1
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eylea 40 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 mL de solution injectable contient 40 mg d’aflibercept*.
Une seringue préremplie contient un volume extractible d’au moins 0,09 mL, équivalant à au moins
3,6 mg d’aflibercept. Ceci fournit la quantité nécessaire de produit pour délivrer une seule dose de
0,05 mL contenant 2 mg d’aflibercept (patients adultes) ou une seule dose de 0,01 mL contenant
0,4 mg d’aflibercept (nourrissons prématurés).
*Protéine de fusion composée des fragments des domaines extracellulaires des récepteurs de type 1 et
2 du VEGF (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire) humain fusionnés au fragment Fc de
l’IgG1 humaine, produite dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO) par la technique
de l’ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection)
La solution est limpide, incolore à jaune pâle et iso-osmotique.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Eylea est indiqué chez l’adulte dans le traitement de :
• la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) (voir
rubrique 5.1),
• la baisse d’acuité visuelle due à l’œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche
veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OVCR) (voir rubrique 5.1),
• la baisse d’acuité visuelle due à l’œdème maculaire diabétique (OMD) (voir rubrique 5.1),
• la baisse d’acuité visuelle due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) myopique (voir
rubrique 5.1).
Eylea est indiqué chez le nourrisson prématuré dans le traitement de :
• la rétinopathie du prématuré avec atteinte de la zone I (stade 1+, 2+, 3 ou 3+) ou de la zone II
(stade 2+ ou 3+), ou la rétinopathie du prématuré agressive postérieure.
4.2 Posologie et mode d’administration
Eylea doit uniquement être administré par injection intravitréenne.
Eylea doit être administré uniquement par des médecins qualifiés, expérimentés dans l’administration
d’injections intravitréennes.
3
Posologie
Forme humide de la DMLA
La dose recommandée d’Eylea est de 2 mg d’aflibercept, correspondant à 0,05 mL.
A l’instauration du traitement, Eylea est injecté une fois par mois pendant 3 mois consécutifs.
L’intervalle entre deux injections est ensuite étendu à deux mois.
En fonction du jugement du médecin sur les résultats visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux
injections peut être maintenu à deux mois ou davantage étendu en utilisant un protocole « Treat and
Extend » au cours duquel les intervalles entre les injections augmentent par ajustements de
2 ou 4 semaines afin de maintenir la réponse visuelle et/ou anatomique.
En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections
doit être réduit en conséquence.
Il n’est pas nécessaire de réaliser des visites de suivi entre les injections. En fonction du jugement du
médecin, les visites de suivi peuvent être plus fréquentes que les visites pour injection.
Des intervalles au-delà de quatre mois ou en dessous de 4 semaines entre les injections n’ont pas été
étudiés (voir rubrique 5.1).
Œdème maculaire secondaire à une occlusion veineuse rétinienne (OVCR ou OBVR)
La dose recommandée d’Eylea est de 2 mg d’aflibercept, correspondant à 0,05 mL.
Après la première injection, le traitement est administré mensuellement. L’intervalle entre deux
injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Si les paramètres visuels et anatomiques indiquent que la poursuite du traitement n’apporte pas de
bénéfice au patient, le traitement par Eylea doit être arrêté.
Le traitement mensuel est poursuivi jusqu’à ce que l’acuité visuelle maximale soit atteinte et/ou
jusqu’à l’absence de signe d’activité de la maladie. Trois injections mensuelles ou plus peuvent être
nécessaires.
Ensuite, le traitement peut être poursuivi selon un protocole « Treat and Extend » avec une
augmentation progressive de l’intervalle entre deux injections afin de maintenir la réponse visuelle
et/ou anatomique. Cependant, les données disponibles ne permettent pas de conclure sur la durée de
ces intervalles.
En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections
doit être réduit en conséquence.
Le calendrier de suivi et de traitement doit être déterminé par le médecin administrant le traitement en
fonction de la réponse du patient.
Le suivi de l’activité de la maladie peut inclure des examens cliniques, des tests fonctionnels ou des
techniques d’imagerie, comme la tomographie à cohérence optique ou l’angiographie à la fluorescéine.
Œdème maculaire diabétique
La dose recommandée d’Eylea est de 2 mg d’aflibercept, correspondant à 0,05 mL.
A l’instauration du traitement, Eylea est injecté une fois par mois pendant 5 mois consécutifs suivi
d’une injection tous les 2 mois.
4
En fonction du jugement du médecin sur les résultats visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux
injections peut être maintenu à 2 mois ou individualisé, par exemple avec un protocole « Treat and
Extend » au cours duquel les intervalles entre les injections augmentent généralement par ajustement
de 2 semaines afin de maintenir la réponse visuelle et/ou anatomique. Les données sont limitées pour
les traitements avec des intervalles supérieurs à 4 mois.
En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections
doit être réduit en conséquence. Des intervalles de traitement inférieurs à 4 semaines n’ont pas été
étudiés (voir rubrique 5.1).
Le calendrier de suivi doit être déterminé par le médecin administrant le traitement.
Si les paramètres visuels et anatomiques indiquent que la poursuite du traitement n’apporte pas de
bénéfice au patient, le traitement par Eylea doit être arrêté.
Néovascularisation choroïdienne myopique
La dose recommandée d’Eylea est d’une injection intravitréenne unique de 2 mg d’aflibercept,
correspondant à 0,05 mL.
Des injections supplémentaires peuvent être administrées si les paramètres visuels et/ou anatomiques
indiquent que la maladie persiste. Les récidives doivent être traitées comme des nouvelles
manifestations de la maladie.
Le calendrier de suivi doit être déterminé par le médecin qui administre le traitement.
L’intervalle entre deux injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Rétinopathie du prématuré
La dose recommandée d’Eylea est d’une injection intravitréenne unique de 0,4 mg d’aflibercept,
correspondant à 0,01 mL.
Le traitement de la rétinopathie du prématuré débute avec une injection unique par œil, les deux yeux
pouvant être traités le même jour. En cas de signes d’activité de la maladie, 2 injections maximum au
total peuvent être administrées par œil dans un délai de 6 mois à compter de l’instauration du
traitement. L’intervalle de traitement entre 2 injections dans le même œil ne doit pas être inférieur à
4 semaines.
Populations particulières
Insuffisance hépatique et/ou rénale
Aucune étude spécifique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et/ou rénale n’a été menée
avec Eylea.
Les données actuellement disponibles ne suggèrent pas un besoin d’adaptation posologique d’Eylea
chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Patients âgés
Aucune précaution particulière n’est nécessaire. L’expérience chez les patients âgés de plus de 75 ans
présentant un OMD est limitée.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Eylea chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans dans d’autres
indications que la rétinopathie du prématuré n’ont pas été établies (voir rubrique 4.4). Il n’existe pas
d’utilisation justifiée d’Eylea dans la population pédiatrique dans le cadre de la forme humide de la
DMLA, de l’OVCR, de l’OBVR, de l’OMD et de la NVC myopique.
5
Mode d’administration
Les injections intravitréennes doivent être réalisées par des médecins qualifiés et expérimentés dans ce
type d’injections, conformément aux bonnes pratiques et aux recommandations en vigueur. De façon
générale, il est nécessaire d’assurer une anesthésie et des conditions d’asepsie adéquates, y compris
par l’application d’un antibactérien local à large spectre (par ex. povidone iodée sur la zone
périoculaire, la paupière et la surface oculaire). La désinfection chirurgicale des mains, le port de gants
stériles, l’utilisation d’un champ stérile et d’un spéculum à paupières stérile (ou équivalent) sont
recommandés.
Immédiatement après l’injection intravitréenne, les patients doivent être surveillés pour détecter une
éventuelle augmentation de la pression intraoculaire. Une surveillance appropriée peut comporter par
exemple, une surveillance de la perfusion de la tête du nerf optique ou une tonométrie. Si nécessaire,
un équipement stérile de paracentèse doit être disponible.
Après l’injection intravitréenne, les patients adultes doivent être informés qu’ils doivent signaler sans
délai tout symptôme évocateur d’endophtalmie (par ex. douleur oculaire, rougeur de l’œil,
photophobie, vision trouble).
Les nourrissons prématurés traités pour une rétinopathie du prématuré doivent faire l’objet d’un suivi
par un professionnel de santé afin de surveiller la survenue de signes évocateurs d’une endophtalmie
(par ex. rougeur/irritation de l’œil, écoulement oculaire, gonflement palpébral, photophobie).
Les parents et aidants doivent également être informés qu’ils doivent surveiller et signaler sans délai
l’apparition de signes évocateurs d’une endophtalmie.
Chaque seringue préremplie doit uniquement être utilisée pour le traitement d’un seul œil. L’extraction
de doses multiples à partir d’une seringue préremplie peut augmenter le risque de contamination et
d’infection consécutive.
Adultes
La seringue préremplie contient plus que la dose recommandée de 2 mg d’aflibercept (correspondant à
0,05 mL de solution injectable). Le volume extractible de la seringue est la quantité qui peut être
expulsée de la seringue et ne doit pas être utilisé en totalité. Le volume extractible de la seringue
préremplie Eylea est d’au moins 0,09 mL. Le volume excédentaire doit être éliminé avant
l’injection de la dose recommandée (voir rubrique 6.6).
L’injection de la totalité du volume de la seringue préremplie pourrait entraîner un surdosage. Pour
éliminer les bulles d’air avec le produit excédentaire, appuyer lentement sur le piston pour aligner la
base de l’extrémité en dôme du piston (pas la pointe du dôme) avec la ligne de dosage sur la
seringue (équivalant à 0,05 mL c’est-à-dire 2 mg d’aflibercept) (voir rubriques 4.9 et 6.6).
L’aiguille pour injection doit être insérée 3,5-4,0 mm en arrière du limbe dans la cavité vitréenne, en
évitant le méridien horizontal et en visant le centre du globe oculaire. Le volume de 0,05 mL peut
alors être injecté ; un point d’injection scléral différent doit être utilisé lors des injections ultérieures.
Après injection, tout produit non utilisé doit être éliminé.
Population pédiatrique
Pour le traitement des nourrissons prématurés, le dispositif d’administration pédiatrique PICLEO en
association avec la seringue préremplie pour administrer une dose unique de 0,4 mg d’aflibercept
(correspondant à 0,01 mL de solution injectable) doit être utilisé (voir rubrique 6.6).
L’aiguille pour injection doit être insérée dans l’oeil à une distance de 1 à 2 mm du limbe, en pointant
vers le nerf optique.
Après injection, tout produit non utilisé doit être éliminé.
Pour la manipulation du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
6
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active (aflibercept) ou à l’un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
Infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée.
Inflammation intraoculaire sévère active.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Réactions liées aux injections intravitréennes
Les injections intravitréennes, y compris celles d’Eylea, ont été associées à des endophtalmies, des
inflammations intraoculaires, des décollements de la rétine rhegmatogènes, des déchirures de la rétine
et des cataractes traumatiques iatrogènes (voir rubrique 4.8). Des techniques d’injection aseptiques
appropriées doivent toujours être utilisées lors de l’administration d’Eylea. De plus, les patients
doivent être surveillés au cours de la semaine suivant l’injection pour permettre un traitement précoce
en cas d’infection.
Les patients adultes doivent être informés que tout symptôme évocateur d’une endophtalmie ou de
l’un des événements mentionnés ci-dessus doit être signalé sans délai.
Les nourrissons prématurés traités pour une rétinopathie du prématuré doivent faire l’objet d’un suivi
par un professionnel de santé afin de surveiller la survenue de signes évocateurs d’une endophtalmie
(par ex. rougeur/irritation de l’œil, écoulement oculaire, gonflement palpébral, photophobie).
Les parents et aidants doivent également être informés qu’ils doivent surveiller et signaler sans délai
l’apparition de signes évocateurs d’une endophtalmie.
La seringue préremplie contient plus que la dose recommandée de 2 mg d’aflibercept (correspondant à
0,05 mL) pour les patients adultes. Le volume excédentaire doit être expulsé avant l’administration
(voir rubriques 4.2 et 6.6).
La seringue préremplie contient plus que la dose recommandée de 0,4 mg d’aflibercept (correspondant
à 0,01 mL) pour les nourrissons prématurés (voir rubrique 6.6). La seringue préremplie doit être
utilisée avec le dispositif d’administration pédiatrique PICLEO afin d’éviter l’administration d’une
dose supérieure à la dose recommandée, ce qui pourrait entraîner une augmentation de la pression
intraoculaire (voir rubriques 4.9 et 6.6).
Des augmentations de la pression intraoculaire ont été observées dans les 60 minutes suivant des
injections intravitréennes, y compris après injection d’Eylea (voir rubrique 4.8). Des précautions
particulières sont nécessaires chez les patients présentant un glaucome mal contrôlé (ne pas injecter
Eylea tant que la pression intraoculaire est ≥ 30 mmHg). Dans tous les cas, la pression intraoculaire
ainsi que la perfusion de la tête du nerf optique doivent donc être surveillées et prises en charge de
manière appropriée.
Immunogénicité
Eylea étant une protéine thérapeutique, il existe un risque d’immunogénicité (voir rubrique 4.8). Les
patients doivent être informés que tout signe ou symptôme d’inflammation intraoculaire doit être
signalé, en particulier une douleur, une photophobie, ou une rougeur, qui peuvent être des signes
cliniques liés à une hypersensibilité.
7
Effets systémiques
Des effets indésirables systémiques incluant des événements hémorragiques non oculaires et des
événements thromboemboliques artériels ont été rapportés après injection intravitréenne d’inhibiteurs
du VEGF. Il existe un risque théorique que ces événements soient liés à l’inhibition du VEGF. Les
données concernant la sécurité du traitement sont limitées chez les patients présentant une OVCR, une
OBVR, un OMD ou une NVC myopique et ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou
d’accident ischémique transitoire ou d’infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois. La prudence
s’impose lors du traitement de ces patients.
Autre
Comme avec les autres traitements anti-VEGF intravitréens indiqués dans le traitement de la DMLA,
de l’OVCR, de l’OBVR, de l’OMD et de la NVC myopique, il convient de prendre en compte les
éléments suivants :
• La tolérance et l’efficacité du traitement par Eylea administré simultanément dans les deux yeux
n’ont pas été étudiées de manière systématique (voir rubrique 5.1). La mise en œuvre d’un
traitement bilatéral de façon simultanée peut conduire à une exposition systémique accrue,
susceptible d'augmenter le risque d'événements indésirables systémiques.
• Utilisation en association avec d’autres anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)
Il n’y a pas de données disponibles concernant l’utilisation d’Eylea en association avec d’autres
médicaments anti-VEGF (administrés par voie systémique ou oculaire).
• Les facteurs de risque associés au développement d’une déchirure de l’épithélium pigmentaire
rétinien lors du traitement de la forme humide de la DMLA par un agent anti-VEGF incluent un
décollement étendu et/ou profond de l’épithélium pigmentaire rétinien. La prudence est
nécessaire lors de l’instauration du traitement par Eylea chez les patients présentant ces facteurs
de risque de déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien.
• Le traitement ne doit pas être administré aux patients présentant un décollement de la rétine
rhegmatogène ou des trous maculaires de stade 3 ou 4.
• Le traitement doit être interrompu en cas de déchirure rétinienne et ne doit pas être repris avant
la cicatrisation adéquate de la déchirure.
• Le traitement doit être interrompu et ne doit pas être repris avant la prochaine injection prévue
dans les cas suivants :
▪ diminution de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) ≥ 30 lettres par rapport à
la dernière évaluation de l’acuité visuelle ;
▪ hémorragie sous-rétinienne impliquant le centre de la fovéa ou lorsque la taille de
l’hémorragie est ≥ 50 % de la surface totale de la lésion.
• Le traitement doit être interrompu pendant les 28 jours précédant ou suivant une chirurgie
intraoculaire prévue ou réalisée.
• Eylea ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la mère
ne l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique 4.6).
• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
et pendant au moins 3 mois après la dernière injection intravitréenne d’aflibercept (voir
rubrique 4.6).
• L’expérience concernant le traitement des patients présentant une forme ischémique d’OVCR
ou d’OBVR est limitée. Le traitement n’est pas recommandé chez les patients présentant des
signes cliniques de perte irréversible de la vision liée à une ischémie.
Population pédiatrique
Les mises en garde et précautions décrites pour les patients adultes s’appliquent également aux
nourrissons prématurés traités pour une rétinopathie du prématuré. Le profil de sécurité à long terme
chez les nourrissons prématurés n’a pas été établi.
8
Populations chez lesquelles les données sont limitées
Les données concernant le traitement de patients présentant un OMD en lien avec un diabète de type I,
ou de patients diabétiques dont le taux d’HbA1c est supérieur à 12 %, ou de patients présentant une
rétinopathie diabétique proliférante, sont limitées. Eylea n’a pas été étudié chez les patients présentant
une infection systémique active, ou une pathologie oculaire associée comme un décollement de la
rétine ou un trou maculaire. Il n’existe pas non plus de données concernant le traitement par Eylea
chez les patients diabétiques présentant une hypertension non contrôlée. Ce manque de données doit
être pris en considération par le médecin au moment de traiter ces patients.
Dans le cadre de la NVC myopique, il n’y a aucune expérience concernant l’utilisation d’Eylea chez
les patients non asiatiques, les patients précédemment traités pour la NVC myopique et les patients
présentant des lésions extra-fovéolaires.
Informations concernant les excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
L’utilisation concomitante de la thérapie photodynamique (PDT) par la vertéporfine et d’Eylea n’a pas
été étudiée. Par conséquent, un profil de tolérance n’est pas établi.
Population pédiatrique
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
pendant au moins 3 mois après la dernière injection intravitréenne d’aflibercept (voir rubrique 4.4).
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’aflibercept chez la femme enceinte.
Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité embryo-fœtale (voir rubrique 5.3).
Même si l’exposition systémique après administration dans l’œil est très faible, Eylea ne doit pas être
utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la mère ne l’emporte sur le risque
potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Basé sur des données humaines très limitées, de faibles quantités d’aflibercept peuvent être excrétées
dans le lait maternel. L’aflibercept est une protéine de haut poids moléculaire et la quantité de
médicament absorbée par le nourrisson devrait être limitée. Les effets de l’aflibercept sur un nouveau-
né/nourrisson allaité ne sont pas connus.
Par mesure de précaution, l’allaitement n’est pas recommandé pendant l’utilisation d’Eylea.
9
Fertilité
Les résultats des études menées chez l’animal avec une exposition systémique élevée indiquent que
l’aflibercept peut altérer la fertilité chez le mâle et la femelle (voir rubrique 5.3). De tels effets ne sont
pas attendus suite à une administration intraoculaire avec une exposition systémique très faible.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le traitement par Eylea a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser
des machines du fait de possibles troubles visuels temporaires associés soit à l’injection soit à
l’examen de l’œil. Les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines tant qu’ils n’ont pas
récupéré une fonction visuelle suffisante.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Au total 3 102 patients ont constitué la population sélectionnée pour l’évaluation du profil de tolérance
d’Eylea dans les huit études de phase III, parmi lesquels 2 501 patients ont été traités à la dose
recommandée de 2 mg.
Des effets indésirables oculaires graves liés à la procédure d’injection ont été observés dans l’œil
étudié dans moins d’une injection intravitréenne d’Eylea sur 1 900. Ils incluaient la cécité,
l’endophtalmie, le décollement de la rétine, la cataracte traumatique, la cataracte, l’hémorragie
vitréenne, le décollement du vitré, et l’augmentation de la pression intraoculaire (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés (chez au moins 5 % des patients traités par
Eylea) étaient l’hémorragie conjonctivale (25 %), hémorragie rétinienne (11 %), la baisse de l’acuité
visuelle (11 %), la douleur oculaire (10 %), la cataracte (8 %), l’augmentation de la pression
intraoculaire (8 %), le décollement du vitré (7 %) et les corps flottants vitréens (7 %).
Liste tabulée des effets indésirables
Les données de sécurité décrites ci-dessous incluent tous les effets indésirables issus des huit études de
phase III relatives à la forme humide de la DMLA, à l’OVCR, à l’OBVR, à l’OMD et à la NVC
myopique avec une imputabilité possiblement liée à la procédure d’injection ou au médicament.
Les effets indésirables sont présentés par classe de système ou d’organe et par fréquence selon les
règles suivantes :
Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (1/10 000,
<1/1 000)
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
10
Tableau 1 : Effets indésirables survenus au cours du traitement pendant les études de phase III
(données combinées des études de phase III relatives à la forme humide de la DMLA, à l’OVCR, à
l’OBVR, à l’OMD et à la NVC myopique) ou lors de la surveillance post-commercialisation
Classe de
système ou
d’organes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections du
système
immunitaire
Hypersensibilité***
Affections
oculaires
Baisse de l’acuité
visuelle,
Hémorragie
rétinienne,
Hémorragie
conjonctivale,
Douleur oculaire
Déchirure de
l’épithélium
pigmentaire rétinien*,
Décollement de
l’épithélium
pigmentaire rétinien,
Dégénérescence de la
rétine,
Hémorragie du vitré,
Cataracte,
Cataracte corticale,
Cataracte nucléaire,
Cataracte sous-
capsulaire,
Érosion de la cornée,
Abrasion de la cornée,
Augmentation de la
pression intraoculaire,
Vision trouble,
Corps flottants
vitréens,
Décollement du vitré,
Douleur au site
d’injection,
Sensation de corps
étrangers dans les
yeux,
Augmentation de la
sécrétion lacrymale,
Œdème palpébral,
Hémorragie au site
d’injection,
Kératite ponctuée,
Hyperhémie
conjonctivale,
Hyperhémie oculaire
Endophtalmie**,
Décollement de la
rétine,
Déchirure de la
rétine,
Inflammation de
l’iris,
Uvéite,
Iridocyclite,
Opacifications du
cristallin,
Défaut de
l’épithélium cornéen,
Irritation au site
d’injection,
Sensation
intraoculaire
anormale,
Irritation palpébrale,
Inflammation de la
chambre antérieure,
Œdème cornéen
Cécité,
Cataracte
traumatique,
Inflammation
vitréenne,
Hypopyon
* Affections connues pour être associées à la forme humide de la DMLA. Observées uniquement au cours des
études dans la forme humide de la DMLA.
** Endophtalmie à culture positive et culture négative
*** Lors de la surveillance post-commercialisation, des cas d’hypersensibilité comprenant des éruptions
cutanées, des prurits, des urticaires, et des cas isolés de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères ont
été rapportés
Description de certains effets indésirables
Dans les études de phase III dans la forme humide de la DMLA, une augmentation de l’incidence des
hémorragies conjonctivales a été observée chez les patients recevant des médicaments anti-
11
thrombotiques. Cette incidence accrue a été comparable entre les patients traités par le ranibizumab et
par Eylea.
Les événements thromboemboliques artériels (ETA) sont des effets indésirables potentiellement liés à
l’inhibition systémique du VEGF. Il existe un risque théorique d’ETA, y compris d’accident
vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde, suite à l’utilisation intravitréenne d’inhibiteurs du
VEGF.
L’incidence des ETA était faible au cours des essais cliniques avec Eylea chez les patients atteints de
DMLA, d’OMD, d’OVR, de NVC myopique et de la rétinopathie du prématuré. Aucune différence
notable n’a été observée entre les groupes traités par l’aflibercept et les groupes comparateurs dans les
différentes indications.
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité avec Eylea.
Population pédiatrique
La sécurité d’Eylea dans le traitement de la rétinopathie du prématuré a été évaluée dans le cadre
d’une étude de phase III menée pendant 6 mois chez 75 nourrissons prématurés traités par 0,4 mg
d’aflibercept à l’inclusion. Le profil de sécurité à long terme chez les nourrissons prématurés n’a pas
été établi.
Les effets indésirables rapportés chez plus d’un patient traité par 0,4 mg d’aflibercept étaient les
suivants : décollement de la rétine, hémorragie rétinienne, hémorragie conjonctivale, hémorragie au
site d’injection, augmentation de la pression intraoculaire et œdème palpébral.
On considère que les effets indésirables établis dans la population adulte concernent également les
nourrissons prématurés traités pour une rétinopathie du prématuré, même si ces effets n’ont pas tous
été observés lors de l’étude de phase III.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Dans les essais cliniques, des doses allant jusqu’à 4 mg ont été administrées à intervalles mensuels et
des cas isolés de surdosage à 8 mg ont été observés.
Un surdosage par injection d’un volume trop important peut entraîner une augmentation de la pression
intraoculaire. Par conséquent, en cas de surdosage, la pression intraoculaire doit être surveillée et, si
cela est jugé nécessaire par le médecin ayant procédé à l’injection, un traitement adéquat doit être
instauré (voir rubrique 6.6).
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments ophtalmiques/médicaments contre la néovascularisation,
Code ATC: S01LA05
L’aflibercept est une protéine de fusion recombinante composée des fragments des domaines
extracellulaires des récepteurs de type 1 et 2 du VEGF humain fusionnés au fragment Fc de l’IgG1
humaine.
12
L’aflibercept est produit dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO) par la technologie
de l’ADN recombinant.
L’aflibercept agit comme un leurre soluble de récepteur, qui se lie au VEGF-A et au PlGF avec une
affinité supérieure à celle de leurs récepteurs naturels et peut ainsi inhiber la liaison et l’activation de
ces récepteurs apparentés.
Mécanisme d’action
Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et le facteur de croissance
placentaire (PlGF) appartiennent à la famille des facteurs angiogéniques de type VEGF qui agissent
comme de puissants facteurs mitogènes et chimiotactiques et favorisent la perméabilité vasculaire des
cellules endothéliales. Le VEGF agit par l’intermédiaire de deux récepteurs tyrosine kinase, le
VEGFR-1 et le VEGFR-2, présents sur la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie
uniquement au VEGFR-1, qui est aussi présent sur la surface des leucocytes. L’activation excessive de
ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité
vasculaire excessive. Le PlGF peut agir en synergie avec le VEGF-A dans ces processus et est aussi
connu pour favoriser l’infiltration leucocytaire et l’inflammation vasculaire.
Effets pharmacodynamiques
Forme humide de la DMLA
La forme humide de la DMLA est caractérisée par une néovascularisation choroïdienne (NVC)
pathologique. La fuite de sang et de liquide liée à la NVC peut entraîner une augmentation de
l’épaisseur rétinienne ou un œdème de la rétine et/ou une hémorragie sous/intra-rétinienne, provoquant
une baisse de l’acuité visuelle.
Chez les patients traités par Eylea (une injection par mois pendant trois mois consécutifs, suivie d’une
injection tous les 2 mois), l’épaisseur centrale rétinienne (ECR) a diminué rapidement après
l’instauration du traitement. La taille moyenne de la lésion néovasculaire a également diminué. Ces
résultats sont en adéquation avec ceux observés dans le groupe ranibizumab à 0,5 mg tous les mois.
Dans l’étude VIEW1, des diminutions moyennes de l’ECR ont été observées en tomographie par
cohérence optique (OCT) (réduction respective de -130 et -129 microns à la semaine 52 pour les bras
de l’étude Eylea à 2 mg tous les deux mois et ranibizumab à 0,5 mg tous les mois). De même, à la
semaine 52, dans l’étude VIEW2, des diminutions moyennes de l’ECR ont été observées à l’OCT
(réduction respective de -149 et -139 microns pour les bras de l’étude Eylea à 2 mg tous les deux mois
et ranibizumab à 0,5 mg tous les mois). La réduction de la taille de la lésion néovasculaire et la
réduction de l’ECR ont été généralement maintenues pendant la deuxième année des études.
L’étude ALTAIR, conduite chez des patients japonais atteints de la forme humide de la DMLA naïfs
de traitement, a montré des résultats similaires à ceux des études VIEW avec 3 injections initiales
mensuelles de 2 mg d’Eylea suivies d’une injection 2 mois plus tard puis poursuivies selon un
protocole « Treat and Extend » avec des intervalles variables entre les injections (ajustements de 2 ou
4 semaines) jusqu’à un intervalle maximum de 16 semaines conformément aux critères prédéfinis. A
la semaine 52, des réductions moyennes de l’épaisseur centrale de la rétine (ECR) de -134,4 et -
126,1 microns ont été observées à l’OCT dans les groupes d’ajustement de 2 et 4 semaines
respectivement. La proportion de patients présentant une absence de fluide à l’OCT à la semaine 52
était respectivement de 68,3 % et 69,1 % dans les groupes d’ajustement de 2 et 4 semaines. La
réduction de l’ECR a été généralement maintenue dans les deux bras de traitement pendant la
deuxième année de l’étude ALTAIR.
L’étude ARIES a eu pour objectif d’étudier la non-infériorité d’Eylea 2 mg administré selon un
protocole « Treat and Extend » mis en place immédiatement après l’administration de 3 injections
mensuelles initiales suivies d’une injection après un intervalle étendu à 2 mois, en comparaison à un
13
protocole « Treat and Extend » initié après un an de traitement. Chez les patients ayant nécessité un
traitement plus fréquent que toutes les 8 semaines au moins une fois au cours de l’étude, l’ECR est
restée plus élevée tandis que la diminution moyenne de l’ECR entre l’inclusion et la semaine 104 était
de -160,4 microns, similaire aux patients traités toutes les 8 semaines ou avec des intervalles plus
longs.
Œdème maculaire secondaire à une OVCR ou à une OBVR
Dans l’OVCR et l’OBVR, une ischémie rétinienne se produit et déclenche la libération de VEGF, qui
à son tour déstabilise les jonctions serrées, et favorise la prolifération des cellules endothéliales.
L’augmentation du VEGF est associée à la rupture de la barrière hémato-rétinienne, à une
augmentation de la perméabilité vasculaire, à un œdème rétinien, et à des complications liées à une
néovascularisation.
Chez les patients traités par 6 injections mensuelles consécutives de 2 mg d’Eylea, une réponse
anatomique régulière, rapide et importante a été observée (mesurée par les améliorations de l’ECR
moyenne). A la semaine 24, la diminution de l’ECR était statistiquement supérieure par rapport au
groupe contrôle dans les 3 études (COPERNICUS dans l’OVCR : -457 vs -145 microns, GALILEO
dans l’OVCR : -449 vs -169 microns ; VIBRANT dans l’OBVR : -280 vs -128 microns).
Cette diminution de l’ECR par rapport à l’inclusion a été maintenue jusqu’à la fin de chaque étude,
c’est-à-dire jusqu’à la semaine 100 dans COPERNICUS, la semaine 76 dans GALILEO et la semaine
52 dans VIBRANT.
Œdème maculaire diabétique
L’œdème maculaire diabétique est une conséquence de la rétinopathie diabétique et est caractérisé par
une augmentation de la perméabilité vasculaire et par des lésions des capillaires rétiniens, ce qui
entraine une baisse de l’acuité visuelle.
Chez les patients traités par Eylea, qui étaient majoritairement classés comme diabétiques de type II,
une réponse rapide et importante a été observée au niveau anatomique (ECR, score DRSS).
Dans les études VIVID
DME
et VISTA
DME
, les diminutions moyennes de l’ECR observées à la semaine
52 par rapport à l’inclusion ont été statistiquement supérieures chez les patients traités par Eylea que
chez les patients dans le groupe contrôle laser : respectivement de -192,4 et -183,1 microns pour les
groupes Eylea 2Q8 et de -66,2 et -73,3 microns pour les groupes contrôle. A la semaine 100, les
diminutions étaient maintenues avec respectivement dans VIVID
DME
et VISTA
DME
, -195,8 et -191,1
microns pour les groupes Eylea 2Q8 et -85,7 et -83,9 microns pour les groupes contrôle.
Une analyse pré-spécifiée de l’amélioration ≥ 2 paliers sur l’échelle DRSS a été réalisée dans les
études VIVID
DME
et VISTA
DME
. Le score DRSS a été évalué chez 73,7 % des patients de VIVID
DME
et
chez 98,3 % des patients de VISTA
DME
. A la semaine 52, 27,7 % et 29,1 % des patients des groupes
Eylea 2Q8, et 7,5 % et 14,3 % des patients des groupes contrôle ont présenté une amélioration ≥ 2
paliers sur l’échelle DRSS. A la semaine 100, ces pourcentages étaient de 32,6 % et 37,1 % dans les
groupes Eylea 2Q8 et de 8,2 % et 15,6 % dans les groupes contrôle.
L'étude VIOLET a comparé trois schémas posologiques différents d'Eylea 2 mg pour le traitement de
l'OMD après au moins un an de traitement à intervalles fixes, le traitement étant initié par une
injection mensuelle pendant 5 mois consécutifs suivies d’une injection tous les 2 mois. À la
semaine 52 et à la semaine 100 de l'étude, soit la deuxième et la troisième année de traitement, les
variations moyennes de l’ECR étaient cliniquement similaires pour le « Treat and Extend » (2T&E), le
14
pro re nata (2PRN) et le 2Q8, respectivement, -2,1, 2,2 et -18,8 microns à la semaine 52, et 2,3, -13,9
et -15,5 microns à la semaine 100.
Néovascularisation choroïdienne myopique
La néovascularisation choroïdienne (NVC) myopique est une cause fréquente de perte de vision chez
les adultes présentant une myopie pathologique. Elle est une conséquence du mécanisme de
cicatrisation consécutif aux ruptures de la membrane de Bruch et représente l’événement le plus
menaçant pour la vision chez les patients atteints de myopie pathologique.
Chez les patients traités par Eylea au cours de l’étude MYRROR (une injection administrée en début
de traitement, avec possibilité d’injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la
maladie), la diminution de l’ECR a eu lieu peu après l’instauration du traitement et était en faveur
d’Eylea à la semaine 24 (-79 microns et -4 microns respectivement dans le groupe de traitement par
Eylea 2 mg et dans le groupe contrôle). Cette diminution a été maintenue jusqu’à la semaine 48. De
plus, la taille moyenne de la lésion de NVC a diminué.
Efficacité et sécurité cliniques
Forme humide de la DMLA
La sécurité et l’efficacité d’Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en
double insu, contrôlées par médicament actif chez des patients atteints de la forme humide de la
DMLA (VIEW1 et VIEW2). Au total, 2 412 patients ont été traités et évaluables en termes d’efficacité
(1 817 sous traitement par Eylea). Les patients étaient âgés de 49 à 99 ans avec une moyenne de
76 ans. Dans ces études cliniques, environ 89 % (1 616 sur 1 817) des patients randomisés dans les
groupes Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus et environ 63 % (1 139 sur 1 817) étaient âgés de 75 ans
ou plus.
Dans chaque étude, les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1:1:1 vers l’un des 4 schémas
posologiques suivants :
1) 2 mg d’Eylea administrés toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles initiales (Eylea 2Q8) ;
2) 2 mg d’Eylea administrés toutes les 4 semaines (Eylea 2Q4) ;
3) 0,5 mg d’Eylea administré toutes les 4 semaines (Eylea 0,5Q4) ; et
4) 0,5 mg de ranibizumab administré toutes les 4 semaines (ranibizumab 0,5Q4).
Pendant la seconde année des études, les patients ont continué à recevoir la dose initialement
randomisée mais selon un schéma d’administration modifié basé sur l’évaluation des résultats visuels
et anatomiques avec, selon le protocole, un intervalle maximal de 12 semaines entre les injections.
Dans les deux études, le critère principal d’efficacité était la proportion de patients dans la population
Per Protocol qui présentaient une stabilisation de la vision, définie comme la perte de moins de
15 lettres d’acuité visuelle à la semaine 52 par rapport aux valeurs à l’inclusion dans l’étude.
Dans l’étude VIEW1, à la semaine 52, 95,1 % des patients dans le groupe Eylea 2Q8 ont présenté une
stabilisation de leur vision par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0,5Q4.
Dans l’étude VIEW2, à la semaine 52, 95,6 % des patients dans le groupe Eylea 2Q8 ont présenté une
stabilisation de leur vision par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0,5Q4. Dans
les deux études, le traitement par Eylea s’est montré non inférieur et cliniquement équivalent au
groupe ranibizumab 0,5Q4.
Les résultats détaillés de l’analyse combinée des deux études sont présentés dans le tableau 2 et la
figure 1 ci-dessous.
15
Tableau 2 : Résultats d’efficacité à la semaine 52 (analyse principale) et à la semaine 96 ; données
combinées des études VIEW1 et VIEW2
B)
Résultats d’efficacité
Eylea 2Q8
E)
(2 mg d’Eylea toutes les
8 semaines après 3 doses
mensuelles initiales)
(N = 607)
Ranibizumab 0,5Q4
(0,5 mg de ranibizumab toutes
les 4 semaines)
(N = 595)
Semaine 52
Semaine 96
Semaine 52
Semaine 96
Nombre moyen d’injections
depuis l’inclusion
7,6
11,2
12,3
16,5
Nombre moyen d’injections
(entre la Semaine 52 et la
semaine 96)
4,2
4,7
Proportion de patients avec
une perte < 15 lettres par
rapport à l’inclusion (PPP
A)
)
95,33 %
B)
92,42 %
94,42 %
B)
91,60 %
Différence
C)
(IC à 95 %)
D)
0,9 %
(-1,7 ; 3,5)
F)
0,8 %
(-2,3 ; 3,8)
F)
Variation moyenne de la
MAVC (score ETDRS
A)
)
par rapport à l’inclusion
8,40
7,62
8,74
7,89
Différence entre les
variations des moyennes de
MC
A)
(lettres ETDRS)
C)
(IC à 95 %)
D)
-0,32
(-1,87 ; 1,23)
-0,25
(-1,98 ; 1,49)
Proportion de patients avec
un gain ≥ 15 lettres par
rapport à l’inclusion
30,97%
33,44%
32,44%
31,60%
Différence
C)
(IC à 95%)
D)
-1,5%
(-6,8 ; 3,8)
1,8%
(-3,5 ; 7,1)
A)
MAVC : meilleure acuité visuelle corrigée
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie
diabétique)
MC : moyennes des moindres carrés dérivées d’ANCOVA
PPP : population Per Protocol
B)
Population de l’Ensemble d’Analyse Intégral (EAI), dernière observation reportée (DOR) pour toutes les
analyses sauf pour l’analyse de la proportion de patients avec une acuité visuelle maintenue à la semaine 52,
déterminée pour la PPP
C)
La différence est la valeur du groupe Eylea moins la valeur du groupe ranibizumab. Une valeur positive
indique un résultat en faveur d’Eylea.
D)
Intervalle de confiance (IC) calculé par approximation normale
E)
Après une instauration du traitement par trois doses mensuelles
F)
Un intervalle de confiance entièrement situé au-dessus de -10 % indique une non-infériorité d’Eylea par
rapport au ranibizumab
16
Figure 1. Variation moyenne de l’acuité visuelle par rapport aux valeurs initiales à l’inclusion à la
semaine 96 pour les données combinées des études VIEW1 et VIEW2
Dans l’analyse des données combinées de VIEW1 et VIEW2, des variations cliniquement
significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées avec Eylea sur le critère d’évaluation
secondaire d’efficacité correspondant au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye
Institute (NEI VFQ-25), sans différence cliniquement significative par rapport au ranibizumab. Ces
variations étaient similaires à celle observée dans des études publiées, qui correspondait à un gain de
15 lettres de Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).
Dans la deuxième année des études, l’efficacité a été généralement maintenue jusqu’à la dernière
évaluation à la semaine 96. Des injections mensuelles systématiques ont été nécessaires chez 2 à 4 %
des patients, et chez un tiers des patients, deux injections consécutives espacées d’un mois ont été
nécessaires au moins une fois.
Des réductions de la surface moyenne de la NVC ont été observées dans tous les groupes de traitement
des deux études.
Les résultats d’efficacité, dans chaque étude et dans l’analyse combinée, de tous les sous-groupes
évaluables (par ex. âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle à l’inclusion dans l’étude, type de
lésion, taille de lésion) étaient cohérents avec les résultats observés dans les populations globales.
ALTAIR était une étude multicentrique, randomisée en ouvert, d’une durée de 96 semaines, conduite
chez 247 patients japonais atteints de la forme humide de la DMLA naïfs de traitement, conçue pour
évaluer l’efficacité et la sécurité d’Eylea administré selon un protocole « Treat and Extend » avec deux
durées d’ajustement différentes des intervalles entre les injections (2 semaines et 4 semaines).
Tous les patients ont reçu une dose mensuelle de 2 mg d’Eylea pendant 3 mois suivie d’une injection
après un intervalle étendu à 2 mois. A la semaine 16, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1
dans deux groupes de traitement : 1) Eylea selon un protocole « Treat and Extend » avec des
ajustements de 2 semaines et 2) Eylea selon un protocole « Treat and Extend » avec des ajustements
de 4 semaines. L’extension ou le raccourcissement de l’intervalle entre deux injections était décidé
selon des critères visuels et/ou anatomiques définis dans le protocole avec un intervalle entre deux
injections de 16 semaines maximum pour les deux groupes.
Le critère principal d’efficacité était la variation moyenne de la MAVC entre l’inclusion et la semaine
52. Les critères secondaires d’efficacité étaient la proportion de patients avec une perte < 15 lettres et
la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC entre l’inclusion et la semaine 52.
À la semaine 52, les patients du bras « Treat and Extend » avec ajustements de 2 semaines avaient
Semaines
EYLEA*
2 mg Q8
Ranibizumab*
0,5 mg Q4
Variation moyenne de l’ acuité
visuelle (lettres)
17
gagné en moyenne 9,0 lettres par rapport à l’inclusion comparé à 8,4 lettres pour ceux du groupe
ajustement de 4 semaines [différence entre les MMC en lettres (IC à 95 %) : -0,4 (-3,8 ; 3,0),
ANCOVA]. La proportion de patients avec une perte < 15 lettres était similaire dans les deux bras de
traitement (96,7 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et 95,9 % dans celui à 4 semaines). La
proportion de patients ayant gagné ≥ 15 lettres à la semaine 52 était de 32,5 % dans le groupe
ajustement de 2 semaines et 30,9 % dans le groupe ajustement de 4 semaines. La proportion de
patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines ou au-delà était de 42,3 %
dans le groupe ajustement de 2 semaines et 49,6 % dans le groupe ajustement de 4 semaines. De plus,
dans le groupe ajustement de 4 semaines 40,7 % des patients ont eu des intervalles entre deux
injections étendus à 16 semaines. À la dernière visite jusqu’à la semaine 52, 56,8 % et 57,8 % des
patients des groupes ajustement de 2 et 4 semaines respectivement ont eu leur prochaine injection
programmée à un intervalle de 12 semaines ou au-delà.
Pendant la deuxième année de l’étude, l’efficacité a été généralement maintenue jusqu’à la dernière
évaluation à la semaine 96 comprise, avec un gain moyen de 7,6 lettres par rapport à l’inclusion dans
le groupe ajustement de 2 semaines et de 6,1 lettres dans le groupe ajustement de 4 semaines. La
proportion de patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines ou au-delà était
de 56,9 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et de 60,2 % dans le groupe ajustement de 4
semaines. À la dernière visite avant la semaine 96, 64,9 % et 61,2 % des patients des groupes
ajustement de 2 et 4 semaines respectivement ont eu leur prochaine injection programmée à un
intervalle de 12 semaines ou au-delà. Pendant la deuxième année de traitement, les patients des
groupes ajustement de 2 et 4 semaines ont reçu en moyenne 3,6 et 3,7 injections, respectivement. Sur
la période de traitement de 2 ans, les patients ont reçu en moyenne 10,4 injections.
Les profils de tolérance oculaire et systémique étaient similaires à ceux observés dans les études pivots
VIEW1 et VIEW2.
ARIES était une étude multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée par traitement actif d’une
durée de 104 semaines chez 269 patients atteints de la forme humide de la DMLA, naïfs de traitement,
ayant pour objectif d’évaluer la non-infériorité en termes d’efficacité et de tolérance d’Eylea
administré selon un protocole « Treat and Extend » mis en place après 3 doses mensuelles
consécutives suivies d’une injection après un intervalle étendu à 2 mois, en comparaison à un
protocole « Treat and Extend » initié après la première année de traitement.
L’étude ARIES a également étudié le pourcentage de patients ayant nécessité un traitement plus
fréquent que toutes les 8 semaines en fonction de la décision de l’investigateur. Sur les 269 patients,
62 patients ont reçu des doses avec une fréquence plus élevée que toutes les 8 semaines au moins une
fois au cours de l’étude. Ces patients sont restés dans l’étude et ont reçu un traitement avec des
intervalles selon la meilleure décision clinique d’après l’investigateur, mais non inférieurs à 4
semaines, et leurs intervalles de traitement ont pu être étendus à nouveau par la suite. L’intervalle de
traitement moyen après la décision de traiter plus fréquemment que toutes les 8 semaines était de 6,1
semaines. La MAVC à la semaine 104 était plus faible chez les patients ayant reçu un traitement plus
fréquent au moins une fois au cours de l’étude par rapport aux patients n’en ayant pas reçu, et la
variation moyenne de la MAVC entre l’inclusion et la fin de l’étude était de +2,3 ± 15,6 lettres. Parmi
les patients traités plus fréquemment, 85,5 % ont présenté une stabilisation de leur vision, définie
comme la perte de moins de 15 lettres d’acuité visuelle, et 19,4 % ont gagné 15 lettres ou plus d’acuité
visuelle. Le profil de tolérance des patients traités plus fréquemment que toutes les 8 semaines était
comparable aux données de sécurité de VIEW 1 et VIEW 2.
Œdème maculaire secondaire à une OVCR
La sécurité et l’efficacité d’Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en
double insu, contrôlées contre des injections simulées, chez des patients atteints d’œdème maculaire
secondaire à une OVCR (COPERNICUS et GALILEO). Au total, 358 patients ont été traités et
évaluables en terme d’efficacité (217 sous Eylea). L’âge des patients était compris entre 22 et 89 ans,
avec une moyenne de 64 ans. Dans les études sur l’OVCR, environ 52 % (112/217) des patients
18
randomisés dans les groupes traités par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 18 % (38/217)
étaient âgés de 75 ans ou plus.
Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:2 en vue de recevoir soit 2 mg
d’Eylea toutes les 4 semaines (2Q4) soit des injections simulées toutes les 4 semaines dans le groupe
contrôle, avec un total de 6 injections.
Après les 6 injections mensuelles consécutives, les patients ont reçu le traitement uniquement s’ils
remplissaient les critères de retraitement prédéfinis, sauf pour les patients du groupe contrôle de
l’étude GALILEO qui ont continué à recevoir les injections simulées (contrôle-contrôle) jusqu’à la
semaine 52. À partir de la semaine 52, tous les patients ont reçu le traitement s’ils remplissaient les
critères prédéfinis.
Dans les deux études, le critère principal d’efficacité était la proportion de patients ayant gagné au
moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l’inclusion dans l’étude.
Un des critères secondaires d’évaluation était la variation de l’acuité visuelle à la semaine 24 par
rapport à l’inclusion.
La différence entre les groupes de traitement a été statistiquement significative et en faveur d’Eylea
dans les deux études. L’amélioration maximale de l’acuité visuelle a été atteinte au mois 3 et a été
suivie d’une stabilisation de l’acuité visuelle et de l’ECR jusqu’au mois 6. La différence
statistiquement significative s’est maintenue jusqu’à la semaine 52.
Les résultats détaillés de l’analyse des deux études sont présentés dans le tableau 3 et la figure 2 ci-
dessous.
19
Tableau 3 : Résultats d’efficacité à la semaine 24, à la semaine 52 et à la semaine 76/100 (Ensemble d’Analyse Intégral sur la DOR
C)
) dans les études
COPERNICUS et GALILEO
Résultats
d’efficacité
COPERNICUS
GALILEO
24 semaines
52 semaines
100 semaines
24 semaines
52 semaines
76 semaines
Eylea
2 mg Q4
(N = 114)
Contrôle
(N = 73)
Eylea
2 mg
(N = 114)
Contrôle
E)
(N = 73)
Eylea
F)
2 mg
(N = 114)
Contrôle
E,F)
(N = 73)
Eylea
2 mg Q4
(N = 103)
Contrôle
(N = 68)
Eylea
2 mg
(N = 103)
Contrôle
(N = 68)
Eylea
G)
2 mg
(N = 103)
Contrôle
G)
(N = 68)
Proportion de
patients avec
un gain ≥
15 lettres par
rapport à
l’inclusion
56 %
12 %
55 %
30 %
49,1 %
23,3%
60 %
22 %
60 %
32 %
57,3 %
29,4 %
Différence
pondérée
A,B,E)
(IC à 95 %)
44,8 %
(33,0 ; 56,6)
25,9 %
(11,8 ; 40,1)
26,7 %
(13,1 ; 40,3)
38,3 %
(24,4 ; 52,1)
27,9 %
(13,0 ; 42,7)
28,0 %
(13,3 ; 42,6)
Valeur de p
p < 0,0001
p = 0,0006
p = 0,0003
p < 0,0001
p = 0,0004
p = 0,0004
Évolution
moyenne de
la MAVC
C)
mesurée avec
l’échelle
ETDRS
C)
par
rapport à
l’inclusion
(ET)
17,3
(12,8)
-4,0
(18,0)
16,2
(17,4)
3,8
(17,1)
13,0
(17,7)
1,5
(17,7)
18,0
(12,2)
3,3
(14,1)
16,9
(14,8)
3,8
(18,1)
13,7
(17,8)
6,2
(17,7)
Différence
entre les
MMC
A,C,D,E)
(IC à 95 %)
21,7
(17,4 ; 26,0)
12,7
(7,7 ; 17,7)
11,8
(6,7 ; 17,0)
14,7
(10,8 ; 18,7)
13,2
(8,2 ; 18,2)
7,6
(2,1 ; 13,1)
Valeur de p
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p = 0,0070
20
A)
La différence correspond à la valeur du groupe Eylea 2 mg toutes les 4 semaines (Q4) moins la valeur du groupe contrôle
B)
La différence et l’intervalle de confiance (IC) sont calculés à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en fonction de la région (Amérique contre reste du monde
dans l’étude COPERNICUS et Europe contre Asie/Pacifique dans l’étude GALILEO) et de la catégorie de MAVC à l’inclusion dans l’étude (> 20/200 et ≤ 20/200)
C)
MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique)
DOR : Dernière Observation Reportée
ET : Ecart Type
MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l’analyse ANCOVA
D)
La différence entre les MMC et l’intervalle de confiance sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant comme facteurs le groupe de traitement, la région (Amérique contre reste
du monde pour l’étude COPERNICUS et Europe contre Asie/Pacifique pour l’étude GALILEO) et la catégorie de MAVC à l’inclusion dans l’étude (> 20/200 et ≤ 20/200)
E)
Dans l’étude COPERNICUS, les patients du groupe contrôle ont pu recevoir Eylea pro re nata (à la demande) jusqu’à une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 24 et la
semaine 52 ; les visites avaient lieu toutes les 4 semaines.
F)
Dans l’étude COPERNICUS, les patients du groupe contrôle et du groupe sous Eylea 2 mg ont reçu Eylea 2 mg pro re nata (à la demande) jusqu’à une fois toutes les 4 semaines
entre la semaine 52 et la semaine 96 ; les visites étaient obligatoires tous les trimestres mais elles pouvaient être plus fréquentes (toutes les 4 semaines), si nécessaire.
G)
Dans l’étude GALILEO, les patients du groupe contrôle et du groupe sous Eylea 2 mg ont reçu Eylea 2 mg pro re nata (à la demande) toutes les 8 semaines entre la semaine 52 et
la semaine 68 ; les visites avaient lieu toutes les 8 semaines.
21
Figure 2 : Variation moyenne de l’acuité visuelle entre l’inclusion dans l’étude et la semaine 76/100
selon le groupe de traitement dans les études COPERNICUS et GALILEO (Ensemble d’Analyse
Intégral)
Dans GALILEO, 86,4 % (N = 89) du groupe Eylea et 79,4 % (N = 54) du groupe traité par injections
simulées présentaient une OVCR perfusée à l’inclusion. A la semaine 24, les proportions étaient de
91,8 % (N = 89) dans le groupe Eylea et de 85,5 % (N = 47) dans le groupe des injections simulées.
Ces proportions ont été maintenues à la semaine 76 à 84,3 % (N = 75) dans le groupe Eylea et 84,0 %
(N = 42) dans le groupe des injections simulées.
Variation moyenne de l’ acuité
visuelle
(lettres)
Injection
mensuelle fixe
PRN avec suivi
mensuel
PRN avec suivi
espacé
Semaines
Variation moyenne de l’ acuité
visuelle
(lettres)
Injection
mensuelle
fixe
PRN avec suivi
mensuel
PRN avec suivi
espacé
Semaines
Groupe contrôle
indique le passage du groupe contrôle au traitement Pro Re Nata (PRN) par EYLEA
2 mg
22
Dans COPERNICUS, 67,5 % (N = 77) du groupe Eylea et 68,5 % (N = 50) du groupe traité par
injections simulées présentaient une OVCR perfusée à l’inclusion. A la semaine 24, les proportions
étaient de 87,4 % (N = 90) dans le groupe Eylea et de 58,6 % (N = 34) dans le groupe des injections
simulées. Ces proportions ont été maintenues à la semaine 100 à 76,8 % (N = 76) dans le groupe Eylea
et 78 % (N = 39) dans le groupe des injections simulées. Les patients dans le groupe des injections
simulées étaient éligibles à un traitement par Eylea à partir de la semaine 24.
L’effet bénéfique du traitement par Eylea sur la fonction visuelle était similaire dans les sous-groupes
de patients avec ou sans perfusion rétinienne à l’inclusion. Les effets du traitement dans tous les autres
sous-groupes évaluables dans chaque étude (par ex., selon l’âge, le sexe, l’origine ethnique, l’acuité
visuelle à l’inclusion, la durée de l’OVCR) ont été, de façon générale, comparables aux résultats
obtenus dans les populations globales.
Dans l’analyse combinée de GALILEO et COPERNICUS, Eylea a eu un effet cliniquement
significatif sur les variations par rapport à l’inclusion du questionnaire sur la fonction visuelle du
National Eye Institute (NEI VFQ-25), qui était un critère secondaire prédéfini d’efficacité.
L’amplitude de ces variations était similaire à celle dans les études publiées, et correspondait à un gain
de 15 lettres de la Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).
Œdème maculaire secondaire à une OBVR
La sécurité et l’efficacité d’Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en
double insu, contrôlée versus comparateur actif, chez des patients atteints d’un œdème maculaire
secondaire à une OBVR (VIBRANT), incluant des occlusions veineuses hémi-rétiniennes. Au total,
181 patients ont été traités puis évalués en terme d’efficacité (91 traités par Eylea). L’âge des patients
était compris entre 42 et 94 ans, avec une moyenne de 65 ans. Dans l’étude menée dans l’OBVR,
environ 58 % (53/91) des patients randomisés dans le groupe traité par Eylea étaient âgés de 65 ans ou
plus, et environ 23 % (21/91) étaient âgés de 75 ans ou plus.
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1, dans le bras traité par Eylea 2mg, administré
mensuellement pendant 6 mois puis toutes les 8 semaines, ou dans le bras traité par photocoagulation
au laser à l’inclusion (groupe contrôle laser). Si nécessaire à partir de la semaine12, les patients dans le
groupe contrôle laser pouvaient recevoir un traitement supplémentaire par photocoagulation au laser
(appelé traitement « de secours »), avec un intervalle entre deux traitements de 12 semaines minimum.
A partir de la semaine 24, sur la base des critères prédéfinis, les patients dans le groupe contrôle laser
pouvaient recevoir un traitement de secours par Eylea 2 mg toutes les 4 semaines pendant 3 mois suivi
de toutes les 8 semaines.
Dans l’étude VIBRANT, le critère principal d’efficacité était la proportion de patients ayant gagné au
moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l’inclusion, et le groupe Eylea a été supérieur
au groupe contrôle laser.
Un des critères secondaires d’évaluation était la variation d’acuité visuelle à la semaine 24 par rapport
à l’inclusion, pour laquelle le résultat a été statistiquement en faveur d’Eylea. L’amélioration de
l’acuité visuelle a été rapide avec un pic observé à 3 mois, et l’effet a été maintenu jusqu’à 12 mois.
Dans le groupe contrôle laser, 67 patients ont reçu un traitement de secours par Eylea à partir de la
semaine 24 (groupe comparateur actif/Eylea 2 mg), ce qui a conduit à une amélioration de l’acuité
visuelle d’environ 5 lettres entre la semaine 24 et la semaine 52.
Les résultats détaillés de l’analyse de l’étude VIBRANT sont présentés dans le tableau 4 et la figure 3
ci-dessous.
23
Tableau 4 : Résultats d’efficacité à la semaine 24 et à la semaine 52 (Ensemble d’Analyse Intégral sur
la DOR) dans l’étude VIBRANT
Résultats d’efficacité
VIBRANT
24 semaines
52 semaines
Eylea 2mg Q4
(N = 91)
Comparateur actif
(laser)
(N = 90)
Eylea 2mg Q8
(N = 91)
D)
Comparateur
actif (laser)
/Eylea 2mg
E)
(N = 90)
Proportion de patients
avec un gain ≥ 15 lettres
par rapport à l’inclusion
(%)
52,7 %
26,7 %
57,1 %
41,1 %
Différence pondérée
A,B
(%)
(IC à 95 %)
Valeur de p
26,6 %
(13,0 ; 40,1)
P = 0 ,0003
16,2 %
(2,0 ; 30,5)
P = 0,0296
Variation moyenne de la
MAVC mesurée sur
l’échelle ETDRS par
rapport à l’inclusion
(ET)
17,0
(11,9)
6,9
(12,9)
17,1
(13,1)
12,2
(11,9)
Différence entre les
MMC
A,C
(IC à 95 %)
Valeur de p
10,5
(7,1 ; 14,0)
P < 0,0001
5,2
(1,7 ; 8,7)
P = 0,0035
F)
A)
La différence est la valeur du groupe Eylea 2mg Q4 moins la valeur du groupe laser.
B)
La différence et l’intervalle de confiance à 95 % sont calculés à l’aide du test de Mantel-Haenszel ajusté en
fonction de la région (Amérique du Nord versus Japon) et de la catégorie de MAVC à l’inclusion dans l’étude
(> 20/200 et ≤ 20/200)
c
)
La différence entre les MMC et l’intervalle de confiance à 95 % sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant
comme facteur fixe le groupe de traitement, la mesure de la MAVC à l’inclusion dans l’étude (> 20/200 et
≤ 20/200) et la région (Amérique du Nord versus Japon), et comme covariable la MAVC à l’inclusion.
D)
A partir de la semaine 24, dans le groupe Eylea, l’intervalle entre deux traitements était étendu de toutes les 4
semaines à toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 48.
E)
A partir de la semaine 24, les patients dans le groupe laser pouvaient recevoir un traitement de secours par
Eylea, s’ils présentaient au moins un des critères pré-spécifiés de retraitement. Au total, 67 patients dans ce
groupe ont reçu un traitement de secours par Eylea. Il consistait en une injection de 2 mg d’Eylea toutes les 4
semaines pendant 3 mois, suivi d’une injection toutes les 8 semaines.
F)
Valeur nominale de p
24
Figure 3 : Variation moyenne de la MAVC mesurée sur l’échelle ETDRS entre l’inclusion et la
semaine 52 de l’étude VIBRANT
A l’inclusion dans l’étude VIBRANT, la proportion des patients présentant une perfusion rétinienne
dans le groupe Eylea et dans le groupe contrôle laser était respectivement de 60 % et 68 %. A la
semaine 24, ces proportions représentaient respectivement 80 % et 67 %. Dans le groupe Eylea, la
perfusion rétinienne a été maintenue jusqu’à la semaine 52. Dans le groupe contrôle laser, dans lequel
les patients pouvaient recevoir un traitement de secours par Eylea à partir de la semaine 24, la
proportion de patients présentant une perfusion rétinienne a augmenté pour atteindre 78 % à la
semaine 52.
Œdème maculaire diabétique
La sécurité et l’efficacité d’Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en
double insu, contrôlées contre comparateur actif chez des patients atteints d’œdème maculaire
diabétique (VIVID
DME
and VISTA
DME
). Au total, 862 patients ont été traités et évalués en terme
d’efficacité (576 dans les groupes Eylea). L’âge des patients était compris entre 23 et 87 ans, avec une
moyenne de 63 ans. Dans les études dans l’OMD, environ 47 % (268/576) des patients randomisés
dans les groupes traités par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 9 % (52/576) étaient âgés
de 75 ans ou plus. La majorité des patients des deux études avait un diabète de type II.
Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio 1 :1 :1 vers l’un des trois schémas
posologiques suivants :
1) 2 mg d’Eylea administrés toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles initiales (Eylea
2Q8) ;
2) 2 mg d’Eylea administrés toutes les 4 semaines (Eylea 2Q4) ; ou
3) Photocoagulation au laser de la macula (contrôle actif).
A partir de la semaine 24, les patients qui dépassaient le seuil pré-spécifié de perte de la vision étaient
éligibles à un traitement additionnel : les patients dans les groupes Eylea pouvaient recevoir un
traitement au laser, et les patients dans le groupe contrôle pouvaient recevoir Eylea.
Dans les deux études, le critère principal d’efficacité était la variation moyenne à la semaine 52 par
rapport à l’inclusion de la MAVC. Les groupes Eylea 2Q8 et Eylea 2Q4 ont été statistiquement
supérieurs au groupe contrôle. Ce bénéfice a été maintenu jusqu’à la semaine 100.
Les résultats détaillés de l’analyse des deux études sont présentés dans le tableau 5 et la figure 4 ci-
dessous.
Semaines
Comparateur actif (laser)
Variation moyenne de l’ acuité
visuelle
(lettres)
25
Tableau 5 : Résultats d’efficacité à la semaine 52 et à la semaine 100 (Ensemble d’Analyse Intégral sur la DOR) dans les études VIVID
DME
et VISTA
DME
Résultats
d’efficacité
VIVID
DME
VISTA
DME
52 semaines
100 semaines
52 semaines
100 semaines
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 135)
Eylea
2 mg Q4
(N = 136)
Contrôle actif
(laser)
(N = 132)
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 135)
Eylea
2 mg Q4
(N = 136)
Contrôle actif
(laser)
(N = 132)
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 151)
Eylea
2 mg Q4
(N = 154)
Contrôle actif
(laser)
(N = 154)
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 151)
Eylea
2 mg Q4
(N = 154)
Contrôle actif
(laser)
(N = 154)
Variation moyenne
de la MAVC sur
l’échelle ETDRS
E
par rapport à
l’inclusion
10,7
10,5
1,2
9,4
11,4
0,7
10,7
12,5
0,2
11,1
11,5
0,9
Différence
entre les
MMC
B,C,E
(IC à 97,5 %)
9,1
(6,3; 11,8)
9,3
(6,5; 12,0)
8,2
(5,2; 11,3)
10,7
(7,6; 13,8)
10,45
(7,7; 13,2)
12,19
(9,4; 15,0)
10,1
(7,0; 13,3)
10,6
(7,1; 14,2)
Proportion de
patients avec un gain
≥ 15 lettres par
rapport à l’inclusion
33 %
32 %
9 %
31,1 %
38,2 %
12,1 %
31 %
42 %
8 %
33,1 %
38,3 %
13,0 %
Différence
ajustée
D,C,E
(IC à 97,5 %)
24 %
(13,5;
34,9)
23 %
(12,6;
33,9)
19,0 %
(8,0; 29,9)
26,1 %
(14,8; 37,5)
23 %
(13,5;
33,1)
34 %
(24,1;
44,4)
20,1 %
(9,6; 30,6)
25,8 %
(15,1; 36,6)
A)
Après une initiation du traitement par 5 injections mensuelles
B)
La différence entre les MMC et l’intervalle de confiance sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant comme covariable la mesure de MAVC à l’inclusion dans l’étude et comme
facteur le groupe de traitement. De plus, la région (Europe/Australie vs. Japon) a été incluse comme facteur pour VIVID
DME
, et les antécédents d’infarctus du myocarde et/ou
d’accident vasculaire cérébral comme facteur pour VISTA
DME
26
C)
La différence correspond à la valeur du groupe Eylea moins la valeur du groupe contrôle (laser)
D)
La différence et l’intervalle de confiance (IC) et le test statistique sont calculés à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en fonction de la région
(Europe/Australie vs. Japon) pour VIVID
DME
et en fonction des antécédents d’infarctus du myocarde et/ou d’accident vasculaire cérébral pour VISTA
DME
E)
MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique)
DOR : Dernière Observation Reportée
MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l’analyse ANCOVA
IC : Intervalle de Confiance
27
Figure 4 : Variation moyenne de la MAVC mesurée par l’échelle ETDRS entre l’inclusion et la
semaine 100 dans les études VIVID
DME
et VISTA
DME
Les effets du traitement dans les sous-groupes évaluables (par ex. l’âge, le sexe, l’origine ethnique,
l’HbA1c à l’inclusion, l’acuité visuelle à l’inclusion, le traitement anti-VEGF antérieur) dans chaque
étude et dans l’analyse combinée ont été généralement cohérents avec les résultats dans la population
globale.
Dans les études VIVID
DME
et VISTA
DME
respectivement, 36 (9 %) et 197 (43 %) patients avaient reçu
un traitement anti-VEGF antérieur, avec une période de pause thérapeutique de 3 mois ou plus. Les
effets du traitement dans le sous-groupe de patients qui avaient été traités par un anti-VEGF étaient
similaires aux effets dans le groupe de patients naïfs de traitement anti-VEGF.
Les patients présentant une maladie bilatérale pouvaient recevoir un traitement anti-VEGF dans l’œil
non étudié si le médecin le jugeait nécessaire. Dans l’étude VISTA
DME
, 217 (70 ,7 %) patients traités
par Eylea ont reçu un traitement bilatéral par Eylea jusqu’à la semaine 100. Dans l’étude VIVID
DME
,
97 (35,8 %) patients traités par Eylea ont reçu un traitement anti-VEGF différent dans l’œil non étudié.
Variation moyenne de l’ acuité
visuelle
(lettres)
Variation moyenne de l’ acuité visuelle
(lettres)
Semaines
Semaines
Comparateur actif (laser)
28
Une étude comparative indépendante (Protocole T - DRCR.net) a utilisé un schéma d’administration
flexible basé sur des critères stricts de retraitement basés sur la vision et l’OCT. A la semaine 52, dans
le groupe aflibercept (N = 224), les patients ont reçu en moyenne 9,2 injections avec ce schéma
d’administration, ce qui est similaire au nombre d’injections dans les groupes Eylea 2Q8 de VIVID
DME
et VISTA
DME
. L’efficacité dans le groupe traité par l’aflibercept dans Protocole T a été comparable au
groupe Eylea 2Q8 dans les études VIVID
DME
et VISTA
DME
. Dans Protocole T, le gain moyen d’acuité
visuelle a été de 13,3 lettres et 42 % des patients ont gagné au moins 15 lettres de vision par rapport à
l’inclusion.
Les résultats de tolérance ont démontré que l’incidence globale des événements indésirables oculaires
et non oculaires (incluant les ETA) était comparable dans tous les groupes de traitement dans chacune
des études et entre les études.
VIOLET, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée par traitement actif de
100 semaines chez des patients atteints d’OMD, a comparé trois schémas posologiques différents
d'Eylea 2 mg pour le traitement de l’OMD après au moins un an de traitement à intervalles fixes, où le
traitement a été initié par une injection mensuelle pendant 5 mois consécutifs suivies d’une injection
tous les 2 mois. L'étude a évalué, pendant la deuxième et la troisième année de traitement, la non-
infériorité d'Eylea 2 mg injecté selon un schéma « Treat and Extend » (2T&E où les intervalles
d'injection ont été maintenus à un minimum de 8 semaines et progressivement étendus en fonction des
résultats cliniques et anatomiques) et Eylea 2 mg injecté à la demande (2PRN où les patients ont été
observés toutes les 4 semaines et injectés en cas de besoin en fonction des résultats cliniques et
anatomiques), par rapport à Eylea 2 mg administré toutes les 8 semaines (2Q8).
Le critère principal d'efficacité (variation de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 52) était de
0,5 ± 6,7 lettres dans le groupe 2T&E et de 1,7 ± 6,8 lettres dans le groupe 2PRN comparé à
0,4 ± 6,7 lettres dans le groupe 2Q8, atteignant une non-infériorité statistique (p<0,0001 pour les deux
comparaisons ; marge NI 4 lettres). Les variations de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 100
étaient cohérentes avec les résultats de la semaine 52 : -0,1 ± 9,1 lettres dans le groupe 2T&E et
1,8 ± 9,0 lettres dans le groupe 2PRN contre 0,1±7,2 lettres dans le groupe 2Q8. Le nombre moyen
d'injections sur 100 semaines était respectivement de 12,3, 10,0 et 11,5 pour 2Q8fix, 2T&E et 2PRN.
Les profils de sécurité oculaire et systémique dans les 3 groupes de traitement étaient similaires à ceux
observés dans les études pivots VIVID et VISTA.
Dans le groupe 2T&E, les augmentations et les diminutions des intervalles d'injection étaient à la
discrétion de l'investigateur ; des augmentations de 2 semaines ont été recommandées dans l'étude.
Néovascularisation choroïdienne myopique
La sécurité et l’efficacité d’Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en
double insu, contrôlée contre des injections simulées chez des patients asiatiques, atteints de NVC
myopique, naïfs de traitement. Au total, 121 patients ont été traités et évaluables en termes d’efficacité
(90 traités par Eylea). L’âge des patients était compris entre 27 et 83 ans avec une moyenne de 58 ans.
Environ 36 % (33/91) des patients randomisés dans le groupe traité par Eylea étaient âgés de 65 ans ou
plus et environ 10 % (9/91) étaient âgés de 75 ans ou plus.
Les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:1 pour recevoir une fois en début d’étude, soit 2 mg
d’Eylea en injection intravitréenne soit une injection simulée. Des injections supplémentaires
mensuelles étaient possibles en cas de persistance ou de récidive de la maladie jusqu’à la semaine 24,
correspondant à l’évaluation du critère principal.
A la semaine 24, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées ont eu la
possibilité de recevoir la première dose d’Eylea. Par la suite, les patients des deux groupes avaient
toujours la possibilité de recevoir des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive
de la maladie.
29
La différence entre les groupes de traitement a été statistiquement significative et en faveur d’Eylea
pour le critère d’évaluation principal (variation de la MAVC), ainsi que pour le critère d’évaluation
secondaire majeur d’efficacité (proportion de patients ayant gagné 15 lettres de MAVC) à la
semaine 24 par rapport à l’inclusion. Pour ces deux critères d’évaluation, les différences se sont
maintenues jusqu’à la semaine 48.
Les résultats détaillés de l’analyse de l’étude MYRROR sont présentés dans le tableau 6 et la figure 5
ci-dessous.
Tableau 6 : Résultats d’efficacité à la semaine 24 (analyse principale) et à la semaine 48 dans
l’étude MYRROR (Ensemble d’Analyse Intégral sur la DOR
A)
)
Résultats d’efficacité
MYRROR
24 semaines
48 semaines
Eylea 2 mg
(N = 90)
Injections
simulées
(N = 31)
Eylea 2 mg
(N = 90)
Injections
simulées/
Eylea 2 mg
(N = 31)
Variation moyenne de la MAVC sur
l’échelle ETDRS par rapport à l’inclusion
(ET)
B)
12,1
(8,3)
-2,0
(9,7)
13,5
(8,8)
3,9
(14,3)
Différence entre les MMC
C,D,E)
(IC à 95 %)
14,1
(10,8 ; 17,4)
9,5
(5,4 ; 13,7)
Proportion de patients avec un gain ≥
15 lettres par rapport à l’inclusion
38,9 %
9,7%
50,0 %
29,0 %
Différence pondérée
D,F)
(IC à 95%)
29,2 %
(14,4 ; 44,0)
21,0 %
(1,9 ; 40,1)
A)
DOR : Dernière Observation Reportée
B)
MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie
diabétique)
ET : Écart Type
C)
MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l’analyse ANCOVA
D)
IC : Intervalle de Confiance
E)
La différence entre les MMC et l’IC à 95 % s’appuient sur un modèle ANCOVA utilisant le groupe de
traitement et le pays (désignations du pays) comme effets fixes et la MAVC à l’inclusion comme covariable.
F)
La différence et l’IC à 95 % sont calculés à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en
fonction du pays (désignations du pays).
30
Figure 5 : Variation moyenne de l’acuité visuelle entre l’inclusion et la semaine 48 selon le
groupe de traitement dans l’étude MYRROR (Ensemble d’Analyse Intégral, DOR)
Population pédiatrique
Rétinopathie du prématuré
L’efficacité, la sécurité et la tolérabilité d’Eylea 0,4 mg dans le traitement de la rétinopathie du
prématuré chez le nourrisson prématuré ont été évaluées sur la base des données recueillies pendant
6 mois lors de l’étude FIREFLEYE (étude multicentrique, randomisée, à 2 bras, en groupes parallèles,
en ouvert). Cette étude visait à évaluer Eylea 0,4 mg administré en injection intravitréenne en
comparaison de la photocoagulation au laser. Les patients éligibles présentaient une rétinopathie du
prématuré non préalablement traitée répondant à l’un des critères d’atteinte rétinienne suivants de la
Classification internationale de la rétinopathie des prématurés pour au moins 1 œil :
• Rétinopathie du prématuré avec atteinte de la zone I, stade 1+, 2+, 3 ou 3+ ;
• Rétinopathie du prématuré avec atteinte de la zone II, stade 2+ ou 3+ ; ou
• Rétinopathie du prématuré agressive postérieure.
Les patients éligibles présentaient un âge gestationnel de 32 semaines maximum à la naissance ou un
poids de naissance de 1 500 g maximum. Les patients pesaient au minimum 800 g le jour du
traitement.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Eylea 0,4 mg en injection
intravitréenne ou le traitement par laser. Les 113 patients traités à l’inclusion (Eylea 0,4 mg : n = 75 ;
laser : n = 38) ont été évalués pour l’analyse principale de l’efficacité.
La réussite du traitement était définie par une absence de rétinopathie du prématuré active et de
résultats structurels défavorables au niveau des deux yeux 24 semaines après le début du traitement de
l’étude. Le critère de succès (non-infériorité du traitement par Eylea 0,4 mg par rapport au traitement
conventionnel par laser) n’a pas été statiquement atteint, bien que le succès du traitement ait été
légèrement supérieur numériquement avec Eylea 0,4 mg (85,5 %) par rapport au laser (82,1 %) à 24
semaines. Cependant, les données disponibles chez les nourrissons à 2 ans issues de l’étude
d’extension FIREFLEYE NEXT (54 nourrissons : 36 dans le groupe Eylea et 18 dans le groupe laser)
tendent à confirmer l’efficacité à long terme d’Eylea 0,4 mg.
La majorité des patients traités par Eylea 0,4 mg ont reçu une seule injection par œil (78,7 %) et ont
Variation moyenne de l’ acuité
visuelle
(lettres)
Semaines
Groupe contrôle
31
reçu un traitement bilatéral (94,7 %). Aucun patient n’a reçu plus de 2 injections par œil.
Tableau 7 : Résultats à la semaine 24 (FIREFLEYE)
Réussite du traitement
Traitement
Probabilité
estimée de
réponse
1
IC à 90 %
2
Comparaison
Différence
thérapeutique
1
IC à 90 %
2, 3
Eylea 0,4 mg
(N = 75)
85,5 %
(78,0 % ;
91,3 %)
Eylea 0,4 mg
vs. laser
3,4 %
(-8 % ;
16,2 %)
Laser
(N = 38)
82,1 %
(70,5 % ;
90,8 %)
Les résultats reposent sur une analyse Bayésienne avec distributions a priori non informatives.
1
Médiane de la distribution a posteriori
2
IC : intervalle de crédibilité
3
Critères de réussite : limite inférieure de l’IC à 90 % supérieure à -5 %
Durant les 24 semaines de l’étude, une proportion plus faible de patients du groupe Eylea 0,4 mg a
arrêté le traitement au profit d’une autre modalité de traitement en raison d’un manque de réponse, par
rapport au groupe de traitement par laser (10,7 % contre 13,2 %).
Des résultats structurels défavorables ont été rapportés chez une proportion de patients comparable
dans le groupe Eylea 0,4 mg (6 patients, 8 %) et dans le groupe de traitement par laser (3 patients,
7,9 %).
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Eylea pour tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la
forme humide de la DMLA, l’OVCR, l’OBVR, l’OMD et la NVC myopique (voir rubrique 4.2 pour
les informations concernant l’usage pédiatrique). Par ailleurs, l’Agence européenne des médicaments a
accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Eylea dans les
sous-groupes suivants de la population pédiatrique dans l’indication rétinopathie du prématuré :
nouveau-nés à terme, nourrissons, enfants et adolescents.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Eylea est administré directement dans le vitré afin d’obtenir une action locale dans l’œil.
Absorption / Distribution
L’aflibercept diffuse lentement de l’œil vers la circulation systémique après administration
intravitréenne et est essentiellement observé dans la circulation systémique sous forme de complexe
inactif stable avec le VEGF ; cependant, seul l’« aflibercept libre » est capable de se lier au VEGF
endogène.
Dans une sous-étude de pharmacocinétique, qui portait sur 6 patients présentant la forme humide de la
DMLA, les concentrations plasmatiques maximales d’aflibercept libre (C
max
systémique), obtenues
lors de prélèvements fréquents, étaient basses, 0,02 microgramme/mL environ en moyenne
(concentrations allant de 0 à 0,054), dans les 1 à 3 jours suivant l’injection intravitréenne de 2 mg. Ces
concentrations étaient indétectables deux semaines après l’administration chez presque tous les
patients. L’aflibercept ne s’accumule pas dans le plasma lorsqu’il est administré par voie
intravitréenne toutes les 4 semaines.
La concentration plasmatique maximale moyenne de l’aflibercept libre est environ 50 à 500 fois
inférieure à la concentration d’aflibercept nécessaire pour inhiber 50 % de l’activité biologique du
VEGF systémique dans les modèles animaux. Chez ces derniers, des variations de pression sanguine
ont été observées après que les taux d’aflibercept libre circulant ont atteint environ
32
10 microgrammes/mL, et sont revenues aux valeurs initiales lorsque les concentrations sont retombées
à un niveau inférieur à environ 1 microgramme/mL. Après administration intravitréenne de 2 mg aux
patients, on considère que la concentration plasmatique maximale moyenne d’aflibercept libre est de
plus de 100 fois inférieure à la concentration d’aflibercept qui avait été nécessaire pour parvenir à lier
au maximum la moitié du VEGF systémique (2,91 microgrammes/mL) dans une étude sur des
volontaires sains. Par conséquent, des effets pharmacodynamiques systémiques tels que les variations
de pression sanguine sont peu probables.
Dans des sous-études pharmacocinétiques menées chez des patients présentant une OVCR, une
OBVR, un OMD ou une NVC myopique, les Cmax moyennes d’aflibercept libre dans le plasma ont
été similaires et comprises entre 0,03 et 0,05 microgramme/mL et les valeurs individuelles n’ont pas
excédé 0,14 microgramme/mL. Les concentrations plasmatiques d’aflibercept libre ont ensuite
diminué jusqu’à atteindre généralement en 1 semaine un niveau inférieur ou proche des limites de
quantification. Des concentrations indétectables étaient atteintes chez tous les patients après 4
semaines et avant l’administration suivante.
Élimination
Eylea étant un traitement à base de protéine, aucune étude sur le métabolisme n’a été menée.
L’aflibercept libre se lie au VEGF pour former un complexe inerte stable. Comme d’autres grosses
protéines, l’aflibercept libre et l’aflibercept lié sont censés être éliminés par catabolisme protéolytique.
Insuffisance rénale
Aucune étude spécifique chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’a été menée avec Eylea.
L’analyse pharmacocinétique des patients de l’étude VIEW2, parmi lesquels 40 % étaient atteints
d’insuffisance rénale (24 % légère, 15 % modérée et 1 % sévère), n’a révélé aucune différence des
concentrations plasmatiques de médicament actif après administration intravitréenne toutes les 4 ou
8 semaines.
Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints d’OVCR dans l’étude GALILEO,
chez les patients atteints d’OMD dans l’étude VIVID
DME
et chez les patients atteints de NVC
myopique dans l’étude MYRROR.
Population pédiatrique
Les propriétés pharmacocinétiques de l’aflibercept ont été évaluées chez des nourrissons prématurés
traités pour une rétinopathie du prématuré à la dose de 0,4 mg d’aflibercept (par œil). Après l’injection
intravitréenne, les concentrations d’aflibercept libre et d’aflibercept lié étaient supérieures à celles
observées chez les patients adultes traités pour la forme humide de la DMLA à la dose de 2 mg (pour
un œil), mais inférieures à celles observées après administration IV de la dose maximale tolérée de
1 mg/kg chez les patients adultes. Les concentrations moyennes d’aflibercept libre ont diminué pour
atteindre environ 0,13 µg/mL à la semaine 4 suivant l’administration. Les concentrations plasmatiques
d’aflibercept libre ont diminué jusqu’à atteindre des valeurs inférieures ou proches de la limite
inférieure de quantification dans un délai d’environ 8 semaines. Les concentrations moyennes
d’aflibercept lié ajusté ont augmenté jusqu’à atteindre 1,34 µg/mL à la semaine 4 et ont ensuite
diminué.
Une analyse PK/PD exploratoire n’a mis en évidence aucune relation entre les concentrations
systémiques d’aflibercept et les effets pharmacodynamiques, tels que les variations de la pression
artérielle.
5.3 Données de sécurité préclinique
Dans les études de toxicité à doses répétées chez l’animal, des effets n’ont été observés qu’à des
niveaux d’exposition systémique considérés comme nettement supérieurs à l’exposition maximale
33
observée chez l’homme après une administration intravitréenne à la dose clinique prévue. Ces effets
ont de ce fait peu de pertinence clinique.
Des érosions et des ulcérations de l’épithélium respiratoire dans les cornets nasaux chez les singes
traités par aflibercept par voie intravitréenne ont été observées à des expositions systémiques
supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme. À la dose sans effet indésirable observé
(NOAEL) de 0,5 mg/œil chez le singe, l’exposition systémique pour l’aflibercept libre, basée sur la
C
max
et l’ASC, était 42 et 56 fois supérieure aux valeurs correspondantes observées chez les patients
adultes et, sur la base de la C
max
, 2 fois supérieure aux valeurs correspondantes observées chez les
nourrissons prématurés.
Aucune étude n’a été menée sur le potentiel mutagène ou cancérogène de l’aflibercept.
Un effet de l’aflibercept sur le développement intra-utérin a été mis en évidence dans les études sur le
développement embryo-fœtal menées sur des lapines en gestation après administration intraveineuse
(3 à 60 mg/kg) et sous-cutanée (0,1 à 1 mg/kg). La NOAEL maternelle était respectivement de
3 mg/kg ou 1 mg/kg. La NOAEL concernant le développement n’a pas été déterminée. À la dose de
0,1 mg/kg, l’exposition systémique basée sur la C
max
et l’ASC cumulée pour l’aflibercept libre était
respectivement environ 17 et 10 fois supérieure par rapport aux valeurs correspondantes observées
chez l’homme après une injection intravitréenne de 2 mg.
Les effets sur la fertilité chez le mâle et la femelle ont été évalués au cours de l’étude 6 mois chez le
singe recevant une administration intraveineuse d’aflibercept à des doses allant de 3 à 30 mg/kg. Une
absence ou une irrégularité des menstruations associée à des altérations des niveaux d’hormones
reproductives femelles et des modifications dans la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes ont
été observées à toutes les doses testées. En se basant sur la C
max
et l’ASC pour l’aflibercept libre
observées à une dose intraveineuse de 3 mg/kg, les expositions systémiques étaient respectivement
environ 4 900 et 1 500 fois supérieures par rapport à l’exposition observée chez l’homme après une
dose intravitréenne de 2 mg. Toutes les modifications étaient réversibles.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Polysorbate 20 (E 432)
Phosphate monosodique monohydraté (pour l’ajustement du pH)
Phosphate disodique heptahydraté (pour l’ajustement du pH)
Chlorure de sodium
Saccharose
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.
34
Le blister non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en dessous de 25 °C pendant
24 heures maximum. Après l’ouverture du blister, respecter des conditions d’asepsie.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Solution en seringue préremplie (en verre de type I) marquée par une ligne de dosage, munie d’un
bouchon-piston (élastomère) et d’un adaptateur Luer Lock avec un capuchon à son extrémité
(élastomère). Chaque seringue préremplie contient un volume extractible d’au moins 0,09 mL. Boîte
de 1 seringue préremplie.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
La seringue préremplie est à usage unique exclusivement pour le traitement d’un seul œil. Le fait
d’extraire plusieurs doses à partir d’une même seringue préremplie pourrait augmenter le risque de
contamination et d’infection ultérieure.
Ne pas ouvrir le blister stérile contenant la seringue préremplie en dehors de la salle d’administration
prévue à cet effet. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur.
La seringue préremplie contient plus que la dose recommandée de 2 mg d’aflibercept (correspondant à
0,05 mL) pour les patients adultes, et de 0,4 mg d’aflibercept (correspondant à 0,01 mL) pour les
nourrissons prématurés. Voir les rubriques « Utilisation dans la population adulte » et « Utilisation
dans la population pédiatrique » ci-après.
La solution doit être inspectée visuellement avant d’être administrée afin de détecter la présence de
particules étrangères et/ou un changement de coloration ou de son aspect physique. Dans l’un ou
l’autre de ces cas, jeter le médicament.
Pour l’injection intravitréenne, une aiguille d’injection de 30 G x 13 mm doit être utilisée.
Mode d’emploi de la seringue préremplie :
Utilisation dans la population pédiatrique
Pour préparer la seringue préremplie en vue d’administrer le médicament à un nourrisson prématuré,
suivre les étapes 1 et 2 ci-dessous, puis suivre le mode d’emploi fourni dans la boîte du dispositif
d’administration pédiatrique PICLEO.
Utilisation dans la population adulte
Pour préparer la seringue préremplie en vue d’administrer le médicament à un patient adulte, suivre
toutes les étapes ci-dessous.
1.
Dès que tout est prêt pour l’administration d’Eylea, ouvrir l’emballage extérieur et en retirer le blister
stérilisé. Ouvrir délicatement le blister en garantissant la stérilité de son contenu. Conserver la
seringue sur un plateau stérile jusqu’au moment de l’assemblage.
2.
Retirer de manière aseptique la seringue du blister stérilisé.
35
3.
Pour retirer le capuchon de la seringue, maintenir la
seringue d’une main tout en utilisant l’autre main pour
saisir le capuchon de la seringue entre le pouce et l’index.
Remarque : vous devez dévisser (et non tirer) le capuchon
de la seringue.
4.
Pour éviter de compromettre la stérilité du produit, ne pas tirer le piston vers l’arrière.
5.
Fixer fermement, de manière aseptique, l’aiguille
d’injection sur l’extrémité Luer Lock de la seringue par un
mouvement de rotation.
6.
En tenant la seringue avec l’aiguille dirigée vers le haut,
vérifier l’absence de bulles d’air dans la seringue. Si des
bulles sont présentes, tapoter doucement la seringue avec le
doigt pour que les bulles remontent jusqu’en haut.
36
7.
Le volume excédentaire doit être éliminé avant l’administration.
Eliminer toutes les bulles et expulser
l’excédent de médicament, en appuyant lentement sur le piston pour aligner la base de
l’extrémité en dôme du piston (pas la pointe du dôme) avec la ligne de dosage sur la seringue
(équivalant à 0,05 mL c’est-à-dire 2 mg d’aflibercept).
Remarque : ce positionnement précis du piston est très important, car un positionnement incorrect du
piston peut amener à administrer une dose plus ou moins importante que la dose recommandée.
8.
Injecter en appuyant sur le piston avec précaution et en exerçant une pression constante. N'appliquez
pas de pression supplémentaire une fois que le piston a atteint la butée de la seringue. N'administrez
aucune solution résiduelle observée dans la seringue.
9. La seringue préremplie est à usage unique exclusivement. L’extraction de doses multiples à partir
d’une seringue préremplie peut augmenter le risque de contamination et d’infection consécutive.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/797/001
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 novembre 2012
Date de dernier renouvellement : 13 juillet 2017
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.euopa.eu.
37
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eylea 40 mg/mL, solution injectable en flacon
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 mL de solution injectable contient 40 mg d’aflibercept*.
Un flacon contient un volume extractible d’au moins 0,1 mL, équivalant à au moins 4 mg
d’aflibercept. Ceci fournit la quantité nécessaire de produit pour délivrer une seule dose de 0,05 mL
contenant 2 mg d’aflibercept.
*Protéine de fusion composée des fragments des domaines extracellulaires des récepteurs de type 1 et
2 du VEGF (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire) humain fusionnés au fragment Fc de
l’IgG1 humaine, produite dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO) par la technique
de l’ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection)
La solution est limpide, incolore à jaune pâle et iso-osmotique.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Eylea est indiqué chez l’adulte dans le traitement de :
• la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) (voir
rubrique 5.1),
• la baisse d’acuité visuelle due à l’œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche
veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OVCR) (voir rubrique 5.1),
• la baisse d’acuité visuelle due à l’œdème maculaire diabétique (OMD) (voir rubrique 5.1),
• la baisse d’acuité visuelle due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) myopique (voir
rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Eylea doit uniquement être administré par injection intravitréenne.
Eylea doit être administré uniquement par des médecins qualifiés, expérimentés dans l’administration
d’injections intravitréennes.
Posologie
Forme humide de la DMLA
La dose recommandée d’Eylea est de 2 mg d’aflibercept, correspondant à 0,05 mL.
A l’instauration du traitement, Eylea est injecté une fois par mois pendant 3 mois consécutifs.
L’intervalle entre deux injections est ensuite étendu à deux mois.
38
En fonction du jugement du médecin sur les résultats visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux
injections peut être maintenu à deux mois ou davantage étendu en utilisant un protocole « Treat and
Extend » au cours duquel les intervalles entre les injections augmentent par ajustements de 2 ou
4 semaines afin de maintenir la réponse visuelle et/ou anatomique.
En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections
doit être réduit en conséquence.
Il n’est pas nécessaire de réaliser des visites de suivi entre les injections. En fonction du jugement du
médecin, les visites de suivi peuvent être plus fréquentes que les visites pour injection.
Des intervalles au-delà de quatre mois ou en dessous de 4 semaines entre les injections n’ont pas été
étudiés (voir rubrique 5.1).
Œdème maculaire secondaire à une occlusion veineuse rétinienne (OVCR ou OBVR)
La dose recommandée d’Eylea est de 2 mg d’aflibercept, correspondant à 0,05 mL.
Après la première injection, le traitement est administré mensuellement. L’intervalle entre deux
injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Si les paramètres visuels et anatomiques indiquent que la poursuite du traitement n’apporte pas de
bénéfice au patient, le traitement par Eylea doit être arrêté.
Le traitement mensuel est poursuivi jusqu’à ce que l’acuité visuelle maximale soit atteinte et/ou
jusqu’à l’absence de signe d’activité de la maladie. Trois injections mensuelles ou plus peuvent être
nécessaires.
Ensuite, le traitement peut être poursuivi selon un protocole « Treat and Extend » avec une
augmentation progressive de l’intervalle entre deux injections afin de maintenir la réponse visuelle
et/ou anatomique. Cependant, les données disponibles ne permettent pas de conclure sur la durée de
ces intervalles.
En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections
doit être réduit en conséquence.
Le calendrier de suivi et de traitement doit être déterminé par le médecin administrant le traitement en
fonction de la réponse du patient.
Le suivi de l’activité de la maladie peut inclure des examens cliniques, des tests fonctionnels ou des
techniques d’imagerie, comme la tomographie à cohérence optique ou l’angiographie à la fluorescéine.
Œdème maculaire diabétique
La dose recommandée d’Eylea est de 2 mg d’aflibercept, correspondant à 0,05 mL.
A l’instauration du traitement, Eylea est injecté une fois par mois pendant 5 mois consécutifs suivi
d’une injection tous les 2 mois.
En fonction du jugement du médecin sur les résultats visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux
injections peut être maintenu à 2 mois ou individualisé, par exemple avec un protocole « Treat and
Extend » au cours duquel les intervalles entre les injections augmentent généralement par ajustement
de 2 semaines afin de maintenir la réponse visuelle et/ou anatomique. Les données sont limitées pour
les traitements avec des intervalles supérieurs à 4 mois.
En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections
doit être réduit en conséquence. Des intervalles de traitement inférieurs à 4 semaines n’ont pas été
étudiés (voir rubrique 5.1).
Le calendrier de suivi doit être déterminé par le médecin administrant le traitement.
39
Si les paramètres visuels et anatomiques indiquent que la poursuite du traitement n’apporte pas de
bénéfice au patient, le traitement par Eylea doit être arrêté.
Néovascularisation choroïdienne myopique
La dose recommandée d’Eylea est d’une injection intravitréenne unique de 2 mg d’aflibercept,
correspondant à 0,05 mL.
Des injections supplémentaires peuvent être administrées si les paramètres visuels et/ou anatomiques
indiquent que la maladie persiste. Les récidives doivent être traitées comme des nouvelles
manifestations de la maladie.
Le calendrier de suivi doit être déterminé par le médecin qui administre le traitement.
L’intervalle entre deux injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Populations particulières
Insuffisance hépatique et/ou rénale
Aucune étude spécifique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et/ou rénale n’a été menée
avec Eylea.
Les données actuellement disponibles ne suggèrent pas un besoin d’adaptation posologique d’Eylea
chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Patients âgés
Aucune précaution particulière n’est nécessaire. L’expérience chez les patients âgés de plus de 75 ans
présentant un OMD est limitée.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Eylea n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. Il n’existe
pas d’utilisation justifiée d’Eylea dans la population pédiatrique dans le cadre de la forme humide de
la DMLA, de l’OVCR, de l’OBVR, de l’OMD et de la NVC myopique.
Mode d’administration
Les injections intravitréennes doivent être réalisées par des médecins qualifiés et expérimentés dans ce
type d’injections, conformément aux bonnes pratiques et aux recommandations en vigueur. De façon
générale, il est nécessaire d’assurer une anesthésie et des conditions d’asepsie adéquates, y compris
par l’application d’un antibactérien local à large spectre (par ex. povidone iodée sur la zone
périoculaire, la paupière et la surface oculaire). La désinfection chirurgicale des mains, le port de gants
stériles, l’utilisation d’un champ stérile et d’un spéculum à paupières stérile (ou équivalent) sont
recommandés.
L’aiguille pour injection doit être insérée 3,5-4,0 mm en arrière du limbe dans la cavité vitréenne, en
évitant le méridien horizontal et en visant le centre du globe oculaire. Le volume de 0,05 mL peut
alors être injecté ; un point d’injection scléral différent doit être utilisé lors des injections ultérieures.
Immédiatement après l’injection intravitréenne, les patients doivent être surveillés pour détecter une
éventuelle augmentation de la pression intraoculaire. Une surveillance appropriée peut comporter par
exemple, une surveillance de la perfusion de la tête du nerf optique ou une tonométrie. Si nécessaire,
un équipement stérile de paracentèse doit être disponible.
Après l’injection intravitréenne, les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler sans délai
tout symptôme évocateur d’endophtalmie (par ex. douleur oculaire, rougeur de l’œil, photophobie,
vision trouble).
40
Chaque flacon doit uniquement être utilisé pour le traitement d’un seul œil. L’extraction de doses
multiples à partir d’un flacon peut augmenter le risque de contamination et d’infection consécutive.
Le flacon contient plus que la dose recommandée de 2 mg d’aflibercept (correspondant à 0,05 mL de
solution injectable). Le volume extractible du flacon est la quantité qui peut être extraite du flacon et
ne doit pas être utilisé en totalité. Le volume extractible du flacon Eylea est d’au moins 0,1 mL. Le
volume excédentaire doit être éliminé avant l’injection de la dose recommandée (voir
rubrique 6.6).
L’injection de la totalité du volume du flacon pourrait entrainer un surdosage. Pour éliminer les bulles
d’air avec le produit excédentaire, appuyer lentement sur le piston afin que le bord plat du piston
s'aligne avec la ligne qui marque 0,05 mL sur la seringue (équivalant à 0,05 mL c’est-à-dire 2 mg
d’aflibercept) (voir rubriques 4.9 et 6.6).
Après injection, tout produit non utilisé doit être éliminé.
Pour la manipulation du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active (aflibercept) ou à l’un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
Infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée.
Inflammation intraoculaire sévère active.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Réactions liées aux injections intravitréennes
Les injections intravitréennes, y compris celles d’Eylea, ont été associées à des endophtalmies, des
inflammations intraoculaires, des décollements de la rétine rhegmatogènes, des déchirures de la rétine
et des cataractes traumatiques iatrogènes (voir rubrique 4.8). Des techniques d'injection aseptiques
appropriées doivent toujours être utilisées lors de l'administration d’Eylea. De plus, les patients
doivent être surveillés au cours de la semaine suivant l'injection pour permettre un traitement précoce
en cas d'infection. Les patients doivent être informés que tout symptôme évocateur d'une endophtalmie
ou de l'un des événements mentionnés ci-dessus doit être signalé sans délai.
Le flacon contient plus que la dose recommandée de 2 mg d’aflibercept (correspondant à 0,05 mL). Le
volume excédentaire doit être éliminé avant l’administration (voir rubriques 4.2 et 6.6). Des
augmentations de la pression intraoculaire ont été observées dans les 60 minutes suivant des injections
intravitréennes, y compris après injection d’Eylea (voir rubrique 4.8). Des précautions particulières
sont nécessaires chez les patients présentant un glaucome mal contrôlé (ne pas injecter Eylea tant que
la pression intraoculaire est ≥ 30 mmHg). Dans tous les cas, la pression intraoculaire ainsi que la
perfusion de la tête du nerf optique doivent donc être surveillées et prises en charge de manière
appropriée.
Immunogénicité
Eylea étant une protéine thérapeutique, il existe un risque d’immunogénicité (voir rubrique 4.8). Les
patients doivent être informés que tout signe ou symptôme d’inflammation intraoculaire doit être
41
signalé, en particulier une douleur, une photophobie, ou une rougeur, qui peuvent être des signes
cliniques liés à une hypersensibilité.
Effets systémiques
Des effets indésirables systémiques incluant des événements hémorragiques non oculaires et des
événements thromboemboliques artériels ont été rapportés après injection intravitréenne d’inhibiteurs
du VEGF. Il existe un risque théorique que ces événements soient liés à l’inhibition du VEGF. Les
données concernant la sécurité du traitement sont limitées chez les patients présentant une OVCR, une
OBVR, un OMD ou une NVC myopique et ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou
d’accident ischémique transitoire ou d’infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois. La prudence
s’impose lors du traitement de ces patients.
Autre
Comme avec les autres traitements anti-VEGF intravitréens indiqués dans le traitement de la DMLA,
de l’OVCR, de l’OBVR, de l’OMD et de la NVC myopique, il convient de prendre en compte les
éléments suivants :
• La tolérance et l’efficacité du traitement par Eylea administré simultanément dans les deux yeux
n’ont pas été étudiées de manière systématique (voir rubrique 5.1). La mise en œuvre d’un
traitement bilatéral de façon simultanée peut conduire à une exposition systémique accrue,
susceptible d'augmenter le risque d'événements indésirables systémiques.
• Utilisation en association avec d’autres anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)
Il n’y a pas de données disponibles concernant l’utilisation d’Eylea en association avec d’autres
médicaments anti-VEGF (administrés par voie systémique ou oculaire).
• Les facteurs de risque associés au développement d’une déchirure de l’épithélium pigmentaire
rétinien lors du traitement de la forme humide de la DMLA par un agent anti-VEGF incluent
un décollement étendu et/ou profond de l’épithélium pigmentaire rétinien. La prudence est
nécessaire lors de l’instauration du traitement par Eylea chez les patients présentant ces facteurs
de risque de déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien.
• Le traitement ne doit pas être administré aux patients présentant un décollement de la rétine
rhegmatogène ou des trous maculaires de stade 3 ou 4.
• Le traitement doit être interrompu en cas de déchirure rétinienne et ne doit pas être repris avant
la cicatrisation adéquate de la déchirure.
• Le traitement doit être interrompu et ne doit pas être repris avant la prochaine injection prévue
dans les cas suivants :
▪ diminution de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) ≥ 30 lettres par rapport à
la dernière évaluation de l’acuité visuelle ;
▪ hémorragie sous-rétinienne impliquant le centre de la fovéa ou lorsque la taille de
l’hémorragie est ≥ 50 % de la surface totale de la lésion.
• Le traitement doit être interrompu pendant les 28 jours précédant ou suivant une chirurgie
intraoculaire prévue ou réalisée.
• Eylea ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la mère
ne l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique 4.6).
• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
et pendant au moins 3 mois après la dernière injection intravitréenne d’aflibercept (voir
rubrique 4.6).
• L’expérience concernant le traitement des patients présentant une forme ischémique d’OVCR
ou d’OBVR est limitée. Le traitement n’est pas recommandé chez les patients présentant des
signes cliniques de perte irréversible de la vision liée à une ischémie.
Populations chez lesquelles les données sont limitées
Les données concernant le traitement de patients présentant un OMD en lien avec un diabète de type I,
ou de patients diabétiques dont le taux d’HbA1c est supérieur à 12 %, ou de patients présentant une
42
rétinopathie diabétique proliférante, sont limitées. Eylea n’a pas été étudié chez les patients présentant
une infection systémique active, ou une pathologie oculaire associée comme un décollement de la
rétine ou un trou maculaire. Il n’existe pas non plus de données concernant le traitement par Eylea
chez les patients diabétiques présentant une hypertension non contrôlée. Ce manque de données doit
être pris en considération par le médecin au moment de traiter ces patients.
Dans le cadre de la NVC myopique, il n’y a aucune expérience concernant l’utilisation d’Eylea chez
les patients non asiatiques, les patients précédemment traités pour la NVC myopique et les patients
présentant des lésions extra-fovéolaires.
Informations concernant les excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
L’utilisation concomitante de la thérapie photodynamique (PDT) par la vertéporfine et d’Eylea n’a pas
été étudiée. Par conséquent, un profil de tolérance n’est pas établi.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
pendant au moins 3 mois après la dernière injection intravitréenne d’aflibercept (voir rubrique 4.4).
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’aflibercept chez la femme enceinte.
Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité embryo-fœtale (voir rubrique 5.3).
Même si l’exposition systémique après administration dans l’œil est très faible, Eylea ne doit pas être
utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la mère ne l’emporte sur le risque
potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Basé sur des données humaines très limitées, de faibles quantités d’aflibercept peuvent être excrétées
dans le lait maternel. L’aflibercept est une protéine de haut poids moléculaire et la quantité de
médicament absorbée par le nourrisson devrait être limitée. Les effets de l’aflibercept sur un nouveau-
né/nourrisson allaité ne sont pas connus.
Par mesure de précaution, l’allaitement n’est pas recommandé pendant l’utilisation d’Eylea.
Fertilité
Les résultats des études menées chez l’animal avec une exposition systémique élevée indiquent que
l’aflibercept peut altérer la fertilité chez le mâle et la femelle (voir rubrique 5.3). De tels effets ne sont
pas attendus suite à une administration intraoculaire avec une exposition systémique très faible.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le traitement par Eylea a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser
des machines du fait de possibles troubles visuels temporaires associés soit à l’injection soit à
43
l’examen de l’œil. Les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines tant qu’ils n’ont pas
récupéré une fonction visuelle suffisante.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Au total 3 102 patients ont constitué la population sélectionnée pour l’évaluation du profil de tolérance
d’Eylea dans les huit études de phase III, parmi lesquels 2 501 patients ont été traités à la dose
recommandée de 2 mg.
Des effets indésirables oculaires graves liés à la procédure d’injection ont été observés dans l’œil
étudié dans moins d’une injection intravitréenne d’Eylea sur 1 900. Ils incluaient la cécité,
l’endophtalmie, le décollement de la rétine, la cataracte traumatique, la cataracte, l’hémorragie
vitréenne, le décollement du vitré, et l’augmentation de la pression intraoculaire (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés (chez au moins 5 % des patients traités par
Eylea) étaient l’hémorragie conjonctivale (25 %), hémorragie rétinienne (11 %), la baisse de l’acuité
visuelle (11 %), la douleur oculaire (10 %), la cataracte (8 %), l’augmentation de la pression
intraoculaire (8 %), le décollement du vitré (7 %) et les corps flottants vitréens (7 %).
Liste tabulée des effets indésirables
Les données de sécurité décrites ci-dessous incluent tous les effets indésirables issus des huit études de
phase III relatives à la forme humide de la DMLA, à l’OVCR, à l’OBVR, à l’OMD et à la NVC
myopique avec une imputabilité possiblement liée à la procédure d’injection ou au médicament.
Les effets indésirables sont présentés par classe de système ou d’organe et par fréquence selon les
règles suivantes :
Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (1/10 000,
<1/1 000)
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
44
Tableau 1 : Effets indésirables survenus au cours du traitement pendant les études de phase III
(données combinées des études de phase III relatives à la forme humide de la DMLA, à l’OVCR, à
l’OBVR, à l’OMD et à la NVC myopique) ou lors de la surveillance post-commercialisation
Classe de
système ou
d’organes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections du
système
immunitaire
Hypersensibilité***
Affections
oculaires
Baisse de l’acuité
visuelle,
Hémorragie
rétinienne,
Hémorragie
conjonctivale,
Douleur oculaire
Déchirure de
l’épithélium
pigmentaire rétinien*,
Décollement de
l’épithélium
pigmentaire rétinien,
Dégénérescence de la
rétine,
Hémorragie du vitré,
Cataracte,
Cataracte corticale,
Cataracte nucléaire,
Cataracte sous-
capsulaire,
Érosion de la cornée,
Abrasion de la cornée,
Augmentation de la
pression intraoculaire,
Vision trouble,
Corps flottants
vitréens,
Décollement du vitré,
Douleur au site
d’injection,
Sensation de corps
étrangers dans les
yeux,
Augmentation de la
sécrétion lacrymale,
Œdème palpébral,
Hémorragie au site
d’injection,
Kératite ponctuée,
Hyperhémie
conjonctivale,
Hyperhémie oculaire
Endophtalmie**,
Décollement de la
rétine,
Déchirure de la
rétine,
Inflammation de
l’iris,
Uvéite,
Iridocyclite,
Opacifications du
cristallin,
Défaut de
l’épithélium cornéen,
Irritation au site
d’injection,
Sensation
intraoculaire
anormale,
Irritation palpébrale,
Inflammation de la
chambre antérieure,
Œdème cornéen
Cécité,
Cataracte
traumatique,
Inflammation
vitréenne,
Hypopyon
* Affections connues pour être associées à la forme humide de la DMLA. Observées uniquement au cours des
études dans la forme humide de la DMLA.
** Endophtalmie à culture positive et culture négative
*** Lors de la surveillance post-commercialisation, des cas d’hypersensibilité comprenant des éruptions
cutanées, des prurits, des urticaires, et des cas isolés de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères ont
été rapportés
45
Description de certains effets indésirables
Dans les études de phase III dans la forme humide de la DMLA, une augmentation de l’incidence des
hémorragies conjonctivales a été observée chez les patients recevant des médicaments anti-
thrombotiques. Cette incidence accrue a été comparable entre les patients traités par le ranibizumab et
par Eylea.
Les événements thromboemboliques artériels (ETA) sont des effets indésirables potentiellement liés à
l’inhibition systémique du VEGF. Il existe un risque théorique d’ETA, y compris d’accident
vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde, suite à l’utilisation intravitréenne d’inhibiteurs du
VEGF.
L’incidence des ETA était faible au cours des essais cliniques avec Eylea chez les patients atteints de
DMLA, d’OMD, d’OVR et de NVC myopique. Aucune différence notable n’a été observée entre les
groupes traités par l’aflibercept et les groupes comparateurs dans les différentes indications.
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité avec Eylea.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V
4.9 Surdosage
Dans les essais cliniques, des doses allant jusqu’à 4 mg ont été administrées à intervalles mensuels et
des cas isolés de surdosage à 8 mg ont été observés.
Un surdosage par injection d’un volume trop important peut entraîner une augmentation de la pression
intraoculaire. Par conséquent, en cas de surdosage, la pression intraoculaire doit être surveillée et, si
cela est jugé nécessaire par le médecin ayant procédé à l’injection, un traitement adéquat doit être
instauré (voir rubrique 6.6).
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments ophtalmiques/médicaments contre la néovascularisation,
Code ATC: S01LA05.
L’aflibercept est une protéine de fusion recombinante composée des fragments des domaines
extracellulaires des récepteurs de type 1 et 2 du VEGF humain fusionnés au fragment Fc de l’IgG1
humaine.
L’aflibercept est produit dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO) par la technologie
de l’ADN recombinant.
L’aflibercept agit comme un leurre soluble de récepteur, qui se lie au VEGF-A et au PlGF avec une
affinité supérieure à celle de leurs récepteurs naturels et peut ainsi inhiber la liaison et l’activation de
ces récepteurs apparentés.
46
Mécanisme d’action
Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et le facteur de croissance
placentaire (PlGF) appartiennent à la famille des facteurs angiogéniques de type VEGF qui agissent
comme de puissants facteurs mitogènes et chimiotactiques et favorisent la perméabilité vasculaire des
cellules endothéliales. Le VEGF agit par l’intermédiaire de deux récepteurs tyrosine kinase, le
VEGFR-1 et le VEGFR-2, présents sur la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie
uniquement au VEGFR-1, qui est aussi présent sur la surface des leucocytes. L’activation excessive de
ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité
vasculaire excessive. Le PlGF peut agir en synergie avec le VEGF-A dans ces processus et est aussi
connu pour favoriser l’infiltration leucocytaire et l’inflammation vasculaire.
Effets pharmacodynamiques
Forme humide de la DMLA
La forme humide de la DMLA est caractérisée par une néovascularisation choroïdienne (NVC)
pathologique. La fuite de sang et de liquide liée à la NVC peut entraîner une augmentation de
l’épaisseur rétinienne ou un œdème de la rétine et/ou une hémorragie sous/intra-rétinienne, provoquant
une baisse de l’acuité visuelle.
Chez les patients traités par Eylea (une injection par mois pendant trois mois consécutifs, suivie d’une
injection tous les 2 mois), l’épaisseur centrale rétinienne (ECR) a diminué rapidement après
l’instauration du traitement. La taille moyenne de la lésion néovasculaire a également diminué. Ces
résultats sont en adéquation avec ceux observés dans le groupe ranibizumab à 0,5 mg tous les mois.
Dans l’étude VIEW1, des diminutions moyennes de l’ECR ont été observées en tomographie par
cohérence optique (OCT) (réduction respective de -130 et -129 microns à la semaine 52 pour les bras
de l’étude Eylea à 2 mg tous les deux mois et ranibizumab à 0,5 mg tous les mois). De même, à la
semaine 52, dans l’étude VIEW2, des diminutions moyennes de l’ECR ont été observées à l’OCT
(réduction respective de -149 et -139 microns pour les bras de l’étude Eylea à 2 mg tous les deux mois
et ranibizumab à 0,5 mg tous les mois). La réduction de la taille de la lésion néovasculaire et la
réduction de l’ECR ont été généralement maintenues pendant la deuxième année des études.
L’étude ALTAIR, conduite chez des patients japonais atteints de la forme humide de la DMLA naïfs
de traitement, a montré des résultats similaires à ceux des études VIEW avec 3 injections initiales
mensuelles de 2 mg d’Eylea suivies d’une injection 2 mois plus tard puis poursuivies selon un
protocole « Treat and Extend » avec des intervalles variables entre les injections (ajustements de 2 ou
4 semaines) jusqu’à un intervalle maximum de 16 semaines conformément aux critères prédéfinis. A
la semaine 52, des réductions moyennes de l’épaisseur centrale de la rétine (ECR) de -134,4 et -
126,1 microns ont été observées à l’OCT dans les groupes d’ajustement de 2 et 4 semaines
respectivement. La proportion de patients présentant une absence de fluide à l’OCT à la semaine 52
était respectivement de 68,3 % et 69,1 % dans les groupes d’ajustement de 2 et 4 semaines. La
réduction de l’ECR a été généralement maintenue dans les deux bras de traitement pendant la
deuxième année de l’étude ALTAIR.
L’étude ARIES a eu pour objectif d’étudier la non-infériorité d’Eylea 2 mg administré selon un
protocole « Treat and Extend » mis en place immédiatement après l’administration de 3 injections
mensuelles initiales suivies d’une injection après un intervalle étendu à 2 mois, en comparaison à un
protocole « Treat and Extend » initié après un an de traitement. Chez les patients ayant nécessité un
traitement plus fréquent que toutes les 8 semaines au moins une fois au cours de l’étude, l’ECR est
restée plus élevée tandis que la diminution moyenne de l’ECR entre l’inclusion et la semaine 104 était
de -160,4 microns, similaire aux patients traités toutes les 8 semaines ou avec des intervalles plus
longs.
47
Œdème maculaire secondaire à une OVCR ou à une OBVR
Dans l’OVCR et l’OBVR, une ischémie rétinienne se produit et déclenche la libération de VEGF, qui
à son tour déstabilise les jonctions serrées et favorise la prolifération des cellules endothéliales.
L’augmentation du VEGF est associée à la rupture de la barrière hémato-rétinienne, à une
augmentation de la perméabilité vasculaire, à un œdème rétinien, et à des complications liées à une
néovascularisation.
Chez les patients traités par 6 injections mensuelles consécutives de 2 mg d’Eylea, une réponse
anatomique régulière, rapide et importante a été observée (mesurée par les améliorations de l’ECR
moyenne). A la semaine 24, la diminution de l’ECR était statistiquement supérieure par rapport au
groupe contrôle dans les 3 études (COPERNICUS dans l’OVCR : -457 vs -145 microns, GALILEO
dans l’OVCR : -449 vs -169 microns ; VIBRANT dans l’OBVR : -280 vs -128 microns).
Cette diminution de l’ECR par rapport à l’inclusion a été maintenue jusqu’à la fin de chaque étude,
c’est-à-dire jusqu’à la semaine 100 dans COPERNICUS, la semaine 76 dans GALILEO et la semaine
52 dans VIBRANT.
Œdème maculaire diabétique
L’œdème maculaire diabétique est une conséquence de la rétinopathie diabétique et est caractérisé par
une augmentation de la perméabilité vasculaire et par des lésions des capillaires rétiniens, ce qui
entraine une baisse de l’acuité visuelle.
Chez les patients traités par Eylea, qui étaient majoritairement classés comme diabétiques de type II,
une réponse rapide et importante a été observée au niveau anatomique (ECR, score DRSS).
Dans les études VIVID
DME
et VISTA
DME
, les diminutions moyennes de l’ECR observées à la semaine
52 par rapport à l’inclusion ont été statistiquement supérieures chez les patients traités par Eylea que
chez les patients dans le groupe contrôle laser : respectivement de -192,4 et -183,1 microns pour les
groupes Eylea 2Q8 et de -66,2 et -73,3 microns pour les groupes contrôle. A la semaine 100, les
diminutions étaient maintenues avec respectivement dans VIVID
DME
et VISTA
DME
, -195,8 et -
191,1 microns pour les groupes Eylea 2Q8 et -85,7 et -83,9 microns pour les groupes contrôle.
Une analyse pré-spécifiée de l’amélioration ≥ 2 paliers sur l’échelle DRSS a été réalisée dans les
études VIVID
DME
et VISTA
DME
. Le score DRSS a été évalué chez 73,7 % des patients de VIVID
DME
et
chez 98,3 % des patients de VISTA
DME
. A la semaine 52, 27,7 % et 29,1 % des patients des groupes
Eylea 2Q8, et 7,5 % et 14,3 % des patients des groupes contrôle ont présenté une amélioration
≥ 2 paliers sur l’échelle DRSS. A la semaine 100, ces pourcentages étaient de 32,6 % et 37,1 % dans
les groupes Eylea 2Q8 et de 8,2 % et 15,6 % dans les groupes contrôle.
L'étude VIOLET a comparé trois schémas posologiques différents d'Eylea 2 mg pour le traitement de
l'OMD après au moins un an de traitement à intervalles fixes, le traitement étant initié par une
injection mensuelle pendant 5 mois consécutifs suivies d’une injection tous les 2 mois. À la
semaine 52 et à la semaine 100 de l'étude, soit la deuxième et la troisième année de traitement, les
variations moyennes de l’ECR étaient cliniquement similaires pour le « Treat and Extend » (2T&E), le
pro re nata (2PRN) et le 2Q8, respectivement, -2,1, 2,2 et -18,8 microns à la semaine 52, et 2,3, -13,9
et -15,5 microns à la semaine 100.
Néovascularisation choroïdienne myopique
La néovascularisation choroïdienne (NVC) myopique est une cause fréquente de perte de vision chez
les adultes présentant une myopie pathologique. Elle est une conséquence du mécanisme de
cicatrisation consécutif aux ruptures de la membrane de Bruch et représente l’événement le plus
menaçant pour la vision chez les patients atteints de myopie pathologique.
48
Chez les patients traités par Eylea au cours de l’étude MYRROR (une injection administrée en début
de traitement, avec possibilité d’injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la
maladie), la diminution de l’ECR a eu lieu peu après l’instauration du traitement et était en faveur
d’Eylea à la semaine 24 (-79 microns et -4 microns respectivement dans le groupe de traitement par
Eylea 2 mg et dans le groupe contrôle). Cette diminution a été maintenue jusqu’à la semaine 48. De
plus, la taille moyenne de la lésion de NVC a diminué.
Efficacité et sécurité cliniques
Forme humide de la DMLA
La sécurité et l’efficacité d’Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en
double insu, contrôlées par médicament actif chez des patients atteints de la forme humide de la
DMLA (VIEW1 et VIEW2). Au total, 2 412 patients ont été traités et évaluables en termes d’efficacité
(1 817 sous traitement par Eylea). Les patients étaient âgés de 49 à 99 ans avec une moyenne de
76 ans. Dans ces études cliniques, environ 89 % (1 616 sur 1 817) des patients randomisés dans les
groupes Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus et environ 63 % (1 139 sur 1 817) étaient âgés de 75 ans
ou plus.
Dans chaque étude, les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1:1:1 vers l’un des 4 schémas
posologiques suivants :
1) 2 mg d’Eylea administrés toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles initiales (Eylea 2Q8) ;
2) 2 mg d’Eylea administrés toutes les 4 semaines (Eylea 2Q4) ;
3) 0,5 mg d’Eylea administré toutes les 4 semaines (Eylea 0,5Q4) ; et
4) 0,5 mg de ranibizumab administré toutes les 4 semaines (ranibizumab 0,5Q4).
Pendant la seconde année des études, les patients ont continué à recevoir la dose initialement
randomisée mais selon un schéma d’administration modifié basé sur l’évaluation des résultats visuels
et anatomiques avec, selon le protocole, un intervalle maximal de 12 semaines entre les injections.
Dans les deux études, le critère principal d’efficacité était la proportion de patients dans la population
Per Protocol qui présentaient une stabilisation de la vision, définie comme la perte de moins de
15 lettres d’acuité visuelle à la semaine 52 par rapport aux valeurs à l’inclusion dans l’étude.
Dans l’étude VIEW1, à la semaine 52, 95,1 % des patients dans le groupe Eylea 2Q8 ont présenté une
stabilisation de leur vision par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0,5Q4.
Dans l’étude VIEW2, à la semaine 52, 95,6 % des patients dans le groupe Eylea 2Q8 ont présenté une
stabilisation de leur vision par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0,5Q4. Dans
les deux études, le traitement par Eylea s’est montré non inférieur et cliniquement équivalent au
groupe ranibizumab 0,5Q4.
Les résultats détaillés de l’analyse combinée des deux études sont présentés dans le tableau 2 et la
figure 1 ci-dessous.
49
Tableau 2 : Résultats d’efficacité à la semaine 52 (analyse principale) et à la semaine 96 ; données
combinées des études VIEW1 et VIEW2
B)
Résultats d’efficacité
Eylea 2Q8
E)
(2 mg d’Eylea toutes les
8 semaines après 3 doses
mensuelles initiales)
(N = 607)
Ranibizumab 0,5Q4
(0,5 mg de ranibizumab toutes
les 4 semaines)
(N = 595)
Semaine 52
Semaine 96
Semaine 52
Semaine 96
Nombre moyen d’injections
depuis l’inclusion
7,6
11,2
12,3
16,5
Nombre moyen d’injections
(entre la Semaine 52 et la
semaine 96)
4,2
4,7
Proportion de patients avec
une perte < 15 lettres par
rapport à l’inclusion (PPP
A)
)
95,33 %
B)
92,42 %
94,42 %
B)
91,60 %
Différence
C)
(IC à 95 %)
D)
0,9 %
(-1,7 ; 3,5)
F)
0,8 %
(-2,3 ; 3,8)
F)
Variation moyenne de la
MAVC (score ETDRS
A)
)
par rapport à l’inclusion
8,40
7,62
8,74
7,89
Différence entre les
variations des moyennes de
MC
A)
(lettres ETDRS)
C)
(IC à 95 %)
D)
-0,32
(-1,87 ; 1,23)
-0,25
(-1,98 ; 1,49)
Proportion de patients avec
un gain ≥ 15 lettres par
rapport à l’inclusion
30,97%
33,44%
32,44%
31,60%
Différence
C)
(IC à 95%)
D)
-1,5%
(-6,8 ; 3,8)
1,8%
(-3,5 ; 7,1)
A)
MAVC : meilleure acuité visuelle corrigée
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie
diabétique)
MC : moyennes des moindres carrés dérivées d’ANCOVA
PPP : population Per Protocol
B)
Population de l’Ensemble d’Analyse Intégral (EAI), dernière observation reportée (DOR) pour toutes les
analyses sauf pour l’analyse de la proportion de patients avec une acuité visuelle maintenue à la semaine 52,
déterminée pour la PPP
C)
La différence est la valeur du groupe Eylea moins la valeur du groupe ranibizumab. Une valeur positive
indique un résultat en faveur d’Eylea.
D)
Intervalle de confiance (IC) calculé par approximation normale
E)
Après une instauration du traitement par trois doses mensuelles
F)
Un intervalle de confiance entièrement situé au-dessus de -10 % indique une non-infériorité d’Eylea par
rapport au ranibizumab
50
Figure 1. Variation moyenne de l’acuité visuelle par rapport aux valeurs initiales à l’inclusion à la
semaine 96 pour les données combinées des études VIEW1 et VIEW2
Dans l’analyse des données combinées de VIEW1 et VIEW2, des variations cliniquement
significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées avec Eylea sur le critère d’évaluation
secondaire d’efficacité correspondant au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye
Institute (NEI VFQ-25), sans différence cliniquement significative par rapport au ranibizumab. Ces
variations étaient similaires à celle observée dans des études publiées, qui correspondait à un gain de
15 lettres de Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).
Dans la deuxième année des études, l’efficacité a été généralement maintenue jusqu’à la dernière
évaluation à la semaine 96. Des injections mensuelles systématiques ont été nécessaires chez 2 à 4 %
des patients, et chez un tiers des patients, deux injections consécutives espacées d’un mois ont été
nécessaires au moins une fois.
Des réductions de la surface moyenne de la NVC ont été observées dans tous les groupes de traitement
des deux études.
Les résultats d’efficacité, dans chaque étude et dans l’analyse combinée, de tous les sous-groupes
évaluables (par ex. âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle à l’inclusion dans l’étude, type de
lésion, taille de lésion) étaient cohérents avec les résultats observés dans les populations globales.
ALTAIR était une étude multicentrique, randomisée en ouvert, d’une durée de 96 semaines, conduite
chez 247 patients japonais atteints de la forme humide de la DMLA naïfs de traitement, conçue pour
évaluer l’efficacité et la sécurité d’Eylea administré selon un protocole « Treat and Extend » avec deux
durées d’ajustement différentes des intervalles entre les injections (2 semaines et 4 semaines).
Tous les patients ont reçu une dose mensuelle de 2 mg d’Eylea pendant 3 mois suivie d’une injection
après un intervalle étendu à 2 mois. A la semaine 16, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1
dans deux groupes de traitement : 1) Eylea selon un protocole « Treat and Extend » avec des
ajustements de 2 semaines et 2) Eylea selon un protocole « Treat and Extend » avec des ajustements
de 4 semaines. L’extension ou le raccourcissement de l’intervalle entre deux injections était décidé
selon des critères visuels et/ou anatomiques définis dans le protocole avec un intervalle entre deux
injections de 16 semaines maximum pour les deux groupes.
Le critère principal d’efficacité était la variation moyenne de la MAVC entre l’inclusion et la semaine
52. Les critères secondaires d’efficacité étaient la proportion de patient avec une perte < 15 lettres et la
proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC entre l’inclusion et la semaine 52.
À la semaine 52, les patients du bras « Treat and Extend » avec ajustements de 2 semaines avaient
Semaines
EYLEA*
2 mg Q8
Ranibizumab*
0,5 mg Q4
Variation moyenne de l’ acuité
visuelle (lettres)
51
gagné en moyenne 9,0 lettres par rapport à l’inclusion comparé à 8,4 lettres pour ceux du groupe
ajustement de 4 semaines [différence entre les MMC en lettres (IC à 95 %) : -0,4 (-3,8 ; 3,0),
ANCOVA]. La proportion de patients avec une perte < 15 lettres était similaire dans les deux bras de
traitement (96,7 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et 95,9 % dans celui à 4 semaines). La
proportion de patients ayant gagné ≥ 15 lettres à la semaine 52 était de 32,5 % dans le groupe
ajustement de 2 semaines et 30,9 % dans le groupe ajustement de 4 semaines. La proportion de
patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines ou au-delà était de 42,3 %
dans le groupe ajustement de 2 semaines et 49,6 % dans le groupe ajustement de 4 semaines. De plus,
dans le groupe ajustement de 4 semaines 40,7 % des patients ont eu des intervalles entre deux
injections étendus à 16 semaines. À la dernière visite jusqu’à la semaine 52, 56,8 % et 57,8 % des
patients des groupes ajustement de 2 et 4 semaines respectivement ont eu leur prochaine injection
programmée à un intervalle de 12 semaines ou au-delà.
Pendant la deuxième année de l’étude, l’efficacité a été généralement maintenue jusqu’à la dernière
évaluation à la semaine 96 comprise, avec un gain moyen de 7,6 lettres par rapport à l’inclusion dans
le groupe ajustement de 2 semaines et de 6,1 lettres dans le groupe ajustement de 4 semaines. La
proportion de patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines ou au-delà était
de 56,9 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et de 60,2 % dans le groupe ajustement de 4
semaines. À la dernière visite avant la semaine 96, 64,9 % et 61,2 % des patients des groupes
ajustement de 2 et 4 semaines respectivement ont eu leur prochaine injection programmée à un
intervalle de 12 semaines ou au-delà. Pendant la deuxième année de traitement, les patients des
groupes ajustement de 2 et 4 semaines ont reçu en moyenne 3,6 et 3,7 injections, respectivement. Sur
la période de traitement de 2 ans, les patients ont reçu en moyenne 10,4 injections.
Les profils de tolérance oculaire et systémique étaient similaires à ceux observés dans les études pivots
VIEW1 et VIEW2.
ARIES était une étude multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée par traitement actif d’une
durée de 104 semaines chez 269 patients atteints de la forme humide de la DMLA, naïfs de traitement,
ayant pour objectif d’évaluer la non-infériorité en termes d’efficacité et de tolérance d’Eylea
administré selon un protocole « Treat and Extend » mis en place après 3 doses mensuelles
consécutives suivies d’une injection après un intervalle étendu à 2 mois, en comparaison à un
protocole « Treat and Extend » initié après la première année de traitement.
L’étude ARIES a également étudié le pourcentage de patients ayant nécessité un traitement plus
fréquent que toutes les 8 semaines en fonction de la décision de l’investigateur. Sur les 269 patients,
62 patients ont reçu des doses avec une fréquence plus élevée que toutes les 8 semaines au moins une
fois au cours de l’étude. Ces patients sont restés dans l’étude et ont reçu un traitement avec des
intervalles selon la meilleure décision clinique d’après l’investigateur, mais non inférieurs à 4
semaines, et leurs intervalles de traitement ont pu être étendus à nouveau par la suite. L’intervalle de
traitement moyen après la décision de traiter plus fréquemment que toutes les 8 semaines était de
6,1 semaines. La MAVC à la semaine 104 était plus faible chez les patients ayant reçu un traitement
plus fréquent au moins une fois au cours de l’étude par rapport aux patients n’en ayant pas reçu, et la
variation moyenne de la MAVC entre l’inclusion et la fin de l’étude était de +2,3 ± 15,6 lettres. Parmi
les patients traités plus fréquemment, 85,5 % ont présenté une stabilisation de leur vision, définie
comme la perte de moins de 15 lettres d’acuité visuelle, et 19,4 % ont gagné 15 lettres ou plus d’acuité
visuelle. Le profil de tolérance des patients traités plus fréquemment que toutes les 8 semaines était
comparable aux données de sécurité de VIEW 1 et VIEW 2.
Œdème maculaire secondaire à une OVCR
La sécurité et l’efficacité d’Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en
double insu, contrôlées contre des injections simulées, chez des patients atteints d’œdème maculaire
secondaire à une OVCR (COPERNICUS et GALILEO). Au total, 358 patients ont été traités et
évaluables en terme d’efficacité (217 sous Eylea). L’âge des patients était compris entre 22 et 89 ans,
avec une moyenne de 64 ans. Dans les études sur l’OVCR, environ 52 % (112/217) des patients
52
randomisés dans les groupes traités par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 18 % (38/217)
étaient âgés de 75 ans ou plus.
Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:2 en vue de recevoir soit 2 mg
d’Eylea toutes les 4 semaines (2Q4) soit des injections simulées toutes les 4 semaines dans le groupe
contrôle, avec un total de 6 injections.
Après les 6 injections mensuelles consécutives, les patients ont reçu le traitement uniquement s’ils
remplissaient les critères de retraitement prédéfinis, sauf pour les patients du groupe contrôle de
l’étude GALILEO qui ont continué à recevoir les injections simulées (contrôle-contrôle) jusqu’à la
semaine 52. À partir de la semaine 52, tous les patients ont reçu le traitement s’ils remplissaient les
critères prédéfinis.
Dans les deux études, le critère principal d’efficacité était la proportion de patients ayant gagné au
moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l’inclusion dans l’étude.
Un des critères secondaires d’évaluation était la variation de l’acuité visuelle à la semaine 24 par
rapport à l’inclusion.
La différence entre les groupes de traitement a été statistiquement significative et en faveur d’Eylea
dans les deux études. L’amélioration maximale de l’acuité visuelle a été atteinte au mois 3 et a été
suivie d’une stabilisation de l’acuité visuelle et de l’ECR jusqu’au mois 6. La différence
statistiquement significative s’est maintenue jusqu’à la semaine 52.
Les résultats détaillés de l’analyse des deux études sont présentés dans le tableau 3 et la figure 2 ci-
dessous.
53
Tableau 3 : Résultats d’efficacité à la semaine 24, à la semaine 52 et à la semaine 76/100 (Ensemble d’Analyse Intégral sur la DOR
C)
) dans les études
COPERNICUS et GALILEO
Résultats
d’efficacité
COPERNICUS
GALILEO
24 semaines
52 semaines
100 semaines
24 semaines
52 semaines
76 semaines
Eylea
2 mg Q4
(N = 114)
Contrôle
(N = 73)
Eylea
2 mg
(N = 114)
Contrôle
E)
(N = 73)
Eylea
F)
2 mg
(N = 114)
Contrôle
E,F)
(N = 73)
Eylea
2 mg Q4
(N = 103)
Contrôle
(N = 68)
Eylea
2 mg
(N = 103)
Contrôle
(N = 68)
Eylea
G)
2 mg
(N = 103)
Contrôle
G)
(N = 68)
Proportion de
patients avec
un gain ≥
15 lettres par
rapport à
l’inclusion
56 %
12 %
55 %
30 %
49,1 %
23,3 %
60 %
22 %
60 %
32 %
57,3 %
29,4 %
Différence
pondérée
A,B,E)
(IC à 95 %)
44,8 %
(33,0 ; 56,6)
25,9 %
(11,8 ; 40,1)
26,7 %
(13,1 ; 40,3)
38,3 %
(24,4 ; 52,1)
27,9 %
(13,0 ; 42,7)
28,0 %
(13,3 ; 42,6)
Valeur de p
p < 0,0001
p = 0,0006
p = 0,0003
p < 0,0001
p = 0,0004
p = 0,0004
Évolution
moyenne de
la MAVC
C)
mesurée avec
l’échelle
ETDRS
C)
par
rapport à
l’inclusion
(ET)
17,3
(12,8)
-4,0
(18,0)
16,2
(17,4)
3,8
(17,1)
13,0
(17,7)
1,5
(17,7)
18,0
(12,2)
3,3
(14,1)
16,9
(14,8)
3,8
(18,1)
13,7
(17,8)
6,2
(17,7)
Différence
entre les
MMC
A,C,D,E)
(IC à 95 %)
21,7
(17,4 ; 26,0)
12,7
(7,7 ; 17,7)
11,8
(6,7 ; 17,0)
14,7
(10,8 ; 18,7)
13,2
(8,2 ; 18,2)
7,6
(2,1 ; 13,1)
Valeur de p
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p = 0,0070
54
A)
La différence correspond à la valeur du groupe Eylea 2 mg toutes les 4 semaines (Q4) moins la valeur du groupe contrôle
B)
La différence et l’intervalle de confiance (IC) sont calculés à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en fonction de la région (Amérique contre reste du monde
dans l’étude COPERNICUS et Europe contre Asie/Pacifique dans l’étude GALILEO) et de la catégorie de MAVC à l’inclusion dans l’étude (> 20/200 et ≤ 20/200)
C)
MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique)
DOR : Dernière Observation Reportée
ET : Ecart Type
MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l’analyse ANCOVA
D)
La différence entre les MMC et l’intervalle de confiance sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant comme facteurs le groupe de traitement, la région (Amérique contre reste
du monde pour l’étude COPERNICUS et Europe contre Asie/Pacifique pour l’étude GALILEO) et la catégorie de MAVC à l’inclusion dans l’étude (> 20/200 et ≤ 20/200)
E)
Dans l’étude COPERNICUS, les patients du groupe contrôle ont pu recevoir Eylea pro re nata (à la demande) jusqu’à une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 24 et la
semaine 52 ; les visites avaient lieu toutes les 4 semaines.
F)
Dans l’étude COPERNICUS, les patients du groupe contrôle et du groupe sous Eylea 2 mg ont reçu Eylea 2 mg pro re nata (à la demande) jusqu’à une fois toutes les 4 semaines
entre la semaine 52 et la semaine 96 ; les visites étaient obligatoires tous les trimestres mais elles pouvaient être plus fréquentes (toutes les 4 semaines), si nécessaire.
G)
Dans l’étude GALILEO, les patients du groupe contrôle et du groupe sous Eylea 2 mg ont reçu Eylea 2 mg pro re nata (à la demande) toutes les 8 semaines entre la semaine 52 et
la semaine 68 ; les visites avaient lieu toutes les 8 semaines.
55
Figure 2 : Variation moyenne de l’acuité visuelle entre l’inclusion dans l’étude et la semaine 76/100
selon le groupe de traitement dans les études COPERNICUS et GALILEO (Ensemble d’Analyse
Intégral)
Dans GALILEO, 86,4 % (N = 89) du groupe Eylea et 79,4 % (N = 54) du groupe traité par injections
simulées présentaient une OVCR perfusée à l’inclusion. A la semaine 24, les proportions étaient de
91,8 % (N = 89) dans le groupe Eylea et de 85,5 % (N = 47) dans le groupe des injections simulées.
Ces proportions ont été maintenues à la semaine 76 à 84,3 % (N = 75) dans le groupe Eylea et 84,0 %
(N = 42) dans le groupe des injections simulées.
Variation moyenne de l’ acuité
visuelle
(lettres)
Injection
mensuelle fixe
PRN avec suivi
mensuel
PRN avec suivi
espacé
Semaines
Variation moyenne de l’ acuité
visuelle
(lettres)
Injection
mensuelle fixe
PRN avec suivi
mensuel
PRN avec suivi
espacé
Semaines
Groupe contrôle
indique le passage du groupe contrôle au traitement Pro Re Nata (PRN) par
EYLEA 2 mg
56
Dans COPERNICUS, 67,5 % (N = 77) du groupe Eylea et 68,5 % (N = 50) du groupe traité par
injections simulées présentaient une OVCR perfusée à l’inclusion. A la semaine 24, les proportions
étaient de 87,4 % (N = 90) dans le groupe Eylea et de 58,6 % (N = 34) dans le groupe des injections
simulées. Ces proportions ont été maintenues à la semaine 100 à 76,8 % (N = 76) dans le groupe Eylea
et 78 % (N = 39) dans le groupe des injections simulées. Les patients dans le groupe des injections
simulées étaient éligibles à un traitement par Eylea à partir de la semaine 24.
L’effet bénéfique du traitement par Eylea sur la fonction visuelle était similaire dans les sous-groupes
de patients avec ou sans perfusion rétinienne à l’inclusion. Les effets du traitement dans tous les autres
sous-groupes évaluables dans chaque étude (par ex., selon l’âge, le sexe, l’origine ethnique, l’acuité
visuelle à l’inclusion, la durée de l’OVCR) ont été, de façon générale, comparables aux résultats
obtenus dans les populations globales.
Dans l’analyse combinée de GALILEO et COPERNICUS, Eylea a eu un effet cliniquement
significatif sur les variations par rapport à l’inclusion du questionnaire sur la fonction visuelle du
National Eye Institute (NEI VFQ-25), qui était un critère secondaire prédéfini d’efficacité.
L’amplitude de ces variations était similaire à celle dans les études publiées, et correspondait à un gain
de 15 lettres de la Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).
Œdème maculaire secondaire à une OBVR
La sécurité et l’efficacité d’Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en
double insu, contrôlée versus comparateur actif, chez des patients atteints d’un œdème maculaire
secondaire à une OBVR (VIBRANT), incluant des occlusions veineuses hémi-rétiniennes. Au total,
181 patients ont été traités puis évalués en terme d’efficacité (91 traités par Eylea). L’âge des patients
était compris entre 42 et 94 ans, avec une moyenne de 65 ans. Dans l’étude menée dans l’OBVR,
environ 58 % (53/91) des patients randomisés dans le groupe traité par Eylea étaient âgés de 65 ans ou
plus, et environ 23 % (21/91) étaient âgés de 75 ans ou plus.
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1, dans le bras traité par Eylea 2 mg, administré
mensuellement pendant 6 mois puis toutes les 8 semaines, ou dans le bras traité par photocoagulation
au laser à l’inclusion (groupe contrôle laser). Si nécessaire à partir de la semaine 12, les patients dans
le groupe contrôle laser pouvaient recevoir un traitement supplémentaire par photocoagulation au laser
(appelé traitement « de secours »), avec un intervalle entre deux traitements de 12 semaines minimum.
A partir de la semaine 24, sur la base des critères prédéfinis, les patients dans le groupe contrôle laser
pouvaient recevoir un traitement de secours par Eylea 2 mg toutes les 4 semaines pendant 3 mois suivi
de toutes les 8 semaines.
Dans l’étude VIBRANT, le critère principal d’efficacité était la proportion de patients ayant gagné au
moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l’inclusion, et le groupe Eylea a été supérieur
au groupe contrôle laser.
Un des critères secondaires d’évaluation était la variation d’acuité visuelle à la semaine 24 par rapport
à l’inclusion, pour laquelle le résultat a été statistiquement en faveur d’Eylea. L’amélioration de
l’acuité visuelle a été rapide avec un pic observé à 3 mois, et l’effet a été maintenu jusqu’à 12 mois.
Dans le groupe contrôle laser, 67 patients ont reçu un traitement de secours par Eylea à partir de la
semaine 24 (groupe comparateur actif/Eylea 2 mg), ce qui a conduit à une amélioration de l’acuité
visuelle d’environ 5 lettres entre la semaine 24 et la semaine 52.
Les résultats détaillés de l’analyse de l’étude VIBRANT sont présentés dans le tableau 4 et la figure 3
ci-dessous.
57
Tableau 4 : Résultats d’efficacité à la semaine 24 et à la semaine 52 (Ensemble d’Analyse Intégral sur
la DOR) dans l’étude VIBRANT
Résultats d’efficacité
VIBRANT
24 semaines
52 semaines
Eylea 2mg Q4
(N = 91)
Comparateur actif
(laser)
(N = 90)
Eylea 2mg Q8
(N = 91)
D)
Comparateur
actif (laser)
/Eylea 2mg
E)
(N = 90)
Proportion de patients
avec un gain ≥ 15 lettres
par rapport à l’inclusion
(%)
52,7 %
26,7 %
57,1 %
41,1 %
Différence pondérée
A,B
(%)
(IC à 95%)
Valeur de p
26,6 %
(13,0 ; 40,1)
P = 0 ,0003
16,2 %
(2,0 ; 30,5)
P = 0,0296
Variation moyenne de la
MAVC mesurée sur
l’échelle ETDRS par
rapport à l’inclusion
(ET)
17,0
(11,9)
6,9
(12,9)
17,1
(13,1)
12,2
(11,9)
Différence entre les
MMC
A,C
(IC à 95%)
Valeur de p
10,5
(7,1 ; 14,0)
P < 0,0001
5,2
(1,7 ; 8,7)
P = 0,0035
F)
A)
La différence est la valeur du groupe Eylea 2mg Q4 moins la valeur du groupe laser.
B)
La différence et l’intervalle de confiance à 95 % sont calculés à l’aide du test de Mantel-Haenszel ajusté en
fonction de la région (Amérique du Nord versus Japon) et de la catégorie de MAVC à l’inclusion dans l’étude
(> 20/200 et ≤ 20/200)
c)
La différence entre les MMC et l’intervalle de confiance à 95 % sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant
comme facteur fixe le groupe de traitement, la mesure de la MAVC à l’inclusion dans l’étude (> 20/200 et
≤ 20/200) et la région (Amérique du Nord versus Japon), et comme covariable la MAVC à l’inclusion.
D)
A partir de la semaine 24, dans le groupe Eylea, l’intervalle entre deux traitements était étendu de toutes les 4
semaines à toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 48.
E)
A partir de la semaine 24, les patients dans le groupe laser pouvaient recevoir un traitement de secours par
Eylea, s’ils présentaient au moins un des critères pré-spécifiés de retraitement. Au total, 67 patients dans ce
groupe ont reçu un traitement de secours par Eylea. Il consistait en une injection de 2 mg d’Eylea toutes les 4
semaines pendant 3 mois, suivi d’une injection toutes les 8 semaines.
F)
Valeur nominale de p
58
Figure 3 : Variation moyenne de la MAVC mesurée sur l’échelle ETDRS entre l’inclusion et la
semaine 52 de l’étude VIBRANT
A l’inclusion dans l’étude VIBRANT, la proportion des patients présentant une perfusion rétinienne
dans le groupe Eylea et dans le groupe contrôle laser était respectivement de 60 % et 68 %. A la
semaine 24, ces proportions représentaient respectivement 80 % et 67 %. Dans le groupe Eylea, la
perfusion rétinienne a été maintenue jusqu’à la semaine 52. Dans le groupe contrôle laser, dans lequel
les patients pouvaient recevoir un traitement de secours par Eylea à partir de la semaine 24, la
proportion de patients présentant une perfusion rétinienne a augmenté pour atteindre 78 % à la
semaine 52.
Œdème maculaire diabétique
La sécurité et l’efficacité d’Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en
double insu, contrôlées contre comparateur actif chez des patients atteints d’œdème maculaire
diabétique (VIVID
DME
and VISTA
DME
). Au total, 862 patients ont été traités et évalués en terme
d’efficacité (576 dans les groupes Eylea). L’âge des patients était compris entre 23 et 87 ans, avec une
moyenne de 63 ans. Dans les études dans l’OMD, environ 47 % (268/576) des patients randomisés
dans les groupes traités par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 9 % (52/576) étaient âgés
de 75 ans ou plus. La majorité des patients des deux études avait un diabète de type II.
Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio 1 :1 :1 vers l’un des trois schémas
posologiques suivants :
1) 2 mg d’Eylea administrés toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles initiales (Eylea
2Q8) ;
2) 2 mg d’Eylea administrés toutes les 4 semaines (Eylea 2Q4) ; ou
3) Photocoagulation au laser de la macula (contrôle actif).
A partir de la semaine 24, les patients qui dépassaient le seuil pré-spécifié de perte de la vision étaient
éligibles à un traitement additionnel : les patients dans les groupes Eylea pouvaient recevoir un
traitement au laser, et les patients dans le groupe contrôle pouvaient recevoir Eylea.
Dans les deux études, le critère principal d’efficacité était la variation moyenne à la semaine 52 par
rapport à l’inclusion de la MAVC. Les groupes Eylea 2Q8 et Eylea 2Q4 ont été statistiquement
supérieurs au groupe contrôle. Ce bénéfice a été maintenu jusqu’à la semaine 100.
Les résultats détaillés de l’analyse des deux études sont présentés dans le tableau 5 et la figure 4 ci-
dessous.
Semaines
Comparateur actif (laser)
Variation moyenne de l’ acuité
visuelle
(lettres)
59
Tableau 5 : Résultats d’efficacité à la semaine 52 et à la semaine 100 (Ensemble d’Analyse Intégral sur la DOR) dans les études VIVID
DME
et VISTA
DME
Résultats
d’efficacité
VIVID
DME
VISTA
DME
52 semaines
100 semaines
52 semaines
100 semaines
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 135)
Eylea
2 mg Q4
(N = 136)
Contrôle actif
(laser)
(N = 132)
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 135)
Eylea
2 mg Q4
(N = 136)
Contrôle actif
(laser)
(N = 132)
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 151)
Eylea
2 mg Q4
(N = 154)
Contrôle actif
(laser)
(N = 154)
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 151)
Eylea
2 mg Q4
(N = 154)
Contrôle actif
(laser)
(N = 154)
Variation moyenne
de la MAVC sur
l’échelle ETDRS
E
par rapport à
l’inclusion
10,7
10,5
1,2
9,4
11,4
0,7
10,7
12,5
0,2
11,1
11,5
0,9
Différence
entre les
MMC
B,C,E
(IC à 97,5%)
9,1
(6,3; 11,8)
9,3
(6,5; 12,0)
8,2
(5,2; 11,3)
10,7
(7,6; 13,8)
10,45
(7,7; 13,2)
12,19
(9,4; 15,0)
10,1
(7,0; 13,3)
10,6
(7,1; 14,2)
Proportion de
patients avec un gain
≥ 15 lettres par
rapport à l’inclusion
33 %
32 %
9 %
31,1 %
38,2 %
12,1 %
31 %
42 %
8 %
33,1 %
38,3 %
13,0 %
Différence
ajustée
D,C,E
(IC à 97,5 %)
24 %
(13,5;
34,9)
23 %
(12,6;
33,9)
19,0 %
(8,0; 29,9)
26,1 %
(14,8; 37,5)
23 %
(13,5;
33,1)
34 %
(24,1;
44,4)
20,1 %
(9,6; 30,6)
25,8 %
(15,1; 36,6)
A)
Après une initiation du traitement par 5 injections mensuelles
B)
La différence entre les MMC et l’intervalle de confiance sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant comme covariable la mesure de MAVC à l’inclusion dans l’étude et comme
facteur le groupe de traitement. De plus, la région (Europe/Australie vs. Japon) a été incluse comme facteur pour VIVID
DME
, et les antécédents d’infarctus du myocarde et/ou
d’accident vasculaire cérébral comme facteur pour VISTA
DME
60
C)
La différence correspond à la valeur du groupe Eylea moins la valeur du groupe contrôle (laser)
D)
La différence et l’intervalle de confiance (IC) et le test statistique sont calculés à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en fonction de la région
(Europe/Australie vs. Japon) pour VIVID
DME
et en fonction des antécédents d’infarctus du myocarde et/ou d’accident vasculaire cérébral pour VISTA
DME
E)
MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique)
DOR : Dernière Observation Reportée
MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l’analyse ANCOVA
IC : Intervalle de Confiance
61
Figure 4 : Variation moyenne de la MAVC mesurée par l’échelle ETDRS entre l’inclusion et la semaine
100 dans les études VIVID
DME
et VISTA
DME
Les effets du traitement dans les sous-groupes évaluables (par ex. l’âge, le sexe, l’origine ethnique,
l’HbA1c à l’inclusion, l’acuité visuelle à l’inclusion, le traitement anti-VEGF antérieur) dans chaque étude
et dans l’analyse combinée ont été généralement cohérents avec les résultats dans la population globale.
Dans les études VIVID
DME
et VISTA
DME
respectivement, 36 (9 %) et 197 (43 %) patients avaient reçu un
traitement anti-VEGF antérieur, avec une période de pause thérapeutique de 3 mois ou plus. Les effets du
traitement dans le sous-groupe de patients qui avaient été traités par un anti-VEGF étaient similaires aux
effets dans le groupe de patients naïfs de traitement anti-VEGF.
Les patients présentant une maladie bilatérale pouvaient recevoir un traitement anti-VEGF dans l’œil non
étudié si le médecin le jugeait nécessaire. Dans l’étude VISTA
DME
, 217 (70 ,7 %) patients traités par Eylea
ont reçu un traitement bilatéral par Eylea jusqu’à la semaine 100. Dans l’étude VIVID
DME
, 97 (35,8 %)
Variation moyenne de l’ acuité
visuelle
(lettres)
Variation moyenne de l’ acuité visuelle
(lettres)
Semaines
Semaines
Comparateur actif (laser)
62
patients traités par Eylea ont reçu un traitement anti-VEGF différent dans l’œil non étudié.
Une étude comparative indépendante (Protocole T - DRCR.net) a utilisé un schéma d’administration
flexible basé sur des critères stricts de retraitement basés sur la vision et l’OCT. A la semaine 52, dans le
groupe aflibercept (N = 224), les patients ont reçu en moyenne 9,2 injections avec ce schéma
d’administration, ce qui est similaire au nombre d’injections dans les groupes Eylea 2Q8 de VIVID
DME
et VISTA
DME
. L’efficacité dans le groupe traité par l’aflibercept dans Protocole T a été comparable au
groupe Eylea 2Q8 dans les études VIVID
DME
et VISTA
DME
. Dans Protocole T, le gain moyen d’acuité
visuelle a été de 13,3 lettres et 42 % des patients ont gagné au moins 15 lettres de vision par rapport à
l’inclusion. Les résultats de tolérance ont démontré que l’incidence globale des événements indésirables
oculaires et non oculaires (incluant les ETA) était comparable dans tous les groupes de traitement dans
chacune des études et entre les études.
VIOLET, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée par traitement actif de
100 semaines chez des patients atteints d’OMD, a comparé trois schémas posologiques différents d'Eylea
2 mg pour le traitement de l’OMD après au moins un an de traitement à intervalles fixes, où le traitement a
été initié par une injection mensuelle pendant 5 mois consécutifs suivies d’une injection tous les 2 mois.
L'étude a évalué, pendant la deuxième et la troisième année de traitement, la non-infériorité d'Eylea 2 mg
injecté selon un schéma « Treat and Extend » (2T&E où les intervalles d'injection ont été maintenus à un
minimum de 8 semaines et progressivement étendus en fonction des résultats cliniques et anatomiques) et
Eylea 2 mg injecté à la demande (2PRN où les patients ont été observés toutes les 4 semaines et injectés
en cas de besoin en fonction des résultats cliniques et anatomiques), par rapport à Eylea 2 mg administré
toutes les 8 semaines (2Q8).
Le critère principal d'efficacité (variation de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 52) était de
0,5 ± 6,7 lettres dans le groupe 2T&E et de 1,7 ± 6,8 lettres dans le groupe 2PRN comparé à
0,4 ± 6,7 lettres dans le groupe 2Q8, atteignant une non-infériorité statistique (p<0,0001 pour les deux
comparaisons ; marge NI 4 lettres). Les variations de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 100 étaient
cohérentes avec les résultats de la semaine 52 : -0,1 ± 9,1 lettres dans le groupe 2T&E et 1,8 ± 9,0 lettres
dans le groupe 2PRN contre 0,1±7,2 lettres dans le groupe 2Q8. Le nombre moyen d'injections sur
100 semaines était respectivement de 12,3, 10,0 et 11,5 pour 2Q8fix, 2T&E et 2PRN.
Les profils de sécurité oculaire et systémique dans les 3 groupes de traitement étaient similaires à ceux
observés dans les études pivots VIVID et VISTA.
Dans le groupe 2T&E, les augmentations et les diminutions des intervalles d'injection étaient à la
discrétion de l'investigateur ; des augmentations de 2 semaines ont été recommandées dans l'étude.
Néovascularisation choroïdienne myopique
La sécurité et l’efficacité d’Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double
insu, contrôlée contre des injections simulées chez des patients asiatiques, atteints de NVC myopique,
naïfs de traitement. Au total, 121 patients ont été traités et évaluables en termes d’efficacité (90 traités par
Eylea). L’âge des patients était compris entre 27 et 83 ans avec une moyenne de 58 ans. Environ 36 %
(33/91) des patients randomisés dans le groupe traité par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus et environ
10 % (9/91) étaient âgés de 75 ans ou plus.
Les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:1 pour recevoir une fois en début d’étude, soit 2 mg
d’Eylea en injection intravitréenne soit une injection simulée. Des injections supplémentaires mensuelles
étaient possibles en cas de persistance ou de récidive de la maladie jusqu’à la semaine 24, correspondant à
l’évaluation du critère principal.
A la semaine 24, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées ont eu la
possibilité de recevoir la première dose d’Eylea. Par la suite, les patients des deux groupes avaient
63
toujours la possibilité de recevoir des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la
maladie.
La différence entre les groupes de traitement a été statistiquement significative et en faveur d’Eylea pour
le critère d’évaluation principal (variation de la MAVC), ainsi que pour le critère d’évaluation secondaire
majeur d’efficacité (proportion de patients ayant gagné 15 lettres de MAVC) à la semaine 24 par rapport à
l’inclusion. Pour ces deux critères d’évaluation, les différences se sont maintenues jusqu’à la semaine 48.
Les résultats détaillés de l’analyse de l’étude MYRROR sont présentés dans le tableau 6 et la figure 5 ci-
dessous.
Tableau 6 : Résultats d’efficacité à la semaine 24 (analyse principale) et à la semaine 48 dans
l’étude MYRROR (Ensemble d’Analyse Intégral sur la DOR
A)
)
Résultats d’efficacité
MYRROR
24 semaines
48 semaines
Eylea 2 mg
(N = 90)
Injections
simulées
(N = 31)
Eylea 2 mg
(N = 90)
Injections
simulées/
Eylea 2 mg
(N = 31)
Variation moyenne de la MAVC sur
l’échelle ETDRS par rapport à l’inclusion
(ET)
B)
12,1
(8,3)
-2,0
(9,7)
13,5
(8,8)
3,9
(14,3)
Différence entre les MMC
C,D,E)
(IC à 95 %)
14,1
(10,8 ; 17,4)
9,5
(5,4 ; 13,7)
Proportion de patients avec un gain ≥
15 lettres par rapport à l’inclusion
38,9 %
9,7%
50,0 %
29,0 %
Différence pondérée
D,F)
(IC à 95%)
29,2 %
(14,4 ; 44,0)
21,0 %
(1,9 ; 40,1)
A)
DOR : Dernière Observation Reportée
B)
MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie
diabétique)
ET : Écart Type
C)
MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l’analyse ANCOVA
D)
IC : Intervalle de Confiance
E)
La différence entre les MMC et l’IC à 95 % s’appuient sur un modèle ANCOVA utilisant le groupe de
traitement et le pays (désignations du pays) comme effets fixes et la MAVC à l’inclusion comme covariable.
F)
La différence et l’IC à 95 % sont calculés à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en fonction
du pays (désignations du pays).
64
Figure 5 : Variation moyenne de l’acuité visuelle entre l’inclusion et la semaine 48 selon le groupe
de traitement dans l’étude MYRROR (Ensemble d’Analyse Intégral, DOR)
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats
d’études réalisées avec Eylea pour tous les sous-groupes de population pédiatrique dans la forme humide
de la DMLA, l’OVCR, l’OBVR, l’OMD et la NVC myopique (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Eylea est administré directement dans le vitré afin d’obtenir une action locale dans l’œil.
Absorption / Distribution
L’aflibercept diffuse lentement de l’œil vers la circulation systémique après administration intravitréenne
et est essentiellement observé dans la circulation systémique sous forme de complexe inactif stable avec le
VEGF ; cependant, seul l’« aflibercept libre » est capable de se lier au VEGF endogène.
Dans une sous-étude de pharmacocinétique, qui portait sur 6 patients présentant la forme humide de la
DMLA, les concentrations plasmatiques maximales d’aflibercept libre (C
max
systémique), obtenues lors de
prélèvements fréquents, étaient basses, 0,02 microgramme/mL environ en moyenne (concentrations allant
de 0 à 0,054), dans les 1 à 3 jours suivant l’injection intravitréenne de 2 mg. Ces concentrations étaient
indétectables deux semaines après l’administration chez presque tous les patients. L’aflibercept ne
s’accumule pas dans le plasma lorsqu’il est administré par voie intravitréenne toutes les 4 semaines.
La concentration plasmatique maximale moyenne de l’aflibercept libre est environ 50 à 500 fois inférieure
à la concentration d’aflibercept nécessaire pour inhiber 50 % de l’activité biologique du VEGF systémique
dans les modèles animaux. Chez ces derniers, des variations de pression sanguine ont été observées après
que les taux d’aflibercept libre circulant ont atteint environ 10 microgrammes/mL, et sont revenues aux
valeurs initiales lorsque les concentrations sont retombées à un niveau inférieur à environ
1 microgramme/mL. Après administration intravitréenne de 2 mg aux patients, on considère que la
concentration plasmatique maximale moyenne d’aflibercept libre est de plus de 100 fois inférieure à la
concentration d’aflibercept qui avait été nécessaire pour parvenir à lier au maximum la moitié du VEGF
Variation moyenne de l’ acuité visuelle
(lettres)
Semaines
Groupe contrôle
65
systémique (2,91 microgrammes/mL) dans une étude sur des volontaires sains. Par conséquent, des effets
pharmacodynamiques systémiques tels que les variations de pression sanguine sont peu probables.
Dans des sous-études pharmacocinétiques menées chez des patients présentant une OVCR, une OBVR, un
OMD ou une NVC myopique, les Cmax moyennes d’aflibercept libre dans le plasma ont été similaires et
comprises entre 0,03 et 0,05 microgramme/mL et les valeurs individuelles n’ont pas excédé
0,14 microgramme/mL. Les concentrations plasmatiques d’aflibercept libre ont ensuite diminué jusqu’à
atteindre généralement en 1 semaine un niveau inférieur ou proche des limites de quantification. Des
concentrations indétectables étaient atteintes chez tous les patients après 4 semaines et avant
l’administration suivante.
Élimination
Eylea étant un traitement à base de protéine, aucune étude sur le métabolisme n’a été menée.
L’aflibercept libre se lie au VEGF pour former un complexe inerte stable. Comme d’autres grosses
protéines, l’aflibercept libre et l’aflibercept lié sont censés être éliminés par catabolisme protéolytique.
Insuffisance rénale
Aucune étude spécifique chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’a été menée avec Eylea.
L’analyse pharmacocinétique des patients de l’étude VIEW2, parmi lesquels 40 % étaient atteints
d’insuffisance rénale (24 % légère, 15 % modérée et 1 % sévère), n’a révélé aucune différence des
concentrations plasmatiques de médicament actif après administration intravitréenne toutes les 4 ou
8 semaines.
Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints d’OVCR dans l’étude GALILEO, chez
les patients atteints d’OMD dans l’étude VIVID
DME
et chez les patients atteints de NVC myopique dans
l’étude MYRROR.
5.3 Données de sécurité préclinique
Dans les études de toxicité à doses répétées chez l’animal, des effets n’ont été observés qu’à des niveaux
d’exposition systémique considérés comme nettement supérieurs à l’exposition maximale observée chez
l’homme après une administration intravitréenne à la dose clinique prévue. Ces effets ont de ce fait peu de
pertinence clinique.
Des érosions et des ulcérations de l’épithélium respiratoire dans les cornets nasaux chez les singes traités
par aflibercept par voie intravitréenne ont été observées à des expositions systémiques supérieures à
l’exposition maximale observée chez l’homme. L’exposition systémique basée sur la C
max
et l’ASC pour
l’aflibercept libre était respectivement environ 200 et 700 fois supérieure par rapport aux valeurs
correspondantes observées chez l’homme après une dose intravitréenne de 2 mg.
À la dose sans effet indésirable observé (NOAEL) de 0,5 mg/œil chez le singe, l’exposition systémique,
basée sur la C
max
et l’ASC, était respectivement 42 et 56 fois supérieure.
Aucune étude n’a été menée sur le potentiel mutagène ou cancérogène de l’aflibercept.
Un effet de l’aflibercept sur le développement intra-utérin a été mis en évidence dans les études sur le
développement embryo-fœtal menées sur des lapines en gestation après administration intraveineuse (3 à
60 mg/kg) et sous-cutanée (0,1 à 1 mg/kg). La NOAEL maternelle était respectivement de 3 mg/kg ou
1 mg/kg. La NOAEL concernant le développement n’a pas été déterminée. À la dose de 0,1 mg/kg,
l’exposition systémique basée sur la C
max
et l’ASC cumulée pour l’aflibercept libre était respectivement
environ 17 et 10 fois supérieure par rapport aux valeurs correspondantes observées chez l’homme après
une injection intravitréenne de 2 mg.
66
Les effets sur la fertilité chez le mâle et la femelle ont été évalués au cours de l’étude 6 mois chez le singe
recevant une administration intraveineuse d’aflibercept à des doses allant de 3 à 30 mg/kg. Une absence
ou une irrégularité des menstruations associée à des altérations des niveaux d’hormones reproductives
femelles et des modifications dans la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes ont été observées à
toutes les doses testées. En se basant sur la C
max
et l’ASC pour l’aflibercept libre observées à une dose
intraveineuse de 3 mg/kg, les expositions systémiques étaient respectivement environ 4 900 et 1 500 fois
supérieures par rapport à l’exposition observée chez l’homme après une dose intravitréenne de 2 mg.
Toutes les modifications étaient réversibles.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Polysorbate 20 (E 432)
Phosphate monosodique monohydraté (pour l’ajustement du pH)
Phosphate disodique heptahydraté (pour l’ajustement du pH)
Chlorure de sodium
Saccharose
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.
Le flacon non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en dessous de 25 °C pendant
24 heures maximum. Après l’ouverture du flacon, respecter des conditions d’asepsie.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Solution en flacon (en verre de type I) muni d’un bouchon (élastomère) et une aiguille de 18 G à filtre.
Chaque flacon contient un volume extractible d’au moins 0.1 mL. Boîte de 1 flacon + 1 aiguille à filtre.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Le flacon est à usage unique exclusivement pour le traitement d’un seul œil.
Le flacon contient plus que la dose recommandée de 2 mg d’aflibercept (correspondant à 0,05 mL). Le
volume excédentaire doit être éliminé avant l’administration.
La solution doit être inspectée visuellement avant d’être administrée afin de détecter la présence de
particules étrangères et/ou un changement de coloration ou de son aspect physique. Dans l’un ou l’autre de
ces cas, jeter le médicament.
67
L’aiguille à filtre :
L'aiguille à filtre BD Blunt (Fill), non destinée à l’injection cutanée.
Ne pas autoclaver l'aiguille à filtre BD Blunt (Fill).
L’aiguille à filtre est apyrogène. Ne pas utiliser si l'emballage individuel est endommagé.
Jeter l'aiguille à filtre BD Blunt (Fill) usagée dans un collecteur à aiguilles homologué pour objets
tranchants.
Attention : La réutilisation de l'aiguille à filtre peut entraîner une infection ou une autre maladie/blessure.
Pour l’injection intravitréenne, une aiguille d’injection de 30 G x 13 mm doit être utilisée.
Mode d’emploi du flacon :
1.
Retirer le capuchon en plastique et désinfecter la
partie extérieure du bouchon en caoutchouc du
flacon.
2.
Fixer l’aiguille de 18 G à filtre de 5 microns,
fournie dans l’emballage, sur une seringue Luer
Lock stérile de 1 mL.
3.
Enfoncer l’aiguille à filtre au centre du bouchon du flacon jusqu’à ce
que l’aiguille soit complètement insérée dans le flacon et que son
extrémité touche le fond ou les bords du fond du flacon.
68
4.
Prélever tout le contenu du flacon d’Eylea dans la seringue de manière aseptique, en
maintenant le flacon à la verticale et légèrement incliné pour faciliter une complète
aspiration. Pour éviter la pénétration d’air, vérifier que le biseau de l’aiguille à filtre est
immergé dans le liquide. Continuer à incliner le flacon pendant l’aspiration en gardant le
biseau de l’aiguille à filtre immergé dans le liquide.
5.
Veiller à tirer suffisamment la tige du piston lors du prélèvement du
contenu du flacon de manière à totalement vider l’aiguille à filtre.
6.
Retirer l’aiguille à filtre et l’éliminer selon la procédure appropriée.
Remarque : l’aiguille à filtre ne doit pas être utilisée pour l’injection intravitréenne.
7.
Fixer fermement de manière aseptique l’aiguille
pour injection de 30 G x 13 mm sur l’extrémité
Luer Lock de la seringue par un mouvement de
rotation.
8.
En tenant la seringue avec l’aiguille dirigée vers le
haut, vérifier l’absence de bulles d’air dans la
seringue. Si des bulles sont présentes, tapoter
doucement la seringue avec le doigt pour que les
bulles remontent jusqu’en haut.
Biseau de l’aiguille
dirigé vers le bas
69
9.
Éliminer toutes les bulles et expulser l’excédent de médicament en appuyant lentement
sur le piston de telle manière que le bord plat du piston soit aligné avec le repère qui
indique 0,05 mL sur la seringue.
10.
Le flacon est à usage unique exclusivement.
L’extraction de doses multiples à partir d’un
flacon peut augmenter le risque de contamination et d’infection consécutive.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation
en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/797/002
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 novembre 2012
Date de dernier renouvellement : 13 juillet 2017
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Repère de dosage
pour 0,05
mL
Bord pla
t
du piston
Solution après expulsion
des bulles d’air et de
l’excédent de médicament
70
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable
Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 mL de solution injectable contient 114,3 mg d’aflibercept*.
Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable
Chaque flacon contient 30,1 mg d’aflibercept dans 0,263 mL de solution. Ceci fournit la quantité
nécessaire de produit pour délivrer une seule dose de 0,07 mL contenant 8 mg d’aflibercept.
Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie
Chaque seringue préremplie contient 21 mg d’aflibercept dans 0,184 mL de solution. Ceci fournit la
quantité nécessaire de produit pour délivrer une seule dose de 0,07 mL contenant 8 mg d’aflibercept.
* L’aflibercept est une protéine de fusion composée des fragments des domaines extracellulaires des
récepteurs de type 1 et 2 du VEGF (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire) humain fusionnés
au fragment Fc de l’IgG1 humaine, produite dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO)
par la technique de l’ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection)
Solution limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle, iso-osmotique, de pH 5,8.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Eylea est indiqué chez l’adulte dans le traitement de :
- la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLAn) (voir
rubrique 5.1),
- la baisse d’acuité visuelle due à l’œdème maculaire diabétique (OMD) (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Eylea doit être administré uniquement par des médecins qualifiés, expérimentés dans l’administration
d’injections intravitréennes.
Posologie
La dose recommandée est de 8 mg d’aflibercept, correspondant à 0,07 mL de solution. La posologie est la
même pour la DMLAn et pour l’OMD. La dose de 8 mg nécessite d’utiliser Eylea 114,3 mg/mL.
À l’instauration du traitement, Eylea est injecté une fois par mois pendant 3 mois consécutifs. Ensuite, en
fonction du jugement du médecin sur les résultats visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux
71
injections peut être étendu jusqu’à quatre mois. Par la suite, l’intervalle entre deux injections peut être
étendu à cinq mois, comme lors de l’utilisation d’un protocole « Treat and Extend », tout en maintenant
des résultats visuels et/ou anatomiques stables (voir rubrique 5.1).
En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections doit
être réduit en conséquence, en fonction du jugement du médecin. Pendant la phase d’entretien, l’intervalle
le plus court entre 2 injections est de 2 mois.
La réalisation de plus de trois injections mensuelles consécutives d’une dose de 8 mg d’Eylea n’a pas été
étudiée.
La fréquence des visites de suivi dépend de l’état du patient et du jugement du médecin. Les événements
nécessitant la suspension du traitement sont présentés à la rubrique 4.4.
Populations particulières
Insuffisance rénale ou hépatique
Aucune étude spécifique chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique n’a été menée.
Les données actuellement disponibles ne suggèrent pas un besoin d’adaptation posologique d’Eylea chez
ces patients (voir rubrique 5.2).
Patients âgés
Les données actuellement disponibles ne suggèrent pas un besoin d’adaptation posologique d’Eylea chez
ces patients.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Eylea 114,3 mg/mL chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans
n’ont pas été établies. L’utilisation d’Eylea 114,3 mg/mL n’est pas justifiée dans la population pédiatrique
dans les indications DMLAn et OMD.
Mode d’administration
Eylea doit uniquement être administré par injection intravitréenne.
Les injections intravitréennes doivent être réalisées par des médecins qualifiés et expérimentés dans ce
type d’injections, conformément aux bonnes pratiques et aux recommandations en vigueur. De façon
générale, il est nécessaire d’assurer une anesthésie et des conditions d’asepsie adéquates, y compris par
l’application d’un antibactérien local à large spectre (par ex. povidone iodée sur la zone périoculaire, la
paupière et la surface oculaire). La désinfection chirurgicale des mains, le port de gants stériles,
l’utilisation d’un champ stérile et d’un spéculum à paupières stérile (ou équivalent) sont recommandés.
L’aiguille pour injection doit être insérée 3,5 à 4,0 mm en arrière du limbe dans la cavité vitréenne, en
évitant le méridien horizontal et en visant le centre du globe oculaire. Le volume de 0,07 mL peut alors
être injecté. Un point d’injection scléral différent doit être utilisé lors des injections ultérieures.
Immédiatement après l’injection intravitréenne, les patients doivent être surveillés pour détecter une
éventuelle augmentation de la pression intraoculaire. Une surveillance appropriée peut comporter par
exemple, une surveillance de la perfusion de la tête du nerf optique ou une tonométrie. Si nécessaire, un
équipement stérile de paracentèse doit être disponible.
Après l’injection intravitréenne, les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler sans délai tout
symptôme évocateur d’endophtalmie (par ex. douleur oculaire, rougeur de l’œil, photophobie, vision
trouble).
Chaque flacon ou seringue préremplie doit uniquement être utilisé(e) pour le traitement d’un seul œil.
72
Après injection, éliminer tout produit non utilisé ou déchet conformément à la réglementation locale en
vigueur.
Pour la manipulation du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Infection oculaire ou périoculaire.
- Inflammation intraoculaire sévère active.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Réactions liées aux injections intravitréennes
Les injections intravitréennes, y compris celles d’Eylea, ont été associées à des endophtalmies, des
inflammations intraoculaires, des décollements de la rétine, des déchirures de la rétine et des cataractes
traumatiques (voir rubrique 4.8). Des techniques d’injection aseptiques appropriées doivent toujours être
utilisées lors de l’administration d’Eylea. Les patients doivent être informés que tout symptôme évocateur
d’une endophtalmie ou de l’un des événements mentionnés ci-dessus doit être signalé sans délai et faire
l’objet d’une prise en charge adaptée.
Augmentation de la pression intraoculaire
Des augmentations transitoires de la pression intraoculaire ont été observées dans les 60 minutes suivant
des injections intravitréennes, y compris après injection d’Eylea (voir rubrique 4.8). La pression
intraoculaire ainsi que la perfusion de la tête du nerf optique doivent donc être surveillées et prises en
charge de manière appropriée. Des précautions particulières sont nécessaires chez les patients présentant
un glaucome mal contrôlé (ne pas injecter Eylea tant que la pression intraoculaire est ≥ 30 mmHg).
Immunogénicité
L’aflibercept étant une protéine thérapeutique, il existe un risque d’immunogénicité (voir rubrique 5.1).
Les patients doivent être informés que tout signe ou symptôme d’inflammation intraoculaire doit être
signalé, en particulier une douleur, une photophobie, ou une rougeur, qui peuvent être des signes cliniques
liés à une hypersensibilité.
Effets systémiques
Des effets indésirables systémiques incluant des événements hémorragiques non oculaires et des
événements thromboemboliques artériels ont été rapportés après injection intravitréenne d’inhibiteurs du
VEGF. Il existe un risque théorique que ces événements soient liés à l’inhibition du VEGF (voir
rubrique 4.8).
Les données concernant la sécurité du traitement sont limitées chez les patients présentant une DMLAn ou
un OMD et ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral, d’accident ischémique transitoire ou
d’infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois. La prudence s’impose lors du traitement de ces patients.
73
Traitement bilatéral
La sécurité et l’efficacité d’un traitement bilatéral impliquant l’injection d’Eylea 114,3 mg/mL dans
chaque œil n’ont pas été étudiées (voir rubrique 5.1). Un traitement bilatéral pourrait entraîner une
augmentation de l’exposition systémique et donc un risque accru d’effets indésirables systémiques.
Utilisation en association avec d’autres anti-VEGF
Les données disponibles sont limitées concernant l’utilisation d’Eylea en association avec d’autres
médicaments anti-VEGF (administrés par voie systémique ou oculaire).
Suspension du traitement
Le traitement doit être suspendu en cas de :
- diminution de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) ≥ 30 lettres par rapport à la dernière
évaluation de l’acuité visuelle ;
- décollement de la rétine rhegmatogène ou des trous maculaires de stade 3 ou 4 ;
- déchirure rétinienne ;
- hémorragie sous-rétinienne impliquant le centre de la fovéa ou lorsque la taille de l’hémorragie est
≥ 50 % de la surface totale de la lésion ;
- chirurgie intraoculaire réalisée dans les 28 jours précédents ou prévue dans les 28 jours suivants.
Déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien
Les facteurs de risque associés au développement d’une déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien
lors du traitement de la DMLAn par un agent anti-VEGF incluent un décollement étendu et/ou profond de
l’épithélium pigmentaire rétinien. La prudence est nécessaire lors de l’instauration du traitement par
l’aflibercept chez les patients présentant ces facteurs de risque de déchirure de l’épithélium pigmentaire
rétinien.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant
au moins 4 mois après la dernière injection intravitréenne d’Eylea 114,3 mg/mL (voir rubrique 4.6).
Populations chez lesquelles les données sont limitées
Les données concernant le traitement par Eylea chez les patients diabétiques dont le taux d’HbA1c est
supérieur à 12 %, ou les patients présentant une rétinopathie diabétique proliférante, sont limitées.
Eylea n’a pas été étudié chez les patients présentant une infection systémique active, ou une pathologie
oculaire associée comme un décollement de la rétine ou un trou maculaire. Il n’existe pas non plus de
données concernant le traitement par Eylea chez les patients diabétiques présentant une hypertension non
contrôlée. Ce manque de données doit être pris en considération par le médecin au moment de traiter ces
patients.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
74
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant
au moins 4 mois après la dernière injection intravitréenne d’Eylea 114,3 mg/mL.
Grossesse
Il existe des données limitées sur l’utilisation de l’aflibercept chez la femme enceinte.
Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir
rubrique 5.3).
Eylea 114,3 mg/mL ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la
mère ne l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Basé sur des données humaines très limitées, de faibles quantités d’aflibercept peuvent être excrétées dans
le lait maternel. L’aflibercept est une protéine de haut poids moléculaire et la quantité de médicament
absorbée par le nourrisson devrait être limitée. Les effets de l’aflibercept sur un nouveau-né/nourrisson
allaité ne sont pas connus.
Par mesure de précaution, l’allaitement n’est pas recommandé pendant l’utilisation d’Eylea 114,3 mg/mL.
Fertilité
Il n’existe aucune donnée sur la fertilité chez l’être humain. Les résultats des études menées chez l’animal
avec une exposition systémique élevée indiquent que l’aflibercept peut altérer la fertilité chez le mâle et la
femelle (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le traitement par Eylea a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines du fait de possibles troubles visuels temporaires associés soit à l’injection soit à l’examen de
l’œil. Les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines tant qu’ils n’ont pas récupéré une
fonction visuelle suffisante.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables graves étaient la cataracte (8,2 %), l’hémorragie rétinienne (3,6 %), l’augmentation
de la pression intraoculaire (2,8 %), l’hémorragie vitréenne (1,2 %), la cataracte sous-capsulaire (0,95 %),
la cataracte nucléaire (0,6%), le décollement de la rétine (0,6 %) et la déchirure rétinienne (0,5 %).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par Eylea 114,3 mg/mL,
étaient la cataracte (8,2 %), la baisse de l’acuité visuelle (4,4 %), les corps flottants vitréens (4,0 %), ,
l’hémorragie conjonctivale (3,8 %), le décollement du vitré (3,7 %), l’hémorragie rétinienne (3,6 %),
l’augmentation de la pression intraoculaire (2,8 %), et douleur oculaire (2,0%).
Le profil de tolérance observé dans les 3 études cliniques a été similaire chez les patients traités par
Eylea 114,3 mg/mL (N = 1 217) et par Eylea 40 mg/mL (N = 556) chez les patients présentant une
DMLAn et un OMD.
Liste tabulée des effets indésirables
75
Au total, 1 217 patients traités par Eylea 114,3 mg/mL ont constitué la population sélectionnée pour
l’évaluation du profil de tolérance dans 3 études cliniques de phase II/III (CANDELA, PULSAR,
PHOTON).
Les données de sécurité décrites ci-dessous incluent tous les effets indésirables rapportés avec une
imputabilité possiblement liée à la procédure d’injection ou au médicament.
Les effets indésirables sont présentés par classe de système ou d’organe et par fréquence selon les règles
suivantes : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare
( 1/10 000, < 1/1 000).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : Effets indésirables survenus au cours du traitement pendant les études de phase II/III
chez les patients atteints de DMLAn ou d’OMD et traités par Eylea 114,3 mg/mL
Classe de système
ou d’organes
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections du
système
immunitaire
Hypersensibilité*
Affections
oculaires
Cataracte,
Augmentation de la
pression intraoculaire,
Corps flottants
vitréens,
Décollement du vitré,
Hémorragie du vitré,
Hémorragie rétinienne,
Baisse de l’acuité
visuelle,
Douleur oculaire,
Hémorragie
conjonctivale,
Kératite ponctuée
Abrasion de la cornée
Décollement de la rétine,
Déchirure de la rétine,
Déchirure de l’épithélium
pigmentaire rétinien,
Décollement de l’épithélium
pigmentaire rétinien,
Uvéite,
Inflammation de l’iris,
Iridocyclite,
Inflammation du vitré,
Cataracte corticale,
Cataracte nucléaire,
Cataracte sous-capsulaire,
Érosion de la cornée,
Vision trouble,
Douleur au site d’injection,
Sensation de corps étrangers
dans les yeux,
Augmentation de la sécrétion
lacrymale,
Hémorragie au site
d’injection,
Hyperhémie conjonctivale,
Œdème palpébral,
Hyperhémie oculaire,
Irritation au site d’injection
Œdème cornéen,
Opacifications du
cristallin,
Dégénérescence de la
rétine,
Irritation palpébrale
* Les cas d’hypersensibilité comprenaient des éruptions cutanées, des prurits, des urticaires.
Les effets indésirables suivants d’Eylea 40 mg/mL sont également considérés comme possibles avec
Eylea 114,3 mg/mL mais n’ont pas été rapportés au cours des études cliniques menées avec
Eylea 114,3 mg/mL : sensation intraoculaire anormale, défaut de l’épithélium cornéen, inflammation de la
chambre antérieure, endophtalmie, cécité, cataracte traumatique, hypopyon, réactions
anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères.
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables liés à la classe de médicaments
Les événements thromboemboliques artériels (ETA) sont des effets indésirables potentiellement liés à
l’inhibition systémique du VEGF. Il existe un risque théorique d’ETA, y compris d’accident vasculaire
cérébral et d’infarctus du myocarde, suite à l’utilisation intravitréenne d’inhibiteurs du VEGF. L’incidence
76
des ETA était faible au cours des études cliniques avec l’aflibercept chez les patients atteints de DMLAn
et d’OMD. Aucune différence notable n’a été observée entre les groupes traités par Eylea 114,3 mg/mL et
les groupes comparateurs traités par Eylea 40 mg/mL.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Un surdosage par injection d’un volume trop important peut entraîner une augmentation de la pression
intraoculaire. Par conséquent, en cas de surdosage, la pression intraoculaire doit être surveillée et, si cela
est jugé nécessaire par le médecin ayant procédé à l’injection, un traitement adéquat doit être instauré
(voir rubriques 4.4 et 6.6).
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments ophtalmiques/médicaments contre la néovascularisation,
Code ATC : S01LA05.
L’aflibercept est une protéine de fusion recombinante composée des fragments des domaines
extracellulaires des récepteurs de type 1 et 2 du VEGF humain fusionnés au fragment Fc de l’IgG1
humaine.
L’aflibercept est produit dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO) par la technologie de
l’ADN recombinant.
Mécanisme d’action
Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et le facteur de croissance
placentaire (PlGF) appartiennent à la famille des facteurs angiogéniques de type VEGF qui agissent
comme de puissants facteurs mitogènes et chimiotactiques et favorisent la perméabilité vasculaire des
cellules endothéliales. Le VEGF agit par l’intermédiaire de deux récepteurs tyrosine kinase, le VEGFR-1
et le VEGFR-2, présents sur la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie uniquement au VEGFR-
1, qui est aussi présent sur la surface des leucocytes. L’activation excessive de ces récepteurs par le
VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive. Le
PlGF peut agir indépendamment en activant le VEGFR-1 de façon à promouvoir une réponse
inflammatoire au sein de la rétine, et il est connu pour être augmenté dans des affections pathologiques
telles que la DMLAn, la rétinopathie diabétique (RD), l’OMD et l’occlusion veineuse rétinienne (OVR).
Effets pharmacodynamiques
L’aflibercept agit comme un leurre soluble de récepteur, qui se lie au VEGF-A et au PlGF avec une
affinité supérieure à celle de leurs récepteurs naturels et peut ainsi inhiber la liaison et l’activation de ces
récepteurs apparentés.
Dans les études effectuées chez l’animal, l’aflibercept a permis de prévenir la néovascularisation
pathologique et les fuites vasculaires dans différents modèles de pathologies oculaires.
77
DMLAn
La DMLAn est caractérisée par une néovascularisation choroïdienne (NVC) pathologique. La fuite de
sang et de liquide liée à la NVC peut entraîner un œdème de la rétine et/ou une hémorragie sous/intra-
rétinienne, provoquant une baisse de l’acuité visuelle.
Les effets pharmacodynamiques de l'aflibercept 114,3 mg/mL administré toutes les 12 (8Q12) et toutes les
16 (8Q16) semaines sont décrits en comparaison avec l'aflibercept 40 mg/mL administré toutes les 8
semaines (2Q8) pour l'indication DMLAn. Ces effets sont représentés par la variation de la taille de la
NVC entre l’inclusion et la semaine 12 ; la variation de la surface totale de la lésion entre l’inclusion et les
semaines 48, 60 et 96 ; et la variation par rapport à la valeur à l’inclusion de l'épaisseur centrale de la
rétine (ECT).
Dans le groupe rassemblant les patients ayant reçu le traitement 8Q12 ou 8Q16, la réduction de la taille de
la NVC (moyenne des moindres carrés, d’après un modèle mixte à mesures répétées [MMMR]) à la
semaine 12 était de -1,63 mm², contre -1,17 mm² chez les patients ayant reçu le traitement 2Q8.
Tableau 2 : Paramètre pharmacodynamique (ensemble d’analyse intégral) dans l’étude PULSAR
Résultats d’efficacité
Semaine
Eylea 8Q12
(N = 335)
Eylea 8Q16
(N = 338)
Eylea 2Q8
(N = 336)
Variation de la surface totale de la lésion par rapport à l’inclusion [mm
2
]
MMC
A
12
- 0,55
- 0,30
Moyenne arithmétique (ET), observée
48
-0,4 (2,9)
-0,2 (3,1)
0,1 (3,6)
MMC (ES)
A
-0,46 (0,19)
-0,35 (0,20)
0,09 (0,22)
Différence des MMC
(IC à 95 %)
A,B
-0,55
(-1,04 ; -0,06)
-0,44
(-0,94 ; -0,06)
Moyenne arithmétique (ET), observée
60
-0,5 (2,8)
-0,4 (3,2)
-0,3 (3,2)
MMC (ES)
A
-0,48 (0,20)
-0,54 (0,21)
-0,24 (0,20)
Différence des MMC
(IC à 95 %)
A,B
-0,24
(-0,72 ; 0,24)
-0,29
(-0,79 ; 0,20)
Moyenne arithmétique (ET), observée
96
-0,3 (3,3)
-0,3 (3,2)
-0,2 (3,4)
MMC (ES)
A
-0,43 (0,20)
-0,42 (0,20)
-0,18 (0,20)
Différence des MMC
(IC à 95 %)
A,B
-0,25
(-0,72 ; 0,21)
-0,24
(-0,71 ; 0,22)
A
Les MMC, les IC et les valeurs de p reposent sur un modèle MMMR utilisant la meilleure acuité visuelle
corrigée (MAVC) mesurée à l’inclusion comme covariable, le groupe de traitement comme facteur, la visite
et les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à
l’inclusion) comme facteurs fixes et comme conditions pour l’interaction entre la MAVC à l’inclusion et la
visite et pour l’interaction entre le traitement et la visite.
B
La différence absolue se calcule comme suit : groupes Eylea 8Q12 ou 8Q16 moins groupes 2Q8,
respectivement.
ES : erreur standard
ET : écart type
IC : intervalle de confiance
MMC : moyenne des moindres carrés
78
Figure 1 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de l’épaisseur centrale rétinienne
(ECR) entre l’inclusion et la semaine 96 (ensemble d’analyse intégral) au cours de l’étude PULSAR
OMD
L’œdème maculaire diabétique se caractérise par une augmentation de la perméabilité vasculaire et par des
lésions des capillaires rétiniens, ce qui peut entrainer une baisse de l’acuité visuelle.
Les effets pharmacodynamiques de l'aflibercept 114,3 mg/mL administré toutes les 12 (8Q12) et toutes les
16 (8Q16) semaines sont décrits en comparaison avec l'aflibercept 40 mg/mL administré toutes les 8
semaines (2Q8) pour l'indication OMD. Ces effets sont représentés par la variation de la surface de fuite
entre l’inclusion et les semaines 48, 60 et 96.
Tableau 3 : Paramètre pharmacodynamique (ensemble d’analyse intégral) dans l’étude PHOTON
Résultats d’efficacité Semaine
Eylea 8Q12
(N = 328)
Eylea 8Q16
(N = 163)
Eylea 2Q8
(N = 167)
Variation de la surface de fuite
A
par rapport à l’inclusion [mm
2
]
Moyenne arithmétique (ET), observée
48
-13,9 (13,91)
-9,4 (11,50)
-9,2 (12,11)
60
-13,9 (13,54)
-12,0 (13,26)
-14,4 (12,89)
96
-12,8 (10,98)
-9,4 (10,61)
-11,9 (11,26)
A
mesurée par angiographie à la fluorescéine
ET : écart type
Semaines
Variation de la MMC de l’ECR (microns)
-146.82
-148.75
-151.97
79
Figure 2 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de l’épaisseur centrale rétinienne
(ECR) entre l’inclusion et la semaine 96 (ensemble d’analyse intégral) au cours de l’étude PHOTON
Immunogénécité
Après l'administration d'Eylea 114,3 mg/mL pendant un traitement allant jusqu'à 96 semaines, des
anticorps dirigés contre Eylea 114,3 mg/mL ont été détectés chez 2,5 % à 4,4 % des patients traités pour
un OMD et une DMLAn. Aucune preuve de l’impact des anticorps anti-médicament sur la
pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité n'a été observée.
Efficacité et sécurité cliniques
DMLAn
Objectifs de l’étude
La sécurité et l’efficacité d’Eylea 114,3 mg/mL ont été évaluées au cours d’une étude multicentrique,
randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (étude PULSAR) chez des patients
atteints de DMLAn naïfs de traitement.
L’objectif principal consistait à déterminer si le traitement par Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les
12 (8Q12) ou 16 semaines (8Q16) permettait d’obtenir une variation de la meilleure acuité visuelle
corrigée (MAVC) non inférieure à celle obtenue avec Eylea 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines
chez des patients présentant une DMLAn.
Les objectifs secondaires consistaient à déterminer l’effet d’Eylea 114,3 mg/mL par rapport à
Eylea 40 mg/mL sur les mesures anatomiques et autres mesures visuelles de la réponse, et à évaluer la
sécurité, l’immunogénicité et la pharmacocinétique de l’aflibercept.
Le critère principal d’efficacité était la variation de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 48, telle que
mesurée par le score sur l’échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, étude du
traitement précoce de la rétinopathie diabétique).
Les principaux critères secondaires étaient la variation de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 60, et
la proportion de patients sans liquide intra-rétinien (LIR) ni liquide sous-rétinien (LSR) dans le sous-
champ central à la semaine 16.
Les autres critères secondaires comprenaient, entre autres, la proportion de patients ayant gagné au moins
15 lettres de MAVC entre l’inclusion et la semaine 48, la proportion de patients ayant obtenu un
score ETDRS d’au moins 69 (équivalent Snellen d’environ 20/40) à la semaine 48, et la variation du score
total au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) entre l’inclusion et
la semaine 48.
Semaines
Variation de la MMC de l’ECR (microns)
-158.39
-191.26
-193.99
80
Au total, 1 009 patients ont été traités dans l’étude PULSAR. Les patients ont été randomisés selon un
ratio de 1:1:1 dans l’un des 3 groupes de traitement parallèles :
1. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 12 semaines (8Q12)
2. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 16 semaines (8Q16)
3. Eylea 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines (2Q8)
Tous les patients ont reçu 3 injections initiales à la dose qui leur était assignée à 4 semaines d’intervalles.
Le protocole prévoyait une réduction de l’intervalle de traitement chez les patients des groupes 8Q12 et
8Q16 répondant aux deux critères suivants :
1. Perte de > 5 lettres de MAVC par rapport à la semaine 12, et
2. Augmentation de > 25 microns de l’ECR par rapport à la semaine 12, ou hémorragie fovéale ou
néovascularisation fovéale nouvellement apparues.
A la semaine 52, indépendamment des variations d’intervalles dont ils ont bénéficié la 1ère année, tous les
patients des groupes 8Q12 et 8Q16 (population per protocol) pouvaient bénéficier d’une extension de leur
intervalle de traitement (par paliers de 4 semaines) s'ils répondaient aux critères suivants :
1. Perte de < 5 lettres de MAVC par rapport à la semaine 12, et
2. Absence de liquide dans le sous-champ central à la tomographie à cohérence optique (OCT), et
3. Absence d’hémorragie fovéale ou de néovascularisation fovéale nouvellement apparues.
Chez les patients qui ne répondaient pas aux critères de réduction ou d’allongement de l’intervalle de
traitement, celui-ci n’était pas modifié. L’intervalle minimum entre les injections était de 8 semaines dans
l’ensemble des groupes.
Les patients présentant une atteinte bilatérale étaient éligibles pour recevoir Eylea 40 mg/mL ou un autre
médicament anti-VEGF dans l’œil non étudié.
Caractéristiques des patients à l’inclusion
L’âge des patients était compris entre 50 et 96 ans, avec un âge moyen de 74,5 ans.
Environ 92 % (309/335) et 87 % (295/338) des patients randomisés dans les groupes 8Q12 et 8Q16,
respectivement, étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 51 % (172/335) et 51 % (171/338) étaient âgés
de 75 ans ou plus.
Résultats
Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu’à la semaine 48 ont reçu un nombre médian
(moyen) de 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) et 7,0 (6,9) injections, respectivement.
À la semaine 48, dans le groupe 8Q12, 79,4 % des patients ont été maintenus à des intervalles Q12 tandis
que dans le groupe 8Q16, 76,6 % des patients ont été maintenus à des intervalles Q16.
Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu’à la semaine 60 ont reçu un nombre médian
(moyen) de 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) et 9,0 (8,8) injections, respectivement.
À la semaine 60, 43,1 % des patients du groupe 8Q12 ont bénéficié d’un intervalle de traitement étendu à
16 semaines, et 38,5 % des patients du groupe 8Q16 ont bénéficié d’un intervalle de traitement étendu à
20 semaines.
Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu’à la semaine 96 ont reçu un nombre médian
(moyen) de 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) et 13,0 (12,8) injections, respectivement.
À la semaine 96, dans les groupes 8Q12 et 8Q16 réunis, 71,0 % des patients avaient atteint des intervalles
de traitement de ≥ 16 semaines, 46,8 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de ≥ 20
semaines et 27,8 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de 24 semaines tout en
maintenant les résultats visuels et anatomiques.
Les traitements 8Q12 et 8Q16 se sont montrés non inférieurs et cliniquement équivalents au
traitement 2Q8 en ce qui concerne le critère principal d’efficacité « variation moyenne de la MAVC à la
semaine 48 » et le principal critère d’efficacité secondaire « variation moyenne de la MAVC à la
semaine 60 ». L’effet du traitement avec Eylea 114,3 mg/ml sur la variation moyenne de la MAVC s’est
maintenu jusqu’à la semaine 96.
81
Par ailleurs, le traitement par Eylea (groupes 8Q12 et 8Q16 réunis) s’est montré supérieur au
traitement 2Q8 en ce qui concerne le principal critère d’efficacité secondaire « proportion de patients sans
liquide intra-rétinien [LIR] ni liquide sous-rétinien [LSR] dans le sous-champ central à la semaine 16 »
(voir tableau 4).
Tableau 4 : Résultats d’efficacité de l’étude PULSAR
Résultats d’efficacité
Semaine
Eylea 8Q12
(N = 335)
Eylea 8Q16
(N = 338)
Eylea 2Q8
(N = 336)
Variation moyenne de la MAVC mesurée sur l’échelle ETDRS par rapport à l’inclusion
D
Moyenne arithmétique (ET), observée
48
6,7 (12,6)
6,2 (11,7)
7,6 (12,2)
MMC (ES)
A
6,06 (0,77)
5,89 (0,72)
7,03 (0,74)
Différence des MMC
(IC à 95 %)
A,B
-0,97
(-2,87 ; 0,92)
-1,14
(-2,97 ; 0,69)
Valeur de p (test unilatéral de non-
infériorité avec une marge de
4 lettres)
A,B
0,0009
0,0011
Moyenne arithmétique (ET), observée
60
6,6 (13,6)
6,6 (11,7)
7,8 (12,6)
MMC (ES)
A
6,37 (0,74)
6,31 (0,66)
7,23 (0,68)
Différence des MMC
(IC à 95 %)
A,B
-0,86
(-2,57 ; 0,84)
-0,92
(-2,51 ; 0,66)
Valeur de p (test unilatéral de non-
infériorité avec une marge de
4 lettres)
A,B
0,0002
< 0,0001
Moyenne arithmétique (ET), observée
96
5,9 (14,2)
5,6 (13,7)
7,4 (13,8)
MMC (ES)
A
5,59 (0,77)
5,52 (0,75)
6,60 (0,73)
Différence des MMC
(IC à 95 %)
A,B
-1,01
(-2,82 ; 0,80)
-1,08
(-2,87 ; 0,71)
Patients sans LIR ni LSR dans le sous-champ central
D
Proportion (DOR)
16
63,3 %
51,6 %
Différence ajustée de la proportion
(IC à 95 %)
B,C
11,7 % (5,3 % ; 18,2 %)
Valeur de p (test unilatéral de
supériorité)
B, C
0,0002
Proportion (DOR)
48
71,1 %
66,8 %
59,4 %
Différence ajustée de la proportion
(IC à 95 %)
B,C
11,7 %
(4,5 % ; 18,9 %)
7,5 %
(0,1 % ; 14,8 %)
Proportion (DOR)
60
74,6 %
72,2 %
74,6 %
Différence ajustée de la proportion
(IC à 95 %)
B,C
0,0 %
(-6,6 % ; 6,7 %)
-2,2 %
(-8,9 % ; 4,4 %)
Proportion (DOR)
96
69,6 %
63,6 %
66,5 %
Différence ajustée de la proportion
(IC à 95 %)
B,C
3,0 %
(-4,1 % ;10,1 %)
-3,0 %
(-10,2 % ;4,2 %)
Patients ayant obtenu un score ETDRS d’au moins 69 (équivalent Snellen d’environ 20/40)
D
Proportion (DOR)
48
56,9 %
54,3 %
57,9 %
Différence ajustée de la proportion
(IC à 95 %)
B,C
-0,2 %
(-6,6 % ; 6,2 %)
-2,2 %
(-8,4 % ; 4,0 %)
Proportion (DOR)
60
56,3 %
54,6 %
58,2 %
Différence ajustée de la proportion
(IC à 95 %)
B,C
-1,1 %
(-7,5 % ; 5,3 %)
-2,3 %
(-8,7 % ; 4,1 %)
Proportion (DOR)
96
53,3 %
53,1 %
56,7 %
Différence ajustée de la proportion
(IC à 95 %)
B,C
-2,7 %
(-9,4 % ; 4,0 %)
-2,4 %
(-9,1 % ; 4,2 %)
82
Résultats d’efficacité
Semaine
Eylea 8Q12
(N = 335)
Eylea 8Q16
(N = 338)
Eylea 2Q8
(N = 336)
Patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC par rapport à l’inclusion
D
Proportion (DOR)
48
20,7 %
21,7 %
22,1 %
Différence ajustée de la proportion
(IC à 95 %)
B,C
-1,7 %
(-7,8 % ; 4,3 %)
-0,9 %
(-7,0 % ; 5,1 %)
Proportion (DOR)
60
23,7 %
23,1 %
23,3 %
Différence ajustée de la proportion
(IC à 95 %)
B,C
0,1 %
(-6,2 % ; 6,3 %)
-0,7 %
(-6,9 % ; 5,5 %)
Proportion (DOR)
96
22,2 %
22,8 %
24,2 %
Différence ajustée de la proportion
(IC à 95 %)
B,C
-2,4 %
(-8,4 % ; 3,6 %)
-2,0 %
(-8,0 % ; 4,1 %)
Dernier intervalle de traitement assigné
Patients à intervalles de traitement ≥Q12
E
Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16
réunis)
96
87.8%
n/a
Proportion
86.6%
89.0%
n/a
Patients à intervalles de traitement ≥Q16
E
Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16
réunis)
96
71.0%
n/a
Proportion
63.6%
78.4%
n/a
Patients à intervalles de traitement ≥Q20
E
Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16
réunis)
96
46.8%
n/a
Proportion
40.5%
53.1%
n/a
Patients à intervalles de traitement Q24
E
Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16
réunis)
96
27.8%
n/a
Proportion
24.7%
30.8%
n/a
A
Les MMC, les IC et les valeurs de p reposent sur un modèle MMMR utilisant la meilleure acuité visuelle
corrigée (MAVC) mesurée à l’inclusion comme covariable, le groupe de traitement comme facteur, la visite
et les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à
l’inclusion) comme facteurs fixes et comme conditions pour l’interaction entre la MAVC à l’inclusion et la
visite et pour l’interaction entre le traitement et la visite.
B
La différence absolue se calcule comme suit : groupes Eylea 8Q12 ou 8Q16 moins groupes 2Q8,
respectivement.
C
Différence pondérée entre les traitements calculée par la méthode de Mantel-Haenszel en utilisant les
variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à
l’inclusion) et IC calculé en utilisant l’approximation normale.
D
Ensemble d’analyse intégral
E
Ensemble d’analyse de tolérance ; patients considérés comme traités pour la période concernée
DOR : dernière observation rapportée
ES : erreur standard
ET : écart type
IC : intervalle de confiance
MMC : moyenne des moindres carrés
Les intervalles de traitement ont été analysés de manières prédéfinie et exploratoire.
83
Figure 3 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de la MAVC mesurée sur
l’échelle ETDRS entre l’inclusion et la semaine 96 (ensemble d’analyse intégral) au cours de
l’étude PULSAR
Figure 4 : Dernier intervalle de traitement assigné à la semaine 96
Avec tous les schémas posologiques (8Q12, 8Q16, 2Q8), l’aflibercept a démontré une augmentation
significative du score au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25)
par rapport à l’inclusion, qui était un critère d’efficacité secondaire prédéfini.
Semaines
Variation de la MMC
de l’acuité visuelle
(lettres)
+6.60
+5.59
+5.52
groupes 8Q12 et 8Q16 réunis
27.8% Q24
19.0% Q20
24.2% Q16
16.8% Q12
12.2% Q8
87.8%
≥Q12
71.0%
≥Q16
46.8%
≥Q20
84
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 en
termes de variation du score total au questionnaire NEI-VFQ-25 entre l’inclusion et les semaines 48 et 96.
Dans les sous-groupes évaluables basés sur l’âge, le sexe, la région géographique, l’origine ethnique,
l’origine raciale, la MAVC à l’inclusion et le type de lésion, les résultats d’efficacité étaient cohérents
avec les résultats obtenus dans la population générale.
L’efficacité s’est généralement maintenue jusqu’à la semaine 96.
OMD
Objectifs de l’étude
La sécurité et l’efficacité d’Eylea 114,3 mg/mL ont été évaluées au cours d’une étude multicentrique,
randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (étude PHOTON) chez des patients
atteints d’OMD.
L’objectif principal consistait à déterminer si le traitement par Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 12
(8Q12) ou 16 semaines (8Q16) permettait d’obtenir une variation de la MAVC non inférieure à celle
obtenue avec Eylea 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines.
Les objectifs secondaires consistaient à déterminer l’effet d’Eylea 114,3 mg/mL par rapport à
Eylea 40 mg/mL sur les mesures anatomiques et autres mesures visuelles de la réponse, et à évaluer la
sécurité, l’immunogénicité et la pharmacocinétique de l’aflibercept.
Le critère principal d’efficacité était la variation de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 48, telle que
mesurée par le score sur l’échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, étude du
traitement précoce de la rétinopathie diabétique).
L’un des principaux critères secondaires était la variation de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 60.
Les autres critères secondaires comprenaient, entre autres, la proportion de patients ayant gagné au moins
15 lettres de MAVC entre l’inclusion et la semaine 48, la proportion de patients ayant obtenu un
score ETDRS d’au moins 69 (équivalent Snellen d’environ 20/40) à la semaine 48, et la variation du score
total au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) entre l’inclusion et
la semaine 48.
Au total, 658 patients ont été traités dans l’étude PHOTON. Les patients ont été randomisés selon un ratio
de 2:1 : 1 dans l’un des 3 groupes de traitement parallèles :
1. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 12 semaines (8Q12)
2. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 16 semaines (8Q16)
3. Eylea 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines (2Q8)
Tous les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 ont reçu 3 injections initiales et tous les patients du groupe
2Q8 ont reçu 5 injections initiales à 4 semaines d’intervalles.
Le protocole prévoyait une réduction de l’intervalle de traitement chez les patients des groupes 8Q12 et
8Q16 répondant aux deux critères suivants :
1. Perte de > 10 lettres de MAVC par rapport à la semaine 12 associée à une persistance ou une
aggravation de l’OMD, et
2. Augmentation de > 50 microns de l’ECR par rapport à la semaine 12.
A la semaine 52, indépendamment des variations d’intervalles dont ils ont bénéficié la 1ère année, tous les
patients des groupes 8Q12 et 8Q16 (population per protocol) pouvaient bénéficier d’une extension de leur
intervalle de traitement (par paliers de 4 semaines) s'ils répondaient aux critères suivants :
1. Perte de < 5 lettres de MAVC par rapport à la semaine 12, et
2. ECR < 300 microns à la SD-OCT (ou < 320 microns si la mesure englobait l’épithélium
pigmentaire rétinien).
85
Chez les patients qui ne répondaient pas aux critères de réduction ou d’allongement de l’intervalle de
traitement, celui-ci n’était pas modifié. L’intervalle minimum entre les injections était de 8 semaines dans
l’ensemble des groupes.
Les patients présentant une atteinte bilatérale étaient éligibles pour recevoir Eylea 40 mg/mL dans l’œil
non étudié.
Caractéristiques des patients à l’inclusion
L’âge des patients était compris entre 24 et 90 ans, avec un âge moyen de 62,3 ans.
Environ 44 % (143/328) et 44 % (71/163) des patients randomisés dans les groupes 8Q12 et 8Q16,
respectivement, étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 11 % (36/328) et 14 % (14/163) des patients
étaient âgés de 75 ans ou plus.
La proportion de patients ayant déjà été traités pour un OMD était équilibrée entre les groupes de
traitement (43,6 % dans le groupe 8Q12, 43,6 % dans le groupe 8Q16, 44 % dans le groupe 2Q8).
Résultats
Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu’à la semaine 48 ont reçu un nombre médian
(moyen) de 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) et 8,0 (7,9) injections, respectivement.
À la semaine 48, dans le groupe 8Q12, 91,0 % des patients ont été maintenus à des intervalles Q12, tandis
que dans le groupe 8Q16, 89,1 % des patients ont été maintenu à des intervalles Q16.
Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu’à la semaine 60 ont reçu un nombre médian
(moyen) de 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) et 10,0 (9,8) injections, respectivement.
À la semaine 60, 42,6 % des patients du groupe 8Q12 ont bénéficié d’un intervalle de traitement étendu à
16 semaines, et 34,2 % des patients du groupe 8Q16 ont bénéficié d’un intervalle de traitement étendu à
20 semaines.
Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu’à la semaine 96 ont reçu un nombre médian
(moyen) de 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) et 14,0 (13,8) injections, respectivement.
À la semaine 96, dans les groupes 8Q12 et 8Q16 réunis, 72,4 % des patients avaient atteint des intervalles
de traitement de ≥ 16 semaines, 44,3 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de ≥ 20
semaines et 26,8 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de 24 semaines tout en
maintenant les résultats visuels et anatomiques.
Le traitement par Eylea (groupes 8Q12 et 8Q16 réunis) s’est montré non inférieur et cliniquement
équivalent au traitement 2Q8 en ce qui concerne le critère principal d’efficacité « variation moyenne de la
MAVC à la semaine 48 » et le critère principal d’efficacité secondaire « variation moyenne de la MAVC à
la semaine 60 ». L’effet du traitement avec Eylea 114,3 mg/ml sur la variation moyenne de la MAVC s’est
maintenu jusqu’à la semaine 96.
86
Tableau 5 : Résultats d’efficacité de l’étude PHOTON
Résultats d’efficacité
Semaine
Eylea 8Q12
(N = 328)
Eylea 8Q16
(N = 163)
Eylea 2Q8
(N = 167)
Variation moyenne de la MAVC mesurée sur l’échelle ETDRS par rapport à l’inclusion
D
Moyenne arithmétique (ET), observée
48
8,77 (8,95)
7,86 (8,38)
9,21 (8,99)
MMC (ES)
A
8,10 (0,61)
7,23 (0,71)
8,67 (0,73)
Différence des MMC
(IC à 95 %)
A,B
-0,57
(-2,26 ; 1,13)
-1,44
(-3,27 ; 0,39)
Valeur de p (test unilatéral de non-
infériorité avec une marge de
4 lettres)
A,B
< 0,0001
0,0031
Moyenne arithmétique (ET), observée
60
9,05 (9,27)
7,96 (9,14)
9,62 (9,58)
MMC (ES)
A
8,52 (0,63)
7,64 (0,75)
9,40 (0,77)
Différence des MMC
(IC à 95 %)
A,B
-0,88
(-2,67 ; 0,91)
-1,76
(-3,71 ; 0,19)
Valeur de p (test unilatéral de non-
infériorité avec une marge de
4 lettres)
A,B
0,0003
0,0122
Moyenne arithmétique (ET), observée
96
8.82 (9.93)
7.50 (9.86)
8.41
(11.10)
MMC (ES)
A
8.15 (0.63)
6.59 (0.77)
7.70 (0.89)
Différence des MMC
(IC à 95 %)
A,B
-0.45
(-1.55, 2.45)
-1.11
(-3.27, 1.05)
Patients ayant obtenu un score ETDRS d’au moins 69 (équivalent Snellen d’environ 20/40)
D
Proportion (DOR)
48
65,3 %
62,6 %
63,0 %
Différence ajustée de la proportion
(IC à 95 %)
B,C
2,45 %
(-6,47 % ;
11,36 %)
-0,67 %
(-11,16 % ;
9,82 %)
Proportion (DOR)
60
64,7 %
62,0 %
60,6 %
Différence ajustée de la proportion
(IC à 95 %)
B,C
4,34 %
(-4,72 % ;
13,40 %)
1,63 %
(-8,91 % ;
12,17 %)
Proportion (DOR)
96
66.9%
61.3%
63.0%
Différence ajustée de la proportion
(IC à 95 %)
B,C
4.01%
(-4.99%, 13.01%)
-1.51%
(-11.91%, 8.89%)
Patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC par rapport à l’inclusion
D
Proportion (DOR)
48
18,7 %
16,6 %
23,0 %
Différence ajustée de la proportion
(IC à 95 %)
B,C
-4,64 %
(-12,30 %,
3,02 %)
-7,14 %
(-15,45 %,
1,17 %)
Proportion (DOR)
60
21,5 %
16,0 %
26,1 %
Différence ajustée de la proportion
(IC à 95 %)
B,C
-5,01 %
(-13,04 %,
3,02 %)
-10,78 %
(-19,27 %, -2,29 %
)
Proportion (DOR)
96
24.5%
19.6%
26.1%
Différence ajustée de la proportion
(IC à 95 %)
B,C
-1.88%
(-10.03%, 6.28%)
-7.07%
(-15.94%, 1.80%)
87
Résultats d’efficacité Semaine
Eylea 8Q12
(N = 328)
Eylea 8Q16
(N = 163)
Eylea 2Q8
(N = 167)
Dernier intervalle de traitement assigné
Patients à intervalles de traitement ≥Q12
E
Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16
réunis)
96
92.9% n/a
Proportion
91.8%
95.0%
n/a
Patients à intervalles de traitement ≥Q16
E
Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16
réunis)
96
72.4% n/a
Proportion
64.1%
87.8%
n/a
Patients à intervalles de traitement ≥Q20
E
Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16
réunis)
96
44.3% n/a
Proportion
43.0%
46.8%
n/a
Patients à intervalle de traitement Q24
E
Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16
réunis)
96
26.8% n/a
Proportion
23.8%
32.4%
n/a
A
Les MMC, les IC et les valeurs de p reposent sur un modèle MMMR utilisant la meilleure acuité visuelle
corrigée (MAVC) mesurée à l’inclusion comme covariable, le groupe de traitement comme facteur, la visite
et les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à
l’inclusion) comme facteurs fixes et comme conditions pour l’interaction entre la MAVC à l’inclusion et la
visite et pour l’interaction entre le traitement et la visite.
B
La différence absolue se calcule comme suit : groupes Eylea 8Q12 ou 8Q16 moins groupes 2Q8,
respectivement.
C
Différence pondérée entre les traitements calculée par la méthode de Mantel-Haenszel en utilisant les
variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à
l’inclusion) et IC calculé en utilisant l’approximation normale.
D
Ensemble d’analyse intégral
E
Ensemble d’analyse de tolérance ; patients considérés comme traités pour la période concernée
DOR : dernière observation rapportée
ES : erreur standard
ET : écart type
IC : intervalle de confiance
MMC : moyenne des moindres carrés
Les intervalles de traitement ont été analysés de manières prédéfinie et exploratoire.
Figure 5 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de la MAVC mesurée sur
l’échelle ETDRS entre l’inclusion et la semaine 96 (ensemble d’analyse intégral) au cours de
l’étude PHOTON
Variation de la MMC
de l’acuité
visuelle (lettres)
+8.15
+7.70
+6.59
Semaines
88
Figure 6 : Dernier intervalle de traitement assigné à la semaine 96
Avec tous les schémas posologiques (8Q12, 8Q16, 2Q8), Eylea a démontré une augmentation significative
du score au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) par rapport à
l’inclusion, qui était un critère d’efficacité secondaire prédéfini.
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 en
termes de variation du score total au questionnaire NEI-VFQ-25 entre l’inclusion et les semaines 48 et 96.
Dans les sous-groupes évaluables basés sur l’âge, le sexe, la région géographique, l’origine ethnique,
l’origine raciale, la MAVC à l’inclusion, l’ECR à l’inclusion et le traitement antérieur de l’OMD, les
résultats d’efficacité étaient cohérents avec les résultats obtenus dans la population générale.
L’efficacité s’est généralement maintenue jusqu’à la semaine 96.
Les effets du traitement étaient comparables dans le sous-groupe des patients préalablement traités par
rapport aux patients naïfs de traitement.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats
d’études réalisées avec l’aflibercept dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la
DMLAn et l’OMD (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
groupes 8Q12 et 8Q16 réunis
26.8% Q24
17.5% Q20
28.1% Q16
20.5% Q12
7.1% Q8
92.9%
≥Q12
72.4%
≥Q16
44.3%
≥Q20
89
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption / Distribution
L’aflibercept diffuse lentement de l’œil vers la circulation systémique après administration intravitréenne
et est essentiellement observé dans la circulation systémique sous forme de complexe inactif stable avec le
VEGF ; cependant, seul l’« aflibercept libre » est capable de se lier au VEGF endogène.
Après administration intravitréenne unilatérale de 8 mg d’aflibercept, la C
max
moyenne (ET) de
l’aflibercept libre dans le plasma a été de 0,25 (0,21) mg/L et le délai médian d’obtention de la
concentration maximale a été de 1 jour, dans les populations atteintes de DMLAn et d’OMD combinées.
L’accumulation de l’aflibercept libre dans le plasma après les 3 doses mensuelles initiales a été minime.
Aucune accumulation supplémentaire n’a été observée par la suite.
Ces données sont également confortées par des analyses pharmacocinétiques de population.
Élimination
L’aflibercept étant un traitement à base de protéine, aucune étude sur le métabolisme n’a été menée.
L’aflibercept devrait être éliminé à la fois via une élimination médiée par la cible (du fait de sa liaison au
VEFG endogène libre) et par métabolisme (via la protéolyse). À la dose de 8 mg administrée par voie
intravitréenne, le délai médian d’obtention des dernières concentrations quantifiables d’aflibercept libre
dans le plasma était de 3 semaines.
Insuffisance rénale ou hépatique
Aucune étude spécifique chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique n’a été menée avec
Eylea 114,3 mg/mL.
L’exposition systémique à l’aflibercept est comparable chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère à modérée et chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les données disponibles
chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère sont limitées et ne montrent pas d’impact sur
l’exposition systémique à l’aflibercept, par rapport aux patients présentant une fonction hépatique
normale.
5.3 Données de sécurité préclinique
Des érosions et des ulcérations de l’épithélium respiratoire dans les cornets nasaux chez les singes traités
par aflibercept par voie intravitréenne ont été observées à des expositions systémiques supérieures à
l’exposition maximale observée chez l’homme. L’exposition systémique à l’aflibercept libre était environ
46 et 33 fois supérieure, sur la base de la C
max
et de l’ASC, par rapport aux valeurs correspondantes chez
les patients adultes après une dose intravitréenne de 8 mg. À la Dose Sans Effet Indésirable Observé
(DSEIO) de 0,5 mg/œil chez le singe, l’exposition systémique, basée sur la C
max
et l’ASC, était
respectivement 3,2 et 3,8 fois supérieure, par rapport aux valeurs correspondantes chez les patients
adultes.
Aucune étude n’a été menée sur le potentiel mutagène ou cancérogène de l’aflibercept.
Un effet de l’aflibercept sur le développement intra-utérin a été mis en évidence dans les études sur le
développement embryo-fœtal menées sur des lapines en gestation après administration intraveineuse
(3 à 60 mg/kg) et sous-cutanée (0,1 à 1 mg/kg). La DSEIO maternelle était respectivement de 3 mg/kg ou
1 mg/kg. La DSEIO concernant le développement n’a pas été déterminée. À la dose de 0,1 mg/kg,
l’exposition systémique à l’aflibercept libre était environ 1,0 et 1,0 fois supérieure, sur la base de la C
max
et
de l’ASC cumulée, par rapport aux valeurs correspondantes chez les patients adultes après une injection
intravitréenne de 8 mg.
90
Les effets sur la fertilité chez le mâle et la femelle ont été évalués au cours de l’étude pendant 6 mois chez
le singe recevant une administration intraveineuse d’aflibercept à des doses allant de 3 à 30 mg/kg. Une
absence ou une irrégularité des menstruations associée à des altérations des niveaux d’hormones
reproductives femelles et des modifications dans la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes ont été
observées à toutes les doses testées. En se basant sur la C
max
et l’ASC pour l’aflibercept libre observées à
une dose intraveineuse de 3 mg/kg, les expositions systémiques étaient respectivement environ 377 et
104 fois supérieures par rapport à l’exposition chez l’homme après une dose intravitréenne de 8 mg.
Toutes les modifications étaient réversibles.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Saccharose
Chlorhydrate d’arginine
Chlorhydrate d’histidine monohydraté
Histidine
Polysorbate 20
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Avant utilisation, le flacon non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en dessous de 25 °C
pendant 24 heures maximum.
Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver la seringue préremplie dans son blister et dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Avant utilisation, le blister non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en dessous de 25 °C
pendant 24 heures maximum.
91
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable
Flacon (en verre de type I) muni d’un bouchon en caoutchouc (chlorobutyle) gris scellé par un opercule en
aluminium avec un couvercle blanc, et une aiguille de 18 G à filtre de 5 microns.
Chaque flacon contient 0,263 mL de solution.
Boîte de 1 flacon et 1 aiguille à filtre.
Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie
Seringue préremplie (en verre de type I) munie d’un bouchon-piston gris (caoutchouc élastomère), d’un
adaptateur Luer Lock blanc avec un capuchon gris à son extrémité (caoutchouc élastomère) et d’un
système de dosage OcuClick bleu (plastique PC/ABS).
Chaque seringue préremplie contient 0,184 mL de solution.
Boîte de 1 seringue préremplie.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable
Le flacon est à usage unique exclusivement pour le traitement d’un seul œil. L’extraction de doses
multiples à partir d’un flacon peut augmenter le risque de contamination et d’infection consécutive.
Ne pas utiliser si l’emballage ou son contenu sont périmés, endommagés ou ont été altérés.
Contrôler l’étiquette du flacon pour vérifier qu’il s’agit bien du dosage d’Eylea que vous avez l’intention
d’utiliser. La dose de 8 mg nécessite d’utiliser le flacon d’Eylea 114,3 mg/mL.
L’aiguille de 18 G à filtre de 5 microns :
- L’aiguille à filtre BD blunt (fill) n’est pas destinée à l’injection cutanée.
- Ne pas autoclaver l’aiguille à filtre BD blunt (fill).
- L’aiguille à filtre est apyrogène. Ne pas utiliser si l’emballage individuel est endommagé.
- Jeter l’aiguille à filtre BD blunt (fill) usagée dans un collecteur à aiguilles homologué pour objets
tranchants.
- Attention : La réutilisation de l’aiguille à filtre peut entraîner une infection ou une autre
maladie/blessure.
L’injection intravitréenne doit être réalisée à l’aide d’une aiguille d’injection de 30 G × 13 mm (non
fournie).
L’utilisation d’une aiguille de taille inférieure (de gauge supérieure) à l’aiguille d’injection de
30 G × 13 mm recommandée pourrait conduire à une augmentation des forces d’injection.
92
1.
Avant administration, inspecter la solution injectable.
Ne pas utiliser le flacon si des particules sont visibles ou
si la solution est trouble ou a changé de couleur.
2.
Retirer le capuchon en plastique et désinfecter la partie
extérieure du bouchon en caoutchouc du flacon.
3.
Utiliser une technique aseptique pour réaliser les
étapes 3 à 10.
Fixer l’aiguille à filtre, fournie dans l’emballage, sur une
seringue Luer Lock stérile de 1 mL.
4.
Enfoncer l’aiguille à filtre au centre du bouchon du flacon jusqu’à ce que l’aiguille soit
complètement insérée dans le flacon et que son extrémité touche le fond ou les bords du fond du
flacon.
5.
Prélever tout le contenu du flacon d’Eylea dans la seringue, en maintenant le flacon à la verticale et
légèrement incliné pour faciliter une complète aspiration. Pour éviter la pénétration d’air, vérifier que
le biseau de l’aiguille à filtre est immergé dans le liquide. Continuer à incliner le flacon pendant
l’aspiration en gardant le biseau de l’aiguille à filtre immergé dans le liquide.
6.
Veiller à tirer suffisamment la tige du piston lors du prélèvement du contenu du flacon de manière à
totalement vider l’aiguille à filtre. Après l’injection, tout produit non utilisé doit être éliminé.
7.
Retirer l’aiguille à filtre et l’éliminer selon la procédure appropriée.
Remarque : l’aiguille à filtre ne doit pas être utilisée pour l’injection intravitréenne.
biseau de
l’aiguille dirigé
vers le bas
solution
93
8.
Fixer fermement l’aiguille pour injection de
30 G × 13 mm sur l’extrémité Luer Lock de la seringue
par un mouvement de rotation.
9.
En tenant la seringue avec l’aiguille dirigée vers le haut,
vérifier l’absence de bulles d’air dans la seringue. Si des
bulles sont présentes, tapoter doucement la seringue avec
le doigt pour que les bulles remontent jusqu’en haut.
10.
Pour éliminer toutes les bulles et expulser l’excédent de médicament, appuyer lentement sur le
piston de telle manière que le bord plat du piston soit aligné avec le repère qui indique 0,07 mL
sur la seringue.
Repère de dosage
pour 0,0
7 mL
Bord plat
du piston
Solution après expulsion des
bulles d’air et de l’excédent
de médicament
94
Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie
La seringue préremplie avec système de dosage OcuClick est à usage unique exclusivement pour le
traitement d’un seul œil. L’extraction de plusieurs doses à partir d’une même seringue préremplie avec
système de dosage OcuClick pourrait augmenter le risque de contamination et d’infection ultérieure.
Ne pas utiliser si l’emballage ou son contenu sont périmés, endommagés ou ont été altérés.
Contrôler l’étiquette de la seringue préremplie avec système de dosage OcuClick pour vérifier qu’il s’agit
bien du dosage d’Eylea que vous avez l’intention d’utiliser. La dose de 8 mg nécessite d’utiliser la
seringue préremplie d’Eylea 114,3 mg/mL.
L’injection intravitréenne doit être réalisée à l’aide d’une aiguille d’injection de 30 G × 13 mm (non
fournie).
L’utilisation d’une aiguille de taille inférieure (de gauge supérieure) à l’aiguille d’injection de
30 G × 13 mm recommandée pourrait conduire à une augmentation des forces d’injection.
Description de la seringue préremplie avec système de dosage OcuClick intégré
1.
Préparation
Dès que tout est prêt pour l’administration d’Eylea 114,3
mg/mL, ouvrir
l’emballage extérieur et
en retirer le blister stérile. Ouvrir délicatement le blister en maintenant la stérilité de son
contenu.
Conserver la seringue sur un plateau stérile jusqu’à la fixation de l’aiguille d’injection.
Utiliser une technique aseptique pour réaliser les étapes 2 à 9.
2.
Retrait de la seringue
Retirer la seringue du blister stérilisé.
capuchon de la seringue
Luer Lock
bouchon-piston
système de
dosage
OcuClick
repose-doigts
tige du piston
guide
Vue à 90°
fente
95
3.
Inspection de la seringue et de la solution injectable
Ne pas utiliser la seringue préremplie si
- des particules sont visibles ou si la solution est trouble ou a changé de couleur ;
- une partie de la seringue préremplie avec système de dosage OcuClick est endommagée
ou détachée ;
- le capuchon de la seringue s’est détaché de l’adaptateur Luer Lock.
4.
Détachement du capuchon de la seringue
Pour détacher le capuchon de la seringue (ne
pas le dévisser), tenir la seringue d’une main et
le capuchon de la seringue entre le pouce et
l’index de l’autre main.
Remarque : ne pas tirer sur la tige du piston.
5.
Fixation de l’aiguille
Fixer fermement l’aiguille d’injection de
30 G × 13 mm sur l’extrémité Luer Lock de la
seringue.
DÉTACHEZ !
Luer Lock
96
6.
Elimination des bulles d’air
En tenant la seringue avec l’aiguille dirigée vers
le haut, vérifier l’absence de bulles d’air dans la
seringue. Si des bulles sont présentes, tapoter
doucement la seringue avec le doigt pour que les
bulles remontent jusqu’en haut.
7.
Expulsion de l’air et du volume excédentaire pour amorcer la seringue
La seringue ne comporte pas de graduation, car elle est conçue pour régler mécaniquement la
dose, comme l’expliquent les étapes ci-dessous.
L’amorçage de la seringue et le réglage de la dose doivent être réalisés en suivant les étapes ci-
dessous.
Pour éliminer toutes les bulles et expulser l’excédent de médicament, appuyer lentement sur la
tige du piston (figure de gauche ci-dessous) jusqu’à ce qu’elle se bloque, c.-à-d. jusqu’à ce que
le guide de la tige du piston entre en contact avec le repose-doigts (figure de droite ci-dessous).
TAPOTEZ !
tige du piston
guide
S’assurer que
les bulles se
trouvent vers
le haut pour
pouvoir les
expulser.
repose-doigts
bulle
d’air
solution
repose-
doigts
tige du piston
guide
piston
entièrement
enfoncé
97
8.
Réglage de la dose
Tourner l’extrémité de la tige du piston de
90 degrés dans le sens des aiguilles d’une
montre ou dans le sens inverse des aiguilles
d’une montre de manière à aligner le guide de la
tige du piston au niveau de la fente. Un « clic »
peut être entendu.
Remarque : le dispositif est maintenant prêt
pour l’administration. Ne pas enfoncer la tige du
piston avant insertion de l’aiguille dans l’œil.
9.
Administration et injection
Insérer l’aiguille
dans le
point d’injection
oculaire. Injecter la solution en enfonçant la tige
du piston jusqu’à ce qu’elle se bloque, c.-à-d.
jusqu’à ce que le guide soit entièrement inséré
dans la fente.
Ne pas appliquer de pression supplémentaire
une fois que le guide est inséré dans la fente.
Une petite quantité de solution résiduelle peut
être visible dans la seringue, ce qui est tout à fait
normal.
10.
La seringue préremplie est prévue pour
l’administration d’une seule dose et est à usage unique
exclusivement.
Après l’injection, éliminer la seringue utilisée dans un collecteur d’aiguilles.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/797/003 - Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable
EU/1/12/797/004 - Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie
guide
tige du
piston
fente
CLIC !
guide
tige du
piston
fente
98
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 novembre 2012
Date du dernier renouvellement : 13 juillet 2017
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu.
99
ANNEXE II
A. FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
100
A. FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d'origine biologique
Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
81 Columbia Turnpike
Rensselaer, New York 12144
États-Unis
ou
Regeneron Ireland Designated Activity Company
Raheen Business Park Ballycummin
Limerick
Irlande
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Bayer AG
Müllerstraße 178
13353 Berlin
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice
du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2)
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce médicament
sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE
DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) réalise les activités de
pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module
101
1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du
PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du
risque) est franchie.
Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les deux
documents peuvent être soumis en même temps.
Système de pharmacovigilance
Le titulaire de l’AMM doit s’assurer que le système de pharmacovigilance, présenté dans le Module
1.8.1 de l’autorisation de mise sur le marché, est mis en place et est opérationnel avant et pendant la
commercialisation du médicament.
• Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) a accepté de fournir un matériel éducationnel
pour Eylea en Europe. Avant la commercialisation et au cours du cycle de vie du produit, dans chaque Etat
Membre, le titulaire de l’AMM fera valider le matériel éducationnel auprès de l’autorité nationale
compétente.
Le titulaire de l’AMM s’assure que, suite aux discussions et à la validation par l’autorité nationale
compétente dans chaque Etat Membre où Eylea est commercialisé, les cliniques ophtalmologiques où il
est attendu qu’Eylea soit utilisé ont reçu un guide d’information du médecin à jour contenant les éléments
suivants :
• Guide d’information médecin
• Vidéo de la procédure d’injection intravitréenne
• Pictogramme de la procédure d’injection intravitréenne
• Guides d’information patient (uniquement pour la population adulte)
Le guide d’information médecin du matériel éducationnel contient les éléments clés suivants :
• Les techniques d’injection intravitréenne incluant l’utilisation d’une aiguille de 30 G, et
l’angle d’injection
• Le flacon et la seringue préremplie sont à usage unique exclusivement
• La nécessité d’éliminer le volume excédentaire de la seringue avant d’injecter Eylea pour
éviter un surdosage (uniquement pour la population adulte)
• Le suivi du patient après l’injection intravitréenne incluant la surveillance de l’acuité visuelle
et de l’augmentation de la pression intraoculaire post-injection
• Les signes et symptômes clés des effets indésirables liés à l’injection intravitréenne incluant
l’endophtalmie, l’inflammation intraoculaire, l’augmentation de la pression intraoculaire, la
déchirure de l’épithélium pigmentaire et la cataracte
• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace et les femmes
enceintes ne doivent pas être traitées par Eylea (uniquement pour la population adulte)
Les éléments clés suivants sont spécifiques à l’indication rétinopathie du prématuré :
• L’utilisation du dispositif d’administration pédiatrique est obligatoire
• La nécessité d’amorcer correctement le dispositif d’administration pédiatrique avant
l’injection
102
• Le dispositif d’administration pédiatrique est à usage unique exclusivement
Le guide d’information patient du matériel éducationnel pour la population adulte inclut un guide
d’information patient et sa version audio. Le guide d’information patient contient les éléments clés
suivants :
• Notice d’information patient
• Personnes éligibles au traitement par Eylea
• Comment se préparer au traitement par Eylea
• Quelles sont les étapes suivant un traitement par Eylea
• Les signes et symptômes clés des effets indésirables incluant l’endophtalmie, l’inflammation
intraoculaire, l’augmentation de la pression intraoculaire, la déchirure de l’épithélium
pigmentaire et la cataracte
• Quand il faut contacter un professionnel de santé en urgence
• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace et les femmes
enceintes ne doivent pas être traitées par Eylea.
103
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
104
A. ÉTIQUETAGE
105
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE
Seringue préremplie
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eylea 40 mg/mL solution injectable en seringue préremplie
aflibercept
2. COMPOSITION EN PRINCIPE ACTIF
1 seringue préremplie contient 3,6 mg d'aflibercept dans 0,09 mL de solution (40 mg/mL).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : E 432 ; phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique heptahydraté ; chlorure de
sodium ; saccharose ; eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 seringue préremplie contient 3,6 mg d’aflibercept dans 0,09 mL de solution (40 mg/mL).
Délivre 1 dose unique de 2 mg/0,05 mL.
5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intravitréenne
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
Ouvrir le blister stérile uniquement dans la salle d’administration prévue à cet effet.
Le volume excédentaire doit être éliminé avant l’injection.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
106
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/797/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
107
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES EMBALLAGES THERMOFORMÉS
Seringue préremplie
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eylea 40 mg/mL solution injectable
aflibercept
2. COMPOSITION EN PRINCIPE ACTIF
1 seringue préremplie contient 3,6 mg d'aflibercept dans 0,09 mL de solution (40 mg/mL).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
1 seringue préremplie contient 3,6 mg d'aflibercept dans 0,09 mL de solution (40 mg/mL).
Délivre 1 dose unique de 2 mg/0,05 mL.
5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intravitréenne.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
Ouvrir le blister stérile uniquement dans la salle d’administration prévue à cet effet.
Le volume excédentaire doit être éliminé avant l’injection.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.
108
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/797/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
109
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE
Seringue préremplie
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION
Eylea 40 mg/mL injectable
aflibercept
Voie intravitréenne
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
Volume extractible 0,09 mL
6. AUTRES
110
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Flacon
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eylea 40 mg/mL solution injectable en flacon
aflibercept
2. COMPOSITION EN PRINCIPE ACTIF
1 flacon contient 4 mg d'aflibercept dans 0,1 mL de solution (40 mg/mL).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : E 432 ; phosphate monosodique monohydraté ; phosphate disodique heptahydraté ; chlorure
de sodium ; saccharose ; eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 flacon contient 4 mg d’aflibercept dans 0.1 mL de solution (40 mg/mL).
Aiguille à filtre 18G
Délivre 1 dose unique de 2 mg/0,05 mL.
5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intravitréenne.
Exclusivement à usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Le volume excédentaire doit être éliminé avant l’injection.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
111
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/797/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
112
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE
Flacon
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION
Eylea 40 mg/mL injectable
aflibercept
Voie intravitréenne
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
Volume extractible 0,1 mL
6. AUTRES
113
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR - FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eylea 114,3 mg/mL solution injectable
aflibercept
2. COMPOSITION EN PRINCIPE ACTIF
1 flacon contient 30,1 mg d’aflibercept dans 0,263 mL de solution (114,3 mg/mL)
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, chlorhydrate d’arginine, chlorhydrate d’histidine monohydraté, histidine,
polysorbate 20, eau pour préparations injectables
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 flacon contient 30,1 mg d’aflibercept dans 0,263 mL de solution (114,3 mg/mL)
Aiguille à filtre 18 G
5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intravitréenne
Exclusivement à usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
30,1 mg/0,263 mL
Dose unique : 8 mg/0,07 mL
Le volume excédentaire doit être éliminé avant l’injection.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
114
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/797/003
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
115
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE - FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION
Eylea 114,3 mg/mL injectable
aflibercept
Voie intravitréenne
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
30,1 mg/0,263 mL
6. AUTRE
116
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR– SERINGUE PRÉREMPLIE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eylea 114,3 mg/mL solution injectable en seringue préremplie
aflibercept
2. COMPOSITION EN PRINCIPE ACTIF
1 seringue préremplie contient 21 mg d’aflibercept dans 0,184 mL de solution (114,3 mg/mL)
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, chlorhydrate d’arginine, chlorhydrate d’histidine monohydraté, histidine,
polysorbate 20, eau pour préparations injectables
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 seringue préremplie avec système de dosage OcuClick
5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intravitréenne
Exclusivement à usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
21 mg/0,184 mL
Dose unique : 8 mg/0,07 mL
Le volume excédentaire doit être éliminé avant l’injection.
Lire toutes les instructions afin d’administrer la dose correcte.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
117
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/797/004
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
118
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTIQUETTE DÉTACHABLE FIXÉE SUR LE COUVERCLE INTÉRIEUR DE
L’EMBALLAGE – SERINGUE PRÉREMPLIE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION
Eylea 114,3 mg/mL
2. DATE DE PÉREMPTION
EXP
3. NUMÉRO DU LOT
Lot
119
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
BLISTER – SERINGUE PRÉREMPLIE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eylea 114,3 mg/mL solution injectable en seringue préremplie
aflibercept
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bayer AG
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
21 mg/0,184 mL
Dose unique : 8 mg/0,07 mL
120
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE – SERINGUE PRÉREMPLIE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION
Eylea 114,3 mg/mL solution injectable
aflibercept
Voie intravitréenne
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
21 mg/0,184 mL
6. AUTRE
121
B. NOTICE
122
Notice : Information du patient adulte
Eylea 40 mg/mL solution injectable en seringue préremplie
aflibercept
ADULTES
Pour les informations destinées aux parents/tuteurs de nourrissons prématurés, veuillez consulter le verso
de cette notice.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi
à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1. Qu’est-ce qu’Eylea et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant qu’Eylea vous soit administré
3. Comment Eylea vous sera-t-il administré
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Eylea
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce qu’Eylea et dans quels cas est-il utilisé
Eylea est une solution qui est injectée dans l’œil pour traiter chez les adultes des maladies oculaires
appelées
- dégénérescence maculaire liée à l’âge de forme néovasculaire (forme humide de la DMLA),
- diminution de la vision due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse
rétinienne (OBVR) ou à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR),
- diminution de la vision due à un œdème maculaire diabétique (OMD),
- diminution de la vision due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) secondaire à une myopie.
L’aflibercept, la substance active d’Eylea, bloque l’activité d’un groupe de facteurs, appelés facteur de
croissance de l’endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et facteur de croissance placentaire (PlGF).
Chez les patients atteints de la forme humide de la DMLA et de NVC myopique, ces facteurs, présents en
excès, sont impliqués dans la formation de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux dans l’œil. Ces
nouveaux vaisseaux sanguins peuvent entraîner la fuite de composants sanguins dans l’œil et
éventuellement endommager les tissus de l’œil responsables de la vision.
Chez les patients atteints d’une OVCR, un blocage se produit dans le vaisseau sanguin principal qui
conduit le sang en dehors de la rétine. En réponse, les taux de VEGF augmentent ce qui entraine une fuite
de liquide dans la rétine et, par conséquent, un gonflement de la macula (la partie de la rétine responsable
de la vision fine) appelé œdème maculaire. Lorsque la macula est gonflée par ce liquide, la vision centrale
devient floue.
123
Chez les patients atteints d’une OBVR, une ou plusieurs branches du vaisseau sanguin principal qui
conduit le sang en dehors de la rétine sont bloquées. En réponse, les taux de VEGF augmentent ce qui
entraine une fuite de liquide dans la rétine et, par conséquent, un gonflement de la macula.
Un œdème maculaire diabétique est un gonflement de la rétine qui apparait chez les patients diabétiques et
qui est dû à une fuite de liquide des vaisseaux sanguins dans la macula. La macula est la partie de la rétine
responsable de la vision fine. Lorsque la macula est gonflée par ce liquide, la vision centrale devient floue.
Il a été démontré qu’Eylea stoppe la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux dans l’œil d’où
fuit souvent du liquide ou du sang. Eylea peut aider à stabiliser, et dans de nombreux cas, à améliorer la
perte de vision liée à la forme humide de la DMLA, à l’OVCR, à l’OBVR, à l’OMD et à la NVC
myopique.
2. Quelles sont les informations à connaître avant qu’Eylea vous soit administré
Eylea ne vous sera pas administré
- si vous êtes allergique à l’aflibercept ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous présentez une infection active ou suspectée dans ou autour de l’œil (infection oculaire ou
périoculaire).
- si vous présentez une inflammation sévère de l’œil (signalée par une douleur ou une rougeur).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant qu’Eylea vous soit administré
- si vous souffrez d’un glaucome.
- si vous avez des antécédents de visions d’éclairs lumineux ou de corps flottants, et si vous voyez
soudainement des corps flottants en plus grand nombre ou de plus grosse taille.
- si une opération chirurgicale a été ou doit être pratiquée sur votre œil dans les quatre semaines
précédentes ou à venir.
- si vous présentez une forme sévère d’OVCR ou d’OBVR (OVCR ou OBVR ischémique), un
traitement par Eylea n’est pas recommandé.
De plus, il est important de savoir que
- la sécurité et l’efficacité d’Eylea administré dans les deux yeux en même temps n’ont pas été
étudiées. Si Eylea est utilisé de cette façon, cela pourrait entrainer une augmentation du risque
d’effets indésirables.
- les injections d’Eylea peuvent déclencher une augmentation de la pression de l’œil (pression
intraoculaire) chez certains patients dans les 60 minutes suivant l’injection. Votre médecin mesurera
votre pression intraoculaire après chaque injection.
- si vous développez une infection ou une inflammation dans l’œil (endophtalmie) ou d’autres
complications, vous pourrez ressentir une douleur dans l’œil ou une gêne accrue, une rougeur de
l’œil s’aggravant, une vision diminuée ou floue, et une sensibilité accrue à la lumière. Il est
important que tout symptôme soit diagnostiqué et traité aussi vite que possible.
- votre médecin vérifiera si vous présentez d’autres facteurs qui augmenteraient le risque de déchirure
ou de décollement de l’une des couches situées au fond de votre œil (déchirure ou décollement de la
rétine, et déchirure ou décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine). Dans ce cas, Eylea
vous sera administré avec prudence.
- Eylea ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu ne l’emporte sur
le risque potentiel pour l’enfant à naître.
- les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au
moins pendant trois mois après la dernière injection d’Eylea.
124
L’utilisation systémique d’anti-VEGF (substances similaires à celles contenues dans Eylea) est
potentiellement associée à un risque de formation de caillots dans les vaisseaux sanguins (événements
thromboemboliques artériels), pouvant entrainer un infarctus ou un accident vasculaire cérébral. Il existe
un risque théorique de survenue de ces événements suite à l’injection d’Eylea dans l’œil. Les données sont
limitées en ce qui concerne la sécurité du traitement des patients présentant une OVCR, une OBVR, un
OMD ou une NVC myopique ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou de petit accident
vasculaire cérébral (accident ischémique transitoire) ou une crise cardiaque dans les 6 derniers mois. Si
vous vous trouvez dans l’un de ces cas, Eylea vous sera administré avec prudence.
L’expérience est limitée concernant le traitement
- des patients atteints d’OMD lié à un diabète de type I.
- des patients diabétiques avec des taux de sucre dans le sang très élevé (HbA1c de plus de 12 %).
- des patients diabétiques atteints d’une maladie de l’œil appelée « rétinopathie diabétique
proliférante » causée par le diabète.
Il n’y pas d’expérience concernant le traitement
- des patients présentant une infection aiguë.
- des patients présentant d’autres maladies de l’œil comme un décollement de la rétine ou un trou
dans la macula.
- des patients diabétiques avec une hypertension non contrôlée.
- des patients non asiatiques présentant une NVC myopique.
- des patients traités précédemment pour une NVC myopique.
- des patients atteints de NVC myopique présentant des lésions en dehors de la région centrale de la
macula (lésions extra-fovéolaires).
Si vous vous trouvez dans l’un des cas cités ci-dessus, votre médecin prendra en considération ce manque
d’information quand il vous traitera avec Eylea.
Enfants et adolescents
L’utilisation d’Eylea chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans dans d’autres indications que
la rétinopathie du prématuré n’a pas été étudiée.
Autres médicaments et Eylea
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament.
Grossesse et allaitement
- Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
au moins pendant trois mois après la dernière injection d’Eylea.
- Il n’existe pas d’expérience d’utilisation d’Eylea chez la femme enceinte. Eylea ne doit pas être
utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu ne l’emporte sur le risque potentiel pour
l’enfant à naître. Si vous êtes enceinte ou envisagez de l’être, parlez-en avec votre médecin avant
votre traitement par Eylea.
- De petites quantités d’Eylea peuvent passer dans le lait maternel. Les effets sur les nouveau-
nés/nourrissons allaités sont inconnus. L’utilisation d’Eylea n’est pas recommandée pendant
l’allaitement. Si vous allaitez, parlez-en à votre médecin avant de commencer le traitement par
Eylea.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Après l’injection d’Eylea, il est possible que vous ressentiez des troubles temporaires de la vision. Ne
conduisez pas de véhicules ou n’utilisez pas de machines tant que ces effets persistent.
125
Eylea contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est à dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment Eylea vous sera-t-il administré
Un médecin ayant l’expérience des injections dans l’œil injectera Eylea dans votre œil dans des conditions
aseptiques (propres et stériles).
La dose recommandée est de 2 mg d’aflibercept (soit 0,05 mL).
Eylea est administré sous la forme d’une injection dans l’œil (injection intravitréenne).
Avant l’injection, votre médecin utilisera un collyre désinfectant pour nettoyer votre œil minutieusement
afin d’éviter une infection. Votre médecin vous administrera également un anesthésique local pour réduire
ou pour éviter une éventuelle douleur liée à l’injection.
Forme humide de la DMLA
Les patients atteints de la forme humide de la DMLA sont traités par une injection par mois pendant les
trois premiers mois, suivie d’une autre injection après 2 mois.
Votre médecin décidera par la suite si l’intervalle entre deux injections peut être maintenu tous les deux
mois ou si l’intervalle peut être graduellement étendu par ajustements de 2 ou 4 semaines, si votre maladie
est stable.
Si votre maladie s’aggrave, l’intervalle entre les injections pourra être raccourci.
En l’absence de problème et sauf avis contraire de votre médecin, il n’est pas nécessaire de voir votre
médecin entre les visites d’injection.
Œdème maculaire secondaire à une OVCR ou à une OBVR
Votre médecin déterminera le rythme d’injection vous convenant le mieux. Vous débuterez votre
traitement par une série d’injections mensuelles.
L’intervalle entre les injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Si votre état ne s’améliore pas, il est possible que votre médecin décide d’arrêter le traitement par Eylea.
Le traitement par injections mensuelles continuera jusqu’à ce que votre état se stabilise. Trois injections
mensuelles ou plus peuvent être nécessaires.
Votre médecin fera un suivi de votre réponse au traitement et pourra, pour stabiliser votre état, poursuivre
le traitement en espaçant progressivement les injections. Si votre état s’aggrave avec des injections
espacées, votre médecin réduira l’intervalle entre les injections en conséquence.
Votre médecin décidera du rythme des examens de suivi et des injections en fonction de votre réponse au
traitement.
Œdème maculaire diabétique (OMD)
Les patients atteints d’OMD sont traités par une injection par mois pendant les cinq premiers mois, puis
une injection tous les deux mois.
126
L’intervalle entre deux injections peut être maintenu à 2 mois ou ajusté à votre état, en fonction des
résultats de vos examens et de l’avis de votre médecin. Votre médecin décidera du rythme des examens de
suivi.
Si votre état ne s’améliore pas, il est possible que votre médecin décide d’arrêter le traitement par Eylea.
NVC myopique
Les patients atteints de NVC myopique sont traités par une injection unique. Vous recevrez des injections
supplémentaires uniquement si les examens réalisés par votre médecin révèlent que votre état ne s’est pas
amélioré.
L’intervalle entre les injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Si votre maladie disparaît puis réapparaît, votre médecin pourra renouveler le traitement.
Votre médecin décidera du rythme des examens de suivi.
Un mode d’emploi détaillé est fourni à la fin de cette notice, à la rubrique « Préparation d’Eylea et
administration à des patients adultes ».
Si une dose d’Eylea a été oubliée
Prenez rendez-vous pour un examen et une injection.
Si vous souhaitez arrêter le traitement par Eylea
Consultez votre médecin avant d’arrêter le traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre
médecin.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Des réactions allergiques (hypersensibilité) peuvent potentiellement survenir. Celles-ci peuvent être
graves et nécessitent que vous contactiez immédiatement votre médecin.
L’administration d’Eylea peut entraîner certains effets indésirables affectant les yeux qui sont dus à la
procédure d’injection. Certains de ces effets peuvent être graves et il peut s’agir d’une cécité, d’une
infection ou inflammation grave dans l’œil (endophtalmie), d’un décollement, d’une déchirure ou
d’un saignement de la couche sensible à la lumière située à l’arrière de l’œil (décollement ou déchirure
de la rétine), d’une opacification du cristallin (cataracte), d’un saignement dans l’œil (hémorragie
vitréenne), d’un décollement entre la substance gélatineuse à l’intérieur de l’œil et la rétine
(décollement du vitré) et d’une augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil, voir rubrique 2. Ces
effets indésirables graves qui affectent les yeux sont survenus dans moins d’une injection sur 1900 dans les
études cliniques.
Si votre vision diminue soudainement après votre injection, ou si votre œil devient plus douloureux ou
plus rouge, contactez immédiatement votre médecin.
Liste des effets indésirables signalés
La liste suivante présente les effets indésirables qui ont été observés et qui sont susceptibles d’être liés à la
procédure d’injection ou au médicament. Ne vous alarmez pas, vous ne présenterez peut-être aucun de ces
effets. Parlez toujours avec votre médecin si vous suspectez le moindre effet indésirable.
127
Effets indésirables très fréquents (pouvant concerner plus de 1 patient sur 10) :
- baisse de la vision
- saignement à l’arrière de l’œil (hémorragie rétinienne)
- œil injecté de sang causé par des saignements de petits vaisseaux dans les couches extérieures de
l’œil
- œil douloureux
Effets indésirables fréquents (pouvant concerner jusqu’à 1 patient sur 10) :
- décollement ou déchirure de l’une des couches situées à l’arrière de l’œil, entrainant des éclairs
lumineux avec des corps flottants, pouvant parfois aller jusqu’à une perte de la vision
(déchirure* /décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien, déchirure/décollement de la rétine)
*Affections connues pour être associées à la forme humide de la DMLA ; observées uniquement
chez les patients atteints de la forme humide de la DMLA.
- dégénérescence de la rétine entrainant une vision perturbée
- saignement dans l’œil (hémorragie vitréenne)
- certaines formes d’opacification du cristallin (cataracte)
- lésions de la membrane située à l’avant du globe oculaire (la cornée)
- augmentation de la pression dans l’œil
- taches mobiles dans le champ visuel (corps flottants)
- décollement entre la substance gélatineuse à l’intérieur de l’œil et la rétine (décollement du vitré
entrainant des éclairs lumineux avec des corps flottants)
- sensation d’avoir quelque chose dans l’œil
- augmentation de la production de larmes
- gonflement de la paupière
- saignement au site d’injection
- rougeur de l’œil
Effets indésirables peu fréquents (pouvant concerner jusqu’à 1 patient sur 100) :
- réactions allergiques (hypersensibilité)**
** Des réactions allergiques telles que des éruptions cutanées, des démangeaisons cutanées (prurit),
des plaques cutanées rouges en relief (urticaire), et quelques cas de réactions allergiques sévères
(anaphylactiques/anaphylactoïdes) ont été rapportées.
- inflammation ou infection grave à l’intérieur de l’œil (endophtalmie)
- inflammation de l’iris ou d’autres parties de l’œil (iritis, uvéite, iridocyclite, inflammation de la
chambre antérieure)
- sensation anormale dans l’œil
- irritation de la paupière
- gonflement de la membrane située à l’avant du globe oculaire (la cornée)
Effets indésirables rares (pouvant concerner jusqu’à 1 patient sur 1 000) :
- perte de la vision
- opacification du cristallin due à un traumatisme (cataracte traumatique)
- inflammation de la substance gélatineuse à l’intérieur de l’œil
- pus dans l’œil
Dans les essais cliniques, une augmentation de l’incidence de saignement des petits vaisseaux sanguins
dans la couche externe de l’œil (hémorragie conjonctivale) a été observée chez les patients atteints de la
forme humide de la DMLA traités par des fluidifiants du sang. Cette augmentation de l’incidence était
comparable entre les patients traités par le ranibizumab et ceux traités par Eylea.
L’utilisation systémique d’inhibiteurs du VEGF, des substances similaires à celles contenues dans Eylea,
est potentiellement associée à un risque de formation de caillots sanguins bouchant les vaisseaux sanguins
(événements thromboemboliques artériels), pouvant entraîner une crise cardiaque ou un accident
128
vasculaire cérébral (AVC). Il existe un risque théorique de survenue de ce type d’événement suite à
l’injection d’Eylea dans l’œil.
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de réaction immunitaire (formation
d’anticorps) lors de l’utilisation d’Eylea.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout
effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets
indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets
indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Eylea
- Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
- N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l’étiquette après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
- A conserver au réfrigérateur (2 °C - 8 °C). Ne pas congeler.
- Le blister non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en dessous de 25 °C pendant
24 heures maximum.
- Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.
- Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Eylea
- La substance active est l’aflibercept. Une seringue préremplie contient un volume extractible d’au
moins 0,09 mL, équivalant à au moins 3,6 mg d’aflibercept. Une seringue préremplie permet
d’administrer une dose de 2 mg d’aflibercept contenue dans 0,05 mL.
- Les autres composants sont : polysorbate 20 (E 432), phosphate monosodique monohydraté (pour
l’ajustement du pH), phosphate disodique heptahydraté (pour l’ajustement du pH), chlorure de
sodium, saccharose, eau pour préparations injectables.
Comment se présente Eylea et contenu de l’emballage extérieur
Eylea est une solution injectable (injection) en seringue préremplie. La solution est incolore à jaune pâle.
Boîte de 1 seringue préremplie.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
Fabricant
Bayer AG
Müllerstraße 178
13353 Berlin
Allemagne
129
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België / Belgique / Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Lietuva
UAB Bayer
Tel: +370-5-233 68 68
България
Байер България ЕООД
Тел: +359-(0)2-424 72 80
Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Česká republika
Bayer s.r.o.
Tel: +420-266 101 111
Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel: +36-1-487 4100
Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45-45 235 000
Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +356-21 44 62 05
Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Nederland
Bayer B.V.
Tel: +31-23-799 1000
Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372-655 85 65
Norge
Bayer AS
Tlf: +47-23 13 05 00
Ελλάδα
Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ: +30-210-618 75 00
Österreich
Bayer Austria Ges. M. b. H.
Tel: +43-(0)1-711 460
España
Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 00
Polska
Bayer Sp. Z o.o.
Tel: +48-22-572 35 00
France
Bayer HealthCare
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Portugal
Bayer Portugal Lda
Tel: +351-21-416 42 00
Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: + 385-(0)1-6599 900
România
SC Bayer SRL
Tel: +40-(0)21-529 59 00
Ireland
Bayer Limited
Tel: +353-(0)1-216 3300
Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386-(0)1-58 14 400
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354-540 80 00
Slovenská republika
Bayer, spol. S r.o.
Tel: +421-(0)2-59 21 31 11
Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39-02-3978 1
Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358-(0)20-78521
Κύπρος
NOVAGEM Limited
Τηλ: +357-22-48 38 58
Sverige
Bayer AB
Tel: +46-(0)8-580 223 00
Latvija
SIA Bayer
Tel: +371-67 84 55 63
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu.
130
<--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Préparation d’Eylea et administration à des patients adultes
La seringue préremplie doit être uniquement utilisée pour le traitement d’un seul œil.
Ne pas ouvrir le blister stérile de la seringue préremplie en dehors de la salle d’administration prévue à cet
effet.
La seringue préremplie contient plus que la dose recommandée de 2 mg d’aflibercept (correspondant à
0,05 mL). Le volume excédentaire doit être éliminé avant l’administration.
La solution doit être inspectée visuellement avant d’être administrée afin de détecter la présence de
particules étrangères et/ou un changement de coloration ou de son aspect physique. Dans l’un ou l’autre de
ces cas, jeter le médicament.
Le blister non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en dessous de 25 °C pendant
24 heures maximum. Une fois le blister ouvert, respecter des conditions d’asepsie. Pour l’injection
intravitréenne, une aiguille d’injection de 30 G ×13 mm doit être utilisée.
Mode d’emploi de la seringue préremplie :
1.
Dès que tout est prêt pour l’administration d’Eylea, ouvrir l’emballage extérieur et en retirer le
blister stérilisé. Ouvrir délicatement le blister en garantissant la stérilité de son contenu. Conserver la
seringue sur un plateau stérile jusqu’au moment de l’assemblage.
2.
Retirer de manière aseptique la seringue du blister stérilisé.
3.
Pour retirer le capuchon de la seringue, maintenir la
seringue d’une main tout en utilisant l’autre main pour
saisir le capuchon de la seringue entre le pouce et l’index.
Remarque : vous devez dévisser (et non tirer) le capuchon
de la seringue.
4.
Pour éviter de compromettre la stérilité du produit, ne pas tirer le piston vers l’arrière.
131
5.
Fixer fermement, de manière aseptique, l’aiguille
d’injection sur l’extrémité Luer Lock de la seringue par un
mouvement de rotation.
6.
En tenant la seringue avec l’aiguille dirigée vers le haut,
vérifier l’absence de bulles d’air dans la seringue. Si des
bulles sont présentes, tapoter doucement la seringue avec
le doigt pour que les bulles remontent jusqu’en haut.
7.
Eliminer toutes les bulles et expulser l’excédent de médicament, en appuyant lentement sur le
piston pour aligner la base de l’extrémité en dôme du piston (pas la pointe du dôme) avec la
ligne de dosage sur la seringue (équivalant à 0,05 mL c’est-à-dire 2 mg d’aflibercept).
Remarque : ce positionnement précis du piston est très important, car un positionnement incorrect
du piston peut amener à administrer une dose plus ou moins importante que la dose recommandée.
8.
Injecter en appuyant sur le piston avec précaution et en exerçant une pression constante. N'appliquez
pas de pression supplémentaire une fois que le piston a atteint la butée de la seringue. N'administrez
aucune solution résiduelle observée dans la seringue.
132
9.
La seringue préremplie est à usage unique exclusivement. L’extraction de doses multiples à partir
d’une seringue préremplie peut augmenter le risque de contamination et d’infection consécutive.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
133
Notice : Information des parents/tuteurs de nourrissons nés prématurés
Eylea 40 mg/mL solution injectable en seringue préremplie
aflibercept
NOURRISSONS NÉS PRÉMATURÉS
Pour les informations destinées aux patients adultes, veuillez consulter le verso de cette notice.
Veuillez lire attentivement cette notice avant que ce médicament ne soit administré à votre enfant
car elle contient des informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez le médecin de votre enfant.
- Si vous observez des symptômes d’effets indésirables, parlez-en au médecin de votre enfant. Ceci
s’applique aussi à tout symptôme et effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1. Qu’est-ce qu’Eylea et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant qu’Eylea ne soit administré à votre enfant
3. Comment Eylea sera-t-il administré à votre enfant
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Eylea
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce qu’Eylea et dans quels cas est-il utilisé
Eylea est une solution qui est injectée dans l’œil. Eylea appartient à un groupe de médicaments appelés
agents antinéovascularisation, et contient une substance active appelée aflibercept.
Eylea est utilisé chez les nourrissons nés prématurés pour traiter une maladie oculaire appelée rétinopathie
du prématuré . Chez les enfants atteints d’une rétinopathie du prématuré, le facteur de croissance de
l’endothélium vasculaire (VEGF) induit la formation anormale de nouveaux vaisseaux sanguins au niveau
de la rétine (à l’arrière de l’œil), ce qui peut provoquer des troubles de la vision et, dans les cas sévères,
une cécité permanente.
L’aflibercept, la substance active d’Eylea, bloque l’activité d’un groupe de facteurs, appelés facteur de
croissance de l’endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et facteur de croissance placentaire (PlGF).
Il a été démontré qu’Eylea stoppe la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux dans l’œil d’où
fuit souvent du liquide ou du sang. Eylea peut aider à stabiliser, et dans de nombreux cas, à améliorer la
perte de vision liée à la rétinopathie du prématuré.
2. Quelles sont les informations à connaître avant qu’Eylea ne soit administré à votre enfant
Eylea ne sera pas administré à votre enfant s’il/ si elle
- est allergique à l’aflibercept ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6).
- présente une infection active ou suspectée dans ou autour de l’œil (infection oculaire ou
périoculaire).
- présente une inflammation sévère de l’œil (signalée par une douleur ou une rougeur).
134
Avertissements et précautions
Adressez-vous au médecin de votre enfant avant l’administration d’Eylea
- si une opération chirurgicale a été ou doit être pratiquée sur l’œil de votre enfant dans les quatre
semaines précédentes ou à venir.
De plus, il est important de savoir que
- les injections d’Eylea peuvent déclencher une augmentation de la pression de l’œil (pression
intraoculaire) chez certains patients dans les 60 minutes suivant l’injection. Le médecin mesurera la
pression intraoculaire de votre enfant après chaque injection.
- si votre enfant développe une infection ou une inflammation dans l’œil (endophtalmie) ou d’autres
complications, il se peut qu’il/elle présente une rougeur/irritation de l’œil, un écoulement
oculaire, un gonflement de la paupière et une sensibilité accrue à la lumière. Il est important
que tout symptôme soit diagnostiqué et traité aussi vite que possible.
Informez immédiatement le médecin de votre enfant si l’un de ces signes ou symptômes
apparaît.
- le médecin vérifiera si votre enfant présente d’autres facteurs qui augmenteraient le risque de
déchirure ou de décollement de l’une des couches situées au fond de l’oeil (déchirure ou
décollement de la rétine). Dans ce cas, Eylea lui sera administré avec prudence.
L’utilisation systémique d’anti-VEGF (substances similaires à celles contenues dans Eylea) est
potentiellement associée à un risque de formation de caillots dans les vaisseaux sanguins (événements
thromboemboliques artériels), pouvant entrainer un infarctus ou un accident vasculaire cérébral. Il existe
un risque théorique de survenue de ces événements suite à l’injection d’Eylea dans l’œil.
Il n’y pas d’expérience concernant le traitement
- des patients présentant une infection aiguë.
- des patients présentant d’autres maladies de l’œil comme un décollement de la rétine ou un trou
dans la macula.
Si votre enfant se trouve dans l’un des cas cités ci-dessus, son médecin prendra en considération ce
manque d’information quand il le/la traitera avec Eylea.
Autres médicaments et Eylea
Informez le médecin de votre enfant si votre enfant reçoit, a récemment reçu ou pourrait recevoir tout
autre médicament.
Eylea contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est à dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment Eylea sera-t-il administré à votre enfant
Un médecin ayant l’expérience des injections dans l’œil injectera Eylea dans l’œil de votre enfant dans des
conditions aseptiques (propres et stériles).
La dose recommandée est de 0,4 mg d’aflibercept (soit 0,01 mL).
Eylea est administré sous la forme d’une injection dans l’œil (injection intravitréenne).
Avant l’injection, le médecin utilisera un collyre désinfectant pour nettoyer l’œil de votre enfant
minutieusement afin d’éviter une infection. Le médecin administrera également un anesthésique local à
votre enfant pour réduire ou pour éviter une éventuelle douleur liée à l’injection.
135
Le traitement débutera avec une injection unique dans un œil ; l’autre œil pourra être traité le même jour.
Le médecin surveillera l’évolution de l’œil ou des yeux de votre enfant. En fonction de la réponse de votre
enfant au traitement, le médecin déterminera si et quand le traitement doit être renouvelé. Un intervalle de
4 semaines minimum doit être respecté entre 2 injections dans le même œil.
Un mode d’emploi détaillé est fourni à la fin de cette notice, à la rubrique « Préparation d’Eylea et
administration à des nourrissons prématurés ».
Si vous souhaitez arrêter le traitement par Eylea
Si vous envisagez d’arrêter le traitement par Eylea chez votre enfant, discutez-en avec son médecin lors de
la prochaine consultation. Le médecin vous conseillera et déterminera la durée du traitement par Eylea
qu’il estime nécessaire pour votre enfant.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations au
médecin de votre enfant.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables observés chez plus d’un nourrisson né prématuré :
- décollement de la couche située à l’arrière de l’œil (décollement de la rétine)
- saignement à l’arrière de l’œil (hémorragie rétinienne)
- œil injecté de sang en raison d’un saignement des petits vaisseaux sanguins dans la couche externe
de l’œil (hémorragie conjonctivale)
- saignement au site d’injection (hémorragie au site d’injection)
- augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil
- gonflement de la paupière (œdème de la paupière)
Les autres effets indésirables observés avec Eylea chez des adultes sont indiqués ci-dessous. Ils
pourraient également survenir chez les nourrissons nés prématurés.
- réactions allergiques (hypersensibilité)
Celles-ci peuvent être graves et nécessitent que vous contactiez immédiatement le médecin de votre
enfant.
Effets indésirables affectant les yeux qui sont dus à la procédure d’injection et potentiellement graves :
- perte de la vision
- infection ou inflammation grave dans l’œil (endophtalmie)
- décollement, déchirure ou saignement de la couche sensible à la lumière située à l’arrière de l’œil
(décollement ou déchirure de la rétine)
- opacification du cristallin (cataracte)
- saignement dans l’œil (hémorragie vitréenne)
- décollement entre la substance gélatineuse à l’intérieur de l’œil et la rétine (décollement du vitré)
- augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil (augmentation de la pression intraoculaire), voir
rubrique 2.
Ces effets indésirables graves qui affectent les yeux sont survenus dans moins d’une injection sur 1 900
dans les études cliniques menées chez l’adulte.
Il est important que les effets indésirables graves tels qu’une infection à l’intérieur de l’œil ou un
décollement de la rétine soient rapidement repérés et traités.
Informez immédiatement le médecin de votre enfant si vous remarquez des symptômes oculaires
chez votre enfant après l’injection, notamment :
- rougeur/irritation
136
- écoulement oculaire
- gonflement de la paupière
- augmentation de la sensibilité à la lumière
Les autres effets indésirables observés chez l’adulte sont décrits ci-dessous.
Liste des effets indésirables signalés
La liste suivante présente les effets indésirables qui ont été observés et qui sont susceptibles d’être liés à la
procédure d’injection ou au médicament. Ne vous alarmez pas, votre enfant ne présentera peut-être aucun
de ces effets. Parlez toujours avec le médecin de votre enfant si vous suspectez le moindre effet
indésirable.
Effets indésirables très fréquents (pouvant concerner plus de 1 patient sur 10) :
- baisse de la vision
- saignement à l’arrière de l’œil (hémorragie rétinienne)
- œil injecté de sang causé par des saignements de petits vaisseaux dans les couches extérieures de
l’œil
- œil douloureux
Effets indésirables fréquents (pouvant concerner jusqu’à 1 patient sur 10) :
- décollement ou déchirure de l’une des couches situées à l’arrière de l’œil, entrainant des éclairs
lumineux avec des corps flottants, pouvant parfois aller jusqu’à une perte de la vision
(déchirure* /décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien, déchirure/décollement de la rétine)
* Affections connues pour être associées à la forme humide de la DMLA ; observées uniquement
chez les patients atteints de la forme humide de la DMLA.
- dégénérescence de la rétine entrainant une vision perturbée
- saignement dans l’œil (hémorragie vitréenne)
- certaines formes d’opacification du cristallin (cataracte)
- lésions de la membrane située à l’avant du globe oculaire (la cornée)
- augmentation de la pression dans l’œil
- taches mobiles dans le champ visuel (corps flottants)
- décollement entre la substance gélatineuse à l’intérieur de l’œil et la rétine (décollement du vitré
entrainant des éclairs lumineux avec des corps flottants)
- sensation d’avoir quelque chose dans l’œil
- augmentation de la production de larmes
- gonflement de la paupière
- saignement au site d’injection
- rougeur de l’œil
Effets indésirables peu fréquents (pouvant concerner jusqu’à 1 patient sur 100) :
- réactions allergiques (hypersensibilité)**
** Des réactions allergiques telles que des éruptions cutanées, des démangeaisons cutanées (prurit),
des plaques cutanées rouges en relief (urticaire), et quelques cas de réactions allergiques sévères
(anaphylactiques/anaphylactoïdes) ont été rapportées.
- inflammation ou infection grave à l’intérieur de l’œil (endophtalmie)
- inflammation de l’iris ou d’autres parties de l’œil (iritis, uvéite, iridocyclite, inflammation de la
chambre antérieure)
- sensation anormale dans l’œil
- irritation de la paupière
- gonflement de la membrane située à l’avant du globe oculaire (la cornée)
.
137
Effets indésirables rares (pouvant concerner jusqu’à 1 patient sur 1 000) :
- perte de la vision
- opacification du cristallin due à un traumatisme (cataracte traumatique)
- inflammation de la substance gélatineuse à l’intérieur de l’œil
- pus dans l’œil
L’utilisation systémique d’inhibiteurs du VEGF, des substances similaires à celles contenues dans Eylea,
est potentiellement associée à un risque de formation de caillots sanguins bouchant les vaisseaux sanguins
(événements thromboemboliques artériels), pouvant entraîner une crise cardiaque ou un accident
vasculaire cérébral (AVC). Il existe un risque théorique de survenue de ce type d’événement suite à
l’injection d’Eylea dans l’œil.
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de réaction immunitaire (formation
d’anticorps) lors de l’utilisation d’Eylea.
Si vous avez des questions concernant les effets indésirables, adressez-vous au médecin de votre enfant.
Déclaration des effets secondaires
Si vous observez un quelconque effet indésirable chez votre enfant, parlez-en à son médecin. Ceci
s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la
sécurité du médicament.
5. Comment conserver Eylea
- Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
- N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l’étiquette après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
- A conserver au réfrigérateur (2 °C - 8 °C). Ne pas congeler.
- Le blister non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en dessous de 25 °C pendant
24 heures maximum.
- Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.
- Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Eylea
- La substance active est l’aflibercept. Une seringue préremplie contient un volume extractible d’au
moins 0,09 mL, équivalant à au moins 3,6 mg d’aflibercept. Une seringue préremplie permet
d’administrer une dose unique de 0,4 mg d’aflibercept contenue dans 0,01 mL.
- Les autres composants sont : polysorbate 20 (E 432), phosphate monosodique monohydraté (pour
l’ajustement du pH), phosphate disodique heptahydraté (pour l’ajustement du pH), chlorure de
sodium, saccharose, eau pour préparations injectables.
Comment se présente Eylea et contenu de l’emballage extérieur
Eylea est une solution injectable (injection) en seringue préremplie. La solution est incolore à jaune pâle.
Boîte de 1 seringue préremplie.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Bayer AG
138
51368 Leverkusen
Allemagne
Fabricant
Bayer AG
Müllerstraße 178
13353 Berlin
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België / Belgique / Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Lietuva
UAB Bayer
Tel: +370-5-233 68 68
България
Байер България ЕООД
Тел: +359-(0)2-424 72 80
Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Česká republika
Bayer s.r.o.
Tel: +420-266 101 111
Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel: +36-1-487 4100
Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45-45 235 000
Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +356-21 44 62 05
Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Nederland
Bayer B.V.
Tel: +31-23-799 1000
Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372-655 85 65
Norge
Bayer AS
Tlf: +47-23 13 05 00
Ελλάδα
Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ: +30-210-618 75 00
Österreich
Bayer Austria Ges. m. b. H.
Tel: +43-(0)1-711 460
España
Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 00
Polska
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48-22-572 35 00
France
Bayer HealthCare
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Portugal
Bayer Portugal Lda
Tel: +351-21-416 42 00
Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: + 385-(0)1-6599 900
România
SC Bayer SRL
Tel: +40-(0)21-529 59 00
Ireland
Bayer Limited
Tel: +353-(0)1-216 3300
Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386-(0)1-58 14 400
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354-540 80 00
Slovenská republika
Bayer, spol. s r.o.
Tel: +421-(0)2-59 21 31 11
Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39-02-3978 1
Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358-(0)20-78521
Κύπρος
NOVAGEM Limited
Τηλ: +357-22-48 38 58
Sverige
Bayer AB
Tel: +46-(0)8-580 223 00
139
Latvija
SIA Bayer
Tel: +371-67 84 55 63
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu.
<--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Préparation d’Eylea et administration à des nourrissons prématurés
La seringue préremplie doit être uniquement utilisée pour le traitement d’un seul œil. Le fait d’extraire
plusieurs doses à partir d’une même seringue préremplie pourrait augmenter le risque de contamination et
d’infection ultérieure.
Ne pas ouvrir le blister stérile de la seringue préremplie en dehors de la salle d’administration prévue à cet
effet. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
La seringue préremplie contient plus que la dose recommandée de 0,4 mg d’aflibercept (correspondant à
0,01 mL). Pour le traitement des nourrissons prématurés, le dispositif d’administration pédiatrique
PICLEO en association avec la seringue préremplie pour administrer une dose unique de 0,4 mg
d’aflibercept (correspondant à 0,01 mL) doit être utilisé. Voir la rubrique « Mode d’emploi de la seringue
préremplie » ci-après.
La solution doit être inspectée visuellement avant d’être administrée afin de détecter la présence de
particules étrangères et/ou un changement de coloration ou de son aspect physique. Dans l’un ou l’autre de
ces cas, jeter le médicament.
Le blister non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en dessous de 25 °C pendant
24 heures maximum. Une fois le blister ouvert, respecter des conditions d’asepsie.
Pour l’injection intravitréenne, une aiguille d’injection de 30 G × 13 mm doit être utilisée.
Mode d’emploi de la seringue préremplie :
Pour préparer la seringue préremplie en vue d’administrer le médicament à un nourrisson prématuré,
suivre les étapes 1 et 2 ci-dessous, puis suivre le mode d’emploi fourni dans la boîte du dispositif
d’administration pédiatrique PICLEO.
1. Lorsque vous êtes prêt à administrer Eylea, ouvrez la boîte et retirez le blister stérilisé. Décollez
soigneusement le blister en vous assurant de la stérilité de son contenu. Gardez la seringue dans le
plateau stérile jusqu'à ce que vous soyez prêt pour l'assemblage.
2. En utilisant une technique aseptique, retirer la seringue du blister stérilisé.
140
Notice : Information du patient
Eylea 40 mg/mL solution injectable en flacon
aflibercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi
à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1. Qu’est-ce qu’Eylea et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant qu’Eylea vous soit administré
3. Comment Eylea vous sera-t-il administré
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Eylea
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce qu’Eylea et dans quels cas est-il utilisé
Eylea est une solution qui est injectée dans l’œil pour traiter chez les adultes des maladies oculaires
appelées
- dégénérescence maculaire liée à l’âge de forme néovasculaire (forme humide de la DMLA),
- diminution de la vision due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse
rétinienne (OBVR) ou à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR),
- diminution de la vision due à un œdème maculaire diabétique (OMD),
- diminution de la vision due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) secondaire à une myopie.
L’aflibercept, la substance active d’Eylea, bloque l’activité d’un groupe de facteurs, appelés facteur de
croissance de l’endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et facteur de croissance placentaire (PlGF).
Chez les patients atteints de la forme humide de la DMLA et de NVC myopique, ces facteurs, présents en
excès, sont impliqués dans la formation de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux dans l’œil. Ces
nouveaux vaisseaux sanguins peuvent entraîner la fuite de composants sanguins dans l’œil et
éventuellement endommager les tissus de l’œil responsables de la vision.
Chez les patients atteints d’une OVCR, un blocage se produit dans le vaisseau sanguin principal qui
conduit le sang en dehors de la rétine. En réponse, les taux de VEGF augmentent ce qui entraine une fuite
de liquide dans la rétine et, par conséquent, un gonflement de la macula (la partie de la rétine responsable
de la vision fine) appelé œdème maculaire. Lorsque la macula est gonflée par ce liquide, la vision centrale
devient floue.
Chez les patients atteints d’une OBVR, une ou plusieurs branches du vaisseau sanguin principal qui
conduit le sang en dehors de la rétine sont bloquées. En réponse, les taux de VEGF augmentent ce qui
entraine une fuite de liquide dans la rétine et, par conséquent, un gonflement de la macula.
Un œdème maculaire diabétique est un gonflement de la rétine qui apparait chez les patients diabétiques et
qui est dû à une fuite de liquide des vaisseaux sanguins dans la macula. La macula est la partie de la rétine
responsable de la vision fine. Lorsque la macula est gonflée par ce liquide, la vision centrale devient floue.
141
Il a été démontré qu’Eylea stoppe la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux dans l’œil d’où
fuit souvent du liquide ou du sang. Eylea peut aider à stabiliser, et dans de nombreux cas, à améliorer la
perte de vision liée à la forme humide de la DMLA, à l’OVCR, à l’OBVR, à l’OMD et à la NVC
myopique.
2. Quelles sont les informations à connaître avant qu’Eylea vous soit administré
Eylea ne vous sera pas administré
- si vous êtes allergique à l’aflibercept ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous présentez une infection active ou suspectée dans ou autour de l’œil (infection oculaire ou
périoculaire).
- si vous présentez une inflammation sévère de l’œil (signalée par une douleur ou une rougeur).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant qu’Eylea vous soit administré :
- si vous souffrez d’un glaucome.
- si vous avez des antécédents de visions d’éclairs lumineux ou de corps flottants, et si vous voyez
soudainement des corps flottants en plus grand nombre ou de plus grosse taille.
- si une opération chirurgicale a été ou doit être pratiquée sur votre œil dans les quatre semaines
précédentes ou à venir.
- si vous présentez une forme sévère d’OVCR ou d’OBVR (OVCR ou OBVR ischémique), un
traitement par Eylea n’est pas recommandé.
De plus, il est important de savoir que :
- la sécurité et l’efficacité d’Eylea administré dans les deux yeux en même temps n’ont pas été
étudiées. Si Eylea est utilisé de cette façon, cela pourrait entrainer une augmentation du risque
d’effets indésirables.
- les injections d’Eylea peuvent déclencher une augmentation de la pression de l’œil (pression
intraoculaire) chez certains patients dans les 60 minutes suivant l’injection. Votre médecin mesurera
votre pression intraoculaire après chaque injection.
- si vous développez une infection ou une inflammation dans l’œil (endophtalmie) ou d’autres
complications, vous pourrez ressentir une douleur dans l’œil ou une gêne accrue, une rougeur de
l’œil s’aggravant, une vision diminuée ou floue, et une sensibilité accrue à la lumière. Il est
important que tout symptôme soit diagnostiqué et traité aussi vite que possible.
- votre médecin vérifiera si vous présentez d’autres facteurs qui augmenteraient le risque de déchirure
ou de décollement de l’une des couches situées au fond de votre œil (déchirure ou décollement de la
rétine, et déchirure ou décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine). Dans ce cas, Eylea
vous sera administré avec prudence.
- Eylea ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu ne l’emporte sur
le risque potentiel pour l’enfant à naître.
- les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au
moins pendant trois mois après la dernière injection d’Eylea.
L’utilisation systémique d’anti-VEGF (substances similaires à celles contenues dans Eylea) est
potentiellement associée à un risque de formation de caillots dans les vaisseaux sanguins (événements
thromboemboliques artériels), pouvant entrainer un infarctus ou un accident vasculaire cérébral. Il existe
un risque théorique de survenue de ces événements suite à l’injection d’Eylea dans l’œil. Les données sont
limitées en ce qui concerne la sécurité du traitement des patients présentant une OVCR, une OBVR, un
OMD ou une NVC myopique ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou de petit accident
142
vasculaire cérébral (accident ischémique transitoire) ou une crise cardiaque dans les 6 derniers mois. Si
vous vous trouvez dans l’un de ces cas, Eylea vous sera administré avec prudence.
L’expérience est limitée concernant le traitement :
- des patients atteints d’OMD lié à un diabète de type I.
- des patients diabétiques avec des taux de sucre dans le sang très élevé (HbA1c de plus de 12 %).
- des patients diabétiques atteints d’une maladie de l’œil appelée « rétinopathie diabétique
proliférante » causée par le diabète.
Il n’y pas d’expérience concernant le traitement :
- des patients présentant une infection aiguë.
- des patients présentant d’autres maladies de l’œil comme un décollement de la rétine ou un trou
dans la macula.
- des patients diabétiques avec une hypertension non contrôlée.
- des patients non asiatiques présentant une NVC myopique.
- des patients traités précédemment pour une NVC myopique.
- des patients atteints de NVC myopique présentant des lésions en dehors de la région centrale de la
macula (lésions extra-fovéolaires).
Si vous vous trouvez dans l’un des cas cités ci-dessus, votre médecin prendra en considération ce manque
d’information quand il vous traitera avec Eylea.
Enfants et adolescents
L’utilisation d’Eylea chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’a pas été étudiée car la forme
humide de la DMLA, l’OVCR, l’OBVR, l’OMD et la NVC myopique surviennent principalement chez les
adultes. C’est pourquoi son utilisation chez les enfants et les adolescents n’est pas pertinente.
Autres médicaments et Eylea
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament.
Grossesse et allaitement
- Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
au moins pendant trois mois après la dernière injection d’Eylea.
- Il n’existe pas d’expérience d’utilisation d’Eylea chez la femme enceinte. Eylea ne doit pas être
utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu ne l’emporte sur le risque potentiel pour
l’enfant à naître. Si vous êtes enceinte ou envisagez de l’être, parlez-en avec votre médecin avant
votre traitement par Eylea.
- De petites quantités d’Eylea peuvent passer dans le lait maternel. Les effets sur les nouveau-
nés/nourrissons allaités sont inconnus. L’utilisation d’Eylea n’est pas recommandée pendant
l’allaitement. Si vous allaitez, parlez-en à votre médecin avant de commencer le traitement par
Eylea.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Après l’injection d’Eylea, il est possible que vous ressentiez des troubles temporaires de la vision. Ne
conduisez pas de véhicules ou n’utilisez pas de machines tant que ces effets persistent.
Eylea contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est à dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
143
3. Comment Eylea vous sera-t-il administré
Un médecin ayant l’expérience des injections dans l’œil injectera Eylea dans votre œil dans des conditions
aseptiques (propres et stériles).
La dose recommandée est de 2 mg d’aflibercept (soit 0,05 mL).
Eylea est administré sous la forme d’une injection dans l’œil (injection intravitréenne).
Avant l’injection, votre médecin utilisera un collyre désinfectant pour nettoyer votre œil minutieusement
afin d’éviter une infection. Votre médecin vous administrera également un anesthésique local pour réduire
ou pour éviter une éventuelle douleur liée à l’injection.
Forme humide de la DMLA
Les patients atteints de la forme humide de la DMLA sont traités par une injection par mois pendant les
trois premiers mois, suivie d’une autre injection après 2 mois.
Votre médecin décidera par la suite si l’intervalle entre deux injections peut être maintenu tous les deux
mois ou si l’intervalle peut être graduellement étendu par ajustements de 2 ou 4 semaines, si votre maladie
est stable.
Si votre maladie s’aggrave, l’intervalle entre les injections pourra être raccourci.
En l’absence de problème et sauf avis contraire de votre médecin, il n’est pas nécessaire de voir votre
médecin entre les visites d’injection.
Œdème maculaire secondaire à une OVCR ou à une OBVR
Votre médecin déterminera le rythme d’injection vous convenant le mieux. Vous débuterez votre
traitement par une série d’injections mensuelles.
L’intervalle entre les injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Si votre état ne s’améliore pas, il est possible que votre médecin décide d’arrêter le traitement par Eylea.
Le traitement par injections mensuelles continuera jusqu’à ce que votre état se stabilise. Trois injections
mensuelles ou plus peuvent être nécessaires.
Votre médecin fera un suivi de votre réponse au traitement et pourra, pour stabiliser votre état, poursuivre
le traitement en espaçant progressivement les injections. Si votre état s’aggrave avec des injections
espacées, votre médecin réduira l’intervalle entre les injections en conséquence.
Votre médecin décidera du rythme des examens de suivi et des injections en fonction de votre réponse au
traitement.
Œdème maculaire diabétique (OMD)
Les patients atteints d’OMD sont traités par une injection par mois pendant les cinq premiers mois, puis
une injection tous les deux mois.
L’intervalle entre deux injections peut être maintenu à 2 mois ou ajusté selon votre état, en fonction des
résultats de vos examens et de l’avis de votre médecin. Votre médecin décidera du rythme des examens de
suivi.
144
Si votre état ne s’améliore pas, il est possible que votre médecin décide d’arrêter le traitement par Eylea.
NVC myopique
Les patients atteints de NVC myopique sont traités par une injection unique. Vous recevrez des injections
supplémentaires uniquement si les examens réalisés par votre médecin révèlent que votre état ne s’est pas
amélioré.
L’intervalle entre les injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Si votre maladie disparaît puis réapparaît, votre médecin pourra renouveler le traitement.
Votre médecin décidera du rythme des examens de suivi.
Si une dose d’Eylea a été oubliée
Prenez rendez-vous pour un examen et une injection.
Si vous souhaitez arrêter le traitement par Eylea
Consultez votre médecin avant d’arrêter le traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre
médecin.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Des réactions allergiques (hypersensibilité) peuvent potentiellement survenir. Celles-ci peuvent être
graves et nécessitent que vous contactiez immédiatement votre médecin.
L’administration d’Eylea peut entraîner certains effets indésirables affectant les yeux qui sont dus à la
procédure d’injection.
Certains de ces effets peuvent être graves et il peut s’agir d’une cécité, d’une infection ou inflammation
grave dans l’œil (endophtalmie), d’un décollement, d’une déchirure ou d’un saignement de la couche
sensible à la lumière située à l’arrière de l’œil (décollement ou déchirure de la rétine), d’une
opacification du cristallin (cataracte), d’un saignement dans l’œil (hémorragie vitréenne), d’un
décollement entre la substance gélatineuse à l’intérieur de l’œil et la rétine (décollement du vitré) et
d’une augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil, voir rubrique 2. Ces effets indésirables graves
qui affectent les yeux sont survenus dans moins d’une injection sur 1900 dans les études cliniques.
Si votre vision diminue soudainement après votre injection, ou si votre œil devient plus douloureux ou
plus rouge, contactez immédiatement votre médecin.
Liste des effets indésirables signalés
La liste suivante présente les effets indésirables qui ont été observés et qui sont susceptibles d’être liés à la
procédure d’injection ou au médicament. Ne vous alarmez pas, vous ne présenterez peut-être aucun de ces
effets. Parlez toujours avec votre médecin si vous suspectez le moindre effet indésirable.
145
Effets indésirables très fréquents (pouvant concerner plus de 1 patient sur 10) :
- baisse de la vision
- saignement à l’arrière de l’œil (hémorragie rétinienne)
- œil injecté de sang causé par des saignements de petits vaisseaux dans les couches extérieures de
l’œil
- œil douloureux
Effets indésirables fréquents (pouvant concerner jusqu’à 1 patient sur 10) :
- décollement ou déchirure de l’une des couches situées à l’arrière de l’œil, entrainant des éclairs
lumineux avec des corps flottants, pouvant parfois aller jusqu’à une perte de la vision
(déchirure* /décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien, déchirure/décollement de la rétine)
- dégénérescence de la rétine (entrainant une vision perturbée)
- saignement dans l’œil (hémorragie vitréenne)
- certaines formes d’opacification du cristallin (cataracte)
- lésions de la membrane située à l’avant du globe oculaire (la cornée)
- augmentation de la pression dans l’œil
- taches mobiles dans le champ visuel (corps flottants)
- décollement entre la substance gélatineuse à l’intérieur de l’œil et la rétine (décollement du vitré
entrainant des éclairs lumineux avec des corps flottants)
- sensation d’avoir quelque chose dans l’œil
- augmentation de la production de larmes
- gonflement de la paupière
- saignement au site d’injection
- rougeur de l’œil
* Affections connues pour être associées à la forme humide de la DMLA ; observées uniquement
chez les patients atteints de la forme humide de la DMLA.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant concerner jusqu’à 1 patient sur 100) :
- réactions allergiques (hypersensibilité)**
- inflammation ou infection grave à l’intérieur de l’œil (endophtalmie)
- inflammation de l’iris ou d’autres parties de l’œil (iritis, uvéite, iridocyclite, inflammation de la
chambre antérieure)
- sensation anormale dans l’œil
- irritation de la paupière
- gonflement de la membrane située à l’avant du globe oculaire (la cornée)
** Des réactions allergiques telles que des éruptions cutanées, des démangeaisons cutanées (prurit), des
plaques cutanées rouges en relief (urticaire), et quelques cas de réactions allergiques sévères
(anaphylactiques/anaphylactoïdes) ont été rapportées.
Effets indésirables rares (pouvant concerner jusqu’à 1 patient sur 1 000) :
- perte de la vision
- opacification du cristallin due à un traumatisme (cataracte traumatique)
- inflammation de la substance gélatineuse à l’intérieur de l’œil
- pus dans l’œil
Dans les essais cliniques, une augmentation de l’incidence de saignement des petits vaisseaux sanguins
dans la couche externe de l’œil (hémorragie conjonctivale) a été observée chez les patients atteints de la
forme humide de la DMLA traités par des fluidifiants du sang. Cette augmentation de l’incidence était
comparable entre les patients traités par le ranibizumab et ceux traités par Eylea.
L’utilisation systémique d’inhibiteurs du VEGF, des substances similaires à celles contenues dans Eylea,
est potentiellement associée à un risque de formation de caillots sanguins bouchant les vaisseaux sanguins
(événements thromboemboliques artériels), pouvant entraîner une crise cardiaque ou un accident
vasculaire cérébral (AVC). Il existe un risque théorique de survenue de ce type d’événement suite à
l’injection d’Eylea dans l’œil.
146
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de réaction immunitaire (formation
d’anticorps) lors de l’utilisation d’Eylea.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout
effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets
indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du
médicament.
5. Comment conserver Eylea
- Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
- N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l’étiquette après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
- A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C). Ne pas congeler.
- Le flacon non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en dessous de 25 °C pendant
24 heures maximum.
- Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.
- Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Eylea
- La substance active est l’aflibercept. Un flacon contient un volume extractible d’au moins 0,1 mL,
équivalant à au moins 4 mg d’aflibercept. Un flacon permet d’administrer une dose de 2 mg
d’aflibercept contenue dans 0,05 mL.
- Les autres composants sont : polysorbate 20 (E 432), phosphate monosodique monohydraté (pour
l’ajustement du pH), phosphate disodique heptahydraté (pour l’ajustement du pH), chlorure de
sodium, saccharose, eau pour préparations injectables.
Comment se présente Eylea et contenu de l’emballage extérieur
Eylea est une solution injectable (injection) en flacon. La solution est incolore à jaune pâle.
Boîte de 1 flacon + 1 aiguille à filtre.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
Fabricant
Bayer AG
Müllerstraße 178
13353 Berlin
Allemagne
147
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België / Belgique / Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Lietuva
UAB Bayer
Tel: +370-5-233 68 68
България
Байер България ЕООД
Тел: +359-(0)2-424 72 80
Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Česká republika
Bayer s.r.o.
Tel: +420-266 101 111
Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel: +36-1-487 4100
Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45-45 235 000
Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +356-21 44 62 05
Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Nederland
Bayer B.V.
Tel: +31-23-799 1000
Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372-655 85 65
Norge
Bayer AS
Tlf: +47-23 13 05 00
Ελλάδα
Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ: +30-210-618 75 00
Österreich
Bayer Austria Ges. m. b. H.
Tel: +43-(0)1-711 460
España
Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 00
Polska
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48-22-572 35 00
France
Bayer HealthCare
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Portugal
Bayer Portugal Lda
Tel: +351-21-416 42 00
Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: + 385-(0)1-6599 900
România
SC Bayer SRL
Tel: +40-(0)21-529 59 00
Ireland
Bayer Limited
Tel: +353-(0)1-216 3300
Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386-(0)1-58 14 400
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354-540 80 00
Slovenská republika
Bayer, spol. s r.o.
Tel: +421-(0)2-59 21 31 11
Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39-02-3978 1
Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358-(0)20-78521
Κύπρος
NOVAGEM Limited
Τηλ: +357-22-48 38 58
Sverige
Bayer AB
Tel: +46-(0)8-580 223 00
Latvija
SIA Bayer
Tel: +371-67 84 55 63
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu.
148
<--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Le flacon doit être uniquement utilisé pour le traitement d’un seul œil.
Le flacon contient plus que la dose recommandée de 2 mg d’aflibercept (correspondant à 0,05 mL). Le
volume excédentaire doit être éliminé avant l’administration.
La solution doit être inspectée visuellement avant d’être administrée afin de détecter la présence de
particules étrangères et/ou un changement de coloration ou de son aspect physique. Dans l’un ou l’autre de
ces cas, jeter le médicament.
Avant utilisation, le flacon d’Eylea non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en dessous
de 25°C pendant 24 heures maximum. Une fois le flacon ouvert, respecter des conditions d’asepsie.
Pour l’injection intravitréenne, une aiguille d’injection de 30 G x 13 mm doit être utilisée.
Mode d’emploi du flacon :
1.
Retirer le capuchon en plastique et désinfecter la partie
extérieure du bouchon en caoutchouc du flacon.
2.
Fixer l’aiguille de 18 G à filtre de 5 microns, fournie
dans l’emballage, sur une seringue Luer Lock stérile de
1 mL.
3.
Enfoncer l’aiguille à filtre au centre du bouchon du flacon jusqu’à ce
que l’aiguille soit complètement insérée dans le flacon et que son
extrémité touche le fond ou les bords du fond du flacon.
149
4.
Prélever tout le contenu du flacon d’Eylea dans la
seringue de manière aseptique, en maintenant le flacon
à la verticale et légèrement incliné pour faciliter une
complète aspiration. Pour éviter la pénétration d’air,
vérifier que le biseau de l’aiguille à filtre est immergé
dans le liquide. Continuer à incliner le flacon pendant
l’aspiration en gardant le biseau de l’aiguille à filtre
immergé dans le liquide.
5.
Veiller à tirer suffisamment la tige du piston lors du prélèvement du
contenu du flacon de manière à totalement vider l’aiguille à filtre.
6.
Retirer l’aiguille à filtre et l’éliminer selon la procédure appropriée.
Remarque : l’aiguille à filtre ne doit pas être utilisée pour l’injection intravitréenne.
7.
Fixer fermement de manière aseptique l’aiguille pour
injection de 30 G x 13 mm sur l’extrémité Luer Lock
de la seringue par un mouvement de rotation.
8.
En tenant la seringue avec l’aiguille dirigée vers le
haut, vérifier l’absence de bulles d’air dans la seringue.
Si des bulles sont présentes, tapoter doucement la
seringue avec le doigt pour que les bulles remontent
jusqu’en haut.
Biseau de l’aiguille
dirigé vers le bas
150
9.
Éliminer toutes les bulles et expulser l’excédent de médicament en appuyant lentement sur le piston
de telle manière que le bord plat du piston soit aligné avec le repère qui indique 0,05 mL sur la
seringue.
10.
Le flacon est à usage unique exclusivement.
L’extraction de doses multiples à partir d’un flacon
peut augmenter le risque de contamination et d’infection consécutive.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
Repère de dosage
pour 0,05 m
L
Bord plat
du piston
Solution après expulsion
des bulles d’air et de
l’excédent de médicament
151
Notice : Information du patient
Eylea 114,3 mg/mL solution injectable
aflibercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi
à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce qu’Eylea et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Eylea
3. Comment Eylea vous sera-t-il administré
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Eylea
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce qu’Eylea et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce qu’Eylea ?
Eylea contient une substance active appelée aflibercept. Il appartient au groupe de médicaments appelés
agents anti-néovascularisation.
Eylea est injecté dans l’œil par un médecin pour traiter les maladies oculaires de l’adulte appelées :
- forme humide de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA),
- diminution de la vision due à un œdème maculaire diabétique (OMD).
Ces maladies touchent la macula. La macula est la partie centrale de la membrane sensible à la lumière, à
l’arrière de l’œil. Elle permet d’avoir une vision claire.
La forme humide de la DMLA est due à la formation de vaisseaux sanguins anormaux qui se développent
sous la macula. Ces vaisseaux sanguins anormaux peuvent entraîner une fuite de liquide ou de sang dans
l’œil. L’OMD est dû à une fuite des vaisseaux sanguins, qui provoque un gonflement de la macula. Ces
deux maladies peuvent altérer la vision.
Comment Eylea agit-il ?
Eylea stoppe la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux dans l’œil. Eylea peut aider à
stabiliser et, souvent, à améliorer la vision.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Eylea
Vous ne recevrez pas Eylea si vous
- êtes allergique à l’aflibercept ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6)
- présentez une infection dans ou autour de l’œil
- présentez une douleur ou une rougeur au niveau de l’œil (inflammation oculaire sévère).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de recevoir Eylea si vous :
- souffrez d’un glaucome, une maladie de l’œil due à une pression élevée dans l’œil
152
- avez des antécédents de visions d’éclairs lumineux ou de corps flottants sombres, et si leur taille ou
leur nombre augmente soudainement
- avez eu une opération chirurgicale des yeux dans les 4 dernières semaines ou si une telle
intervention est prévue dans les 4 prochaines semaines.
Prévenez immédiatement votre médecin en cas de :
- rougeur de l’œil
- douleur oculaire
- sensation de gêne accrue
- vision floue ou baisse de vision
- augmentation de la sensibilité à la lumière.
Il pourrait s’agir de symptômes d’une inflammation ou d’une infection, auquel cas votre médecin pourra
arrêter de vous administrer Eylea.
De plus, il est important de savoir que :
- la sécurité et l’efficacité d’Eylea administré dans les deux yeux en même temps n’ont pas été
étudiées. Si Eylea est utilisé de cette façon, cela pourrait augmenter le risque d’effets indésirables.
- les injections d’Eylea peuvent déclencher une augmentation de la pression de l’œil chez certains
patients dans les 60 minutes suivant l’injection. Votre médecin mesurera votre pression
intraoculaire après chaque injection.
- votre médecin vérifiera si vous présentez d’autres facteurs qui augmenteraient le risque de déchirure
ou de décollement de l’une des couches situées au fond de votre œil. Dans ce cas, votre médecin
vous administrera Eylea avec prudence.
- les femmes susceptibles de devenir enceintes doivent utiliser une contraception efficace pendant le
traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière injection d'Eylea.
L’utilisation de substances similaires à celles contenues dans Eylea est potentiellement associée à un
risque de formation de caillots dans les vaisseaux sanguins, pouvant entrainer un infarctus ou un accident
vasculaire cérébral. En théorie, cela pourrait également se produire après une injection d’Eylea dans l’œil.
Si vous avez eu un accident vasculaire cérébral, un petit accident vasculaire cérébral ou une crise
cardiaque dans les 6 derniers mois, votre médecin vous administrera Eylea avec prudence.
Enfants et adolescents
L’utilisation d’Eylea chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’a pas été étudiée car les
maladies pour lesquelles il est indiqué surviennent principalement chez les adultes. C’est pourquoi son
utilisation chez les enfants et les adolescents n’est pas pertinente.
Autres médicaments et Eylea
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament.
Grossesse et allaitement
- Les femmes susceptibles de devenir enceintes doivent utiliser une contraception efficace pendant le
traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière injection d’Eylea.
- L’expérience d’utilisation d’Eylea chez la femme enceinte est limitée. Les femmes ne doivent pas
recevoir Eylea pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la femme ne l’emporte sur
le risque potentiel pour l’enfant à naître.
- De petites quantités d’Eylea peuvent passer dans le lait maternel. Les effets sur les nouveau-
nés/nourrissons allaités sont inconnus. L’utilisation d’Eylea n’est pas recommandée pendant
l’allaitement.
Par conséquent, si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une
grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de recevoir ce médicament.
153
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Après avoir reçu Eylea, il est possible que vous ressentiez des problèmes de vision temporaires. Ne
conduisez pas de véhicules ou n’utilisez pas de machines tant que ces effets persistent.
3. Comment Eylea vous sera-t-il administré
La dose recommandée est de 8 mg d’aflibercept par injection.
- Les 3 premiers mois, vous recevrez une injection chaque mois.
- L’intervalle entre les injections pourra ensuite être étendu à 5 mois maximum. Votre médecin décidera
de la fréquence des injections en fonction de l’état de votre œil.
Mode d’administration
Votre médecin injectera Eylea dans votre œil (injection intravitréenne).
Avant l’injection, votre médecin utilisera un collyre désinfectant pour nettoyer votre œil minutieusement
afin d’éviter une infection. Votre médecin vous administrera un collyre (anesthésique local) permettant
d’insensibiliser l’œil pour réduire ou pour éviter la douleur liée à l’injection.
Si vous avez manqué une dose d’Eylea
Convenez d’un nouveau rendez-vous avec votre médecin dès que possible.
Avant d’arrêter le traitement par Eylea
Parlez-en avec votre médecin avant d’arrêter le traitement. L’arrêt du traitement pourrait augmenter le
risque de perte de vision et de dégradation de la vision.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre
médecin.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables liés à l’injection d’Eylea peuvent être dus au médicament lui-même ou à la
procédure d’injection, et touchent le plus souvent les yeux.
Certains effets indésirables peuvent être graves
Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un des effets suivants :
- Effets indésirables fréquents, pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 10
- opacification du cristallin (cataracte)
- saignement à l’arrière de l’œil (hémorragie rétinienne)
- augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil
- saignement dans l’œil (hémorragie vitréenne)
- Effets indésirables peu fréquents, pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 100
- certaines formes d’opacification du cristallin (cataracte sous-capsulaire/nucléaire)
- décollement, déchirure ou saignement de la couche sensible à la lumière située à l’arrière de
l’œil, entraînant des éclairs lumineux avec des corps flottants, pouvant parfois aller jusqu’à une
perte de la vision (décollement ou déchirure de la rétine)
Autres effets indésirables éventuels
Fréquent (pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 10) :
- réactions allergiques
- taches mobiles dans le champ visuel (corps flottants)
154
- décollement de la substance gélatineuse à l’intérieur de l’œil (décollement du vitré)
- diminution de la netteté de la vision
- douleur dans l’œil
- saignement à l’intérieur de l’œil (hémorragie conjonctivale)
- lésions de la couche transparente du globe oculaire située à l’avant de l’iris (kératite ponctuée,
abrasion de la cornée)
Peu fréquent (pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 100) :
- décollement ou déchirure de l’une des couches situées à l’arrière de l’œil, entraînant des éclairs
lumineux avec des corps flottants, pouvant parfois aller jusqu’à une perte de la vision
(déchirure/décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien)
- inflammation de l’iris, d’autres parties de l’œil ou de la substance gélatineuse à l’intérieur de l’œil
(uvéite, inflammation de l’iris, iridocyclite, inflammation du vitré)
- certaines formes d’opacification du cristallin (cataracte corticale)
- lésions de la couche située à l’avant du globe oculaire (érosion de la cornée)
- vision floue
- douleur oculaire au site d’injection
- sensation d’avoir quelque chose dans l’œil
- augmentation de la production de larmes
- saignement au site d’injection
- rougeur de l’œil
- gonflement de la paupière
- rougeur de l’œil (hyperhémie oculaire)
- irritation au site d’injection
Rare (pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 1 000) :
- gonflement de la couche située à l’avant du globe oculaire (œdème cornéen)
- opacification du cristallin (cataracte)
- dégénérescence de la membrane sensible à la lumière située à l’arrière de l’œil (dégénérescence
rétinienne)
- irritation de la paupière
Par ailleurs, les effets indésirables suivants pourraient survenir, bien qu’ils n’aient pas été signalés au cours
des études cliniques :
- sensation anormale dans l’œil
- lésions de la surface de la couche transparente située à l’avant de l’œil (défaut de l’épithélium
cornéen)
- inflammation d’autres parties de l’œil (inflammation de la chambre antérieure)
- inflammation ou infection grave à l’intérieur de l’œil (endophtalmie)
- cécité
- opacification du cristallin due à un traumatisme (cataracte traumatique)
- pus dans l’œil (hypopyon)
- réactions allergiques sévères
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout
effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets
indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets
indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Eylea
- Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
155
- N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l’étiquette après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
- À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
- Le flacon non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en dessous de 25 °C pendant
24 heures maximum.
- Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Eylea
- La substance active est l’aflibercept. 1 mL de solution contient 114,3 mg d’aflibercept. Chaque
flacon contient 0,263 mL. Ceci fournit la quantité nécessaire de produit pour délivrer une seule dose
de 0,07 mL contenant 8 mg d’aflibercept.
- Les autres composants sont : saccharose, chlorhydrate d’arginine, chlorhydrate d’histidine
monohydraté, histidine, polysorbate 20, eau pour préparations injectables.
Comment se présente Eylea et contenu de l’emballage extérieur
Eylea est une solution injectable (injection). La solution est incolore à jaune pâle.
Présentation : 1 flacon + 1 aiguille à filtre.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
Fabricant
Bayer AG
Müllerstraße 178
13353 Berlin
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België / Belgique / Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Lietuva
UAB Bayer
Tel: +370-5-233 68 68
България
Байер България ЕООД
Тел: +359-(0)2-424 72 80
Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Česká republika
Bayer s.r.o.
Tel: +420-266 101 111
Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel: +36-1-487 4100
Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45-45 235 000
Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +356-21 44 62 05
Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Nederland
Bayer B.V.
Tel: +31-23-799 1000
Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372-655 85 65
Norge
Bayer AS
Tlf: +47-23 13 05 00
156
Ελλάδα
Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ: +30-210-618 75 00
Österreich
Bayer Austria Ges. m. b. H.
Tel: +43-(0)1-711 460
España
Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 00
Polska
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48-22-572 35 00
France
Bayer HealthCare
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Portugal
Bayer Portugal Lda
Tel: +351-21-416 42 00
Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: + 385-(0)1-6599 900
România
SC Bayer SRL
Tel: +40-(0)21-529 59 00
Ireland
Bayer Limited
Tel: +353-(0)1-216 3300
Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386-(0)1-58 14 400
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354-540 80 00
Slovenská republika
Bayer, spol. s r.o.
Tel: +421-(0)2-59 21 31 11
Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39-02-3978 1
Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358-(0)20-78521
Κύπρος
NOVAGEM Limited
Τηλ: +357-22-48 38 58
Sverige
Bayer AB
Tel: +46-(0)8-580 223 00
Latvija
SIA Bayer
Tel: +371-67 84 55 63
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Le flacon est à usage unique exclusivement pour le traitement d’un seul œil. L’extraction de doses
multiples à partir d’un flacon peut augmenter le risque de contamination et d’infection consécutive.
Ne pas utiliser si l’emballage ou son contenu sont périmés, endommagés ou ont été altérés.
Contrôler l’étiquette du flacon pour vérifier qu’il s’agit bien du dosage d’Eylea que vous avez l’intention
d’utiliser. La dose de 8 mg nécessite d’utiliser le flacon d’Eylea 114,3 mg/mL.
L’injection intravitréenne doit être réalisée à l’aide d’une aiguille d’injection de 30 G × 13 mm (non
fournie).
L’utilisation d’une aiguille de taille inférieure (de gauge supérieure) à l’aiguille d’injection de
30 G × 13 mm recommandée pourrait conduire à une augmentation des forces d’injection.
157
1.
Avant administration, inspecter la solution injectable.
Ne pas utiliser le flacon si des particules sont visibles ou
si la solution est trouble ou a changé de couleur.
2.
Retirer le capuchon en plastique et désinfecter la partie
extérieure du bouchon en caoutchouc du flacon.
3.
Utiliser une technique aseptique pour réaliser les
étapes 3 à 10.
Fixer l’aiguille à filtre, fournie dans l’emballage, sur une
seringue Luer Lock stérile de 1 mL.
4.
Enfoncer l’aiguille à filtre au centre du bouchon du flacon jusqu’à ce que l’aiguille soit complètement
insérée dans le flacon et que son extrémité touche le fond ou les bords du fond du flacon.
5.
Prélever tout le contenu du flacon d’Eylea dans la seringue, en maintenant le flacon à la verticale et
légèrement incliné pour faciliter une complète aspiration. Pour éviter la pénétration d’air, vérifier que
le biseau de l’aiguille à filtre est immergé dans le liquide. Continuer à incliner le flacon pendant
l’aspiration en gardant le biseau de l’aiguille à filtre immergé dans le liquide.
6.
Veiller à tirer suffisamment la tige du piston lors du prélèvement du contenu du flacon de manière à
totalement vider l’aiguille à filtre. Après l’injection, tout produit non utilisé doit être éliminé.
7.
Retirer l’aiguille à filtre et l’éliminer selon la procédure appropriée.
Remarque : l’aiguille à filtre ne doit pas être utilisée pour l’injection intravitréenne.
biseau de
l’aiguille dirigé
vers le bas
solution
158
8.
Fixer fermement l’aiguille pour injection de
30 G × 13 mm sur l’extrémité Luer Lock de la seringue
par un mouvement de rotation.
9.
En tenant la seringue avec l’aiguille dirigée vers le haut,
vérifier l’absence de bulles d’air dans la seringue. Si des
bulles sont présentes, tapoter doucement la seringue avec
le doigt pour que les bulles remontent jusqu’en haut.
10.
Pour éliminer toutes les bulles et expulser l’excédent de médicament, appuyer lentement sur le
piston de telle manière que le bord plat du piston soit aligné avec le repère qui indique 0,07 mL
sur la seringue.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Repère de dosage
pour 0,0
7 mL
Bord plat
du piston
Solution après expulsion
des bulles d’air et de
l’excédent de médicament
159
Notice : Information du patient
Eylea 114,3 mg/mL solution injectable en seringue préremplie
aflibercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi
à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce qu’Eylea et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Eylea
3. Comment Eylea vous sera-t-il administré
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Eylea
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce qu’Eylea et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce qu’Eylea ?
Eylea contient une substance active appelée aflibercept. Il appartient au groupe de médicaments appelés
agents anti-néovascularisation.
Eylea est injecté dans l’œil par un médecin pour traiter les maladies oculaires de l’adulte appelées :
- forme humide de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA),
- diminution de la vision due à un œdème maculaire diabétique (OMD).
Ces maladies touchent la macula. La macula est la partie centrale de la membrane sensible à la lumière, à
l’arrière de l’œil. Elle permet d’avoir une vision claire.
La forme humide de la DMLA est due à la formation de vaisseaux sanguins anormaux qui se développent
sous la macula. Ces vaisseaux sanguins anormaux peuvent entraîner une fuite de liquide ou de sang dans
l’œil. L’OMD est dû à une fuite des vaisseaux sanguins, qui provoque un gonflement de la macula. Ces
deux maladies peuvent altérer la vision.
Comment Eylea agit-il ?
Eylea stoppe la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux dans l’œil. Eylea peut aider à
stabiliser et, souvent, à améliorer la vision.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Eylea
Vous ne recevrez pas Eylea si vous
- êtes allergique à l’aflibercept ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6)
- présentez une infection dans ou autour de l’œil
- présentez une douleur ou une rougeur au niveau de l’œil (inflammation oculaire sévère).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de recevoir Eylea si vous :
- souffrez d’un glaucome, une maladie de l’œil due à une pression élevée dans l’œil
160
- avez des antécédents de visions d’éclairs lumineux ou de corps flottants sombres, et si leur taille ou
leur nombre augmente soudainement
- avez eu une opération chirurgicale des yeux dans les 4 dernières semaines ou si une telle
intervention est prévue dans les 4 prochaines semaines.
Prévenez immédiatement votre médecin en cas de :
- rougeur de l’œil
- douleur oculaire
- sensation de gêne accrue
- vision floue ou baisse de vision
- augmentation de la sensibilité à la lumière.
Il pourrait s’agir de symptômes d’une inflammation ou d’une infection, auquel cas votre médecin pourra
arrêter de vous administrer Eylea.
De plus, il est important de savoir que :
- la sécurité et l’efficacité d’Eylea administré dans les deux yeux en même temps n’ont pas été
étudiées. Si Eylea est utilisé de cette façon, cela pourrait augmenter le risque d’effets indésirables.
- les injections d’Eylea peuvent déclencher une augmentation de la pression de l’œil chez certains
patients dans les 60 minutes suivant l’injection. Votre médecin mesurera votre pression
intraoculaire après chaque injection.
- votre médecin vérifiera si vous présentez d’autres facteurs qui augmenteraient le risque de déchirure
ou de décollement de l’une des couches situées au fond de votre œil. Dans ce cas, votre médecin
vous administrera Eylea avec prudence.
- les femmes susceptibles de devenir enceintes doivent utiliser une contraception efficace pendant le
traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière injection d'Eylea.
L’utilisation de substances similaires à celles contenues dans Eylea est potentiellement associée à un
risque de formation de caillots dans les vaisseaux sanguins, pouvant entrainer un infarctus ou un accident
vasculaire cérébral. En théorie, cela pourrait également se produire après une injection d’Eylea dans l’œil.
Si vous avez eu un accident vasculaire cérébral, un petit accident vasculaire cérébral ou une crise
cardiaque dans les 6 derniers mois, votre médecin vous administrera Eylea avec prudence.
Enfants et adolescents
L’utilisation d’Eylea chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’a pas été étudiée car les
maladies pour lesquelles il est indiqué surviennent principalement chez les adultes. C’est pourquoi son
utilisation chez les enfants et les adolescents n’est pas pertinente.
Autres médicaments et Eylea
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament.
Grossesse et allaitement
- Les femmes susceptibles de devenir enceintes doivent utiliser une contraception efficace pendant le
traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière injection d’Eylea.
- L’expérience d’utilisation d’Eylea chez la femme enceinte est limitée. Les femmes ne doivent pas
recevoir Eylea pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la femme ne l’emporte sur
le risque potentiel pour l’enfant à naître.
- De petites quantités d’Eylea peuvent passer dans le lait maternel. Les effets sur les nouveau-
nés/nourrissons allaités sont inconnus. L’utilisation d’Eylea n’est pas recommandée pendant
l’allaitement.
Par conséquent, si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une
grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de recevoir ce médicament.
161
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Après avoir reçu Eylea, il est possible que vous ressentiez des problèmes de vision temporaires. Ne
conduisez pas de véhicules ou n’utilisez pas de machines tant que ces effets persistent.
3. Comment Eylea vous sera-t-il administré
La dose recommandée est de 8 mg d’aflibercept par injection.
- Les 3 premiers mois, vous recevrez une injection chaque mois.
- L’intervalle entre les injections pourra ensuite être étendu à 5 mois maximum. Votre médecin décidera
de la fréquence des injections en fonction de l’état de votre œil.
Mode d’administration
Votre médecin injectera Eylea dans votre œil (injection intravitréenne).
Avant l’injection, votre médecin utilisera un collyre désinfectant pour nettoyer votre œil minutieusement
afin d’éviter une infection. Votre médecin vous administrera un collyre (anesthésique local) permettant
d’insensibiliser l’œil pour réduire ou pour éviter la douleur liée à l’injection.
Si vous avez manqué une dose d’Eylea
Convenez d’un nouveau rendez-vous avec votre médecin dès que possible.
Avant d’arrêter le traitement par Eylea
Parlez-en avec votre médecin avant d’arrêter le traitement. L’arrêt du traitement pourrait augmenter le
risque de perte de vision et de dégradation de la vision.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre
médecin.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables liés à l’injection d’Eylea peuvent être dus au médicament lui-même ou à la
procédure d’injection, et touchent le plus souvent les yeux.
Certains effets indésirables peuvent être graves
Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un des effets suivants :
- Effets indésirables fréquents, pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 10
- opacification du cristallin (cataracte)
- saignement à l’arrière de l’œil (hémorragie rétinienne)
- augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil
- saignement dans l’œil (hémorragie vitréenne)
- Effets indésirables peu fréquents, pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 100
- certaines formes d’opacification du cristallin (cataracte sous-capsulaire/nucléaire)
- décollement, déchirure ou saignement de la couche sensible à la lumière située à l’arrière de
l’œil, entraînant des éclairs lumineux avec des corps flottants, pouvant parfois aller jusqu’à une
perte de la vision (décollement ou déchirure de la rétine)
Autres effets indésirables éventuels
Fréquent (pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 10) :
- réactions allergiques
- taches mobiles dans le champ visuel (corps flottants)
162
- décollement de la substance gélatineuse à l’intérieur de l’œil (décollement du vitré)
- diminution de la netteté de la vision
- douleur dans l’œil
- saignement à l’intérieur de l’œil (hémorragie conjonctivale)
- lésions de la couche transparente du globe oculaire située à l’avant de l’iris (kératite ponctuée,
abrasion de la cornée)
Peu fréquent (pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 100) :
- décollement ou déchirure de l’une des couches situées à l’arrière de l’œil, entraînant des éclairs
lumineux avec des corps flottants, pouvant parfois aller jusqu’à une perte de la vision
(déchirure/décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien)
- inflammation de l’iris, d’autres parties de l’œil ou de la substance gélatineuse à l’intérieur de l’œil
(uvéite, inflammation de l’iris, iridocyclite, inflammation du vitré)
- certaines formes d’opacification du cristallin (cataracte corticale)
- lésions de la couche située à l’avant du globe oculaire (érosion de la cornée)
- vision floue
- douleur oculaire au site d’injection
- sensation d’avoir quelque chose dans l’œil
- augmentation de la production de larmes
- saignement au site d’injection
- rougeur de l’œil
- gonflement de la paupière
- rougeur de l’œil (hyperhémie oculaire)
- irritation au site d’injection
Rare (pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 1 000) :
- gonflement de la couche située à l’avant du globe oculaire (œdème cornéen)
- opacification du cristallin (cataracte)
- dégénérescence de la membrane sensible à la lumière située à l’arrière de l’œil (dégénérescence
rétinienne)
- irritation de la paupière
Par ailleurs, les effets indésirables suivants pourraient survenir, bien qu’ils n’aient pas été signalés au cours
des études cliniques :
- sensation anormale dans l’œil
- lésions de la surface de la couche transparente située à l’avant de l’œil (défaut de l’épithélium
cornéen)
- inflammation d’autres parties de l’œil (inflammation de la chambre antérieure)
- inflammation ou infection grave à l’intérieur de l’œil (endophtalmie)
- cécité
- opacification du cristallin due à un traumatisme (cataracte traumatique)
- pus dans l’œil (hypopyon)
- réactions allergiques sévères
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout
effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets
indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets
indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Eylea
- Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
163
- N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l’étiquette après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
- À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
- Avant utilisation, le blister non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en dessous de
25 °C pendant 24 heures maximum.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Eylea
- La substance active est l’aflibercept. 1 mL de solution contient 114,3 mg d’aflibercept. Chaque
seringue préremplie contient 0,184 mL. Ceci fournit la quantité nécessaire de produit pour délivrer
une seule dose de 0,07 mL contenant 8 mg d’aflibercept.
- Les autres composants sont : saccharose, chlorhydrate d’arginine, chlorhydrate d’histidine
monohydraté, histidine, polysorbate 20, eau pour préparations injectables.
Comment se présente Eylea et contenu de l’emballage extérieur
Eylea 114,3 mg/mL solution injectable en seringue préremplie est une solution injectable (injection). La
solution est incolore à jaune pâle.
Présentation : 1 seringue préremplie.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
Fabricant
Bayer AG
Müllerstraße 178
13353 Berlin
Allemagne
164
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Lietuva
UAB Bayer
Tel. +37 05 23 36 868
България
Байер България ЕООД
Tел.: +359 (0)2 4247280
Luxembourg/Luxemburg
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Česká republika
Bayer s.r.o.
Tel: +420 266 101 111
Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel:+36 14 87-41 00
Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45 45 23 50 00
Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +35 621 44 62 05
Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49 (0)214-30 513 48
Nederland
Bayer B.V.
Tel: +31-23 – 799 1000
Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372 655 8565
Norge
Bayer AS
Tlf: +47 23 13 05 00
Ελλάδα
Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ: +30-210-61 87 500
Österreich
Bayer Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43-(0)1-711 46-0
España
Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 00
Polska
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48 22 572 35 00
France
Bayer HealthCare
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Portugal
Bayer Portugal, Lda.
Tel: +351 21 416 42 00
Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: +385-(0)1-6599 900
România
SC Bayer SRL
Tel: +40 21 529 59 00
Ireland
Bayer Limited
Tel: +353 1 216 3300
Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386 (0)1 58 14 400
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Slovenská republika
Bayer spol. s r.o.
Tel. +421 2 59 21 31 11
Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39 02 397 8 1
Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358- 20 785 21
Κύπρος
NOVAGEM Limited
Tηλ: +357 22 48 38 58
Sverige
Bayer AB
Tel: +46 (0) 8 580 223 00
Latvija
SIA Bayer
Tel: +371 67 84 55 63
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu.
165
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
La seringue préremplie avec système de dosage OcuClick est à usage unique exclusivement pour le
traitement d’un seul œil. L’extraction de plusieurs doses à partir d’une même seringue préremplie avec
système de dosage OcuClick pourrait augmenter le risque de contamination et d’infection ultérieure.
Ne pas utiliser si l’emballage ou son contenu sont périmés, endommagés ou ont été altérés.
Contrôler l’étiquette de la seringue préremplie avec système de dosage OcuClick pour vérifier qu’il s’agit
bien du dosage d’Eylea que vous avez l’intention d’utiliser. La dose de 8 mg nécessite d’utiliser la
seringue préremplie d’Eylea 114,3 mg/mL.
L’injection intravitréenne doit être réalisée à l’aide d’une aiguille d’injection de 30 G × 13 mm (non
fournie).
L’utilisation d’une aiguille de taille inférieure (de gauge supérieure) à l’aiguille d’injection de
30 G × 13 mm recommandée pourrait conduire à une augmentation des forces d’injection.
166
Description de la seringue préremplie avec système de dosage Ocuclick intégré
1.
Préparation
Dès que tout est prêt pour l’administration d’Eylea 114,3 mg/mL, ouvrir l’emballage extérieur et
en retirer le blister stérile. Ouvrir délicatement le blister en maintenant la stérilité de son
contenu.
Conserver la seringue sur un plateau stérile jusqu’à la fixation de l’aiguille d’injection.
Utiliser une technique aseptique pour réaliser les étapes 2 à 9.
2.
Retrait de la seringue
Retirer la seringue du blister stérilisé.
3.
Inspection de la seringue et de la solution injectable
Ne pas utiliser la seringue préremplie si
- des particules sont visibles ou si la solution est trouble ou a changé de couleur ;
- une partie de la seringue préremplie avec système de dosage OcuClick est endommagée
ou détachée ;
- le capuchon de la seringue s’est détaché de l’adaptateur Luer Lock.
capuchon de la seringue
Luer Lock
bouchon-piston
système de
dosage
OcuClick
repose-doigts
tige du piston
guide
Vue à 90°
fente
167
4.
Détachement du capuchon de la seringue
Pour détacher le capuchon de la seringue (ne
pas le dévisser), tenir la seringue d’une main et
le capuchon de la seringue entre le pouce et
l’index de l’autre main.
Remarque : ne pas tirer sur la tige du piston.
5.
Fixation de l’aiguille
Fixer fermement l’aiguille d’injection de
30 G × 13 mm sur l’extrémité Luer Lock de la
seringue.
DÉTACHEZ !
Luer Lock
168
6.
Elimination des bulles d’air
En tenant la seringue avec l’aiguille dirigée vers
le haut, vérifier l’absence de bulles d’air dans la
seringue. Si des bulles sont présentes, tapoter
doucement la seringue avec le doigt pour que les
bulles remontent jusqu’en haut.
7.
Expulsion de l’air et du volume excédentaire pour amorcer la seringue
La seringue ne comporte pas de graduation, car elle est conçue pour régler mécaniquement la
dose, comme l’expliquent les étapes ci-dessous.
L’amorçage de la seringue et le réglage de la dose doivent être réalisés en suivant les étapes ci-
dessous.
Pour éliminer toutes les bulles et expulser l’excédent de médicament, appuyer lentement sur la
tige du piston (figure de gauche ci-dessous) jusqu’à ce qu’elle se bloque, c.-à-d. jusqu’à ce que
le guide de la tige du piston entre en contact avec le repose-doigts (figure de droite ci-dessous).
TAPOTEZ !
tige du piston
guide
S’assurer que
les bulles se
trouvent vers
le haut pour
pouvoir les
expulser.
repose-doigts
bulle
d’air
solution
repose-
doigts
tige du piston
guide
piston
entièrement
enfoncé
169
8.
Réglage de la dose
Tourner l’extrémité de la tige du piston de
90 degrés dans le sens des aiguilles d’une
montre ou dans le sens inverse des aiguilles
d’une montre de manière à aligner le guide de la
tige du piston au niveau de la fente. Un « clic »
peut être entendu.
Remarque : le dispositif est maintenant prêt
pour l’administration. Ne pas enfoncer la tige du
piston avant insertion de l’aiguille dans l’œil.
9.
Administration et injection
Insérer l’aiguille dans le point d’injection
oculaire. Injecter la solution en enfonçant la tige
du piston jusqu’à ce qu’elle se bloque, c.-à-d.
jusqu’à ce que le guide soit entièrement inséré
dans la fente.
Ne pas appliquer de pression supplémentaire
une fois que le guide est inséré dans la fente.
Une petite quantité de solution résiduelle peut
être visible dans la seringue, ce qui est tout à fait
normal.
10.
La seringue préremplie est prévue pour l’administration d’une seule dose et est à usage unique
exclusivement.
Après l’injection, éliminer la seringue utilisée dans un collecteur d’aiguilles.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
guide
tige du
piston
fente
CLIC !
guide
tige du
piston
fente
