara et le taux de PTHi

doit être mesuré 1 à 4 semaines après l’instauration du traitement ou après chaque adaptation

posologique de Mimpara.

L’adaptation posologique en fonction du taux de PTHi est décrite ci-dessous :

• Si PTHi < 150 pg/mL (15,9 pmol/L) et ≥ 100 pg/mL (10,6 pmol/L), baisser la dose de Mimpara

à la dose immédiatement inférieure.

• Si PTHi < 100 pg/mL (10,6 pmol/L), arrêter le traitement par Mimpara, reprendre Mimpara à la

dose immédiatement inférieure une fois la PTHi > 150 pg/mL (15,9 pmol/L). Si le traitement

par Mimpara a été arrêté pendant plus de 14 jours, reprendre le traitement à la dose initiale

recommandée.

Adaptation posologique en fonction du taux de calcium sérique

La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine qui suit l’instauration du traitement par Mimpara

et après chaque adaptation posologique.

Une fois la dose d’entretien établie, il est recommandé de mesurer la calcémie de façon hebdomadaire.

Le taux de calcium sérique chez les patients en pédiatrie doit être maintenu dans les valeurs normales.

Si le taux de calcium sérique devient inférieur aux valeurs normales et/ou si des symptômes

d’hypocalcémie apparaissent, des adaptations posologiques appropriées doivent être effectuées comme

décrites dans le tableau 2 ci-dessous :

Tableau 2. Adaptation posologique dans la population pédiatrique âgée de ≥ 3 à < 18 ans

Valeur du taux de calcium sérique

corrigé ou symptômes cliniques d’une

hypocalcémie

Recommandations posologiques

La calcémie corrigée est inférieure ou

égale à la limite inférieure des valeurs

normales pour l’âge

si des symptômes d’une hypocalcémie

apparaissent quel que soit la calcémie.

Arrêter le traitement par Mimpara.*

Administrer des suppléments calciques, des chélateurs du

phosphate à base de calcium et/ou des analogues de la

vitamine D selon l’évaluation clinique.

La calcémie totale corrigée est

supérieure à la limite inférieure des

valeurs normales pour l’âge, et

les symptômes d’hypocalcémie ont été

résolus.

Reprendre le traitement à la dose immédiatement

inférieure à celle précédemment utilisée. Si le traitement

par Mimpara a été arrêté pendant plus de 14 jours,

reprendre le traitement à la dose initiale recommandée.

Si le patient recevait la dose la plus faible (1 mg/jour)

avant l’arrêt, reprendre le traitement à cette même dose

(1 mg/jour).

*Si le traitement a été arrêté, la calcémie corrigée devra être mesurée dans les 5 à 7 jours.

La sécurité et l’efficacité de Mimpara chez les enfants âgés de moins de 3 ans pour le traitement de

l’hyperparathyroïdie secondaire n’ont pas été établies. Des données insuffisantes sont disponibles.

Relais de l’ételcalcétide par Mimpara

Le relais de l’ételcalcétide par Mimpara ainsi que la durée appropriée de sevrage n’ont pas été étudiés

chez les patients. Chez les patients ayant interrompu la prise d’ételcalcétide, Mimpara ne doit être

instauré qu’après un minimum de trois séances d’hémodialyse consécutives, ce qui correspond au

moment auquel la calcémie doit être mesurée. S’assurer que la calcémie se situe dans les limites

normales avant d’instaurer Mimpara (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire

Adultes et sujets âgés (> 65 ans)

La dose initiale recommandée de Mimpara chez l’adulte est de 30 mg deux fois par jour. La posologie

de Mimpara doit être adaptée toutes les 2 à 4 semaines, en utilisant des paliers de doses de 30 mg deux

fois par jour, 60 mg deux fois par jour, 90 mg deux fois par jour et 90 mg trois ou quatre fois par jour,

en fonction des besoins thérapeutiques pour atteindre une calcémie inférieure ou égale à la limite

supérieure de la normale. La dose maximale utilisée au cours des essais cliniques a été de 90 mg

quatre fois par jour.

La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine qui suit l'instauration du traitement par Mimpara

et après chaque adaptation posologique. Dès que la dose d’entretien a été établie, la calcémie doit être

mesurée tous les 2 à 3 mois. Lorsque la dose maximale a été atteinte, la calcémie doit être surveillée à

intervalles réguliers ; si une réponse clinique objectivée par une réduction significative de la calcémie

n’est pas obtenue de façon durable, l’arrêt du traitement par Mimpara doit être envisagé (voir

rubrique 5.1).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Mimpara chez l’enfant pour le traitement du cancer de la parathyroïde et

hyperparathyroïdie primaire n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose initiale n’est nécessaire. Mimpara doit être utilisé avec précaution chez

les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou modérée. Une surveillance étroite doit être

effectuée lors de la phase d’adaptation posologique et pendant la phase d’entretien du traitement (voir

rubriques 4.4 et 5.2).

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être mâchés, écrasés, ou fractionnés.

Il est recommandé de prendre Mimpara avec de la nourriture ou peu de temps après un repas, les

études cliniques ayant montré que la biodisponibilité du cinacalcet augmente avec la prise de

nourriture (voir rubrique 5.2).

Mimpara est également disponible sous forme de granulés pour l’usage pédiatrique. Les enfants qui

ont besoin de doses inférieures à 30 mg, ou qui ne peuvent pas avaler de comprimés doivent recevoir

Mimpara en granulés.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypocalcémie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Calcémie

Des évènements associés à une hypocalcémie, engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale ont

été rapportés chez des patients adultes et en pédiatrie traités par Mimpara. La symptomatologie de

l’hypocalcémie peut se présenter sous forme de paresthésies, myalgies, crampes, tétanie et

convulsions. La diminution de la calcémie peut également allonger l’intervalle QT, entraînant

potentiellement une arythmie ventriculaire secondaire à l’hypocalcémie. Des cas d’allongement de

l’intervalle QT et d’arythmie ventriculaire ont été signalés chez des patients traités par cinacalcet (voir

rubrique 4.8). Une attention particulière est recommandée chez les patients présentant des facteurs de

risque d’allongement de l’intervalle QT tels que les patients ayant un antécédent de syndrome du QT

long congénital ou les patients traités par des médicaments connus pour provoquer un allongement de

l’intervalle QT.

Le cinacalcet diminuant la calcémie, les patients doivent être surveillés étroitement afin d’éviter

l’apparition d’une hypocalcémie (voir rubrique 4.2). La calcémie doit être mesurée au cours de la

semaine qui suit l’instauration du traitement par Mimpara et après chaque adaptation posologique.

Adultes

Un traitement par Mimpara ne doit pas être instauré chez les patients dont la calcémie (corrigée pour

l’albumine) est en dessous de la limite inférieure de la normale.

Chez les patients IRC dialysés traités par Mimpara, environ 30 % des patients ont présenté au moins

une valeur de calcémie inférieure à 7,5 mg/dL (1,9 mmol/L).

Population pédiatrique

Mimpara ne doit être instauré que pour le traitement de l’HPT secondaire chez les enfants ≥ 3 ans

dialysés chroniques atteints d’IRCT, chez qui l’HPT secondaire n’est pas correctement contrôlée par

les traitements de référence, et dont la calcémie est à la limite supérieure ou au-dessus de la valeur

normale pour l’âge.

Surveiller étroitement les calcémies (voir rubrique 4.2) et l’observance du patient pendant son

traitement avec cinacalcet. Ne pas instaurer de traitement avec cinacalcet ou augmenter la dose si une

non-observance est suspectée.

Avant d’instaurer cinacalcet et pendant le traitement, prendre en compte les bénéfices et les risques du

traitement et la capacité du patient à respecter les recommandations pour surveiller et gérer le risque

d’hypocalcémie.

Informer les patients en pédiatrie et/ou les aidants/soignants sur les symptômes d’hypocalcémie et sur

l’importance d’adhérer aux instructions de surveillance de la calcémie, de la posologie et du mode

d’administration.

Patients IRC non dialysés

Le cinacalcet n’est pas indiqué chez les patients IRC non dialysés. Les études cliniques ont montré que

les patients adultes IRC non dialysés traités par cinacalcet avaient un risque plus élevé d’hypocalcémie

(calcémie < 8,4 mg/dL [2,1 mmol/L]) en comparaison avec les patients IRC dialysés traités par

cinacalcet. Ceci peut être dû à des calcémies initiales plus basses et/ou à une fonction rénale résiduelle.

Crises convulsives

Des cas de convulsions ont été rapportés chez des patients traités avec Mimpara (voir rubrique 4.8). Le

seuil d’apparition des convulsions est abaissé par des diminutions significatives de la calcémie. Par

conséquent, le taux de calcium sérique doit être étroitement surveillé chez les patients recevant

Mimpara, en particulier chez les patients avec des antécédents de troubles convulsifs.

Hypotension et/ou aggravation de l’insuffisance cardiaque

Des cas d’hypotension et/ou d’aggravation de l’insuffisance cardiaque ont été rapportés chez des

patients avec altération de la fonction cardiaque. Chez ces patients le lien de causalité avec le

cinacalcet n’a pas pu être totalement exclu et peut être dû à des baisses de calcémie (voir rubrique 4.8).

Administration concomitante avec d’autres médicaments

Mimpara doit être administré avec prudence chez les patients recevant d’autres médicaments connus

pour diminuer la calcémie. Une surveillance étroite de la calcémie est nécessaire (voir rubrique 4.5).

L’ételcalcétide ne doit pas être administré chez les patients traités par Mimpara. Une administration

concomitante est susceptible de provoquer une hypocalcémie sévère.

Précautions générales

Une ostéopathie adynamique peut se développer en cas de réduction chronique du taux de PTHi

1,5 fois environ en dessous de la limite supérieure de la normale. Si le taux de PTH diminue en

dessous de l’intervalle cible recommandé chez des patients traités par Mimpara, la dose de Mimpara

et/ou des analogues de la vitamine D doit être réduite ou le traitement interrompu.

Taux de testostérone

Chez les patients IRCT, le taux de testostérone est souvent inférieur aux valeurs normales. Au cours

d’une étude chez des patients adultes IRCT dialysés, le taux de testostérone libre a diminué de 31,3 %

(médiane) chez les patients traités par Mimpara et de 16,3 % dans le groupe placebo après 6 mois de

traitement. Une étude d’extension conduite en ouvert de cet essai n’a pas montré de diminution

additionnelle des concentrations de testostérone libre et totale, sur une période de 3 ans chez les

patients traités par Mimpara. L’importance clinique de ces diminutions du taux sérique de testostérone

n’est pas connue.

Insuffisance hépatique

En raison d’une augmentation possible d’un facteur de 2 à 4 des taux plasmatiques de cinacalcet chez

les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère (classification de Child-Pugh),

Mimpara doit être utilisé avec précaution chez ces patients et son administration doit faire l’objet

d’une surveillance étroite (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Lactose

Ce médicament doit être évité chez les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu’une

intolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du

glucose-galactose.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Médicaments connus pour diminuer la calcémie

L’administration concomitante de Mimpara avec d’autres médicaments connus pour diminuer la

calcémie peut entraîner un risque accru d’hypocalcémie (voir rubrique 4.4). L’ételcalcétide ne doit pas

être administré chez les patients traités par Mimpara (voir rubrique 4.4).

Effet des autres médicaments sur le cinacalcet

Le cinacalcet est en partie métabolisé par l’enzyme CYP3A4. L’administration concomitante

biquotidienne de 200 mg de kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une

augmentation des taux de cinacalcet d’un facteur 2 environ. Lors de l’initiation ou de l’arrêt d’un

traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4 (ex. kétoconazole, itraconazole, télithromycine,

voriconazole, ritonavir) ou un inducteur du CYP3A4 (ex. rifampicine), un ajustement posologique du

Mimpara pourra s’avérer nécessaire.

Les données des études in vitro ont montré que le cinacalcet est en partie métabolisé par le CYP1A2.

Le tabagisme est inducteur du CYP1A2 ; la clairance du cinacalcet était 36 à 38 % plus élevée dans le

groupe fumeurs en comparaison avec le groupe non-fumeurs. L’effet des inhibiteurs du CYP1A2 (ex.

fluvoxamine, ciprofloxacine) sur les taux sériques du cinacalcet n’a pas été étudié. Une adaptation

posologique peut être nécessaire si un patient commence ou arrête de fumer ou si un traitement

concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 est débuté ou arrêté.

Carbonate de calcium

L’administration concomitante de carbonate de calcium (dose unique de 1 500 mg) n’a pas modifié la

pharmacocinétique du cinacalcet.

Sevelamer

L’administration concomitante de sevelamer (2 400 mg trois fois par jour) n’a pas modifié la

pharmacocinétique du cinacalcet.

Pantoprazole

L’administration concomitante de pantoprazole (80 mg une fois par jour) n’a pas modifié la

pharmacocinétique du cinacalcet.

Effet du cinacalcet sur les autres médicaments

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6) : le cinacalcet est un

inhibiteur puissant du CYP2D6. Des adaptations posologiques des traitements concomitants peuvent

être nécessaires si Mimpara est administré avec des médicaments métabolisés principalement par le

CYP2D6 présentant un indice thérapeutique étroit et nécessitant une adaptation posologique

individuelle (ex. flécaïnide, propafenone, métoprolol, désipramine, nortriptyline, clomipramine).

Désipramine : l’administration concomitante de 90 mg de cinacalcet une fois par jour avec 50 mg de

désipramine, un antidépresseur tricyclique principalement métabolisé par le CYP2D6, a augmenté

significativement de 3,6 fois (IC 90 % : 3,0 ; 4,4) l’exposition à la désipramine chez les métaboliseurs

rapides du CYP2D6.

Dextrométhorphane : des prises répétées de 50 mg de cinacalcet ont augmenté d’un facteur 11 l’ASC

de 30 mg de dextrométhorphane (principalement métabolisé par le CYP2D6) chez les métaboliseurs

rapides du CYP2D6.

Warfarine : des prises orales répétées de cinacalcet n’ont pas modifié la pharmacocinétique ni la

pharmacodynamie de la warfarine (mesurée par le temps de prothrombine et le dosage du facteur VII

de coagulation).

L’absence d’effet du cinacalcet sur la pharmacocinétique des formes R(-) et S(-) de warfarine ainsi que

l’absence d’auto-induction chez les patients ayant pris des doses répétées indiquent que le cinacalcet

n’est pas un inducteur du CYP3A4, du CYP1A2 ou du CYP2C9 chez l’homme.

Midazolam : l’administration concomitante de cinacalcet (90 mg) avec du midazolam (2 mg), un

substrat du CYP3A4 et du CYP3A5 administré par voie orale, n’a pas modifié la pharmacocinétique

du midazolam. Ces données suggèrent que le cinacalcet n’affecterait pas la pharmacocinétique des

médicaments métabolisés par le CYP3A4 et le CYP3A5, tels que certains immunosuppresseurs

comme la ciclosporine et le tacrolimus.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du cinacalcet chez la femme enceinte. Les études animales

n’ont montré aucun effet délétère sur la gestation, la parturition ou le développement post-natal.

Aucune toxicité embryo-fœtale n’a été observée lors des études menées chez la rate ou chez la lapine

gravide à l’exception, chez le rat, d’une diminution du poids corporel fœtal pour des doses ayant

entraîné une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). Mimpara ne doit être utilisé au cours de la

grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Il n’existe pas de données sur l’excrétion du cinacalcet dans le lait maternel. Le cinacalcet est excrété

dans le lait des rates allaitantes avec un rapport lait/plasma élevé. Une évaluation attentive du

bénéfice/risque devra être conduite afin de décider soit de l’arrêt de l’allaitement, soit de l’arrêt du

traitement par Mimpara.

Fertilité

Il n’y a aucune donnée relative à l’effet du cinacalcet sur la fertilité. Les études animales n’ont montré

aucun effet sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Mimpara peut avoir une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines, des sensations vertigineuses et des convulsions ayant été rapportées chez des patients traités

avec ce médicament (voir rubrique 4.4).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Hyperparathyroïdie secondaire, carcinome parathyroïdien et hyperparathyroïdie primaire

Sur la base des données disponibles issues des patients traités par cinacalcet au cours des études

contrôlées versus placebo et des études à un seul bras, les évènements indésirables les plus

fréquemment rapportés ont été des nausées et des vomissements. Les nausées et les vomissements

étaient d’intensité légère à modérée et de nature transitoire chez la majorité des patients. Les effets

indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement ont été principalement des nausées et des

vomissements.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables, susceptibles d’être attribués à l’administration du cinacalcet au cours des

études cliniques contrôlées versus placebo et des études à un seul bras établis en tenant compte de la

meilleure évaluation possible de l’imputabilité sont décrits ci-dessous, selon la convention suivante :

très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare

(≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques contrôlées et du suivi après

commercialisation sont :

Classification MedDRA par système

organe

Fréquence

Effets indésirables

Affections du système immunitaire

Fréquent

Réactions d’hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la

nutrition

Fréquent

Anorexie

Diminution de l’appétit

Affections du système nerveux

Fréquent

Convulsions

†

Sensations vertigineuses

Paresthésies

Maux de tête

Affections cardiaques

Fréquence non connue

Aggravation de l’insuffisance

cardiaque

†

Allongement de l’intervalle QT

et arythmie ventriculaire

secondaire à une hypocalcémie

†

Affections vasculaires

Fréquent

Hypotension artérielle

Affections respiratoires, thoraciques et

médiastinales

Fréquent

Infection respiratoire haute

Dyspnée

Toux

Classification MedDRA par système

organe

Fréquence

Effets indésirables

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées

Vomissements

Fréquent

Dyspepsie

Diarrhée

Douleurs abdominales

Douleurs épigastriques

Constipation

Affections de la peau et du tissu sous-

cutané

Fréquent

Rash

Affections musculo-squelettiques et

systémiques

Fréquent

Myalgies

Spasmes musculaires

Douleurs dorsales

Troubles généraux et anomalies au site

d’administration

Fréquent

Asthénie

Investigations

Fréquent

Hypocalcémie

†

Hyperkaliémie

Diminution du taux de

testostérone

†

voir rubrique 4.4

voir rubrique « Description de certains effets indésirables »

Description de certains effets indésirables

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité incluant angio-œdème et urticaire ont été identifiées lors de

l’utilisation de Mimpara après commercialisation. Les fréquences des termes préférés incluant angio-

œdème et urticaire ne peuvent pas être estimées sur la base des données disponibles.

Hypotension et/ou aggravation de l’insuffisance cardiaque

Des cas isolés d’hypotension artérielle et/ou d’aggravation d’une insuffisance cardiaque chez des

patients traités par cinacalcet ayant une altération de la fonction cardiaque ont été signalés au cours du

suivi après commercialisation, leurs fréquences ne peuvent pas être estimées sur la base des données

disponibles.

Allongement de l’intervalle QT et arythmie ventriculaire secondaires à une hypocalcémie

Des allongements de l’intervalle QT et des arythmies ventriculaires secondaires à une hypocalcémie

ont été identifiés lors de l’utilisation de Mimpara après commercialisation, leurs fréquences ne peuvent

pas être estimées sur la base des données disponibles (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité de Mimpara pour le traitement de l’HPT secondaire chez les patients en pédiatrie dialysés

atteints d’une IRCT a été évaluée dans deux études randomisées contrôlées et dans une étude à bras

unique (voir rubrique 5.1). Parmi tous les patients en pédiatrie exposés au cinacalcet dans les études

cliniques, un total de 19 patients (24,1 %; 64,5 sur 100 patients-années) ont eu au moins un événement

indésirable d’hypocalcémie. Le décès d’un patient présentant une hypocalcémie sévère a été rapporté

au cours d’un essai clinique pédiatrique (voir rubrique 4.4).

Mimpara doit être utilisé chez les patients en pédiatrie uniquement si le bénéfice potentiel justifie le

risque potentiel.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des doses allant jusqu’à 300 mg une fois par jour ont été administrées à des patients adultes dialysés

sans événement indésirable. Une dose journalière de 3,9 mg/kg a été administrée lors d’un essai

clinique à un patient en pédiatrie dialysé, suivie par des maux d’estomac légers, des nausées et des

vomissements.

Un surdosage en Mimpara peut entraîner une hypocalcémie. En cas de surdosage, les signes et

symptômes d’une hypocalcémie devront être recherchés. Le traitement doit être symptomatique et

adjuvant. Le cinacalcet étant fortement lié aux protéines plasmatiques, l’hémodialyse ne constitue pas

un traitement efficace du surdosage.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments de l’équilibre calcique, agents anti‑parathyroïdiens,

Code ATC : H05BX01.

Mécanisme d’action

Le récepteur sensible au calcium présent à la surface de la cellule principale de la glande parathyroïde

est le principal régulateur de la sécrétion de PTH. Le cinacalcet est un agent calcimimétique qui

abaisse directement le taux de PTH en augmentant la sensibilité du récepteur sensible au calcium

extracellulaire. La diminution du taux de PTH est associée à une réduction concomitante de la

calcémie.

La réduction du taux de PTH est corrélée à la concentration du cinacalcet.

A l’état d’équilibre, la calcémie reste stable entre deux prises.

Hyperparathyroïdie secondaire

Adultes

Trois essais cliniques en double aveugle, contrôlés contre placebo, d’une durée de 6 mois ont été

menés chez des patients dialysés atteints d’IRCT et présentant une HPT secondaire non contrôlée

(n = 1 136). Les caractéristiques démographiques initiales étaient représentatives d’une population de

patients dialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire. Les concentrations moyennes initiales

de PTHi pour les 3 essais étaient de 733 pg/mL (77,8 pmol/L) dans le groupe cinacalcet et de

683 pg/mL (72,4 pmol/L) dans le groupe placebo. A l’inclusion, 66 % des patients recevaient des

analogues de la vitamine D et plus de 90 % des patients recevaient des chélateurs du phosphate. Chez

les patients traités par cinacalcet, des réductions significatives du taux de PTHi, des taux sériques du

produit phospho-calcique (Ca x P), de calcium et de phosphore ont été observées par rapport aux

patients du groupe placebo recevant un traitement standard ; les résultats ont été cohérents entre les

3 études. Dans chacune des études, le critère principal d’évaluation (proportion de patients ayant un

taux de PTHi ≤ 250 pg/mL (≤ 26,5 pmol/L)) a été atteint respectivement chez 41 %, 46 % et 35 % des

patients du groupe cinacalcet par rapport à 4 %, 7 % et 6 % des patients du groupe placebo. Chez

environ 60 % des patients traités par cinacalcet, une réduction ≥ 30 % des taux de PTHi a été obtenu

quel que soit le taux de PTH initial. Les réductions moyennes ont été de 14 % pour le produit sérique

Ca x P, 7 % pour la calcémie et 8 % pour la phosphorémie.

Les réductions de la PTHi et du produit Ca x P ont été maintenues pendant une période allant jusqu’à

12 mois de traitement. Le cinacalcet a entraîné une diminution des taux de PTHi, du Ca x P, de

calcium et de phosphore, indépendamment du taux initial de PTHi, du Ca x P, de la modalité de

dialyse (dialyse péritonéale ou hémodialyse), de la durée de la dialyse et de l’administration ou non

d’analogues de la vitamine D.

Les réductions des taux de PTH ont été associées à une diminution non significative des marqueurs du

métabolisme osseux (phosphatases alcalines osseuses, N-télopeptides, remodelage osseux, fibrose

osseuse). Les analyses post-hoc des données poolées issues d’études cliniques d’une durée de 6 et

12 mois ont montré que les estimations selon la méthode de Kaplan-Meier des fractures osseuses et

des parathyroïdectomies ont été inférieures dans le groupe cinacalcet par rapport au groupe placebo.

Les études cliniques chez des patients IRC non dialysés présentant une HPT secondaire ont montré

que le cinacalcet entraîne une diminution des taux de PTH similaire à celle observée chez les patients

IRCT dialysés et présentant une HPT secondaire. Cependant l’efficacité, la sécurité, la dose cible et les

objectifs du traitement n’ont pas été établis chez les patients insuffisants rénaux chroniques en

prédialyse. Ces études montrent que les patients IRC non dialysés traités par cinacalcet ont un risque

accru d’hypocalcémie par rapport aux patients IRCT dialysés traités par cinacalcet, ce qui pourrait être

dû à une calcémie initiale plus basse et/ou à une fonction rénale résiduelle.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Low CardioVascular Events) est une étude clinique

randomisée, en double aveugle évaluant le cinacalcet versus placebo dans la réduction du risque de

mortalité et de survenue d’évènements cardiovasculaires chez 3 883 patients insuffisants rénaux

dialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire. L’étude n’a pas atteint son objectif principal

qui était de démontrer une réduction du risque de mortalité toute cause ou de survenue d’évènements

cardiovasculaires incluant l’infarctus du myocarde, les hospitalisations pour angor instable,

l’insuffisance cardiaque ou un évènement vasculaire périphérique (RR 0,93 ; IC 95 % : 0,85 ; 1,02 ;

p = 0,112). Dans une analyse secondaire, après ajustement sur les caractéristiques initiales, le RR de

survenue du critère composite principal combiné est de 0,88 ; IC 95 % : 0,79 ; 0,97.

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité du cinacalcet pour le traitement de l’HPT secondaire chez les patients en

pédiatrie dialysés atteints d’une IRCT ont été évaluées dans deux études randomisées contrôlées et une

étude à bras unique.

L’étude 1 était une étude contrôlée contre placebo, en double aveugle, dans laquelle 43 patients âgés

de 6 à < 18 ans ont été randomisés pour recevoir soit le cinacalcet (n = 22) soit le placebo (n = 21).

L’étude débutait par une période de titration de la dose d’une durée de 24 semaines suivie d’une

période d’évaluation de l’efficacité (PEE) d’une durée de 6 semaines et d’une période d’extension en

ouvert d’une durée de 30 semaines. L’âge moyen à l’inclusion était de 13 ans (intervalle : 6 à 18 ans).

La majorité des patients (91 %) recevait des analogues de la vitamine D à l’inclusion. Les

concentrations initiales moyennes (ET) de PTHi étaient de 757,1 (440,1) pg/mL pour le groupe

cinacalcet et de 795,8 (537,9) pg/mL pour le groupe placebo. Les concentrations moyennes (ET) de

calcémie totale corrigée étaient à l’inclusion de 9,9 (0,5) mg/dL pour le groupe cinacalcet et

9,9 (0,6) mg/dL pour le groupe placebo. La valeur moyenne de la dose journalière maximale de

cinacalcet était de 1,0 mg/kg/jour.

Le pourcentage de patients atteignant le critère principal d’évaluation (diminution de PTHi sérique

moyenne ≥ 30 % par rapport aux valeurs initiales, au cours de la PEE ; semaines 25 à 30) était de 55 %

dans le groupe cinacalcet et 19,0 % dans le groupe placebo (p = 0,02). Les taux moyens de calcium

sérique pendant la PEE étaient dans les valeurs normales pour le groupe cinacalcet. Cette étude a été

arrêtée de façon anticipée suite au décès d’un patient présentant une hypocalcémie sévère dans le

groupe cinacalcet (voir rubrique 4.8).

L’étude 2 était une étude en ouvert dans laquelle 55 patients âgés de 6 à < 18 ans (moyenne de 13 ans)

ont été randomisés pour recevoir soit le cinacalcet en complément des traitements de référence

(n = 27) ou traitements de référence seuls (n = 28). La majorité des patients (75 %) recevait des

analogues de la vitamine D à l’inclusion. Les concentrations initiales moyennes (ET) de PTHi étaient

de 946 (635) pg/mL pour le groupe cinacalcet + traitements de référence et 1 228 (732) pg/mL pour le

groupe traitements de référence. Les concentrations moyennes (ET) de calcémie totale corrigée étaient

à l’inclusion de 9,8 (0,6) mg/dL pour le groupe cinacalcet + traitements de référence et

9,8 (0,6) mg/dL pour le groupe traitements de référence. Vingt-cinq patients ont reçu au moins une

dose de cinacalcet et la dose moyenne maximale journalière de cinacalcet a été de 0,55 mg/kg/jour.

L’étude n’a pas atteint son critère principal d’évaluation (diminution de PTHi sérique moyenne

≥ 30 % par rapport aux valeurs initiales au cours de la PEE ; semaines 17 à 20). La diminution de

PTHi sérique moyenne ≥ 30 % par rapport aux valeurs initiales au cours de la PEE a été atteinte par

22 % des patients dans le groupe cinacalcet + traitements de référence et 32 % des patients dans le

groupe traitements de référence.

L’étude 3 était une étude de sécurité de 26 semaines, en ouvert, à bras unique, chez les patients âgés de

8 mois à < 6 ans (âge moyen 3 ans). Les patients recevant des traitements concomitants connus pour

allonger l’intervalle QT corrigé étaient exclus de l’étude. Le poids sec moyen à l’inclusion était de

12 kg. La dose initiale de cinacalcet était de 0,20 mg/kg. La majorité des patients (89 %) recevait des

analogues de la vitamine D à l’inclusion.

Dix-sept patients ont reçu au moins une dose de cinacalcet dont 11 patients ayant complété au moins

12 semaines de traitement. Aucun patient âgé de 2-5 ans n’a présenté de calcémie corrigée

< 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L). Les concentrations de PTHi étaient réduites de ≥ 30 % chez 71 % des

patients (12 sur 17) dans l’étude.

Cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire

Dans une étude, 46 patients adultes (29 ayant un cancer de la parathyroïde et 17 présentant une HPT

primaire et une hypercalcémie sévère en échec ou ayant une contre-indication à la parathyroïdectomie)

ont reçu le cinacalcet pendant une période pouvant aller jusqu’à 3 ans (328 jours en moyenne pour les

patients ayant un cancer de la parathyroïde et 347 jours en moyenne pour les patients présentant une

hyperparathyroïdie primaire). Le cinacalcet a été administré à des doses comprises entre 30 mg deux

fois par jour et 90 mg quatre fois par jour. Le critère principal d’évaluation était une réduction de la

calcémie ≥ 1 mg/dL (≥ 0,25 mmol/L). Chez les patients atteints d’un cancer de la parathyroïde, la

calcémie moyenne a diminué de 14,1 mg/dL à 12,4 mg/dL (3,5 mmol/L à 3,1 mmol/L), et chez les

patients présentant une HPT primaire la calcémie moyenne a diminué de 12,7 mg/dL à 10,4 mg/dL

(3,2 mmol/L à 2,6 mmol/L). Dix-huit (18) des 29 patients (62 %) atteints d’un cancer de la

parathyroïde et 15 des 17 patients (88 %) présentant une HPT primaire ont obtenu une réduction de la

calcémie ≥ 1 mg/dL (≥ 0,25 mmol/L).

Une étude contrôlée contre placebo, d’une durée de 28 semaines, a été conduite chez 67 patients

adultes présentant une HPT primaire correspondant aux critères d’une parathyroïdectomie basés sur la

calcémie totale corrigée (> 11,3 mg/dL (2,82 mmol/L) et ≤ 12,5 mg/dL (3,12 mmol/L)), mais n’ayant

pu subir cette parathyroïdectomie. La dose initiale de cinacalcet était de 30 mg deux fois par jour et la

posologie était adaptée afin de maintenir une calcémie totale corrigée dans les taux cibles. Le

pourcentage de patients ayant atteint une calcémie totale corrigée moyenne ≤ 10,3 mg/dL

(2,57 mmol/L) et une diminution ≥ 1 mg/dL (0,25 mmol/L) par rapport à la calcémie totale corrigée de

base était significativement plus élevé chez les patients traités par cinacalcet, en comparaison aux

patients traités par placebo (75,8 % versus 0 % et 84,8 % versus 5,9 % respectivement).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La concentration plasmatique maximale de cinacalcet est atteinte environ 2 à 6 heures après

administration orale de Mimpara. A partir de comparaisons entre études, la biodisponibilité absolue du

cinacalcet chez le sujet à jeun a été évaluée à environ 20 à 25 %. L’administration de Mimpara

associée à la prise de nourriture entraîne une augmentation de la biodisponibilité du cinacalcet

d’environ 50 à 80 %. Les augmentations de la concentration plasmatique de cinacalcet sont

comparables, quelle que soit la teneur du repas en graisses.

A des doses supérieures à 200 mg, l’absorption est saturée probablement à cause d’une mauvaise

solubilité.

Distribution

Le volume de distribution est élevé (environ 1 000 litres), ce qui indique une distribution importante.

Le cinacalcet est lié à environ 97 % aux protéines plasmatiques et est très peu distribué dans les

globules rouges.

Après l’absorption, les concentrations de cinacalcet diminuent selon un mode biphasique, avec une

demi-vie initiale d’environ 6 heures et une demi-vie terminale de 30 à 40 heures. Les taux de

cinacalcet atteignent un état d’équilibre en 7 jours, avec une accumulation minimale. La

pharmacocinétique du cinacalcet n’est pas modifiée au cours du temps.

Biotransformation

Le cinacalcet est métabolisé par plusieurs cytochromes dont le CYP3A4 et le CYP1A2 principalement

(le rôle du CYP1A2 n’a pas été défini cliniquement). Les principaux métabolites circulants sont

inactifs.

Les données issues des études in vitro ont montré qu’aux concentrations thérapeutiques usuelles, le

cinacalcet est un inhibiteur puissant du CYP2D6 mais n’est pas un inhibiteur des autres cytochromes

dont le CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 ni un inducteur des CYP1A2, CYP2C19

et CYP3A4.

Élimination

Après l’administration d’une dose de 75 mg de cinacalcet radiomarqué chez des volontaires sains,

cinacalcet a été rapidement métabolisé principalement par oxydation suivie d’une conjugaison.

L’excrétion rénale des métabolites a été la principale voie d’élimination de la radioactivité. Environ

80 % de la dose a été retrouvé dans les urines et 15 % dans les selles.

Linéarité/non-linéarité

L’aire sous la courbe (AUC) et la C

max

du cinacalcet augmentent de façon sensiblement linéaire pour

des doses quotidiennes uniques allant de 30 à 180 mg.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Peu de temps après la prise, la PTH commence à diminuer jusqu’à un nadir atteint environ 2 à 6 heures

après l’administration de la dose, qui correspond à la C

max

du cinacalcet. Ensuite, comme le taux de

cinacalcet commence à diminuer, le taux de PTH augmente pendant une durée allant jusqu’à 12 heures

après la prise, puis la suppression de la PTH reste approximativement constante jusqu’à la fin de la

période d’administration du traitement de une dose par jour. Le taux de PTH dans les essais cliniques

Mimpara a été mesuré à la fin de la période d’administration du traitement.

Sujets âgés : aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du cinacalcet en

fonction de l’âge n’a été observée.

Insuffisance rénale : le profil pharmacocinétique du cinacalcet chez les patients atteints d’insuffisance

rénale légère, modérée ou sévère et chez les patients sous hémodialyse ou dialyse péritonéale est

comparable à celui retrouvé chez les volontaires sains.

Insuffisance hépatique : le profil pharmacocinétique du cinacalcet n’a pas été particulièrement modifié

chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L’AUC moyenne du cinacalcet a été

environ 2 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et environ

4 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère par rapport à celle des

sujets ayant une fonction hépatique normale. La demi-vie moyenne du cinacalcet est augmentée

jusqu’à 33 % chez les patients insuffisants hépatiques modérés et jusqu’à 70 % chez les patients

insuffisants hépatiques sévères. La liaison aux protéines plasmatiques du cinacalcet n’est pas altérée

par une insuffisance hépatique. Les doses étant établies pour chaque patient en fonction des paramètres

de sécurité et d’efficacité, aucune adaptation posologique supplémentaire n’est nécessaire chez les

patients insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Sexe : la clairance du cinacalcet peut être diminuée chez la femme comparée à celle observée chez

l’homme. Les doses étant établies pour chaque patient, aucune adaptation posologique supplémentaire

n’est nécessaire en fonction du sexe.

Population pédiatrique : la pharmacocinétique du cinacalcet a été étudiée en pédiatrie chez des

patients dialysés âgés de 3 à 17 ans atteints d’IRCT. Pour une dose quotidienne unique et pour des

doses quotidiennes répétées orales de cinacalcet, les concentrations sériques de cinacalcet (valeurs de

max

et AUC après normalisation par dose et poids) étaient similaires à celles observées chez les

patients adultes.

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée pour évaluer les effets des caractéristiques

démographiques. Cette analyse n’a pas montré d’impact significatif de l’âge, du sexe, de l’origine

ethnique, de la surface corporelle et du poids corporel sur la pharmacocinétique du cinacalcet.

Fumeurs : chez les fumeurs, la clairance du cinacalcet est supérieure à celle observée chez les

non-fumeurs probablement en raison de l’induction du métabolisme par le CYP1A2. Si un patient

commence ou arrête de fumer, les taux sériques du cinacalcet peuvent être modifiés et des adaptations

posologiques peuvent être nécessaires.

5.3 Données de sécurité précliniques

Chez le lapin, le cinacalcet n’a pas été tératogène après administration d’une dose calculée en fonction

de l’AUC et correspondant à 0,4 fois la dose maximale humaine utilisée dans le traitement de l’HPT

secondaire (180 mg par jour). Chez le rat, la dose non tératogène, calculée en fonction de l’AUC, a été

de 4,4 fois la dose maximale humaine utilisée dans le traitement de l’HPT secondaire. Aucun effet sur

la fertilité n’a été observé chez les mâles et les femelles exposés à des doses correspondant à 4 fois la

dose maximale humaine (180 mg/j) (pour le nombre limité de patients recevant des doses cliniques

maximales de 360 mg/j, la marge de sécurité devrait être d’environ la moitié de celles décrites ci-

dessus).

Chez la rate gravide, une légère diminution du poids corporel et de la consommation de nourriture a

été observée aux doses les plus fortes. Chez le rat, une diminution du poids des fœtus a été observée à

des doses ayant entraîné une hypocalcémie sévère chez les mères. Il a été mis en évidence que le

cinacalcet traverse la barrière placentaire chez le lapin.

Le cinacalcet n’a pas montré de potentiel génotoxique ou carcinogène. Les études de toxicologie ont

montré une faible marge de sécurité en raison d‘hypocalcémies limitant les doses administrées dans les

modèles animaux. Au cours des études de toxicologie et de carcinogénicité à doses répétées menées

chez le rongeur, il a été observé des cataractes et des opacités du cristallin ; cependant, ces

observations n’ont pas été retrouvées lors d’études animales chez le chien ou le singe ou lors d’essais

cliniques chez l’homme au cours desquels la formation de cataracte a été surveillée. Chez le rongeur, il

est connu que l’apparition de cataracte résulte de l’hypocalcémie.

Au cours d'études in vitro, les valeurs CI

observées pour le transporteur de la sérotonine et les

canaux K

ATP

ont été respectivement 7 et 12 fois supérieures à celles obtenues dans les mêmes

conditions pour la valeur CE

du récepteur sensible au calcium. La signification clinique de ces

observations n'est pas connue, cependant la possibilité que le cinacalcet agisse sur ces 2 paramètres ne

peut être totalement exclue.

Dans les études de toxicité chez les chiens juvéniles, il a été observé des tremblements secondaires à la

diminution du calcium sérique, des vomissements, une diminution et un gain du poids corporel, une

diminution de la masse de globules rouges, de légères baisses des paramètres de densitométrie

osseuse, un élargissement réversible des plaques de croissance des os longs et des changements

lymphoïdes histologiques (restreint à la cavité thoracique et attribué aux vomissements chroniques).

Tous ces effets ont été observés à une exposition systémique, sur la base de l’AUC,

approximativement équivalente à l'exposition de patients à la dose maximale pour le traitement de

l’HPT secondaire.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Amidon prégélatinisé (maïs)

Cellulose microcristalline

Povidone

Crospovidone

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale anhydre

Enrobage du comprimé

Cire de Carnauba

Lactose monohydraté

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Triacétate de glycérol

Bleu FD&C (E132)

Oxyde de fer jaune (E172)

Macrogol

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

5 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette thermoformée en Aclar/PVC/PVAc/aluminium contenant 14 comprimés. Présentations avec

14 comprimés (1 plaquette thermoformée), 28 comprimés (2 plaquettes thermoformées), et

84 comprimés (6 plaquettes thermoformées) par boîte.

Flacon en PEHD avec une spirale en coton, fermé par un bouchon inviolable en polypropylène scellé

par induction, conditionné dans une boîte. Chaque flacon contient 30 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/04/292/001 – 30 mg boîte de 14 comprimés

EU/1/04/292/002 – 30 mg boîte de 28 comprimés

EU/1/04/292/003 – 30 mg boîte de 84 comprimés

EU/1/04/292/004 – 30 mg flacon de 30 comprimés

EU/1/04/292/005 – 60 mg boîte de 14 comprimés

EU/1/04/292/006 – 60 mg boîte de 28 comprimés

EU/1/04/292/007 – 60 mg boîte de 84 comprimés

EU/1/04/292/008 – 60 mg flacon de 30 comprimés

EU/1/04/292/009 – 90 mg boîte de 14 comprimés

EU/1/04/292/010 – 90 mg boîte de 28 comprimés

EU/1/04/292/011 – 90 mg boîte de 84 comprimés

EU/1/04/292/012 – 90 mg flacon de 30 comprimés

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 octobre 2004

Date de dernier renouvellement : 23 septembre 2009

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Mimpara 1 mg granulés en gélules à ouvrir

Mimpara 2,5 mg granulés en gélules à ouvrir

Mimpara 5 mg granulés en gélules à ouvrir

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mimpara 1 mg granulés en gélules à ouvrir

Chaque gélule contient 1 mg de cinacalcet (sous forme de chlorhydrate).

Mimpara 2,5 mg granulés en gélules à ouvrir

Chaque gélule contient 2,5 mg de cinacalcet (sous forme de chlorhydrate).

Mimpara 5 mg granulés en gélules à ouvrir

Chaque gélule contient 5 mg de cinacalcet (sous forme de chlorhydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Granulés blancs à blanc cassé en gélules à ouvrir

Mimpara 1 mg granulés en gélules à ouvrir

Gélule avec une tête de couleur vert foncé, marquée « AMG » et un corps blanc opaque, marqué

« 1 mg ».

Mimpara 2,5 mg granulés en gélules à ouvrir

Gélule avec une tête de couleur jaune foncé, marquée « AMG » et un corps blanc opaque, marqué

« 2.5 mg ».

Mimpara 5 mg granulés en gélules à ouvrir

Gélule avec une tête de couleur bleue, marquée « AMG » et un corps blanc opaque, marqué « 5 mg ».

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Hyperparathyroïdie secondaire

Adultes

Traitement de l’hyperparathyroïdie (HPT) secondaire chez les patients adultes dialysés atteints

d’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT).

Population pédiatrique

Traitement de l’hyperparathyroïdie (HPT) secondaire chez les enfants âgés de 3 ans et plus, dialysés,

atteints d’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) chez qui l’HPT secondaire n’est pas

correctement contrôlée par les traitements de référence (voir rubrique 4.4).

Mimpara peut être utilisé dans le cadre d’un traitement comportant des chélateurs du phosphate et/ou

des analogues de la vitamine D selon les besoins (voir rubrique 5.1).

Cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire chez les adultes

Diminution de l’hypercalcémie chez les patients adultes présentant :

• un cancer de la parathyroïde.

• une hyperparathyroïdie primaire, chez qui la parathyroïdectomie serait indiquée sur la base des

taux de calcium sérique (définis par les recommandations thérapeutiques en vigueur) mais chez

qui la parathyroïdectomie est contre-indiquée ou n’est pas cliniquement appropriée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Hyperparathyroïdie secondaire

Adultes et sujets âgés (> 65 ans)

La dose initiale recommandée chez l’adulte est de 30 mg une fois par jour. La dose de Mimpara doit

être adaptée toutes les 2 à 4 semaines, jusqu’à une dose maximale de 180 mg une fois par jour, afin

d’atteindre, chez les patients dialysés, un taux cible de parathormone (PTH) mesuré par dosage de la

PTH intacte (PTHi) compris entre 150 et 300 pg/mL (15,9 – 31,8 pmol/L). Le taux de PTH doit être

mesuré au minimum 12 heures après l’administration de Mimpara. Les recommandations

thérapeutiques en vigueur doivent être suivies.

Le taux de PTH doit être mesuré 1 à 4 semaines après le début du traitement par Mimpara et après

chaque adaptation posologique. Le taux de PTH doit être surveillé tous les 1 à 3 mois environ au cours

de la période d’entretien. Le taux de PTH peut être mesuré en utilisant soit la PTH intacte (PTHi) soit

la PTH bio-intacte (PTHbi), le traitement par Mimpara ne modifiant pas le rapport entre PTHi et

PTHbi.

Adaptation posologique en fonction du taux de calcium sérique

Avant l’administration de la première dose de Mimpara, la calcémie corrigée doit être mesurée et

surveillée et doit être supérieure ou égale à la limite inférieure des valeurs normales (voir

rubrique 4.4). Les valeurs seuils normales pour la calcémie peuvent différer selon la méthode utilisée

par le laboratoire local.

Au cours de la période d’adaptation posologique, la calcémie doit être fréquemment surveillée,

notamment dans la semaine qui suit le début du traitement par Mimpara et après chaque adaptation

posologique. Dès que la dose d’entretien aura été établie, la calcémie devra être mesurée environ une

fois par mois. Si le taux de calcium sérique corrigé devient inférieur à 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) et/ou si

des symptômes d’hypocalcémie apparaissent, la prise en charge suivante est recommandée :

Valeur du taux de calcium sérique corrigé

ou symptômes cliniques d’une

hypocalcémie

Recommandations

< 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) et > 7,5 mg/dL

(1,9 mmol/L), ou en présence de symptômes

cliniques d’une hypocalcémie

Chélateurs du phosphate à base de calcium,

analogues de la vitamine D et/ou ajustement de la

concentration en calcium du dialysat peuvent être

utilisés pour corriger la calcémie selon l’évaluation

clinique.

< 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) et > 7,5 mg/dL

(1,9 mmol/L) ou symptômes persistants d’une

hypocalcémie en dépit d’une tentative

d’augmentation du calcium sérique

Diminution de la dose ou arrêt de l’administration de

Mimpara.

Valeur du taux de calcium sérique corrigé

ou symptômes cliniques d’une

hypocalcémie

Recommandations

≤ 7,5 mg/dL (1,9 mmol/L) ou symptômes

persistants d’une hypocalcémie et la

vitamine D ne peut pas être augmentée

Arrêt de l’administration de Mimpara jusqu’à ce que

le taux de calcium sérique atteigne 8,0 mg/dL

(2,0 mmol/L) et/ou que les symptômes d’une

hypocalcémie aient été résolus.

Le traitement doit être réinitialisé en utilisant la dose

la plus faible de Mimpara.

Population pédiatrique

La calcémie corrigée doit être à la limite supérieure ou au-dessus de la valeur normale spécifique de

l’âge avant l’administration de la première dose de Mimpara, et doit être étroitement surveillée (voir

rubrique 4.4). Les valeurs seuils normales pour la calcémie peuvent différer selon la méthode utilisée

par le laboratoire local et l’âge de l’enfant/patient.

La dose initiale recommandée pour les enfants âgés ≥ 3 ans à < 18 ans est ≤ 0,20 mg/kg une fois par

jour en fonction du poids sec du patient (voir tableau 1).

La dose peut être augmentée afin d’obtenir le taux cible de PTHi souhaité. La dose doit être

augmentée de manière séquentielle avec les paliers de doses disponibles (voir tableau 1) en respectant

un intervalle d’au moins 4 semaines. La dose peut être augmentée jusqu’à une dose maximale de

2,5 mg/kg/jour, sans dépasser une dose totale quotidienne de 180 mg.

Tableau 1. Dose journalière de Mimpara dans la population pédiatrique

Poids sec du patient (kg)

Dose d’initiation (mg)

Paliers de doses séquentielles

disponibles (mg)

10 à < 12,5

1 ; 2,5 ; 5 ; 7,5 ; 10 et 15

≥ 12,5 à < 25

2,5

2,5 ; 5 ; 7,5 ; 10 ; 15 et 30

≥ 25 à < 36

5 ; 10 ; 15 ; 30 et 60

≥ 36 à < 50

5 ; 10 ; 15 ; 30 ; 60 et 90

≥ 50 à < 75

10 ; 15 ; 30 ; 60 ; 90 et 120

≥ 75

15 ; 30 ; 60 ; 90 ; 120 et 180

Adaptation posologique en fonction du taux de PTH

Le taux de PTH doit être mesuré au minimum 12 heures après la prise de Mimpara et le taux de PTHi

doit être mesuré 1 à 4 semaines après l’instauration du traitement ou après chaque adaptation

posologique de Mimpara.

L’adaptation posologique en fonction du taux de PTHi est décrite ci-dessous :

• Si PTHi < 150 pg/mL (15,9 pmol/L) et ≥ 100 pg/mL (10,6 pmol/L), baisser la dose de Mimpara

à la dose immédiatement inférieure.

• Si PTHi < 100 pg/mL (10,6 pmol/L), arrêter le traitement par Mimpara, reprendre Mimpara à la

dose immédiatement inférieure une fois la PTHi > 150 pg/mL (15,9 pmol/L). Si le traitement

par Mimpara a été arrêté pendant plus de 14 jours, reprendre le traitement à la dose initiale

recommandée.

Adaptation posologique en fonction du taux de calcium sérique

La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine qui suit l’instauration du traitement par Mimpara

et après chaque adaptation posologique.

Une fois la dose d’entretien établie, il est recommandé de mesurer la calcémie de façon hebdomadaire.

Le taux de calcium sérique chez les patients en pédiatrie doit être maintenu dans les valeurs normales.

Si le taux de calcium sérique devient inférieur aux valeurs normales et/ou si des symptômes

d’hypocalcémie apparaissent, des adaptations posologiques appropriées doivent être effectuées comme

décrites dans le tableau 2 ci-dessous :

Tableau 2. Adaptation posologique dans la population pédiatrique âgée de ≥ 3 à < 18 ans

Valeur du taux de calcium sérique

corrigé ou symptômes cliniques d’une

hypocalcémie

Recommandations posologiques

La calcémie corrigée est inférieure ou

égale à la limite inférieure des valeurs

normales pour l’âge

ou si des symptômes d’une

hypocalcémie apparaissent quel que soit

la calcémie.

Arrêter le traitement par Mimpara.*

Administrer des suppléments calciques, des chélateurs du

phosphate à base de calcium et/ou des analogues de la

vitamine D selon l’évaluation clinique.

La calcémie totale corrigée est

supérieure à la limite inférieure des

valeurs normales pour l’âge, et

les symptômes d’hypocalcémie ont été

résolus.

Reprendre le traitement à la dose immédiatement

inférieure à celle précédemment utilisée. Si le traitement

par Mimpara a été arrêté pendant plus de 14 jours,

reprendre le traitement à la dose initiale recommandée.

Si le patient recevait la dose la plus faible (1 mg/jour)

avant l’arrêt, reprendre le traitement à cette même dose

(1 mg/jour).

*Si le traitement a été arrêté, la calcémie corrigée devra être mesurée dans les 5 à 7 jours.

La sécurité et l’efficacité de Mimpara chez les enfants âgés de moins de 3 ans pour le traitement de

l’hyperparathyroïdie secondaire n’ont pas été établies. Des données insuffisantes sont disponibles.

Relais de l’ételcalcétide par Mimpara

Le relais de l’ételcalcétide par Mimpara ainsi que la durée appropriée de sevrage n’ont pas été étudiés

chez les patients. Chez les patients ayant interrompu la prise d’ételcalcétide, Mimpara ne doit être

instauré qu’après un minimum de trois séances d’hémodialyse consécutives, ce qui correspond au

moment auquel la calcémie doit être mesurée. S’assurer que la calcémie se situe dans les limites

normales avant d’instaurer Mimpara (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire

Adultes et sujets âgés (> 65 ans)

La dose initiale recommandée de Mimpara chez l’adulte est de 30 mg deux fois par jour. La posologie

de Mimpara doit être adaptée toutes les 2 à 4 semaines, en utilisant des paliers de doses de 30 mg deux

fois par jour, 60 mg deux fois par jour, 90 mg deux fois par jour et 90 mg trois ou quatre fois par jour,

en fonction des besoins thérapeutiques pour atteindre une calcémie inférieure ou égale à la limite

supérieure de la normale. La dose maximale utilisée au cours des essais cliniques a été de 90 mg

quatre fois par jour.

La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine qui suit l'instauration du traitement par Mimpara

et après chaque adaptation posologique. Dès que la dose d’entretien a été établie, la calcémie doit être

mesurée tous les 2 à 3 mois. Lorsque la dose maximale a été atteinte, la calcémie doit être surveillée à

intervalles réguliers ; si une réponse clinique objectivée par une réduction significative de la calcémie

n’est pas obtenue de façon durable, l’arrêt du traitement par Mimpara doit être envisagé (voir

rubrique 5.1).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Mimpara chez l’enfant pour le traitement du cancer de la parathyroïde et

hyperparathyroïdie primaire n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose initiale n’est nécessaire. Mimpara doit être utilisé avec précaution chez

les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou modérée. Une surveillance étroite doit être

effectuée lors de la phase d’adaptation posologique et pendant la phase d’entretien du traitement (voir

rubriques 4.4 et 5.2).

Mode d’administration

Mimpara granulés peut être administré par voie orale ou par sonde nasogastrique ou de gastrostomie.

Les gélules ne doivent pas être avalées. La gélule doit être ouverte et la totalité du contenu de la gélule

doit être saupoudré sur la nourriture ou le liquide et être administré. Pour éviter les erreurs de dose, les

gélules de différents dosages (1 mg ; 2,5 mg ; ou 5 mg) ne doivent pas être mélangées pour obtenir la

dose désirée.

Il est recommandé de prendre Mimpara avec de la nourriture ou peu de temps après un repas, les

études cliniques ayant montré que la biodisponibilité du cinacalcet augmente avec la prise de

nourriture (voir rubrique 5.2).

Voie orale

• Les gélules doivent être ouvertes en appuyant délicatement sur la tête

colorée et en la tournant doucement sur le corps blanc de la gélule, en ayant

au préalable tapoté délicatement sur la gélule pour que le contenu reste dans

la partie basse de la gélule (partie blanche de la gélule). Pendant

l’ouverture, il est recommandé de maintenir la gélule droite au-dessus de la

petite quantité de nourriture molle ou liquide.

• Tous les granulés doivent être saupoudrés sur une petite quantité de

nourriture molle (ex. compote de pommes ou yaourt) ou liquide (ex. jus de

pommes ou boisson adaptée à un enfant insuffisant rénal), et avalés. Si 1 à

3 gélules sont administrées par jour, utiliser au moins 15 mL de nourriture ;

si 4 à 6 gélules sont administrées par jour, utiliser au moins 30 mL de

nourriture.

• Les patients doivent boire des liquides après l’administration orale pour s’assurer que tout le contenu a

été avalé.

• Mélanger les granulés dans l’eau pour une administration orale n’est pas recommandé car cela

présenterait un goût amer.

• Les granulés mélangés avec de la nourriture molle ou du liquide doivent être administrés

immédiatement.

Administration utilisant les sondes nasogastriques ou de gastrostomie

• Pour les patients ayant des sondes nasogastriques ou de gastrostomie, les granulés peuvent être

administrés avec une petite quantité (au moins 5 mL) d’eau utilisant une sonde en PVC. Purger

la sonde entérale utilisée avec le volume adéquate. Les granulés ne sont pas compatibles avec

des sondes en polyuréthane et silicone.

Mimpara est également disponible sous forme de comprimés. Les enfants qui ont besoin d’une dose de

30 mg ou plus et qui sont capables d’avaler des comprimés peuvent recevoir les doses appropriées

avec Mimpara comprimés.