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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Circadin 2 mg, comprimés à libération prolongée.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé à libération prolongée contient 2 mg de mélatonine.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé à libération prolongée contient 80 mg de lactose
monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé à libération prolongée.
Comprimé rond, biconvexe, de couleur blanche ou blanc cassé.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Circadin est indiqué, en monothérapie, pour le traitement à court terme de l’insomnie primaire
caractérisée par un sommeil de mauvaise qualité chez des patients de 55 ans ou plus.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
La posologie recommandée est de 2 mg une fois par jour, 1 à 2 heures avant le coucher et après le
repas. Cette posologie peut être poursuivie pendant une période allant jusqu’à 13 semaines.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Circadin chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’a pas encore été établie.
D’autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriés pour une administration dans
cette population. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1.
Insuffisance rénale
L’effet d’une insuffisance rénale, quelle que soit son degré, sur la pharmacocinétique de la mélatonine
n’a pas été étudié. La prudence s’impose lors de l’administration de la mélatonine chez des patients
présentant une insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Aucune donnée n’est actuellement disponible sur l’utilisation de Circadin chez les patients présentant
une insuffisance hépatique. Les données publiées montrent que le taux de mélatonine endogène
augmente de façon marquée durant les heures diurnes en raison d’une clairance réduite chez les
insuffisants hépatiques. De ce fait, Circadin est déconseillé chez les insuffisants hépatiques.
Mode d’administration
Voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers pour préserver leurs propriétés de libération
prolongée. Ne pas les écraser ni les mâcher pour en faciliter leur prise.
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4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionné à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Circadin peut entraîner une somnolence. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence si les
effets de cette somnolence sont susceptibles de poser un problème de sécurité.
Il n’existe aucune donnée clinique concernant l’emploi de Circadin chez des individus présentant une
maladie auto-immune. De ce fait, Circadin est déconseillé chez les patients présentant une maladie
auto-immune.
Circadin contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, un
déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas
prendre ce médicament.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Interactions pharmacocinétiques
• In vitro, la mélatonine est un inducteur des enzymes CYP3A à des concentrations supra-
thérapeutiques. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue. En cas
d’induction, une diminution des concentrations plasmatiques des médicaments
administrés simultanément est possible.
• In vitro et à des concentrations supra-thérapeutiques, la mélatonine n’est pas un
inducteur des enzymes CYP1A. Il est par conséquent peu probable d’observer des
interactions notables, entre la mélatonine et d’autres substances actives, découlant de
l’effet de la mélatonine sur les enzymes CYP1A.
• La mélatonine est principalement métabolisée par les enzymes CYP1A. Par conséquent,
des interactions entre la mélatonine et d’autres substances actives découlant de leur effet
sur les enzymes CYP1A sont possibles.
• La prudence s’impose chez les patients traités par la fluvoxamine, qui entraîne une
augmentation des concentrations plasmatiques de mélatonine (augmentation de 17 fois
de l’ASC et de 12 fois de la C
max
) en inhibant son métabolisme par les isoenzymes
CYP1A2 et CYP2C19 du cytochrome hépatique P450 (CYP). Cette association est à
éviter.
• La prudence s’impose chez les patients traités par le 5- ou le 8- méthoxypsoralène (5- et
8-MOP), qui entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de
mélatonine en inhibant son métabolisme.
• La prudence s’impose chez les patients traités par la cimétidine, un inhibiteur des
CYP2D, qui augmente les concentrations plasmatiques de mélatonine en inhibant
son métabolisme.
• Le tabagisme est susceptible de réduire le taux de mélatonine en raison de l’induction
du CYP1A2.
• La prudence s’impose chez les patientes sous œstrogénothérapie (par ex. contraceptifs
ou hormonothérapie de substitution), qui accroît les concentrations plasmatiques de
mélatonine en inhibant son métabolisme par les CYP1A1 et CYP1A2.
• Les inhibiteurs du CYP1A2 tels que les quinolones sont susceptibles d’accroître
l’exposition à la mélatonine.
• Les inducteurs du CYP1A2 tels que la carbamazépine et la rifampicine sont susceptibles
de réduire les concentrations plasmatiques de la mélatonine.
• La littérature contient une multitude de données concernant l’effet des
agonistes/antagonistes adrénergiques, des agonistes/antagonistes des opiacés, des
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antidépresseurs, des inhibiteurs de la prostaglandine, des benzodiazépines, du
tryptophane et de l’alcool, sur la sécrétion de la mélatonine endogène. Aucune étude n’a
été réalisée pour déterminer si ces substances actives interfèrent ou non avec les effets
dynamiques ou cinétiques du Circadin ou vice versa.
Interactions pharmacodynamiques
• La consommation d’alcool doit être proscrite pendant le traitement par Circadin en
raison d’une diminution de l’efficacité de Circadin sur le sommeil.
• Il est possible que Circadin amplifie les propriétés sédatives des benzodiazépines et des
hypnotiques autres que les benzodiazépines, tels que le zaléplon, le zolpidem et la
zopiclone. Dans un essai clinique, des preuves d’une interaction pharmacodynamique
transitoire entre Circadin et le zolpidem ont été observées une heure après
l’administration concomitante de ces deux produits. Leur administration concomitante
s’est traduite par une altération accrue de l’attention, de la mémoire et de la
coordination, comparé au zolpidem utilisé seul.
• Dans des études, Circadin a été administré de façon concomitante avec la thioridazine et
l’imipramine, deux substances actives qui agissent sur le système nerveux central.
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée avec
l’une ou l’autre de ces substances. Toutefois, l’administration concomitante de Circadin
a majoré la sensation de tranquillité et la difficulté à effectuer des tâches, comparé à
l’imipramine utilisée seule, et a entraîné des sensations vertigineuses plus marquées
comparé à la thioridazine utilisée seule.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l'utilisation de Circadin chez la femme enceinte. Les études chez
l'animal n’ont pas montré d'effet délétère direct ou indirect sur la gestation, le développement
embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3.). En
l’absence de données cliniques, il est déconseillé d’utiliser ce médicament chez la femme enceinte ou
qui désire le devenir.
Allaitement
De la mélatonine endogène a été retrouvée dans le lait maternel et, de ce fait, la mélatonine exogène
est probablement sécrétée dans le lait maternel humain. Des données obtenues de modèles animaux,
dont les rongeurs, les ovins, les bovins et les primates, indiquent que la mélatonine passe de la mère au
fœtus par voie placentaire ou lors de l’allaitement. De ce fait, l’allaitement est déconseillé chez la
femme traitée par la mélatonine.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Circadin a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Circadin peut induire une somnolence ; de ce fait, ce médicament doit être utilisé avec prudence si les
effets de cette somnolence sont susceptibles de poser un problème de sécurité.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Dans des essais cliniques (dans le cadre desquels un total de 1 931 patients ont pris Circadin et
1 642 patients un placebo), 48,8 % des patients recevant Circadin ont rapporté un effet indésirable,
alors que ce pourcentage était de 37,8 % chez ceux ayant reçu un placebo. La comparaison des
pourcentages de patients ayant eu des effets indésirables par 100 semaines-patients a montré un
pourcentage supérieur pour le placebo que pour Circadin (5,743 – placebo vs. 3,013 – Circadin). Les
effets indésirables les plus fréquents étaient : céphalées, rhinopharyngite, mal de dos et arthralgies, qui
étaient fréquentes, d’après la définition MedDRA, dans le groupe sous Circadin comme dans celui
sous placebo.
5
Liste sous forme de tableau des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les essais cliniques et lors de notifications
spontanées dans le cadre de la pharmacovigilance.
Dans les essais cliniques, un total de 9,5 % des patients recevant Circadin a rapporté un effet
indésirable, comparé à 7,4 % de ceux sous placebo. Seuls les effets indésirables survenus pendant les
essais cliniques chez les patients à une fréquence au moins égale à celle rapportée sous placebo
figurent ci-dessous.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
Très fréquent ( 1/10) ; Fréquent ( 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent ( 1/1 000, <1/100) ;
Rare (1/10 000, <1/1 000) ; Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur
la base des données disponibles).
Classe de
systèmes
d’organes
Très
fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Infections et
infestations
Herpès zoster
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Leucopénie,
Thrombocytop
énie
Affections du
système
immunitaire
Réaction
d'hypersensibili
té
Troubles du
métabolisme et
de la nutrition
Hypertriglycér
idémie,
Hypocalcémie,
Hyponatrémie
Affections
psychiatriques
Irritabilité,
Nervosité,
Impatience,
Insomnie,
Rêves
anormaux,
Cauchemars,
Anxiété
Troubles de
l’humeur,
Agressivité,
Agitation,
Pleurs,
Symptômes de
stress,
Désorientation
, Réveil tôt le
matin,
Augmentation
de la libido,
Humeur
dépressive,
Dépression
6
Classe de
systèmes
d’organes
Très
fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Affections du
système nerveux
Migraine,
Céphalée,
Léthargie,
Hyperactivité
psychomotrice
, Sensations
vertigineuses,
Somnolence
Syncope,
Altération de
la mémoire,
Troubles de
l’attention,
État de rêve,
Syndrome des
jambes sans
repos,
Sommeil de
qualité
médiocre,
Paresthésie
Affections
oculaires
Baisse de
l’acuité
visuelle, Vue
trouble,
Larmoiement
accru
Affections de
l’oreille et du
labyrinthe
Vertige
positionnel,
Vertige
Affections
cardiaques
Angine de
poitrine,
Palpitations
Affections
vasculaires
Hypertension
artérielle
Bouffées de
chaleur
7
Classe de
systèmes
d’organes
Très
fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Affections
gastro-
intestinales
Douleurs
abdominales,
Douleurs
abdominales
hautes,
Dyspepsie,
Ulcérations
buccales,
Sécheresse
buccale,
Nausées
Reflux gastro-
œsophagien,
Troubles
gastro-
intestinaux,
Cloques au
niveau de la
muqueuse
buccale,
Ulcération de
la langue,
Gêne gastro-
intestinale,
Vomissements
, Bruits
intestinaux
anormaux,
Flatulence,
Hypersécrétio
n salivaire,
Halitose, Gêne
abdominale,
Trouble
gastrique,
Gastrite
Affections
hépatobiliaires
Hyperbilirubin
émie
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Dermatite,
Sueurs
nocturnes,
Prurit, Rash,
Prurit
généralisé,
Sécheresse
cutanée
Eczéma,
Érythème,
Dermite des
mains,
Psoriasis, Rash
généralisé,
Rash
prurigineux,
Affections
unguéales
Angio-œdème,
Œdème buccal,
Œdème de la
langue
Affections
musculo-
squelettiques et
systémiques
Extrémités
douloureuses
Arthrite,
Spasmes
musculaires,
Douleur
cervicale,
Crampes
nocturnes
Affections du
rein et des voies
urinaires
Glycosurie,
Protéinurie
Polyurie,
Hématurie,
Nycturie
Galactorrhée
8
Classe de
systèmes
d’organes
Très
fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Affections des
organes de
reproduction et
du sein
Symptômes de
ménopause
Priapisme,
Prostatite
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d’administration
Asthénie,
Douleur
thoracique
Fatigue,
Douleur, Soif
Investigations
Anomalies du
bilan
hépatique,
Prise de poids
Augmentation
des enzymes
hépatiques,
Ionogramme
sanguin
anormal, Tests
biologiques
anormaux
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Plusieurs cas de surdosage ont été rapportés après la mise sur le marché. L’événement indésirable le
plus fréquent était la somnolence. La plupart des cas étaient d’intensité légère à modérée. Dans des
essais cliniques de plus de 12 mois, des doses de 5 mg par jour de Circadin ont été administrées sans
qu’il y ait eu de changement significatif de la nature des effets indésirables rapportés.
D’après la littérature, l’administration de doses allant jusqu’à 300 mg de mélatonine par jour n’a
provoqué aucun effet indésirable cliniquement significatif.
En cas de surdosage, une somnolence est probable. La clairance de la substance active est attendue
dans les 12 heures suivant l’ingestion. Aucun traitement particulier n’est requis.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : psycholeptiques, agonistes des récepteurs de la mélatonine,
Code ATC : N05CH01
La mélatonine est une hormone naturelle produite par la glande pinéale et sa structure est voisine de
celle de la sérotonine. Au plan physiologique, la sécrétion de mélatonine augmente peu après la
tombée de la nuit, est à son maximum entre 2 et 4 heures du matin et diminue durant la seconde moitié
de la nuit. La mélatonine participe au contrôle des rythmes circadiens et à la régulation du rythme
jour-nuit. Elle est aussi associée à un effet hypnotique et à une propension accrue au sommeil.
9
Mécanisme d’action
L’activité de la mélatonine sur les récepteurs MT1, MT2 et MT3 est réputée contribuer à ses
propriétés de facilitation du sommeil, puisque ces récepteurs (principalement MT1 et MT2) sont
impliqués dans la régulation des rythmes circadiens et du sommeil.
Rationnel de l’utilisation
En raison du rôle de la mélatonine sur le sommeil et la régulation des rythmes circadiens, ainsi que de
la réduction de la production de mélatonine endogène associée à l’âge, la mélatonine peut
efficacement améliorer la qualité du sommeil, en particulier chez les patients de plus de 55 ans qui
souffrent d’insomnie primaire.
Efficacité et sécurité clinique
Dans les essais cliniques dans lesquels des patients présentant une insomnie primaire ont reçu 2 mg de
Circadin tous les soirs pendant 3 semaines, des bénéfices ont été notés chez les patients traités,
comparés à ceux sous placebo, sur la latence d’endormissement (mesurée par des moyens objectifs et
subjectifs), et sur la qualité subjective du sommeil et du fonctionnement durant la journée (sommeil
réparateur) sans altération de la vigilance diurne.
Dans une étude polysomnographique (PSG) comportant une période de préinclusion de 2 semaines
(sous traitement par un placebo en simple insu), suivie d’une période de traitement de 3 semaines (en
double insu, contrôlée versus placebo et en groupes parallèles) puis d’une période d’interruption sur
3 semaines, le temps de latence d’endormissement a été raccourci de 9 minutes, comparé au placebo.
L’architecture du sommeil n’a pas été modifiée par Circadin, qui n’a pas non plus affecté la durée du
sommeil paradoxal ou phase de mouvements oculaires (PMO). Circadin 2 mg n’a induit aucune
modification du fonctionnement diurne.
Dans une étude chez des patients ambulatoires comportant une période initiale de préinclusion de
2 semaines avec un placebo, une période de traitement de trois semaines randomisée, en double insu,
contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, et une période de sevrage de deux semaines sous
placebo, le pourcentage de patients présentant une amélioration cliniquement significative de la qualité
du sommeil et de la vigilance matinale était de 47 % dans le groupe sous Circadin versus 27 % dans le
groupe sous placebo. En outre, la qualité du sommeil et la vigilance matinale se sont améliorées de
façon significative avec Circadin, comparé au placebo. Les variables du sommeil sont progressivement
revenues aux valeurs initiales sans effet rebond, sans augmentation des effets indésirables ni des
symptômes de sevrage.
Dans une seconde étude chez des patients ambulatoires, comportant une période initiale de
préinclusion de 2 semaines sous placebo et une période de traitement de trois semaines, randomisée,
en double insu, contrôlée versus placebo et en groupes parallèles, le pourcentage de patients présentant
une amélioration cliniquement significative de la qualité du sommeil et de la vigilance matinale était
de 26 % dans le groupe sous Circadin et de 15 % dans le groupe sous placebo. Circadin a raccourci de
24,3 minutes le temps de latence d’endormissement rapporté par les patients, comparé à un
raccourcissement de 12,9 minutes dans le groupe sous placebo. En outre, la qualité du sommeil, le
nombre de réveils nocturnes et la vigilance matinale se sont, de l’avis des patients, améliorés
significativement avec Circadin, comparé au placebo. La qualité de vie a été significativement
améliorée avec Circadin 2 mg, comparé au placebo.
Un autre essai clinique randomisé (n=600) a comparé les effets de Circadin et du placebo pendant
six mois. Les patients ont été à nouveau randomisés au bout de 3 semaines. L'étude a montré des
améliorations de la latence du sommeil, de la qualité du sommeil et de la vigilance le matin, sans
symptôme de sevrage ni insomnie de rebond. L'étude a montré que le bénéfice observé après
3 semaines était maintenu pendant 3 mois mais n’était pas présent lors de l'analyse principale effectuée
au bout de 6 mois. Au bout de 3 mois, environ 10 % de répondeurs supplémentaires étaient observés
dans le groupe sous Circadin.
10
Population pédiatrique
Une étude pédiatrique (n=125) avec des doses de 2, 5 ou 10 mg de mélatonine à libération prolongée
composées de plusieurs mini-comprimés de 1 mg (forme pharmaceutique de mélatonine adaptée à
l’âge), comportant une période initiale de préinclusion de 2 semaines sous placebo et une période de
traitement de 13 semaines, randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo et en groupes
parallèles, a montré une amélioration du temps de sommeil total (TST) après 13 semaines de
traitement en double insu ; les participants ont dormi plus longtemps avec le traitement actif
(508 minutes) qu’avec le placebo (488 minutes).
Une diminution de la latence d’endormissement a également été observée avec le traitement actif
(61 minutes) par rapport au placebo (77 minutes) après 13 semaines de traitement en double insu, sans
entraîner de réveil précoce.
En outre, le nombre d’abandons était inférieur dans le groupe sous traitement actif (9 patients ;
15,0 %) par rapport au groupe sous placebo (21 patients ; 32,3 %). Des effets indésirables apparus
sous traitement ont été rapportés par 85 % des patients du groupe sous traitement actif et par 77 % des
patients du groupe sous placebo. Les affections du système nerveux étaient plus fréquentes dans le
groupe sous traitement actif avec 42 % de patients concernés, contre 23 % dans le groupe sous
placebo, principalement attribuables à la somnolence et aux maux de tête plus fréquents dans le groupe
sous traitement actif.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’absorption de la mélatonine ingérée est complète chez l’adulte et peut être réduite de jusqu’à 50 %
chez les personnes âgées. La cinétique de la mélatonine est linéaire dans l’intervalle de doses de 2 à
8 mg.
La biodisponibilité est de l’ordre de 15 %. Il se produit un important effet de premier passage avec un
métabolisme de premier passage estimé de 85 %. Le T
max
est obtenu 3 heures après le repas. Le taux
d’absorption de la mélatonine et la C
max
après administration orale de 2 mg de Circadin sont affectés
par la prise d’aliments. La présence d’aliments a retardé l’absorption de la mélatonine, ce qui a retardé
(T
max
=3,0 h versus T
max
= 0,75 h) l’obtention du pic plasmatique et réduit la concentration plasmatique
maximale après le repas (C
max
=1 020 versus C
max
=1 176 pg/ml).
Distribution
In vitro, la liaison de la mélatonine aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 60 %. Circadin se fixe
principalement à l’albumine, à la alpha
1
-glycoprotéine acide et à la lipoprotéine haute densité.
Biotransformation
Les données expérimentales suggèrent que les isoenzymes CYP1A1, CYP1A2, voire CYP2C19, du
système du cytochrome P450 sont impliquées dans le métabolisme de la mélatonine. Le principal
métabolite est la 6-sulfatoxy-mélatonine (6-S-MT), qui est inactive. Le site de biotransformation est le
foie. L’excrétion du métabolite est complète dans les 12 heures suivant l’ingestion.
Élimination
La demi-vie terminale (t
½
) est de 3,5 à 4 heures. Les métabolites sont éliminés par voie rénale, 89 %
sous la forme de sulfoconjugués et glucuronoconjugués de la 6-hydroxymélatonine, et 2 % sont
excrétés sous forme de mélatonine (principe actif inchangé).
Sexe
Chez les femmes, une augmentation de 3 à 4 fois de la C
max
est observée, comparé aux hommes. Un
facteur de variabilité de 1 à 5 de la C
max
a également été observé entre différents membres du même
sexe.
Cependant, aucune différence pharmacodynamique n’est apparue entre les hommes et les femmes, en
dépit des différences de concentrations plasmatiques observées.
11
Populations particulières
Personnesd’un âge plus avancé
Le métabolisme de la mélatonine est connu pour diminuer avec l’âge. Pour différentes doses, une ASC
plus importante et une C
max
plus élevée ont été rapportées chez des patients plus âgés, comparé à des
patients plus jeunes, ce qui reflète le métabolisme plus faible de la mélatonine chez les personnes
âgées : C
max
de l’ordre de 500 pg/ml chez les adultes (18-45 ans) versus 1 200 pg/ml chez les
personnes âgées (55-69 ans) ; ASC de l’ordre de 3 000 pg*h/ml chez les adultes versus 5 000 pg*h/ml
chez les personnes âgées.
Insuffisance rénale
Les données internes indiquent l’absence de phénomène d’accumulation après des doses répétées de
mélatonine. Cette observation est compatible avec la demi-vie brève de la mélatonine chez l’homme.
Les concentrations plasmatiques mesurées chez des patients à 23 h (2 heures après l’administration)
après 1 et 3 semaines d’administration quotidienne étaient de 411,4 ± 56,5 et 432,00 ± 83,2 pg/ml
respectivement, valeurs similaires à celles trouvées chez des volontaires sains après une dose unique
de 2 mg de Circadin.
Insuffisance hépatique
Le foie est le site principal du métabolisme de la mélatonine et, par conséquent, une insuffisance
hépatique entraîne des concentrations plasmatiques de mélatonine endogène plus élevées.
Chez des patients présentant une cirrhose, les concentrations plasmatiques de mélatonine étaient
significativement augmentées durant les heures diurnes. L’excrétion totale de 6-sulfatoxymélatonine
était significativement réduite chez ces patients, comparé aux témoins.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et
de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Des effets n’ont été observés chez l’animal qu’à des expositions considérées comme suffisamment
supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique.
L’étude de cancérogénèse chez le rat n’a pas révélé d’effets pouvant avoir une signification clinique
chez l’homme.
En toxicologie de la reproduction, l’administration orale de mélatonine à la souris femelle, à la rate ou
à la lapine n’a provoqué aucun effet indésirable chez les nouveau-nés, selon les mesures de la viabilité
des fœtus, des anomalies squelettiques et viscérales, du rapport des sexes, du poids de naissance et du
développement physique, fonctionnel et sexuel ultérieur. Un léger effet sur la croissance et la viabilité
post-natales est apparu chez le rat avec des doses très élevées, équivalant à approximativement
2 000 mg/jour chez l’homme.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Copolymère d’ammonio-méthacrylate, type B
Hydrogénophosphate de calcium dihydraté
Lactose monohydraté
Silice colloïdale anhydre
Talc
Stéarate de magnésium
12
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25°C. À conserver dans l’emballage extérieur
d’origine à l’abri de la lumière.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés sont conditionnés sous plaquettes thermoformées opaques en PVC/PVDC avec film en
aluminium. Le conditionnement se compose d’une plaquette thermoformée contenant 7, 20 ou
21 comprimés, ou deux plaquettes thermoformées contenant 15 comprimés chacune (30 comprimés).
Les plaquettes thermoformées sont ensuite conditionnées dans des boîtes en carton.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigence particulière pour l’élimination. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé
conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL
4 rue de Marivaux
75002 Paris
France
e-mail: regulatory@neurim.com
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/392/001
EU/1/07/392/002
EU/1/07/392/003
EU/1/07/392/004
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 29 juin 2007
Date de dernier renouvellement : 20 avril 2012
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
{JJ mois AAAA}
13
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu
14
ANNEXE II
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
15
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Temmler Pharma GmbH & Co. KG
Temmlerstrasse 2
35039 Marburg
Allemagne
Iberfar Indústria Farmacêutica S.A.
Estrada Consiglieri Pedroso 123
Queluz De Baixo
Barcarena
2734-501
Portugal
Rovi Pharma Industrial Services, S.A.
Vía Complutense, 140
Alcalá de Henares
Madrid, 28805
Espagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra des rapports périodiques actualisés de
sécurité pour ce produit conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour
l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et
publiée sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions
requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise
sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé sera soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
16
Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les deux
documents doivent être soumis en même temps.
17
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
18
A. ÉTIQUETAGE
19
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
BOÎTE EN CARTON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Circadin 2 mg, comprimés à libération prolongée
Mélatonine
2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 2 mg de mélatonine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés à libération prolongée
20 comprimés
21 comprimés
30 comprimés
7 comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
20
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25ºC. À conserver dans l’emballage extérieur
d’origine à l’abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE D’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL
4 rue de Marivaux
75002 Paris
France
e-mail: regulatory@neurim.com
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/392/001 21 comprimés
EU/1/07/392/002 20 comprimés
EU/1/07/392/003 30 comprimés
EU/1/07/392/004 7 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot :
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Circadin 2 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
21
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
22
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Circadin 2 mg, comprimés à libération prolongée
Mélatonine
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4. NUMÉRO DU LOT
Lot :
5. AUTRES
23
B. NOTICE
24
Notice : information du patient
Circadin 2 mg, comprimés à libération prolongée
Mélatonine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes.Il
pourrait leur être nocif, même si leurs symptômes sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1. Qu’est-ce que Circadin et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Circadin
3. Comment prendre Circadin
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Circadin
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Circadin et dans quel cas est-il utilisé ?
La substance active du Circadin, la mélatonine, fait partie d’un groupe d’hormones naturelles
produites par l’organisme.
Circadin est utilisé seul pour le traitement à court terme de l’insomnie primaire (difficultés persistantes
à s’endormir ou à rester endormi, ou sommeil de qualité médiocre) chez des patients de 55 ans et plus.
« Primaire » signifie que la cause de l’insomnie n’a pas été identifiée, en particulier pas de causes
médicales, mentales ou environnementales.
2. Quelles sont les informations à connaitre avant de prendre Circadin ?
Ne prenez jamais Circadin :
- si vous êtes allergique à la mélatonine ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Circadin.
- Si vous souffrez de problèmes hépatiques ou rénaux. Aucune étude sur l’utilisation de
Circadin chez des personnes souffrant de maladies hépatiques ou rénales n’a été réalisée.
Vous devez consulter votre médecin avant de prendre Circadin, car son utilisation n’est pas
recommandée dans ces cas.
- Si votre médecin vous a dit que vous souffrez d’une intolérance à certains sucres.
- Si on vous a dit que vous souffrez d’une maladie autoimmune (lorsque le corps est
« attaqué » par son propre système immunitaire). Aucune étude sur l’utilisation de Circadin
chez des personnes souffrant de maladies autoimmunes n’a été réalisée. C’est pourquoi vous
devez en parler à votre médecin avant de prendre Circadin, car son utilisation n’est pas
recommandée.
25
- Circadin peut entraîner une somnolence. Vous devez faire preuve de prudence si vous
présentez une somnolence, car cela peut affecter votre aptitude à conduire un véhicule.
- Le tabagisme peut diminuer l’efficacité de Circadin, car les composants de la fumée de
tabac peuvent favoriser la dégradation de la mélatonine par le foie.
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être administré aux enfants de 0 à 18 ans, car il n’a pas été étudié chez eux
et ses effets sont inconnus. Un autre médicament contenant de la mélatonine peut être plus adapté à
une administration chez les enfants de 2 à 18 ans – demandez conseil à votre médecin ou pharmacien.
Autres médicaments et Circadin
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tous
autres médicaments. Parmi ces médicaments :
- La fluvoxamine (utilisée pour traiter la dépression et le trouble obsessionnel compulsif), les
psoralènes (utilisés pour traiter des problèmes cutanés, par ex le psoriasis), la cimétidine
(utilisée pour traiter des maladies de l’estomac comme les ulcères), les quinolones et la
rifampicine (utilisées pour traiter des infections bactériennes), les œstrogènes (utilisés dans les
contraceptifs ou l’hormonothérapie de substitution) et la carbamazépine (utilisée pour traiter
l’épilepsie).
- Les agonistes/antagonistes adrénergiques (comme certains types de médicaments utilisés pour
contrôler la pression artérielle en contractant les vaisseaux sanguins, les décongestionnants
nasaux, les médicaments hypotensifs), les agonistes/antagonistes opiacés (comme les médicaments
utilisés pour traiter la toxicomanie), les inhibiteurs de la prostaglandine (comme les
antiinflammatoires non stéroïdiens), les antidépresseurs, le tryptophane et l’alcool.
- Les benzodiazépines hypnotiques et les hypnotiques non benzodiazépines (médicaments utilisés
pour induire le sommeil comme le zaleplon, le zolpidem et la zopiclone)
- La thioridazine (utilisée pour traiter la schizophrénie) et l’imipramine (utilisée pour traiter la
dépression).
Circadin avec des aliments, boissons et l’alcool
Prenez Circadin après le repas. Ne buvez pas d’alcool avant, pendant ou après la prise de Circadin, car
il diminue l’efficacité de Circadin.
Grossesse et allaitement
Ne prenez pas Circadin si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte, si vous planifiez une
grossesse ou si vous allaitez. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de
prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Circadin peut entraîner une somnolence. Si vous en êtes affecté(e), vous ne devez pas conduire ou
utiliser des machines. Si vous présentez une somnolence en permanence, consultez votre médecin.
Circadin contient du lactose monohydraté
Circadin contient du lactose monohydraté. Si votre médecin vous a informé que vous aviez une
intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
3. Comment prendre Circadin ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est de un comprimé de Circadin (2 mg) par jour, pris par voie orale, après le
repas et 1 à 2 heures avant de se coucher. Cette posologie peut être poursuivie pendant une période
allant jusqu’à 13 semaines.
26
Vous devez avaler le comprimé entier. Les comprimés de Circadin ne doivent pas être écrasés ou
coupés en deux.
Si vous avez pris plus de Circadin que vous n’auriez dû
Si vous avez accidentellement pris plus de comprimés que vous n’auriez dû, consultez votre médecin
ou votre pharmacien aussitôt que possible.
Si vous prenez plus que la dose quotidienne recommandée, cela risque de vous rendre somnolent(e).
Si vous oubliez de prendre Circadin
Si vous oubliez de prendre votre comprimé, prenez-en un autre aussitôt que vous vous en apercevez,
juste avant de vous coucher, ou bien attendez qu’il soit temps de prendre votre prochaine dose, puis
continuez comme d’habitude.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Circadin
L’interruption ou l’arrêt précoce du traitement n’a aucun effet nocif connu. L’utilisation de Circadin
n’est pas connue pour causer un effet de sevrage quelconque après l’arrêt du traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Si vous ressentez un des effets indésirables graves mentionnés ci-dessous, arrêtez de prendre le
médicament et contactez immédiatement votre médecin :
Peu fréquent : (susceptible de se produire chez moins d’une personne sur 100)
• Douleurs thoraciques
Rare : (susceptible de se produire chez moins d’une personne sur 1 000)
• Perte de conscience et évanouissement
• Graves douleurs thoraciques dues à une angine de poitrine
• Perception exagérée des battements du cœur
• Dépression
• Altération de la vue
• Vision trouble
• Désorientation
• Vertige (un sentiment d’étourdissement ou de « mouvement giratoire »)
• Présence de globules rouges dans l’urine
• Diminution du nombre de globules blancs dans le sang
• Diminution du nombre de plaquettes dans le sang, ce qui augmente le risque de saignement ou
de contusion
• Psoriasis
Si vous ressentez un des effets indésirables non graves mentionnés ci-dessous, consultez votre
médecin et/ou demandez lui conseil :
27
Peu fréquent : (susceptible de se produire chez moins d’une personne sur 100)
Irritabilité, nervosité, impatience, insomnie, rêves anormaux, cauchemars, anxiété, migraine, maux de
tête, léthargie (fatigue, manque d’énergie), agitation associée à une activité accrue, sensations
vertigineuses, fatigue, pression artérielle augmentée, douleurs abdominales hautes, indigestion, aphtes,
sécheresse buccale, nausées, changements de la composition de votre sang qui pourraient provoquer
un jaunissement de la peau ou des yeux, inflammation de la peau, sueurs nocturnes, démangeaison,
éruption cutanée, sécheresse cutanée, douleur dans les extrémités, symptômes de la ménopause ,
sensation de faiblesse, élimination de glucose dans les urines, excès de protéines dans les urines,
fonction hépatique anormale et prise de poids.
Rare : (susceptible de se produire chez moins d’un patient sur 1 000) :
Zona, augmentation des taux de molécules grasses dans le sang, taux faibles de calcium dans le sang,
taux faibles de sodium dans le sang, troubles de l’humeur, agressivité, agitation, pleurs, symptômes de
stress, réveil tôt le matin, augmentation de la libido (désir sexuel augmenté), humeur dépressive,
altération de la mémoire, troubles de l’attention, état de rêve, syndrome des jambes sans repos,
sommeil de qualité médiocre, sensations de fourmillements ou de picotements, larmoiement accru
(yeux qui pleurent), étourdissement en position debout ou assise, bouffées de chaleur, reflux acide,
trouble de l'estomac, cloques dans la bouche, ulcération de la langue, gêne gastro-intestinale,
vomissements, bruits intestinaux anormaux, gaz intestinaux, production excessive de salive, mauvaise
haleine, gêne abdominale, trouble gastrique, inflammation de la paroi de l’estomac, eczéma, éruption
cutanée, dermite des mains, éruption cutanée avec démangeaisons, affections des ongles, arthrite,
contractures musculaires, douleur cervicale, crampes nocturnes, érection prolongée pouvant s'avérer
douloureuse, inflammation de la prostate, fatigue, douleur, soif, augmentation du volume des urines,
miction nocturne, augmentation des enzymes hépatiques, anomalie des électrolytes sanguins et tests
biologiques anormaux.
Fréquence indéterminée : (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Réaction d’hypersensibilité, gonflement de la bouche ou de la langue, gonflement de la peau et
écoulement anormal de lait.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Circadin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après « (EXP ». La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conservez ce médicament à une température ne dépassant pas 25°C dans l’emballage extérieur
d’origine à l’abri de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
28
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Circadin
- La substance active est la mélatonine. Chaque comprimé à libération prolongée contient 2 mg
de mélatonine.
- Les autres composants (excipients) sont le copolymère d’ammonio-méthacrylate type B,
l’hydrogénophosphate de calcium dihydraté, le lactose monohydraté, la silice (colloïdale
anhydre), le talc et le stéarate de magnésium.
Qu’est-ce que Circadin et contenu de l’emballage extérieur
Circadin 2 mg se présente sous la forme de comprimés à libération prolongée, ronds, biconvexes et de
couleur blanche à blanc cassé. Chaque boîte de comprimés contient une plaquette thermoformée de 7,
20 ou 21 comprimés, ou une boîte contient deux plaquettes thermoformées de 15 comprimés chacune
(30 comprimés par présentation). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL
4 rue de Marivaux
75002 Paris
France
e-mail: regulatory@neurim.com
Fabricant :
Sites responsables de la libération des lots dans l’EEE : -
Temmler Pharma GmbH & Co. KG
Temmlerstrasse 2
35039 Marburg
Allemagne
Iberfar Indústria Farmacêutica S.A.
Estrada Consiglieri Pedroso 123
Queluz De Baixo
Barcarena
2734-501
Portugal
Rovi Pharma Industrial Services, S.A.
Vía Complutense, 140
Alcalá de Henares
Madrid, 28805
Espagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
Lietuva
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL
Tel: +33 185149776 (FR)
e-mail: neurim@neurim.com
29
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
Tél/Tel: +32 2 464 06 11 (BE)
e-mail: medinfoEMEA@takeda.com
Magyarország
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL
Tel: +33 185149776 (FR)
e-mail: neurim@neurim.com
Malta
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL
Tel: +33 185149776 (FR)
e-mail: neurim@neurim.com
Nederland
Takeda Nederland B.V.
Tel: +31 20 203 5492
e-mail: medinfoEMEA@takeda.com
Norge
Takeda AS
Tlf: +47 800 800 30
e-mail: medinfoEMEA@takeda.com
Österreich
SANOVA PHARMA GesmbH
Tel.: +43 (01) 80104-0
e-mail: sanova.pharma@sanova.at
España
EXELTIS HEALTHCARE, S.L.
Tfno: +34 91 7711500
Polska
MEDICE Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG
Tel.: + 48-(0)22 642 2673
e-mail: office@medice.pl
France
BIOCODEX
Tél: +33 (0)1 41 24 30 00
e-mail: medinfo@biocodex.com
Portugal
Italfarmaco, Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel. +351 214 342 530
e-mail: geral@itf-farma.pt
Hrvatska
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL
Tel: +33 185149776 (FR)
e-mail: neurim@neurim.com
România
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL
Tel: +33 185149776 (FR)
e-mail: neurim@neurim.com
Ireland
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL
Tel: +33 185149776 (FR)
e-mail: neurim@neurim.com
Slovenija
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL
Tel: +33 185149776 (FR)
e-mail: neurim@neurim.com
Ísland
Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
e-mail: medinfoEMEA@takeda.com
Slovenská republika
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL
Tel: +33 185149776 (FR)
e-mail: neurim@neurim.com
30
Italia
Fidia Farmaceutici S.p.A.
Tel: +39 049 8232222
e-mail: info@fidiapharma.it
Suomi/Finland
Takeda Oy
Puh/Tel: 0800 774 051
e-mail: medinfoEMEA@takeda.com
Κύπρος
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL
Τηλ: +33 185149776 (FR)
e-mail: neurim@neurim.com
Sverige
Takeda Pharma AB
Tel: 020 795 079
e-mail: medinfoEMEA@takeda.com
Latvija
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL
Tel: +33 185149776 (FR)
e-mail: neurim@neurim.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est { mois /AAAA}
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments.