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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de
nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable
suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ketoconazole HRA 200 mg, comprimés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 200 mg de kétoconazole.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 19 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Rond biconvexe, de couleur blanc cassé à crème clair, de 10 mm de diamètre.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Ketoconazole HRA est indiqué dans le traitement du syndrome de Cushing endogène chez les adultes et les
adolescents âgés de plus de 12 ans.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialisés en endocrinologie ou en médecine
interne et qui possèdent les équipements appropriés permettant de mesurer les réponses biochimiques, dans
la mesure où la dose doit être adaptée aux besoins thérapeutiques du patient, en se basant sur la normalisation
des taux de cortisol.
Posologie
Initiation
La dose recommandée pour les adultes et les adolescents lors de l’initiation du traitement est de 400 à 600
mg/jour pris par voie orale répartie en deux ou trois prises distinctes et cette dose peut être augmentée
rapidement à 800 - 1 200 mg/jour répartis en deux ou trois prises distinctes.
Lors de l’initiation du traitement, le taux de cortisol libre urinaire doit être contrôlé à intervalles de quelques
jours/semaines.
Adaptation de la posologie
La dose quotidienne de kétoconazole doit être adaptée périodiquement au cas par cas dans l’objectif de
normaliser les taux de cortisol libre urinaire et/ou de cortisol plasmatique.
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- Une augmentation de la dose de 200 mg/jour tous les 7 à 28 jours peut être envisagée si les taux de
cortisol libre urinaire et/ou de cortisol plasmatique sont supérieurs à la limite de la normale, dans la
mesure où la dose est tolérée par le patient ;
- Une dose d’entretien de 400 mg/jour à une dose maximale de 1 200 mg/jour peut être prise par voie
orale en 2 ou 3 prises distinctes afin de rétablir les taux normaux de cortisol. Dans la plupart des
publications, la dose d’entretien variait de 600 mg/jour à 800 mg/jour.
- Lorsque la dose efficace de kétoconazole est établie, le contrôle des taux de cortisol libre urinaire
et/ou de cortisol plasmatique peut être réalisé tous les 3 à 6 mois (voir rubrique 4.4) ;
- Dans le cas d’une insuffisance surrénale et selon la sévérité de l’évènement, la dose de kétoconazole
sera diminuée d’au moins 200 mg/jour ou le traitement sera temporairement arrêté et/ou associé à
traitement glucocorticoïde jusqu’à la résolution de l’événement. Le kétoconazole peut être
réintroduit plus tard, à une dose inférieure (voir rubrique 4.4) ;
- Le traitement par le kétoconazole peut être arrêté brusquement sans nécessité d’une réduction
progressive de la dose lorsqu’un changement de stratégie thérapeutique est envisagé (par ex. une
chirurgie).
Contrôle de la fonction hépatique
Avant de commencer le traitement, il est obligatoire :
- de doser les enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, gamma GT et phosphatase alcaline) et le taux de
bilirubine
- d’informer les patients du risque d’hépatotoxicité, y compris d’arrêter le traitement et de contacter
immédiatement leur médecin s’ils se sentent mal ou si des symptômes apparaissent, comme l’anorexie,
les nausées, les vomissements, la fatigue, la jaunisse, des douleurs abdominales ou des urines foncées. Si
tel est le cas, le traitement doit être arrêté immédiatement et des analyses de la fonction hépatique
doivent être réalisées.
En raison de l’hépatotoxicité connue du kétoconazole, le traitement ne sera pas initié chez les patients dont le
taux d’enzymes hépatiques est au-dessus de 2 fois la limite supérieure de la normale (voir rubrique 4.3).
Pendant le traitement :
- un suivi clinique étroit sera mis en place
- les enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, gamma GT et phosphatase alcaline), ainsi que le taux de
bilirubine seront mesurés à intervalles fréquents :
o une fois par semaine pendant un mois, après l’initiation du traitement
o puis, une fois par mois pendant 6 mois.
o une fois par semaine pendant un mois chaque fois que la dose est augmentée.
En cas d’augmentation des enzymes hépatiques de moins de 3 fois la limite supérieure de la normale, un
contrôle plus fréquent des bilans de la fonction hépatique sera réalisé et la dose quotidienne sera réduite d’au
moins 200 mg.
En cas d’augmentation des enzymes hépatiques égale ou de plus de 3 fois la limite supérieure de la normale,
le kétoconazole devra être arrêté immédiatement et ne devra pas être réintroduit en raison du risque de
toxicité hépatique grave. Le kétoconazole devra être arrêté sans aucun délai si des symptômes cliniques
d’hépatite surviennent.
En cas de traitement à long terme (plus de 6 mois) :
Bien que l’hépatotoxicité soit généralement observée lors de l’initiation du traitement et au cours des six
premiers mois du traitement, le contrôle des enzymes hépatiques doit être pratiqué selon des critères
médicaux. Par mesure de précaution, dans le cas d’une augmentation de la dose après les six premiers mois
de traitement, le contrôle des enzymes hépatiques devra être répété à raison d’une fois par semaine pendant
un mois.
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Schéma posologique de la thérapie d’entretien
La thérapie d’entretien consécutive peut être administrée de deux manières différentes :
- Par schéma « inhibition seule » : la posologie d’entretien du kétoconazole peut être poursuivie telle
que décrite ci-dessus ;
- Par schéma « inhibition-et-remplacement » : la dose d’entretien du kétoconazole sera ré-augmentée
de 200 mg et associée à un traitement glucocorticoïde substitutif (voir rubrique 4.4).
Populations spéciales
Patients âgés
Les données sur l’utilisation du kétoconazole chez les patients de plus de 65 ans sont limitées, mais aucune
observation ne semble indiquer qu’une adaptation spécifique de la dose soit nécessaire chez ces patients (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Bien que les données soient limitées, la pharmacocinétique du kétoconazole n’est pas significativement
différente chez les patients atteints d’insuffisance rénale par rapport aux sujets sains et aucune adaptation
spécifique de la dose n’est recommandée pour cette population.
Insuffisance hépatique
Le kétoconazole est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique aiguë ou chronique
(voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.3). Le traitement ne doit pas être initié chez les patients dont les concentrations
des enzymes hépatiques dépassent une valeur égale à deux fois la limite supérieure de la normale.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Ketoconazole HRA chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été
établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune
recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Par voie orale.
4.3 Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
- Hypersensibilité à tout médicament antifongique dérivé de l’imidazole ;
- Maladie aiguë ou chronique du foie et/ou si le taux des enzymes hépatiques avant le traitement est à 2
fois au-dessus de la limite supérieure de la normale (voir rubriques 4.2 et 4.4) ;
- Grossesse (voir rubrique 4.6) ;
- Allaitement (voir rubrique 4.6) ;
- Prolongation congénitale ou acquise de l’intervalle QTc, documentée ;
- Prise concomitante avec les médicaments suivants, qui peuvent interagir et entraîner des effets
indésirables potentiellement menaçants pour le pronostic vital (voir rubrique 4.5) :
o Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par ex. simvastatine,
atorvastatine et lovastatine) en raison du risque de toxicité musculaire, y compris la
rhabdomyolyse ;
o L’éplérénone, en raison du risque accru d’hyperkaliémie et d’hypotension ;
o Les substances qui peuvent avoir une augmentation de leurs concentrations plasmatiques et un
risque d’induire une prolongation de l’intervalle QT : méthadone, disopyramide, quinidine,
dronédarone, pimozide, sertindole, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid),
ranolazine, mizolastine, halofantrine ;
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o Le dabigatran, en raison de l’augmentation du risque de saignement ;
o Le triazolam, le midazolam oral et l’alprazolam, en raison d’un potentiel de sédation prolongée
ou augmentée et d’une dépression respiratoire ;
o Les alcaloïdes de l’ergot de seigle (par ex. dihydroergotamine, ergométrine (ergonovine),
ergotamine et méthylergométrine (méthylergonovine), en raison du risque accru d’ergotisme et
d’autres effets indésirables vasospastiques graves ;
o La lurasidone ;
o La quétiapine, en raison d’un risque accru de toxicité ;
o La télithromycine et la clarithromycine, chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, en
raison d’un risque accru d’hépatotoxicité et de prolongation de l’intervalle QT ;
o La félodipine, la nisoldipine, en raison d’un risque accru d’œdème et d’insuffisance cardiaque
congestive ;
o La colchicine, chez les patients atteints d’insuffisance rénale, en raison d’un risque accru d’effets
indésirables sévères ;
o L’irinotécan, en raison d’une modification du métabolisme de ce médicament ;
o L’évérolimus, le sirolimus (également connu sous le nom de rapamycine), en raison d’une
augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments ;
o Le vardénafil, chez les hommes âgés de plus de 75 ans, en raison d’un risque accru d’effets
indésirables ;
o Le paritaprévir/ombitasvir (ritonavir), en raison d’un risque accru d’événements indésirables ;
o La fésotérodine et la solifénacine chez les patients atteints d’insuffisance rénale ;
o Le tolvaptan, utilisé pour le traitement d’une maladie spécifique dénommée « syndrome de
sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique ».
La liste ci-dessus n’est pas une liste exhaustive des composés qui peuvent interagir avec le kétoconazole et
entraîner des réactions potentiellement menaçantes pour le pronostic vital.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Contrôle de la fonction hépatique
Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées chez tous les patients sous kétoconazole. En raison d’un
risque de toxicité hépatique grave, un suivi étroit des patients est nécessaire (voir rubrique 4.2).
Contrôle du fonctionnement des glandes surrénales
La fonction surrénalienne doit être suivie à intervalles réguliers dans la mesure où une insuffisance surrénale
peut survenir pendant le traitement dans certaines situations de déficience relative en cortisol, du fait d’une
demande accrue en glucocorticoïdes (par ex. en cas de stress, chirurgie ou infection), et/ou en cas de
surdosage par le kétoconazole (pour les patients traités par un schéma thérapeutique « inhibition seule ») ou
d’insuffisance du traitement glucocorticoïde substitutif (pour les patients sous schéma thérapeutique
« inhibition-et-remplacement »). Le cortisol sérique ou plasmatique et/ou le cortisol salivaire et/ou les taux
de cortisol libre urinaire seront contrôlés au minimum dans la semaine suivant l’initiation du kétoconazole et
périodiquement par la suite. Lorsque les taux de cortisol libre urinaire/sérique/plasmatique sont normalisés
ou proches de la cible et que la dose efficace de kétoconazole est établie, le contrôle peut être réalisé tous les
3 à 6 mois (voir rubrique 4.2 pour l’adaptation de la dose en cas d’insuffisance surrénale).
Tous les patients doivent être surveillés et informés des signes et symptômes associés à l’hypocortisolisme
(par ex. faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, perte de poids, hypotension, hyponatrémie,
hyperkaliémie et/ou hypoglycémie).
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Si les symptômes cliniques évoquent une insuffisance surrénale, les taux de cortisol doivent être mesurés et
le kétoconazole sera temporairement arrêté ou la dose réduite et, le cas échéant, un traitement de substitution
par glucocorticoïde sera initié. Le kétoconazole peut être réintroduit par la suite, à une dose inférieure (voir
rubrique 4.2).
Schéma thérapeutique « inhibition-et-remplacement »
Il faut éduquer les patients traités par schéma inhibition-et-remplacement à adapter leur dose de traitement
glucocorticoïde substitutif en conditions de stress (voir rubrique 4.2). En outre, ils doivent recevoir une carte
de soins d’urgence et être équipés d’une trousse de glucocorticoïde d’urgence.
Contrôle de l’intervalle QTc
Un contrôle visant à détecter tout effet sur l’intervalle QTc est conseillé. Un ECG doit être réalisé :
- Avant le début du traitement par le kétoconazole
- Dans la semaine consécutive au début du traitement
- Par la suite, conformément aux indications cliniques.
En cas de co-administration d’un médicament connu pour augmenter l’intervalle QTc (voir rubrique 4.5), un
contrôle par ECG est recommandé.
Contraception
Les femmes doivent être informées sur les méthodes de prévention de la grossesse. Au minimum, les
femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace (voir rubrique 4.6).
Diminution de l’acidité gastrique
L’absorption est altérée lorsque l’acidité gastrique diminue. Des médicaments neutralisant l’acide (par ex.
l’hydroxyde d’aluminium) ne doivent pas être administrés pendant au moins 2 heures suivant la prise de
kétoconazole. Chez les patients avec achlorhydrie, tels que certains patients atteints du SIDA et les patients
sous anti-acides (par ex. H2-antagonistes, inhibiteurs de la pompe à protons), il est conseillé d’administrer le
kétoconazole avec une boisson acidulée, par ex. des boissons à base de cola, jus d’orange.
Si des anti-acides sont ajoutés ou retirés, la dose de kétoconazole doit alors être adaptée à nouveau en
fonction des taux de cortisol.
Interaction potentielle avec des médicaments
Le kétoconazole a un haut potentiel d’interactions médicamenteuses cliniquement importantes.
Le kétoconazole est principalement métabolisé par l’intermédiaire de CYP3A4. La co-administration
d’inducteurs enzymatiques importants du CYP3A4 peut réduire la biodisponibilité du kétoconazole. Un
examen des médicaments concomitants doit être réalisé lors de l’initiation du traitement par le kétoconazole
dans la mesure où le kétoconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4. La rubrique du RCP traitant des
produits utilisés de manière concomitante doit être consultée quant aux recommandations concernant la co-
administration avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4.
Le kétoconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4 : l’inhibition du CYP3A4 par le kétoconazole peut
augmenter l’exposition des patients à un certain nombre de médicaments qui sont métabolisés par
l’intermédiaire de ce système enzymatique (voir rubrique 4.5).
Le kétoconazole est également un puissant inhibiteur de la P-glycoprotéine : l’inhibition de la P-gp par le
kétoconazole peut augmenter l’exposition des patients à des médicaments qui sont des substrats de la P-gp
(voir rubrique 4.5).
Les substrats métabolisés par l’isoenzyme CYP3A4 et/ou et les substrats de la P-gp entraînant un
allongement de l’intervalle QT peuvent être contre-indiqués ou ne pas être recommandés en fonction de
l’effet observé ou attendu du kétoconazole (par ex., entraînant une augmentation de la concentration
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plasmatique, de l’AUC, ou de la Cmax des médicaments) et des marges thérapeutiques connues de ces
médicaments. Certaines associations peuvent entraîner une aggravation du risque de tachyarythmies
ventriculaires, notamment la survenue de torsades de pointes, une arythmie potentiellement fatale (voir
Tableau 1 Interactions et recommandations pour la co-administration, rubrique 4.5).
Utilisation avec des médicaments hépatotoxiques
La co-administration du kétoconazole et d’autres médicaments connus pour leur effet potentiellement
hépatotoxique (par ex. paracétamol) n’est pas recommandée dans la mesure où l’association des deux peut
entraîner un risque accru de lésions du foie.
Utilisation avec le pasiréotide
La co-administration de Ketoconazole HRA et de pasiréotide n’est pas recommandée dans la mesure où
l’association des deux peut entraîner une prolongation de l’intervalle QT chez les patients ayant des troubles
du rythme cardiaque (voir rubrique 4.5).
Coexistence de maladies inflammatoires/auto-immunes
L’exacerbation ou le développement de maladies inflammatoires/auto-immunes ont été décrits après
rémission du syndrome de Cushing, y compris après un traitement par kétoconazole. Les patients atteints à la
fois de syndrome de Cushing et de maladies inflammatoires/auto-immunes doivent être surveillés après la
normalisation des taux de cortisol sous kétoconazole.
Alcool
Il faut conseiller aux patients de ne pas consommer d’alcool pendant le traitement (voir rubrique 4.5).
Mise en garde concernant les excipients
Ce médicament contient du lactose.
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de
malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Traitement concomitant avec des médicaments contre-indiqués pendant le traitement par le kétoconazole et
entraînant des effets indésirables pouvant engager le pronostic vital :
o Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par ex. simvastatine,
atorvastatine et lovastatine) en raison du risque de toxicité musculaire, y compris la rhabdomyolyse ;
o L’éplérénone, en raison du risque accru d’hyperkaliémie et d’hypotension ;
o Les substances qui peuvent avoir une augmentation de leurs concentrations plasmatiques et un risque
d’induire une prolongation de l’intervalle QT : méthadone, disopyramide, quinidine, dronédarone,
pimozide, sertindole, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid), ranolazine, mizolastine,
halofantrine ;
o Le dabigatran, en raison de l’augmentation du risque de saignement ;
o Le triazolam, le midazolam oral et l’alprazolam, en raison d’un potentiel de sédation prolongée ou
augmentée et d’une dépression respiratoire ;
o Les alcaloïdes de l’ergot de seigle (par ex. dihydroergotamine, ergométrine (ergonovine), ergotamine et
méthylergométrine (méthylergonovine), en raison du risque accru d’ergotisme et d’autres effets
indésirables vasospastiques graves ;
o La lurasidone ;
o La quétiapine, en raison d’un risque accru de toxicité ;
o La télithromycine et la clarithromycine, chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, en raison
d’un risque accru d’hépatotoxicité et de prolongation de l’intervalle QT ;
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o La félodipine, la nisoldipine, en raison d’un risque accru d’œdème et d’insuffisance cardiaque
congestive ;
o La colchicine, chez les patients atteints d’insuffisance rénale, en raison d’un risque accru d’effets
indésirables sévères ;
o L’irinotécan, en raison d’une modification du métabolisme de ce médicament ;
o L’évérolimus, le sirolimus (également connu sous le nom de rapamycine), en raison d’une augmentation
des concentrations plasmatiques de ces médicaments ;
o Le vardénafil, chez les hommes âgés de plus de 75 ans, en raison d’un risque accru d’effets
indésirables ;
o Le paritaprévir/ombitasvir (ritonavir), en raison d’un risque accru d’événements indésirables ;
o La fésotérodine et la solifénacine chez les patients atteints d’insuffisance rénale ;
o Le tolvaptan, utilisé pour le traitement d’une maladie spécifique dénommée « syndrome de sécrétion
inappropriée de l’hormone antidiurétique ».
La liste ci-dessus n’est pas une liste exhaustive des composés qui peuvent interagir avec le kétoconazole et
entraîner des réactions potentiellement menaçantes pour le pronostic vital.
Médicaments affectant l’absorption du kétoconazole
Les médicaments qui agissent sur l’acidité gastrique altèrent l’absorption du kétoconazole (voir rubrique
4.4).
Effets d’autres médicaments sur le métabolisme du kétoconazole
Le kétoconazole est principalement métabolisé par le cytochrome CYP3A4.
Les inducteurs enzymatiques tels que rifampicine, rifabutine, carbamazépine, isoniazide, névirapine,
mitotane et phénytoïne peuvent réduire considérablement la biodisponibilité de kétoconazole. L’utilisation
du kétoconazole avec de puissants inducteurs enzymatiques n’est pas recommandée.
Les puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. des antiviraux tels que ritonavir, darunavir renforcé par
ritonavir et fosamprenavir renforcé par ritonavir) peuvent augmenter la biodisponibilité du kétoconazole ; ces
médicaments doivent être utilisés avec prudence lorsqu’ils sont co-administrés avec le kétoconazole et les
patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tous signes et symptômes éventuels d’insuffisance
surrénale. La dose de kétoconazole doit être adaptée en conséquence.
Effets du kétoconazole sur le métabolisme des autres médicaments
- Le kétoconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et peut inhiber le métabolisme de médicaments
métabolisés par cette enzyme. Ceci peut entraîner une augmentation et/ou une prolongation de leurs
effets, y compris des effets indésirables.
- Les données in vitro indiquent que le kétoconazole est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP1A2 et qu’il
n’inhibe pas de manière significative les isoenzymes CYP2A6 et 2E1. À des concentrations cliniquement
significatives, l’inhibition des isoenzymes CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 et 2D6 par le kétoconazole ne peut
pas être exclue.
- Le kétoconazole peut inhiber le transport des médicaments par la P-gp, ce qui peut entraîner une
concentration plasmatique accrue de ces médicaments.
- Le kétoconazole inhibe la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP, pour Breast Cancer
Resistance Protein) dans les études in vitro. Les données de l’inhibition indiquent qu’un risque
d’interaction avec des substrats de la BCRP ne peut pas être exclu au niveau systémique à des doses très
élevées de kétoconazole. Toutefois, le kétoconazole peut être un inhibiteur de la BCRP au niveau
intestinal à des concentrations cliniquement pertinentes. Compte tenu de l’absorption rapide du
kétoconazole, l’ingestion de substrats de la BCRP doit être différée de 2 heures après la prise de
kétoconazole.
Tableau 1 Interactions et recommandations pour la co-administration.
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Les interactions entre le kétoconazole et d’autres médicaments sont récapitulées dans le tableau ci-dessous
(l’augmentation est indiquée par « ↑ », la diminution par « ↓ » et pas de changement par « ↔ »). Les taux
d’interaction mentionnés ci-dessous ne sont pas des valeurs absolues et peuvent dépendre de la dose de
kétoconazole administrée, c’est-à-dire que de nombreux résultats sont rapportés suite à une dose de 200 mg
de kétoconazole et on peut s’attendre à une interaction plus forte à une dose plus élevée et/ou un intervalle
plus court entre les doses. La liste suivante n’est pas une liste exhaustive des interactions entre le
kétoconazole et d’autres médicaments.
Médicament par
domaine
thérapeutique
Effet attendu sur les taux
médicamenteux
Recommandation en matière de co-
administration
Opioïde analgésique
Méthadone
Potentielle ↑ des concentrations
plasmatiques de la méthadone
Contre-indication due au risque accru
d’événements cardiovasculaires
graves, y compris la prolongation QT
et torsade de pointes ou dépression
respiratoire ou du SNC (voir rubrique
4.3).
Buprénorphine par voie
IV et sublinguale
Buprénorphine :
ASC : ↑ 1,5 fois supérieure
Cmax : ↑ 1,7 fois supérieure
Contrôle minutieux.
La dose de buprénorphine doit être
adaptée.
Alfentanil, fentanyl
Potentielle ↑ des concentrations
plasmatiques de l’alfentanil et du
fentanyl
Un contrôle minutieux des effets
indésirables (dépression respiratoire,
sédation) est recommandé. Il peut
s’avérer nécessaire de diminuer la
dose d’alfentanil et de fentanyl.
Oxycodone
Une ↑ des concentrations plasmatiques
d’oxycodone a été observée
Contrôle minutieux.
La dose d’oxycodone peut être
adaptée.
Anti-arythmiques
Disopyramide
Quinidine
Dronédarone
Potentielle ↑des concentrations
plasmatiques de la disopyramide et de la
quinidine
Des doses répétées de 200 mg de
kétoconazole quotidiennement ont
entraîné une augmentation 17 fois
supérieure de l’exposition à la
dronédarone.
Contre-indication due au risque
d’événements cardiovasculaires
graves, y compris la prolongation QT
(voir rubrique 4.3).
Digoxine
Potentielle ↑ des concentrations
plasmatiques de la digoxine
Un contrôle minutieux des taux de
digoxine est recommandé.
Anticoagulants et
antiplaquettaires
Dabigatran
Dabigatran:
AUC : ↑ 2,6 fois supérieure
C
max
: ↑2,5 fois supérieure
Contre-indication due à une
augmentation du risque de
saignement (voir rubrique 4.3).
Rivaroxaban
Rivaroxaban :
ASC : ↑ 2,6 fois supérieure
Cmax : ↑ 1,7 fois supérieure
Non recommandé en raison du risque
d’augmentation des saignements.
Apixaban
Apixaban
ASC : ↑ 2 fois supérieure
C
max
: ↑ 1,6 fois supérieure
Non recommandé à cause de
l’augmentation du risque
d’hémorragie
Cilostazol
Cilostazol :
ASC : ↑ 2,2 fois supérieure
Contrôle minutieux.
Une dose de cilostazol de 50 mg
deux fois par jour est recommandée
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Médicament par
domaine
thérapeutique
Effet attendu sur les taux
médicamenteux
Recommandation en matière de co-
administration
L’activité pharmacologique globale du
cilostazol augmente de 35% lorsqu’il est
co-administré avec le kétoconazole.
en association avec le kétoconazole.
Warfarine et autres
médicaments similaires
à la coumarine
Potentielle ↑ des concentrations
plasmatiques de warfarine
Contrôle minutieux.
Rapport international normalisé
(INR, pour international normalised
ratio) ; contrôle recommandé.
Édoxaban
ASC : ↑ 1,8 fois supérieure
Cmax : ↑ 1,8 fois supérieure
La dose d’édoxaban doit être réduite
en cas d’utilisation concomitante,
veuillez consulter le RCP de
l’édoxaban.
Anticonvulsifs
Carbamazépine
Phénytoïne
Potentielle ↑ des concentrations
plasmatiques de la carbamazépine et de
la phénytoïne
Potentielle ↓ des concentrations
plasmatiques attendue
(Induction de l’enzyme CYP3A)
Non recommandé.
(Voir également « Effets d’autres
médicaments sur le métabolisme de
Ketoconazole HRA »).
Antidiabétiques
Répaglinide
Répaglinide :
ASC : ↑ 1,2 fois supérieure
Cmax : ↑ 1,2 fois supérieure
Contrôle minutieux.
L’adaptation de la dose de
répaglinide peut s’avérer nécessaire.
Saxagliptine
Saxagliptine :
ASC : ↑ 2,5 fois supérieure
Cmax : ↑ 1,6 fois supérieure
Associée à une diminution des valeurs
correspondantes pour le métabolite actif
Contrôle minutieux.
L’adaptation de la dose de
saxagliptine peut s’avérer nécessaire.
Tolbutamide
Tolbutamide :
ASC : ↑ 1,7 fois supérieure
Contrôle minutieux.
L’adaptation de la dose du
tolbutamide peut s’avérer nécessaire.
Anti-infectieux
Rifabutine
Rifampicine
Isoniazid
Potentielle ↑ des concentrations
plasmatiques de rifabutine.
Potentielle ↓ des concentrations
plasmatiques de kétoconazole attendue.
(Induction de l’enzyme CYP3A)
Non recommandé. (Voir également
« Effets des autres médicaments sur
le métabolisme de Ketoconazole
HRA »)
Télithromycine
Clarithromycine
Télithromycine
ASC : ↑ 2 fois supérieure
Cmax : ↑ 1,5 fois supérieure
Potentielle ↑ des concentrations
plasmatiques de clarithromycine
Non recommandé.
Contre-indication chez les patients
atteints d’insuffisance rénale sévère
en raison d’un risque de prolongation
QT et d’effets hépatiques indésirables
graves (voir rubrique 4.3)
Isavuconazole
ASC : ↑ 5 fois supérieure
Cmax : ↑ 1,1 fois supérieure
Non recommandée en raison d’un
risque accru d’effets indésirables de
l’isavuconazole, veuillez consulter le
RCP de l’isavuconazole
Praziquantel
Une ↑ des concentrations plasmatiques
de praziquantel a été observée
Contrôle minutieux.
L’adaptation de la dose de
praziquantel peut s’avérer nécessaire.
Médicaments anti-
céphalée
Alcaloïdes de l’ergot de
Potentielle ↑ des concentrations
Contre-indication en raison d’un
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Médicament par
domaine
thérapeutique
Effet attendu sur les taux
médicamenteux
Recommandation en matière de co-
administration
seigle comme la
dihydroergotamine,
l’ergométrine
(ergonovine),
l’ergotamine et la
méthylergométrine
(méthylergonovine)
plasmatiques d’alcaloïdes de l’ergot de
seigle
risque accru d’ergotisme et d’autres
effets indésirables vasospastiques
graves (voir rubrique 4.3).
Élétriptan
Élétriptan :
ASC : ↑ 5,9 fois supérieure
Cmax : ↑ 2,7 fois supérieure
Non recommandé.
Antinéoplasiques
Irinotécan
Irinotécan :
ASC : ↑ 2,1 fois supérieure
Contre-indication en raison d’une
altération du métabolisme de ce
médicament (voir rubrique 4.3).
Sunitinib
Dasatinib
Lapatinib
Nilotinib
Erlotinib
Dabrafénib
Cabozantinib
Sunitinib :
ASC : ↑ 1,5 fois supérieure
Cmax : ↑ 1,5 fois supérieure
Lapatinib :
ASC : ↑ 3,6 fois supérieure
Nilotinib :
ASC : ↑ 3,0 fois supérieure
Erlotinib :
ASC : ↑ 1,9 fois supérieure
Cmax : ↑ 1,7 fois supérieure
Dasatinib
Une ↑ des concentrations plasmatiques
de Dasatinib a été observée
Dabrafénib
ASC : ↑ 1,7 fois supérieure
Cmax : ↑ 1,3 fois supérieure
Cabozantinib
ASC : ↑ 1,4 fois supérieure
Cmax : ↔
Non recommandé en raison du risque
d’augmentation de l’exposition à ces
médicaments et d’une prolongation
QT.
Ibrutinib
Ibrutinib :
ASC : ↑ 24 fois supérieure
Cmax : ↑ 29 fois supérieure
Non recommandé en raison du risque
d’augmentation de la toxicité liée à
l’ibrutinib.
Crizotinib
Crizotinib
ASC : ↑ 3;2 fois supérieure
Cmax : ↑ 1;4 fois supérieure
Non recommandé en raison du risque
d’allongement de l’intervalle QT et
d’effets secondaires hépatiques
graves.
Surveillance de l’allongement de
l’intervalle QT en cas d’utilisation
concomitante.
Bortézomib
Busulfan
Docétaxel
Imatinib
Cabazitaxel
Bortézomib :
ASC : ↑ 1,4 fois supérieure
Imatinib :
ASC : ↑ 1,4 fois supérieure
Cmax : ↑ 1,3 fois supérieure
Une ↑ des concentrations plasmatiques
de docétaxel a été observée
Potentielle ↑ des concentrations
plasmatiques de busulfan
Contrôle minutieux.
L’adaptation de la dose de chacun
des médicaments peut s’avérer
nécessaire.
12
Médicament par
domaine
thérapeutique
Effet attendu sur les taux
médicamenteux
Recommandation en matière de co-
administration
Cabazitaxel
ASC : ↑ 1,3 fois supérieure
Paclitaxel
Paclitaxel :
Aucun changement de la concentration
plasmatique n’a été observé avec le
concentré de paclitaxel. Aucune étude
n’a été réalisée avec les nanoparticules
liées à l’albumine.
Contrôle minutieux.
L’adaptation de la dose de paclitaxel
peut s’avérer nécessaire.
Vincristine, vinblastine
(vinca-alcaloïdes)
Potentielle ↑ des concentrations
plasmatiques des vinca- alcaloïdes
Contrôle minutieux car elles peuvent
causer une survenue précoce et/ou
une gravité accrue des effets
indésirables.
Antipsychotiques,
anxiolytiques et
hypnotiques
Triazolam
Alprazolam
Midazolam oral
ASC : une ↑ a été observée
Cmax : ↑ a été observée
Contre-indication en raison du risque
de sédation prolongée ou accrue et de
dépression respiratoire (voir rubrique
4.3).
Lurasidone
Lurasidone :
ASC : ↑ 9 fois supérieure
Cmax : ↑ 6 fois supérieure
Contre-indication en raison du risque
accru d’effets indésirables (voir
rubrique 4.3).
Pimozide
Potentielle ↑ des concentrations
plasmatiques de pimozide.
Contre-indication en raison du risque
d’effets cardiovasculaires graves, y
compris d’une prolongation QT (voir
rubrique 4.3).
Sertindole
Potentielle ↑ des concentrations
plasmatiques de sertindole.
Contre-indication en raison du risque
de prolongation QT (voir rubrique
4.3).
Quétiapine
Quétiapine
ASC : ↑ 6,2 fois supérieure
Cmax : ↑ 3,4 fois supérieure
Contre-indication car la toxicité liée à
la quétiapine pourrait augmenter
(voir rubrique 4.3).
Halopéridol
Potentielle ↑ des concentrations
plasmatiques d’halopéridol.
Non recommandé en raison du risque
de prolongation QT et de symptômes
extrapyramidaux. Il peut s’avérer
nécessaire de réduire la dose
d’halopéridol.
Réboxétine
Réboxétine
ASC : ↑ 1,5 fois supérieure des deux
énantiomères
Non recommandé en raison de la
marge thérapeutique étroite de la
réboxétine.
Midazolam IV
Midazolam :
ASC : ↑ 1,6 fois supérieure
Contrôle minutieux.
L’adaptation de la dose de
Midazolam IV peut s’avérer
nécessaire.
Buspirone
Potentielle ↑ des concentrations
plasmatiques de buspirone
Contrôle minutieux.
L’adaptation de la dose de buspirone
peut s’avérer nécessaire.
Aripiprazole
Aripiprazole
ASC : ↑ 1,6 fois supérieure
Cmax : ↑ 1,4 fois supérieure
Contrôle minutieux.
La dose d’aripiprazole doit être
diminuée de moitié environ par
rapport à la dose prescrite.
Rispéridone
Potentielle ↑ de l’ASC de la rispéridone :
Contrôle minutieux.
L’adaptation de la dose de
13
Médicament par
domaine
thérapeutique
Effet attendu sur les taux
médicamenteux
Recommandation en matière de co-
administration
rispéridone peut s’avérer nécessaire.
Produits antiviraux
Saquinavir
(saquinavir/ritonavir
1000/100 mg bid)
Saquinavir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Kétoconazole
ASC : ↑ 2,7 fois supérieure
Cmax : ↑ 1,5 fois supérieure
(Inhibition de l’enzyme CYP3A4 par
ritonavir)
Contre-indication en raison du risque
de prolongation QT (voir rubrique
4.3).
Paritaprévir/ombitasvir
(ritonavir)
Paritaprévir :
ASC : ↑ 2,2 fois supérieure
Cmax : ↑ 1,7 fois supérieure
Ombitasvir :
ASC : ↑ 1,3 fois supérieure
Cmax : ↔
Kétoconazole :
ASC : ↑ 2,1 fois supérieure
Cmax : ↑ 1,1 fois supérieure
t
1/2
: ↑ 4 fois supérieure
Contre-indication en raison du risque
accru d’effets secondaires (voir
rubrique 4.3).
Névirapine
Kétoconazole :
ASC : ↓ 0,28 fois supérieure
Cmax : ↓ 0,56 fois supérieure
Névirapine : taux plasmatiques : ↑ 1,15 à
1,28 fois supérieure par rapport aux
contrôles historiques
(Induction de l’enzyme CYP3A)
Non recommandé
Maraviroc
Maraviroc :
ASC : ↑ 5 fois supérieure
Cmax : ↑ 3,4 fois supérieure
Contrôle minutieux.
La dose de maraviroc doit être
réduite à 150 mg deux fois par jour.
Indinavir
Indinavir (600 mg TID) :
ASC = 0,8 fois supérieure
Cmin : ↑ 1,3 fois supérieure
(Concerne l’indinavir 800 mg TID seul)
Contrôle minutieux. Il faut envisager
de réduire la dose d’indinavir à 600
mg toutes les 8 heures.
Ritonavir
Kétoconazole :
ASC : ↑ 3,4 fois supérieure
Cmax : ↑ 1,6 fois supérieure
(Inhibition de l’enzyme CYP3A4)
Une réduction de la dose de
kétoconazole doit être envisagée
quand co-administré avec ritonavir en
tant qu’antiviral ou stimulant
pharmacocinétique (voir également
« Effets d’autres médicaments sur le
métabolisme de Ketoconazole
HRA »).
Bêtabloquants
Nadolol
Une ↑ des concentrations plasmatiques
de nadolol a été observée
Contrôle minutieux. L’adaptation de
la dose de nadolol peut s’avérer
nécessaire.
Inhibiteurs des canaux
calciques
14
Médicament par
domaine
thérapeutique
Effet attendu sur les taux
médicamenteux
Recommandation en matière de co-
administration
Félodipine
Nisoldipine
ASC : une ↑ a été observée
Cmax : une ↑ a été observée
Contre-indication en raison d’un
risque accru d’œdème et
d’insuffisance cardiaque congestive
(voir rubrique 4.3).
Autres dihydropyridines
Vérapamil
Potentielle ↑ des concentrations
plasmatiques de ces médicaments.
Contrôle minutieux. L’adaptation de
la dose des dihydropyridines et de
vérapamil peut s’avérer nécessaire.
Médicaments
cardiovasculaires,
divers autres
médicaments
Ranolazine
Ranolazine :
ASC : ↑ 3,0 à 3,9 fois supérieure
Contre-indication en raison du risque
d’événements cardiovasculaires
graves, y compris la prolongation QT
(voir rubrique 4.3).
Bosentan
Bosentan :
ASC : ↑ 2 fois supérieure
Cmax : ↑ 2 fois supérieure
Non recommandé en raison de la
toxicité hépatique potentielle (voir
rubrique 4.3).
Aliskirène
Aliskirène :
ASC : ↑ 1,8 fois supérieure
Contrôle minutieux.
L’adaptation de la dose d’aliskirène
peut s’avérer nécessaire.
Diurétiques
Éplérénone
Éplérénone :
ASC : ↑ 5,5 fois supérieure
Contre-indication en raison du risque
accru d’hyperkaliémie et
d’hypotension (voir rubrique 4.3).
Médicaments gastro-
intestinaux
Aprépitant
Aprépitant :
ASC : ↑ 5 fois supérieure
Contrôle minutieux.
L’adaptation de la dose d’aprépitant
peut s’avérer nécessaire.
Dompéridone
Dompéridone :
ASC : ↑ 3,0 fois supérieure
Cmax : ↑ 3,0 fois supérieure
Non recommandé en raison du risque
accru de prolongation QT.
Naloxegol
Naloxegol
ASC : ↑ 12,9 fois supérieure
Cmax : ↑ 9,6 fois supérieure
Non recommandé
Immunosuppresseurs
Évérolimus
Sirolimus (rapamycine)
Évérolimus
ASC : ↑ 15,3 fois supérieure
Cmax : ↑ 4,1 fois supérieure
Sirolimus (rapamycine) :
ASC : ↑ 10,9 fois supérieure
Cmax : ↑ 4,4 fois supérieure
Contre-indication en raison de la
forte augmentation des
concentrations de ces médicaments
(voir rubrique 4.3).
Temsirolimus
Tacrolimus
Ciclosporine
Budésonide
Ciclésonide
Temsirolimus :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Métabolite actif du ciclésonide :
ASC : ↑ 3.5 fois supérieure
Reste des médicaments
Une ↑ des concentrations plasmatiques
de ces médicaments a été observée
Non recommandé sauf si nécessaire.
Contrôle minutieux. L’adaptation de
la dose de ces médicaments peut
s’avérer nécessaire.
15
Médicament par
domaine
thérapeutique
Effet attendu sur les taux
médicamenteux
Recommandation en matière de co-
administration
Dexaméthasone,
fluticasone,
méthylprednisolone
Potentielle ↑ des concentrations
plasmatiques de ces médicaments
Contrôle minutieux.
L’adaptation de la dose de ces
médicaments peut s’avérer
nécessaire.
Médicaments
hypolipidémiants
Lovastatine,
simvastatine,
atorvastatine*
Potentielle ↑ des concentrations
plasmatiques de ces médicaments.
Contre-indication en raison d’un
risque accru de la toxicité musculo-
squelettique, y compris la
rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).
Médicaments des voies
respiratoires
Salmétérol
Salmétérol
ASC : ↑ 15 fois supérieure
Cmax : ↑ 1,4 fois supérieure
Non recommandé en raison d’un
risque accru de prolongation QT.
Médicaments
urologiques
Fésotérodine
Toltérodine
Solifénacine
Métabolite actif de la fésotérodine :
ASC : ↑ 2,3 fois supérieure
Cmax : ↑ 2,0 fois supérieure
Solifénacine
ASC : ↑ 3,0 fois supérieure
Une ↑ des concentrations plasmatiques
de toltérodine a été observée
Non recommandé en raison d’un
risque accru de prolongation QT.
La fésotérodine et la solifénacine
sont contre-indiquées chez les
patients atteints d’insuffisance rénale
(voir rubrique 4.3).
Inhibiteurs de la
phosphodiestérase
(PDE5)
Sildénafil
Tadalafil
Vardénafil
Tadalafil :
ASC : ↑ 4 fois supérieure
Cmax : ↑ 1,2 fois supérieure
Vardénafil
ASC : ↑ 10 fois supérieure
Cmax : ↑ 4 fois supérieure
Potentielle ↑ des concentrations
plasmatiques de sildénafil
Non recommandé en raison du risque
accru d’effets indésirables.
Le vardénafil est contre-indiqué chez
les hommes de plus de75 ans (voir
rubrique 4.3).
Autres
Tolvaptan
Une ↑ des concentrations plasmatiques
de tolvaptan a été observée
Contre-indication en raison d’une
augmentation des concentrations
plasmatiques (voir rubrique 4.3).
Mizolastine
Halofantrine
Potentielle ↑ des concentrations
plasmatiques de ces médicaments.
Contre-indication en raison du risque
d’effets cardiovasculaires graves, y
compris la prolongation de QT (voir
rubrique 4.3).
Colchicine
Une ↑ des concentrations plasmatiques
de colchicine a été observée
Non recommandé en raison d’un
risque accru de la toxicité liée à la
colchicine.
Contre-indication chez les patients
atteints d’insuffisance rénale (voir
16
Médicament par
domaine
thérapeutique
Effet attendu sur les taux
médicamenteux
Recommandation en matière de co-
administration
rubrique 4.3).
Cinacalcet
Cinacalcet
ASC : ↑ 2 fois supérieure
Cmax : ↑ 2 fois supérieure
Contrôle minutieux.
L’adaptation de la dose de cinacalcet
peut s’avérer nécessaire.
Ébastine
Une ↑ des concentrations plasmatiques
d’ébastine a été observée
Non recommandé en raison d’un
risque accru de prolongation QT.
* La rosuvastatine n’est pas un substrat du CYP 3A4. Le kétoconazole n’a produit aucun changement de la
pharmacocinétique de la rosuvastatine ; il est donc peu probable que la co-administration du kétoconazole et de
rosuvastatine augmente le risque de toxicité de la rosuvastatine. D’autres statines qui ne sont pas des substrats du
CYP3A4 (pravastatine et fluvastatine) peuvent être co-administrées avec le kétoconazole.
Autres interactions
Des cas exceptionnels de réactions semblables à celles du disulfirame ont été rapportés lorsque le
kétoconazole était co-administré avec de l’alcool, réactions caractérisées par des bouffées de chaleur, une
éruption cutanée, un œdème périphérique, des nausées et des céphalées. Tous ces symptômes ont totalement
disparu en quelques heures.
La co-administration du kétoconazole et de pasiréotide n’est pas recommandée dans la mesure où
l’association des deux médicaments peut entraîner une prolongation de l’intervalle QT chez les patients
atteints de troubles du rythme cardiaque connus.
Il n’y a aucune preuve d’interaction entre le kétoconazole et les autres inhibiteurs de la stéroïdogenèse (par
exemple métyrapone).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de kétoconazole chez la femme
enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Des données précliniques montrent que kétoconazole traverse le placenta et est tératogène. Le
kétoconazole est contre-indiqué pendant la grossesse et il ne doit pas être utilisé chez les femmes capables de
procréer qui n’utilisent pas de méthode efficace de contraception (voir rubrique 4.3).
Allaitement
Étant donné que le kétoconazole est excrété dans le lait maternel, les mères sous traitement ne doivent pas
allaiter leur bébé pendant leur traitement par Ketoconazole HRA (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Des études chez des animaux ont démontré des effets sur les paramètres reproducteurs des mâles et des
femelles (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le kétoconazole a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il
faut avertir les patients du risque potentiel d’étourdissements et de somnolence (voir rubrique 4.8) et leur
conseiller de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser de machines si ces symptômes apparaissent.
17
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents sont l’insuffisance surrénale, les nausées, les vomissements, les
douleurs abdominales, la diarrhée, le prurit, les éruptions cutanées et l’augmentation des enzymes
hépatiques.
L’effet indésirable le plus sévère est l’hépatotoxicité, essentiellement sous forme de toxicité hépatocellulaire
aiguë, mais qui peut également entraîner une maladie cholestatique ou une toxicité de type mixte. L’ASAT,
l’ALAT, gamma GT, la bilirubine et la phosphatase alcaline doivent être contrôlées à intervalles fréquents
lors du traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
La sécurité de kétoconazole a été évaluée en se basant sur les articles publiés et sur l’utilisation du
kétoconazole comme traitement antifongique.
Les effets indésirables énumérés ci-après dans le tableau 2 sont classés par classes de systèmes d’organes.
Les groupes de fréquence sont définis conformément à la convention suivante : très fréquent ( 1/10),
fréquent ( 1/100 à <1/10), peu fréquent ( 1/1000 à < 1/100), rare ( 1/10000 à < 1/1000), très rare
(< 1/10000) et fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
Dans chacun des groupes de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de
gravité.
Tableau 2 : Incidence des effets indésirables et des anomalies biologiques marquées, rapportés dans la
littérature chez des patients adultes et adolescents
Classe de systèmes
d’organes
Fréquence
Effets indésirables
Affections
hématologiques et
du système
lymphatique
Peu fréquent
Thrombocytopénie
Affections du
système immunitaire
Peu fréquent
Troubles allergiques, y compris un choc
anaphylactique, une réaction
anaphylactoïde et une réaction
anaphylactique et angio-œdème
Affections
endocriniennes
Fréquent
Insuffisance surrénale
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Indéterminé
Intolérance à l’alcool, anorexie,
augmentation de l’appétit
Affections
psychiatriques
Indéterminé
Insomnie, nervosité
Affections du
système nerveux
Peu fréquent
Céphalées, vertiges, somnolence
Indéterminé
Pression intracrânienne accrue (œdème
papillaire, fontanelle bombée), paresthésie
Affections oculaires
Indéterminé
Photophobie
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Indéterminé
Épistaxis
18
Affections gastro-
intestinales
Fréquent
Nausées, douleurs abdominales,
vomissements, diarrhée.
Indéterminé
Dyspepsie, flatulence, décoloration de la
langue, bouche sèche, dysgueusie
Affections
hépatobiliaires
Très fréquent
Examens de la fonction hépatique
anormaux
Rare
Hépatotoxicité grave, y compris jaunisse,
hépatite, nécrose hépatique, cirrhose
hépatique, insuffisance hépatique y compris
des cas nécessitant une greffe ou entraînant
la mort.
Affections de la peau
et du tissu sous-
cutané
Fréquent
Prurit, éruption cutanée
Peu fréquent
Urticaire, alopécie
Indéterminé
Photosensibilité, érythème multiforme,
dermatite, érythème, xérodermie
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Indéterminé
Myalgie, arthralgie
Affections des
organes de
reproduction et du
sein
Indéterminé
Troubles menstruels, azoospermie,
dysfonctionnement érectile, gynécomastie
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Peu fréquent
Asthénie
Très rare
Pyrexie
Indéterminé
Œdème périphérique, malaise, bouffées de
chaleur
Investigations
Très fréquent
Augmentation des enzymes hépatiques
Peu fréquent
Diminution plaquettaire
Indéterminé
Diminution temporaire des concentrations
de testostérone
Description des effets indésirables sélectionnés
Hépatotoxicité
La toxicité hépatique grave due au traitement par kétoconazole est rare (1/15000). Des lésions
hépatocellulaires aiguës ont principalement été observées, tout comme les lésions cholestatiques ou une
toxicité de type mixte. Des cas fatals ont été rapportés particulièrement lorsque le traitement est poursuivi en
dépit de l’élévation enzymatique du foie. Des augmentations des enzymes hépatiques (≤ 5N et > 5N) ont été
observées chez ~13,5% et ~2,5% des patients, se produisant respectivement au cours des six premiers mois
du traitement. Les taux d’enzymes hépatiques sont redevenus normaux en 2 à 12 semaines après une
diminution de la dose ou un arrêt du kétoconazole. L’hépatotoxicité ne semble pas être dose-dépendante.
Tous les facteurs potentiels associés à l’hépatotoxicité et les taux anormaux d’enzymes hépatiques détectés
avant l’initiation du kétoconazole doivent être pris en compte avant d’envisager un traitement par le
kétoconazole. Le kétoconazole ne doit pas être administré lorsque les enzymes hépatiques sont plus élevés
que 2 fois la limite normale supérieure ou en association avec d’autres médicaments hépatotoxiques. Le
contrôle des enzymes hépatiques doit être réalisé une fois par semaine pendant le premier mois du traitement,
puis une fois par mois pendant 6 mois. Si une augmentation des enzymes hépatiques est détectée et qu’elle
est inférieure à 3 fois la limite normale supérieure, un contrôle plus étroit de la fonction hépatique sera
réalisé et la dose quotidienne sera diminuée d’au moins 200 mg. Si une augmentation des taux enzymatiques
du foie est supérieure à 3 fois la limite normale supérieure, le kétoconazole doit être arrêté immédiatement et
ne sera pas réintroduit en raison du risque de toxicité hépatique grave.
19
Insuffisance surrénale
Une insuffisance surrénale peut survenir chez les patients sous kétoconazole sans substitution corticostéroïde
(schéma bloc-seul) ou si la thérapie de remplacement des glucocorticoïdes est insuffisante (pour les patients
traités par schéma bloc-et-remplacement). Contrôler et expliquer aux patients les signes et les symptômes
associés à l’hypocortisolisme (par ex. faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, hypotension,
hyperkaliémie, hyponatrémie, hyperkaliémie ou hypoglycémie). L’insuffisance surrénale peut être détectée
par des bilans cliniques périodiques et par le contrôle des taux plasmatique/sérique ou salivaire du cortisol.
En cas d’insuffisance surrénale, le traitement par Ketoconazole HRA sera temporairement suspendu ou la
dose réduite et, si nécessaire, complété par une corticothérapie de substitution.
Population pédiatrique
La fréquence d’hépatotoxicité pourrait être plus élevée chez les adolescents que chez les adultes. Dans la
littérature, parmi 24 patients pédiatriques traités par kétoconazole, deux d’entre eux ont développé une
hépatotoxicité sévère. Une adolescente de 14 ans, qui avait été traitée pour la maladie de Cushing par
kétoconazole 200 mg deux fois par jour, a présenté, un mois plus tard, une jaunisse, une anorexie avec fièvre,
des nausées et des vomissements. Le kétoconazole a été interrompu mais son état s’est rapidement détérioré
et elle est décédée. Une adolescente de 17 ans a été traitée par kétoconazole à raison de 1 200 mg/jour pour
un carcinome surrénalien avec métastases hépatiques et a démontré des examens modifiés de la fonction
hépatique après 22 jours. Après l’arrêt du kétoconazole, les enzymes hépatiques sont retournées à leur taux
normal en 3 semaines (voir rubrique 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet
une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent
tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Il n’existe pas d’antidote connu au kétoconazole. La dose maximale qui a été utilisée pour le traitement des
syndromes de Cushing est de 1 600 mg/jour.
Dans l’éventualité d’un surdosage accidentel, le traitement consiste en mesures de soutien. Dans la première
heure consécutive à l’ingestion, un lavage gastrique peut être fait. Du charbon actif peut être donné si cela
semble approprié.
Dans l’éventualité de signes indicateurs d’une insuffisance surrénale, outre les mesures générales visant à
éliminer le médicament et réduire son absorption, une dose de 100 mg d’hydrocortisone doit être administrée
immédiatement, conjointement à des perfusions de solutions salines et de glucose. Une surveillance étroite
sera nécessaire : la pression artérielle et l’équilibre hydroélectrolytique seront contrôlés pendant quelques
jours.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : CORTICOSTÉROÏDES À USAGE SYSTÉMIQUE, Anticorticostéroïdes.
Code ATC : H02CA03
Mécanisme d’action
Le kétoconazole est un inhibiteur de la stéroïdogenèse. Le kétoconazole est un dérivé de l’imidazole qui est
un puissant inhibiteur de la synthèse du cortisol résultant de sa capacité à inhiber plusieurs enzymes
cytochromes P450 dans les glandes surrénales. Le kétoconazole inhibe principalement l’activité de
l’hydroxylase-17, mais il inhibe également les étapes de la 11-hydroxylation et, à des doses plus élevées,
l’enzyme de clivage de la chaîne latérale de cholestérol. Le kétoconazole est donc un inhibiteur de la
synthèse du cortisol et de l’aldostérone. Le kétoconazole est également un puissant inhibiteur de la synthèse
20
des androgènes, inhibant l’activité de la lyase C17-20 dans les glandes surrénales et également dans les
cellules Leydig.
À part l’effet bloquant des glandes surrénales, le kétoconazole peut également avoir des effets directs sur les
cellules tumorales corticotropes chez les patients atteints de la maladie de Cushing.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité et la sécurité du kétoconazole dans le traitement du syndrome de Cushing, toutes causes
confondues, ont été décrites par le biais de plusieurs études rétrospectives publiées, d’examens de dossiers et
d’études de cas. Le contrôle des taux de cortisol, sérique/plasmatique ou urinaire, a été utilisé pour évaluer
l’efficacité du traitement en même temps que l’évaluation des symptômes cliniques du syndrome de
Cushing. Plus de 800 patients ont été traités par kétoconazole sur une durée et selon des modalités de
traitement variables. Environ 200 patients ont été traités pendant plus de 6 mois et certains d’entre eux ont
été traités pendant plusieurs années.
Les taux de cortisol libre urinaire (CLU) ont été rapidement normalisés chez environ 50% des patients sous
kétoconazole. Les taux de réponse variaient entre 43 et 80% selon les études et les critères pour définir une
réponse. Environ 75% des patients ont atteint une diminution de plus de 50% des taux de CLU sous
kétoconazole par rapport aux taux prétraitement.
Association de traitements
Le kétoconazole a été utilisé à la fois en monothérapie et en association avec d’autres médicaments,
principalement avec la métyrapone, chez des patients atteints d’une maladie plus sévère, n’ayant pas
totalement répondu à une seule substance active ou nécessitant une diminution de la dose d’au moins un des
médicaments pour améliorer la tolérance. Le kétoconazole a également été utilisé avec d’autres traitements,
tels que la chirurgie et la radiation de l’hypophyse. Dans l’ensemble, le kétoconazole s’est avéré être un
médicament efficace pour normaliser les taux de cortisol, toutes causes du syndrome de Cushing confondues
et, si toléré, le traitement par kétoconazole peut être poursuivi pendant longtemps.
Phénomène d’échappement
Chez environ 10 à 15% des patients traités par kétoconazole, on a observé un « phénomène d’échappement »
qui renforce le besoin d’un suivi clinique et biochimique à long terme de ces patients. Si ce type de
phénomène se manifeste, il se peut qu’une autre dose plus élevée soit nécessaire afin de maintenir les taux de
cortisol dans les limites normales.
Utilisation dans la maladie de Cushing
Les données de 535 patients atteints de la maladie de Cushing et traités par kétoconazole, ainsi que 13 études
de cas individuels, sont disponibles dans la littérature. Dans une étude rétrospective conduite dans plusieurs
centres français, 200 patients atteints de la maladie de Cushing ont été suivis entre 1995 et 2012. Lors de la
dernière consultation, 78 patients (49,3%) ont été contrôlés, 37 patients (23,4%) ont eu un contrôle partiel
avec au moins 50% de diminution du CLU (sans normalisation) et 43 patients (27,2%) ont présenté des taux
de CLU inchangés. Lors du dernier suivi, les signes cliniques s’étaient améliorés chez 74/134 patients
(55,2%), l’hypertension chez 36/90 patients (40%), l’hypokaliémie chez 10/26 patients (38,4%) et le diabète
sucré chez 23/39 patients (59%).
Utilisation dans le syndrome ectopique de l’hormone adénocorticotrope (ACTH)
Les données de 91 patients atteints du syndrome ectopique de l’ACTH et traités par kétoconazole ont été
examinées ainsi que les études de 18 cas individuels. Dans une étude canadienne, parmi les 12 patients
évaluables (sur 15), 10 ont montré une diminution des taux de cortisol libre urinaire mais seulement cinq ont
présenté une guérison totale avec des doses de kétoconazole de 400 à 1 200 mg/jour. L’amélioration clinique
de l’hypokaliémie, de l’alcalose métabolique, du diabète sucré et de l’hypertension s’est produite même en
l’absence de réponse hormonale complète.
Utilisation dans le syndrome de Cushing indépendant de l’ACTH
Les données de 17 patients avec tumeurs surrénaliennes et de 2 patients avec hyperplasie nodulaire
surrénalienne primaire traités par le kétoconazole, sont disponibles dans la littérature ainsi que les études de
21
17 cas individuels de patients présentant des tumeurs bénignes ou malignes ou une hyperplasie nodulaire
surrénalienne et 2 cas pédiatriques du syndrome de McCune Albright. Une amélioration des symptômes
cliniques a été observée chez la plupart des patients après l’initiation du traitement. Cependant, chez les
patients atteints d’un carcinome cortico surrénalien, l’amélioration de l’hypercortisolisme sous kétoconazole
était limitée dans certains cas.
Population pédiatrique
Les données de 24 patients pédiatriques atteints du syndrome de Cushing endogène, traités par
le kétoconazole sont disponibles dans la littérature ; 16 de ces patients avaient plus de 12 ans et 8 moins de
12 ans.
Le traitement par kétoconazole chez les patients pédiatriques a permis une normalisation des taux de cortisol
libre urinaire et une amélioration clinique, y compris le recouvrement du taux de croissance et de la fonction
gonadique, la normalisation de la pression sanguine, des caractéristiques du syndrome de Cushing et de la
perte de poids, dans la plupart des cas. Les doses utilisées chez les adolescents de plus de 12 ans étaient
analogues à celles utilisées chez les adultes atteints du syndrome de Cushing endogène.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le kétoconazole est une substance active dibasique faible qui a donc besoin d’acidité pour sa dissolution et
son absorption. Des concentrations plasmatiques maximales moyennes d’environ 3,5 μg/ml sont atteintes en
1 ou 2 heures, suite à l’administration d’une seule dose de 200 mg prise pendant un repas.
La Cmax et l’AUC augmentent plus que proportionnellement avec la dose. À l’état d’équilibre, des
concentrations maximales moyennes de 1,7 µg/ml à 15,6 µg/ml ont été rapportées pour des doses
quotidiennes totales de 200 mg à 1 200 mg.
Distribution
In vitro, le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 99% principalement à la fraction
d’albumine. Le kétoconazole est largement distribué dans les tissus ; toutefois, seule une proportion
négligeable de kétoconazole atteint le liquide céphalorachidien.
Biotransformation
Le kétoconazole est amplement métabolisé en un grand nombre de métabolites inactifs. Des études in vitro
ont démontré que le CYP3A4 était l’enzyme principale impliquée dans le métabolisme du kétoconazole.
Les principales voies métaboliques identifiées sont l’oxydation et la dégradation de l’imidazole et les cycles
de pipérazine, la O-désalkylation oxydative et l’hydroxylation aromatique.
Le kétoconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp. Il n’a pas été démontré que le
kétoconazole induisait son propre métabolisme.
Élimination
L’élimination du plasma est biphasique et a une demi-vie de 2 heures pendant les 10 premières heures et de 8
heures par la suite. La demi-vie du kétoconazole augmente en fonction de la dose et de la durée du
traitement. À des doses > 400 mg/jour, des demi-vies de 3 à 10 heures ont été rapportées. Environ 13% de la
dose est excrétée dans les urines, dont 2 à 4% sous forme de médicament inchangé. La principale voie
d’excrétion est par la bile dans le tractus intestinal.
Population spéciale
Pédiatrie
En se basant sur des données limitées, les paramètres pharmacocinétiques (AUC, Cmax et demi-vie) du
kétoconazole pour des doses de 5 à 10 mg/kg/jour, correspondant approximativement à des doses
quotidiennes de 200 à 800 mg, sont similaires en pédiatrie et dans la population adulte.
22
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du kétoconazole n’est pas significativement différente chez les patients atteints
d’insuffisance rénale par rapport aux sujets en bonne santé.
Patients âgés
Aucune évaluation officielle de l’effet de l’âge sur la pharmacocinétique de kétoconazole n’a été réalisée. Il
n’y a pas de données qui semblent indiquer un besoin d’adaptation spécifique de la dose dans cette
population.
Les données in vitro indiquent que le kétoconazole est un inhibiteur puissant des transporteurs OATP1B1,
OATP1B3, OAT3, OCT1 et OCT2, et dans une moindre mesure des transporteurs OAT1 et BSEP.
L’inhibition de ces différents transporteurs à des concentrations cliniquement significatives de kétoconazole
ne peut pas être exclue.
5.3 Données de sécurité préclinique
Le profil toxicologique du kétoconazole a été établi à partir d’études à long terme menées sur des rats et des
chiens.
Une fragilité des os et des jambes cassées ont été rapportées chez le rat mais n’ont pas été observées chez
d’autres espèces.
Conformément à l’action pharmacologique du kétoconazole, des effets ont été observés sur les surrénales et
les gonades du rat et du chien.
Des concentrations élevées d’enzymes hépatiques et des changements histologiques dans le foie, consistant
en accumulation dose-dépendante de lipofuscine dans les hépatocytes, ont été rapportés chez le rat et chez le
chien après une administration répétée de kétoconazole.
Des études électrophysiologiques ont démontré que le kétoconazole inhibe le composant rapidement actif du
courant potassique à rectification retardée du cœur, prolonge la durée potentielle de l’action et peut prolonger
l’intervalle QT. Toutefois, aucune modification de l’ECG n’a été enregistrée chez le chien à des doses
quotidiennes maximales de 40 mg/kg administrées pendant 12 mois.
Le kétoconazole n’était pas génotoxique in vitro et in vivo. Toutefois, le potentiel génotoxique n’a pas été
correctement déterminé pour le schéma posologique proposé dans le traitement du syndrome de Cushing
endogène. Le kétoconazole n’est pas carcinogène.
Dans des études de reproduction, le kétoconazole a altéré la fertilité chez le mâle et la femelle. Des doses de
25 mg/kg et plus, chez le rat et le chien mâles, ont produit des anomalies des spermatozoïdes et ont réduit la
fertilité chez le rat. Le kétoconazole à des doses maximales de 40 mg/kg n’a eu aucun effet sur la fertilité de
la femelle du rat, tandis que des doses de 75 mg/kg et plus ont diminué le taux de grossesse et le nombre de
sites d’implantation. Le kétoconazole à des doses de 80 et de 160 mg/kg a inhibé l’ovulation chez le rat
immature. Le kétoconazole, à des doses de 40 mg/kg/jour et plus, a mis en évidence une embryotoxicité et
une tératogénicité chez le rat et le lapin. Les effets tératogènes observés étaient principalement des anomalies
squelettiques, y compris fente palatine, brachydactylie, ectrodactylie et syndactylie. Le traitement des jeunes
rats pendant 30 jours à partir de 21 jours d’âge, a retardé le début de la puberté. Les effets sur la reproduction
humaine ne peuvent être exclus.
Des études sur des femelles de rats gravides et chez des cobayes avec
3
H-ketoconazole indiquent que le
kétoconazole traverse le placenta.
23
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Amidon de maïs
Lactose monohydraté
Povidone
Cellulose microcristalline
Silice colloïdale
Stéarate de magnésium
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en PVC/Alu de 10 comprimés
Emballages contenant 60 comprimés (6 plaquettes de 10 comprimés).
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
HRA Pharma Rare Diseases
200 avenue de Paris
92320 CHATILLON
France
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/965/001
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 19 novembre 2014
Date du dernier renouvellement : <JJ mois AAAA>
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
24
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
25
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Centre Spécialités Pharmaceutiques
76-78 avenue du Midi
63800 Courron d’Auvergne
France
ou
Polfarmex S.A.
ul. Jozefow 9
99-300 Kutno
Pologne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du
médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates
de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive
2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE
DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles
informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une
étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
26
• Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera, selon le calendrier indiqué, les mesures ci-après:
Description
Date
Étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle (PASS) : Registre
observationnel multinational visant à rassembler des données cliniques sur les patients
atteints du syndrome de Cushing et qui sont exposés au kétoconazole [de préférence en
utilisant le Registre européen sur le syndrome de Cushing (ERCUSYN) quand c’est
faisable], afin d’évaluer le profil d’utilisation du médicament et de documenter la
sécurité (par ex., hépatotoxicité, prolongation de l’intervalle QT) et efficacité du
kétoconazole.
Soumission
annuelle
27
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
28
A. ÉTIQUETAGE
29
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ketoconazole HRA 200 mg, comprimés
kétoconazole
2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 200 mg de kétoconazole.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
HRA Pharma Rare Diseases
200 avenue de Paris
92320 CHATILLON
France
30
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/965/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Ketoconazole HRA
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
31
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ketoconazole HRA 200 mg, comprimés
kétoconazole
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
HRA Pharma Rare Diseases
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRES
32
B. NOTICE
33
Notice : Information du patient
Ketoconazole HRA 200 mg, comprimés
kétoconazole
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de
nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable
que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait
leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Ketoconazole HRA et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ketoconazole HRA
3. Comment prendre Ketoconazole HRA
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Ketoconazole HRA
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Ketoconazole HRA et dans quel cas est-il utilisé ?
Ketoconazole HRA est un médicament qui contient la substance active kétoconazole avec une activité
anticorticostéroïde. Il est utilisé pour traiter le syndrome de Cushing endogène (quand le corps produit un
excès de cortisol) chez les adultes et les adolescents de plus de 12 ans.
Le syndrome de Cushing est causé par la surproduction d’une hormone appelée cortisol, qui est produite par
les glandes surrénales. Ketoconazole HRA est capable de bloquer l’activité des enzymes responsables de la
synthèse du cortisol et, par conséquent, est capable de diminuer la surproduction du cortisol par votre corps
et d’améliorer les symptômes du syndrome de Cushing.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ketoconazole HRA ?
Ne prenez jamais Ketoconazole HRA
- si vous êtes allergique au kétoconazole et/ou à tout médicament antifongique dérivé de l’imidazole ou
à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous avez des problèmes de foie
- si vous êtes enceinte
- si vous allaitez
- si vous avez des antécédents de troubles du rythme cardiaque
- si vous prenez l’un des médicaments suivants :
- certains médicaments qui font baisser le cholestérol sanguin : simvastatine, atorvastatine,
lovastatine
- certains médicaments pour le cœur : épléronone, dronédarone, disopyramide, félodipine,
nisoldipine, ranolazine
- certains médicaments utilisés pour le traitement du paludisme : quinidine, halofantrine
- certains médicaments utilisés pour les troubles mentaux sévères et la dépression sévère :
pimozide, sertindole, lurasidone, quétiapine
- certains médicaments utilisés pour les allergies : mizolastine
34
- dabigatran – médicament utilisé pour empêcher la formation de caillots sanguins
- certains médicaments pour aider à dormir et pour l’anxiété : triazolam, alprazolam,
midazolam (pris par voie orale)
- certains médicaments utilisés pour les crises de migraines : dihydroergotamine, ergométrine
(ergonovine) ergotamine et méthylergométrine (méthylergonovine)
- certains médicaments utilisés pour le cancer : irinotécan, évérolimus
- sirolimus : utilisé pour empêcher votre corps de rejeter une greffe rénale
- tolvaptan utilisé pour une maladie spécifique appelée « syndrome de la sécrétion
inappropriée de l’hormone antidiurétique »
- vardénafil chez les hommes de plus de 75 ans – médicament pour traiter le
dysfonctionnement érectile chez les hommes adultes
- certains médicaments anti-VIH : saquinavir/ritonavir, saquinavir
- certains médicaments destinés à traiter l’hépatite C à long terme (chronique) (une maladie
infectieuse qui affecte le foie, provoquée par le virus de l’hépatite C) : paritaprévir /
ombitasvir (ritonavir)
- méthadone : médicament pour traiter la dépendance aux substances toxiques
- patients hospitalisés souffrant d’affections rénales :
▪ colchicine : médicament pour traiter la goutte
▪ fésotérodine et solifénacine : médicaments pour traiter les symptômes d’une vessie
hyperactive
▪ télithromycine et clarithromycine : médicaments utilisés pour traiter les infections
Ne prenez pas Ketoconazole HRA si l’un des cas ci-dessus s’applique à vous. Si vous avez des doutes,
adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Ketoconazole HRA.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Ketoconazole HRA.
Maladie du foie
Parlez-en à votre médecin si vous avez des antécédents de maladie du foie. Vous devez savoir que vos
enzymes hépatiques seront régulièrement contrôlées avant le début du traitement, une fois par semaine au
cours du premier mois après l’initiation de Ketoconazole HRA, puis une fois par mois pendant 6 mois, en
raison du risque de toxicité hépatique grave. Elles seront à nouveau vérifiées par la suite, dans le cas où votre
médecin augmenterait votre dose quotidienne de kétoconazole. Vous devez arrêter votre traitement et
contacter votre médecin immédiatement si vous ne vous sentez pas bien ou si vous éprouvez des
symptômes comme un manque d’appétit, des nausées, des vomissements, une fatigue, une jaunisse, des
douleurs abdominales ou des urines foncées.
Schéma posologique spécifique
Si vous prenez simultanément une thérapie de substitution des glucocorticoïdes et votre traitement par
Ketoconazole HRA, votre médecin doit vous expliquer comment adapter la dose de votre thérapie de
substitution des glucocorticoïdes si vous êtes stressé(e), subissez une intervention chirurgicale ou avez une
infection. En outre, vous devrez recevoir une carte de soins d’urgence et être équipé(e) d’une trousse
d’urgence de glucocorticoïdes.
Fonctionnement des glandes surrénales
Le fonctionnement de vos glandes surrénales sera contrôlé à intervalles réguliers car cela fait partie des soins
courants pour le suivi du traitement du syndrome de Cushing en raison du fait qu’une insuffisance surrénale
peut survenir pendant le traitement. Vous devez contacter votre médecin immédiatement si vous ressentez
des symptômes tels que faiblesse, fatigue, manque d’appétit, nausées, vomissements ou hypotension.
Maladie du cœur
Ketoconazole HRA peut modifier vos battements de cœur – ceci pourrait être grave. Contactez votre
médecin immédiatement si vous avez des palpitations ou des battements de cœur irréguliers pendant le
traitement.
35
Maladies inflammatoires/auto-immunes co-existantes
Dites à votre médecin si vous souffrez d’une maladie auto-immune ; vous serez étroitement surveillé(e).
Enfants et adolescents
Ce médicament n’est pas recommandé pour les enfants de moins de 12 ans en raison du manque de données
chez ces patients.
Autres médicaments et Ketoconazole HRA
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
Il existe certains médicaments qui ne doivent pas être pris avec Ketoconazole HRA (voir rubrique 2).
Demandez des informations supplémentaires à votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez
Ketoconazole HRA avec d’autres médicaments.
Parmi les médicaments qui peuvent interagir avec Ketoconazole HRA, il y a :
- pasiréotide, un autre médicament utilisé pour traiter un sous-ensemble du syndrome de Cushing, car il
peut provoquer des effets secondaires sévères chez les patients présentant des troubles cardiaques
- les médicaments pris par voie orale empêchant la formation des caillots sanguins : rivaroxaban, apixaban,
édoxaban, cilostazol, warfarine et autres produits coumariniques
- les médicaments anti-VIH comme maraviroc, indinavir, névirapine, ritonavir
- certains médicaments utilisés pour le cancer, tels que vinca-alacaloïdes, busulfan, docétaxel, erlotinib,
imatinib, dasatinib, sunitinib, lapatinib, nilotinib, bortézomib, paclitaxel, vincristine, vinblastine,
cabozantinib, dabrafénib, cabazitaxel, crizotinib, ibrutinib
- certains médicaments utilisés pour traiter les infections : rifabutine, télithromycine, rifampicine,
isoniazide, clarithromycine, isavuconazole
- certains antidiabétiques : répaglinide, saxagliptine, tolbutamide
- certains médicaments utilisés dans les troubles mentaux : buspirone, aripiprazole, halopéridol, réboxétine,
rispéridone
- certains médicaments pour le cœur : vérapamil, digoxine, nadolol, aliskirène
- certains anticonvulsifs : carbamazépine, phénytoïne
- certains glucocorticoïdes – tels que budésonide, fluticasone, dexaméthasone, méthylprednisolone,
ciclésonide
- certains antidouleurs puissants (narcotiques) – tels qu’alfentanil, fentanyl, buprénorphine (par injection et
voie sublinguale), oxycodone
- certains médicaments utilisés pour les nausées et les vomissements : dompéridone, aprépitant
- naloxegol (médicament utilisé pour le traitement de la constipation spécifiquement provoquée par des
médicaments puissants contre la douleur)
- solifénacine, fésotérodine chez les patients présentant une insuffisance rénale
- autres : sildénafil, toltérodine, mitotane, praziquantel, élétriptan, salmétérol, bosentan, midazolam (par
injection), tadalafil, vardénafil, temsirolimus, cinalcacet, tacrolimus, ébastine, ciclosporine, colchicine
Vous ne devez pas prendre d’antiacides (par ex. hydroxyde d’aluminium) ni aucun autre médicament pour
les aigreurs d’estomac pendant au moins 2 heures après la prise de Ketoconazole HRA (voir rubrique
Avertissements et précautions).
Ketoconazole HRA avec de l’alcool
Ne buvez pas d’alcool pendant que vous prenez le kétoconazole.
Grossesse, allaitement et fertilité
Ne prenez pas ce médicament pendant une grossesse. Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous
pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce
médicament.
N’allaitez pas votre bébé si vous prenez Ketoconazole HRA.
36
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Des étourdissements et de la somnolence ont été rapportés pendant le traitement par Ketoconazole HRA. Ne
conduisez pas de véhicule et n’utilisez pas de machine si vous ressentez ces symptômes.
Ketoconazole HRA contient du lactose
Si votre médecin vous a dit que vous présentiez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin
avant de prendre ce médicament.
3. Comment prendre Ketoconazole HRA ?
L’initiation et le suivi du traitement doivent être surveillés par un spécialiste en endocrinologie.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez
auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin vous prescrira une analyse de sang avant le début du traitement et régulièrement pendant le
traitement pour détecter toute anomalie éventuelle et également pour mesurer les taux de cortisol. La dose
sera adaptée à votre état dans le but de recouvrer des taux normaux de cortisol.
La dose initiale recommandée est généralement de 600 mg par jour, par voie orale (3 comprimés par jour
répartis en 3 prises distinctes). Une dose quotidienne comprise entre 400 mg par jour (2 comprimés) et 1 200
mg par jour (6 comprimés), pris par voie orale et répartis en 2 ou 3 prises distinctes, peut s’avérer nécessaire
pour recouvrer des taux normaux de cortisol.
Si vous avez pris plus de Ketoconazole HRA que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus que la dose de Ketoconazole HRA prescrite, vous devez contacter votre médecin
immédiatement.
Si vous oubliez de prendre Ketoconazole HRA
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous oubliez de
prendre une dose, prenez cette dose dès que vous vous en souvenez. Poursuivez ensuite votre schéma
habituel tel que prescrit. Ne changez pas vous-même la dose prescrite.
Si vous arrêtez de prendre Ketoconazole HRA
Si vous interrompez votre traitement par Ketoconazole HRA, votre taux de cortisol peut à nouveau
augmenter et vos symptômes peuvent revenir. N’arrêtez donc pas de prendre Ketoconazole HRA sauf si le
médecin vous l’a dit.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre
médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables peuvent être graves. Des problèmes au niveau du foie peuvent survenir rarement
(peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000).
Arrêtez de prendre Ketoconazole HRA et dites immédiatement à votre médecin si vous ressentez l’un des
effets suivants :
- céphalées sévères et prolongées ou vision trouble
- manque d’appétit sévère (anorexie)
- perte de poids
- nausées ou vomissements
- fatigue inhabituelle ou fièvre
- douleurs d’estomac
- faiblesse musculaire
37
- jaunissement de la peau ou du blanc des yeux
- urines inhabituellement foncées ou selles molles
Une insuffisance surrénale survient fréquemment et constituer un effet indésirable grave. Ketoconazole HRA
peut temporairement réduire la quantité d’hormones produites par vos glandes surrénales (cortisol) en
dessous des limites normales mais votre médecin corrigera ceci en utilisant une hormonothérapie appropriée
ou en ajustant la dose de Ketoconazole HRA. Vous devez contacter votre médecin immédiatement si vous
avez des symptômes tels que faiblesse, fatigue, perte d’appétit, nausées, vomissements, hypotension.
Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus d’1 personne sur 10) :
• Un taux élevé d’enzymes hépatiques dans votre sang
Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
• Nausées
• Douleurs abdominales
• Vomissements
• Diarrhée
• Réactions cutanées (prurit, rash)
Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
• Réactions allergiques qui peuvent, en de
rares occasions, devenir graves
• Modifications des constantes biologiques
• Diminution de la numération plaquettaire
• Céphalées
• Étourdissements
• Somnolence
• Réactions cutanées (urticaire)
• Alopécie
• Fatigue
Effets indésirables très rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :
• Pyrexie (fièvre)
Effets indésirables dont la fréquence est indéterminée (leur fréquence ne peut être estimée sur la base des
données disponibles) :
• Insomnie
• Nervosité
• Intolérance à l’alcool
• Perte ou gain d’appétit
• Maux de tête
• Sensation de fourmillements ou de
picotements
• Aversion à la lumière
• Saignements de nez
• Dyspepsie (troubles de la digestion)
• Flatulence
• Décoloration de la langue
• Bouche sèche
• Dysgueusie (troubles du goût)
• Rougeurs, sécheresse et démangeaisons
cutanées
• Photosensibilité (augmentation de la
réaction à la lumière du soleil : rougeur,
éruption cutanée avec démangeaisons)
• Myalgies (douleurs musculaires)
• Arthralgies (douleurs articulaires)
• Troubles menstruels
• Azoospermie (pas de spermatozoïdes)
• Dysfonctionnement érectile
• Gynécomastie (développement des seins
chez l’homme)
• Œdèmes périphériques (œdèmes dans les
jambes, par exemple)
• Malaise
• Bouffées de chaleur
• Diminution transitoire du taux de
testostérone, hormone masculine,
principalement produite dans les testicules
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout
effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets
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indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets
indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Ketoconazole HRA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et sur la plaquette blister
après les trois lettres EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien
d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Ketoconazole HRA
- La substance active est le kétoconazole. Chaque comprimé contient 200 mg de kétoconazole
- Les autres composants sont l’amidon de maïs, le lactose monohydraté (voir rubrique 2), la povidone,
la cellulose microcristalline, la silice colloïdale, le stéarate de magnésium.
Comment se présente Ketoconazole HRA et contenu de l’emballage extérieur
Ketoconazole HRA est disponible en boîtes de 60 comprimés.
Le comprimé est rond biconvexe, de couleur blanc cassé à crème clair, de 10 mm de diamètre.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
HRA Pharma Rare Diseases
200 avenue de Paris
92320 CHATILLON
France
Tel : + 33 1 40 33 93 14
Fabricant
Centre Spécialités Pharmaceutiques
76-78 avenue du Midi
63800 Courron d’Auvergne
France
ou
Polfarmex S.A.
ul. Józefów 9,
99-300 Kutno
Poland
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d’autres sites concernant les
maladies rares et leur traitement.
