1
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Telzir 700 mg, comprimés pelliculés.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 700 mg de fosamprénavir sous forme de sel calcique (équivalent à
environ 600 mg d’amprénavir).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé de couleur rose, de forme oblongue, biconvexe, gravé “ GXLL7 ” sur une face.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Telzir associé à de faibles doses de ritonavir et à d’autres antirétroviraux est indiqué dans le traitement
des adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans et plus, infectés par le Virus de l'Immunodéficience
Humaine de Type 1 (VIH-1).
Chez les adultes modérément prétraités par antirétroviraux, Telzir associé à de faibles doses de
ritonavir n’a pas été aussi efficace que l'association lopinavir / ritonavir. Aucune étude comparative n'a
été réalisée chez les enfants et les adolescents.
L'utilisation de Telzir associé à de faibles doses de ritonavir n'a pas été suffisamment étudiée chez les
patients lourdement prétraités.
Chez les patients prétraités par inhibiteurs de protéase (IP), le choix de Telzir devra prendre en compte
les résultats individuels des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs (voir
rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Telzir ne doit être administré qu'avec de faibles doses de ritonavir (pour potentialiser la
pharmacocinétique de l'amprénavir) et en association à d'autres médicaments antirétroviraux. Le
Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit par conséquent être consulté préalablement à
toute initiation de traitement par Telzir.
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par
le VIH.
Le fosamprénavir est une pro-drogue de l'amprénavir et ne doit pas être administré avec d'autres
médicaments contenant de l'amprénavir.
Tous les patients devront être informés de l’importance de bien respecter le schéma posologique
recommandé.
Il convient d'être prudent si les doses recommandées de Telzir et de ritonavir décrites ci-dessous sont
dépassées (voir rubrique 4.4).
3
Telzir comprimé est administré par voie orale. Telzir comprimé peut être pris au cours ou en dehors
des repas.
Telzir est également disponible sous forme de suspension buvable pour les patients ne pouvant pas
avaler de comprimés, et pour les enfants pesant moins de 39 kg (se référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit de Telzir suspension buvable).
Adultes
La posologie recommandée est de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de
ritonavir deux fois par jour.
Enfants à partir de 6 ans
La posologie recommandée chez l’adulte, à savoir un comprimé de Telzir à 700 mg deux fois par jour,
associé à 100 mg de ritonavir deux fois par jour, peut être utilisée chez les enfants pesant au moins
39 kg et capables d’avaler des comprimés.
Pour les enfants pesant moins de 39 kg, Telzir suspension buvable est recommandée pour un
ajustement précis de la posologie chez l’enfant en fonction du poids corporel (se référer au Résumé
des Caractéristiques du Produit de Telzir suspension buvable).
Enfants âgés de moins de 6 ans : L’utilisation de Telzir associé au ritonavir n’est pas recommandée
chez les enfants de moins de 6 ans en raison d’un manque de données concernant la
pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et la réponse antivirale (voir rubrique 5.2).
Sujets âgés (> 65 ans)
La pharmacocinétique du fosamprénavir n’a pas été étudiée dans cette population de patients (voir
rubrique 5.2). Par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite dans cette population.
Insuffisant rénal
Aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale
(voir rubrique 5.2).
Insuffisant hépatique
Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6), la
posologie recommandée est de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de
ritonavir une fois par jour.
Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7-9), la
posologie recommandée est de 450 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de
ritonavir une fois par jour. Cette adaptation posologique n’a pas été évaluée dans le cadre d’une étude
clinique et est basée sur une extrapolation (voir rubrique 5.2). Cette posologie ne pouvant être obtenue
avec la forme comprimé, la suspension buvable de fosamprénavir devra être utilisée chez ces patients.
Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de 10-15), le
fosamprénavir doit être utilisé avec précaution, à une dose réduite de 300 mg de fosamprénavir deux
fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour. Cette posologie ne pouvant être obtenue
avec la forme comprimé, la suspension buvable de fosamprénavir doit être utilisée chez ces patients.
Globalement, malgré l'ajustement de la posologie chez les patients adultes ayant une insuffisance
hépatique, certains patients peuvent présenter des concentrations plasmatiques d'amprénavir et/ou de
ritonavir plus élevées ou plus basses que celles attendues chez des patients ayant une fonction
4
hépatique normale, en raison de la plus grande variabilité inter-individuelle (voir rubrique 5.2) ; une
surveillance étroite de la tolérance et de la réponse virologique est par conséquent requise.
Aucune recommandation posologique ne peut être établie chez les enfants et les adolescents ayant une
insuffisance hépatique, aucune étude n'ayant été réalisée dans ces groupes d'âge.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au fosamprénavir, à l’amprénavir, au ritonavir, ou à l’un des excipients mentionnés à
la rubrique 6.1.
Telzir ne doit pas être co-administré avec des médicaments substrats du cytochrome P450 3A4
(CYP3A4) ayant un index thérapeutique étroit, par exemple : alfuzosine, amiodarone, astémizole,
bépridil, cisapride, dihydroergotamine, ergotamine, pimozide, quétiapine, quinidine, terfénadine,
midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam
administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5), triazolam administré par voie orale, sildénafil
utilisé pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (pour l’utilisation de sildénafil chez
des patients ayant des troubles de l’érection, voir les rubriques 4.4 et 4.5).
La co-administration de lurasidone (médicament anti-psychotique) et de fosamprenavir/ritonavir
(FPV/RTV) est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).
La co-administration de paritaprévir et de fosamprénavir/ritonavir (FPV/RTV) est contre-indiquée en
raison d'une augmentation attendue de l'exposition au paritaprévir et du manque de données cliniques
permettant d'évaluer l'importance de cette augmentation (voir rubrique 4.5).
L’administration concomitante de Telzir et de simvastatine ou de lovastatine est contre-indiquée en
raison de l’augmentation des concentrations plasmatiques de lovastatine et de simvastatine pouvant
accroitre le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5).
Telzir associé au ritonavir ne doit pas être co-administré avec des médicaments ayant un index
thérapeutique étroit et fortement dépendants du métabolisme du cytochrome CYP2D6, par exemple :
flécaïnide et propafénone (voir rubrique 4.5).
L’administration concomitante de rifampicine avec Telzir associé à de faibles doses de ritonavir est
contre-indiquée (voir rubrique 4.5).
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas
être utilisées au cours d’un traitement par Telzir, en raison du risque de diminution des concentrations
plasmatiques et de l’activité clinique de l’amprénavir (voir rubrique 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Les patients doivent être informés que le traitement par Telzir, comme les autres traitements
antirétroviraux actuels, n’éradique pas le VIH. La survenue d’infections opportunistes ou d’autres
complications liées à l’évolution de l’infection par le VIH reste possible.
Le fosamprénavir contient un radical sulfamide. La possibilité de réaction de sensibilité croisée entre
les médicaments de la classe des sulfamides et le fosamprénavir est inconnue. Au cours des études
pivotales réalisées avec Telzir chez les patients recevant l'association fosamprénavir / ritonavir, il n’a
pas été démontré d’augmentation du risque d’éruptions cutanées chez des patients ayant des
antécédents d’allergie aux sulfamides, comparés à ceux qui ne présentaient pas d’allergie aux
sulfamides. Par conséquent, Telzir devra être administré avec prudence chez les patients ayant une
allergie connue aux sulfamides.
L’administration concomitante de Telzir 700 mg deux fois par jour, et de ritonavir à des doses
supérieures à 100 mg deux fois par jour n’a pas été cliniquement évaluée. L’utilisation de doses plus
5
élevées de ritonavir pourrait modifier le profil de sécurité d'emploi de cette association et n’est donc
pas recommandée.
Atteinte hépatique
Telzir associé au ritonavir devra être utilisé avec prudence et à doses réduites chez les patients adultes
ayant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubrique 4.2).
Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux
présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement
fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez
consulter les Résumés des Caractéristiques de ces médicaments.
Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique (y compris une hépatite
chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus
élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez
ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l’interruption ou l'arrêt du
traitement devra être envisagé.
Interactions médicamenteuses
L'administration concomitante de Telzir et d'halofantrine ou de lidocaïne (par voie systémique) n'est
pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Inhibiteurs de la phospodiésterase 5 (PDE5) utilisés pour le traitement des troubles de l’érection :
L'administration concomitante de Telzir et d'inhibiteurs de la PDE5 (ex : sildénafil, tadalafil,
vardénafil) n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L’administration concomitante de Telzir avec le ritonavir à faible dose et de ces médicaments peut
augmenter considérablement leurs concentrations et entraîner des effets indésirables liés aux
inhibiteurs de la PDE5 comme une hypotension, des troubles visuels et un priapisme (voir
rubrique 4.5). L’administration concomitante de Telzir avec le ritonavir à faible dose et de sildénafil
utilisé pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Une diminution de la posologie de rifabutine d’au moins 75 % est recommandée en cas de co-
administration avec Telzir et ritonavir. Une diminution supplémentaire peut s’avérer nécessaire (voir
rubrique 4.5).
En raison d'un risque potentiel plus élevé d'augmentations du taux des transaminases hépatiques et de
modification des taux hormonaux en cas de co-administration de fosamprénavir, de ritonavir et de
contraceptifs oraux, il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à d'autres
méthodes de contraception non hormonales (voir rubrique 4.5).
Aucune donnée n'est disponible concernant la co-administration de fosamprénavir et de ritonavir avec
les oestrogènes et/ou les progestatifs utilisés comme traitements hormonaux substitutifs. L'efficacité et
la tolérance de ces traitements en cas de co-administration avec le fosamprénavir et le ritonavir n'ont
pas été établies.
Les agents anti-convulsivants (carbamazépine, phénobarbital) devront être utilisés avec prudence.
L'efficacité de Telzir peut être diminuée du fait d'une diminution des concentrations plasmatiques
d'amprénavir chez les patients prenant conjointement ces médicaments (voir rubrique 4.5).
Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques des médicaments
immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, rapamycine) en cas de co-administration avec Telzir
(voir rubrique 4.5).
6
Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques des antidépresseurs tricycliques (ex :
désipramine et nortriptyline) en cas de co-administration avec Telzir (voir rubrique 4.5).
Un contrôle renforcé de l'INR (International Normalised Ratio) est recommandé en cas
d'administration de Telzir avec la warfarine ou d’autres anti-coagulants oraux (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante de Telzir/ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes
métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne
l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou
une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).
La co-administration de fosamprenavir/ritonavir et d’autres agents antinéoplasiques métabolisés par le
CYP3A (par exemple, dasatinib, nilotinib, ibrutinib, vinblastine et everolimus) peut augmenter les
concentrations de ces médicaments, et ainsi potentiellement accroître le risque de survenue des effets
indésirables habituellement associés à ces agents. Veuillez consulter l’information produit de ces
médicaments (voir rubrique 4.5).
Agents antiviraux à action directe contre le virus de l'hépatite C (VHC) : lorsque les agents antiviraux
à action directe anti-VHC, qui sont métabolisés par le cytochrome CYP3A4 ou sont
inducteurs/inhibiteurs du CYP3A4, sont co-administrés avec le fosamprénavir/ritonavir, une
modification des concentrations plasmatiques des médicaments est attendue en raison de l'inhibition
ou de l'induction de l'activité enzymatique du CYP3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Eruptions / réactions cutanées
La plupart des patients ayant une éruption cutanée légère ou modérée peuvent poursuivre leur
traitement par Telzir. Un traitement antihistaminique approprié (ex : dichlorhydrate de cétirizine) peut
diminuer l’intensité du prurit et accélérer la résolution de l’éruption cutanée. Des réactions cutanées
sévères et mettant en jeu le pronostic vital, dont le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées
chez moins de 1 % des patients inclus dans le programme de développement clinique. Telzir doit être
arrêté définitivement en cas d’éruption cutanée sévère, ou d’éruption cutanée d’intensité modérée
associée à des symptômes systémiques ou à une atteinte muqueuse (voir rubrique 4.8).
Patients hémophiles
Des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des
hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs
de protéase. Chez certains patients, l’administration de Facteur VIII a été nécessaire. Dans plus de la
moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase
ou de le re-initier s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme
d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la
possibilité d’augmentation des saignements.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
7
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis
carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des cas d’affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont
également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue
rapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du
traitement
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Lors de la co-administration de fosamprénavir avec le ritonavir, le profil d’interaction
médicamenteuse du ritonavir peut prédominer car le ritonavir est un inhibiteur plus puissant du
CYP3A4. Aussi, il est nécessaire de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de
ritonavir avant d’instaurer un traitement par Telzir et ritonavir. Le ritonavir est également un
inhibiteur du CYP2D6, mais dans une moindre mesure que pour le CYP3A4. Le ritonavir est un
inducteur des cytochromes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 et de la glucuronyl transférase.
De plus, l’amprénavir (métabolite actif du fosamprénavir) et le ritonavir, sont tous deux
principalement métabolisés au niveau hépatique par le cytochrome CYP3A4. Par conséquent, tous les
médicaments qui utilisent cette même voie métabolique ou qui modifient l’activité du cytochrome
CYP3A4 peuvent entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques de l’amprénavir et
du ritonavir. De la même façon, l’administration de fosamprénavir avec le ritonavir peut également
modifier les paramètres pharmacocinétiques d’autres substances actives qui suivent cette même voie
métabolique.
Sauf information contraire, les études détaillées ci-dessous ont été effectuées avec la dose
recommandée de fosamprénavir/ritonavir (700 mg/100 mg 2 fois par jour), et les interactions ont été
évaluées à l'état d'équilibre, après que les médicaments aient été administrés durant 10 à 21 jours.
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX
Inhibiteurs Non-Nucléosidiques de la transcriptase inverse :
Efavirenz
600 mg une fois par jour
Aucune interaction cliniquement
significative observée.
Aucun ajustement de posologie
n’est nécessaire.
8
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
Nevirapine
200 mg deux fois par jour
Aucune interaction cliniquement
significative observée.
Aucun ajustement de posologie
n’est nécessaire.
Etravirine
(Etude conduite chez 8 patients)
Amprénavir: ASC 69 %
Amprénavir: C
min
77 %
Amprénavir: C
max
62 %
Etravirine: ASC ↔
a
Etravirine: C
min
↔
a
Etravirine: C
max
↔
a
a
comparaison basée sur les
contrôles historiques
Un ajustement posologique de
Telzir peut s’avérer nécessaire
(utilisation de la suspension
buvable)
Inhibiteurs Nucléosidiques / Nucléotidiques de la transcriptase inverse
Abacavir
Lamivudine
Zidovudine
Etude réalisée avec de
l’amprenavir
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse avec
FPV/RTV.
Aucune interaction cliniquement
significative n’est attendue.
Aucun ajustement de posologie
n’est nécessaire.
Didanosine comprimés à
croquer
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Aucune interaction cliniquement
significative n’est attendue.
Aucun espacement ni ajustement
de la dose ne sont nécessaires (voir
Antiacides).
Didanosine gélule gastro-
résistante
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Aucune interaction cliniquement
significative n’est attendue.
Aucun ajustement de posologie
n’est nécessaire.
Tenofovir disoproxill
245 mg une fois par jour
Aucune interaction cliniquement
significative observée.
Aucun ajustement de posologie
n’est nécessaire.
Inhibiteurs de Protéase:
Selon les recommandations de traitement en vigueur, l'association de deux inhibiteurs de protéase n'est
généralement pas recommandée.
Lopinavir / ritonavir
400 mg/100 mg
deux fois par jour
Lopinavir: C
max
30 %
Lopinavir: ASC 37 %
Lopinavir: C
min
52 %
Amprénavir: C
max
58 %
Amprénavir: ASC 63 %
Amprénavir: C
min
65 %
Lopinavir: C
max
↔*
Lopinavir: ASC ↔*
L’utilisation concomitante n’est pas
recommandée.
9
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
Lopinavir / ritonavir
533 mg/133 mg deux fois par
jour
(Telzir 1400 mg deux fois par
jour)
Lopinavir: C
min
↔*
* comparé au lopinavir / ritonavir
400 mg/100 mg deux fois par jour
Amprénavir: C
max
13 %*
Amprénavir: ASC 26 %*
Amprénavir: C
min
42 %*
* comparé au fosamprenavir /
ritonavir 700 mg/100 mg deux fois
par jour
(Induction ou inhibition du
CYP3A4, induction de la Pgp)
Indinavir
Saquinavir
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Aucune recommandation de
posologie ne peut être apportée.
Atazanavir
300 mg une fois par jour
Atazanavir: C
max
24 %*
Atazanavir: ASC 22 %*
Atazanavir: C
min
↔*
*comparé à l’atazanavir/ ritonavir
300 mg/ 100 mg une fois par jour
Amprenavir: C
max
↔
Amprenavir: ASC ↔
Amprenavir: C
min
↔
Aucun ajustement de posologie
n’est nécessaire.
Inhibiteurs de l’intégrase :
Raltégravir
400 mg deux fois par jour
A jeun
Amprénavir :
C
max
14 % (- 36 % ; + 15 %)
ASC 16 % (- 36 % ; + 8 %)
C
min
19 % (- 42 % ; + 13 %)
Raltégravir
C
max
51 % (- 75 % ; - 3 %)
ASC 55 % (- 76 % ; - 16 %)
C
min
36 % (- 57 % ; - 3 %)
Après la prise de nourriture
Amprénavir :
C
max
25 % (- 41 % ; - 4 %)
ASC 25 % (- 42 % ; - 3 %)
C
min
33 % (- 50 % ; - 10 %)
Raltégravir
C
max
56 % (- 70 % ; - 34 %)
ASC 54 % (- 66 % ; - 37 %)
C
min
54 % (- 74 % ; - 18 %)
L’utilisation concomitante n’est pas
recommandée. Des diminutions
significatives de l'exposition et de la
C
min
à la fois de l’amprénavir et du
raltégravir ont été observées (en
particulier après la prise de
nourriture) ; ceci peut conduire à un
échec virologique chez des patients.
10
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
Dolutegravir
50 mg une fois par jour
Dolutegravir
C
max
↓ 24 %
ASC ↓ 35 %
Cτ ↓ 49 %
Amprénavir : C
max
↔
Amprénavir : ASC ↔
Amprénavir : C
min
↔
Aucun ajustement posologique du
fosamprénavir ou du dolutegravir
n'est recommandé sur la base de la
relation dose-réponse
observée dans les données
cliniques. Des précautions sont
nécessaires et une surveillance
étroite est
recommandée lorsque cette
association est administrée chez les
patients avec une résistance aux
inhibiteurs d'intégrase.
Antagonistes du récepteur CCR-5
Maraviroc
300 mg deux fois par jour
Maraviroc: ASC
12
2,49
Maraviroc: C
max
1,52
Maraviroc: C
12
4,74
Amprenavir: ASC
12
0,65
Amprenavir: C
max
0,66
Amprenavir: C
12
0,64
Ritonavir AUC
12
0,66
Ritonavir C
max
0,61
Ritonavir C
12
↔ 0,86
L’utilisation concomitante n’est pas
recommandée. Des diminutions
significatives de la C
min
de
l’amprénavir peuvent conduire à un
échec virologique des patients.
Médicaments contre le virus de l'hépatite C
Simeprevir
Daclatasvir
Non étudiée.
Les résultats des études réalisées
avec d'autres inhibiteurs de protéase
du VIH et le siméprévir ou le
daclatasvir suggèrent que leur co-
administration avec le
fosamprénavir/ritonavir est
susceptible d'entraîner une
augmentation de l'exposition
plasmatique au siméprévir ou au
daclatasvir en raison de l'inhibition
de l'enzyme CYP3A4.
Non recommandée.
Paritaprévir
(associé au ritonavir et à
l'ombitasvir et co-administré
avec le dasabuvir)
Non étudiée.
Les résultats des études avec
d'autres inhibiteurs de protéase du
VIH et le
paritaprévir/ritonavir/ombitasvir+/-
dasabuvir suggèrent que la co-
administration de
fosamprénavir/ritonavir avec
paritaprévir/ritonavir/ ombitasvir+/-
dasabuvir est susceptible d'entraîner
une augmentation de l'exposition
plasmatique au paritaprévir en
raison de l'inhibition de l'enzyme
Association contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
11
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
CYP3A4 et des doses plus élevées
de ritonavir.
ANTIARYTHMIQUES
Amiodarone
Bépridil
Quinidine
Flécaïnide
Propafénone
Amiodarone:
attendue
Bépridil: attendue
Quinidine: attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Flécaïnide: attendue
Propafénone: attendue
(Inhibition du CYP2D6 par RTV)
Association contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Risque de survenue d’effets
indésirables graves et/ou pouvant
mettre en jeu le pronostic vital tels
que des arythmies cardiaques.
DERIVES DE L’ERGOT
Dihydroergotamine
Ergotamine
Ergonovine
Méthylergonovine
Dihydroergotamine: attendue
Ergonovine: attendue
Ergotamine: attendue
Méthylergonovine: attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Association contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Risque de survenue d’effets
indésirables graves et/ou pouvant
mettre en jeu le pronostic vital tels
qu’un ergotisme aigü caracterisé
par un vasospasme périphérique et
une ischémie des extrémités et des
autres tissus.
STIMULANT DE LA MOTRICITE GASTRO-INTESTINALE
Cisapride
Cisapride:
attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Association contre-indiquée (voir
rubrique 4.3). Risque de survenue
d’effets indésirables graves et/ou
pouvant mettre en jeu le pronostic
vital tels que des arythmies
cardiaques.
ANTIHISTAMINIQUES (ANTAGONISTES DU RECEPTEUR AL’HISTAMINE H1)
Astémizole
Terfénadine
Astémizole:
attendue
Terfénadine: attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Association contre-indiquée (voir
rubrique 4.3). Risque de survenue
d’effets indésirables graves et/ou
pouvant mettre en jeu le pronostic
vital tels que des arythmies
cardiaques.
12
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
NEUROLEPTIQUE
Pimozide
Pimozide: attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Association contre-indiquée (voir
rubrique 4.3). Risque de survenue
d’effets indésirables graves et/ou
pouvant mettre en jeu le pronostic
vital tels que des arythmies
cardiaques.
ANTIPSYCHOTIQUES
Quétiapine
Du fait de l’inhibition du CYP3A
par Telzir, une augmentation des
concentrations de quétiapine est
attendue.
L’administration concomitante de
Telzir et de quétiapine est contre-
indiquée car elle peut augmenter la
toxicité liée à la quétiapine. Des
concentrations plasmatiques
élevées de quétiapine peuvent
entraîner un coma.
Lurasidone
Absence d’étude
d’interaction
médicamenteuse avec
FPV/RTV
Lurasidone: ↑ atttendue
(inhibition du CYP3A4)
L’administration concomitante de
fosamprenavir /ritonavir et de
lurasidone est contre-indiquée en
raison du risque potentiel de
réactions graves, et/ou pouvant
menacer le pronostic vital,
associées à la lurasidone (voir
rubrique 4.3)
INFECTIOLOGIE
Antibactériens
Clarithromycine
Etude effectuée avec de
l’amprenavir.
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse avec
FPV/RTV.
Clarithromycine: modérée
attendue
(Inhibition du CYP3A4)
Utiliser avec précaution.
Erythromycine
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Erythromycine: attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Utiliser avec précaution.
Antituberculeux
Rifabutine
150 mg tous les deux jours
Rifabutine: C
max
14 %*
Rifabutine: ASC (0-48) ↔*
25-O-désacétylrifabutine: C
max
6-
fois*
25-O-désacétylrifabutine:
ASC (0-48) 11-fois*
*comparé à la rifabutine 300 mg
une fois par jour
L’augmentation du 25-O-
désacétylrifabutine (métabolite
actif) pourrait potentiellement
conduire à une augmentation des
effets indésirables liés à la
rifabutine notamment des uvéites.
Une réduction de 75 % de la dose
standard de rifabutine (soit jusqu’à
13
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
Exposition à l'amprénavir inchangée
comparé aux données historiques.
(A la fois induction et inhibition du
CYP3A4)
150 mg tous les deux jours) est
recommandée. Une réduction
posologique supplémentaire peut
s’avérer nécessaire (voir
rubrique 4.4).
Rifampicine
600mg une fois par jour
(Amprénavir sans ritonavir)
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse avec
FPV/RTV
Amprénavir: ASC 82 %
APV : significative attendue
(Induction du CYP3A par la
rifampicine)
Association contre-indiquée (voir
rubrique 4.3.)
La diminution de l’ASC de
l’amprenavir peut conduire à un
échec virologique et au
développement de résistances.
Lors de tentatives d’augmentation
de la dose d’autres inhibiteurs de
protéase associés au ritonavir
visant à compenser cette
diminution de l’ASC de l’inhibiteur
de protéase, une fréquence élevée
d’effets indésirables hépatiques a
été observée.
Antifongiques
Kétoconazole
200 mg une fois par jour
pendant 4 jours
Itraconazole
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Kétoconazole: C
max
25 %
Kétoconazole: ASC 2.69-fois.
Amprénavir: C
max
↔
Amprénavir: ASC ↔
Amprénavir: C
min
↔
Itraconazole: attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
L’administration de doses élevées
de kétoconazole ou d’itraconazole
(> 200 mg/jour) n’est pas
recommandée.
ANTI-ACIDES, ANTAGONISTES DU RECEPTEUR H
2
A L’HISTAMINE ET INHIBITEURS DE
LA POMPE A PROTONS
Dose unique de 30 ml de
suspension d’anti-acide
(équivalent à 3,6 g
d’hydroxyde d’aluminium et
1,8 g d’hydroxyde de
magnésium)
(Dose unique de Telzir
1400 mg)
Ranitidine
300 mg dose unique
Amprénavir: C
max
35 %
Amprénavir: ASC 18 %
Amprénavir: C
min
(C
12h
) ↔
Amprénavir: C
max
51 %
Amprénavir: ASC 30 %
Amprénavir: C
min
(C
12h
) ↔
Aucun ajustement de posologie
n'est nécessaire avec les anti-
acides, les inhibiteurs de la pompe
à protons ou des antagonistes du
récepteur H
2
à l’histamine.
14
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
(Telzir 1400 mg dose unique)
Esoméprazole
20 mg une fois par jour
Amprénavir: C
max
↔
Amprénavir: ASC ↔
Amprénavir: C
min
(C
12h
) ↔
(Elévation du pH gastrique)
ANTICONVULSIVANTS
Phénytoïne
300 mg une fois par jour
Phénytoïne: C
max
20 %
Phénytoïne: ASC 22 %
Phénytoïne: C
min
29 %
(Induction modérée du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Amprénavir: C
max
↔
Amprénavir: ASC 20 %
Amprénavir: C
min
19 %
Il est recommandé de surveiller les
concentrations plasmatiques de la
phénytoïne et d’augmenter si
nécessaire les doses de phénytoïne.
Phénobarbital
Carbamazepine
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Amprénavir: attendue
(Induction modérée du CYP3A4)
Utiliser avec precaution (voir
rubrique 4.4).
Lidocaïne
(par voie systémique)
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Lidocaïne:
attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
L’utilisation concomitante n’est pas
recommandée car pouvant entraîner
des effets indésirables graves (voir
rubrique 4.4).
Halofantrine
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Halofantrine:
attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
L’utilisation concomitante n’est pas
recommandée car pouvant entraîner
des effets indésirables graves (voir
rubrique 4.4).
INHIBITEURS DE PDE5
Sildénafil
Vardénafil
Tadalafil
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Inhibiteurs de PDE5: attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
L’utilisation concomitante n’est pas
recommandée, car pouvant
entraîner une augmentation des
effets indésirables associés à
l’inhibiteur de PDE5, tels qu’une
hypotension, des troubles visuels et
un priapisme (se
référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit des
inhibiteurs de la PDE5). Les
patients doivent être avertis de ces
effets indésirables possibles lors de
l’utilisation d’inhibiteurs de la
PDE5 avec Telzir/ritonavir (voir
rubrique 4.4).
L’administration
concomitante de Telzir avec le
ritonavir à faible dose et de
sildénafil utilisé pour le traitement
15
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
de l’hypertension artérielle
pulmonaire est contre‐indiquée
(voir rubrique 4.3).
STEROIDES INHALES/ PAR VOIE NASALE
Propionate de fluticasone
50 µg par voie nasale 4 fois par
jour pendant 7 jours
(Ritonavir capsules 100 mg
deux fois par jour pendant 7
jours)
Propionate de fluticasone:
Niveaux de cortisol endogène:
86 %.
Les effets d’une exposition
systémique importante au
fluticasone sur les concentrations
plasmatiques de ritonavir sont
inconnus.
Des effets plus importants peuvent
être attendus quand le propionate de
fluticasone est inhalé.
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
L’utilisation concomitante n’est pas
recommandée à moins que le
bénéfice attendu pour le patient ne
l’emporte sur le risque d’effets
systémiques de la corticothérapie
(voir rubrique 4.4). Une reduction
des doses de glucocorticoïdes
accompagnée d’une surveillance
étroite des effets locaux et
systémiques ou le passage à un
glucocorticoïde, qui n’est pas un
substrat du CYP3A4 (par exemple,
la béclométhasone) devra être
considéré. En cas d’arrêt des
glucocorticoïdes, une diminution
progressive de la posologie devra
être réalisée sur une période plus
longue (voir rubrique 4.4).
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS ALPHA-1 ADRENERGIQUES
Alfuzosine
Augmentation potentielle des
concentrations d’alfuzosine pouvant
provoquer une hypotension. Le
mécanisme d’interaction est lié à
l’inhibition du CYP3A4 par
fosamprénavir/ritonavir.
La co-administration de
TELZIR/ritonavir avec l’alfuzosine
est contre indiquée (voir rubrique
4.3).
MEDICAMENTS A BASE DE PLANTES
Millepertuis (Hypericum
perforatum)
Amprénavir: attendue
(Induction du CYP3A4 par le
millepertuis)
Les préparations à base de plantes
contenant du millepertuis ne
doivent pas être utilisées en
association avec Telzir (voir
rubrique 4.3). Chez un patient
prenant déjà du millepertuis, les
concentrations d’amprénavir, de
ritonavir et la charge virale devront
être contrôlés et le traitement par le
millepertuis arrêté. Les
concentrations d’amprénavir et de
ritonavir peuvent augmenter à
l’arrêt du millepertuis. L’effet
inducteur peut persister jusqu'à 2
semaines après l’arrêt du traitement
avec le millepertuis.
16
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
INHIBITEURS DE LA HMG-COA REDUCTASE
Lovastatine
Simvastatine
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Lovastatine:
attendue
Simvastatine: attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Association contre-indiquée (voir
rubrique 4.3)
L’augmentation des concentrations
des inhibiteurs de la HMG-CoA
reductase peut provoquer une
myopathie, y compris une
rhabdomyolyse.
La pravastatine ou la fluvastatine
sont recommandées car leur
métabolisme est indépendant du
CYP 3A4 et des interactions avec
les inhibiteurs de protéase ne sont
pas attendues.
Atorvastatine
10 mg une fois par jour pendant
4 jours
Atorvastatine: C
max
184 %
Atorvastatine: ASC 153 %
Atorvastatine: C
min
73 %
Amprénavir: C
max
↔
Amprénavir: ASC ↔
Amprénavir: C
min
↔
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Des doses d’atorvastatine
inférieures à 20 mg/jour doivent
être administrées, avec une
surveillance attentive de la toxicité
de l’atorvastatine.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine
Rapamycine (Sirolimus)
Tacrolimus
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Ciclosporine: attendue
Rapamycine: attendue
Tacrolimus: attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Une surveillance fréquente des
concentrations
d’immunosuppresseurs est
recommandée jusqu’à atteinte de
l'état d'équilibre (voir rubrique 4.4).
17
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
BENZODIAZEPINES
Midazolam
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Midazolam:
attendue (3-4 fois
pour le midazolam parentéral)
En se basant sur des données
d’autres inhibiteurs de protéase, il
est attendu que les concentrations
plasmatiques de midazolam soient
significativement plus élevées
lorsque le midozolam est administré
par voie orale.
(inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Telzir/ritonavir ne doit pas être co-
administrés avec le midazolam
administré par voie orale (voir
rubrique 4.3), tandis que des
précautions doivent être prises lors
de la co-administration de
Telzir/ritonavir avec le midazolam
administré par voie parentérale.
Si Telzir/ritonavir est co-administré
avec du midazolam par voie
parentérale, cela doit être réalisé
dans une Unité de Soins Intensifs
(USI) ou dans une structure
similaire afin d’assurer une
surveillance clinique étroite et une
prise en charge médicale
appropriée en cas de dépression
respiratoire et/ou de sédation
prolongée. Un ajustement de la
posologie du midazolam doit être
envisagé, particulièrement si plus
d’une dose de midazolam est
administrée.
ANTIDEPRESSEURS TRICYCLIQUES
Désipramine
Nortriptyline
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Antidépresseur tricyclique:
attendue
(Faible inhibition du CYP2D6 par
RTV)
Une surveillance attentive des
effets thérapeutiques et des effets
indésirables des antidépresseurs
tricycliques est recommandée (voir
rubrique 4.4).
OPIOIDES
Méthadone
≤ 200 mg une fois par jour
(R-) méthadone: C
max
21 %
(R-) méthadone: ASC 18 %
(Induction du CYP par FPV/RTV)
Il n'est pas attendu que la
diminution de la (R-) méthadone
(énantiomère actif) ait des
conséquences cliniques.
Toutefois, par mesure de
précaution, les patients devront être
surveillés afin de détecter un
éventuel syndrome de sevrage.
ANTICOAGULANTS
ORAUX
Warfarine
Autres anticoagulants oraux
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Possible
ou
de l’effet
antithrombotique.
(Induction et/ou inhibition du
CYP2C9 par RTV)
La surveillance renforcée de l'INR
("International Normalised Ratio")
est recommandée. (voir rubrique
4.4).
18
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
CONTRACEPTIFS ORAUX
Ethinyl estradiol 0.035
mg/noréthistérone 0.5 mg une
fois par jour
Ethinyl estradiol: C
max
28 %
Ethinyl estradiol: ASC 37 %
Noréthistérone: C
max
38 %
Noréthistérone: ASC 34 %
Noréthistérone: C
min
26
(Induction du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Amprénavir: C
max
↔*
Amprénavir: ASC ↔*
Amprénavir: C
min
↔*
* comparé aux données historiques
Ritonavir: C
max
63 %*
Ritonavir: ASC 45 %*
* comparé aux données historiques
Une élévation cliniquement
significative des transaminases
hépatiques est survenue chez
quelques sujets.
Des méthodes alternatives de
contraception non hormonales sont
recommandées aux femmes en âge
de procréer (voir rubrique 4.4).
INHIBITEURS SELECTIFS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE (ISRS)
Paroxétine
20 mg une fois par jour
Paroxétine: C
max
51 %
Paroxétine: ASC 55 %
Amprénavir: C
max
↔*
Amprénavir: ASC ↔*
Amprénavir: C
min
↔*
* comparé aux données historiques
Mécanisme inconnu.
L'ajustement de la dose de
paroxétine est recommandé en
fonction de l’effet antidépresseur
observé. Des patients déjà traités
avec une dose stable de paroxétine
et qui commencent un traitement
par Telzir/ritonavir doivent être
surveillés sur la base de leur
réponse au traitement
antidépresseur.
AGENTS ANTINEOPLASIQUE METABOLISES PAR LE CYP3A
Exemples d’agents
antinéoplasiques :
dasatinib
nilotinib
ibrutinib
vinblastine
everolimus
Absence d’étude d’interaction
médicamenteuse avec
FPV/RTV
dasatinib: ↑ attendue
nilotinib: ↑ attendue
ibrutinib: ↑ attendue
vinblastine: ↑ attendue
everolimus: ↑ attendue
(inhibition du CYP3A4)
Lorsque des agents
antinéoplasiques métabolisés par
le CYP3A sont co-administrés avec
fosamprenavir/ritonavir, les
concentrations plasmatiques de ces
médicaments antinéoplasiques
peuvent être augmentées et
accroître le risque de survenue des
évènements indésirables
habituellement associés à ces
agents antinéoplasiques. En cas de
co-administration avec des agents
antinéoplasiques métabolisés par le
CYP3A, se référer à l’information
produit de ces médicaments.
19
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes
enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson,
nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal (voir rubrique 5.3) ainsi que
l’expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes.
L’expérience clinique concernant l'utilisation du fosamprénavir chez la femme enceinte est limitée
(moins de 300 grossesses exposées). Il a été montré que l’amprénavir traversait la barrière placentaire
chez l’Homme. Les études réalisées chez l'animal à des taux d'imprégnation plasmatique systémique
en amprénavir (ASC) inférieurs à l'imprégnation thérapeutique des patients traités par Telzir ont mis
en évidence une certaine toxicité sur le développement de l'animal (voir rubrique 5.3). Au vu de la
faible exposition au fosamprénavir dans les études de toxicité sur la reproduction, il n'a pas été
possible de déterminer avec précision une toxicité potentielle de Telzir sur le développement.
Telzir ne devra être administré pendant la grossesse que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux
risques potentiels encourus par le fœtus.
Allaitement
Des produits dérivés de l'amprénavir ont été retrouvés dans le lait de la rate, mais le passage
d'amprénavir dans le lait maternel humain n’a pas été établi. Une toxicité sur le développement a été
observée chez les jeunes rats exposés à l'amprénavir et au fosamprénavir avant et après la naissance
(voir rubrique 5.3).
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la
transmission du VIH.
Fertilité
Il n’existe pas de données relatives aux effets du fosamprénavir sur la fertilité masculine ou féminine.
Les études effectuées chez le rat n’ont pas montré d’effet sur la fertilité ni sur les capacités
reproductrices (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude n’a été réalisée concernant l’effet de l’association Telzir - ritonavir sur l'aptitude à
conduire des véhicules ou à utiliser des machines. L'évaluation de l'aptitude du patient à conduire ou à
utiliser des machines devra tenir compte du profil des événements indésirables liés à Telzir (voir
rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil des effets indésirables a été similaire dans toutes les études réalisées chez l'adulte, qu'il
s'agisse des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux (APV30002, ESS100732) ou des patients
prétraités par inhibiteurs de protéase (posologie en deux prises par jour, APV30003). Ceci est basé sur
des données de sécurité provenant d’un total de 864 patients exposés au fosamprenavir / ritonavir dans
ces trois études.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 5% des sujets adultes traités) avec
l’association fosamprenavir/ritonavir étaient des effets gastro-intestinaux (nausées, diarrhées, douleurs
abdominales et vomissements) et des céphalées. La plupart des effets indésirables liés à l’association
20
fosamprenavir / ritonavir étaient d’intensité légère à modérée; ils apparaissent en début de traitement
et sont rarement limitants pour le traitement. Des effets indésirables plus graves, tels que des réactions
cutanées sévères et une élévation des transaminases, ont également été rapportés (voir paragraphe
« Description de certains effets indésirables »).
Tableau résumé des effets indésirables
Les effets indésirables sont listés par système classe organe MedDRA et par fréquence absolue. Les
fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (de ≥ 1/100 à
< 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (de ≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000)
et fréquence indéterminée.
Les catégories de fréquence pour les effets suivants ont été calculées sur la base des études cliniques et
des données de post commercialisation.
La plupart des effets indésirables ci-dessous ont été rapportés lors de trois grandes études cliniques
réalisées chez l’adulte, dans lesquelles les effets indésirables observés étaient d'intensité au moins
modérée (grade 2 ou plus) survenant chez au moins 1 % des patients et rapportés par les investigateurs
comme étant imputables aux médicaments utilisés dans le cadre des essais.
Classe organe
Effet indésirable
Fréquence
Affections du système nerveux
Céphalées, sensations
vertigineuses, paresthésie orale
Fréquent
Affections gastro-intestinales Diarrhée
Selles molles, nausées,
vomissements, douleurs
abdominales
Très fréquent
Fréquent
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Syndrome de Stevens Johnson
Angioedème
Eruption cutanée (voir le texte
ci-dessous « éruptions/réactions
cutanées »)
Rare
Peu fréquent
Fréquent
Troubles généraux et anomalies
au site d'administration
Fatigue Fréquent
Investigations Cholestérolémie augmentée
Triglycéridémie augmentée
Alanine aminotransférase
augmentée
Aspartate aminotransférase
augmentée
Lipase augmentée
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Description de certains effets indésirables
Eruptions / réactions cutanées : Des éruptions cutanées érythémateuses ou maculopapuleuses, avec ou
sans prurit, peuvent survenir pendant le traitement. Elles disparaissent généralement spontanément
sans qu’il soit nécessaire d’arrêter le traitement par l'association fosamprénavir / ritonavir.
21
Les cas d’éruptions cutanées d’intensité sévère ou pouvant menacer le pronostic vital (y compris le
syndrome de Stevens-Johnson) sont rares. L’association fosamprénavir / ritonavir doit être
définitivement arrêtée en cas d’éruption cutanée sévère, ou d’éruption cutanée d’intensité légère à
modérée associée à des symptômes systémiques ou à une atteinte muqueuse (voir rubrique 4.4).
Anomalies biologiques : Des anomalies biologiques (grade 3 ou 4), potentiellement liées au traitement
par l'association fosamprénavir / ritonavir et rapportées chez ≥ 1 % des patients adultes, ont comporté :
augmentation des ALAT (Fréquent), des ASAT (Fréquent), de la lipase sérique (Fréquent) et des
triglycérides (Fréquent).
Paramètres métaboliques : Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de
glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Rhabdomyolyse : Une élévation des CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, des
rhabdomyolyses, ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, particulièrement en association
avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit
immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux,
une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se
produire. Des cas d’affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-
immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai
de survenue rapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après
l'initiation du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose : Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des
facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique / autres populations
Enfants et adolescents : Le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents est basé sur
les données cliniques de deux études (APV29005 : données à 24 semaines et APV20003 : données à
168 semaines [données finales]) dans lesquelles 158 patients infectés par le virus du VIH-1, âgés de 2
à 18 ans ont reçu du fosamprénavir potentialisé par le ritonavir et associé à des inhibiteurs
nucléosidiques de la transcriptase inverse (voir rubrique 5.1 pour les informations relatives aux
schémas posologiques dans chaque groupe d’âge). 79 % des sujets ont été exposés au traitement
pendant plus de 48 semaines.
Globalement, le profil de sécurité chez ces 158 enfants et adolescents était similaire à celui observé
dans la population adulte. Les vomissements ont été plus fréquents au sein de la population
pédiatrique. Les effets indésirables liés au traitement étaient plus fréquents dans l’étude APV20003
(57 %) où les sujets recevaient le traitement fosamprénavir/ritonavir en une prise par jour comparé à
l’étude APV29005 (33 %) où les sujets recevaient le traitement fosamprénavir/ritonavir en deux prises
par jour.
Aucun nouveau problème de sécurité n’a été identifié à l’issue de l’analyse des données à 48 semaines
des études APV29005 ou APV20002, dans lesquelles 54 sujets âgés de 4 semaines à <2 ans ont reçu
l’association fosamprénavir /ritonavir deux fois par jour avec un traitement de fond à base d’inhibiteur
nucléosidique de la transcriptase inverse et 5 sujets ont reçu une dose unique de fosamprénavir avec ou
sans ritonavir.
Patients hémophiles : Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été signalés chez des
patients hémophiles traités par inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
22
4.9 Surdosage
Il n’existe pas d’antidote connu pour Telzir. L’intérêt de la dialyse péritonéale ou de l’hémodialyse sur
l’élimination d’amprénavir n’est pas connu. En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin de
détecter une éventuelle toxicité (voir rubrique 4.8) et un traitement standard approprié devra être
instauré, si nécessaire.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : Antiviral pour usage systémique, inhibiteur de protéase, code ATC :
J05AE07
Mécanisme d’action
L'activité antivirale in vitro observée avec le fosamprénavir est due à la présence de faibles quantités
d'amprénavir. L'amprénavir est un inhibiteur compétitif de la protéase du VIH-1. L'amprénavir se lie
au site actif de la protéase du VIH-1 et prévient ainsi la transformation des précurseurs
polyprotéiniques gag et gag-pol viraux, conduisant à la formation de particules virales immatures non-
infectieuses.
L’administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois
par jour conduit à des concentrations plasmatiques d’amprénavir (données issues de l’étude
APV30003 chez les patients prétraités) aboutissant à des ratios médians ajustés aux protéines
plasmatiques de C
min
/IC
50
et C
min
/IC
95
de respectivement 21,7 (intervalle 1,19-240) et 3,21 (intervalle
0,26-30,0).
Activité antivirale in vitro
L'activité antivirale in vitro de l'amprénavir contre le VIH-1 IIIB a été évaluée à la fois sur des lignées
cellulaires lymphoblastiques infectées de façon aiguë et chronique (MT-4, CEM-CCRF, H9) et sur des
lymphocytes sanguins périphériques. La concentration inhibitrice 50 % (IC
50
) de l'amprénavir était
comprise entre 0,012 et 0,08 µM pour les cellules infectées de façon aiguë et de 0,41 µM pour les
cellules infectées de façon chronique (1 µM = 0,50 µg/ml). La relation entre l'activité anti-VIH-1 in
vitro de l'amprénavir et l'inhibition de la réplication du VIH-1 chez l'Homme n'a pas été définie.
Résistance
In vivo
a) Patients non préalablement traités par antirétroviraux (ART) ou par un Inhibiteur de
Protéase (IP)
Différents schémas thérapeutiques ont été évalués dans les programmes de développement
d’amprénavir/fosamprénavir avec ou sans co-administration de ritonavir. L’analyse des échantillons
de patients en échec virologique avec ces schémas thérapeutiques a défini quatre profils de résistance :
V32I+I47V, I50V, I54L/M et I84V.
D’autres mutations susceptibles de contribuer à la résistance ont été observées : L10V/F/R, I13V,
K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V et I93L.
Quand des patients adultes non préalablement traités par un antirétroviral recevaient les doses
actuellement recommandées de fosamprénavir/ritonavir, comme avec d’autres schémas thérapeutiques
avec un IP boosté par le ritonavir, les mutations décrites étaient peu fréquemment observées. Dans
l’essai ESS100732, 16 des 434 patients non préalablement traités par un antirétroviral, ayant reçu du
fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg, deux fois par jour, étaient en échec virologique après la
23
48
ème
semaine ; 14 isolats viraux ont été génotypés. Trois des 14 isolats présentaient des mutations de
résistance du gène de la protéase. Une mutation de résistance a été observée dans chacun des 3 isolats :
K20K/R, I54I/L et I93I/L respectivement.
Parmi les 81 patients pédiatriques non préalablement traités par un IP et ayant reçu un traitement par
fosamprénavir /ritonavir, 15 patients étaient en échec virologique tel que défini par le protocole à 48
semaines de l’étude APV29005 et jusqu’à 108 semaines de l’étude APV20003. Des mutations de
résistance du gène de la protéase liées aux traitements ou à l’amprénavir ont été observées sur les
isolats viraux de 2 patients. Les profils de résistance étaient similaires à ceux observés chez les
adultes.
b) Patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase (IP)
Amprénavir
Etudes chez les patients adultes prétraités par Inhibiteurs de Protéase : dans l’étude PRO30017
(amprénavir 600 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour dans 2 sous-études A et B avec
respectivement 80 et 37 patients), les mutations suivantes ont émergé chez les patients en échec
virologique : L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V,
I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M et I93L/M.
Fosamprénavir
Etudes chez les patients adultes prétraités par Inhibiteurs de Protéase : dans l’étude APV30003 et son
extension, APV30005 (fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour : n=107), les
mutations suivantes sont apparues sur les isolats des patients en échec virologique après 96 semaines :
L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, et
L90M .
Dans les études pédiatriques APV20003 et APV29005, 77 patients préalablement traités par des IP ont
reçu un traitement contenant du fosamprenavir/ritonavir; 43 patients étaient en échec virologique tel
que défini par le protocole à 48 semaines de l’étude APV29005 et jusqu’à 108 semaines de l’étude
APV20003. Des mutations de résistance du gène de la protéase liées aux traitements ou à l’amprénavir
ont été observées sur les isolats viraux d’1 patient de l’étude APV29005 et de 6 patients de l’étude
APV20003. Les profils de mutations étaient similaires à ceux décrits chez les patients adultes
préalablement traités par IP et recevant l'association fosamprénavir / ritonavir.
Activité antivirale basée sur la résistance génotypique/phénotypique
Test de résistance génotypique
Les systèmes d’interprétation génotypique peuvent être utilisés pour estimer l’activité de l’association
amprénavir / ritonavir ou fosamprénavir / ritonavir chez les sujets dont les isolats sont résistants aux
Inhibiteurs de Protease. L’actuel algorithme de l’ANRS AC-11 (juillet 2006) pour l’association
fosamprénavir / ritonavir définit la résistance par la présence des mutations V32I+I47A/V, ou I50V,
ou d’au moins 4 mutations parmi : L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G,
I84V et L90M et est associée aussi bien à une résistance phénotypique augmentée au fosamprénavir
associé au ritonavir qu’à une probabilité diminuée de la réponse virologique (résistance). Les
conclusions concernant la pertinence de mutations ou de profils de mutations particuliers sont sujettes
à modifications en fonction de données additionnelles. Aussi, il est recommandé de toujours consulter
les systèmes d’interprétation actualisés pour l’analyse des résultats de test de résistance.
Test de résistance phénotypique
Des systèmes d'interprétation phénotypique cliniquement validés peuvent être utilisés, en association
avec les données génotypiques, pour évaluer l'activité de l'association amprénavir / ritonavir ou de
l'association fosamprénavir / ritonavir chez les patients présentant des souches résistantes aux IP. Des
24
laboratoires produisant des tests-diagnostics ont développé des seuils de détection phénotypiques pour
l'association FPV/RTV qui peuvent être utilisés pour interpréter les résultats des tests de résistance.
Expérience clinique
L'expérience clinique avec le fosamprénavir potentialisé par le ritonavir repose principalement sur
deux études en ouvert :
- une étude chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux, (ESS100732),
- une étude chez des patients prétraités par antirétroviraux, (APV30003).
Les deux études comparent les associations fosamprénavir / ritonavir à lopinavir / ritonavir.
Adultes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux
Dans une étude (ESS100732 - KLEAN), randomisée, en ouvert, réalisée chez des patients n’ayant
jamais reçu d’antirétroviraux, le fosamprénavir (700 mg), co-administré avec de faibles doses de
ritonavir (100 mg), deux fois par jour, et avec l’association à dose fixe abacavir / lamivudine (600 mg /
300 mg) en un comprimé par jour, a montré une efficacité comparable sur 48 semaines au lopinavir /
ritonavir (400 mg / 100 mg) administré deux fois par jour en association avec abacavir / lamivudine
(600 mg / 300 mg en une prise par jour).
La non-infériorité entre fosamprénavir co-administré avec ritonavir et lopinavir / ritonavir a été
démontrée sur la base du pourcentage de patients atteignant des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 <
400 copies/ml à 48 semaines (critère d’évaluation principal). Dans l’analyse TLOVR (« Time to Loss
Of Virological Response ») pour la population en intention de traiter exposée (ITTe), le pourcentage
de patients atteignant des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 < 400 copies/ml était de 73 % (315 / 434)
dans le groupe fosamprénavir associé au ritonavir comparé à 71 % des patients (317 / 444) recevant
lopinavir / ritonavir (intervalle de confiance à 95 % de la différence : [-4,84 % ; 7,05 %]).
Les résultats d’efficacité par sous-groupes sont décrits dans le tableau ci-dessous.
Tableau 1 Résultats d’efficacité à la semaine 48 dans l’étude ESS100732 (patients n’ayant
jamais reçu d’antirétroviraux)
FPV/RTV 700 mg/100 mg
2 fois / jour (n= 434)
LPV/RTV 400 mg/100 mg
2 fois / jour (n=444)
Analyse TLOVR
Population ITT-e
Proportion de patients ayant un taux ARN VIH-1 < 400
copies/ml
Tous les sujets 72,5 % 71,4%
Taux plasmatique d’
ARN VIH-1 < 100 000
copies/ml à l’inclusion
69,5 % (n=197) 69,4% (n=209)
Taux plasmatique d’
ARN VIH-1
≥
100 000
copies/ml à l’inclusion
75,1% (n=237) 73,2% (n=235)
Proportion de patients ayant un taux ARN VIH -1 < 50 copies/ml
Tous les sujets 66% 65%
25
FPV/RTV 700 mg/100 mg
2 fois / jour (n= 434)
LPV/RTV 400 mg/100 mg
2 fois / jour (n=444)
Taux plasmatique d’
ARN VIH-1< 100 000
copies/ml à l’inclusion
67% (n=197) 64% (n=209)
Taux plasmatique d’
ARN VIH-1
≥
100 000
copies/ml à l’inclusion
65% (n=237) 66% (n=235)
Variation médiane du taux de CD4 (cellules/µl)
par rapport à l’inclusion
Analyse observée en
ITT-e
176 (n=323) 191 (n=336)
A la fin de la période de traitement de 48 semaines, les sujets des sites européens et canadiens étaient
éligibles pour participer à une extension de l’étude à 144 semaines en poursuivant leur traitement tel
que lors de la randomisation initiale. Seulement 22% de la population originale de l’étude KLEAN a
été incluse dans l’étude d’extension.
Les résultats d’efficacité sont décrits dans le tableau ci-dessous.
Tableau 2 Résultats d’efficacité aux semaines 96 et 144 dans l’extension de l’étude
ESS100732 (patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux)
FPV/RTV 700 mg/100 mg
2 fois / jour (n= 105)
LPV/RTV 400 mg/100 mg
2 fois / jour (n=91)
Analyse TLOVR
Population ITT-e
Proportion de patients ayant un taux d’ARN VIH-1 < 400
copies/ml
Semaine 96 93% 87%
Semaine 144 83% 70%
Proportion de patients ayant un taux d’ARN VIH-1 < 50
copies/ml
Semaine 96 85% 75%
Semaine 144 73% 60%
Analyse observée
ITT-e
Variation médiane du taux de CD4 (cellules/µl) par rapport à
l’inclusion
Semaine 96 292 (n=100) 286 (n=84)
Semaine 144 300 (n=87) 335 (n=66)
26
Adultes prétraités par antirétroviraux
Dans une étude randomisée en ouvert (APV30003) réalisée chez des patients prétraités par inhibiteurs
de protéase et en échec virologique (d'un ou deux IP) l'association fosamprénavir / ritonavir (700 /
100 mg deux fois par jour ou 1400 / 200 mg une fois par jour) n’a pas démontré sa non-infériorité au
lopinavir / ritonavir sur la suppression virale de l’ARN VIH-1 mesurée par l'aire moyenne sous la
courbe (AAUCMB ) au cours des 48 semaines de traitement (critère principal d'évaluation).
Les résultats étaient en faveur du bras lopinavir / ritonavir comme détaillés ci-dessous.
Dans cette étude, tous les patients étaient en échappement virologique après un traitement antérieur
comprenant un IP (échec défini par une charge virale ARN VIH-1 jamais inférieure à 1000 copies/ml
après au moins 12 semaines consécutives de traitement, ou par une suppression initiale de la charge
virale ARN VIH-1 suivie d’un rebond ≥ 1 000 copies/ml). Cependant, seuls 65 % des patients
recevaient un traitement comprenant un IP à l'inclusion.
La majorité des patients inclus était modérément prétraitée par antirétroviraux. Les durées médianes de
l'exposition préalable aux INTI étaient de 257 semaines pour les patients recevant l'association
fosamprénavir / ritonavir deux fois par jour (79 % avaient préalablement reçu ≥ 3 INTI) et
210 semaines pour les patients recevant l'association lopinavir / ritonavir (64 % avaient préalablement
reçu ≥ 3 INTI). Les durées médianes d'exposition préalable aux IP étaient de 149 semaines pour les
patients recevant l'association fosamprénavir / ritonavir deux fois par jour (49 % avaient préalablement
reçu ≥ 2 IP) et 130 semaines pour les patients recevant l'association lopinavir / ritonavir (40 % avaient
préalablement reçu ≥ 2 IP).
Les valeurs moyennes d’AAUCMB (log
10
copies/ml) dans la population en ITT (E) (analyse observée)
à 48 semaines (critère d’évaluation principal) et les autres résultats d’efficacité par sous-groupes sont
présentées dans le tableau ci-dessous :
Tableau 3 Résultats d’efficacité de l’étude APV30003 à la semaine 48 dans la population en
ITT-e (patients prétraités par antirétroviraux)
FPV/RTV 2 fois /
jour
(N=107)
LPV/RTV 2 fois /
jour
(N=103)
Analyse observée de l’AAUCMB Moyenne (n) Moyenne (n)
Tous les patients -1,53 (105) -1,76 (103)
1 000 – 10 000 copies/ml -1,53 (41) -1,43 (43)
>10 000 – 100 000 copies/ml -1,59 (45) -1,81 (46)
>100 000 copies/ml -1,38 (19) -2,61 (14)
FPV/RTV 2 fois / jour
vs LPV/RTV 2 fois / jour
Différence Moyenne AAUCMB (97,5% CI)
Tous les patients 0,244 (-0,047, 0,536)
1 000 – 10 000 copies/ml -0,104 (-0,550, 0,342)
>10 000 – 100 000 copies/ml 0,216 (-0,213, 0,664)
>100,000 copies/ml 1,232 (0,512, 1,952)
27
FPV/RTV 2 fois /
jour
(N=107)
LPV/RTV 2 fois /
jour
(N=103)
Analyse observée de l’AAUCMB Moyenne (n) Moyenne (n)
Tous les patients -1,53 (105) -1,76 (103)
Taux CD4 < 50 -1,28 (7) -2,45 (8)
≥
50
-1,55 (98) -1,70 (95)
< 200 -1,68 (32) -2,07 (38)
≥
200
-1,46 (73) -1,58 (65)
GSS à OBT
1
0 -1,42 (8) -1,91 (4)
1 -1,30 (35) -1,59 (23)
≥
2
-1,68 (62) -1,80 (76)
Tous les patients, Analyse RD=F
2
n (%) n (%)
Sujets (%) avec ARN HIV-1
plasmatique
<50 copies/ml
49 (46%) 52 (50%)
Sujets (%) avec ARN HIV-1
plasmatique
<400 copies/ml
62 (58%) 63 (61%)
Proportion de sujets présentant une
variation de la charge virale (ARN du
VIH-1) plasmatique > 1 log
10
par
rapport à la valeur initiale
62 (58%) 71 (69%)
Variation du taux de CD4 (cellules/
µ
l)
par rapport à la valeur initiale
Moyenne (n) Moyenne (n)
Tous les patients 81 (79) 91 (85)
Légende :
1
GSS à OBT : (Score de Sensibilité Génotypique pour Traitement Standard Optimisé). La
GSS provient de l’utilisation des guidelines ANRS 2007.
2
RD=F : (Rebond ou interruption équivaut à
un échec au niveau de l’analyse), soit le TLOVR. FPV/RTV deux fois par jour – Fosamprenavir en
coadministration avec ritonavir deux fois par jour, LPV/RTV deux fois par jour – Lopinavir en
coadministration avec ritonavir deux fois par jour.
28
Tableau 4. AAUCMB à la semaine 48 par score de sensibilité génotypique au traitement
standard optimisé et niveau de résistance au FPV/RTV
Semaine 48 AAUCMB
(n)
Score de Sensibilité
Génotypique au
traitement standard
optimisé
Tous les sujets Sensible au FPV/RTV
score des mutations < 4
Résistant au FPV/RTV
score des mutations
≥
4
0 -1,42 (8) -1,83 (4) -1,01 (4)
1 -1,30 (35) -1,42 (29) -0,69 (6)
≥
2
-1,68 (62) -1,76 (56) -0,89 (6)
Total des patients -1,53 (105) -1,65 (89) -0,85 (16)
Comme indiqué dans le tableau ci-dessus, seuls 16 patients présentaient à l’inclusion des mutations de
résistance au FPV/RTV d’après l’algorithme ANRS. Les données résultant d’analyses de GSS des
sous-groupes sur ce petit nombre doivent donc être interprétées avec prudence.
Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de l'association fosamprénavir /
ritonavir chez les patients lourdement prétraités.
Enfants de plus de 6 ans et adolescents
Le fosamprénavir en comprimé ou suspension buvable potentialisé par le ritonavir et associé avec des
INTIs a été évalué chez des enfants et adolescents n’ayant jamais été traités par des inhibiteurs de
protéase et chez des enfants et adolescents ayant été prétraités par des inhibiteurs de protéase. Le
bénéfice dans cette tranche d’âge a principalement été étudié dans l’étude APV29005, étude en ouvert
de 48 semaines évaluant les profils de pharmacocinétique, la sécurité d’emploi et l’activité antivirale
du fosamprénavir associé au ritonavir, administré en deux fois par jour, chez des patients âgés de 2 à
18 ans, n’ayant jamais été traités par des inhibiteurs de protéase ou ayant été prétraités par des
inhibiteurs de protéase. Les résultats à 48 semaines de traitement sont rapportés ci-dessous.
Dans l’étude APV29005 ont été recrutés 30 patients âgés de 6 à 11 ans (dont la majorité recevait un
traitement fosamprénavir / ritonavir à la dose de 18/3 mg/kg deux fois par jour ou le schéma
posologique de l'adulte en comprimés) et 40 patients âgés de 12 à 18 ans (dont la majorité recevaient
un traitement selon le schéma posologique de l’adulte).
29
Tableau 5. Caractéristiques à l’inclusion et résultats d’efficacité de l’étude APV29005 à la
semaine 48 dans la population en ITT-e
Patients âgés de 6 à 11 ans
N=30
Patients âgés de 12 à 18
ans
N=40
Caractéristiques à l’inclusion
Statut ART/IP, n (%)
Naïfs d’ART
2 (7)
14 (35)
Pré-traités par ART, Naïfs d’IP
8 (27)
12 (30)
Pré-traités par IP
20 (67)
14 (35)
Durée médiane de traitement ART antérieur, en
semaine
INTI
386
409
IP
253
209
Taux plasmatique moyen d’ARN VIH-1 (log10
copies/mL)
4.6 (n=29)
4.7
>100,000 copies/ml, n (%)
9 (31)
13 (33)
Taux moyen de CD4 (cellules/μl)
470
250
Nombre de CD4 < 350 cellules/μl, n (%)
10 (33)
27 (68)
Résultats d’efficacité
Patients avec un taux plasmatique d’ARN VIH-1
<400 copies/ml (analyse snapshot)
16 (53%) 25 (63%)
Variation moyenne du taux de CD4 par rapport à
l’inclusion (cellules/μl, analyse observée)
210 (n=21)
140 (n=35)
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, le fosamprénavir est rapidement et presque totalement hydrolysé en
amprénavir et phosphate inorganique avant d’atteindre la circulation systémique. La transformation du
fosamprénavir en amprénavir semble se faire principalement dans l’épithélium intestinal.
Après co-administration de fosamprénavir et ritonavir, les propriétés pharmacocinétiques de
l’amprénavir ont été évaluées chez les sujets adultes sains et les patients infectés par le VIH. Aucune
différence significative n’a été observée entre ces deux groupes.
Après administration chez le sujet à jeun, les deux formulations de Telzir (comprimés et suspension
buvable) donnent des valeurs plasmatiques d'ASC
∞
équivalentes, avec une C
max
d’amprénavir
supérieure de 14 % pour la suspension buvable comparativement au comprimé.
Absorption
Le pic des concentrations plasmatiques d'amprénavir est atteint approximativement 2 heures après
administration unique de fosamprénavir. Les valeurs de l'ASC du fosamprénavir représentent moins de
1 % à celles observées avec l'amprénavir. Chez l'homme, la biodisponibilité absolue du fosamprénavir
n'a pas été établie.
Après administrations orales répétées de doses équivalentes de fosamprénavir et d'amprénavir, les
valeurs de l'ASC de l’amprénavir se sont révélées similaires. Toutefois, après administration de
fosamprénavir, les valeurs de C
max
ont été environ 30 % inférieures et celles de la C
min
environ 28 %
supérieures.
La coadministation du ritonavir avec le fosamprénavir augmente l’ASC plasmatique de l’amprénavir
d’environ 2 fois et la C
τ,SS
plasmatique de 4 à 6 fois, en comparaison aux valeurs obtenues quand le
fosamprenavir est administré seul.
30
Après administration orale répétées de fosamprénavir (700 mg deux fois par jour) et de ritonavir
(100 mg deux fois par jour), l’amprénavir est rapidement absorbé avec une C
max
plasmatique moyenne
d’amprénavir à l’état d’équilibre de 6,08 µg/ml (IC 95 % [5,38-6,86]), atteinte approximativement
1,5 heures (T
max
) après administration (IC 95 % [0,75-5,0]). La C
min
des concentrations plasmatiques
en amprénavir à l’état d’équilibre est de 2,12 µg/ml (IC 95 % [1,77-2,54]) et l’ASC
0-τ
est de
39,6 h.µg/ml (IC 95% [34,5–45,3]).
L’administration de fosamprénavir sous forme de comprimés lors des repas (repas riche en graisses
standard : 967 kcal, 67 grammes de lipides, 33 grammes de protéines, 58 grammes de glucides) ne
modifie pas les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques (C
max
, T
max
ou ASC
0-∞
) comparativement
à la prise à jeun de cette forme pharmaceutique. Les comprimés de Telzir peuvent être pris en cours ou
en dehors des repas.
La co-administration d'amprénavir et de jus de pamplemousse n'a pas été associée à des modifications
cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques de l'amprénavir.
Distribution
Après administration de Telzir, le volume apparent de distribution d’amprénavir est
approximativement de 430 litres (6 l/kg pour un poids corporel de 70 kg), laissant supposer un large
volume de distribution avec une libre pénétration de l’amprénavir dans les tissus à partir de la
circulation systémique. Cette valeur est diminuée d’environ 40 % lorsque Telzir est co-administré avec
le ritonavir, probablement en raison d’une augmentation de la biodisponibilité de l’amprénavir.
Dans les études in vitro, la liaison de l’amprénavir aux protéines est d’environ 90 %. L’amprénavir est
lié à l’alpha-1 glycoprotéine acide (AAG) et à l'albumine, avec une plus grande affinité pour l'AAG.
Une diminution des concentrations d'AAG a été observée au cours du traitement antirétroviral. Cette
modification entraîne une diminution de la concentration plasmatique totale de la substance active.
Toutefois, la quantité d'amprénavir libre, qui représente la fraction active, n’est vraisemblablement pas
modifiée.
Chez l'homme, la pénétration de l'amprénavir au niveau du LCR est négligeable. Il semble que
l'amprénavir pénètre dans le sperme, bien que les concentrations y soient inférieures aux
concentrations sanguines.
Biotransformation
Après administration orale, le fosamprénavir est rapidement et presque totalement hydrolysé en
amprénavir et phosphate inorganique au fur et à mesure de son absorption à travers l’épithélium
intestinal.
L'amprénavir est principalement métabolisé par le foie, moins de 1 % étant éliminé sous forme
inchangée dans les urines. L’amprénavir est métabolisé principalement par le cytochrome P450 3A4.
Le métabolisme de l’amprénavir est inhibé par le ritonavir par inhibition du CYP3A4, provoquant une
augmentation des concentrations plasmatiques de l'amprénavir. De plus, l'amprénavir est également un
inhibiteur de l'enzyme CYP3A4, bien que cette activité soit moins importante que celle du ritonavir.
Par conséquent, les médicaments inducteurs, inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être utilisés
avec prudence en cas de co-administration avec Telzir - ritonavir (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Elimination
Après administration de Telzir, la demi-vie d’élimination plasmatique de l'amprénavir est de
7,7 heures. En cas de co-administration de Telzir et de ritonavir, la demi-vie de l'amprénavir est
augmentée jusqu’à 15-23 heures. L’élimination de l’amprénavir se fait principalement par
métabolisme hépatique, avec moins de 1 % du produit excrété sous forme inchangée dans les urines et
aucune présence d'amprénavir détectable dans les fèces. Les métabolites retrouvés dans les urines et
les fèces représentent respectivement, environ 14 % et 75 % de la dose administrée d'amprénavir.
31
Populations spécifiques
Enfants et adolescents
Dans une étude clinique étudiant la pharmacocinétique du fosamprénavir chez des enfants et
adolescents infectés par le VIH, huit sujets âgés de 12 à 18 ans ont reçu la dose adulte standard de
fosamprénavir comprimé, 700 mg deux fois par jour (associé au ritonavir à la dose de 100 mg deux
fois par jour). Comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir
/ ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour, les sujets âgés de 12 à 18 ans avaient une ASC
(0-
24)
plasmatique d’amprénavir inférieure de 20 %, une C
max
inférieure de 23 % et une C
min
inférieure de
20 %. Les enfants âgés de 6 à 11 ans (n=9) recevant le fosamprénavir / ritonavir à la dose de
18/3 mg/kg deux fois par jour, avaient une ASC
(0-24)
supérieure de 26 % et une C
max
et une C
min
similaires comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir /
ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour.
L’étude APV20002 est une étude de phase II de 48 semaines, en ouvert, destinée à évaluer la
pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale du fosamprénavir avec ou
sans ritonavir chez des enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans. Comparé aux données historiques
obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir / ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par
jour, il a été observé dans un sous-groupe de 5 sujets âgés de 6 mois à moins de 24 mois recevant le
fosamprénavir / ritonavir à la dose de 45/7 mg/kg deux fois par jour que malgré une augmentation
d’un facteur 5 des doses de fosamprénavir et de ritonavir sur la base d’une posologie en mg/kg,
l’ASC
(0-τ)
plasmatique d’amprenavir était inférieure d’environ 48 %, la C
max
de 26 % et la C
τ
de 29 %
chez les enfants. Aucune recommandation de posologie ne peut être faite chez les enfants de moins de
2 ans et Telzir en association avec le ritonavir est déconseillé dans cette population (voir rubrique 4.2).
Sujets âgés
La pharmacocinétique du fosamprénavir en association avec le ritonavir n'a pas été étudiée chez les
patients âgés de plus de 65 ans.
Insuffisants rénaux
Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patients insuffisants rénaux. Moins de 1 % de la dose
thérapeutique d’amprénavir administrée est excrété sous forme inchangée dans les urines. La clairance
rénale du ritonavir est également négligeable. L’influence d’une insuffisance rénale sur l’élimination
de l’amprénavir et du ritonavir devrait donc être minimale.
Insuffisants hépatiques
Chez l’homme, le fosamprénavir est métabolisé en amprénavir. L’amprénavir et le ritonavir sont
principalement métabolisés au niveau hépatique.
Une étude en doses répétées pendant 14 jours réalisée chez des patients adultes infectés par le VIH-1
et recevant le fosamprénavir associé au ritonavir, a comparé la pharmacocinétique plasmatique de
l'amprénavir des patients ayant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère à celle des
patients sains appariés du groupe contrôle ayant une fonction hépatique normale.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6), après
administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associés à une posologie réduite de
100 mg de ritonavir une fois par jour, la C
max
et l’ASC
(0-12)
plasmatiques de l'amprénavir étaient
légèrement plus élevées (17 % et 22 % respectivement), la C
12h
d’amprénavir plasmatique total était
similaire et la C
12h
d’amprénavir plasmatique libre était approximativement 117 % plus élevée par
rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le
schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir / 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
32
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7-9),
l’administration d'une dose réduite de fosamprénavir de 450 mg deux fois par jour, associée à 100 mg
de ritonavir une fois par jour devrait délivrer une C
max
et une ASC
(0-12)
d'amprénavir plasmatique
similaires, mais une C
12h
d’amprénavir plasmatique total diminuée d'environ 35 % et une C
12h
d’amprénavir plasmatique libre augmentée d'environ 88 % par rapport aux valeurs observées chez les
patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg
de fosamprénavir / 100 mg de ritonavir deux fois par jour. Les expositions attendues sont basées sur
l’extrapolation des données observées suite à l'administration de 300 mg de fosamprénavir deux fois
par jour, associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients ayant une insuffisance
hépatique modérée.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de 10-13),
l'administration d'une dose réduite de fosamprénavir de 300 mg deux fois par jour, associée à 100 mg
de ritonavir une fois par jour a entraîné une diminution de 19 % de la C
max
plasmatique d'amprénavir,
une diminution de 23 % de l'ASC
(0-12)
et une diminution de 38 % de la C
12h
, mais une C
12h
d'amprénavir plasmatique libre similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction
hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir / 100 mg
de ritonavir deux fois par jour.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, malgré l'ajustement de la posologie du
ritonavir, la C
max
, l'AUC
(0-24)
la C
12h
du ritonavir ont été augmentées de 64 %, 40 % et 38 %
respectivement par rapport aux valeurs attendues chez les patients ayant une fonction hépatique
normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir / 100 mg de
ritonavir deux fois par jour.
Le fosamprénavir associé au ritonavir a généralement été bien toléré chez les patients ayant une
insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère et ces schémas posologiques ont présenté des profils
d'effets indésirables et de biologie clinique similaires à ceux observés dans les précédentes études chez
les patients infectés par le VIH-1 ayant une fonction hépatique normale.
Grossesse
La pharmacocinétique de l’amprénavir (APV) a été étudiée chez des femmes enceintes recevant
l’association fosamprénavir/ritonavir (FPV/RTV) à la dose de 700/100mg deux fois par jour au cours
soit du deuxième trimestre (n=6) soit du troisième trimestre (n=9) de leur grossesse et durant la
période post-partum (n=9). Une diminution de l’exposition à l’amprénavir de 25-35 % a été observée
pendant la grossesse. Les valeurs de la moyenne géométrique (IC 95 %) de C
tau
d’amprenavir étaient
de 1,31 (0,97 ; 1,77), 1,34 (0,95 ; 1,89) et 2,03 (1,46 ; 2,83) µg/mL respectivement au deuxième
trimestre, au troisième trimestre et en période post-partum ; ces valeurs étaient similaires à celles
observées chez des patientes qui n’étaient pas enceintes recevant FPV/RTV selon le même schéma
posologique.
5.3 Données de sécurité précliniques
La toxicité s'est révélée similaire à celle de l'amprénavir et est apparue pour des imprégnations
plasmatiques en amprénavir inférieures à celles observées chez l'Homme après traitement par
l'association fosamprénavir / ritonavir aux doses recommandées.
Au cours des études de toxicité à doses répétées réalisées après administration de fosamprénavir chez
le rat et le chien, des troubles gastro-intestinaux (salivation, vomissements et selles molles à liquides)
et des troubles hépatiques (augmentation du poids du foie, élévation de l'activité des enzymes
hépatiques sériques et altérations microscopiques, incluant une nécrose hépatocytaire) ont été mis en
évidence. La toxicité n’était pas plus grave chez les jeunes animaux qui étaient traités
comparativement aux animaux adultes mais les données indiquent une plus forte dose-réponse.
Au cours des études de toxicité sur la reproduction réalisées avec le fosamprénavir chez le rat, la
fertilité des mâles n'a pas été affectée.Chez les femelles, à haute dose, une diminution du poids de
l'utérus gravide (0 à 16 %) a été observée, probablement due à une diminution du nombre de corps
33
jaunes ovariens et de sites de nidation. Chez les rates et les lapines gravides, aucun effet majeur n'a été
observé sur le développement embryo-fœtal. Toutefois, le nombre d'avortements a été augmenté. Chez
le lapin, l'imprégnation systémique après administration d'une dose élevée s'est révélée être seulement
0,3 fois celle retrouvée chez l'homme après administration de la posologie clinique maximum. La
toxicité de l'amprénavir sur le développement n'a, par conséquent, pas pu être totalement déterminée.
Chez les rats exposés au fosamprénavir avant et après la naissance, des anomalies du développement
physique et fonctionnel ainsi qu'une diminution de la croissance ont été observées chez les jeunes rats.
Le taux de survie des jeunes rats a été diminué. De plus, une diminution du nombre de sites
d'implantation par portée et une augmentation de la durée de gestation ont été observées lorsque les
jeunes rats ont été accouplés une fois leur maturité atteinte.
Une batterie standard de tests réalisés in vitro et in vivo n'a mis en évidence aucune activité mutagène
ou génotoxique du fosamprénavir. Dans des études à long terme de carcinogénicité réalisées avec le
fosamprénavir chez des souris et des rats, une augmentation des adénomes hépatocellulaires et des
carcinomes hépatocellulaires a été observée chez la souris à des niveaux d'exposition équivalents à 0,1
- 0,3 fois celui constaté chez l’Homme traité par fosamprénavir (700 mg) et ritonavir (100 mg), deux
fois par jour. De même, une augmentation des adénomes hépatocellulaires et des adénomes
folliculaires de la thyroïde a été observée chez les rats à des niveaux d'exposition équivalents à 0,3 –
0,6 fois celui constaté chez l’Homme traité par fosamprénavir (700 mg) et ritonavir (100 mg), deux
fois par jour. Chez l’Homme, la pertinence des observations retrouvées au niveau hépatocellulaire
chez les rongeurs est incertaine. Cependant, les données issues des essais cliniques ou de l’utilisation
après mise sur le marché, ne suggèrent pas que ces observations aient une pertinence sur le plan
clinique. Des études de doses répétées de fosamprénavir réalisées chez le rat ont produit des effets
correspondants à une induction des enzymes hépatiques, prédisposant les rats à des néoplasmes de la
thyroïde. Le risque de développer une tumeur de la thyroïde est considéré comme spécifique à chaque
espèce. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue. Seule chez les rats, une augmentation
de l’hyperplasie des cellules interstitielles a été observée chez les mâles à des niveaux d'exposition
équivalents à 0,5 fois celui constaté chez l’Homme, alors qu’une augmentation des adénocarcinomes
de l’endomètre utérin a été observée chez les femelles à un niveau d'exposition équivalent à 1,1 fois
celui constaté chez l’Homme. L'incidence des observations endométriales a été légèrement accrue lors
des contrôles simultanés, tout en restant dans les limites connues chez les rats femelles. La pertinence
des observations d’adénocarcinomes de l’endomètre utérin est incertaine pour l’espèce humaine ;
sachant que les données issues des essais cliniques ou de l’utilisation après mise sur le marché, ne
suggèrent aucune pertinence clinique de ces observations.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Cellulose microcristalline,
Croscarmellose sodique,
Povidone K30,
Stéarate de magnésium,
Silice colloïdale anhydre.
Pelliculage :
Hypromellose,
Dioxyde de titane (E171),
Triacétate de glycérol,
Oxyde de fer rouge (E172).
6.2 Incompatibilités
Sans objet
34
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Pas de précaution particulière de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
60 comprimés en flacons (HDPE) avec fermeture de sécurité enfant (Polypropylène)
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE l’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/282/001
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 12 juillet 2004
Date de dernier renouvellement : 15 mai 2009
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments (EMA)
http://www.ema.europa.eu
35
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Telzir 50 mg/ml, suspension buvable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de la suspension buvable contient 50 mg de fosamprénavir sous forme de sel calcique
(équivalent à environ 43 mg d’amprénavir).
Excipients :
Parahydrobenzoate de méthyle (E218) 1,5 mg/ml
Parahydrobenzoate de propyle (E216) 0,2 mg/ml
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Suspension buvable
Suspension buvable de couleur blanc à blanc-cassé.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Telzir associé à de faibles doses de ritonavir et à d’autres antirétroviraux est indiqué dans le traitement
des adultes, adolescents et enfants de 6 ans et plus, infectés par le Virus de l'Immunodéficience
Humaine de Type 1 (VIH-1).
Chez les adultes modérément prétraités par antirétroviraux, Telzir associé à de faibles doses de
ritonavir n’a pas été aussi efficace que l'association lopinavir / ritonavir. Aucune étude comparative n'a
été réalisée chez les enfants et les adolescents.
L'utilisation de Telzir associé à de faibles doses de ritonavir n'a pas été suffisamment étudiée chez les
patients lourdement prétraités.
Chez les patients prétraités par inhibiteurs de protéase (IP), le choix de Telzir devra prendre en compte
les résultats individuels des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs (voir
rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Telzir ne doit être administré qu'avec de faibles doses de ritonavir (pour potentialiser la
pharmacocinétique de l'amprénavir) et en association à d'autres médicaments antirétroviraux. Le
Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit par conséquent être consulté préalablement à
toute initiation de traitement par Telzir.
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par
le VIH.
Le fosamprénavir est une pro-drogue de l'amprénavir et ne doit pas être administré avec d'autres
médicaments contenant de l'amprénavir.
Tous les patients devront être informés de l’importance de bien respecter le schéma posologique
recommandé.
36
Il convient d'être prudent si les doses recommandées de Telzir et de ritonavir décrites ci-dessous sont
dépassées (voir rubrique 4.4).
Telzir suspension est administré par voie orale.
Agiter vigoureusement le flacon pendant 20 secondes avant de prélever la première dose, puis pendant
5 secondes avant de prélever chacune des doses suivantes.
Telzir est également disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 700 mg.
Adultes
Chez l’adulte, la suspension buvable doit être prise sans nourriture et l’estomac vide.
Se référer au tableau ci-après pour les recommandations posologiques chez l’adulte.
Enfants (à partir de 6 ans)
Chez l’enfant, la suspension buvable doit être prise avec de la nourriture afin d’améliorer
l’acceptabilité du goût du médicament et favoriser l’observance du traitement (voir rubrique 5.2).
Telzir suspension buvable est recommandé chez l’enfant pour un meilleur ajustement posologique en
fonction du poids corporel.
Se référer au tableau ci-après pour les recommandations posologiques chez l’enfant.
Aucune recommandation posologique ne peut être faite chez les enfants pesant moins de 25 kg.
Enfants de moins de 6 ans : L’utilisation de Telzir associé au ritonavir n’est pas recommandée chez les
enfants de moins de 6 ans en raison d’un manque de données concernant la pharmacocinétique, la
sécurité d'emploi et la réponse antivirale (voir rubrique 5.2).
Recommandations posologiques concernant l’administration de Telzir associé au ritonavir
Age
Poids corporel
Dose de Telzir
(à prendre DEUX FOIS PAR
JOUR)
Dose de Ritonavir
(à prendre DEUX FOIS PAR
JOUR)
Adulte
(> 18 ans)
Comprimé ou suspension buvable
700 mg (1 comprimé ou 14 ml de
suspension)
La suspension buvable doit être
prise sans nourriture
Capsule ou solution
100 mg
6 – 17 ans
> 39 kg
Comprimé ou suspension buvable
700 mg (1 comprimé ou 14 ml de
suspension)
La suspension buvable doit être
prise avec de la nourriture
Capsule ou solution
100 mg
37
Age
Poids corporel
Dose de Telzir
(à prendre DEUX FOIS PAR
JOUR)
Dose de Ritonavir
(à prendre DEUX FOIS PAR
JOUR)
33 – 38 kg
Suspension buvable
18 mg/kg (0,36 ml/kg) ;
maximum 700 mg ou 14 ml
La suspension buvable doit être
prise avec de la nourriture
Capsule ou solution
100 mg
25 – 32 kg
Suspension buvable
18 mg/kg (0,36 ml/kg)
La suspension buvable doit être
prise avec de la nourriture
Solution
3 mg/kg
< 25 kg
Aucune recommandation
posologique
< 6 ans
Non recommandé
Sujets âgés (> 65 ans)
La pharmacocinétique du fosamprénavir n’a pas été étudiée dans cette population de patients (voir
rubrique 5.2). Par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite dans cette population.
Insuffisant rénal
Aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale
(voir rubrique 5.2).
Insuffisant hépatique
Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6), la
posologie recommandée est de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de
ritonavir une fois par jour.
Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7-9), la
posologie recommandée est de 450 mg de fosamprénavir (soit 9 ml de Telzir suspension buvable)
deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour. Cette adaptation posologique n’a
pas été évaluée dans le cadre d’une étude clinique et est basée sur une extrapolation (voir
rubrique 5.2).
Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de 10-15), le
fosamprénavir doit être utilisé avec précaution, à une dose réduite de 300 mg de fosamprénavir deux
fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour.
Globalement, malgré l'ajustement de la posologie chez les patients adultes ayant une insuffisance
hépatique, certains patients peuvent présenter des concentrations plasmatiques d'amprénavir et/ou de
ritonavir plus élevées ou plus basses que celles attendues chez des patients ayant une fonction
hépatique normale, en raison de la plus grande variabilité inter-individuelle (voir rubrique 5.2) ; une
surveillance étroite de la tolérance et de la réponse virologique est par conséquent requise.
Dans cette population de patients, la suspension buvable doit être prise sans nourriture et l’estomac
vide.
38
Aucune recommandation posologique ne peut être établie chez les enfants et les adolescents ayant une
insuffisance hépatique, aucune étude n'ayant été réalisée dans ces groupes d'âge.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au fosamprénavir, à l’amprénavir, au ritonavir, ou à l’un des excipients mentionnés à
la rubrique 6.1.
Telzir ne doit pas être co-administré avec des médicaments substrats du cytochrome P450 3A4
(CYP3A4) ayant un index thérapeutique étroit, par exemple : alfuzosine, amiodarone, astémizole,
bépridil, cisapride, dihydroergotamine, ergotamine, pimozide, quétiapine, quinidine, terfénadine,
midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam
administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5), triazolam administré par voie orale, sildénafil
utilisé pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (pour l’utilisation de sildénafil chez
des patients ayant des troubles de l’érection, voir les rubriques 4.4 et 4.5).
La co-administration de lurasidone (médicament anti-psychotique) et de fosamprenavir/ritonavir
(FPV/RTV) est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).
La co-administration de paritaprévir et de fosamprénavir/ritonavir (FPV/RTV) est contre-indiquée en
raison d'une augmentation attendue de l'exposition au paritaprévir et du manque de données cliniques
permettant d'évaluer l'importance de cette augmentation (voir rubrique 4.5).
L’administration concomitante de Telzir et de simvastatine ou de lovastatine est contre-indiquée en
raison de l’augmentation des concentrations plasmatiques de lovastatine et de simvastatine pouvant
accroitre le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5).
Telzir associé au ritonavir ne doit pas être co-administré avec des médicaments ayant un index
thérapeutique étroit et fortement dépendants du métabolisme du cytochrome CYP2D6, par exemple :
flécaïnide et propafénone (voir rubrique 4.5).
L’administration concomitante de rifampicine avec Telzir associé à de faibles doses de ritonavir est
contre-indiquée (voir rubrique 4.5).
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas
être utilisées au cours d’un traitement par Telzir, en raison du risque de diminution des concentrations
plasmatiques et de l’activité clinique de l’amprénavir (voir rubrique 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Les patients doivent être informés que le traitement par Telzir, comme les autres traitements
antirétroviraux actuels, n’éradique pas le VIH. La survenue d’infections opportunistes ou d’autres
complications liées à l’évolution de l’infection par le VIH reste possible.
Le fosamprénavir contient un radical sulfamide. La possibilité de réaction de sensibilité croisée entre
les médicaments de la classe des sulfamides et le fosamprénavir est inconnue. Au cours des études
pivotales réalisées avec Telzir chez les patients recevant l'association fosamprénavir / ritonavir, il n’a
pas été démontré d’augmentation du risque d’éruptions cutanées chez des patients ayant des
antécédents d’allergie aux sulfamides, comparés à ceux qui ne présentaient pas d’allergie aux
sulfamides. Par conséquent, Telzir devra être administré avec prudence chez les patients ayant une
allergie connue aux sulfamides.
La suspension buvable de Telzir contient du parahydroxybenzoate de propyle et de méthyle. Ces deux
produits peuvent induire des réactions allergiques chez certaines personnes, cette réaction pouvant être
retardée.
L’administration concomitante de Telzir 700 mg deux fois par jour, et de ritonavir à des doses
supérieures à 100 mg deux fois par jour n’a pas été cliniquement évaluée. L’utilisation de doses plus
39
élevées de ritonavir pourrait modifier le profil de sécurité d'emploi de cette association et n’est donc
pas recommandée.
Atteinte hépatique
Telzir associé au ritonavir devra être utilisé avec prudence et à doses réduites chez les patients adultes
ayant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubrique 4.2).
Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux
présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement
fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez
consulter les Résumés des Caractéristiques de ces médicaments.
Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique (y compris une hépatite
chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus
élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez
ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l’interruption ou l'arrêt du
traitement devra être envisagé.
Interactions médicamenteuses
L'administration concomitante de Telzir et d'halofantrine ou de lidocaïne (par voie systémique) n'est
pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Inhibiteurs de la phosphodiésterase 5 (PDE5) utilisés pour le traitement des troubles de l’érection :
L'administration concomitante de Telzir et d'inhibiteurs de la PDE5 (ex : sildénafil, tadalafil,
vardénafil) n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L’administration concomitante de Telzir avec le ritonavir à faible dose et de ces médicaments peut
augmenter considérablement leurs concentrations et entraîner des effets indésirables liés aux
inhibiteurs de la PDE5 comme une hypotension, des troubles visuels et un priapisme (voir
rubrique 4.5). L’administration concomitante de Telzir avec le ritonavir à faible dose et de sildénafil
utilisé pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire est contre indiquée (voir
rubrique 4.3).
Une diminution de la posologie de rifabutine d’au moins 75 % est recommandée en cas de co-
administration avec Telzir et ritonavir. Une diminution supplémentaire peut s’avérer nécessaire (voir
rubrique 4.5).
En raison d'un risque potentiel plus élevé d'augmentations du taux des transaminases hépatiques et de
modification des taux hormonaux en cas de co-administration de fosamprénavir, de ritonavir et de
contraceptifs oraux, il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à d'autres
méthodes de contraception non hormonales (voir rubrique 4.5).
Aucune donnée n'est disponible concernant la co-administration de fosamprénavir et de ritonavir avec
les oestrogènes et/ou les progestatifs utilisés comme traitements hormonaux substitutifs. L'efficacité et
la tolérance de ces traitements en cas de co-administration avec le fosamprénavir et le ritonavir n'ont
pas été établies.
Les agents anti-convulsivants (carbamazépine, phénobarbital) devront être utilisés avec prudence.
L'efficacité de Telzir peut être diminuée du fait d'une diminution des concentrations plasmatiques
d'amprénavir chez les patients prenant conjointement ces médicaments (voir rubrique 4.5).
Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques des médicaments
immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, rapamycine) en cas de co-administration avec Telzir
(voir rubrique 4.5).
40
Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques des antidépresseurs tricycliques (ex :
désipramine et nortriptyline) en cas de co-administration avec Telzir (voir rubrique 4.5).
Un contrôle renforcé de l'INR (International Normalised Ratio) est recommandé en cas
d'administration de Telzir avec la warfarine ou d’autres anti-coagulants oraux (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante de Telzir/ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes
métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne
l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou
une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).
La co-administration de fosamprenavir/ritonavir et d’autres agents antinéoplasiques métabolisés par le
CYP3A (par exemple, dasatinib, nilotinib, ibrutinib, vinblastine et everolimus) peut augmenter les
concentrations de ces médicaments, et ainsi potentiellement accroître le risque de survenue des effets
indésirables habituellement associés à ces agents. Veuillez consulter l’information produit de ces
médicaments (voir rubrique 4.5).
Agents antiviraux à action directe contre le virus de l'hépatite C (VHC) : lorsque les agents antiviraux
à action directe anti-VHC, qui sont métabolisés par le cytochrome CYP3A4 ou sont
inducteurs/inhibiteurs du CYP3A4, sont co-administrés avec le fosamprénavir/ritonavir, une
modification des concentrations plasmatiques des médicaments est attendue en raison de l'inhibition
ou de l'induction de l'activité enzymatique du CYP3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Eruptions / réactions cutanées
La plupart des patients ayant une éruption cutanée légère ou modérée peuvent poursuivre leur
traitement par Telzir. Un traitement antihistaminique approprié (ex : dichlorhydrate de cétirizine) peut
diminuer l’intensité du prurit et accélérer la résolution de l’éruption cutanée. Des réactions cutanées
sévères et mettant en jeu le pronostic vital, dont le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées
chez moins de 1 % des patients inclus dans le programme de développement clinique. Telzir doit être
arrêté définitivement en cas d’éruption cutanée sévère, ou d’éruption cutanée d’intensité modérée
associée à des symptômes systémiques ou à une atteinte muqueuse (voir rubrique 4.8).
Patients hémophiles
Des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des
hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de
protéase. Chez certains patients, l’administration de Facteur VIII a été nécessaire. Dans plus de la
moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase
ou de le re-initier s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme
d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la
possibilité d’augmentation des saignements.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
41
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis
carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des cas d’affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont
également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue
rapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du
traitement.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Lors de la co-administration de fosamprénavir avec le ritonavir, le profil d’interaction
médicamenteuse du ritonavir peut prédominer car le ritonavir est un inhibiteur plus puissant du
CYP3A4. Aussi, il est nécessaire de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de
ritonavir avant d’instaurer un traitement par Telzir et ritonavir. Le ritonavir est également un
inhibiteur du CYP2D6, mais dans une moindre mesure que pour le CYP3A4. Le ritonavir est un
inducteur des cytochromes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 et de la glucuronyl transférase.
De plus, l’amprénavir (métabolite actif du fosamprénavir) et le ritonavir, sont tous deux
principalement métabolisés au niveau hépatique par le cytochrome CYP3A4. Par conséquent, tous les
médicaments qui utilisent cette même voie métabolique ou qui modifient l’activité du cytochrome
CYP3A4 peuvent entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques de l’amprénavir et
du ritonavir. De la même façon, l’administration de fosamprénavir avec le ritonavir peut également
modifier les paramètres pharmacocinétiques d’autres substances actives qui suivent cette même voie
métabolique.
Sauf information contraire, les études détaillées ci-dessous ont été effectuées avec la dose
recommandée de fosamprénavir / ritonavir (700 mg/100 mg 2 fois par jour), et les interactions ont été
évaluées à l'état d'équilibre, après que les médicaments aient été administrés durant 10 à 21 jours.
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX
Inhibiteurs Non-Nucléosidiques de la transcriptase inverse :
Efavirenz
600 mg une fois par jour
Aucune interaction cliniquement
significative observée.
Aucun ajustement de posologie n’est
nécessaire.
Nevirapine
200 mg deux fois par jour
Aucune interaction cliniquement
significative observée.
Aucun ajustement de posologie n’est
nécessaire.
Etravirine
Amprénavir: ASC
69 %
Amprénavir: C
min
77 %
Amprénavir: C
max
62 %
Un ajustement posologique de Telzir
peut s’avérer nécessaire (utilisation
de la suspension buvable)
42
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
(Etude conduite chez 8 patients)
Etravirine: ASC ↔
a
Etravirine: C
min
↔
a
Etravirine: C
max
↔
a
a
comparaison basée sur les
contrôles historiques
Inhibiteurs Nucléosidiques / Nucléotidiques de la transcriptase inverse
Abacavir
Lamivudine
Zidovudine
Etude réalisée avec de
l’amprenavir
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse avec
FPV/RTV.
Aucune interaction cliniquement
significative n’est attendue.
Aucun ajustement de posologie n’est
nécessaire.
Didanosine comprimés à
croquer
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Aucune interaction cliniquement
significative n’est attendue.
Aucun espacement ni ajustement de
la dose ne sont nécessaires (voir
Antiacides).
Didanosine gélule gastro-
résistante
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Aucune interaction cliniquement
significative n’est attendue.
Aucun ajustement de posologie n’est
nécessaire.
Tenofovir disoproxil
245 mg une fois par jour
Aucune interaction cliniquement
significative observée.
Aucun ajustement de posologie n’est
nécessaire.
Inhibiteurs de Protéase:
Selon les recommandations de traitement en vigueur, l'association de deux inhibiteurs de protéase n'est
généralement pas recommandée.
Lopinavir / ritonavir
400 mg/100 mg
deux fois par jour
Lopinavir / ritonavir
533 mg/133 mg deux fois par
jour
Lopinavir: C
max
30 %
Lopinavir: ASC 37 %
Lopinavir: C
min
52 %
Amprénavir: C
max
58 %
Amprénavir: ASC 63 %
Amprénavir: C
min
65 %
Lopinavir: C
max
↔*
Lopinavir: ASC ↔*
Lopinavir: C
min
↔*
* comparé au lopinavir / ritonavir
400 mg/100 mg deux fois par jour
Amprénavir: C
max
13 %*
Amprénavir: ASC 26 %*
L’utilisation concomitante n’est pas
recommandée.
43
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
(Telzir 1400 mg deux fois par
jour)
Amprénavir: C
min
42 %*
* comparé au fosamprenavir /
ritonavir 700 mg/100 mg deux fois
par jour
(Induction ou inhibition du
CYP3A4, induction de la Pgp)
Indinavir
Saquinavir
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Aucune recommandation de
posologie ne peut être apportée.
Atazanavir
300 mg une fois par jour
Atazanavir: C
max
24 %*
Atazanavir: ASC 22 %*
Atazanavir: C
min
↔*
*comparé à l’atazanavir/ ritonavir
300 mg/ 100 mg une fois par jour
Amprenavir: C
max
↔
Amprenavir: ASC ↔
Amprenavir: C
min
↔
Aucun ajustement de posologie n’est
nécessaire.
Inhibiteurs de l’intégrase :
Raltégravir
400 mg deux fois par jour
A jeun
Amprénavir :
C
max
14 % (- 36 % ; + 15 %)
ASC 16 % (- 36 % ; + 8 %)
C
min
19 % (- 42 % ; + 13 %)
Raltégravir
C
max
51 % (- 75 % ; - 3 %)
ASC 55 % (- 76 % ; - 16 %)
C
min
36 % (- 57 % ; - 3 %)
Après la prise de nourriture
Amprénavir :
C
max
25 % (- 41 % ; - 4 %)
ASC 25 % (- 42 % ; - 3 %)
C
min
33 % (- 50 % ; - 10 %)
Raltégravir
C
max
56 % (- 70 % ; - 34 %)
ASC 54 % (- 66 % ; - 37 %)
C
min
54 % (- 74 % ; - 18 %)
L’utilisation concomitante n’est pas
recommandée. Des diminutions
significatives de l'exposition et de la
C
min
à la fois de l’amprénavir et du
raltégravir ont été observées (en
particulier après la prise de
nourriture) ; ceci peut conduire à un
échec virologique chez des patients.
44
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
Dolutegravir
50 mg une fois par jour
Dolutegravir
C
max
↓ 24 %
ASC ↓ 35 %
Cτ ↓ 49 %
Amprénavir : C
max
↔
Amprénavir : ASC ↔
Amprénavir : C
min
↔
Aucun ajustement posologique du
fosamprénavir ou du dolutegravir
n'est recommandé sur la base de la
relation dose-réponse observée dans
les données cliniques. Des
précautions sont nécessaires et
une surveillance étroite est
recommandée lorsque cette
association est administrée chez les
patients avec une résistance aux
inhibiteurs d'intégrase.
Antagonistes du récepteur CCR-5
Maraviroc
300 mg deux fois par jour
Maraviroc: ASC
12
2,49
Maraviroc: C
max
1,52
Maraviroc: C
12
4,74
Amprenavir: ASC
12
0,65
Amprenavir: C
max
0,66
Amprenavir: C
12
0,64
Ritonavir AUC
12
0,66
Ritonavir C
max
0,61
Ritonavir C
12
↔ 0,86
L’utilisation concomitante n’est pas
recommandée. Des diminutions
significatives de la C
min
de
l’amprénavir peuvent conduire à un
échec virologique des patients.
Médicaments contre le virus de l'hépatite C
Simeprevir
Daclatasvir
Non étudiée.
Les résultats des études réalisées
avec d'autres inhibiteurs de
protéase du VIH et le siméprévir
ou le daclatasvir suggèrent que
leur co-administration avec le
fosamprénavir/ritonavir est
susceptible d'entraîner une
augmentation de l'exposition
plasmatique au siméprévir ou au
daclatasvir en raison de l'inhibition
de l'enzyme CYP3A4.
Non recommandée.
Paritaprévir
(associé au ritonavir et à
l'ombitasvir et co-administré
avec le dasabuvir)
Non étudiée.
Les résultats des études avec
d'autres inhibiteurs de protéase du
VIH et le
paritaprévir/ritonavir/ombitasvir+/-
dasabuvir suggèrent que la co-
administration de
fosamprénavir/ritonavir avec
paritaprévir/ritonavir/
ombitasvir+/-dasabuvir est
susceptible d'entraîner une
augmentation de l'exposition
plasmatique au paritaprévir en
raison de l'inhibition de l'enzyme
Association contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
45
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
CYP3A4 et des doses plus élevées
de ritonavir.
ANTIARYTHMIQUES
Amiodarone
Bépridil
Quinidine
Flécaïnide
Propafénone
Amiodarone:
attendue
Bépridil: attendue
Quinidine: attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Flécaïnide: attendue
Propafénone: attendue
(Inhibition du CYP2D6 par RTV)
Association contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Risque de survenue d’effets
indésirables graves et/ou pouvant
mettre en jeu le pronostic vital tels
que des arythmies cardiaques.
DERIVES DE L’ERGOT
Dihydroergotamine
Ergotamine
Ergonovine
Méthylergonovine
Dihydroergotamine: attendue
Ergonovine: attendue
Ergotamine: attendue
Méthylergonovine: attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Association contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Risque de survenue d’effets
indésirables graves et/ou pouvant
mettre en jeu le pronostic vital tels
qu’un ergotisme aigü caracterisé par
un vasospasme périphérique et une
ischémie des extrémités et des autres
tissus.
STIMULANT DE LA MOTRICITE GASTRO-INTESTINALE
Cisapride
Cisapride:
attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Association contre-indiquée (voir
rubrique 4.3). Risque de survenue
d’effets indésirables graves et/ou
pouvant mettre en jeu le pronostic
vital tels que des arythmies
cardiaques.
ANTIHISTAMINIQUES (ANTAGONISTES DU RECEPTEUR AL’HISTAMINE H1)
Astémizole
Terfénadine
Astémizole:
attendue
Terfénadine: attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Association contre-indiquée (voir
rubrique 4.3). Risque de survenue
d’effets indésirables graves et/ou
pouvant mettre en jeu le pronostic
vital tels que des arythmies
cardiaques.
46
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
NEUROLEPTIQUE
Pimozide
Pimozide: attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Association contre-indiquée (voir
rubrique 4.3). Risque de survenue
d’effets indésirables graves et/ou
pouvant mettre en jeu le pronostic
vital tels que des arythmies
cardiaques.
ANTIPSYCHOTIQUES
Quétiapine
Du fait de l’inhibition du CYP3A
par Telzir, une augmentation des
concentrations de quétiapine est
attendue.
L’administration concomitante de
Telzir et de quétiapine est contre-
indiquée car elle peut augmenter la
toxicité liée à la quétiapine. Des
concentrations plasmatiques élevées
de quétiapine peuvent entraîner un
coma.
Lurasidone
Absence d’étude
d’interaction
médicamenteuse avec
FPV/RTV
Lurasidone: ↑ atttendue
(inhibition du CYP3A4)
L’administration concomitante de
fosamprenavir /ritonavir et de
lurasidone est contre-indiquée en
raison du risque potentiel de
réactions graves, et/ou pouvant
menacer le pronostic vital,
associées à la lurasidone (voir
rubrique 4.3)
INFECTIOLOGIE
Antibactériens
Clarithromycine
Etude effectuée avec de
l’amprenavir.
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse avec
FPV/RTV.
Clarithromycine:
modérée
attendue
(Inhibition du CYP3A4)
Utiliser avec précaution.
Erythromycine
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Erythromycine: attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Utiliser avec précaution.
Antituberculeux
Rifabutine
150 mg tous les deux jours
Rifabutine: C
max
14 %*
Rifabutine: ASC (0-48) ↔*
25-O-désacétylrifabutine: C
max
6-fois*
25-O-désacétylrifabutine:
ASC (0-48) 11-fois*
*comparé à la rifabutine 300 mg
une fois par jour
L’augmentation du 25-O-
désacétylrifabutine (métabolite actif)
pourrait potentiellement conduire à
une augmentation des effets
indésirables liés à la rifabutine
notamment des uvéites.
Une réduction de 75 % de la dose
standard de rifabutine (soit jusqu’à
47
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
Exposition à l'amprénavir
inchangée comparé aux données
historiques.
(A la fois induction et inhibition
du CYP3A4)
150 mg tous les deux jours) est
recommandée. Une réduction
posologique supplémentaire peut
s’avérer nécessaire (voir
rubrique 4.4).
Rifampicine
600mg une fois par jour
(Amprénavir sans ritonavir)
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse avec
FPV/RTV
Amprénavir: ASC
82 %
APV : significative attendue
(Induction du CYP3A par la
rifampicine)
Association contre-indiquée (voir
rubrique 4.3.)
La diminution de l’ASC de
l’amprenavir peut conduire à un
échec virologique et au
développement de résistances. Lors
de tentatives d’augmentation de la
dose d’autres inhibiteurs de protéase
associés au ritonavir visant à
compenser cette diminution de
l’ASC de l’inhibiteur de protéase,
une fréquence élevée d’effets
indésirables hépatiques a été
observée.
Antifongiques
Kétoconazole
200 mg une fois par jour
pendant 4 jours
Itraconazole
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Kétoconazole: C
max
25 %
Kétoconazole: ASC 2.69-fois.
Amprénavir: C
max
↔
Amprénavir: ASC ↔
Amprénavir: C
min
↔
Itraconazole: attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
L’administration de doses élevées de
kétoconazole ou d’itraconazole
(> 200 mg/jour) n’est pas
recommandée.
ANTI-ACIDES, ANTAGONISTES DU RECEPTEUR H
2
A L’HISTAMINE ET INHIBITEURS DE
LA POMPE A PROTONS
Dose unique de 30 ml de
suspension d’anti-acide
(équivalent à 3,6 g
d’hydroxyde d’aluminium et
1,8 g d’hydroxyde de
magnésium)
(Dose unique de Telzir
1400 mg)
Ranitidine
300 mg dose unique
Amprénavir: C
max
35 %
Amprénavir: ASC 18 %
Amprénavir: C
min
(C
12h
) ↔
Amprénavir: C
max
51 %
Amprénavir: ASC 30 %
Aucun ajustement de posologie n'est
nécessaire avec les anti-acides, les
inhibiteurs de la pompe à protons ou
des antagonistes du récepteur H
2
à
l’histamine.
48
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
(Telzir 1400 mg dose unique)
Esoméprazole
20 mg une fois par jour
Amprénavir: C
min
(C
12h
) ↔
Amprénavir: C
max
↔
Amprénavir: ASC ↔
Amprénavir: C
min
(C
12h
) ↔
(Elévation du pH gastrique)
ANTICONVULSIVANTS
Phénytoïne
300 mg une fois par jour
Phénytoïne: C
max
20 %
Phénytoïne: ASC 22 %
Phénytoïne: C
min
29 %
(Induction modérée du CYP3A4
par FPV/RTV)
Amprénavir: C
max
↔
Amprénavir: ASC 20 %
Amprénavir: C
min
19 %
Il est recommandé de surveiller les
concentrations plasmatiques de la
phénytoïne et d’augmenter si
nécessaire les doses de phénytoïne.
Phénobarbital
Carbamazepine
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Amprénavir: attendue
(Induction modérée du CYP3A4)
Utiliser avec precaution (voir
rubrique 4.4).
Lidocaïne
(par voie systémique)
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Lidocaïne: attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
L’utilisation concomitante n’est pas
recommandée car pouvant entraîner
des effets indésirables graves (voir
rubrique 4.4).
Halofantrine
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Halofantrine:
attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
L’utilisation concomitante n’est pas
recommandée car pouvant entraîner
des effets indésirables graves (voir
rubrique 4.4).
INHIBITEURS DE PDE5
Sildénafil
Vardénafil
Tadalafil
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Inhibiteurs de PDE5: attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
L’utilisation concomitante n’est pas
recommandée, car pouvant entraîner
une augmentation des effets
indésirables associés à l’inhibiteur
de PDE5, tels qu’une hypotension,
des troubles visuels et un priapisme
(se
référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit des
inhibiteurs de la PDE5). Les patients
doivent être avertis de ces effets
indésirables possibles lors de
l’utilisation d’inhibiteurs de la PDE5
avec Telzir/ritonavir (voir
rubrique 4.4).
L’administration
concomitante de Telzir avec le
ritonavir à faible dose et de sildénafil
utilisé pour le traitement de
49
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
l’hypertension artérielle pulmonaire
est contre‐indiquée (voir
rubrique 4.3).
STEROIDES INHALES/ PAR VOIE NASALE
Propionate de fluticasone
50 µg par voie nasale 4 fois par
jour pendant 7 jours
(Ritonavir capsules 100 mg
deux fois par jour pendant 7
jours)
Propionate de fluticasone:
Niveaux de cortisol endogène:
86 %.
Les effets d’une exposition
systémique importante au
fluticasone sur les concentrations
plasmatiques de ritonavir sont
inconnus.
Des effets plus importants peuvent
être attendus quand le propionate
de fluticasone est inhalé.
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
L’utilisation concomitante n’est pas
recommandée à moins que le
bénéfice attendu pour le patient ne
l’emporte sur le risque d’effets
systémiques de la corticothérapie
(voir rubrique 4.4). Une reduction
des doses de glucocorticoïdes
accompagnée d’une surveillance
étroite des effets locaux et
systémiques ou le passage à un
glucocorticoïde, qui n’est pas un
substrat du CYP3A4 (par exemple,
la béclométhasone) devra être
considéré. En cas d’arrêt des
glucocorticoïdes, une diminution
progressive de la posologie devra
être réalisée sur une période plus
longue (voir rubrique 4.4).
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS ALPHA-1 ADRENERGIQUES
Alfuzosine
Augmentation potentielle des
concentrations d’alfuzosine
pouvant provoquer une
hypotension. Le mécanisme
d’interaction est lié à l’inhibition
du CYP3A4 par
fosamprénavir/ritonavir.
La co-administration de
TELZIR/ritonavir avec l’alfuzosine
est contre indiquée (voir rubrique
4.3).
MEDICAMENTS A BASE DE PLANTES
Millepertuis (Hypericum
perforatum)
Amprénavir: attendue
(Induction du CYP3A4 par le
millepertuis)
Les préparations à base de plantes
contenant du millepertuis ne doivent
pas être utilisées en association avec
Telzir (voir rubrique 4.3). Chez un
patient prenant déjà du millepertuis,
les concentrations d’amprénavir, de
ritonavir et la charge virale devront
être contrôlés et le traitement par le
millepertuis arrêté. Les
concentrations d’amprénavir et de
ritonavir peuvent augmenter à l’arrêt
du millepertuis. L’effet inducteur
peut persister jusqu'à 2 semaines
après l’arrêt du traitement avec le
millepertuis.
50
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
INHIBITEURS DE LA HMG-COA REDUCTASE
Lovastatine
Simvastatine
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Lovastatine:
attendue
Simvastatine: attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Association contre-indiquée (voir
rubrique 4.3)
L’augmentation des concentrations
des inhibiteurs de la HMG-CoA
reductase peut provoquer une
myopathie, y compris une
rhabdomyolyse.
La pravastatine ou la fluvastatine
sont recommandées car leur
métabolisme est indépendant du
CYP 3A4 et des interactions avec les
inhibiteurs de protéase ne sont pas
attendues.
Atorvastatine
10 mg une fois par jour pendant
4 jours
Atorvastatine: C
max
184 %
Atorvastatine: ASC 153 %
Atorvastatine: C
min
73 %
Amprénavir: C
max
↔
Amprénavir: ASC ↔
Amprénavir: C
min
↔
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Des doses d’atorvastatine inférieures
à 20 mg/jour doivent être
administrées, avec une surveillance
attentive de la toxicité de
l’atorvastatine.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine
Rapamycine (Sirolimus)
Tacrolimus
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Ciclosporine: attendue
Rapamycine: attendue
Tacrolimus: attendue
(Inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Une surveillance fréquente des
concentrations
d’immunosuppresseurs est
recommandée jusqu’à atteinte de
l'état d'équilibre (voir rubrique 4.4).
51
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
BENZODIAZEPINES
Midazolam
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Midazolam:
attendue (3-4 fois
pour le midazolam parentéral)
En se basant sur des données
d’autres inhibiteurs de protéase, il
est attendu que les concentrations
plasmatiques de midazolam soient
significativement plus élevées
lorsque le midozolam est
administré par voie orale.
(inhibition du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Telzir/ritonavir ne doit pas être co-
administrés avec le midazolam
administré par voie orale (voir
rubrique 4.3), tandis que des
précautions doivent être prises lors
de la co-administration de
Telzir/ritonavir avec le midazolam
administré par voie parentérale.
Si Telzir/ritonavir est co-administré
avec du midazolam par voie
parentérale, cela doit être réalisé
dans une Unité de Soins Intensifs
(USI) ou dans une structure similaire
afin d’assurer une surveillance
clinique étroite et une prise en
charge médicale appropriée en cas
de dépression respiratoire et/ou de
sédation prolongée. Un ajustement
de la posologie du midazolam doit
être envisagé, particulièrement si
plus d’une dose de midazolam est
administrée.
ANTIDEPRESSEURS TRICYCLIQUES
Désipramine
Nortriptyline
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Antidépresseur tricyclique:
attendue
(Faible inhibition du CYP2D6 par
RTV)
Une surveillance attentive des effets
thérapeutiques et des effets
indésirables des antidépresseurs
tricycliques est recommandée (voir
rubrique 4.4).
OPIOIDES
Méthadone
≤ 200 mg une fois par jour
(R-) méthadone: C
max
21 %
(R-) méthadone: ASC 18 %
(Induction du CYP par FPV/RTV)
Il n'est pas attendu que la diminution
de la (R-) méthadone (énantiomère
actif) ait des conséquences cliniques.
Toutefois, par mesure de précaution,
les patients devront être surveillés
afin de détecter un éventuel
syndrome de sevrage.
ANTICOAGULANTS
ORAUX
Warfarine
Autres anticoagulants oraux
Absence d'étude d’interaction
médicamenteuse.
Possible
ou
de l’effet
antithrombotique.
(Induction et/ou inhibition du
CYP2C9 par RTV)
La surveillance renforcée de l'INR
("International Normalised Ratio")
est recommandée. (voir rubrique
4.4).
52
Médicaments par classe
thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
la C
max
, l'ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation concernant la
co-administration
CONTRACEPTIFS ORAUX
Ethinyl estradiol 0.035
mg/noréthistérone 0.5 mg une
fois par jour
Ethinyl estradiol: C
max
28 %
Ethinyl estradiol: ASC 37 %
Noréthistérone: C
max
38 %
Noréthistérone: ASC 34 %
Noréthistérone: C
min
26
(Induction du CYP3A4 par
FPV/RTV)
Amprénavir: C
max
↔*
Amprénavir: ASC ↔*
Amprénavir: C
min
↔*
* comparé aux données historiques
Ritonavir: C
max
63 %*
Ritonavir: ASC 45 %*
* comparé aux données historiques
Une élévation cliniquement
significative des transaminases
hépatiques est survenue chez
quelques sujets.
Des méthodes alternatives de
contraception non hormonales sont
recommandées aux femmes en âge
de procréer (voir rubrique 4.4).
INHIBITEURS SELECTIFS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE (ISRS)
Paroxétine
20 mg une fois par jour
Paroxétine: C
max
51 %
Paroxétine: ASC 55 %
Amprénavir: C
max
↔*
Amprénavir: ASC ↔*
Amprénavir: C
min
↔*
* comparé aux données historiques
Mécanisme inconnu.
L'ajustement de la dose de
paroxétine est recommandé en
fonction de l’effet antidépresseur
observé. Des patients déjà traités
avec une dose stable de paroxétine et
qui commencent un traitement par
Telzir/ritonavir doivent être
surveillés sur la base de leur réponse
au traitement antidépresseur.
AGENTS ANTINEOPLASIQUE METABOLISES PAR LE CYP3A
Exemples d’agents
antinéoplasiques :
dasatinib
nilotinib
ibrutinib
vinblastine
everolimus
Absence d’étude d’interaction
médicamenteuse avec
FPV/RTV
dasatinib: ↑ attendue
nilotinib: ↑ attendue
ibrutinib: ↑ attendue
vinblastine: ↑ attendue
everolimus: ↑ attendue
(inhibition du CYP3A4)
Lorsque des agents antinéoplasiques
métabolisés par le CYP3A sont co-
administrés avec
fosamprenavir/ritonavir, les
concentrations plasmatiques de ces
médicaments antinéoplasiques
peuvent être augmentées et accroître
le risque de survenue des
évènements indésirables
habituellement associés à ces agents
antinéoplasiques. En cas de co-
administration avec des agents
antinéoplasiques métabolisés par le
CYP3A, se référer à l’information
produit de ces médicaments.
53
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse :
En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes
enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson,
nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal (voir rubrique 5.3) ainsi que
l’expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes.
L’expérience clinique concernant l'utilisation du fosamprénavir chez la femme enceinte est limitée
(moins de 300 grossesses exposées). Il a été montré que l’amprénavir traversait la barrière placentaire
chez l’Homme. Les études réalisées chez l'animal à des taux d'imprégnation plasmatique systémique
en amprénavir (ASC) inférieurs à l'imprégnation thérapeutique des patients traités par Telzir ont mis
en évidence une certaine toxicité sur le développement de l'animal (voir rubrique 5.3). Au vu de la
faible exposition au fosamprénavir dans les études de toxicité sur la reproduction, il n'a pas été
possible de déterminer avec précision une toxicité potentielle de Telzir sur le développement.
Telzir ne devra être administré pendant la grossesse que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux
risques potentiels encourus par le fœtus.
Allaitement :
Des produits dérivés de l'amprénavir ont été retrouvés dans le lait de la rate, mais le passage
d'amprénavir dans le lait maternel humain n’a pas été établi. Une toxicité sur le développement a été
observée chez les jeunes rats exposés à l'amprénavir et au fosamprénavir avant et après la naissance
(voir rubrique 5.3).
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la
transmission du VIH.
Fertilité
Il n’existe pas de données relatives aux effets du fosamprénavir sur la fertilité masculine ou féminine.
Les études effectuées chez le rat n’ont pas montré d’effet sur la fertilité ni sur les capacités
reproductrices (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude n’a été réalisée concernant l’effet de l’association Telzir - ritonavir sur l'aptitude à
conduire des véhicules ou à utiliser des machines. L'évaluation de l'aptitude du patient à conduire ou à
utiliser des machines devra tenir compte du profil des événements indésirables liés à Telzir (voir
rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Il est à noter que la suspension buvable de Telzir n'a pas fait l'objet d'études cliniques chez l'adulte et
que le profil d'effets indésirables détaillé dans cette rubrique est basé sur l'expérience acquise chez
l'adulte avec la forme comprimé.
Résumé du profil de sécurité
Le profil des effets indésirables a été similaire dans toutes les études réalisées chez l'adulte, qu'il
s'agisse des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux (APV30002, ESS100732) ou des patients
prétraités par inhibiteurs de protéase (posologie en deux prises par jour, APV30003). Ceci est basé sur
des données de sécurité provenant d’un total de 864 patients exposés au fosamprenavir/ritonavir dans
ces trois études.
54
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 5% des sujets adultes traités) avec
l’association fosamprenavir / ritonavirétaient des effets gastro-intestinaux (nausées, diarrhées,
douleurs abdominales et vomissements) et des céphalées. La plupart des effets indésirables liés à
l’association fosamprenavir / ritonavir étaient d’intensité légère à modérée; ils apparaissent en début
de traitement et sont rarement limitants pour le traitement. Des effets indésirables plus graves, tels que
des réactions cutanées sévères et une élévation des transaminases, ont également été rapportés (voir
paragraphe « Description de certains effets indésirables »).
Tableau résumé des effets indésirables
Les effets indésirables sont listés par système classe organe MedDRA et par fréquence absolue. Les
fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (de ≥ 1/100 à
< 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (de ≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000)
et fréquence indéterminée.
Les catégories de fréquence pour les effets suivants ont été calculées sur la base des études cliniques et
des données de post commercialisation.
La plupart des effets indésirables ci-dessous ont été rapportés lors de trois grandes études cliniques
réalisées chez l’adulte, dans lesquelles les effets indésirables observés étaient d'intensité au moins
modérée (grade 2 ou plus) survenant chez au moins 1 % des patients et rapportés par les investigateurs
comme étant imputables aux médicaments utilisés dans le cadre des essais.
Classe organe
Effet indésirable
Fréquence
Affections du système nerveux
Céphalées, sensations
vertigineuses, paresthésie orale
Fréquent
Affections gastro-intestinales Diarrhée
Selles molles, nausées,
vomissements, douleurs
abdominales
Très fréquent
Fréquent
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Syndrome de Stevens Johnson
Angioedème
Eruption cutanée (voir le texte
ci-dessous « éruptions/réactions
cutanées »)
Rare
Peu fréquent
Fréquent
Troubles généraux et anomalies
au site d'administration
Fatigue Fréquent
Investigations Cholestérolémie augmentée
Triglycéridémie augmentée
Alanine aminotransférase
augmentée
Aspartate aminotransférase
augmentée
Lipase augmentée
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
55
Description de certains effets indésirables
Eruptions / réactions cutanées : Des éruptions cutanées érythémateuses ou maculopapuleuses, avec ou
sans prurit, peuvent survenir pendant le traitement. Elles disparaissent généralement spontanément
sans qu’il soit nécessaire d’arrêter le traitement par l'association fosamprénavir / ritonavir.
Les cas d’éruptions cutanées d’intensité sévère ou pouvant menacer le pronostic vital (y compris le
syndrome de Stevens-Johnson) sont rares. L’association fosamprénavir / ritonavir doit être
définitivement arrêtée en cas d’éruption cutanée sévère, ou d’éruption cutanée d’intensité légère à
modérée associée à des symptômes systémiques ou à une atteinte muqueuse (voir rubrique 4.4).
Anomalies biologiques : Des anomalies biologiques (grade 3 ou 4), potentiellement liées au traitement
par l'association fosamprénavir / ritonavir et rapportées chez ≥1 % des patients adultes, ont comporté :
augmentation des ALAT (Fréquent), des ASAT (Fréquent), de la lipase sérique (Fréquent) et des
triglycérides (Fréquent).
Paramètres métaboliques : Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de
glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Rhabdomyolyse : Une élévation des CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, des
rhabdomyolyses, ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, particulièrement en association
avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit
immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux,
une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se
produire. Des cas d’affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-
immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai
de survenue rapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après
l'initiation du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose : Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des
facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique / Autres populations
Enfants et adolescents : le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents est basé sur
les données cliniques de deux études (APV29005: données à 24 semaines et APV20003: données à
168 semaines [données finales]) dans lesquelles 158 patients infectés par le virus du VIH-1, âgés de 2
à 18 ans ont reçu du fosamprénavir potentialisé par le ritonavir et associé à des inhibiteurs
nucléosidiques de la transcriptase inverse (voir rubrique 5.1 pour les informations relatives aux
schémas posologiques dans chaque groupe d’âge). 79 % des sujets ont été exposés au traitement
pendant plus de 48 semaines.
Globalement, le profil de sécurité chez ces 158 enfants et adolescents était similaire à celui observé
dans la population adulte. Les vomissements ont été plus fréquents au sein de la population
pédiatrique. Les effets indésirables liés au traitement étaient plus fréquents dans l’étude APV20003
(57 %) où les sujets recevaient le traitement fosamprénavir / ritonavir en une prise par jour comparé à
l’étude APV29005 (33 %) où les sujets recevaient le traitement fosamprénavir / ritonavir en deux
prises par jour.
Aucun nouveau problème de sécurité n’a été identifié à l’issue de l’analyse des données à 48 semaines
des études APV29005 ou APV20002, dans lesquelles 54 sujets âgés de 4 semaines à <2 ans ont reçu
l’association fosamprénavir /ritonavir deux fois par jour avec un traitement de fond à base d’inhibiteur
nucléosidique de la transcriptase inverse et 5 sujets ont reçu une dose unique de fosamprénavir avec ou
sans ritonavir.
56
Patients hémophiles : Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été signalés chez des
patients hémophiles traités par inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Il n’existe pas d’antidote connu pour Telzir. L’intérêt de la dialyse péritonéale ou de l’hémodialyse sur
l’élimination d’amprénavir n’est pas connu. En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin de
détecter une éventuelle toxicité (voir rubrique 4.8) et un traitement standard approprié devra être
instauré, si nécessaire.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : Antiviral pour usage systémique, inhibiteur de protéase, code ATC :
J05AE07.
Mécanisme d’action
L'activité antivirale in vitro observée avec le fosamprénavir est due à la présence de faibles quantités
d'amprénavir. L'amprénavir est un inhibiteur compétitif de la protéase du VIH-1. L'amprénavir se lie
au site actif de la protéase du VIH-1 et prévient ainsi la transformation des précurseurs
polyprotéiniques gag et gag-pol viraux, conduisant à la formation de particules virales immatures non-
infectieuses.
L’administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois
par jour conduit à des concentrations plasmatiques d’amprénavir (données issues de l’étude
APV30003 chez les patients prétraités) aboutissant à des ratios médians ajustés aux protéines
plasmatiques de C
min
/IC
50
et C
min
/IC
95
de respectivement 21,7 (intervalle 1,19-240) et 3,21 (intervalle
0,26-30,0).
Activité antivirale in vitro
L'activité antivirale in vitro de l'amprénavir contre le VIH-1 IIIB a été évaluée à la fois sur des lignées
cellulaires lymphoblastiques infectées de façon aiguë et chronique (MT-4, CEM-CCRF, H9) et sur des
lymphocytes sanguins périphériques. La concentration inhibitrice 50 % (IC
50
) de l'amprénavir était
comprise entre 0,012 et 0,08 µM pour les cellules infectées de façon aiguë et de 0,41 µM pour les
cellules infectées de façon chronique (1 µM = 0,50 µg/ml). La relation entre l'activité anti-VIH-1 in
vitro de l'amprénavir et l'inhibition de la réplication du VIH-1 chez l'Homme n'a pas été définie.
Résistance
In vivo
a) Patients non préalablement traités par antirétroviraux (ART) ou par un Inhibiteur de
Protéase (IP)
Différents schémas thérapeutiques ont été évalués dans les programmes de développement
d’amprénavir / fosamprénavir avec ou sans co-administration de ritonavir. L’analyse des échantillons
de patients en échec virologique avec ces schémas thérapeutiques a défini quatre profils de
résistance : V32I+I47V, I50V, I54L/M et I84V.
57
D’autres mutations susceptibles de contribuer à la résistance ont été observées : L10V/F/R, I13V,
K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V et I93L.
Quand des patients adultes non préalablement traités par un antirétroviral recevaient les doses
actuellement recommandées de fosamprénavir / ritonavir, ou d’autres schémas thérapeutiques avec un
IP boosté par le ritonavir, les mutations décrites étaient peu fréquemment observées. Dans l’essai
ESS100732, seize des 434 patients non préalablement traités par un antirétroviral, ayant reçu du
fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg, deux fois par jour, étaient en échec virologique après la
48ème semaine dont 14 isolats viraux ont été génotypés. Trois des 14 isolats présentaient des
mutations de résistance du gène de la protéase. Une mutation de résistance a été observée dans chacun
des 3 isolats : K20K/R, I54I/L et I93I/L respectivement.
Parmi les 81 patients pédiatriques, non préalablement traités par un IP et ayant reçu un traitement par
fosamprénavir /ritonavir, 15 patients étaient en échec virologique tel que défini par le protocole à 48
semaines de l’étude APV29005 et jusqu’à108 semaines de l’étude APV20003. Des mutations de
résistance du gène de la protéase liées aux traitements ou à l’amprénavir ont été observées sur les
isolats viraux de 2 patients. Les profils de résistance étaient similaires à ceux observés chez les
adultes.
b) Patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase (IP)
Amprénavir
Etudes chez les patients adultes prétraités par Inhibiteurs de Protéase : dans l’étude PRO30017
(amprénavir 600 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour dans 2 sous-études A et B avec
respectivement 80 et 37 patients), les mutations suivantes ont émergé chez les patients en échec
virologique : L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V,
I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M et I93L/M.
Fosamprénavir
Etudes chez les patients adultes prétraités par Inhibiteurs de Protéase : dans l’étude APV30003 et son
extension, APV30005 (fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour : n=107), les
mutations suivantes sont apparues sur les isolats des patients en échec virologique après 96 semaines :
L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, et
L90M.
Dans les études pédiatriques APV20003 et APV29005, 77 patients préalablement traités par des IP ont
reçu un traitement contenant du fosamprenavir/ritonavir; 43 patients étaient en échec virologique tel
que défini par le protocole à 48 semaines de l’étude APV29005 et jusqu’à 108 semaines de l’étude
APV20003. Des mutations de résistance du gène de la protéase liées aux traitements ou à l’amprénavir
ont été observées sur les isolats viraux d’1 patient de l’étude APV29005 et de 6 patients de l’étude
APV20003. Les profils de mutations étaient similaires à ceux décrits chez les patients adultes
préalablement traités par IP et recevant l'association fosamprénavir / ritonavir.
Activité antivirale basée sur la résistance génotypique/phénotypique
Test de résistance génotypique
Les systèmes d’interprétation génotypique peuvent être utilisés pour estimer l’activité de l’association
amprénavir / ritonavir ou fosamprénavir / ritonavir chez les sujets dont les isolats sont résistants aux
Inhibiteurs de Protease. L’actuel algorithme de l’ANRS AC-11 (juillet 2006) pour l’association
fosamprénavir / ritonavir définit la résistance par la présence des mutations V32I+I47A/V, ou I50V,
ou d’au moins 4 mutations parmi : L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G,
I84V et L90M et est associée aussi bien à une résistance phénotypique augmentée au fosamprénavir
associé au ritonavir qu’à une probabilité diminuée de la réponse virologique (résistance). Les
58
conclusions concernant la pertinence de mutations ou de profils de mutations particuliers sont sujettes
à modifications en fonction de données additionnelles. Aussi, il est recommandé de toujours consulter
les systèmes d’interprétation actualisés pour l’analyse des résultats de test de résistance.
Test de résistance phénotypique
Des systèmes d'interprétation phénotypique cliniquement validés peuvent être utilisés, en association
avec les données génotypiques, pour évaluer l'activité de l'association amprénavir / ritonavir ou de
l'association fosamprénavir / ritonavir chez les patients présentant des souches résistantes aux IP. Des
laboratoires produisant des tests-diagnostics ont développé des seuils de détection phénotypiques pour
l'association FPV/RTV qui peuvent être utilisés pour interpréter les résultats des tests de résistance.
Expérience clinique
L'expérience clinique avec le fosamprénavir potentialisé par le ritonavir repose principalement sur
deux études en ouvert :
- une étude chez des patients n’ayant jamais reçu d’antiretroviraux, (ESS100732),
- une étude chez des patients prétraités par antirétroviraux, (APV30003).
Les deux études comparent les associations fosamprénavir / ritonavir à lopinavir / ritonavir.
Adultes n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux
Dans une étude (ESS100732 - KLEAN), randomisée, en ouvert, réalisée chez des patients n’ayant
jamais reçu d’antirétroviraux, le fosamprénavir (700 mg), co-administré avec de faibles doses de
ritonavir (100 mg), deux fois par jour, et avec l’association à dose fixe abacavir / lamivudine (600 mg /
300 mg) en un comprimé par jour, a montré une efficacité comparable sur 48 semaines au lopinavir /
ritonavir (400 mg / 100 mg) administré deux fois par jour en association avec abacavir / lamivudine
(600 mg / 300 mg en une prise par jour).
La non-infériorité entre fosamprénavir co-administré avec ritonavir et lopinavir / ritonavir a été
démontrée sur la base du pourcentage de patients atteignant des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 <
400 copies/ml à 48 semaines (critère d’évaluation principal). Dans l’analyse TLOVR (« Time to Loss
Of Virological Response ») pour la population en intention de traiter exposée (ITTe), le pourcentage
de patients atteignant des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 < 400 copies/ml était de 73 % (315 / 434)
dans le groupe fosamprénavir associé au ritonavir comparé à 71 % des patients (317 / 444) recevant
lopinavir / ritonavir (intervalle de confiance à 95 % de la différence : [-4,84 % ; 7,05 %]).
Les résultats d’efficacité par sous-groupes sont décrits dans le tableau ci-dessous.
Tableau 1 Résultats d’efficacité à la semaine 48 dans l’étude ESS100732 (patients n’ayant
jamais reçu d’antirétroviraux)
FPV/RTV 700 mg/100 mg
2 fois / jour (n= 434)
LPV/RTV 400 mg/100 mg
2 fois / jour (n=444)
Analyse TLOVR
Population ITT-e
Proportion de patients ayant un taux ARN VIH-1 < 400
copies/ml
Tous les sujets 72,5 % 71,4%
Taux plasmatique d’
ARN VIH-1 < 100 000
copies/ml à l’inclusion
69,5 % (n=197) 69,4% (n=209)
59
FPV/RTV 700 mg/100 mg
2 fois / jour (n= 434)
LPV/RTV 400 mg/100 mg
2 fois / jour (n=444)
Taux plasmatique d’
ARN VIH-1
≥
100 000
copies/ml à l’inclusion
75,1% (n=237) 73,2% (n=235)
Proportion de patients ayant un taux ARN VIH -1 < 50 copies/ml
Tous les sujets 66% 65%
Taux plasmatique d’
ARN VIH-1< 100 000
copies/ml à l’inclusion
67% (n=197) 64% (n=209)
Taux plasmatique d’
ARN VIH-1
≥
100 000
copies/ml à l’inclusion
65% (n=237) 66% (n=235)
Variation médiane du taux de CD4 (cellules/µl)
par rapport à l’inclusion
Analyse observée en
ITT-e
176 (n=323) 191 (n=336)
A la fin de la période de traitement de 48 semaines, les sujets des sites européens et canadiens étaient
éligibles pour participer à une extension de l’étude à 144 semaines en poursuivant leur traitement tel
que lors de la randomisation initiale. Seulement 22% de la population originale de l’étude KLEAN a
été incluse dans l’étude d’extension.
60
Les résultats d’efficacité sont décrits dans le tableau ci-dessous.
Tableau 2 Résultats d’efficacité aux semaines 96 et 144 dans l’extension de l’étude
ESS100732 (patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux)
FPV/RTV 700 mg/100 mg
2 fois / jour (n= 105)
LPV/RTV 400 mg/100 mg
2 fois / jour (n=91)
Analyse TLOVR
Population ITT-e
Proportion de patients ayant un taux d’ARN VIH-1 < 400
copies/ml
Semaine 96 93% 87%
Semaine 144 83% 70%
Proportion de patients ayant un taux d’ARN VIH-1 < 50
copies/ml
Semaine 96 85% 75%
Semaine 144 73% 60%
Analyse observée
ITT-e
Variation médiane du taux de CD4 (cellules/µl) par rapport à
l’inclusion
Semaine 96 292 (n=100) 286 (n=84)
Semaine 144 300 (n=87) 335 (n=66)
Adultes prétraités par antirétroviraux
Dans une étude randomisée en ouvert (APV30003) réalisée chez des patients prétraités par inhibiteurs
de protéase et en échec virologique (d'un ou deux IP) l'association fosamprénavir / ritonavir (700 /
100 mg deux fois par jour ou 1400 / 200 mg une fois par jour) n'a pas démontré sa non-infériorité au
lopinavir / ritonavir sur la suppression virale de l'ARN VIH-1 mesurée par l'aire moyenne sous la
courbe (AAUCMB) au cours des 48 semaines de traitement (critère principal d'évaluation).
Les résultats étaient en faveur du bras lopinavir / ritonavir comme détaillés ci-dessous. Dans cette
étude, tous les patients étaient en échappement virologique après un traitement antérieur comprenant
un IP (échec défini par une charge virale ARN VIH-1 jamais inférieure à 1000 copies/ml après au
moins 12 semaines consécutives de traitement, ou par une suppression initiale de la charge virale ARN
VIH-1 suivie d’un rebond ≥ 1 000 copies/ml).
Cependant, seuls 65 % des patients recevaient un traitement comprenant un IP à l'inclusion.
La majorité des patients inclus était modérément prétraités par antirétroviraux. Les durées médianes de
l'exposition préalable aux INTI étaient de 257 semaines pour les patients recevant l'association
fosamprénavir / ritonavir deux fois par jour (79 % avaient préalablement reçu ≥ 3 INTI) et
210 semaines pour les patients recevant l'association lopinavir / ritonavir (64 % avaient préalablement
reçu ≥ 3 INTI). Les durées médianes d'exposition préalable aux IP étaient de 149 semaines pour les
patients recevant l'association fosamprénavir / ritonavir deux fois par jour (49 % avaient préalablement
reçu ≥ 2 IP) et 130 semaines pour les patients recevant l'association lopinavir / ritonavir (40 % avaient
préalablement reçu ≥ 2 IP).
61
Les valeurs moyennes d'AAUCMB (log
10
copies/ml) dans la population en ITT (E) (analyse observée)
à 48 semaines (critère d’évaluation principal) et les autres résultats d’efficacité par sous-groupes sont
présentées dans le tableau ci-dessous :
Tableau 3 Résultats d’efficacité de l’étude APV30003 à la semaine 48 dans la population en
ITT-e (patients prétraités par antirétroviraux)
FPV/RTV 2 fois /
jour
(N=107)
LPV/RTV 2 fois /
jour
(N=103)
Analyse observée de l’AAUCMB Moyenne (n) Moyenne (n)
Tous les patients -1,53 (105) -1,76 (103)
1 000 – 10 000 copies/ml -1,53 (41) -1,43 (43)
>10 000 – 100 000 copies/ml -1,59 (45) -1,81 (46)
>100 000 copies/ml -1,38 (19) -2,61 (14)
FPV/RTV 2 fois / jour
vs LPV/RTV 2 fois / jour
Différence Moyenne AAUCMB (97,5% CI)
Tous les patients 0,244 (-0,047, 0,536)
1 000 – 10 000 copies/ml -0,104 (-0,550, 0,342)
>10 000 – 100 000 copies/ml 0,216 (-0,213, 0,664)
>100,000 copies/ml 1,232 (0,512, 1,952)
Analyse observée de l’AAUCMB Moyenne (n) Moyenne (n)
Tous les patients -1,53 (105) -1,76 (103)
Taux CD4 < 50 -1,28 (7) -2,45 (8)
≥
50
-1,55 (98) -1,70 (95)
< 200 -1,68 (32) -2,07 (38)
≥
200
-1,46 (73) -1,58 (65)
GSS à OBT
1
0 -1,42 (8) -1,91 (4)
1 -1,30 (35) -1,59 (23)
≥
2
-1,68 (62) -1,80 (76)
Tous les patients, Analyse RD=F
2
n (%) n (%)
Sujets (%) avec ARN HIV-1
plasmatique
<50 copies/ml
49 (46%) 52 (50%)
62
FPV/RTV 2 fois /
jour
(N=107)
LPV/RTV 2 fois /
jour
(N=103)
Sujets (%) avec ARN HIV-1
plasmatique
<400 copies/ml
62 (58%) 63 (61%)
Proportion de sujets présentant une
variation de la charge virale (ARN du
VIH-1) plasmatique > 1 log
10
par
rapport à la valeur initiale
62 (58%) 71 (69%)
Variation du taux de CD4 (cellules/
µ
l)
par rapport à la valeur initiale
Moyenne (n) Moyenne (n)
Tous les patients 81 (79) 91 (85)
Légende :
1
GSS à OBT : (Score de Sensibilité Génotypique pour Traitement Standard Optimisé). La
GSS provient de l’utilisation des guidelines ANRS 2007.
2
RD=F : (Rebond ou interruption équivaut à
un échec au niveau de l’analyse), soit le TLOVR. FPV/RTV deux fois par jour – Fosamprenavir en
coadministration avec ritonavir deux fois par jour, LPV/RTV deux fois par jour – Lopinavir en
coadministration avec ritonavir deux fois par jour.
Tableau 4. AAUCMB à la semaine 48 par score de sensibilité génotypique au traitement
standard optimisé et niveau de résistance au FPV/RTV
Semaine 48 AAUCMB
(n)
Score de Sensibilité
Génotypique au
traitement standard
optimisé
Tous les sujets Sensible au FPV/RTV
score des mutations < 4
Résistant au FPV/RTV
score des mutations
≥
4
0 -1,42 (8) -1,83 (4) -1,01 (4)
1 -1,30 (35) -1,42 (29) -0,69 (6)
≥
2
-1,68 (62) -1,76 (56) -0,89 (6)
Total des patients -1,53 (105) -1,65 (89) -0,85 (16)
Comme indiqué dans le tableau ci-dessus, seuls 16 patients présentaient à l’inclusion des mutations de
résistance au FPV/RTV d’après l’algorithme ANRS. Les données résultant d’analyses de GSS des
sous-groupes sur ce petit nombre doivent donc être interprétées avec prudence.
Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de l'association fosamprénavir /
ritonavir chez les patients lourdement prétraités.
63
Enfants de plus de 6 ans et adolescents
Le fosamprénavir en comprimé ou suspension buvable potentialisé par le ritonavir et associé avec des
INTIs a été évalué chez des enfants et adolescents n’ayant jamais été traités par des inhibiteurs de
protéase et chez des enfants et adolescents ayant été prétraités par des inhibiteurs de protéase.
Le bénéfice dans cette tranche d’âge a principalement été étudié dans l’étude APV29005, étude en
ouvert de 48 semaines évaluant les profils de pharmacocinétique, la sécurité d’emploi et l’activité
antivirale du fosamprénavir associé au ritonavir, administré en deux fois par jour, chez des patients
âgés de 2 à 18 ans, n’ayant jamais été traités par des inhibiteurs de protéase ou ayant été prétraités par
des inhibiteurs de protéase. Les résultats à 48 semaines de traitement sont rapportés ci-dessous.
Dans l’étude APV29005 ont été recrutés 30 patients âgés de 6 à 11 ans (dont la majorité recevait un
traitement fosamprénavir / ritonavir à la dose de 18/3 mg/kg deux fois par jour ou le schéma
posologique de l'adulte en comprimés) et 40 patients âgés de 12 à 18 ans dont la majorité recevaient un
traitement selon le schéma posologique de l’adulte).
Tableau 5. Caractéristiques à l’inclusion et résultats d’efficacité de l’étude APV29005 à la
semaine 48 dans la population en ITT-e
Patients âgés de 6 à 11 ans
N=30
Patients âgés de 12 à 18
ans
N=40
Caractéristiques à l’inclusion
Statut ART/IP, n (%)
Naïfs d’ART
2 (7)
14 (35)
Pré-traités par ART, Naïfs d’IP
8 (27)
12 (30)
Pré-traités par IP
20 (67)
14 (35)
Durée médiane de traitement ART antérieur, en
semaine
INTI
386
409
IP
253
209
Taux plasmatique moyen d’ARN VIH-1 (log10
copies/mL)
4.6 (n=29)
4.7
>100,000 copies/ml, n (%)
9 (31)
13 (33)
Taux moyen de CD4 (cellules/μl)
470
250
Nombre de CD4 < 350 cellules/μl, n (%)
10 (33)
27 (68)
Résultats d’efficacité
Patients avec un taux plasmatique d’ARN VIH-1
<400 copies/ml (analyse snapshot)
16 (53%) 25 (63%)
Variation moyenne du taux de CD4 par rapport à
l’inclusion (cellules/μl, analyse observée)
210 (n=21)
140 (n=35)
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, le fosamprénavir est rapidement et presque totalement hydrolysé en
amprénavir et phosphate inorganique avant d’atteindre la circulation systémique. La transformation du
fosamprénavir en amprénavir semble se faire principalement dans l’épithélium intestinal.
Après co-administration de fosamprénavir et ritonavir, les propriétés pharmacocinétiques de
l’amprénavir ont été évaluées chez les sujets adultes sains et les patients infectés par le VIH. Aucune
différence significative n’a été observée entre ces deux groupes.
Après administration chez le sujet à jeun, les deux formulations de Telzir (comprimés et suspension
buvable) donnent des valeurs plasmatiques d'ASC
∞
équivalentes, avec une C
max
d’amprénavir
supérieure de 14 % pour la suspension buvable comparativement au comprimé. Cependant, la
bioéquivalence n'a pas pu être démontrée lorsque la suspension buvable a été administrée avec de la
64
nourriture. Aussi, chez l'adulte, la suspension buvable de Telzir devra être administrée en dehors des
repas, l'estomac vide (voir rubrique 4.2).
Absorption
Le pic des concentrations plasmatiques d'amprénavir est atteint approximativement 2 heures après
administration unique de fosamprénavir. Les valeurs de l'ASC du fosamprénavir représentent moins de
1 % à celles observées avec l'amprénavir. Chez l'homme, la biodisponibilité absolue du fosamprénavir
n'a pas été établie.
Après administrations orales répétées de doses équivalentes de fosamprénavir et d'amprénavir, les
valeurs de l'ASC de l’amprénavir se sont révélées similaires. Toutefois, après administration de
fosamprénavir, les valeurs de C
max
ont été environ 30 % inférieures et celles de la C
min
environ 28 %
supérieures.
La coadministation du ritonavir avec le fosamprénavir augmente l’ASC plasmatique de l’amprénavir
d’environ 2 fois et la C
τ,SS
plasmatique de 4 à 6 fois, en comparaison aux valeurs obtenues quand le
fosamprenavir est administré seul.
Après administration orale répétée de fosamprénavir (700 mg deux fois par jour) et de ritonavir
(100 mg deux fois par jour), l’amprénavir est rapidement absorbé avec une C
max
plasmatique moyenne
d’amprénavir à l’état d’équilibre de 6,08 µg/ml (IC 95 % [5,38-6,86]), atteinte approximativement
1,5 heures (T
max
) après administration (IC 95 % [0,75-5,0]). La C
min
des concentrations plasmatiques
en amprénavir à l’état d’équilibre est de 2,12 µg/ml (IC 95 % [1,77-2,54]) et l’ASC
0-τ
est de
39,6 h.µg/ml (IC 95 % [34,5–45,3]).
L’administration de fosamprénavir sous forme de suspension buvable avec un repas riche en graisses
réduit respectivement les ASC plasmatique et C
max
d’amprénavir d’approximativement 25 % et 40 %
comparativement à la prise à jeun de cette forme pharmaceutique.
L’administration de fosamprénavir sous forme de suspension buvable lors d’un repas riche en graisses
(967 kcal, 67 grammes de lipides, 33 grammes de protéines, 58 grammes de glucides) a réduit
l’ASC
(0-∞)
de 28 %, la C
max
de 46 % et a retardé le T
max
de 0,72 heure. Chez l’adulte, le fosamprénavir
sous forme de suspension buvable doit être pris sans nourriture et l’estomac vide. Chez l’enfant et
l’adolescent, le fosamprénavir sous forme de suspension buvable doit être pris avec de la nourriture.
Les recommandations posologiques dans cette population tiennent compte de l’effet de la nourriture
(voir rubrique 4 .2).
La co-administration d'amprénavir et de jus de pamplemousse n'a pas été associée à des modifications
cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques de l'amprénavir.
Distribution
Après administration de Telzir, le volume apparent de distribution d’amprénavir est
approximativement de 430 litres (6 l/kg pour un poids corporel de 70 kg), laissant supposer un large
volume de distribution avec une libre pénétration de l’amprénavir dans les tissus à partir de la
circulation systémique. Cette valeur est diminuée d’environ 40 % lorsque Telzir est co-administré avec
le ritonavir, probablement en raison d’une augmentation de la biodisponibilité de l’amprénavir. Dans
les études in vitro, la liaison de l’amprénavir aux protéines est d’environ 90 %. L’amprénavir est lié à
l’alpha-1 glycoprotéine acide (AAG) et à l'albumine, avec une plus grande affinité pour l'AAG. Une
diminution des concentrations d'AAG a été observée au cours du traitement antirétroviral. Cette
modification entraîne une diminution de la concentration plasmatique totale de la substance active.
Toutefois, la quantité d'amprénavir libre, qui représente la fraction active, n’est vraisemblablement pas
modifiée.
65
Chez l'homme, la pénétration de l'amprénavir au niveau du LCR est négligeable. Il semble que
l'amprénavir pénètre dans le sperme, bien que les concentrations y soient inférieures aux
concentrations sanguines.
Biotransformation
Après administration orale, le fosamprénavir est rapidement et presque totalement hydrolysé en
amprénavir et phosphate inorganique au fur et à mesure de son absorption à travers l’épithélium
intestinal.L'amprénavir est principalement métabolisé par le foie, moins de 1 % étant éliminé sous
forme inchangée dans les urines. L’amprénavir est métabolisé principalement par le cytochrome P450
3A4. Le métabolisme de l’amprénavir est inhibé par le ritonavir par inhibition du CYP3A4,
provoquant une augmentation des concentrations plasmatiques de l'amprénavir. De plus, l'amprénavir
est également un inhibiteur de l'enzyme CYP3A4, bien que cette activité soit moins importante que
celle du ritonavir. Par conséquent, les médicaments inducteurs, inhibiteurs ou substrats du CYP3A4
doivent être utilisés avec prudence en cas de co-administration avec Telzir - ritonavir (voir rubriques
4.3 et 4.5).
Elimination
Après administration de Telzir, la demi-vie d’élimination plasmatique de l'amprénavir est de
7,7 heures. En cas de co-administration de Telzir et de ritonavir, la demi-vie de l'amprénavir est
augmentée jusqu’à 15-23 heures. L’élimination de l’amprénavir se fait principalement par
métabolisme hépatique, avec moins de 1 % du produit excrété sous forme inchangée dans les urines et
aucune présence d'amprénavir détectable dans les fèces. Les métabolites retrouvés dans les urines et
les fèces représentent respectivement, environ 14 % et 75 % de la dose administrée d'amprénavir.
Populations spécifiques
Enfants et adolescents
Dans une étude clinique étudiant la pharmacocinétique du fosamprénavir chez des enfants et
adolescents infectés par le VIH, huit sujets âgés de 12 à 18 ans ont reçu la dose adulte standard de
fosamprénavir comprimé, 700 mg deux fois par jour (associé au ritonavir à la dose de 100 mg deux
fois par jour). Comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir
/ ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour, les sujets âgés de 12 à 18 ans avaient une ASC
(0-
24)
plasmatique d’amprénavir inférieure de 20 %, une C
max
inférieure de 23 % et une C
min
inférieure de
20 %. Les enfants âgés de 6 à 11 ans (n=9) recevant le fosamprénavir / ritonavir à la dose de
18/3 mg/kg deux fois par jour, avaient une ASC
(0-24)
supérieure de 26 % et une C
max
et une C
min
similaires comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir /
ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour.
L’étude APV20002 est une étude de phase II de 48 semaines, en ouvert, destinée à évaluer la
pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale du fosamprénavir avec ou
sans ritonavir chez des enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans. Comparé aux données historiques
obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir / ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par
jour, il a été observé dans un sous-groupe de 5 sujets âgés de 6 mois à moins de 24 mois recevant le
fosamprénavir / ritonavir à la dose de 45/7 mg/kg deux fois par jour que malgré une augmentation
d’un facteur 5 des doses de fosamprénavir et de ritonavir sur la base d’une posologie en mg/kg,
l’ASC
(0-τ)
plasmatique d’amprenavir était inférieure d’environ 48 %, la C
max
de 26 % et la C
τ
de 29 %
chez les enfants. Aucune recommandation de posologie ne peut être faite chez les enfants de moins de
2 ans et Telzir en association avec le ritonavir est déconseillé dans cette population (voir rubrique 4.2).
Sujets âgés
La pharmacocinétique du fosamprénavir en association avec le ritonavir n'a pas été étudiée chez les
patients âgés de plus de 65 ans.
66
Insuffisants rénaux
Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patients insuffisants rénaux. Moins de 1 % de la dose
thérapeutique d’amprénavir administrée est excrété sous forme inchangée dans les urines. La clairance
rénale du ritonavir est également négligeable. L’influence d’une insuffisance rénale sur l’élimination
de l’amprénavir et du ritonavir devrait donc être minimale.
Insuffisants hépatiques
Chez l’homme, le fosamprénavir est métabolisé en amprénavir. L’amprénavir et le ritonavir sont
principalement métabolisés au niveau hépatique.
Une étude en doses répétées pendant 14 jours réalisée chez des patients adultes infectés par le VIH-1
et recevant le fosamprénavir associé au ritonavir, a comparé la pharmacocinétique plasmatique de
l'amprénavir des patients ayant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère à celle des
patients sains appariés du groupe contrôle ayant une fonction hépatique normale.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6), après
administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à une posologie réduite de
100 mg de ritonavir une fois par jour, la C
max
et l’ASC
(0-12)
plasmatiques de l'amprénavir étaient
légèrement plus élevées (17 % et 22 % respectivement), la C
12h
d’amprénavir plasmatique total était
similaire et la C
12h
d’amprénavir plasmatique libre était approximativement 117 % plus élevée par
rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le
schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir / 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7-9),
l’administration d'une dose réduite de fosamprénavir de 450 mg deux fois par jour, associée à 100 mg
de ritonavir une fois par jour devrait délivrer une C
max
et une ASC
(0-12)
d'amprénavir plasmatique
similaires, mais une C
12h
d’amprénavir plasmatique total diminuée d'environ 35 % et une C
12h
d’amprénavir plasmatique libre augmentée d'environ 88 % par rapport aux valeurs observées chez les
patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg
de fosamprénavir / 100 mg de ritonavir deux fois par jour. Les expositions attendues sont basées sur
l’extrapolation des données observées suite à l'administration de 300 mg de fosamprénavir deux fois
par jour, associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients ayant une insuffisance
hépatique modérée.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de 10-13),
l'administration d'une dose réduite de fosamprénavir de 300 mg deux fois par jour, associée à 100 mg
de ritonavir une fois par jour a entraîné une diminution de 19 % de la C
max
plasmatique d'amprénavir,
une diminution de 23 % de l'ASC
(0-12)
et une diminution de 38 % de la C
12h
, mais une C
12h
d'amprénavir plasmatique libre similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction
hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir / 100 mg
de ritonavir deux fois par jour.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, malgré l'ajustement de la posologie du
ritonavir, la C
max
, l'AUC
(0-24)
la C
12h
du ritonavir ont été augmentées de 64 %, 40 % et 38 %
respectivement par rapport aux valeurs attendues chez les patients ayant une fonction hépatique
normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir / 100 mg de
ritonavir deux fois par jour.
Le fosamprénavir associé au ritonavir a généralement été bien toléré chez les patients ayant une
insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, et ces schémas posologiques ont présenté des profils
d'effets indésirables et de biologie clinique similaires à ceux observés dans les précédentes études chez
les patients infectés par le VIH-1 ayant une fonction hépatique normale.
67
Grossesse
La pharmacocinétique de l’amprénavir (APV) a été étudiée chez des femmes enceintes recevant
l’association fosamprénavir/ritonavir (FPV/RTV) à la dose de 700/100mg deux fois par jour au cours
soit du deuxième trimestre (n=6) soit du troisième trimestre (n=9) de leur grossesse et durant la
période post-partum (n=9). Une diminution de l’exposition à l’amprénavir de 25-35 % a été observée
pendant la grossesse. Les valeurs de la moyenne géométrique (IC 95 %) de C
tau
d’amprenavir étaient
de 1,31 (0,97 ; 1,77), 1,34 (0,95 ; 1,89) et 2,03 (1,46 ; 2,83) µg/mL respectivement au deuxième
trimestre, au troisième trimestre et en période post-partum ; ces valeurs étaient similaires à celles
observées chez des patientes qui n’étaient pas enceintes recevant FPV/RTV selon le même schéma
posologique.
5.3 Données de sécurité précliniques
La toxicité s'est révélée similaire à celle de l'amprénavir et est apparue pour des imprégnations
plasmatiques en amprénavir inférieures à celles observées chez l'Homme après traitement par
l'association fosamprénavir / ritonavir aux doses recommandées.
Au cours des études de toxicité à doses répétées réalisées après administration de fosamprénavir chez
le rat et le chien, des troubles gastro-intestinaux (salivation, vomissements et selles molles à liquides)
et des troubles hépatiques (augmentation du poids du foie, élévation de l'activité des enzymes
hépatiques sériques et altérations microscopiques, incluant une nécrose hépatocytaire) ont été mis en
évidence. La toxicité n’était pas plus grave chez les jeunes animaux qui étaient traités
comparativement aux animaux adultes mais les données indiquent une plus forte dose-réponse.
Au cours des études de toxicité sur la reproduction réalisées avec le fosamprénavir chez le rat, la
fertilité des mâles n'a pas été affectée. Chez les femelles, à haute dose, une diminution du poids de
l'utérus gravide (0 à 16 %) a été observée, probablement due à une diminution du nombre de corps
jaunes ovariens et des sites de nidation. Chez les rates et les lapines gravides, aucun effet majeur n'a
été observé sur le développement embryo-fœtal. Toutefois, le nombre d'avortements a été augmenté.
Chez le lapin, l'imprégnation systémique après administration d'une dose élevée s'est révélée être
seulement 0,3 fois celle retrouvée chez l'homme après administration de la posologie clinique
maximum. La toxicité de l'amprénavir sur le développement n'a, par conséquent, pas pu être
totalement déterminée. Chez les rats exposés au fosamprénavir avant et après la naissance, des
anomalies du développement physique et fonctionnel ainsi qu'une diminution de la croissance ont été
observées chez les jeunes rats. Le taux de survie des jeunes rats a été diminué. De plus, une diminution
du nombre de sites d'implantation par portée et une augmentation de la durée de gestation ont été
observées lorsque les jeunes rats ont été accouplés une fois leur maturité atteinte.
Une batterie standard de tests réalisés in vitro et in vivo n'a mis en évidence aucune activité mutagène
ou génotoxique du fosamprénavir. Dans des études à long terme de carcinogénicité réalisées avec le
fosamprénavir chez des souris et des rats, une augmentation des adénomes hépatocellulaires et des
carcinomes hépatocellulaires a été observée chez la souris à des niveaux d'exposition équivalents à 0,1
- 0,3 fois celui constaté chez l’Homme traité par fosamprénavir (700 mg) et ritonavir (100 mg), deux
fois par jour. De même, une augmentation des adénomes hépatocellulaires et des adénomes
folliculaires de la thyroïde a été observée chez les rats à des niveaux d'exposition équivalents à 0,3 –
0,6 fois celui constaté chez l’Homme traité par fosamprénavir (700 mg) et ritonavir (100 mg), deux
fois par jour. Chez l’Homme, la pertinence des observations retrouvées au niveau hépatocellulaire
chez les rongeurs est incertaine. Cependant, les données issues des essais cliniques ou de l’utilisation
après mise sur le marché, ne suggèrent pas que ces observations aient une pertinence sur le plan
clinique. Des études de doses répétées de fosamprénavir réalisées chez le rat ont produit des effets
correspondants à une induction des enzymes hépatiques, prédisposant les rats à des néoplasmes de la
thyroïde. Le risque de développer une tumeur de la thyroïde est considéré comme spécifique à chaque
espèce. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue. Seule chez les rats, une augmentation
de l’hyperplasie des cellules interstitielles a été observée chez les mâles à des niveaux d'exposition
équivalents à 0,5 fois celui constaté chez l’Homme, alors qu’une augmentation des adénocarcinomes
de l’endomètre utérin a été observée chez les femelles à un niveau d'exposition équivalent à 1,1 fois
68
celui constaté chez l’Homme. L'incidence des observations endométriales a été légèrement accrue lors
des contrôles simultanés, tout en restant dans les limites connues chez les rats femelles. La pertinence
des observations d’adénocarcinomes de l’endomètre utérin est incertaine pour l’espèce humaine ;
sachant que les données issues des essais cliniques ou de l’utilisation après mise sur le marché, ne
suggèrent aucune pertinence clinique de ces observations.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Hypromellose.
Sucralose
Propylène glycol.
Parahydroxybenzoate de méthyle (E218).
Parahydroxybenzoate de propyle (E216).
Polysorbate 80.
Chlorure de calcium dihydraté.
Arôme artificiel de chewing-gum au raisin.
Arôme naturel menthe.
Eau purifiée.
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
2 ans.
Après ouverture : conserver pendant 28 jours maximum
6.4 Précautions particulières de conservation
Ne pas congeler.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
225 ml en flacon (HDPE) avec fermeture de sécurité enfant (Polypropylène). La boîte contient
également une seringue doseuse pour usage oral de 10 ml, composée d'un cylindre en polypropylène
(gradué en ml) et d’un piston en polyéthylène, ainsi qu’un adaptateur pour la seringue, en
polyéthylène.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE l’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
69
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/282/002
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 12 juillet 2004
Date de dernier renouvellement : 15 mai 2009
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments (EMA) http://www.ema.europa.eu
70
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
71
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Comprimé pelliculé
Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero Burgos, Espagne
Suspension buvable
ViiV Healthcare Trading Services UK Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus
Dublin 24, Irlande
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Lorsque la soumission d’un PSUR coïncide avec l’actualisation d’un PGR, les deux documents
peuvent être soumis en même temps.
72
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
73
A. ÉTIQUETAGE
74
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CONDITIONNEMENT EXTÉRIEUR (ÉTUI) – COMPRIMÉS PELLICULÉS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Telzir 700 mg comprimés pelliculés
Fosamprénavir
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 700 mg de fosamprénavir sous forme de sel calcique (équivalent
à environ 600 mg d'amprénavir).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés pelliculés.
5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire attentivement la notice avant emploi.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE MISE EN GARDE SPÉCIALE, SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
75
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/282/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
telzir 700 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
76
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE FLACON – COMPRIMÉS PELLICULÉS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Telzir 700 mg comprimés pelliculés
Fosamprénavir
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 700 mg de fosamprénavir sous forme de sel calcique (équivalent
à environ 600 mg d'amprénavir).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés pelliculés.
5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire attentivement la notice avant emploi.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE MISE EN GARDE SPÉCIALE, SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
77
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/282/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Uniquement applicable au conditionnement secondaire
78
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CONDITIONNEMENT EXTÉRIEUR (ÉTUI) - SUSPENSION BUVABLE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Telzir 50 mg/ml – suspension buvable
Fosamprénavir
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Chaque ml de suspension buvable contient 50 mg de fosamprénavir sous forme de sel calcique
(équivalent à 43 mg d'amprénavir).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Ce produit contient également les conservateurs : parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et
parahydroxybenzoate de propyle (E216). Se référer à la notice pour plus d'information.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Suspension buvable
Flacon de 225 ml.
Une seringue doseuse graduée de 10 ml et un adaptateur sont également inclus dans la boîte.
5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire attentivement la notice avant emploi.
Secouer énergiquement le flacon avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE MISE EN GARDE SPÉCIALE, SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après ouverture : conserver 28 jours maximum
79
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/282/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
telzir 50 mg/mL
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
80
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE FLACON – SUSPENSION BUVABLE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Telzir 50 mg/ml – suspension buvable
Fosamprénavir
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Chaque ml de suspension buvable contient 50 mg de fosamprénavir sous forme de sel calcique
(équivalent à 43 mg d'amprénavir).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Ce produit contient également les conservateurs : parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et
parahydroxybenzoate de propyle (E216). Se référer à la notice pour plus d'information.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Suspension buvable
Flacon de 225 ml
Une seringue doseuse graduée de 10 ml et un adaptateur sont également inclus dans la boîte.
5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire attentivement la notice avant emploi.
Secouer énergiquement le flacon avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE MISE EN GARDE SPÉCIALE, SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après ouverture : conserver pendant 28 jours maximum
81
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/282/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Uniquement applicable au conditionnement secondaire
82
B. NOTICE
83
Notice : information de l’utilisateur
Telzir 700 mg, comprimé pelliculé
Fosamprénavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que Telzir et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Telzir
3. Comment prendre Telzir
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Telzir
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu'est-ce que Telzir et dans quel cas est-il utilisé
Telzir est utilisé dans le traitement de l’infection par le VIH (Virus de l’Immunodéficience
Humaine).
Telzir est un médicament appartenant à la classe des antirétroviraux. Il se prend avec de faibles doses
d’un autre médicament, le ritonavir, qui augmente la quantité de Telzir dans le sang. Telzir appartient
à la catégorie de médicaments appelés inhibiteurs de protéase. La protéase est une enzyme produite
par le VIH qui permet au virus de se multiplier dans les globules blancs (cellules CD4) de votre sang.
En empêchant la protéase de fonctionner, Telzir stoppe la multiplication du VIH et l’infection de
nouveaux CD4.
Telzir avec de faibles doses de ritonavir est utilisé en association avec d’autres médicaments
antirétroviraux (association d’antirétroviraux) pour traiter les adultes, les adolescents et les enfants
âgés de plus de 6 ans infectés par le VIH.
Le VIH peut devenir résistant aux médicaments anti-VIH. Pour éviter que cela n’arrive, et arrêter la
progression de votre maladie, il est très important que vous preniez tous vos médicaments, exactement
comme on vous les a prescrits.
Telzir ne vous empêche pas de transmettre le VIH. L’infection par le VIH se transmet par contact
sexuel avec une personne déjà infectée, ou par contact avec du sang infecté (par exemple en partageant
des aiguilles).
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Telzir
Telzir doit être pris en association avec de faibles doses de ritonavir et d’autres médicaments
antirétroviraux. Il est donc important que vous lisiez attentivement la notice fournie avec ces
médicaments. Si vous avez d’autres questions sur le ritonavir ou sur les autres médicaments prescrits,
demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.
84
Ne prenez jamais Telzir :
• Si vous êtes allergique au fosamprénavir, à l’amprénavir ou à l’un des autres composants
contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6, ou au ritonavir.
• Si vous prenez l’un de ces médicaments :
− l’alfuzosine (utilisée pour traiter un problème de prostate),
− l’astémizole ou la terfénadine (souvent utilisés pour traiter les symptômes d’une allergie –
ces médicaments peuvent être disponibles sans prescription médicale),
− le pimozide (utilisé pour traiter la schizophrénie),
− la quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles
dépressifs majeurs),
− la lurasidone (utilisé pour traiter la schizophrénie et les troubles bipolaires),
− le cisapride (utilisé pour soulager l’indigestion),
− les dérivés de l’ergot de seigle (utilisés pour traiter les maux de tête),
− la rifampicine (utilisée pour traiter la tuberculose),
− l’amiodarone, la quinidine, la flécaïne et la propafénone (médicaments pour le coeur),
− le bépridil (utilisé pour traiter l’hypertension artérielle),
− le midazolam ou le triazolam par voie orale (utilisés pour traiter l’anxiété),
− les produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum),
− la lovastatine, la simvastatine (utilisées pour diminuer le taux de cholestérol)
− le sildénafil lorqu’il est utilisé pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire (affection
touchant les vaisseaux transportant le sang vers les poumons)
− le paritaprévir (utilisé pour traiter l'infection par le virus de l'hépatite C).
Si vous êtes concerné par l’un de ces cas, parlez-en à votre médecin.
Faites attention avec Telzir
Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Telzir :
• Si vous avez une allergie connue aux médicaments contenant du sulfamide. Vous pouvez
également être allergique à Telzir.
• Si vous avez une maladie du foie. Votre médecin peut diminuer votre dose de Telzir et de
ritonavir selon l’atteinte de votre foie. Vous serez surveillé pendant toute la durée de votre
traitement. Si votre maladie du foie s’aggrave, vous pourriez devoir arrêter de prendre Telzir,
pendant un moment ou définitivement. Les personnes souffrant d’une hépatite B ou C prenant des
associations de médicaments présentent un risque plus élevé d’avoir de sévères problèmes de foie.
• Si vous êtes hémophile. Une augmentation des saignements peut se produire lors d’un traitement
avec des inhibiteurs de protéase (tel que Telzir). La raison en est inconnue. Vous pourriez avoir
besoin d’un supplément en facteur VIII pour contrôler les saignements.
• Si vous êtes diabétique. Chez certains patients prenant des antirétroviraux dont les inhibiteurs de
protéase, une augmentation du taux de sucre dans le sang et une aggravation d’un diabète ont été
rapportées. Aussi, certaines personnes sont devenues diabétiques lorsqu’elles prenaient ces
médicaments.
• Si vous prenez d’autres médicaments. Référez vous à la rubrique « Autres médicaments et
Telzir ».
Si vous êtes concerné par l’un de ces cas, parlez-en à votre médecin. Vous aurez besoin
d’examens complémentaires, y compris des analyses sanguines, durant toute la durée de votre
traitement.
Votre médecin contrôlera votre taux de glucose dans le sang, avant et pendant votre traitement par Telzir.
Soyez vigilant en cas de symptômes importants
Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter l'infection par le VIH développent d'autres
maladies, qui peuvent être graves.
Ceci comprend :
• Réapparition d’infections anciennes.
• Changements de la forme de votre corps.
85
• Problèmes osseux.
Il est nécessaire que vous connaissiez les signes et les symptômes importants devant vous alerter
pendant votre traitement par Telzir.
Veuillez prendre connaissance des informations au niveau de la rubrique 4 « Autres effets
indésirables liés à une association de traitements contre le VIH » de cette notice. Si vous avez des
questions sur ces informations ou sur les recommandations données :
Parlez-en à votre médecin.
Vous pouvez développer une éruption cutanée. Vous pouvez malgré tout continuer à prendre Telzir.
L’éruption cutanée peut être traitée par des antihistaminiques. Rarement, l’éruption cutanée peut être
sévère et grave (syndrome de Stevens Johnson). Si cela arrive, vous devez arrêter Telzir
immédiatement et ne jamais le reprendre.
Autres médicaments et Telzir
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris tout autre
médicament – y compris les médicaments à base de plantes ou d'autres médicaments obtenus sans
ordonnance. Votre médecin décidera si la prise de ces médicaments avec Telzir et le ritonavir est
appropriée. Ceci est très important, car Telzir ou le ritonavir peuvent renforcer ou diminuer les effets
des autres médicaments. Ceci peut parfois entraîner de graves problèmes médicaux.
Certains médicaments ne doivent pas être pris avec Telzir. Vous devez vérifier la liste de ces
médicaments à la rubrique « Ne prenez jamais Telzir » au début de la rubrique 2 de cette notice.
Les médicaments suivants ne sont pas recommandés avec Telzir/ritonavir :
• le kétoconazole et l’itraconazole à des doses supérieures à 200 mg par jour (utilisés pour traiter des
infections fongiques),
• la rifabutine à des doses supérieures à 150 mg tous les deux jours (médicament antibiotique),
• la lidocaïne administrée par injection,
• l’halofantrine (utilisé pour traiter le paludisme),
• le sildénafil, le vardénafil ou le tadalafil (utilisés pour traiter les troubles de l’érection),
• l’atorvastatine à des doses supérieures à 20 mg par jour (utilisée pour diminuer le taux de
cholestérol),
• le propionate de fluticasone et les médicaments similaires utilisés dans le traitement de l’asthme, à
moins que ceux-ci ne soient considérés comme essentiels. Dans ce cas, une surveillance étroite est
nécessaire,
• l’association lopinavir/ritonavir (utilisée pour traiter l’infection par le VIH),
• le raltégravir (utilisé pour traiter l’infection par le VIH),
• le simpéprévir, le daclatasvir (utilisés pour traiter l'infection par le virus de
l'hépatite C),
• le maraviroc (utilisé pour traiter l’infection par le VIH).
Vous serez étroitement surveillé si vous prenez les médicaments suivants avec Telzir/ritonavir :
• l’atorvastatine jusqu’à une dose de 20 mg par jour (utilisée pour diminuer le taux de cholestérol),
• la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne (utilisés pour traiter l’épilepsie),
• la ciclosporine, la rapamycine, le tacrolimus (utilisés pour affaiblir le système immunitaire),
• le dolutégravir (utilisé pour traiter l'infection par le VIH),
• la désipramine, la nortriptyline, la paroxétine et les médicaments similaires (utilisés pour traiter la
dépression),
• la warfarine et les autres médicaments qui empêchent la coagulation sanguine,
• le midazolam par voie injectable (utilisé pour traiter l’anxiété),
• la clarithromycine, l’érythromycine (un antibiotique),
• la méthadone (un substitut de l'héroïne),
• le dasatinib, le nilotinib, l’ibrutinib, la vinblastine et l’everolimus (utilisés pour traiter plusieurs
types de cancer).
86
Votre dose de Telzir peut nécessiter d'être modifiée si vous prenez
• de l’étravirine (utilisée pour traiter l’infection par le VIH).
Contraception hormonale
Prendre Telzir et le ritonavir lorsque vous prenez une pilule contraceptive peut être nocif pour votre
foie et peut compromettre l’efficacité de la contraception.
Utilisez une autre méthode contraceptive non-hormonale appropriée comme le préservatif.
Aucune étude n’a été réalisée sur l’utilisation de Telzir/ritonavir avec d’autres traitements hormonaux,
comme le traitement hormonal substitutif (THS).
Grossesse
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse :
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Allaitement
L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par le VIH
peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel. Le passage des composants de Telzir
dans le lait maternel n’est pas connu. Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter
avec votre médecin dès que possible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Telzir peut provoquer des sensations vertigineuses et d’autres effets indésirables pouvant altérer votre
vigilance.
Ne conduisez pas de véhicules et n'utilisez pas de machines à moins que vous ne vous sentiez
parfaitement bien.
Consultez régulièrement votre médecin
Telzir vous aide à contrôler votre maladie, mais il ne guérit pas l'infection par le VIH. Vous devez
donc continuer à prendre ce médicament chaque jour afin de stopper l'aggravation de votre maladie. Il
se peut que vous développiez tout de même d'autres infections et maladies liées à l'infection par le
VIH.
Restez en contact avec votre médecin, et n'arrêtez pas votre traitement par Telzir sans l'avis
de votre médecin.
Telzir contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Telzir
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin
ou de votre pharmacien. Il est très important que vous preniez chaque jour la totalité des
doses de Telzir et de ritonavir comme vous l’a prescrit votre médecin. Ne dépassez pas la dose
recommandée. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.
Avalez les comprimés entiers, avec de l’eau ou une autre boisson. Les comprimés de Telzir
peuvent être pris avec ou sans nourriture. Telzir est également disponible sous forme liquide
(suspension buvable) pour les personnes qui ne peuvent pas avaler de comprimés. (Lire la notice de
Telzir suspension buvable pour savoir si vous devez ou non le prendre pendant ou en dehors des
repas).
Adultes
La dose recommandée est de un comprimé de Telzir de 700 mg deux fois par jour avec 100 mg de
ritonavir deux fois par jour.
87
Enfants à partir de 6 ans et pesant au moins 39 kg
Les enfants peuvent prendre la posologie adulte de Telzir, soit un comprimé de 700 mg deux fois par
jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour s’ils sont capables d’avaler les comprimés entiers.
Enfants à partir de 6 ans et pesant moins de 39 kg
Utilisez Telzir suspension buvable.
Adultes ayant une maladie du foie
Si vous avez une maladie du foie d’intensité légère, la posologie est de un comprimé de Telzir
(700 mg) deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir seulement une fois par jour. Si vous avez une
maladie du foie d’intensité modérée ou sévère, la posologie de Telzir devra être diminuée. Cet
ajustement de posologie ne pouvant être effectué avec les comprimés de Telzir, vous devrez utiliser
Telzir suspension buvable.
Si vous avez pris plus de Telzir que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus que la dose prescrite de Telzir :
Demandez immédiatement conseil à votre médecin ou à votre pharmacien
Si vous oubliez de prendre Telzir
Si vous oubliez une dose de Telzir, prenez la dose oubliée dès que vous vous en apercevez, puis
poursuivez votre traitement comme auparavant. Ne prenez pas de dose double pour compenser la
dose que vous avez oublié de prendre.
N'arrêtez pas votre traitement par Telzir sans avis médical
Prenez Telzir aussi longtemps que votre médecin vous l'a recommandé. N'arrêtez pas votre traitement
sauf avis contraire de votre médecin.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Lors d’un traitement contre le VIH, il peut être
difficile de dire si les effets indésirables sont dus à Telzir, à d’autres médicaments que vous prenez ou
à l’infection par le VIH en elle-même. Pour cette raison, il est très important de prévenir votre
médecin suite à tout changement de votre état de santé.
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner plus d'1 personne sur 10 :
• Diarrhées.
• Augmentation du cholestérol (un type de graisse dans le sang).
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 10 :
• Augmentation des triglycérides (un type de graisse dans le sang).
• Nausées, vomissements, douleurs à l’estomac, selles molles.
• Eruptions cutanées (rouge, surélevées ou avec démangeaisons) – si l’éruption cutanée est sévère, il
se peut que vous deviez arrêter de prendre ce médicament.
• Maux de tête, sensation de vertige.
• Sensation de fatigue.
88
• Augmentation d’enzymes produites par le foie appelées transaminases, augmentation d’une
enzyme produite par le pancréas appelée lipase.
• Fourmillements ou engourdissement au niveau des lèvres et de la bouche.
Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 100 :
• Gonflement du visage, des lèvres et de la langue (angioedème).
Effets indésirables rares
Ils peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 1000 :
• Réaction cutanée sévère ou menaçant le pronostic vital (syndrome de Stevens Johnson).
Vous pouvez développer des problèmes musculaires
Des douleurs musculaires, une sensibilité à la palpation ou une faiblesse musculaire, en particulier
avec des médicaments antirétroviraux comme les inhibiteurs de protéase et les analogues
nucléosidiques, ont été rapportés. En de rares occasions, les troubles musculaires étaient graves
(rhabdomyolyse). Si vous remarquez des problèmes musculaires :
Parlez-en à votre médecin.
Les hémophiles peuvent saigner davantage
Chez des patients hémophiles de type A ou B, une augmentation des saignements avec la prise
d’inhibiteurs de protéase a été rapportée.
Si cela vous arrive :
Parlez-en immédiatement à votre médecin.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable
Parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet
indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Autres effets indésirables liés à une association de traitements contre le VIH
Réactivation d’anciennes infections
Le système immunitaire des personnes à un stade avancé de leur infection par le VIH (SIDA) est
affaibli, ce qui peut favoriser la survenue d'infections graves (infections opportunistes). Au début du
traitement, ces personnes peuvent se rendre compte que des infections antérieures, jusque là invisibles,
surviennent soudainement, causant des signes et symptômes révélateurs d'une inflammation. Ces
symptômes sont probablement dus au fait que le système immunitaire de leur organisme se renforce, et
que le corps commence par conséquent à combattre ces infections.
En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire attaque les tissus sains du corps) peuvent également survenir après que vous ayez
commencé à prendre votre traitement contre votre infection par le VIH. Ces maladies auto-immunes
peuvent apparaître plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez n’importe quel
signe d'infection ou d'autres symptômes tels qu’une faiblesse musculaire, une faiblesse partant des
mains et des pieds et remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité,
veuillez en informer immédiatement votre médecin afin d’obtenir le traitement nécessaire.
Si vous présentez les symptômes d’une infection ou des signes d’inflammation pendant que vous
prenez Telzir :
Parlez-en immédiatement à votre médecin. Ne prenez pas d’autres médicaments pour traiter
l’infection sans avis médical.
89
Vous pouvez développer des problèmes osseux
Certains patients prenant un traitement par association d’antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose. Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu
osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os.
Le risque de développer cette maladie est plus important chez les personnes qui :
• sont sous traitement par association d’antirétroviraux depuis longtemps,
• prennent également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes,
• consomment de l'alcool,
• ont un système immunitaire affaibli,
• sont en surpoids (obésité).
Les signes évocateurs d’ostéonécrose comprennent :
• une raideur au niveau des articulations,
• des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule),
• des difficultés pour exécuter certains mouvements.
Si vous remarquez un ou plusieurs de ces symptômes :
Parlez-en à votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Telzir
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et sur le flacon.
Telzir ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez
à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures permettront de
protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Telzir
• La substance active est le fosamprénavir. Chaque comprimé contient 700 mg de
fosamprénavir sous forme de fosamprénavir calcique (équivalent à environ 600 mg
d’amprénavir).
• Les autres composants sont : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone
K30, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, hypromellose, dioxyde de titane (E171),
triacétate de glycérol, oxyde de fer rouge (E172).
Qu'est-ce que Telzir et contenu de l'emballage extérieur
Telzir est disponible en flacon plastique de 60 comprimés pelliculés. Les comprimés sont de forme
oblongue, biconvexes, roses et portant l’inscription "GXLL7" sur une face.
90
Telzir est également disponible sous forme de solution buvable pour les patients qui ne peuvent pas
avaler les comprimés.
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché et fabricant
Fabricant
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché
Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura 3
09400 Aranda de Duero Burgos
Espagne
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00
Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tel: +370 80000334
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: +359 80018205
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: +36 80088309
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: +356 80065004
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0)
33 2081199
91
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: +372 8002640
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: +34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
France
ViiV Healthcare SAS
Tél: + 33 (0)1 39 17 69 69
Infomed@viivhealthcare.com
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL,
LDA.
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: +385 800787089
România
ViiV Healthcare BV
Tel: +40 800672524
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: +386 80688869
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: +421 800500589
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 (0)45 7741600
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ: +357 80070017
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: +371 80205045
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments (EMA) http://www.ema.europa.eu
.
92
Notice : information de l’utilisateur
Telzir 50 mg/ml suspension buvable
Fosamprénavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que Telzir et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Telzir
3. Comment prendre Telzir
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Telzir
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu'est-ce que Telzir et dans quel cas est-il utilisé
Telzir est utilisé dans le traitement de l’infection par le VIH (Virus de l’Immunodéficience
Humaine).
Telzir est un médicament appartenant à la classe des antirétroviraux. Il se prend avec de faibles doses
d’un autre médicament, le ritonavir, qui augmente la quantité de Telzir dans le sang. Telzir appartient
à la catégorie de médicaments appelés inhibiteurs de protéase. La protéase est une enzyme produite
par le VIH qui permet au virus de se multiplier dans les globules blancs (cellules CD4) de votre sang.
En empêchant la protéase de fonctionner, Telzir stoppe la multiplication du VIH et l’infection de
nouveaux CD4.
Telzir avec de faibles doses de ritonavir est utilisé en association avec d’autres médicaments
antirétroviraux (association d’antirétroviraux) pour traiter les adultes, les adolescents et les enfants
âgés de plus de 6 ans infectés par le VIH.
Le VIH peut devenir résistant aux médicaments anti-VIH. Pour éviter que cela n’arrive, et arrêter la
progression de votre maladie, il est très important que vous preniez tous vos médicaments, exactement
comme on vous les a prescrits.
Telzir ne vous empêche pas de transmettre le VIH. L’infection par le VIH se transmet par contact
sexuel avec une personne déjà infectée, ou par contact avec du sang infecté (par exemple en partageant
des aiguilles).
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Telzir
Telzir doit être pris en association avec de faibles doses de ritonavir et d’autres médicaments
antirétroviraux. Il est donc important que vous lisiez attentivement la notice fournie avec ces
médicaments. Si vous avez d’autres questions sur le ritonavir ou sur les autres médicaments
prescrits, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.
Ne prenez jamais Telzir :
93
• Si vous êtes allergique au fosamprénavir, à l’amprénavir ou à l’un des autres composants
contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6, ou au ritonavir.
• Si vous prenez l’un de ces médicaments :
− l’alfuzosine (utilisée pour traiter un problème de prostate),
− l’astémizole ou la terfénadine (souvent utilisés pour traiter les symptômes d’une allergie –
ces médicaments peuvent être disponibles sans prescription médicale),
− le pimozide (utilisé pour traiter la schizophrénie),
− la quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles
dépressifs majeurs),
− la lurasidone (utilisé pour traiter la schizophrénie et les troubles bipolaires),
− le cisapride (utilisé pour soulager l’indigestion),
− les dérivés de l’ergot de seigle (utilisés pour traiter les maux de tête),
− la rifampicine (utilisée pour traiter la tuberculose),
− l’amiodarone, la quinidine, la flécaïne et la propafénone (médicaments pour le coeur),
− le bépridil (utilisé pour traiter l’hypertension artérielle),
− le midazolam ou le triazolam par voie orale (utilisés pour traiter l’anxiété),
− les produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum),
− la lovastatine, la simvastatine (utilisées pour diminuer le taux de cholestérol),
− le sildénafil lorqu’il est utilisé pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire (affection
touchant les vaisseaux transportant le sang vers les poumons).
− le paritaprévir (utilisé pour traiter l'infection par le virus de l'hépatite C).
Si vous êtes concerné par l’un de ces cas, parlez-en à votre médecin.
Faites attention avec Telzir
Adressez-vous à votre médecin ou à pharmacien avant de prendre Telzir :
• Si vous avez une allergie connue aux médicaments contenant du sulfamide. Vous pouvez
également être allergique à Telzir.
• Si vous avez une maladie du foie. Votre médecin peut diminuer votre dose de Telzir et de
ritonavir selon l’atteinte de votre foie. Vous serez surveillé pendant toute la durée de votre
traitement. Si votre maladie du foie s’aggrave, vous pourriez devoir arrêter de prendre Telzir,
pendant un moment ou définitivement. Les personnes souffrant d’une hépatite B ou C prenant des
associations de médicaments présentent un risque plus élevé d’avoir de sévères problèmes de foie.
• Si vous êtes hémophile. Une augmentation des saignements peut se produire lors d’un traitement
avec des inhibiteurs de protéase (tel que Telzir). La raison en est inconnue. Vous pourriez avoir
besoin d’un supplément en facteur VIII pour contrôler les saignements.
• Si vous êtes diabétique. Chez certains patients prenant des antirétroviraux dont les inhibiteurs de
protéase, une augmentation du taux de sucre dans le sang et une aggravation d’un diabète ont été
rapportées. Aussi, certaines personnes sont devenues diabétiques lorsqu’elles prenaient ces
médicaments.
• Si vous prenez d’autres médicaments. Référez vous à la rubrique « Autres médicaments et
Telzir ».
Si vous êtes concerné par l’un de ces cas, parlez-en à votre médecin. Vous aurez besoin
d’examens complémentaires, y compris des analyses sanguines, durant toute la durée de votre
traitement.
Votre médecin contrôlera votre taux de glucose dans le sang, avant et pendant votre traitement par Telzir.
Soyez vigilant en cas de symptômes importants
Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter l'infection par le VIH développent d'autres
maladies, qui peuvent être graves.
Ceci comprend :
• Réapparition d’infections anciennes.
• Changements de la forme de votre corps.
94
• Problèmes osseux.
Il est nécessaire que vous connaissiez les signes et les symptômes importants devant vous alerter
pendant votre traitement par Telzir.
Veuillez prendre connaissance des informations au niveau de la rubrique 4 « Autres effets
indésirables liés à une association de traitements contre le VIH » de cette notice. Si vous avez des
questions sur ces informations ou sur les recommandations données :
Parlez-en à votre médecin.
Vous pouvez développer une éruption cutanée. Vous pouvez malgré tout continuer à prendre Telzir.
L’éruption cutanée peut être traitée par des antihistaminiques. Rarement, l’éruption cutanée peut être
sévère et grave (syndrome de Stevens Johnson). Si cela arrive, vous devez arrêter Telzir
immédiatement et ne jamais le reprendre.
Autres médicaments et Telzir
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris tout autre
médicament – y compris les médicaments à base de plantes ou d'autres médicaments obtenus sans
ordonnance. Votre médecin décidera si la prise de ces médicaments avec Telzir et le ritonavir est
appropriée. Ceci est très important, car Telzir ou le ritonavir peuvent renforcer ou diminuer les effets
des autres médicaments. Ceci peut parfois entraîner de graves problèmes médicaux.
Certains médicaments ne doivent pas être pris avec Telzir. Vous devez vérifier la liste de ces
médicaments à la rubrique « Ne prenez jamais Telzir » au début de la rubrique 2 de cette notice.
Les médicaments suivants ne sont pas recommandés avec Telzir/ritonavir :
• le kétoconazole et l’itraconazole à des doses supérieures à 200 mg par jour (utilisés pour traiter des
infections fongiques),
• la rifabutine à des doses supérieures à 150 mg tous les deux jours (médicament antibiotique),
• la lidocaïne administrée par injection,
• l’halofantrine (utilisé pour traiter le paludisme),
• le sildénafil, le vardénafil ou le tadalafil (utilisés pour traiter les troubles de l’érection),
• l’atorvastatine à des doses supérieures à 20 mg par jour (utilisée pour diminuer le taux de
cholestérol),
• le propionate de fluticasone et les médicaments similaires utilisés dans le traitement de l’asthme, à
moins que ceux-ci ne soient considérés comme essentiels. Dans ce cas, une surveillance étroite est
nécessaire,
• l’association lopinavir/ritonavir (utilisée pour traiter l’infection par le VIH),
• le raltégravir (utilisé pour traiter l’infection par le VIH),
• le simeprevir, le daclatasvir (utilisés pour traiter l'infection par le virus de
l'hépatite C),
• le maraviroc (utilisé pour traiter l’infection par le VIH).
Vous serez étroitement surveillé si vous prenez les médicaments suivants avec Telzir/ritonavir :
• l’atorvastatine jusqu’à une dose de 20 mg par jour (utilisée pour diminuer le taux de cholestérol),
• la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne (utilisés pour traiter l’épilepsie),
• la ciclosporine, la rapamycine, le tacrolimus (utilisés pour affaiblir le système immunitaire),
• le dolutégravir (utilisé pour traiter l'infection par le VIH),
• la désipramine, la nortriptyline, la paroxétine et les médicaments similaires (utilisés pour traiter la
dépression),
• la warfarine et les autres médicaments qui empêchent la coagulation sanguine,
• le midazolam par voie injectable (utilisé pour traiter l’anxiété),
• la clarithromycine, l’érythromycine (un antibiotique),
• la méthadone (un substitut de l'héroïne),
• le dasatinib, le nilotinib, l’ibrutinib, la vinblastine et l’everolimus (utilisés pour traiter plusieurs
types de cancer).
95
Votre dose de Telzir peut nécessiter d'être modifiée si vous prenez
• de l’étravirine (utilisée pour traiter l’infection par le VIH).
Contraception hormonale
Prendre Telzir et le ritonavir lorsque vous prenez une pilule contraceptive peut être nocif pour votre
foie et peut compromettre l’efficacité de la contraception.
Utilisez une autre méthode contraceptive non-hormonale appropriée comme le préservatif.
Aucune étude n’a été réalisée sur l’utilisation de Telzir/ritonavir avec d’autres traitements hormonaux,
comme le traitement hormonal substitutif (THS).
Telzir avec des aliments et boissons
Chez l’adulte, la suspension buvable de Telzir doit être prise sans nourriture et l’estomac vide.
Chez l’enfant et l’adolescent, la suspension buvable de Telzir doit être prise avec de la nourriture.
Grossesse
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse :
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Allaitement
L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par le VIH
peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel. Le passage des composants de Telzir
dans le lait maternel n’est pas connu. Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter
avec votre médecin dès que possible.
Information importante concernant certains composants de la suspension buvable de Telzir
La suspension buvable de Telzir contient du parahydroxybenzoate de propyle et de méthyle. Ces
composants peuvent causer des réactions allergiques (parfois retardées).
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Telzir peut provoquer des sensations vertigineuses et d’autres effets indésirables pouvant altérer votre
vigilance.
Ne conduisez pas de véhicules et n'utilisez pas de machines à moins que vous ne vous sentiez
parfaitement bien.
Consultez régulièrement votre médecin
Telzir vous aide à contrôler votre maladie, mais il ne guérit pas l'infection par le VIH. Vous devez
donc continuer à prendre ce médicament chaque jour afin de stopper l'aggravation de votre maladie. Il
se peut que vous développiez tout de même d'autres infections et maladies liées à l'infection par le
VIH.
Restez en contact avec votre médecin, et n'arrêtez pas votre traitement par Telzir sans l'avis
de votre médecin.
3. Comment prendre Telzir
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin
ou de votre pharmacien. Il est très important que vous preniez chaque jour la totalité des
doses de Telzir et de ritonavir comme vous l’a prescrit votre médecin. Ne dépassez pas la dose
recommandée. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.
Agitez le flacon pendant 20 secondes avant la première utilisation. Avant chaque autre utilisation,
agitez le flacon pendant 5 secondes.
Une seringue doseuse graduée de 10 ml est mise à votre disposition dans la boîte afin de mesurer avec
précision la dose prescrite.
96
Adultes
Chez l'adulte, la suspension buvable de Telzir doit être prise sans nourriture et l’estomac vide.
La posologie recommandée est de 14 ml de Telzir suspension buvable (700 mg de fosamprénavir)
deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir (sous forme de capsule ou de solution buvable) deux fois
par jour.
Enfants à partir de 6 ans et pesant au moins 25 kg
Les enfants doivent prendre Telzir suspension buvable avec de la nourriture.
Votre médecin ajustera la posologie en fonction du poids.
La posologie recommandée est de 0, 36 ml/kg de Telzir suspension buvable (18 mg/kg de
fosamprénavir) deux fois par jour, avec 3 mg/kg de ritonavir solution buvable deux fois par jour.
Aucune recommandation posologique ne peut être faite chez les enfants pesant moins de 25 kg.
Les enfants peuvent prendre la posologie adulte de ritonavir capsules (100 mg deux fois par jour) s’ils
pèsent au moins 33 kg et sont capables d’avaler les capsules entières.
Alternative à la prise de Telzir suspension buvable
Les enfants peuvent prendre la posologie adulte de Telzir, soit un comprimé de Telzir de 700 mg
deux fois par jour (avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour) s’ils pèsent au moins 39 kg et sont
capables d’avaler les comprimés entiers.
Enfants de moins de 6 ans
Telzir n’est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 6 ans.
Adultes ayant une maladie du foie
Si vous avez une maladie du foie d’intensité légère, la posologie est de 14 ml de Telzir suspension
buvable (700 mg de fosamprénavir) deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir seulement une fois
par jour. Si vous avez une maladie du foie d’intensité modérée, la posologie recommandée est de
9 ml de Telzir suspension buvable (450 mg de fosamprénavir) deux fois par jour avec 100 mg de
ritonavir seulement une fois par jour. Si vous avez une maladie du foie d'intensité sévère, la
posologie recommandée est de 6 ml de Telzir suspension buvable (300 mg de fosamprénavir) deux
fois par jour avec 100 mg de ritonavir seulement une fois par jour.
Instructions étape par étape
Ne mélangez pas Telzir avec d’autres médicaments dans le flacon ou dans la seringue.
1. Retirez l’emballage plastique de la seringue/adaptateur.
2. Agitez vigoureusement le flacon avant utilisation.
3. Retirez le bouchon du flacon et conserver le soigneusement.
4. Retirez l’adaptateur de la seringue.
5. Placez l’adaptateur plastique sur le goulot du flacon, tout en tenant avec fermeté le flacon.
6. Insérez fermement la seringue graduée dans l’adaptateur.
7. Retournez le flacon la seringue en bas.
8. Tirez le piston de la seringue graduée jusqu’à ce que la première partie de la dose totale désirée
soit atteinte.
9. Remettez le flacon à l’endroit et retirez la seringue graduée de l’adaptateur.
10. Mettez la seringue dans votre bouche, placez le bout de la seringue contre l’intérieur de votre
joue. Repoussez lentement le piston de la seringue en prenant le temps d’avaler. N’appuyez pas
trop fort, n’injectez pas le liquide au fond de la gorge car cela peut provoquer une suffocation.
11. Répétez les étapes 6 à 10 jusqu’à ce que vous ayez pris la totalité de la dose prescrite.
12. Ne laissez pas la seringue graduée dans le flacon. Retirez la seringue doseuse et l’adaptateur et
rincez-les soigneusement avec de l’eau. Laissez-les sécher complètement avant toute nouvelle
utilisation.
13. Refermez soigneusement le flacon avec le bouchon.
97
Si vous avez pris plus de Telzir que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus que la dose prescrite de Telzir :
Demandez immédiatement conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.
Si vous oubliez de prendre Telzir
Si vous oubliez une dose de Telzir, prenez la dose oubliée dès que vous vous en apercevez, puis
poursuivez votre traitement comme auparavant. Ne prenez pas de dose double pour compenser la
dose que vous avez oublié de prendre.
N'arrêtez pas votre traitement par Telzir sans avis médical
Prenez Telzir aussi longtemps que votre médecin vous l'a recommandé. N'arrêtez pas votre traitement
sauf avis contraire de votre médecin.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Lors d’un traitement contre le VIH, il peut être
difficile de dire si les effets indésirables sont dus à Telzir, à d’autres médicaments que vous prenez ou
à l’infection par le VIH en elle-même. Pour cette raison, il est très important de prévenir votre
médecin suite à tout changement de votre état de santé.
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner plus d'1 personne sur 10 :
• Diarrhées.
• Augmentation du cholestérol (un type de graisse dans le sang).
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 10 :
• Augmentation des triglycérides (un type de graisse dans le sang).
• Nausées, vomissements, douleurs à l’estomac, selles molles.
• Eruptions cutanées (rouges, surélevées ou avec démangeaisons) – si l’éruption cutanée est sévère,
il se peut que vous deviez arrêter de prendre ce médicament.
• Maux de tête, sensation de vertige.
• Sensation de fatigue.
• Augmentation d’enzymes produites par le foie appelées transaminases, augmentation d’une
enzyme produite par le pancréas appelée lipase.
• Fourmillements ou engourdissement au niveau des lèvres et de la bouche.
Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 100 :
• Gonflement du visage, des lèvres et de la langue (angioedème).
Effets indésirables rares
Ils peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 1000 :
• Réaction cutanée sévère ou menaçant le pronostic vital (syndrome de Stevens Johnson).
98
Vous pouvez développer des problèmes musculaires
Des douleurs musculaires, une sensibilité à la palpation ou une faiblesse musculaire, en particulier
avec des médicaments antirétroviraux comme les inhibiteurs de protéase et les analogues
nucléosidiques, ont été rapportés. En de rares occasions, les troubles musculaires étaient graves
(rhabdomyolyse). Si vous remarquez des problèmes musculaires :
Parlez-en à votre médecin.
Les hémophiles peuvent saigner davantage
Chez des patients hémophiles de type A ou B, une augmentation des saignements avec la prise
d’inhibiteurs de protéase a été rapportée.
Si cela vous arrive :
Parlez-en immédiatement à votre médecin.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable
Parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet
indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Autres effets indésirables liés à une association de traitements contre le VIH
Réactivation d’anciennes infections
Le système immunitaire des personnes à un stade avancé de leur infection par le VIH (SIDA) est
affaibli, ce qui peut favoriser la survenue d'infections graves (infections opportunistes). Au début du
traitement, ces personnes peuvent se rendre compte que des infections antérieures, jusque là invisibles,
surviennent soudainement, causant des signes et symptômes révélateurs d'une inflammation. Ces
symptômes sont probablement dus au fait que le système immunitaire de leur organisme se renforce, et
que le corps commence par conséquent à combattre ces infections.
En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire attaque les tissus sains du corps) peuvent également survenir après que vous ayez
commencé à prendre votre traitement contre votre infection par le VIH. Ces maladies auto-immunes
peuvent apparaître plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez n’importe quel
signe d'infection ou d'autres symptômes tels qu’une faiblesse musculaire, une faiblesse partant des
mains et des pieds et remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité,
veuillez en informer immédiatement votre médecin afin d’obtenir le traitement nécessaire.
Si vous présentez les symptômes d’une infection ou des signes d’inflammation pendant que vous
prenez Telzir :
Parlez-en immédiatement à votre médecin. Ne prenez pas d’autres médicaments pour traiter
l’infection sans avis médical.
Vous pouvez développer des problèmes osseux
Certains patients prenant un traitement par association d’antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose. Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu
osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os.
Le risque de développer cette maladie est plus important chez les personnes qui :
• sont sous traitement par association d’antirétroviraux depuis longtemps,
• prennent également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes,
• consomment de l'alcool,
• ont un système immunitaire affaibli,
• sont en surpoids (obésité).
Les signes évocateurs d’ostéonécrose comprennent :
• une raideur au niveau des articulations,
• des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule),
• des difficultés pour exécuter certains mouvements.
99
Si vous remarquez un ou plusieurs de ces symptômes :
Parlez-en à votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Telzir
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas congeler. Telzir ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et sur le flacon.
Jetez le flacon 28 jours après la première ouverture, mais ne le jetez pas au tout-à-l'égout ni avec
vos ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez
plus. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Telzir
• La substance active est le fosamprénavir. Chaque ml de suspension buvable contient
50 mg de fosamprénavir sous forme de sel calcique (équivalent à environ 43 mg
d’amprénavir).
• Les autres composants sont : hypromellose, sucralose, polysorbate 80, chlorure de calcium
dihydraté, arôme artificiel de chewing-gum au raisin, arôme naturel de menthe poivrée, eau
purifiée, propylène glycol, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de
propyle (E216).
Qu'est-ce que Telzir et contenu de l'emballage extérieur
Telzir est disponible en flacon plastique contenant 225 ml de suspension buvable. Une seringue
doseuse graduée de 10 ml et un adaptateur sont également inclus dans la boîte. La couleur de la
suspension buvable est blanc à blanc cassé.
Telzir est également disponible sous forme de comprimés pelliculés de 700 mg.
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché et fabricant
Fabricant
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché
ViiV Healthcare Trading Services
UK Limited
12 Riverwalk,
Citywest Business Campus
Dublin 24,
Irlande
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
100
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00
Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tel: +370 80000334
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: +359 80018205
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: +36 80088309
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: +356 80065004
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0) 33 2081199
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: +372 8002640
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: +34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
France
ViiV Healthcare SAS
Tél: + 33 (0)1 39 17 69 69
Infomed@viivhealthcare.com
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL,
LDA.
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: +385 800787089
România
ViiV Healthcare BV
Tel: +40 800672524
101
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: +386 80688869
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: +421 800500589
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 (0)45 7741600
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ: +357 80070017
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: +371 80205045
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments (EMA) http://www.ema.europa.eu
.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
