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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Caprelsa 100 mg comprimés pelliculés
Caprelsa 300 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Caprelsa 100 mg comprimé
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de vandétanib.
Caprelsa 300 mg comprimé
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de vandétanib
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Caprelsa 100 mg comprimé
Le comprimé pelliculé de Caprelsa 100 mg est rond, biconvexe, blanc et porte l’impression « Z100 »
sur une face
Caprelsa 300 mg comprimé
Le comprimé pelliculé de Caprelsa 300 mg est ovale, biconvexe, blanc et porte l’impression « Z300 »
sur une face
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Caprelsa est indiqué dans le traitement du cancer médullaire de la thyroïde (CMT) agressif et
symptomatique avec mutation du gène RET (REarrangement pendant la Transfection) chez les
patients avec une maladie localement avancée non opérable ou métastatique.
Caprelsa est indiqué pour les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 5 ans et plus.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du CMT et
dans l'utilisation des médicaments anticancéreux et expérimenté dans l’évaluation des
électrocardiogrammes (ECG).
Statut réarrangé pendant la transfection (RET)
Comme l’activité de Caprelsa, en se basant sur les données disponibles, est considérée comme étant
insuffisante chez les patients dont le statut de la mutation RET n’a pas été identifié, la présence d’un
mutation RET doit être confirmée par un test ayant été préalabrement validé avant l’initiation du
traitement par Caprelsa.
Lors de l’établissement du statut de la mutation RET, les échantillons de tissus doivent être prélevés si
possible au moment de l’initiation du traitement plutôt qu’au moment du diagnostic.
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Posologie pour les patients adultes atteints de CMT
La dose recommandée est de 300 mg à prendre une fois par jour, avec ou sans aliment, à peu près à la
même heure chaque jour.
En cas d’oubli d’une dose, celle-ci doit être prise aussitôt que le patient s’en rend compte. Si le délai
avant la prise de la dose suivante est inférieure à 12 heures, le patient ne doit pas prendre la dose
omise. Les patients ne doivent pas prendre une double dose (deux doses en même temps) afin de
compenser la dose oubliée.
Ajustements posologiques chez les patients adultes atteints de CMT
L’intervalle QTc doit être soigneusement évalué avant l’initiation du traitement. En cas de toxicité de
grade 3 évaluée selon les Critères de Terminologie Standards pour les Evènements Indésirables
(CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events) ou d’une toxicité supérieure ou d’un
allongement de l’intervalle QTc à l’ECG, l’administration du vandétanib doit être au moins
temporairement arrêtée, et reprise à une dose réduite quand la toxicité a disparu ou s’est améliorée au
grade CTCAE 1 (voir rubrique 4.4). La dose quotidienne de 300 mg peut être réduite à 200 mg (deux
comprimés de 100 mg), puis à 100 mg si nécessaire. Le patient doit être surveillé de manière
appropriée. Etant donné la demi-vie de 19 jours, les effets indésirables dont l’allongement de
l’intervalle QTc peuvent ne pas se résoudre rapidement (voir rubrique 4.4).
Posologie pour les patients pédiatriques atteints de CMT
Chez les patients pédiatriques, la posologie doit être établie en fonction de la surface corporelle en
mg/m
2
. Les patients pédiatriques traités par Caprelsa et les personnels soignants doivent avoir à
disposition le guide posologique. Ils doivent être informés de la posologie initiale conforme à la
prescription initiale et de toute adaptation posologique ultérieure. Les schémas posologiques
recommandés et les adaptations posologiques sont présentés dans le Tableau 1.
Tableau 1 : Nomogramme posologique pour les patients pédiatriques atteints de CMT
Surface corporelle (m
2
)
Posologie initiale
(mg)
a
Augmentation posologique
(mg)
b
en cas de bonne tolérance
après 8 semaines à la
posologie initiale
Réduction
posologique
(mg)
c
0,7 - < 0,9
100 tous les deux jours
100 par jour
-
0,9 - < 1,2
100 par jour
Schéma sur 7 jours:
100-200-100-200-100-200-
100
100 tous les deux
jours
1,2 - < 1,6
Schéma sur 7 jours:
100-200-100-200-100-
200-100
200 par jour
100 par jour
≥ 1,6
200 par jour
300 par jour
Schéma sur 7 jours:
100-200-100-200-
100-200-100
a
La posologie initiale est la dose à administrer au début du traitement.
b
Les doses de vandétanib supérieures à 150 mg/m
2
n’ont pas été administrées aux patients pédiatriques pendant les études
cliniques
c
Les patients qui présentent un effet indésirable nécessitant une réduction posologique doivent suspendre le vandétanib pendant
au moins une semaine. Le traitement peut être repris à dose réduite après résolution de l’effet indésirable.
Ajustements posologiques chez les patients pédiatriques atteints de CMT
4
• En cas de toxicité de grade 3 ou supérieur selon le CTCAE ou d’un allongement de l’intervalle QTc
sur l’ECG, interrompre l’administration de vandétanib jusqu’à résolution totale de la toxicité ou
diminution à un grade1 du CTCAE puis reprise du traitement par vandétanib à une dose réduite.
• Les patients traités à la dose initiale (
a
dans le Tableau 1) doivent reprendre le traitement à une
dose réduite (
c
dans le Tableau 1).
• Les patients traités à une dose augmentée (
b
dans le Tableau 1) doivent reprendre le traitement à
la dose initiale (
a
dans le Tableau 1). En cas de nouvelle toxicité de grade 3 ou supérieur selon les
critères de terminologie commune pour les évènements indésirables (CTCAE) ou d’un
allongement de l’intervalle QTc sur l’ECG, interrompre le traitement par Caprelsa jusqu’à
résolution totale de la toxicité ou diminution au grade 1 du CTCAE puis reprise du traitement à
une dose réduite (
c
dans le Tableau 1).
• En cas de récidive d’un effet indésirable de grade 3 ou supérieur ou d’un allongement de
l’intervalle QTc sur l’ECG, l’administration du vandétanib doit être interrompue définitivement.
Le patient devra être surveillé de manière appropriée. Etant donné que la demi-vie du vandétanib est de
19 jours, il est possible que la résolution des événements indésirables y compris les allongements de
l’intervalle QTc ne s’observe pas rapidement (voir rubrique 4.4).
Durée du traitement
Le vandétanib peut être administré jusqu’à progression de la maladie ou tant que le bénéfice de la
poursuite du traitement reste supérieur aux risques encourus, en tenant compte de la gravité des
évènements indésirables par rapport au degré de stabilisation clinique de l’état tumoral (voir rubrique
4.8).
Populations particulières de patients
Population pédiatrique
Caprelsa ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 5 ans. La sécurité et l’efficacité de Caprelsa
chez les enfants de moins de 5 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Aucune
expérience n’est disponible chez des patients pédiatriques de moins de 9 ans atteints d’un CMT
héréditaire (voir rubrique 5.1). Les patients âgés de 5 à 18 ans doivent recevoir une posologie
conformément au nomogramme du Tableau 1.
Les posologies de vandétanib supérieures à 150 mg/m
2
n’ont pas été utilisées au cours des études cliniques chez les patients pédiatriques.
Sujet âgé
Aucune adaptation de la dose initiale n’est requise chez les patients âgés. Les données cliniques avec
le vandétanib sont limitées chez les patients de plus de 75 ans avec un CMT.
Insuffisance rénale chez les patients adultes avec un CMT
Une étude de pharmacocinétique chez des volontaires avec une insuffisance rénale légère, modérée et
sévère montre que l’exposition au vandétanib après une dose unique est augmentée respectivement
jusqu’à 1,5 – 1,6 et 2 fois chez les patients avec une insuffisance rénale légère, modérée (clairance de la
créatinine de ≥ 30 à < 50 ml/min) et sévère (clairance inférieure à 30 ml/min) à l’état initial (voir
rubrique 5.2). Des données cliniques suggèrent qu'aucune modification de la dose initiale n’est
nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale légère. Il y a des données limitées avec une
dose de 300 mg chez des patients avec une insuffisance rénale modérée : la dose a dû être diminuée à
200 mg chez 5 des 6 patients en raison d’un effet indésirable d’allongement de l’intervalle QT. La dose
initiale doit être réduite à 200 mg en cas d’insuffisance rénale modérée ; la sécurité d’emploi et
l’efficacité n’ont cependant pas été établies avec 200 mg (voir rubrique 4.4). Le vandétanib est
déconseillé chez les patients avec une insuffisance rénale sévère, en raison de données limitées chez les
patients avec une insuffisance rénale sévère, et du fait que la sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas
été établies.
Insuffisance rénale chez les patients pédiatriques avec un CMT
Aucune expérience sur l’utilisation du vandétanib chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance
rénale n’est disponible. Au regard des données disponibles chez les patients adultes atteints
d’insuffisance rénale :
5
• Aucune modification de la posologie initiale n’est recommandée chez les patients pédiatriques
atteints d’insuffisance rénale légère.
• Une réduction posologique telle que spécifiée dans le Tableau 1 doit être utilisée chez les
patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale modérée. Une prise en charge individuelle
du patient sera requise par le médecin, notamment chez les patients pédiatriques de faible
surface corporelle.
• Le vandétanib n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance
rénale sévère.
Insuffisance hépatique
Les données disponibles sur l’utilisation du vandétanib chez les patients adultes et pédiatriques atteints
d’une insuffisance hépatique sont limitées. Dans cette population de patients atteins d’une insuffisance
hépatique (bilirubinémie 1,5 fois plus élevée que la limite supérieure de la normale (LSN), critère ne
s’appliquant pas aux patients atteints de la maladie de Gilbert et présentant un taux d’alanine
aminotransférase (ALAT), d’aspartate aminotransférase (ASAT) ou de phosphatases alcalines (PAL)
supérieur à 2,5 fois la limite supérieure de la normale ou supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale
si le médecin estime que ce taux est lié à des métastases hépatiques), Le vandétanib n’est pas
recommandé, puisque sa sécurité et son efficacité n’ont pas été établies dans cette population. (Voir
rubrique 4.4).
Des données pharmacocinétiques obtenues chez des volontaires suggèrent qu'aucune modification de
la dose initiale n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou
sévère (voir rubrique 5.2).
Mode d’administration
CAPRELSA est destiné pour une administration par voie orale. Pour les patients qui ont des difficultés
à avaler, les comprimés de vandétanib peuvent être dispersés dans un demi-verre d’eau non gazeuse.
Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Le comprimé doit être mis sans l’écraser dans l'eau, remué
jusqu’à ce qu'il soit dispersé (environ 10 minutes) et la dispersion obtenue bue immédiatement. Tout
résidu dans le verre doit être mélangé avec un demi-verre d’eau et bu. Le liquide peut également être
administré par une sonde nasogastrique ou de gastrostomie.
4.3 Contre-indications
• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Syndrome du QTc long congénital.
• Patients avec un intervalle QTc supérieur à 480 msec.
• Utilisation concomitante du vandétanib avec les médicaments suivants connus pour également
allonger l’intervalle QTc et/ou entraîner des torsades de pointes : Arsenic, cisapride,
érythromycine en intraveineux (IV), torémifène, mizolastine, moxifloxacine, antiarythmiques de
classes IA et III (voir rubrique 4.5).
• Allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Au vu des risques associés, il est important de limiter le traitement par le vandétanib aux patients qui
ont réellement besoin du traitement, c.-à-d. ceux qui ont une évolution symptomatique et agressive de
la maladie. La présence de symptômes seuls ou de signes de progression seuls ne suffisent pas pour
décider de la nécessité de la mise en route du traitement par le vandétanib. Les modifications des taux
de bio-marqueurs tels que la calcitonine (CTN) et/ou l’antigène carcino-embryonnaire (CEA) ainsi que
les modifications du volume de la tumeur pendant la période de surveillance peuvent aider non
seulement à identifier les patients ayant besoin du traitement mais aussi le moment optimal de début
du traitement par le vandétanib.
Allongement du QTc et Torsades de Pointes
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Le vandétanib à la dose de 300 mg est associé à un allongement substantiel du QTc dépendant de la
concentration (moyenne 28 msec, médiane 35 msec). Les premiers allongements du QTc apparaissent
le plus souvent pendant les 3 premiers mois de traitement, mais ont continué à apparaître pour la
première fois après cette période. La demi-vie du vandétanib (19 jours) rend cet allongement de
l’intervalle QTc particulièrement problématique (voir rubrique 4.8). A une dose de 300 mg par jour
dans le traitement du CMT, un allongement du QTc à l’ECG au-delà de 500 msec a été observé lors
d’une étude de phase III chez 11% des patients. L’allongement de l’intervalle QTc à l’ECG paraît
dose-dépendant. Des cas de torsades de pointes et de tachycardie ventriculaire ont été peu
fréquemment rapportés chez des patients traités par 300 mg de vandétanib par jour. Le risque de
Torsades peut être augmenté chez les patients ayant un déséquilibre électrolytique (voir rubrique 4.8).
Un traitement par le vandétanib ne doit pas être instauré chez les patients dont l’intervalle QTc à
l’ECG est supérieur à 480 msec. Le vandétanib ne doit pas être administré aux patients ayant un
antécédent de Torsades de Pointes. Le vandétanib n’a pas été étudié chez des patients présentant des
arythmies ventriculaires ou ayant eu récemment un infarctus du myocarde.
Un ECG et une mesure de la kaliémie, de la calcémie, de la magnésémie et du taux de thyréostimuline
(TSH) doivent être réalisés initialement puis 1, 3, 6 et 12 semaines après le début du traitement et tous
les trois mois pendant au moins un an par la suite. Ce schéma devra s’appliquer à la période après une
réduction de dose due à l’allongement du QTc et après une interruption de dose de plus de deux
semaines. Des ECG et des analyses de sang doivent également être réalisés si cliniquement indiqués
au cours de cette période et par la suite. Une surveillance fréquente de l’intervalle QTc à l’ECG doit
être poursuivie.
La kaliémie, la magnésémie et la calcémie doivent être maintenues dans les limites normales afin de
réduire le risque d’allongement du QTc à l’ECG. Une surveillance complémentaire du QTc, des
électrolytes et de la fonction rénale est requise en particulier en cas de diarrhée, d’aggravation d’une
diarrhée/déshydratation, de déséquilibre électrolytique et/ou d’insuffisance de la fonction rénale. Si le
QTc augmente sensiblement mais reste sous 500 msec, un cardiologue doit être consulté pour avis.
L’administration du vandétanib avec des substances connues pour allonger l’intervalle QTc à l’ECG
est contre-indiquée ou n’est pas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
L’utilisation concomitante du vandétanib avec l’ondansétron n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
La découverte d’une valeur, même isolée, de l’intervalle QTc ≥ 500 msec doit faire interrompre
la prise du vandétanib. L’administration du vandétanib peut être reprise à une dose réduite
après confirmation du retour de l'intervalle QTc à sa valeur initiale et correction d’un possible
déséquilibre des électrolytes.
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible, SEPR (syndrome de leucoencéphalopathie
postérieure réversible – SLPR)
Le SEPR est un syndrome d’œdème vasogénique sous-cortical diagnostiqué par IRM cérébrale qui a
été peu fréquemment observé lors d’un traitement par le vandétanib associé à une chimiothérapie. Le
SEPR a également été observé chez des patients recevant le vandétanib en monothérapie. Ce
syndrome doit être envisagé chez tout patient présentant des convulsions, des céphalées, des troubles
visuels, une confusion ou une altération des fonctions cognitives. Une IRM cérébrale doit être réalisée
chez tout patient présentant des convulsions, une confusion ou une altération des fonctions cognitives.
Effets Indésirables Cutanés Sévères (EICSs) et autres réactions cutanées
Des EICSs, tels que la nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ),
qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés en association avec le
vandétanib. Lors de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et être
étroitement surveillés pour détecter toute réaction cutanée. En cas de suspicion de SSJ ou de NET, le
traitement par vandétanib devra être suspendu et le patient devra être adressé à une unité spécialisée
7
pour évaluation et traitement. En cas de confirmation d’un SSJ ou d’une NET, le vandétanib devra être
définitivement arrêté et un traitement alternatif devra être envisagé (à adapter au cas par cas).
Des réactions de photosensibilité ont été observées chez des patients ayant reçu du vandétanib. Les
précautions nécessaires doivent être prises afin d’éviter l’exposition au soleil en portant des vêtements
protecteurs et/ou en appliquant un écran solaire en raison du risque potentiel de réactions de
phototoxicité associé au traitement par le vandétanib.
Les réactions cutanées légères à modérées peuvent être gérées par un traitement symptomatique, ou par
une réduction de la dose ou une interruption du traitement.
Diarrhée
La diarrhée est un symptôme lié à la pathologie et également un effet indésirable connu du vandétanib.
Les anti-diarrhéiques habituels sont recommandés pour le traitement de la diarrhée. Le QTc et les taux
sériques d’électrolytes doivent être surveillés plus fréquemment. En cas de diarrhée sévère (grade 3-4
CTCAE), l'administration du vandétanib doit être interrompue jusqu’à l’obtention d’une amélioration
de la diarrhée. Le traitement doit être ensuite réinstauré à une dose réduite (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Hémorragie
Des précautions doivent être mises en place lors de l’administration du vandétanib chez des patients
présentant des métastases cérébrales, puisque des hémorragies intracrâniennes ont été rapportées.
Insuffisance cardiaque
Des cas d’insuffisance cardiaque ont été observés chez des patients ayant reçu du vandétanib. Un arrêt
temporaire ou définitif du traitement peut être nécessaire chez les patients avec une insuffisance
cardiaque. Elle peut ne pas être réversible à l’arrêt du vandétanib. Certains cas ont été fatals.
Hypertension
Des cas d’hypertension, y compris des crises hypertensives, ont été observés chez des patients traités
par le vandétanib. Les patients doivent être surveillés pour l’hypertension et contrôlés de manière
appropriée. Si l’élévation de la pression artérielle ne peut pas être contrôlée par une prise en charge
médicale, le vandétanib ne doit pas être réinstauré tant que la pression artérielle n’est pas
médicalement contrôlée. Une réduction de la dose peut s’avérer nécessaire (voir rubrique 4.8).
Complication de cicatrisation
Aucune étude formelle n’a été menée sur l’effet de vandetanib sur la cicatrisation. Un défaut de
cicatrisation des plaies peut survenir chez les patients qui reçoivent des médicaments inhibant la voie
de signalisation du VEGF et a été constaté chez des patients reçevant du vandetanib. Même si les
données sont limitées concernant le délai optimal d’interruption du traitement avant une intervention
chirurgicale planifiée, la suspension temporaire du vandetanib pendant au moins 4 semaines avant une
chirurgie devra être considérée en fonction du rapport bénéfice-risque individuel. La décision de
reprendre le vandétanib après une intervention chirurgicale majeure doit être basée sur l’évaluation
clinique d’une cicatrisation adéquate de la plaie.
Anévrismes et dissections artérielles
L’utilisation d’inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d’hypertension peut
favoriser la formation d’anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l’instauration de vandetanib,
ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de
risque tels que l’hypertension ou des antécédents d’anévrisme.
Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale a été signalée chez des patients traités avec le vandétanib (voir rubrique 4.8
Effets indésirables). Des intérruptions, ajustements ou arrêts du traitement peuvent être nécessaires
(voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration).
L’exposition au vandétanib est augmentée chez les patients ayant une altération de la fonction rénale.
La dose initiale de vandétanib doit être réduite à 200 mg en cas d’insuffisance rénale modérée
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(Clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 mL/min) et l’intervalle QT doit être étroitement
surveillée.
L’utilisation du vandétanib n’est pas recommandée chez les patients avec une insuffisance rénale
sévère (Clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) (voir rubriques 4.2, 5.1 et 5.2). Il n’y a pas
d’informations disponibles concernant les patients ayant une insuffisance rénale terminale nécessitant
des dialyses.
Patients avec une insuffisance hépatique
L’utilisation du vandétanib n’est pas recommandée chez les patients avec une insuffisance hépatique
(bilirubinémie 1,5 fois plus élevée que la limite supérieure de la normale) en raison de données
limitées chez ces patients, et du fait que la sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été établies. Des
données pharmacocinétiques obtenues chez des volontaires, suggèrent qu'aucune modification de la
dose initiale n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou
sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Augmentations de l’alanine aminotransférase
Des augmentations de l’alanine aminotransférase sont fréquentes chez les patients traités par le
vandétanib. La majorité des augmentations se normalisent pendant le traitement, les autres se
normalisent habituellement au bout d’une à deux semaines d’interruption du traitement. Une
surveillance périodique du taux d’alanine aminotransférase est recommandée.
Pneumopathie interstitielle
Des cas de pneumopathie interstitielle ont été observés chez des patients traités par le vandétanib, et
certains cas ont été fatals. Si un patient présente des symptômes respiratoires tels qu’une dyspnée, une
toux et une fièvre, le traitement par le vandétanib doit être interrompu et des explorations doivent être
rapidement initiées. Si une pneumopathie interstitielle est confirmée, le vandétanib doit être
définitivement arrêté et le patient doit être traité de façon appropriée.
Inducteurs du CYP3A4
L’utilisation concomitante du vandétanib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (comme par
exemple la rifampicine, le millepertuis, la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée (voir
rubrique 4.5).
CTN inférieure à 500 pg/ml
Le bénéfice du vandétanib chez des patients dont le taux de CTN est inférieur à 500 pg/ml n’a pas été
démontré, par conséquent l’utilisation chez les patients avec une CTN < 500 pg/ml doit être
soigneusement considérée en raison des risques liés à la prise du vandétanib.
Population pédiatrique
Sur la base des mesures de taille à chaque visite, tous les enfants et adolescents de l’étude pédiatrique
ont présenté une courbe de croissance normale au cours du traitement par le vandétanib. Toutefois, les
données de sécurité à long terme chez les patients pédiatriques ne sont pas disponibles.
La Carte d’Alerte pour le Patient
Tous les prescripteurs de Caprelsa doivent être familiers avec le matériel éducationnel pour les
professionnels de santé (Information destinée aux professionnels de santé et Guide posologique
et de suivi). Le prescripteur doit discuter des risques du traitement par Caprelsa avec le patient.
Le patient recevra la Carte d’Alerte pour le Patient avec chaque prescription.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions pharmacocinétiques
Effet du vandétanib sur d’autres médicaments
Chez des sujets sains, l’exposition au midazolam (substrat du CYP3A4) n’était pas affectée lorsqu’il
était administré avec une dose unique de vandétanib à 800 mg.
9
Le vandétanib est un inhibiteur du transporteur de cations organiques de type 2 (OCT2). Chez des
sujets sains ayant un type sauvage pour l’OCT2, l’ASC
(0-t)
et la C
max
de la metformine (substrat de
l’OCT2) étaient augmentées de 74 % et 50 % respectivement et la CL
R
de la metformine était
diminuée de 52 % lorsqu’elle était administrée avec le vandétanib. Une surveillance clinique et/ou
biologique appropriée est recommandée chez les patients recevant de manière concomitante de la
metformine et du vandétanib, et de tels patients peuvent nécessiter une dose plus faible de metformine.
Chez des sujets sains, l’ASC
(0-t)
et la C
max
de la digoxine (substrat de la P-gp) étaient augmentées de
23 % et 29 % respectivement, lorsqu’elle était administrée conjointement avec le vandétanib à cause
de l’inhibition de la P-gp par ce dernier. De plus, les effets bradycardisants de la digoxine peuvent
augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QTc et de torsades de pointe liés au vandétanib. Par
conséquent, une surveillance clinique (ex : ECG) et/ou biologique appropriée est recommandée chez
les patients recevant de manière concomitante de la digoxine et du vandétanib, et de tels patients
peuvent nécessiter une dose plus faible de digoxine. (Pour la surveillance du vandétanib, voir
rubriques 4.2 Posologie et Mode d’administration et 4.4 Mises en garde spéciales et précautions
d’emploi).
En ce qui concerne les autres substrats de la P-gp tels que le dabigatran, une surveillance clinique est
recommandée en cas d’association avec le vandétanib.
Effet d’autres médicaments sur le vandétanib
Chez des sujets sains, aucune interaction cliniquement significative n’a été montrée entre le
vandétanib (une dose unique de 300 mg) et un inhibiteur puissant du CYP3A4, l’itraconazole (doses
réitérées de 200 mg une fois par jour). Chez les sujets sains de sexe masculin, l’exposition au
vandétanib a été réduite de 40 % lorsqu’il est administré avec un inducteur puissant du CYP3A4, la
rifampicine. L’administration de vandétanib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 doit être
évitée.
Chez des sujets sains, la C
max
du vandétanib a été diminuée de 15 % alors que l’ASC
(0-t)
du vandétanib
n’a pas été modifiée lorsqu’il est administré avec l’oméprazole. Ni la C
max
ni l’ASC
(0-t)
du vandétanib
n’a été modifiée quand il est administré avec la ranitidine. Par conséquent aucun changement de
posologie du vandétanib n’est nécessaire lorsque le vandétanib est administré avec l’oméprazole ou la
ranitidine.
Interactions pharmacodynamiques
L’excrétion biliaire sous forme inchangée du vandétanib est une des voies d’élimination du
vandétanib. Le vandétanib n’est pas un substrat de la protéine 2 associée à la multirésistance aux
médicaments (MRP2), de la p-glycoprotéine (Pgp) ou de la protéine de résistance au cancer du sein
(PRCS).
Médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc
Il a été montré que le vandétanib allonge l’intervalle QTc à l’ECG ; des torsades de pointe ont été peu
fréquemment rapportées. De ce fait, l’utilisation concomitante du vandétanib avec des médicaments
connus pour également allonger l’intervalle QTc et/ou entraîner des torsades de pointe est soit
contre-indiquée soit non recommandée en fonction des alternatives thérapeutiques existantes.
• Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3) : Cisapride, érythromycine par voie
intraveineuse (IV), torémifène, mizolastine, moxifloxacine, arsenic, antiarythmiques des classes
IA et III
• Associations non recommandées : Méthadone, halopéridol, amisulpride, chlorpromazine,
sulpiride, zuclopenthixol, halofantrine, pentamidine et luméfantrine.
S’il n’existe aucune alternative thérapeutique adéquate, des associations non recommandées avec le
vandétanib peuvent être réalisées avec une surveillance complémentaire de l’intervalle QTc à l’ECG,
une évaluation des électrolytes et un contrôle renforcé à l’apparition ou à l’aggravation d’une diarrhée.
10
Les résultats d’une étude d’interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques ont montré que
la co-administration avec l’ondansétron chez des volontaires sains n’a que peu d’effet sur la
pharmacocinétique du vandétanib, mais a un léger effet additif sur l’allongement de l’intervalle QTc
d’environ 10 ms. Par conséquent, l’utilisation concomitante de l’ondansétron et du vandétanib n’est
pas recommandée. Si l’ondansétron est administré avec le vandétanib, une surveillance accrue des
électrolytes sériques et des ECG et une prise en charge agressive de toute anomalie sont nécessaires.
Anti-vitamines K
En raison du risque thromboembolique augmenté chez les patients atteints de cancer, l’utilisation
d’anticoagulants est fréquente. En tenant compte de la forte variabilité intra individuelle de la réponse
aux anticoagulants et de la possibilité d’interactions entre les anti-vitamines K et la chimiothérapie,
une surveillance plus fréquente de l’INR (International Normalised Ratio) est recommandée, s’il est
décidé de traiter le patient par des anti-vitamines K.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la
durée du traitement par vandetanib et la poursuivre pendant au moins les quatre mois qui suivent la
dernière prise de traitement.
Grossesse
Les données sur l’utilisation du vandétanib au cours de la grossesse sont limitées. Comme attendu sur
la base de ses actions pharmacologiques, le vandétanib a présenté des effets significatifs à tous les
stades de la reproduction femelle chez les rats (voir rubrique 5.3).
Si le vandétanib est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente débute une grossesse au cours d’un
traitement par le vandétanib, elle doit être informée de la possibilité d’anomalies fœtales ou de fausse
couche. Le traitement ne doit être poursuivi chez les femmes enceintes que si les bénéfices potentiels
pour la mère s’avèrent supérieurs au risque pour le fœtus.
Allaitement
Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation du vandétanib chez la femme qui allaite. Le vandétanib et/ou
ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez la rate, et sont retrouvés dans le plasma des
petits à la suite de son administration à des rates allaitantes (voir rubrique 5.3).
L’allaitement est contre-indiqué au cours du traitement par le vandétanib.
Fertilité
Chez le rat, le vandétanib n'a aucun effet sur la fertilité du mâle mais impacte la fertilité de la femelle
(voir rubrique 5.3).
Les effets sur la reproduction chez les patients pédiatriques traités par le vandétanib ne sont pas
connus.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets du vandétanib sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été
étudiés. Des cas de fatigue et de vision trouble ont été cependant rapportés, et les patients qui
présentent ces symptômes doivent être prudents lors de la conduite de véhicules et de l’utilisation de
machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus souvent observés ont été des diarrhées, des éruptions cutanées, des
nausées, de l’hypertension et des céphalées.
11
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors d’études cliniques menées chez des patients
recevant le vandétanib pour le traitement du CMT et après sa commercialisation. Leur fréquence est
présentée dans le tableau 2 : les effets indésirables selon la classification CIOMS III (Council for
International Organizations of Medical Sciences) sont listés par Classes de Systèmes d’Organes (SOC)
MedDRA et au niveau de termes préférés puis par ordre de fréquence. La fréquence de survenue des
effets indésirables est définie de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ;
peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥
1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence
indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2 : Effets indésirables et Classes de Systèmes d’Organes
Classes de
systèmes
d’organes
Très fréquent
Fréquent
Fréquence
indéterminée
Infections et
infestations
Nasopharyngite,
bronchite,
infections des
voies
respiratoires
supérieures,
infections des
voies urinaires
Pneumonie, sepsis,
grippe, cystite,
sinusite, laryngite,
folliculite, furoncle,
infection fongique,
pyélonéphrite
infection par
staphylocoques,
diverticulite,
cellulite, abcès de
la paroi
abdominale
Affections
endocriniennes
Hypothyroïdie
Troubles du
métabolisme et de
la nutrition
Diminution de
l’appétit,
hypocalcémie
Hypokaliémie,
hypercalcémie,
hyperglycémie,
déshydratation,
hyponatrémie
Affections
psychiatriques
Insomnie,
dépression
Anxiété
Affections du
système nerveux
Céphalées,
paresthésie,
dysesthésie,
sensation
vertigineuse
Tremblement,
léthargie, perte de
conscience, troubles
de l’équilibre,
dysgueusie
clonus, œdème
cérébral
Affections
oculaires
Vision trouble,
changement
structurel de la
cornée (incluant
dépôts cornéens
et opacité
cornéenne)
Troubles de la
vision, halo coloré,
photopsie,
glaucome,
conjonctivite,
sécheresse oculaire,
kératopathie
de
l’accommodation
Affections
cardiaques
Allongement de
l’intervalle QTc
à l’ECG (*) (**)
cardiaque,
insuffisance
cardiaque aiguë,
troubles de la
fréquence et du
rythme, troubles de
la conduction
cardiaque,
arythmie
ventriculaire et
12
Affections
vasculaires
Hypertension
Crise hypertensive,
affection vasculaire
cérébrale
ischémique
Anévrismes
et dissections
artérielles
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Épistaxis,
hémoptysie,
pneumopathie
respiratoire,
pneumopathie
Affections
gastro-intestinales
Douleur
abdominale,
diarrhée,
nausées,
vomissements,
dyspepsie
Colite, sécheresse
buccale, stomatite,
dysphagie,
constipation,
gastrite, hémorragie
gastro-intestinale
péritonite, iléus,
perforation
intestinale,
incontinence fécale
Affections
hépatobiliaires
Lithiase biliaire
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Réaction de
photosensibilité,
éruption et
autres réactions
cutanées (dont
acné, sécheresse
cutanée,
dermatite,
prurit), anomalie
des ongles
Syndrome
d’érythrodysesthésie
palmoplantaire,
alopécie
Syndrome de
Stevens-
Johnson /
Nécrolyse
Epidermique
Toxique
(
***),
érythème
polymorphe
Affections du rein
et des voies
urinaires
Protéinurie,
lithiase rénale
Dysurie, hématurie,
insuffisance rénale,
pollakiurie,
impériosité
mictionnelle
anurie
Troubles généraux
et anomalies au
site
d’administration
Asthénie,
fatigue, douleur,
œdème
Fièvre
cicatrisation
Investigations
Allongement de
l’intervalle QTc
à l’ECG
Augmentation du
taux sérique
d’ASAT et
d’ALAT, perte de
poids, augmentation
de la créatininémie
l’hémoglobinémie,
amylasémie
augmentée
* 13,4% des patients sous vandétanib avaient un QTc (Bazett) ≥ 500 ms comparé à 1,0% des patients sous
placebo. L’allongement du QTcF était > 20 ms chez plus de 91% des patients, > 60 ms chez 35%, > 100 ms chez
1,7%. Huit pour cent des patients ont eu une réduction de dose suite à un allongement du QTc.
** incluant deux décès chez des patients avec un QTc > 550 ms (un lié à un sepsis et un lié à une défaillance
cardiaque).
*** Voir rubrique 4.4
Description de certains effets indésirables
Des événements tels que torsades de pointes, pneumopathie interstitielle (parfois fatale) et SEPR (SLPR)
sont survenus chez des patients traités par le vandétanib en monothérapie. Ces effets indésirables
devraient être peu fréquents chez les patients recevant le vandétanib pour le traitement du CMT.
Des troubles oculaires tels qu’une vision trouble, sont fréquents chez des patients recevant du vandétanib
pour le traitement du CMT. Des examens programmés à la lampe à fente ont révélé des opacités
13
cornéennes (kératopathies en vortex) chez des patients traités. Cependant, des examens de routine à la
lampe à fente ne sont pas requis chez les patients recevant le vandétanib.
A des durées d’exposition diverses, les taux d’hémoglobine médians chez les patients traités par le
vandétanib ont été augmentés de 0,5-1,5 g/dl par rapport aux valeurs de base.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Population pédiatrique
Les données de l’étude clinique pédiatrique avec le vandétanib dans le CMT (voir rubrique 5.1)
obtenues au cours du développement sont limitées à 16 patients âgés de 9 à 17 ans atteints d’un
carcinome médullaire thyroïdien héréditaire (Etude IRUSZACT0098). Bien que la taille de la
population étudiée soit petite en raison de la rareté du CMT chez les enfants, elles sont considérées
comme représentatives de la population cible. Les données de sécurité de cette étude sont cohérentes
avec celles obtenues chez les patients adultes atteints de CMT traités par le vandétanib. Les données
de tolérance à long terme dans la population pédiatrique ne sont pas disponibles.
4.9 Surdosage
Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage par le vandétanib, et les symptômes
possibles d’un surdosage n’ont pas été établis. Une augmentation de la fréquence et de la sévérité de
certains effets indésirables, comme éruption cutanée, diarrhée et hypertension, a été observée à des
doses multiples supérieures ou égales à 300 mg lors d’études menées chez des volontaires sains et
chez des patients. De plus, la possibilité d’un allongement du QTc et de Torsades de Pointes doit être
envisagée. Des doses de vandétanib supérieures à 150 mg/m
2
n’ont pas été utilisées dans les études
cliniques pédiatriques.
Les effets indésirables associés à un surdosage doivent être traités symptomatiquement ; en particulier,
une diarrhée sévère doit être prise en charge de façon appropriée. En cas de surdosage,
l’administration doit être arrêtée et des mesures appropriées doivent être prises afin de s’assurer qu’un
événement indésirable n’est pas survenu, c.-à-d. un ECG dans les 24 heures afin de rechercher un
allongement du QTc. Les effets indésirables liés à un surdosage peuvent être prolongés en raison de la
longue demi-vie du vandétanib (voir rubrique 5.2).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, inhibiteur de protéine kinase, code ATC :
L01EX04
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
Le vandétanib est un inhibiteur puissant du récepteur 2 du facteur de croissance de l'endothélium
vasculaire (VEGFR-2 est aussi connu comme un récepteur contenant le domaine d’insertion kinase
[KDR]), et des tyrosines kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et récepteurs
à tyrosine kinase RET. Le vandétanib est également un inhibiteur sub-micromolaire du récepteur 3 de
la tyrosine kinase de l’endothélium vasculaire.
Le vandétanib inhibe la migration, la prolifération et la survie de cellules endothéliales stimulées par le
VEGF et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans des modèles d'angiogenèse in vitro. De
plus, le vandétanib inhibe le récepteur à tyrosine kinase EGF stimulé par le facteur de croissance
épidermique (EGF) dans les cellules tumorales et les cellules endothéliales. Le vandétanib inhibe in
vitro la prolifération et la survie cellulaire EGFR dépendante. Le vandétanib inhibe à la fois la forme
14
sauvage et la majorité des formes mutées activées de RET et in vitro inhibe significativement la
prolifération des lignées cellulaires de CMT.
In vivo, l’administration du vandétanib a réduit l’angiogenèse induite par les cellules tumorales, la
perméabilité des vaisseaux tumoraux et la densité des micro-vaisseaux tumoraux, et a inhibé la
croissance tumorale dans des modèles de xénogreffes humaines de cancer chez la souris athymique. Le
vandétanib a également inhibé la croissance tumorale de xénogreffes de CMT in vivo.
Le mécanisme d’action exact du vandétanib dans le CMT localement avancé ou métastatique est
inconnu.
Efficacité clinique chez les adultes
Données cliniques dans le CMT
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude 58) a été menée afin
d’évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du vandétanib 300 mg comparativement au placebo. Cette
étude a inclus 331 patients atteints de CMT localement avancé non opérable ou métastatique.
Uniquement les patients avec un CTN ≥ 500 pg/mL (unités conventionnelles) ou ≥ 146,3 pmol/L
(unités internationales standard) ont été inclus. Parmi les patients inclus dans l’étude, 10 patients sous
vandétanib et 4 sous placebo (4% de l’ensemble des patients) avaient un indice de performance ≥ 2
selon l’Organisation Mondiale de la Santé (IP OMS) et 28 (12,1%) des patients sous vandétanib et
10 (10,1%) sous placebo avaient une insuffisance cardiaque. Une insuffisance cardiaque était définie
comme des patients présentant une anomalie cardiovasculaire préalable.
L’objectif principal de cette étude était de démontrer une amélioration de la survie sans progression
(SSP) avec le vandétanib comparativement au placebo. Les critères secondaires étaient les suivants :
taux de réponse objective globale (TRO), taux de contrôle de la maladie (TCM), défini comme une
réponse partielle (RP) ou une réponse complète (RC) ou une maladie stable (MS) pendant au moins
24 semaines, durée de la réponse (DDR), temps d’aggravation de la douleur selon le Brief pain
inventory (BPI) et survie globale (SG). Le critère principal de SSP, le TRO et le TCM étaient basés
sur une lecture indépendante, à l’aveugle et centralisée des données. Les réponses biochimiques
comparées entre le vandétanib et le placebo mesurées par la CTN et le CEA étaient également des
critères secondaires.
Les patients étaient traités par le vandétanib ou le placebo jusqu’à progression objective de la maladie.
En cas de progression objective de la maladie sur la base de l’évaluation de l’investigateur, les patients
arrêtaient le traitement en aveugle et il leur était proposé de recevoir le vandétanib en ouvert.
Vingt-huit des 231 patients (12,1%) sous vandétanib et 3 des 99 (3,0%) sous placebo ont arrêté leur
traitement en raison d’un événement indésirable. Quatorze des 28 patients (50%) qui ont stoppé le
vandétanib suite à un événement indésirable, l’ont arrêté sans réduction de la dose. Cinq des 6 patients
(83%) avec une insuffisance rénale modérée qui étaient traités par le vandétanib ont eu une réduction
de la dose à 200 mg pour effet indésirable ; 1 patient a nécessité une réduction supplémentaire à
100 mg.
Les résultats de l’analyse principale de la SSP ont montré une amélioration statistiquement
significative de la SSP chez les patients randomisés sous vandétanib comparativement au placebo
(Hazard Ratio (HR) = 0,46 ; intervalle de confiance [IC] à 95% = 0,31-0,69 ; p=0,0001).
La SSP médiane n’a pas été atteinte chez les patients randomisés sous vandétanib ; cependant, la SSP
médiane prévue est de 30,5 mois (IC 95% : 25,5 - 36,5 mois) selon une modélisation statistique des
données observées jusqu’au 43
ème
percentile. La SSP médiane pour les patients randomisés sous
placebo était de 19,3 mois. A 12 mois, le nombre des patients en vie et sans progression était de 192
(83%) dans le groupe vandétanib et de 63 (63%) dans le groupe placebo. Dans le bras vandétanib, un
total de 73 patients (32%) ont présenté une progression de la maladie : 64 (28%) par progression selon
les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) et 9 (4%) par décès en absence
de progression. Les 158 patients restants (68%) ont été censurés pour l’analyse de la SSP. Un total de
51 patients (51%) du bras placebo ont présenté une progression : 46 (46%) par progression selon les
15
critères RECIST et 5 (5%) par décès en l’absence de progression. Les 49 patients restants (49%) ont
été censurés pour l’analyse de la SSP.
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP
Mois
0
6
12
18
24
30
36
n-vandétanib
231
196
169
140
40
1
0
n-placebo
100
71
57
45
13
0
0
____ vandétanib 300 mg, ------ placebo, axe des y = SSP, axe des x = durée en mois, n-vandétanib =
nombre de patients à risque sous vandétanib, n-placebo = nombre de patient à risque sous placebo
HR = 0,46, IC 95% (0,31-0,69), p=0,0001
SSP N SSP médiane HR IC95% Valeur de p
Vandétanib
300 mg
73/231 (32%)
Non atteinte
(prédite : 30,5 mois)
0,46 0,31 - 0,69 0,0001
Placebo 51/100 (51%) 19,3 mois
La survie globale et la médiane de survie globale finale (81,6 mois dans le bras vandétanib et
80,4 mois dans le bras placebo) était similaire dans les deux bras. La survie globale finale n’est pas
statistiquement significativement différente (HR 0,99, 95,002% IC 0,72, 1,38, p=0,9750). Cependant
les résultats doivent être interprétés avec précaution en raison du pourcentage élevé de patients du bras
placebo mis sous traitement vandétanib en ouvert (79,00% [79/100] des patients).
La plupart (95%) des patients avait une maladie métastatique. Seulement 14 patients traités par le
vandétanib, et 3 sous placebo avaient une maladie localement avancée non opérable. L’expérience
clinique avec le vandétanib chez des patients avec une maladie localement avancée non opérable et
sans métastase est limitée.
Des résultats statistiquement significatifs ont été observés en faveur du vandétanib pour les critères
secondaires suivants : taux de réponse, taux de contrôle de la maladie et réponse biochimique.
16
Tableau 3 : Résumé des autres résultats sur l’efficacité dans l’étude 58
TRO
a
N Taux de réponse OR
b
IC95% Valeur de p
Vandétanib 300 mg 104/231 45%
5,48 2,99 - 10,79 <0,0001
Placebo 13/100 13%
TCM
a
N Taux de réponse OR
b
IC95% Valeur de p
Vandétanib 300 mg 200/231 87%
2,64 1,48 - 4,69 0,001
Placebo 71/100 71%
RÉPONSE DE LA CTN N Taux de réponse OR
b
IC95% Valeur de p
Vandétanib 300 mg 160/231 69%
72,9 26,2 - 303,2 <0,0001
Placebo 3/100 3%
RÉPONSE DU CEA N Taux de réponse OR
b
IC95% Valeur de p
Vandétanib 300 mg 119/231 52%
52,0 16,0 - 320,3 <0,0001
Placebo 2/100 2%
SURVIE GLOBALE N
Médiane de
survie globale
HR
c
IC 95% Valeur de p
Vandétanib 300 mg 116/231 81,6 mois
0,99 0,72, 1,38 0,9750
Placebo 52/100 80,4 mois
a Le taux de réponse globale = réponse complète + partielle. Le taux de contrôle de la maladie = taux de
réponse + maladie stable à 24 semaines. L’analyse en intention de traiter (ITT) a inclus les patients qui ont
reçu le vandétanib en ouvert avant progression selon la lecture centralisée.
b OR=Odds ratio. Une valeur > 1 est en faveur du vandétanib. L’analyse a été menée au moyen d’un modèle
de régression logistique avec le traitement comme seul facteur.
c HR = Hazard Ratio. Une valeur < 1 est en faveur du vandétanib. L’analyse a été réalisée à l’aide du test du
log-rank avec comme seul facteur le traitement.
N = nombre d’événements / nombre de patients randomisés.
Un avantage statistiquement significatif a été observé pour le vandétanib pour le critère secondaire du
délai d'aggravation des douleurs (critère composite utilisant le score de douleur maximale selon le BPI
et le recours aux analgésiques opiacés rapportés par les patients) (vandétanib 49%, placebo 57%
HR 0,61, IC 97,5% : 0,43-0,87 ; p<0,006 : 8 vs 3 mois). Il n’y avait pas de différence statistiquement
significative observée pour le critère exploratoire de la diarrhée (fréquence des selles).
Statut de la mutation RET
Réanalyse du statut de la mutation RET dans l’étude 58
Dans l’étude 58, le test de mutation RET a été initialement réalisé en utilisant le test de réaction de
polymérisation en chaîne (PCR) basé sur la technique « Amplification Refractory Mutation System »
(ARMS) pour la mutation M918T, et le séquençage direct de l’ADN pour les mutations des exons 10,
11, 13, 14, 15 et 16 (site de la mutation M918T) chez chaque patient pour lequel l’ADN était
disponible (297/298). Pour la réanalyse des échantillons n’ayant pas la mutation M918T, les séquences
RET ont été enrichies en utilisant un réactif Agilent SureSelect customisé et séquencées sur un
séquenceur Illumina. Le traitement des données et la sélection automatisée des variants RET ont été
menés à l’aide du pipeline du kit d’outils d’analyse étendue du génôme (Broad Genome Analysis
ToolKit ou GATK) avec un traitement manuel des éventuels cas difficiles en utilisant un outil de
visualisation génomique (Broad Integrative Genomics Viewer ou IVG).
Initialement, 79 patients ont été identifiés sans mutation M918T. Parmi ces 79 patients, 69 patients
avaient une quantité suffisante d’échantillons de tissus pour permettre une réanalyse post hoc du statut
de mutation RET basée sur les nouveaux tests disponibles. La plupart d’entre eux ont été reclassés
comme étant porteurs de la mutation RET (52/69) et pour 17/69 d’entre eux, la mutation RET (M918T
17
ou autre) n’a pas été détectée (11 avec le vandetanib et 6 avec un placébo). Les patients reclassés avec
la mutation RET (N=52) ont été mélangés avec les 187 patients initialement identifiés comme porteurs
de la mutation RET, menant à un total de 239 patients avec un statut de mutation RET (172 patients
traités avec le vandetanib et 67 patients avec un placébo). Ces résultats ont été obtenus à partir de la
revue centralisée et à l’aveugle des données d’imagerie.
Tableau 4 : Critère d’efficacité chez les patients avec une mutation RET
Critère d’efficacité
(Vandetanib vs placébo)
Patients avec une
mutation RET
(n=239)
Taux de réponse
objective
51.7% vs 14.9%
Critère d’efficacité
SSP HR (95%) intervalle
de confiance
0,46 (0,29 – 0,74)
SSP à 2 ans
55.7% vs 40.1%
Efficacité clinique chez les patients pédiatriques :
Une étude de phase I/II à un seul bras, en ouvert, monocentrique (étude IRUSZACT0098) a évalué
l’efficacité du vandétanib chez 16 patients atteints d’un CMT héréditaire inopérable, localement
avancé ou métastatique. Les caractéristiques des patients à l’entrée dans l’étude étaient les suivantes :
âge moyen de 14,2 ans (entre 9 et 17 ans), 50 % de patients féminins et 50 % de patients masculins,
93,8 % de caucasiens, 26,7 % d’hispaniques et 6,3 % de personnes de race noire. La plupart des
patients (81,3 %) avaient bénéficié d’une thyroïdectomie partielle ou totale avant le début de l’étude.
La dose initiale de vandétanib était de 100 mg/m
2
/jour pour tous les patients à l’exception d’un patient
qui a commencé à 150 mg/m
2
/jour. Après l’observation d’une bonne tolérance lors du premier cycle
ou des 2 premiers cycles de traitement (1 cycle = 28 jours), les patients restant ont poursuivi à la dose
de 100 mg/m
2
. Le critère principal d’efficacité était le taux de réponse objective selon les critères
RECIST v 1.0. Le taux de réponse objective observé était de 43,8 %, constitué uniquement de
réponses partielles. 31,3 % des patients ont présenté une maladie stable pendant au moins 8 semaines.
Le taux de contrôle de la maladie incluant la meilleure réponse ou une stabilité maintenue pendant
> 24 semaines était de 75,0 %. Aucune donnée chez des patients âgés de 5 à 8 ans n’est disponible
dans cette étude.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
À la suite d’une administration orale, l’absorption du vandétanib est lente, les concentrations
plasmatiques atteignant typiquement leur valeur maximale au bout d’une durée médiane de 6 heures,
des extrêmes entre 4 et 10 heures, après la prise. Le vandétanib s’accumule selon un facteur
multiplicateur d’environ 8 lors d’administrations multiples, l’état d’équilibre étant atteint à partir
d’environ 2 mois.
Distribution
Le vandétanib se lie à l’albumine et à la glycoprotéine alpha-1 acide dans le sérum humain avec un
taux de liaison aux protéines in vitro d’environ 90%. Le pourcentage moyen de liaison aux protéines
était de 93,7% (extrêmes : 92,2 et 95,7%) dans des échantillons plasmatiques ex vivo provenant de
patients atteints de cancer colorectal à l’état d’équilibre après une dose de 300 mg une fois par jour.
Les paramètres pharmacocinétiques du vandétanib à la dose de 300 mg chez des patients atteints de
CMT sont caractérisés par un volume de distribution d'environ 7 450 L.
18
Biotransformation
Suite à une administration orale de
14
C-vandétanib, le vandétanib inchangé et ses métabolites
vandétanib N-oxyde et N-déméthyl vandétanib ont été détectés dans le plasma, l’urine et les fèces. Un
conjugué glucuronide a été observé comme un métabolite mineur dans les excrétats uniquement. Le
N-déméthyl-vandétanib est principalement produit par l’isoenzyme CYP3A4 et le
vandétanib-N-oxyde par les enzymes mono-oxygénases contenant de la flavine (FM01 et FM03). Le
N-déméthyl-vandétanib et le vandétanib-N-oxyde circulent à des concentrations d’environ 11% et
1,4% de celles du vandétanib.
Elimination
Les paramètres pharmacocinétiques du vandétanib à la dose de 300 mg chez des patients atteints de
CMT sont caractérisés par une clairance d'environ 13,2 L/h et une demi-vie plasmatique d’environ
19 jours. Sur une période de recueil de 21 jours après une dose unique de
14
C-vandétanib, environ 69%
ont été récupérés avec 44% dans les fèces et 25% dans l’urine. L’excrétion de la dose était lente et
devrait se poursuivre au-delà de 21 jours sur la base de la demi-vie plasmatique.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Une étude de pharmacocinétique sur dose unique chez des volontaires a montré que l’exposition au
vandétanib est augmentée (jusqu’à 1,5 ; 1,6 et 2 fois) chez les sujets présentant respectivement une
insuffisance rénale légère, modérée et sévère par comparaison aux patients avec une fonction rénale
normale (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).
Insuffisance hépatique
Une étude de pharmacocinétique sur dose unique chez des volontaires a montré qu’une insuffisance
hépatique n’affectait pas l’exposition au vandétanib. Il existe des données limitées chez les patients
insuffisants hépatiques (bilirubinémie 1,5 fois plus élevée que la limite supérieure de la normale) (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
Effet de l’alimentation
L’exposition au vandétanib n’est pas modifiée par l’alimentation.
Pharmacocinétique dans la population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques du vandétanib chez les patients pédiatriques atteints de CMT âgés
de 9 à 17 ans étaient semblables à ceux obtenus chez les adultes. L’exposition au vandétanib chez les
enfants âgés de 5 à 8 ans traités pour un gliome était comparable à celle observée chez les patients
atteints de CMT âgés de 9 à 18 ans. Une posologie à 100 mg/m
2
/jour (dose selon la surface
corporelle) dans la population pédiatrique conduit à une exposition semblable à celle obtenue chez les
adultes à 300 mg par jour.
5.3 Données de sécurité préclinique
Le vandétanib n’a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène.
Lors d’études de la toxicité par administration répétée pendant des périodes allant jusqu’à 9 mois, les
effets ont inclus des vomissements, une perte de poids et une diarrhée chez le chien et une dysplasie
épiphysaire chez le jeune chien et le jeune rat avec des cartilages de croissance ouverts. Chez le rat,
des effets sur les dents, les reins et la peau ont été notés. Ces observations sont apparues à des
concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes ont été largement réversibles au cours des quatre
semaines suivant l’arrêt du traitement et étaient attribuables à l’inhibition du récepteur du facteur de
croissance de l’endothélium vasculaire (VEGFR) ou de l’EGFR.
Les effets notés dans d’autres études ont comporté une inhibition du canal hERG (human Ether
à-go-go Related Gene) et un allongement de l’intervalle QTc chez le chien. Une élévation de la
pression artérielle systolique et diastolique a été observée chez le rat et le chien. Le vandétanib a
19
retardé mais n’a pas empêché la cicatrisation de plaies chez la souris. Le vandétanib a également fait
preuve d’un potentiel phototoxique lors d’une mesure de la cytotoxicité in vitro. Dans un modèle de
cicatrisation des plaies chez l’animal, la résistance cutanée à la rupture a été plus basse chez les souris
traitées par le vandétanib que chez les témoins. Cette observation suggère que le vandétanib ralentit la
cicatrisation des plaies mais ne l’empêche pas. L’intervalle approprié pour éviter un risque d’altération
de la cicatrisation des plaies, entre l’arrêt du vandétanib et une intervention chirurgicale programmée,
n’a pas été déterminé. Lors des études cliniques, un petit nombre de patients a fait l’objet d’une
intervention chirurgicale au cours d’un traitement par le vandétanib et aucun cas de complication de la
cicatrisation de plaies n’a été rapporté.
Toxicité pour la reproduction
Le vandétanib n'a eu aucun effet sur la fertilité chez le rat mâle. Une étude de la fertilité chez la
femelle a montré une tendance à un accroissement des irrégularités du cycle ovarien, à une discrète
réduction de l’incidence des grossesses et à une augmentation de l’échec de la nidation. Une étude de
la toxicité par administration réitérée chez le rat a montré une diminution du nombre de corps jaunes
ovariens chez la rate recevant le vandétanib pendant un mois.
Une toxicité embryofœtale a été mise en évidence chez le rat par des pertes fœtales, un retard de
développement fœtal, des anomalies des vaisseaux cardiaques et de l’ossification précoce de certains
os crâniens. Lors d’une étude du développement pré et postnatal chez la rate, le vandétanib administré
à des doses toxiques pour les mères au cours de la gestation et/ou de l’allaitement a accru les pertes
avant mise-bas et a réduit la croissance postnatale de la progéniture. Le vandétanib a été excrété dans
le lait chez la rate et a été décelé dans le plasma de la progéniture à la suite de son administration au
cours de l’allaitement.
Carcinogénicité
Le vandétanib n’a montré aucun effet potentiel cancérogène lors de l’étude de cancérogénicité de
6 mois chez des souris transgéniques rasH2. Une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat a été
compromise par une faible survie dans le groupe femelle ayant reçu la dose élevée et une exposition
limitée des animaux au vandétanib. Cependant aucun effet cancérogène n’a été observé chez les
animaux survivants.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Hydrogénophosphate de calcium dihydraté
Cellulose microcristalline
Crospovidone (type A)
Povidone (K29-32)
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Hypromellose
Macrogol (300)
Dioxyde de titane (E171)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
4 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
20
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en PVC/PVDC/Alu, scellées par une feuille d’aluminium, contenant chacune 30 comprimés
pelliculés.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi B.V.,
Paasheuvelweg 25,
1105 BP Amsterdam,
Pays-Bas
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/11/749/001
EU /1/11/749/002
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 17 février 2012
Date du dernier renouvellement : 15 novembre 2022
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu
/.
21
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
22
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Genzyme Ireland Ltd.
IDA Industrial Park,
Old Kilmeaden Road,
Waterford
Irlande
Sanofi Winthrop Industrie
30-36 avenue Gustave Eiffel,
37100 Tours,
France
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à
l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
− à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
− dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
• Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant la mise sur le marché de CAPRELSA dans chaque Etat membre, le titulaire de l’Autorisation
de Mise sur le Marché doit valider le contenu et le format du programme éducationnel, notamment les
supports de communication, les modalités de distribution et tout autre aspect du programme avec les
Autorités Nationales Compétentes.
23
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit s’assurer dans chaque État membre où
CAPRELSA est commercialisé qu’au lancement et par la suite, tous les professionnels de santé et les
patients/aidants qui sont susceptibles de prescrire, dispenser et utiliser CAPRELSA ont accès et ont
reçu l’ensemble du matériel éducationnel comprenant :
Professionnels de la santé
• Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) ;
• Le matériel éducationnel, notamment :
o Les informations sur les risques liés à CAPRELSA :
- Allongement de l’intervalle QTc et Torsades de Pointe
- Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
- Anomalies du développement dentaire et osseux chez les patients pédiatriques
- Erreurs médicamenteuses au sein de la population pédiatrique
o Le guide de posologie et de suivi destiné aux médecins pour les patients pédiatriques ;
• Le guide de posologie et de suivi destiné aux patients pédiatriques et à leurs aidants;
• La notice du patient ;
• La Carte d’Alerte pour le Patient.
Patients / aidants
• Le guide de posologie et de suivi destiné aux patients pédiatriques et à leurs aidants;
• La notice du patient ;
• La Carte d’Alerte pour le Patient.
Le matériel éducationnel destiné aux professionnels de santé doit inclure les éléments clés suivants :
Allongements de l’intervalle QTc et Torsades de Pointe
• CAPRELSA allonge l’intervalle QTc et peut entraîner des Torsades de pointe et une mort
subite.
• Le traitement par CAPRELSA ne doit pas être débuté chez les patients :
o dont l’intervalle QTc à l’ECG est supérieur à 480 msec.
o qui présentent un syndrome du QTc long congénital.
o qui ont des antécédents de Torsades de Pointe.
• Le besoin d’un ECG, et de la kaliémie, de la calcémie et la magnésémie et la thyréostimuline
(TSH) et les périodes et les situations nécessitant leur réalisation.
• La découverte d’une valeur, même isolée, de l’intervalle QTc ≥ 500 msec doit faire interrompre
la prise de CAPRELSA. L’administration du vandétanib peut être reprise à une dose réduite
après confirmation du retour de l'intervalle QTc à l’ECG à sa valeur initiale et correction d’un
déséquilibre possible des électrolytes.
• Si le QTc augmente sensiblement mais reste sous 500 msec, un cardiologue doit être consulté
pour avis.
• Précisions sur les médicaments dont la co-administration avec CAPRELSA est soit
contre-indiquée soit non recommandée.
• Le rôle et l’utilisation de la Carte d’Alerte pour le Patient.
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) également connu comme syndrome
de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)
• Un SEPR doit être envisagé chez tout patient présentant des convulsions, des céphalées, des
troubles visuels, une confusion ou une altération des fonctions cognitives. Une IRM cérébrale
doit être réalisée chez tout patient présentant des convulsions, une confusion ou une altération
des fonctions cognitives.
• La nécessité d’avertir les patients sur le risque d’un allongement du QTc et du SEPR et de les
informer des symptômes et des signes à connaître et des actions à entreprendre.
• Le rôle et l’utilisation de la Carte d’Alerte pour le Patient.
24
Anomalies de développement dentaire et osseux chez les patients pédiatriques
• Lors des études menées chez l’enfant et l’adolescent, le vandétanib n’a pas eu d’impact sur la
courbe de croissance au cours des études pré-cliniques, il a été mis en évidence que vandétanib
provoque des effets indésirables sur les tissus en croissance et notamment sur la vascularisation
des dents et des cartilages de conjugaison;
• Le besoin d’une surveillance étroite des anomalies dentaires et osseuses au sein de la population
pédiatrique ;
Erreurs médicamenteuses au sein de la population pédiatrique
Le Guide de posologie et de suivi destiné aux médecins pour les patients pédiatriques doit
contenir les éléments clés suivants :
• Comment calculer la dose de CAPRELSA pour les enfants et les adolescents ?
• Les schémas posologiques en fonction de la surface corporelle du patient, y compris une
représentation visuelle du schéma posologique sur deux semaines selon la surface corporelle ;
• Comment utiliser/administrer CAPRELSA ?
• Les instructions relatives à l’utilisation du guide de posologie et de suivi et du tableau de suivi
quotidien pour les patients pédiatriques et les soignants.
Le guide de posologie et de suivi destiné aux patients et aux aidants doit contenir les éléments clés
suivants :
• Qu’est-ce que CAPRELSA ? Que traite-t-il ? Comment est-il administré?
• Comment est calculée la dose de CAPRELSA ?
• Quels sont les effets indésirables associés à CAPRELSA ? Quel suivi est demandé ?
• Comment utiliser le tableau de suivi quotidien (avec des exemples d’un suivi quotidien
complété) ;
• Le tableau de suivi quotidien général sur 14 jours et des exemplaires vierges.
La Carte d’Alerte pour le Patient doit inclure les éléments clés suivants
• Les informations sur les risques d’allongement de l’intervalle QTc ,de Torsades de
Pointes, et de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ;
• Les signes ou les symptômes des problèmes de tolérance et quand consulter un
professionnel de la santé ;
• Ne pas interrompre la prise de CAPRELSA, ni changer la dose sans avis du médecin
prescripteur ;
• Les coordonnées du médecin ayant prescrit CAPRELSA.
25
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
26
A. ETIQUETAGE
27
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Caprelsa 100 mg comprimés pelliculés
vandétanib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 100 mg de vandétanib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
28
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP, Amsterdam, Pays-Bas
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/11/749/001
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Caprelsa 100 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus>
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
29
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDES
PLAQUETTE
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Caprelsa 100 mg comprimés
vandétanib
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi B.V.
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. AUTRE
30
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Caprelsa 300 mg comprimés pelliculés
vandétanib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 300 mg de vandétanib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
31
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP, Amsterdam, Pays-Bas
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/11/749/002
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Caprelsa 300 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus>
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
32
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDES
PLAQUETTE
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Caprelsa 300 mg comprimés
vandétanib
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi B.V.
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. AUTRE
33
B. NOTICE
34
Notice : Information du patient
Caprelsa 100 mg comprimés pelliculés
Caprelsa 300 mg comprimés pelliculés
vandétanib
En complément de cette notice, il vous sera remis une Carte d’Alerte pour le Patient qui contient des
informations importantes sur la sécurité d’emploi dont vous devez avoir connaissance avant la prise de
Caprelsa et pendant la durée du traitement par Caprelsa.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice et la Carte d’Alerte pour le Patient. Vous pourriez avoir besoin de les relire.
- Il est important de garder avec vous la Carte d’Alerte pour le Patient durant toute la durée du
traitement.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1. Qu’est-ce que Caprelsa et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Caprelsa
3. Comment prendre Caprelsa
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Caprelsa
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Caprelsa et dans quel cas est-il utilisé ?
Caprelsa est un traitement pour les adultes et les enfants âgés de 5 ans et plus atteints :
d’un type de cancer médullaire de la thyroïde appelé cancer mutant RET (REarrangement pendant la
Transfection) et qui ne peut pas être enlevé par chirurgie ou qui s’est étendu à d’autres parties du
corps.
Caprelsa agit en ralentissant la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins dans les tumeurs (cancers).
Il en résulte un arrêt de l’apport de nutriments et d’oxygène à la tumeur. Caprelsa peut également agir
directement sur les cellules cancéreuses afin de les détruire ou de ralentir leur croissance.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Caprelsa ?
Ne prenez jamais Caprelsa :
- si vous êtes allergique au vandétanib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous avez un trouble cardiaque depuis la naissance appelé « syndrome du QTc long
congénital». Ceci est vu sur un électrocardiogramme (ECG).
- si vous allaitez.
- si vous prenez l’un des médicaments suivants : arsenic, cisapride (utilisé pour traiter les brûlures
d’estomac), érythromycine par voie intraveineuse et moxifloxacine (utilisées pour traiter les
infections), torémifène (utilisé pour traiter le cancer du sein), mizolastine (utilisée pour traiter
les allergies), antiarythmiques de classes IA et III (utilisés pour contrôler le rythme cardiaque).
35
Ne prenez pas Caprelsa si vous êtes dans l’un des cas ci-dessus. Si vous avez un doute, parlez-en à
votre médecin.
Avertissement et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Caprelsa,
• Si vous êtes sensible au soleil. Certaines personnes prenant Caprelsa deviennent plus sensibles
à la lumière du soleil, ce qui peut entraîner des coups de soleil. Lors de votre traitement par
Caprelsa, protégez-vous avant d'aller à l'extérieur en utilisant toujours un écran solaire et en
portant des vêtements afin d’éviter une exposition au soleil.
• Si vous avez une tension artérielle élevée ;
• Si vous souffrez ou avez souffert d’un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi
d’un vaisseau sanguin) ou d’une déchirure dans la paroi d’un vaisseau sanguin.
• Si vous avez une intervention chirurgicale de prévue. Votre médecin peut envisager d’arrêter
Caprelsa si vous devez subir une intervention chirurgicale lourde car Caprelsa peut affecter la
cicatrisation des plaies. Caprelsa peut être redémarré une fois qu'une cicatrisation complète de
la plaie est établie.
• Si vous avez des problèmes rénaux.
Des Effets Indésirables Cutanés Sévères (EICSs), tels que le Syndrome de Stevens Johnson (SSJ) / la
Nécrolyse Epidermique Toxique (NET), ont été rapportés avec le vandétanib. Si vous remarquez
l’apparition de symptômes liés à ces réactions cutanées sévères décrites dans la rubrique 4, arrêtez de
prendre Caprelsa et consultez immédiatement un médecin.
La détermination du statut RET de votre cancer sera nécessaire avant l’initiation d’un traitement par
Caprelsa.
Surveillance de votre sang et de votre cœur :
Votre médecin ou votre infirmier/ère devra réaliser des examens pour vérifier dans votre sang le taux
de potassium, de calcium, de magnésium, et de l’hormone stimulant la thyroïde (TSH) et également
l’activité électrique de votre cœur avec un examen appelé électrocardiogramme (ECG). Ces examens
devront être réalisés :
• Avant le début du traitement par Caprelsa.
• Régulièrement pendant le traitement par Caprelsa.
• 1, 3 et 6 semaines après le début du traitement par Caprelsa.
• 12 semaines après le début du traitement par Caprelsa.
• Tous les 3 mois ensuite.
• Si votre médecin ou votre pharmacien modifie la dose de Caprelsa.
• Si vous débutez une prise de médicaments qui agissent au niveau de votre cœur.
• Selon les instructions de votre médecin ou de votre pharmacien.
Enfants
Caprelsa ne doit pas être donné à des enfants âgés de moins de 5 ans.
Autres médicaments et Caprelsa
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance ou à base de plantes. En
effet, Caprelsa peut modifier la façon dont certains médicaments agissent, et certains médicaments
peuvent avoir un effet sur Caprelsa.
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez l’un des médicaments suivants :
• itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine, rifampicine et moxifloxacine
(médicaments utilisés pour traiter les infections),
• carbamazépine et phénobarbital (utilisés pour contrôler les convulsions),
• ondansétron (utilisé pour traiter les nausées et les vomissements),
36
• cisapride (utilisé pour traiter les brûlures d’estomac), pimozide (utilisé pour traiter les
mouvements incontrôlés répétés du corps et les exclamations verbales) et halofantrine et
luméfantrine (utilisé s pour traiter le paludisme),
• méthadone (utilisée pour traiter l’addiction), halopéridol, chlorpromazine, sulpiride,
amisulpride, et zuclopenthixol (utilisés pour traiter les maladies mentales),
• pentamidine (utilisée pour traiter les infections),
• anti-vitamines K et dabigatran souvent appelés « fluidifiants sanguins »,
• ciclosporine et tacrolimus (utilisés pour traiter les rejets après transplantations), digoxine
(utilisée pour traiter une fréquence cardiaque irrégulière), et metformine (utilisée pour contrôler
le sucre dans le sang),
• inhibiteurs de la pompe à protons (utilisés pour traiter les brûlures d’estomac).
Vous allez également trouver ces informations dans la Carte d’Alerte pour le Patient que vous a remis
votre médecin. Il est important que vous conserviez cette carte d’alerte et de la montrer à votre
conjoint(e) ou au personnel soignant.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament car Caprelsa peut être nocif pour
un enfant à naître. Votre médecin discutera avec vous des bénéfices et des risques de prendre Caprelsa
pendant cette période.
• Si vous êtes susceptible de devenir enceinte, vous devez utiliser un moyen efficace de
contraception lors du traitement par Caprelsa et au moins au cours des quatre mois qui suivent
la dernière prise de Caprelsa.
Vous ne devez pas allaiter pendant votre traitement par Caprelsa, pour la sécurité de votre bébé.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Soyez prudent si vous devez conduire des véhicules ou utiliser des machines. Gardez à l’esprit que
Caprelsa peut entraîner une sensation de fatigue, de faiblesse ou provoquer une vision trouble.
3. Comment prendre Caprelsa ?
Utilisation chez les adultes
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
• La dose recommandée est de 300 mg chaque jour.
• Prenez Caprelsa environ à la même heure chaque jour.
• Caprelsa peut être pris avec ou sans aliments.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Le médecin vous informera du nombre de comprimés de Caprelsa que vous devrez donner à votre
enfant. La quantité de Caprelsa dépendra du poids et de la taille de votre enfant. La dose quotidienne
totale chez l’enfant ne doit pas dépasser 300 mg. Le traitement prescrit peut être administré selon
différents schémas : soit en une prise par jour, soit tous les 2 jours, soit selon un schéma sur 7 jours à
répéter toutes les semaines comme indiqué dans le guide de posologie et de suivi qui vous a été remis
par votre médecin. Il est important que vous gardiez ce guide de posologie et que vous le montriez aux
personnels soignants.
Si vous éprouvez des difficultés à avaler le comprimé
Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé, vous pouvez le dissoudre dans de l’eau de la façon
suivante :
• Prenez un demi-verre d’eau plate (non gazeuse). Utilisez uniquement de l’eau et n’utilisez
aucun autre liquide.
• Mettez le comprimé dans l’eau.
37
• Remuez jusqu’à la dispersion du comprimé dans l’eau, ce qui peut prendre environ 10 minutes.
• Buvez ensuite immédiatement.
Pour s’assurer qu’il ne reste pas de médicament, remplissez à nouveau le verre à moitié et buvez-le.
Si vous ressentez des effets indésirables
Si vous ressentez des effets indésirables, mentionnez-les à votre médecin. Votre médecin pourra vous
dire de prendre Caprelsa à une dose plus faible ou à une dose supérieure (comme 2 comprimés à
100 mg ou 1 comprimé à 100 mg). Votre médecin pourra également vous prescrire d’autres
médicaments pour aider au contrôle de vos effets indésirables. Les effets indésirables de Caprelsa sont
listés à la rubrique 4.
Si vous avez pris plus de Caprelsa que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de Caprelsa que vous n’auriez dû, contactez immédiatement votre médecin ou
allez à l’hôpital le plus proche.
Si vous oubliez de prendre Caprelsa
Si vous oubliez de prendre un comprimé, ce que vous devez faire dépend du moment où vous devez
prendre la dose suivante :
• Si vous devez prendre la dose suivante dans plus de 12 heures : Prenez le comprimé oublié
dès que vous vous apercevez de votre oubli. Prenez la dose suivante au moment habituel.
• Si vous devez prendre la dose suivante dans moins de 12 heures : Ne prenez pas la dose
oubliée. Prenez la dose suivante au moment habituel.
Ne prenez pas de dose double (deux doses à la fois) pour compenser le comprimé que vous avez
oublié de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Si vous présentez des effets indésirables, votre
médecin peut vous dire de prendre Caprelsa à une dose plus faible. Votre médecin peut également vous
prescrire d’autres médicaments pour aider à contrôler vos effets indésirables.
Si vous éprouvez l’un des effets indésirables suivants, parlez-en immédiatement à votre médecin,
car vous pourriez avoir besoin d’un traitement médical d’urgence :
• Malaise, vertiges ou modifications du rythme cardiaque. Ils peuvent être les signes d’une
modification de l’activité électrique de votre cœur. Ils sont observés chez 8% des patients prenant
Caprelsa pour un cancer médullaire de la thyroïde. Votre médecin pourra vous recommander de
prendre une dose plus faible ou d’arrêter Caprelsa. Caprelsa a été peu fréquemment associé à des
modifications du rythme cardiaque engageant le pronostic vital.
• Arrêtez de prendre Caprelsa et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez
l’apparition d'un des symptômes suivants : plaques rougeâtres sur le tronc, non surélevées, de
type cocarde ou circulaires, souvent accompagnées de bulles au centre, d’une desquamation de
la peau, d’ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux. Ces
éruptions cutannées sévères (Syndrome de Stevens-Johnson, Nécrolyse Epidermique Toxique)
peuvent être précédées de fièvre et de symptômes pseudo-grippaux.Diarrhée sévère.
• Essoufflement grave ou aggravation subite d’un essoufflement, s’accompagnant éventuellement
d’une toux ou d’une température élevée (fièvre). Cela peut signifier que vous avez une
inflammation des poumons appelée « pneumopathie interstitielle ». Cet effet indésirable est peu
fréquent (touchant moins d’1 personne sur 100) mais peut engager le pronostic vital.
• Convulsions, maux de tête, confusion ou difficultés à vous concentrer. Ils peuvent être les
signes d’une affection appelée SLPR (syndrome de leucoencéphalopathie postérieure
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réversible). Ils disparaissent habituellement après l’arrêt de Caprelsa. Le SLPR est peu fréquent
(touche moins d’1 personne sur 100).
Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez un des effets indésirables mentionnés
ci-dessus.
Les autres effets indésirables incluent :
Très fréquents (touchent plus d'1 personne sur 10) :
• Diarrhée. Votre médecin pourra vous prescrire un médicament afin de la traiter. Si elle
s’aggrave, parlez-en immédiatement à votre médecin.
• Douleur abdominale.
• Éruption cutanée ou acné.
• Dépression.
• Lassitude.
• Mal au cœur (nausées).
• Maux d’estomac (dyspepsie).
• Troubles au niveau des ongles.
• Vomissements.
• Perte d’appétit (anorexie).
• Faiblesse (asthénie).
• Pression artérielle élevée. Votre médecin pourra vous prescrire un médicament afin de la traiter.
• Maux de tête.
• Fatigue.
• Troubles du sommeil (insomnie).
• Inflammation des voies nasales.
• Inflammation des voies aériennes principales des poumons.
• Infections des voies respiratoires supérieures.
• Infections des voies urinaires.
• Engourdissement ou picotement cutané.
• Sensation anormale de la peau.
• Sensation vertigineuse.
• Douleur.
• Gonflement provoqué par du liquide en excès (œdème).
• Calculs ou dépôts de calcium dans les voies urinaires (lithiases rénales).
• Vision trouble, y compris de légères modifications dans l’œil qui peuvent entraîner une vision
trouble (opacité de la cornée).
• Sensibilité de la peau au soleil. Au cours de la prise de Caprelsa, protégez-vous quand vous
sortez à l’extérieur en utilisant toujours une crème solaire et en portant des vêtements pour
éviter l’exposition au soleil.
Fréquents (touchent moins d’1 personne sur 10) :
• Déshydratation.
• Hypertension artérielle sévère.
• Perte de poids.
• Accident vasculaire cérébral ou autres situations dans lesquelles le cerveau peut ne pas recevoir
assez de sang.
• Un type d'éruption touchant les mains et les pieds (syndrome mains-pieds).
• Inflammation dans la bouche (stomatite).
• Sécheresse de la bouche.
• Pneumonie.
• Toxines dans le sang suite à une complication de l’infection.
• Grippe.
• Inflammation de la vessie.
• Inflammation des sinus.
• Inflammation des cordes vocales (larynx).
• Inflammation d’un follicule, en particulier le follicule d’un cheveu.
• Furoncle.
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• Infection fongique.
• Infection rénale.
• Perte de liquide corporel (déshydratation).
• Anxiété.
• Tremblement.
• Endormissement.
• Evanouissement.
• Sensation d’instabilité.
• Pression de l’œil augmentée (glaucome).
• Toux avec expectorations sanguines.
• Inflammation du tissu pulmonaire.
• Déglutition difficile.
• Constipation.
• Inflammation de la muqueuse de l’estomac (gastrite).
• Saignement gastro-intestinal.
• Lithiases vésiculaires (lithiase biliaire).
• Miction douloureuse.
• Défaillance rénale.
• Miction fréquente.
• Envie urgente d’uriner.
• Fièvre.
• Saignement de nez (épistaxis).
• Sécheresse de l’œil.
• Irritation des yeux (conjonctivite).
• Altération de la vision.
• Vision colorée.
• Eclairs ou flashs lumineux (photopsie).
• Troubles de la cornée de l’œil (kératopathie).
• Un type de diarrhée (colite).
• Perte de cheveux ou de poils du corps (alopécie).
• Modifications du goût des aliments (dysgueusie).
Peu fréquents (touchent moins d’1 personne sur 100) :
• Insuffisance cardiaque.
• Inflammation de l’appendice (appendicite).
• Infection bactérienne.
• Inflammation des diverticules (petits renflements qui peuvent se former dans votre système
digestif).
• Infection bactérienne cutanée.
• Abcès de la paroi abdominale.
• Malnutrition.
• Contraction musculaire involontaire (convulsions).
• Série de contractions musculaires rapides et de relaxations (clonus).
• Œdème cérébral.
• Opacification de la lentille de l’œil.
• Troubles des battements et du rythme cardiaque.
• Perte de la fonction cardiaque.
• Incapacité des poumons à fonctionner normalement.
• Pneumonie qui se produit quand vous inhalez une matière dans vos poumons.
• Obstruction intestinale.
• Perforation intestinale.
• Impossibilité de contrôler vos mouvements intestinaux.
• Couleur anormale de l’urine.
• Impossibilité d’uriner.
• Incapacité de cicatriser correctement.
• Inflammation du pancréas (pancréatite).
40
• Cloques sur la peau (dermatite bulleuse).
Indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée à partir des données disponibles) :
• Elargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi d’un
vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles).
• Plaques rougeâtres sur le tronc, non surélevées, de type cocarde ou circulaires, souvent
accompagnées de bulles au centre, d’une desquamation de la peau, d’ulcères de la bouche, de la
gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux, qui peuvent être précédées de fièvre et de
symptômes pseudo-grippaux. Ces éruptions cutanées sévères peuvent potentiellement mettre en jeu
le pronostic vital (Syndrome de Stevens-Johnson, Nécrolyse Epidermique Toxique).
• Une réaction cutanée qui provoque des taches ou des plaques rouges sur la peau, qui peuvent
ressembler à une cocarde ou à un « œil de boeuf » avec un centre rouge foncé entouré d'anneaux
rouges plus pâles (érythème polymorphe).
Les effets indésirables suivants peuvent être observés lors d’une analyse ou d’un examen
demandé par votre médecin :
• Protéine ou sang dans vos urines (décelés par une analyse d’urine).
• Modifications du rythme cardiaque (observées lors d’un ECG). Votre médecin pourra vous dire
d’arrêter de prendre Caprelsa ou de prendre une dose plus faible de Caprelsa.
• Anomalies de votre foie ou de votre pancréas (décelées par une analyse de sang). Elles ne
provoquent habituellement pas de symptômes, mais votre médecin pourra vouloir les surveiller.
• Diminution des taux de calcium dans votre sang. Votre médecin peut instaurer ou modifier votre
traitement hormonal thyroïdien.
• Diminution des taux de potassium dans votre sang.
• Augmentation des taux de calcium dans votre sang.
• Augmentation des taux de glucose dans votre sang.
• Diminution des taux de sodium dans votre sang.
• Diminution de la fonction thyroïdienne.
• Augmentation du taux de globules rouges dans votre sang.
Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou si vous présentez des effets indésirables
non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer immédiatement votre médecin ou votre
pharmacien.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Caprelsa
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
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6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Caprelsa
• La substance active est le vandétanib. Chaque comprimé contient 100 mg ou 300 mg de
vandétanib.
• Les autres composants sont: hydrogénophosphate de calcium dihydraté, cellulose microcristalline,
crospovidone (type A), povidone (K29-32), stéarate de magnésium, hypromellose, macrogol et
dioxyde de titane (E171).
Comment se présente Caprelsa et contenu de l’emballage extérieur
Caprelsa 100 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés ronds blancs avec « Z100 » gravé sur
une face.
Caprelsa 300 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés ovales blancs avec « Z300 » gravé
sur une face.
Caprelsa est présenté en plaquettes de 30 comprimés.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP, Amsterdam, Pays-Bas
Fabricant
Genzyme Ireland Ltd., IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlande
Sanofi Winthrop Industrie, 30-36 avenue Gustave Eiffel, 37100 Tours, France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien/
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: + 32 (0)2 710 54 00
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel: +36 1 505 0050
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.: +359 (0)2 4942 480
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Česká republika
Sanofi s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Nederland
Sanofi B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Danmark
sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: + 47 67 10 71 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: + 43 1 80 185 - 0
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Polska
Sanofi Sp. z o.o.
42
Tel: +372 640 10 30
Tel.: +48 22 280 00 00
Ελλάδα
Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE
Τηλ: +30 210 900 1600
Portugal
Sanofi – Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 35 89 400
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
France
Sanofi Winthrop Industrie
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Ireland
Sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel : +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: + 358 (0) 201 200 300
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: +800 536 389
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22 741741
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu
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