1
ANNEXE I
RÉSUMÉ
DES CARACT
É
RISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DÉ
NOMINATION DU M
É
DICAMENT
Temodal 5 mg gélules
Temodal 20 mg gélules
Temodal 100 mg gélules
Temodal 140 mg gélules
Temodal 180 mg gélules
Temodal 250 mg gélules
2. COMPOSI
TION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
5 mg gélules
Chaque gélule contient 5
mg de témozolomide
(temozolomide).
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque gélule contient 132,8
mg de lactose anhydre.
20 mg gélules
Chaque gélule contient 20
mg de témozolomide
(temozolomide).
Excipient(s)
à effet notoire
:
Chaque gélule contient 182,2
mg de lactose anhydre.
100 mg gélules
Chaque gélule contient 100
mg de témozolomi
de (temozolomide).
Excipient(s)
à effet notoire
:
Chaque gélule con
tient 175,7
mg de lactose anhy
dre.
140 mg gélules
Chaque gélule contient 140
mg de témozo
lomide (temozolomide).
Excipient(s)
à effet notoire
:
Chaque gélule contient 246
mg de lactose anhydre.
180 mg gélules
Chaque gélule contient 180
mg de témozolomide
(temozolomide).
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque gélule contient 316,3
mg de lactose anhydre.
250 mg gélules
Chaqu
e gélule contient 250
mg de témozolomide
(temozolomide).
Excipient(s)
à effet notoire
:
Chaque gélule contient 154,3
mg d
e lactose anhydre.
Pour
la liste complète d
es
excipients, voir rubrique
6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
5 mg gélule.
Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque verte, et sont marquées avec une encre noire
.
L
a coiffe est marquée avec «
TEMODAL
». Le corps est marqué avec «
5 mg », le logo Schering-
Plough et deux
rayures.
3
20 mg gélules
Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque jaune, et sont marquées avec une encre
noire. La coif
fe est marquée avec «
TEMODAL
». Le corps est marqué avec «
20 mg », le logo
Schering-Plough et deux rayures.
100 mg gélules
Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque rose
,
et sont marquées avec une encre noire.
La coiffe est marquée avec «
TEMODAL
». Le corps est marqué avec « 100 mg
», le logo Scher
ing-
Plough et deux rayures.
140 mg gélules
Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque
bleue, et sont marquées ave
c une encre
noire. La coiffe est marquée avec «
TEMODAL
». Le corps est marqué avec «
140 mg », le logo
Schering-
Plough et deux
rayures.
180 mg gélules
Les
gélules ont un corps
opaque bla
nc, une coiffe opaque orange, et sont marquées avec une encre
noire. La coiffe est marquée avec «
TEMODAL
». Le corps est marqué avec «
180 mg », le logo
Schering-
Plough et deux
rayures.
250 mg gélules
Les gélules ont un
corp
s et une coiffe opaques et blancs et sont marq
uées avec une encre noire. La
coiffe est marquée avec «
TEMODAL
». Le cor
ps est marqué avec «
250 mg
», le logo Scherin
g-
Plough et deux rayures.
4. DONNÉ
ES CLINIQUE
S
4.1
Indications thérapeutiques
Temodal
est indiqué pour le traitement
:
-
des patients adultes atteints d’un gliobl
ast
ome multiforme nouvellement diagnostiqué en
association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie.
-
des enfants à par
tir de 3
ans, des adolescents et des pa
tie
nts adultes atteints d’un gliome malin,
tel que glioblastome multiforme ou
ast
rocytome anaplasique, présentant une récidive ou une
progression après un traitement standard.
4.2
Posologie et mode d’administration
Temodal doit uniquement être prescrit p
ar
des médecins qui ont l’expérience du traitement
oncologique des tumeurs cér
ébrales.
Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique
4.4).
Posologie
Patients adultes avec un glioblastome multiforme
nouvellement diagnostiqué
Temodal est
ad
ministré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante)
, suivi de
témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu’à 6
cycles (phase de monothérapie).
4
Phase concomitante
TMZ est administré par voie orale à une dose de 75
mg/m
2
quotidiennemen
t pendant 42 jours, en
association à la radiothérapie focale (60
Gy administré
s en 30
fractions). Aucune réduction de dose
n’est recommandée, mais le report ou l’interruption de l’administration de TMZ doit être décid
é de
manière hebdomadaire selon des cri
tèr
es de toxicité hématologique et non hématologique.
L’administration de TMZ
peu
t être prolongée au
-
delà de la période concomitante de 42
jours (jusqu’à
49
jours) si toutes les conditio
ns suivantes sont satisfaites
:
-
taux de neutrophiles (PNN) en valeur a
bsolue
1,5 x 10
9
/l
-
taux de plaquettes
100 x 10
9
/l
-
toxicité non hématologiq
ue
selon la classification «
Common Toxicity Criteria
» (CTC)
Grade 1
(excepté pour l’alopécie, le
s nausées et les vomissements).
Pendant
le traitement
, une numération formule sanguine
complète doit être effectuée chaque semaine.
L’administration de TMZ
doi
t être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la
phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique e
t non hématologique tels que décrits
dans le Tableau 1.
Tableau
1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du tra
ite
ment par TMZ pendant la phase concomitante
par radiothérapie et TMZ
Toxicité
Interruption temporaire
du
TMZ
a
Arrêt définitif du TMZ
Ta
ux de neutrophiles en valeur absolue
0,5 et < 1,5 x 10
9
/l
< 0,5 x 10
9
/l
Taux de plaquettes
10 et < 100 x 10
9
/l
< 10 x 10
9
/l
Toxicité non hématologique CTC (excepté
pour l’alopécie, les nausées, les
vomissements)
Grade 2 CTC Grade 3 ou 4 CTC
a : Le t
raitement concomitant avec TMZ peut êtr
e r
epris lorsque toutes les conditions suivantes sont
rencontrées : taux de neutr
ophiles en valeur absolue
1,5 x 10
9
/l
; taux de plaquettes
100 x 10
9
/l ;
toxicité non hématologique CTC
Grade
1 (excepté pour l’al
opécie, les nausées, les vomissements).
Phase de monothérapie
Quatre
semaines après avoir terminé la phase concomi
tan
te de traitement par TMZ + RT, TMZ est
administré jusqu’à 6
cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle
1 (monothérap
ie)
est de 150 mg/m
2
une fois par jour
pendant 5
jours suivis de 23
jours sans traitement. Au début du
cycle 2, la dose
est augmentée à 200
mg/m
2
si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle
1 est
de Grade
2 (excepté pour l’alopécie, les nausées et
les vomissements), le taux de neutroph
iles (PNN)
en valeur absolue est
1,5 x 10
9
/l, et le taux de plaquettes est
100 x 10
9
/l. Si la dose n’est pas
augmentée au cycle
2, l’augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois
augmentée,
la dose demeure à 200
mg/m
2
par jour pour les 5
premiers jours de chaque cycle suivant à
moins qu’une toxicité appar
ais
se. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de
monothérapie doivent être effectués selon les tableaux
2 et 3.
Pendant le
traitement, une
numération formule san
guine
complète doit être effectuée au Jour
22
(21
jours après la première dose
de
TMZ). La dose doit être réduite ou l’administration interrompue
selon le Tableau
3.
Tableau
2. Différents niveaux de dose de TMZ pour
le traitement en monothérapie
Niveau de dose
Dose de TMZ
(mg/m
2
/jour)
Remarques
–
1 100
Diminution pour toxicité an
térieure
0 150
Dose pendant le cycle
1
1 200
Dose pendant les cycles 2
à
6 en l’absence de toxicité
5
Tableau
3. Diminution de dose de T
MZ ou arrêt pendant le traitement en mo
nothérapie
Toxicité
Diminution de TMZ d’un
niveau de dose
a
Arrêt de TMZ
Taux d
e neutrophiles en valeur absolue
< 1,0 x 10
9
/l
Voir annotation b
Taux de plaquettes
< 50 x 10
9
/l
Voir annotation b
Toxicité non hémat
ologique CTC
(excepté pour l’alopécie,
le
s nausées, les
vomissements)
Grade 3 CTC Grade 4
b
CTC
a : les niveaux de dose
de TMZ sont listés dans le Tableau
2.
b :
le TMZ doit être arrêté si
:
•
le niveau de posologie
-1 (100 mg/m
2
) provoque toujours une toxic
ité inacceptable
•
la même toxicité non h
éma
tologique Grade
3 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements)
se
reproduit après réduction de
dose.
Patients adultes et enfants âgés de 3
ans ou plus atteints d
’un
gliome malin en progression ou
récidive :
Un cycle de traitement comprend
28
jours. Chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie au
préalable, TMZ
est administré par voie orale à la dose de 200
mg/m
2
une fois par jour pendant les
5
premiers jours du cycle puis le traitement devra ê
tre arrêté pendant les 23
jours suivant
s (total de
28
jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalab
le,
la dose initiale est de 150
mg/m
2
une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200
mg/m
2
une fois par jour, pendant
5 j
ours s’il n’y a pas de toxicité hématol
ogi
que (voir rubrique
4.4).
Populations spéciales
Population pédiatrique
Chez
les enfants âgés de 3
ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome malin
en progression ou récidive. L’expérienc
e chez c
es enfants est très limitée (vo
ir rubriques 4.4 et 5.1).
La sécurité et l’efficacité
de
TMZ chez les enfants
de moins de 3
ans n’a pas été établie. Aucune
donnée n’est disponible.
Patients
atteints d’
une
insuffisance hépatique ou rénale
Les paramètres
pharmacocinétiques du
TMZ étaient
co
mparables chez les patients ayant une fonction
hépatique normale et chez ce
ux
atteints d’
une
insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune
donnée n’est disponible concernant l’administration de TMZ chez les patients atteints d’insuffisance
hépatique sév
ère (stade C de la classification de Child) ou d’insuffisance rénale. Sur l
a base des
propriétés
pharmacocinétiques du TMZ
,
il est peu probable qu’une réduction de dose soit nécessaire
chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ou de n’i
mpo
rte quel degré d’insuffisance
rénale. Cependant, des précautions doivent êt
re
prises lorsque TMZ est administré chez ces patients.
Patients âgés
Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population chez des
patients âgés de 19
à 78 ans, la
clairance du TMZ
n’est pas affectée par l’âge. Cependant, les patients âgés (>
70 ans)
semblent avoir
un risque augmenté de neutropénie et trombocytopénie (voir
rubrique 4.4).
Mode d’administration
Temodal gélules doit êt
re administré à jeun.
Les gélules doiv
ent
être avalées entières avec un verre d’eau et ne doiven
t pas être ouvertes
ni
mâchées.
6
Si des vomissements surviennent après l’administration de la dose, ne pas administrer une deuxième
dose le même jour.
4.3 Contre-
indications
Hypersensibilité à la
sub
stance active ou à l’un des excipients
mentionnés à
la rubrique 6.1.
Hypersensibilité
à la dacarbazine (DTIC).
Myélosuppression sévère (voir
rubrique 4.4).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
I
nfections op
portunistes et réactivation
d’
infections
Des infections opportunistes (telle que
la pneumonie
à Pneumocystis jirovecii) et
la réactivation
d’infections (telles que VHB et CMV) ont été
observées pendant le traitement par TMZ (voir rubrique
4.8).
Méningo-
encéphalite herpétique
Dans c
ertains cas postérieurs à la mise sur le marché, une méningo
-
encéphalite he
rpé
tique (ayant
parfois entraîné une issue fatale) a été observée chez des patients recev
ant TMZ en association avec
une radiothérapie, not
amment en cas d’administration concomit
ant
e de stéroïdes.
Pneumomie à
Pneumocystis
jirovecii
Dans un essai pilote
, les
patients ayant reçu
du
TMZ de manière concomitante à la radiothérapie sur
un schéma prolongé de 42
jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à
Pneumocystis jirovecii
(PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est
requi
se pour tous
les patients
recevant TMZ de
manière concomitante
à
la radiothérapie pour les 42
jours de traitement
(avec un maximum de 49
jours) quelque soit le taux de lymphoc
yte
s. Si une lymphopénie se produit,
ils doivent continuer la prophylaxie jusq
u’à
retrouver une lymphopénie de Grade
≤
1.
Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC
quand TMZ est administré selon un schéma de
traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement
les patients
recevant des stéroïdes
, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC,
quel que soit
le schéma de traitement.
Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez
des patients utilisant T
MZ
, en particulier en
association
avec la dexamétha
sone ou d'autres stéroïdes.
VHB
Des cas d’hépatite
liée à une
réactivation du virus de l’hépatite B (VHB)
ont été rapportés
, incluant
certains cas
d’évolution fatale
. Les patients présentant
une sérologie positive
pour l'hépatite B
(
incluant les patients
présentant une
hépatite B active)
doivent être adressés à
un
médecin spécialisé
en
hépatologie
avant l’instauration d
u traitement.
Au cours du
traitement, les patients devront être
surveillés et pris en charge de façon appropriée.
Hépatotoxicité
Des ca
s d’atteintes hépatiques, dont des cas d’
insuffisance hépatique fatale,
ont
été rapporté
s chez des
patients traités par TMZ (voir rubrique
4.8). Avant l’initiation du traitement, des examens de la
fonction hépatique devront être réalisés pour obtenir des v
aleurs de référence. En cas d’anomalies, les
médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque
incluant
le risque d’insuffisance hépatique fatale,
avant d’initier le traitement par le témozolomide. Chez les patients qui ont un cycle de traitement de
42 j
ours, les examens de la fonction hépatique devront être répétés au milieu du cycle. Les examens de
la fonction hépatique devront être réalisés après chaque cycle de traitement chez tous les patients.
7
Chez les patients ayant des
perturbations
significatives
de la fonction hépatique, les médecins devront
évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir
plusieurs semaines
, voire plus, après
la dernière prise de
témozolomide.
Tumeurs malignes
Des cas de sy
ndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie
myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir rubrique
4.8).
Traitement antiémétique
Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés
au TMZ.
U
n traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ.
Patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phase concomitant
e. Une
telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.
Patients avec un gliome m
alin en progression ou récidive
Les patients qui ont eu des vomissements sévères (Grade
3 ou
4) au cours des cycles de traitement
antérieurs peu
vent nécessiter un traitement antiémétique.
Paramètres biologiques
Chez les patients
traités avec TMZ
,
une myélosuppression
peut survenir
, y compris une pancytopénie
prolongée pouvant
entraîner une
anémie aplasique
qui
dans certains cas, a eu
une issue f
atale. Dans
certains cas, l'exposition concomitante
à des
médicaments
pouvant être à l’origine d
'une anémie
aplasique
, y compris la carbamazépine, phénytoïne et sulfamethoxaz
o
le/triméthoprime, complique
l'évaluation.
Avant administration, les paramètres bi
ologiques doivent être les suivants
: PNN
≥
1,5 x 10
9
/l et taux
de plaquettes
≥
100 x 10
9
/l. Une
numération formule sanguine
complète doit être effectuée au Jour
22
(21
jours après la première dose) ou dans un délai de 48
heures suivant ce jour, et chaque
semaine
jusqu’à un taux PNN
> 1,5 x 10
9
/l et un taux de plaquettes
> 100 x 10
9
/l. Si le taux de PNN tombe à
une valeur < 1,0 x 10
9
/l ou le taux de plaquettes est <
50 x 10
9
/l pendant n’importe quel cycle, la dose
doit être diminuée d’un niveau au prochain
cycle (voir rubrique
4.2). Les niveaux de doses incluent
100 mg/m
2
, 150 mg/m
2
, et 200 mg/m
2
. La plus basse dose recommandée est 100
mg/m
2
.
Population pédiatrique
Il n’existe aucune expérience clinique de l’utilisation de TMZ chez les enfants de moins de
3 ans.
L’expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir
rubriques 4.2 et 5.1).
Patients âgés (>
70 ans)
Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie
comparativement aux patients
plus jeunes. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire
lorsque TMZ est administré chez les patients âgés.
Patients de sexe féminin
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace
afin d
’
éviter toute grossesse
lorsqu
’
elles
reçoivent TMZ et pendant au moins 6
mois après la fin du traitement.
8
Hommes traités
Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer
pendant au moins 3
mois après la
dernière dose prise et de se r
enseigner sur la cryocons
ervation
du sperme avant d’initier le traitement
(voir rubrique
4.6).
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une
intolérance au galactose, un déficit
total en lactase
ou un syndrome de mal
absorptio
n du glucose et du
galactose
(maladies héréditaires rares).
Sodium
Ce médicament contient moins de
1 mmol (23 mg) de
sodium par gélul
e, c
’
est-à-dire qu
’
il est
essentiellement
«
sans sodium
».
4.5
Interactions a
vec d’aut
res médicaments et autres
formes d
’interactions
Dans une autre étude de phase I, l’administration simultanée de TMZ et de ranitidin
e ne modifie pas
l’absorption du témozolomide ou l’exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazol
e
carboxa
mide (MTIC).
L’administr
ation de
TMZ lors des repas se traduit par une diminution de 33
% de la C
max
et par une
diminution de 9
% d
e l’aire sous la courbe (ASC).
Comme on ne peut pas exclure que ce changement de la C
max
ait une signification clin
ique, Temodal
doit être administré
en dehors des repas.
Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase
II, l’adm
inistration
concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine,
d’ondansétron, d’a
ntagonist
es des récepteurs
H
2
, ou de phénob
arbital ne modifie pas la clairance du
TMZ. L’administration concomitante d’acide valproïque a été
associée à une diminution faible mais
statistiquement significative de la clairance du TMZ.
Aucune étude n’a été
réalisée pour
déterminer l’effet d
u TMZ sur
le métabolisme ou l’élimination
d’autres médicaments. Cependant, comme le TMZ
ne subit pas de mét
abolisme hépatique et présente
une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramè
tres
phar
macocinétiques d’autres m
édicament
s (voir rubrique
5.2).
L’utilisation de TMZ en association avec d’autres agents myélosuppresseurs
est susceptible
d’accroître le risque de myélosuppression.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont
été réal
isées que chez l’adulte.
4.6 Fertilité, g
rossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors
des études précliniques conduites chez le rat et
le lapin ayant reçu une dose de 150
mg/m
2
de TMZ, des effets téra
togènes e
t/ou toxiques pour le fœt
us
ont ét
é démontrés (voir
rubrique
5.3). Temodal ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Si
l’
administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du
risque potentiel
pour le fœtus.
9
Allaitement
On
ne sait pas si
TMZ est
excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement doit être
interrompu pendant le trait
ement par TMZ.
Fertilité
Les
femmes en âge de procréer d
oivent
utiliser une contraception efficace a
fin d’évi
ter toute gross
esse
lors
qu’
elles reçoivent TMZ
et pendant au moins 6
mois après la fin du traitement
.
Fertilité masculine
TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent,
les
hommes traités par ce dernier
doivent
utiliser des mesures contrace
ptives ef
ficaces et il leur est conseillé
de ne pas procréer
pendant au
moins 3
mois après avoir reçu la dernière dose et
de se re
nseigner sur la cryoconservation du
sperme
avant d’initier le traitement, compte tenu de la possibilité d’infertilité
irréversible d
ue à la thérapie
avec le TMZ.
4.7 Effets su
r l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
TMZ a une infl
uence mineure sur
l
’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en
raison de la fatigue et de la som
nolence (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résu
mé du profil de sécurité
Expérience issue d’essai clinique
Chez les patients traités avec TMZ da
ns les essais
cliniques, les effets indésirables les plus fréquents
étaient :
nausées, vomissements
, constipation,
anorexie, céphalées, fatigue, convulsions e
t rash. La
plupart des effets indésirables hématologiques
ont été rapportés fréquemment ;
la fréquence des
anoma
lies des paramètres
biologiques de Grade
3-4 est mentionn
ée après le tableau
4.
Chez les patients p
résentant un gliome
en récidive ou progressi
on, les nausées (43
%) et les
vomissements (36
%)
ont été généralement
de Grade 1 ou 2 (0 à
5 épisodes de vomiss
ements par
24 heures) et ont disparu
spontanément
,
ou ont été rapidement
contrôlés par un traitement anti-
émétique standard. L’incidence des nau
sée
s et vomissements sévères
a été de 4 %.
Liste
tabulée des effets in
désirables
Les effets indésirables observ
és dans les études cliniques et rapportés
depuis la commercialisation de
TMZ sont listés dans le tableau 4. Ces effets sont
présentés par
classe de système
d’
o
rgane et par
fréq
uence. Les groupes de fréquence sont dé
finis sel
on la convention suivante
: très fréquent (
1/10) ;
fréquent (
1/100, < 1/10) ;
peu fréquent (
1/1 000, < 1/100) ; rare (
1/10 000, < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000) ; fr
équence indéterminée (ne peut
êt
re estimée sur la base des données disp
onibles). Au
sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
décroissant d
e gravité.
Tableau 4.
Effets indésirables chez les patient
s traités avec té
mozolomide
Infections et
infestations
Fréquent : Infections, zona, pharyngite
a
, candidose orale
Peu fréquent
: Infection
opportunist
e (incluant PPC), sepsis
†
, méningo-
encéphalite herpétique
†
, infection à CMV,
réactivation
du CMV, virus de l’hépatite B
†
, herpès simplex,
réactivation d’une infection, infection des plaies, gastro-
entérite
b
10
Tableau 4.
Effets indésirables chez les patient
s traités avec té
mozolomide
Tumeurs bénignes, malignes et n
on précisées
Peu fréquent : Syndrome
myélodysplasique
(SMD), t
umeurs ma
lignes
secondaires, incl
uant la leucémie
myéloïde
Affections hématologiques et du
s
ystème lymphatique
Fréquent : Neutropénie féb
rile, neutrop
énie
, thrombocytop
énie,
lymphopénie, leucopénie, anémie
Peu fréquent
: Pancytopéni
e prolongée
, anémie aplasique
†
,
pancytopénie, pétéchie
Affections du système im
munitaire
Fréquent : Réaction allergique
Peu fréquent : Anaphylaxie
Affectio
ns endocriniennes
Fréquent : Syndrome cushingoïde
c
Peu fréquent : Diabète insipide
Troubles du métabolisme et d
e la nutrition
Très fréquent : Anorexie
Fréquent : Hyperglycémie
Peu fréquent
: Hypokaliémie, augment
ation des phosphatases
alkalines
Affec
tions psychiatriques
Fréquent :
Agitation, amn
ésie, dé
pression, anxi
été
, confusion,
insomnie
Peu fréquent : Trouble du comportement, instabilité émotionnelle,
hallucination,
apathie
Affections du système n
erveux
Très fréquent :
Convulsions, h
émiparésie, aphasie/dysphasie, céphalée
Fréquent : Ataxie,
trouble de l’équilibre
, alté
ration de la
cognition,
concentration
altérée, baisse
de conscience
,
étourdissements
, hypoesthésie,
troubles de la mémoire
,
troubles neurologiques, neuropathie
d
, paresthésie,
somnolence,
trouble de la parole
, altération du goût,
tremblements
Peu fréquent :
Etat de mal
épileptique, hémiplégie, trouble
extrapy
ramidal, parosmi
e,
anomalie de la
démarche,
hyperesthésie,
trouble sensoriel
, coordination anormal
e
Affections oculaires
Fréquent: Hémianopsie, vision floue,
trouble de la
vision
e
, défaut
du champ visuel, diplopie,
douleur oculaire
Peu fréquent : Acuité visuelle réduite, sécheresse oculaire
Affe
ctions de l’oreille et d
u labyrinthe
Fréquent : Surdité
f
, vertige, acouphène, d
ouleur à l’oreille
g
Peu fréquent :
Baisse de l’audition
, hyperacousie, otite moyenne
Affections cardiaques
Peu fréquent : Palpitation
Affections vasculaires
Fréquent : Hémorragie, embolie pulmonaire, thrombos
e veineuse
profonde
, hypertension
11
Tableau 4.
Effets indésirables chez les patient
s traités avec té
mozolomide
Peu fréquent : Hémorragie cérébrale,
bouffées vasomotrices
, bouffées
de chaleur
Affect
ions respiratoires, thoraciques et m
édiastinales
Fréquent : Pneumonie, dyspnée, sinusite, bronchite, toux, infection
des voies a
ériennes hautes
Peu fréquent
: Insuffisance respiratoire
†
, pneumopathies/pneumonie
interstitielle, fibrose pulmonaire
, congestion
nasale
Affections gastro
-intestinales
Très fréquent : Diarrhé
e, constipation, naus
ées, vomissements
Fréquent : Stomatite, douleur abdominale
h
, dyspepsie, dysphagie
Peu fréquent : Distension abdominale
, incontinence
fécale, troubles
gastro-intestinaux, hémorroïdes,
bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent
:
Insuffisance hé
patique
†
, atteinte hépatique, hépatite,
cholestase
, hyperbilirubin
émie
Affections de la peau e
t du tissu sous
-cutané
Très fréquent
: Rash, alopécie
Fréquent : Erythème,
sécheresse cutanée
, prurit
Peu frequent : Né
crolyse épidermique toxique
,
syndrome de
Stevens-
Johnson, angi
oedème, érythème
multiforme,
érythrodermie, exfoliation cutanée, réaction de
photosensibilité, urticaire, exanthème, dermatite,
transpiration
accrue
, pigmentation anormal
e
Fréquence indéterminée : Syndrome
d’hypersensibilité
médicamenteu
se avec
éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)
Affe
ctions muscu
lo-squelettiques et s
ystémiques
Fréquent : Myopathie,
faiblesse musculaire
, arthralgie, douleur
dorsale, douleur
musculosquelettique, myalgie
Affections du rein et d
es voies urinaire
s
Fréquent : Mict
ion fréquente
,
incontinence
urinaire
Peu fréquent : Dysurie
Affections des organs de r
eproduction et du sein
Peu fréquent :
Hémorragie v
aginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite,
douleur mammaire, impuissance
Troubles généraux et ano
malies a
u site d’administration
Très fréquent
: Fatigue
Fréquent : Fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie, malaise,
douleur,
œdème
,
œdème
périphérique
i
Peu fréquent
: Aggravat
ion de l’éta
t, raideur,
œdème
de la face,
décoloration
de la langue
, soif,
trouble dentaire
Investigations
Fréquent : Augmentation
des enzymes
hépatiques
j
,
perte de poi
ds,
prise de poids
Peu fréquent
:
Augmentation des
gamma-
glutamyltransf
érase
12
Tableau 4.
Effets indésirables chez les patient
s traités avec té
mozolomide
Lésions, intoxication
s et complications l
iées aux procédures
Fréquent : Lésions radiques
k
a
Y compris pharyngite,
rhinopharyngite
, pharyngite à streptocoques
b
Y compris gastro-entérite, gastro-entérite virale
c
Y compris syndrome cushingoïde, syndrome de Cushing
d
Y compris neuropathie, neuropathie périphérique
, polyneuropath
ie, neuropathie sensitive périphérique, neuropathie motrice
périphérique
e
Y compris déficience visuelle, affections oculaires
f
Y compris surdité, surdité bilatérale,
surdité neurosensorielle
, surdité unilatérale
g
Y compris
douleur à l’oreille
,
gêne au niveau
de l’oreille
h
Y compris doule
ur abdominale
,
douleur abdominale
basse, douleur abdominale haute,
gêne abdominale
i
Y compris
œdème
périphérique, gonflement périphérique
j
Y compris augmentation des tests de la fo
nction hépatique
, augment
ation de l’
alanine aminotransférase, augmentation de
l’
aspartate aminotransf
érase, augmentation des enzymes hépatiques
k
Y compris lésion radique, lésion radique cutanée
†
Y compris des cas
d’
issue fatale
Glioblastome multiform
e nouvellement diagnostiqué
Résultats de la
boratoire
Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), conn
ue comme
étant la toxicité dose
-
limitante de
la plupart des a
gents cytotoxiques, y
compris le TMZ, a été observée
. Parmi les a
nomalies
de lab
oratoire associées à des événements indésira
bles apparues au cours de la phase concomitante et
de monothérapie, les
anomalie
s de neutrophiles de Grade 3
ou 4 in
cluant les événe
ments
neutropéniques étaient observés chez 8
% des patients. Les
anomalies de Grades 3 ou 4 des
thrombocytes,
incluant les événement
s de thrombocytopénie ont été observées chez 14
% des patients
qui recevaient TMZ.
Gliome malin en récidive
ou progression
Résultats de laboratoire
Une thrombocytopénie et une neutropéni
e de Grade 3 ou
4 sont survenues respectivement chez 19
%
et 17
%, des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hos
pitalisat
ion et/ou un a
rrêt de
TMZ respectivement chez 8
% et 4
% des patients. La myélosuppression était prévisible
(habituellement lors des
premiers cycles de traitement, avec un nadi
r entre le Jour
21 et le Jour
28), et
rapidement réversible, généraleme
nt en 1 - 2
semaines. I
l n’a pas été observé de myélosuppression
cumulative. La présence de t
hrombocytopénie peut augmenter le
risque de saig
nements, et la présence
de neutropénie ou de
leucopénie peut augmenter le risque d’infection.
Genre
Dans une anal
yse pharm
acocinétique d
e population d’un essai clinique, il y a eu 101
femmes et
169
hommes pour qui les taux de nadir des neu
trophiles étaie
nt disponibles et 110
femmes et
174 hommes p
our qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu
des taux supérieurs
de
neutropénie de Grade
4 (PNN < 0,5 x 10
9
/l), 12 % vs 5
%, et de thrombocytopénie
(< 20 x 10
9
/l),
9 % vs 3 %, chez les femmes vs
chez les hommes
durant le premier
cycle du traitement. Dans une
série de 400
sujets ayant un gliome en ré
cidive, u
ne neutropénie
de Grade
4 est survenue chez 8
% des
femmes vs 4
% des hommes et une thrombocytopénie de Grade
4 chez 8 % des femmes vs 3 % des
hommes durant le premier cycle du
traitement. Dans une étude de 288
sujets avec un glioblastome
multiforme nouvel
lement diagnostiqué, une neutropénie de Grade
4 survenait chez 3
% des femmes
vs
0
% des hommes et une thrombocytopén
ie de Grade 4 chez 1
% des femmes
vs 0
% des hommes
durant
le premier cycle du traitement.
13
Population pédiatrique
TMZ par voie o
rale a été étudié chez des enfants (3-18 ans) atteints d
’un
gliome du tronc cérébral
en
récidive
ou d’
un
astrocytome de haut g
rade en récidive,
administré quotidiennement pendant 5
jours
consécutifs
tous les 28 jours
. Bien que les données soient limitées,
la tolérance attendue chez les
enfants
devrait être
similaire à celle
de
chez l’adulte
. La sécurité de TMZ chez les enfants de
moins de
3 ans
n’a pas été établie.
Déclaration des effet
s indésirables suspectés
La déclaration des effets
indésirables
suspectés après autorisation du
médicament
est importante. Elle
permet une
surveillance
continue du rapport
bénéfice/risque
du médicament. Les professionnels de
santé déclarent
tout effet indé
sirable suspecté via
le système national de déclaration
–
voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m
2
(dose totale
par cycle de 5
jours) ont été évaluées
cliniquement chez les patients
. La toxicité dose-
limitante a été la toxicité hématologique et était
rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sé
vère aux doses
supérieures. Un surdosage de
10 000 mg (dose
totale pour un seul cycle, sur
5
jours) a été constaté chez un patien
t et les effets
indésirables rapportés étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez
des patients ayant pris
la dose recommandée pendant plus de 5
jours
de traitement (jusqu’à 64
jours)
les effets indésirables incluaient un
e aplasie médull
aire, avec ou sans infection, dans certains cas
sévère et prolongée et pouvant entraîner un décès. En cas de su
rdosage, un bil
an hématologique est
nécessaire. Des soins i
ntensifs doivent être mis en place si nécessaire.
5. PROPRIÉTÉS PHARM
ACOLOGIQU
ES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe
pharmacothérapeutique
: Agents
antinéoplasiques
–
Autres agents alkylants, code ATC :
L01AX03
Mécanisme d’action
Le témozolomide
est un dérivé triazène qui subit une conversion chimique rapide à pH
physiologique
en
monométhyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) actif. La cytotoxicité du MTIC est
vraisemblablement due princ
ipalement à une
alkylation de la guanine en position
O
6
et à une
alkylation supplémentaire en position
N
7
. Les lésions cytotoxiqu
es qui sont déve
loppées par la suite
sont supposées entraîner une réparation aberrante de l’ADN méthylé.
Efficacité et sécurit
é clinique
Gli
oblastome multiforme nouvellement diagnostiq
ué
Un total de 573
patients ont été randomisés pour recevoir soit TMZ
+ RT (n=287) soit RT seule
(n=286). Les patients dans le bras TMZ + RT ont reçu TMZ concomitant (75
mg/m
2
) une fois par jour,
en commençant l
e premier jour de la RT jusqu’au dernier jou
r de la RT, pendant 42
jours (avec un
maximum de 49
jours). Ceci a été
suivi de TMZ en
monothérapie (150
- 200 mg/m
2
) les Jours 1 - 5 de
chaque cycle de 28
jours jusqu’
à 6
cycles, commençant 4
semaines après la f
in de la RT. Les patients
dans le bras contr
ôle ont reçu seulement de la RT. La prophylaxie de la pneumonie à
Pneumocystis
jirovecii
(PPC) a été exigée pendant le traitement par RT et TMZ associés.
Le TMZ a été administré comme traitement d
’entretie
n dans
la phase de suivi chez 161 des
282 patients (57 %)
dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277
patients (22
%) dans le bras TMZ +
RT.
14
Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59
(95
% IC pour HR
= 1,33
–
1,91) avec un log
-
rank p < 0,0001 e
n faveur du bras TMZ. La probabilité estimée
de survie à 2
ans ou plus (26
% vs
10
%) est plus importante pour le
bras radiothérap
ie + TMZ. L’addition de TMZ de manière
concomitante à la RT, suivie de TMZ en monothérapie dans le traitement d
es patients avec un
glioblastome multiforme nouvellement di
agnostiqué a démontré une amélioration de la survie globale
(SG) statistiquement signi
ficative comparée à la RT seule (Figure
1).
Figure 1
Courbe de Kaplan
-Meier pour la su
rvie globale (population
Intent-to-Treat)
L
es résultats de l’étude n’étaient pas cohérents dans le sous
-groupe de patients avec un faible
«
performance status
» (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient
similaires dans les
deux bras. Cependant, aucun risque inaccept
able ne semble avoir été décelé dans ce
groupe de patients.
Gliome malin en progressi
on ou récidive
Les données d’efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice
de
performance
Karnofsky
IPK
70), en progression ou ré
cidivant après une chirurgie et une
RT,
proviennent de deux
essais cliniques avec TMZ
par voie orale. L’un était un essai non comparatif chez
138 patients (29
% avaient reçu une chimiothérapie préa
lable), e
t l’au
tre était un essai randomisé
contrôlé contre
référence active comparant TMZ
vs
procarbazine chez un total de 225
patients (67 %
av
aient reçu une chimiothérapie préalable à base de nitrosourée). Dans les deux
essais, le critère
d’évaluation p
rincipal était
la survie sans progression (SSP) définie par
Imagerie de Résonnance
Médicale (IRM) ou une aggravation neurologique
.
Dans l’e
ssai n
on comparatif, la SSP à 6
mois était
de 19
%, la survie médiane sans progression était de 2,1
mois, et la survi
e médiane globale de
5,4
mois. Le taux de réponse objective
(TRO),
défini par des IRM
, était de 8 %.
Dans l’essai randomisé cont
rôlé contre réfé
rence active, la SSP à 6
mois était significativement plus
importante pour le TMZ que pour la procarbazine (21
% versus 8 %, r
espectivement
–
Chi
2
:
p =
0,008) avec une S
SP médiane
de 2,89 et 1,88
mois respectivement (log rank
p = 0,0063). La survie
médian
e était de 7,34 et 5,66
mois respectivement pour le TMZ et la procarbazine (log rank
p = 0,33).
A 6 mois, le pourcentage des p
atients survivants était significativement p
lus élevé dans le bras TMZ
(60
%) comparé au bras procarbazine (44
%) (Chi
2
: p = 0,01
9). Chez les patients préalablement traités
par chimiothérapie un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK
≥
80.
Les données sur la durée jusqu’à aggravation de l’état neurologique comme celles sur la durée jusqu’à
aggravation de l’indic
e de performance
(Diminution jusqu’à un IPK <
70 ou diminution d'au moins
30
points) étaient en faveur du TMZ par rapport à la procarbazine. Les temps médians jusqu’à
progression pour ces critères d’évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procar
bazine, entre
0,7 et 2,1
mois (log rank
p = <
0,01 à 0,03).
15
Astrocytome anaplasique en récidive
Lors d’un essai de phase
II prospectif, multicentrique évaluant la sécurité et l’efficacité du TMZ oral
dans le traitement des patients atteints d’astrocytome
anaplasique en
première rechute, la SSP à 6
mois
était de 46
%. La médiane de la SSP était de 5,4
mois. La médiane de la survie globale était de
14,6
mois. Le taux de réponse, basé sur une revue centralisée, était de 35
% (13 RC et 43
RP) sur la
population en intention d
e traiter (ITT) n=162. Chez 43
patients la stabilité de la maladie a été
rapportée. La survie sans
événement
à 6
mois pour la population en intention de traiter était de 44
%
avec une médiane de survie sans
événement de 4,6
mois, ce qui éta
it similaire aux
résultats de survie
sans progression. Pour la population histologiquement éligible, les résultats d’efficacité étaient
similaires
. L’obtention d’une réponse radiologique objective
ou
le maintien d’une stabilisation sans
progression étai
t fortement associé
à une qualité de vie maintenue ou améliorée.
Population pédiatrique
TMZ oral a été étudié chez les enfants (3
-18
ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou
d’un astrocytome de haut
g
rade en récidive, administré quotidienn
ement pendant 5
jours tous les
28
jours. La tolérance au TMZ était similaire à celle de l’adulte.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique, principalement en s
on
métabolite actif, 3
-
méthyl-(triazen-1-
yl)imidazol
e-4-carboxamide
(MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en
5-amino-imidazole-4-
carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et
de l’acide nucléique, et en méthylhydrazine, métabolite actif alkylant supposé. Il semble que la
cytotoxicité du
MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions O
6
et N
7
de la guanine. Concernant l'ASC du TMZ, l'exposition aux MTIC et AIC est ~ 2,4
% et 23 %,
respectivement.
In vivo, le t
1/2
du MTIC était similaire
à celui du TMZ, 1,8 heures.
Absorption
Après administration orale chez l’adulte, le TMZ est rapidement absorbé avec des pics de
concentration observés parfois dès 20
minutes après administration (temps moyen compris entre 0,5
et
1,5
heures). Après admini
stration orale d
e TMZ marqué au
14
C, l’excrétion fécale moyenne de
14
C
dans les 7
jours suivant l’administration était de 0,8
% signe d’une absorption complète.
Distribution
Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10
à 20
%), et par conséqu
ent, est peu
sus
ceptible d’interagir avec des produits très fortement liés aux protéines.
Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emission de Positrons) et les
données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la ba
rrière hémato-en
céphalique et se
retrouve dans le liquide céphalo
-
rachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un
patient ; sur la base de l’ASC du TMZ l’exposition du LCR était approximativement 30
% de celle du
plasma, ce qui est cohé
rent avec les do
nnées chez l’animal.
Elimination
La demi-
vie plasmatique (t
½
) est approximativement de 1,8
heures. La voie principale d’élimination
du C
14
est la voie rénale. Après administration orale, environ 5
à 10
% de la dose sont retrouvés sous
forme inchangée d
ans les urines dans les 24
heures, et le reste est excrété sous forme d’acide
témozolomide, de 5
-
aminoimidazole
-4-
carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.
L’augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dépendante. La clairance
plasmatique, le
volume de distribution et la demi
-
vie sont indépendants de la dose.
16
Populations spéciales
L’analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montré que la clairance
plasmatique
du TMZ est indépendante de
l
’âge, de
la fon
ction rénale ou de la consommation de tabac.
Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques
plasmatiques
des patients
atteints
d’insuffisance
hépatique faible à modéré étaient identiques à ceux observés chez les pati
ents
dont la fon
ction hépatique était normale.
Les enfants présentent une ASC plus élevée que les adultes
; cependant, la dose maximale tolérée
(DMT) est de 1
000 mg/m
2
par cycle de traitement à la fois chez l’enfant et chez l’adulte.
5.3
Données de sécu
rité préclinique
Des études de toxicité à cycle unique (5
jours de traitement, 23
jours sans traitement), à 3 et 6
cycles
ont été réalisées chez le rat et le chien. Les principales cibles de la toxicité ont été la moelle osseuse, le
système lymphoréticula
ire, les testicu
les, le tractus gastro
-
intestinal et, pour des doses plus fortes,
létales chez 60
% à 100
% des rats et des chiens testés, une dégén
é
rescence rétinienne est survenue. La
plupart des phénomènes toxiques ont été r
é
versibles, à l’exception des
effets secondaires sur le
système de reproduction mâle et de la dégén
é
rescence rétinienne. Cependant, comme les doses
impliquées dans cette dégén
é
rescence appartiennent à l’intervalle de doses létales, et qu’aucun effet
semblable n’a été observé lors des
études cliniques
, ce résultat n’a pas de signification clinique.
Le TMZ est un agent alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique. Le TMZ est plus toxique
chez le rat et le chien que chez l’homme, et la dose thérapeutique est proche de la dose létale
minimale
chez l
e rat et le chien. Les diminutions dose
-
dépendantes du nombre des leucocytes et des plaquettes
apparaissent comme des indicateurs sensibles de la toxicité. Différents types de néoplasmes ont été
observés lors de l’étude de toxicité après 6
cycles de traite
ment chez le rat, dont
carcinome mammaire,
kérato-
acanthome cutané et adénome baso
-
cellulaire alors qu’aucune tumeur, ni aucun changement
prénéoplasique n’a été observé au cours des études chez le chien. Le rat semble être particulièrement
sensible aux eff
ets oncogènes du TMZ, avec l’apparition des premières tumeurs dans les 3
mois
suivant le début du traitement. La période de latence est très courte, même pour un agent alkylant.
Les résultats des tests d’Ames/salmonella et d’aberration chr
omosomique sur l
ymphocyte humain
démontrent l’existence d’un potentiel mutagène.
6. DONNÉ
ES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
5 mg gélules
Contenu de la gélule
:
lactose anhydre,
silice colloïdale anhydre,
carboxyméthylamidon sodique type A,
acide tartarique
,
acide stéarique.
Parois de la gélule
:
gélatine,
dioxyde de titane (E171),
lauryl sulfate de sodium,
oxyde de fer jaune (E172),
carmin indigo (E132).
Marquage :
laque,
17
propylène glycol
(E 1520),
eau purifiée,
hydroxide d’ammonium,
hydroxide de potassium
,
oxyde d
e fer noir (E17
2).
20 mg gélules
Contenu de la g
élule :
lactose anhydre,
silice colloïdale
anhydre,
carboxyméthylamidon sodique type A,
acide tartarique,
acide stéarique.
Parois de la gélule
:
gélatine,
dioxyde de t
i
tane (E171),
lauryl sulfate de
sodium,
oxyde de fer jaune (E172).
Marquage :
laque,
propylène glycol (E 1520),
eau purifiée,
hydroxide d’a
mmonium,
hydroxide de potassium,
oxyde de fer noir (E1
72).
100 mg gélules
C
ontenu de la gélule
:
lactose anhydre,
silice colloïdale anhydre,
carbox
yméthylamidon sodique type A,
acide tartarique,
acide stéarique.
Parois de la gélule
:
gélatine,
dioxyde de titan
e (E171),
lauryl sulfate de sodium,
oxyde de fer rouge (E172).
Marquage :
laque,
propylène glycol
(E 1520),
eau purifiée,
hydroxide d’ammoniu
m,
hydroxide de potassium,
oxyde de fer noir (E172).
140 mg gélules
Contenu de la gélule
:
lactose anhydre,
silice colloïdale anhydre,
carboxyméthylamidon sodique type A,
acide tartariq
ue,
acide stéarique.
18
Parois de la gélule :
gélatine,
dioxyde de titan
e (E171),
lauryl sulfate de
sodium,
carmin indigo (E
132).
Marquage :
laque,
propylène gly
col (E 1520),
eau purifiée,
hydroxide d’ammonium,
hydroxide de potassium,
oxyde de fer noir (E1
72).
180 mg gélules
Contenu de la gélule
:
lactose anhydre,
silice co
lloïdale anhydre,
carboxyméthylamidon sod
ique type A,
acide tartarique,
acide stéarique.
Parois de la gélule
:
gélatine,
dioxyde de titane (E171),
lauryl sulfate de sodium,
oxyde de fer jaune (E172),
oxyde de fer rouge (E172).
Marquage :
laque,
propylène glycol (E 1520),
eau purifiée,
hydroxide d
’ammon
ium,
hydroxide de potassium,
oxyde de fer noir (E172).
250 mg gélules
Contenu de la gélule :
lactose anhydre,
silice colloïdale anhydre,
carboxyméthylamidon sodique type A,
acide tartarique,
acide stéarique
.
Parois de la gélule
:
gélatine,
dioxyde de titane (E171),
lauryl sulfate
de sodium.
Marquage :
laque,
propylène glycol
(E 1520),
eau purifiée,
hydroxide d’ammonium,
hydroxide de potassium,
19
oxyde de fer noir (E172).
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5
Nature et contenu de l
’
emballage extérieur
Les sachets-
dose se composent de polyéthylène à basse densité linéaire (p
our la couche la plus
profonde), d’aluminium e
t de poly
éthylène téréph
talate.
Chaque sachet
-
dose contient une
gélule et est dispensé dans un étui en carton.
L’étui contient 5
ou 20
gélules, individuellement
scellées dans des sachets
-dose.
Toutes les prése
ntations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Préc
autions particu
lières d’élimination
et manipulation
Le
s gélules ne doivent pas être ouvertes. Lorsqu’une gélule est détériorée, tout contact entre la poudre
et la peau ou les muqueuses doit être évité
. En cas de contact de Temodal avec la peau ou
les
muqu
euses, laver im
médiatement et abondamment à l’eau et au
savon.
Les patients devront être avertis de tenir les gélules hors de la
vue et de la portée
des enfants, de
préférence dans un endroit fermé à
clé. L’ingestion accidentelle peut être mortel
le pour les enfants.
Tout
médicament
non utilisé ou déchet doit
être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH
É
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8. NUMÉRO(S
) D’AUTO
R
ISATION DE MISE
SUR LE MARCH
É
5 mg gélules
EU/1/98/096/024
EU/1/98/096/025
20 mg gélules
EU/1/98/096/013
E
U/1/98/096/014
100 mg gélules
EU/1/98/096/01
5
EU/1/98/096/01
6
20
140 mg gélules
EU/1/98/096/017
EU/1/98/096/018
180 mg gélules
EU/1/98/096/01
9
EU/1/98/096/020
250 mg gélules
EU/1/98/096/021
EU/1/98/096/
022
9.
DATE DE PREMI
È
RE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’A
UTORISATION
Date de première autorisation
: 26 janvier 1999.
Date de
dernier renou
vellement :
17 décembre 2008
.
10.
DATE DE MISE
À
JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Age
nce
e
uropéenne d
es m
édicament
s
http://www.ema.europa.eu
/.
21
1. DÉ
NOMINATION DU M
É
DICAMENT
Temodal 2,5
mg/ml, poudre pour solu
tion pour perfusion.
2. COMP
OSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque f
lacon Temodal c
ontient 100
mg de témozolomide.
Après rec
onstitution, 1
ml de s
olution pour perfusion c
ontient 2,5
mg de témozolomide.
Excipient(s) à effet notoire :
C
haque flacon c
ontient 55,2 mg
de sodium.
Pour
la liste complète des
excipients, voir rub
rique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour soluti
on pour perfusio
n.
Poudre blanche.
4. DONNÉ
ES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Temodal e
st indiqué pour le trait
ement :
-
des patients adultes att
eints d’un glioblastome multiforme nouvelle
ment diagnostiqué en
association avec
la radiothérapie (
RT) puis en trai
tement e
n monothérapie
.
- des en
fants à partir
de 3 ans,
des adolescents et des pati
ents adultes atteints d’un
gliome malin,
tel que glioblasto
me multiforme ou astrocytome anaplasique, p
résentant une récidive ou une
progress
ion après un trait
ement standard.
4.2 Pos
ologie et mode d’admin
istration
Tem
odal doit uniquement être prescrit par
des médecins qui ont l’exp
érience du traitement
oncologiqu
e des tumeurs cérébrales.
Un traitement an
tiémétique peut être administré (voir
rubrique 4.4).
Posologie
Patients adulte
s atteints d’un gliobl
astome multifo
rme nouvellement diagnostiqué
Temodal
est administré en associat
ion avec la radiothérapie focale
(phase concomitante) suivi de
témozolomide
(TMZ) en monothérapie jusqu’à 6
cycle
s (phase de monoth
érapie).
Phase concomitante
TMZ est administ
ré à une dose
de 75
mg/m² quotidiennement pendant 42
jours en association à la
radiothérapie focale (60
Gy admi
nistrés en 30
fractions). Aucune réduction
de dose n’est
recommandée, mais le rep
ort ou l’interruption de l’adminis
tration
de TMZ doit être décid
é de manière
h
ebdomadaire selon des critères de toxi
cité hématologique et non h
ématologique. L’administration d
e
TMZ peut être prolongée au
-
delà de la pér
iode concomitante de 42
jours (jusqu’à 49
jours) si tout
es
les condition
s suivan
tes sont rencontrées
:
•
taux de neutr
ophiles (PNN) en valeur absolue
1,5 x 10
9
/l
22
•
taux de plaquettes
100 x 10
9
/l
•
toxicité non hémat
ologique selon la classification «
Common T
oxicity Criteria
» (CTC)
grade 1 (ex
cepté pour l’alopé
cie, les nausées
et les
vomissements).
Pendant
le traitement
, une
numération formule sanguine
comp
lète doit être effectuée ch
aque semaine.
L’administration d
e TMZ doit être interrompue temporairement
ou arrêtée définitivement pendant la
p
hase concomitante
selon les critèr
es de to
xicité hématologique e
t non hématolo
gique tels que décrits
dans le Tableau
1.
Tableau 1. Interruptio
n temporaire ou arrêt définitif
du traitement par TMZ pendant la phase conc
omitante
par radiothérapie et TMZ
Toxicité Interruption temporaire du
TMZ
a
Arrêt définitif du TMZ
Taux de neutroph
iles en valeur absolue
0,5 et < 1,5 x 10
9
/l
< 0,5 x 10
9
/l
Taux de plaquettes
10 et < 100 x 10
9
/l
< 10 x 10
9
/l
Toxicité non hématologiq
ue CTC
(excepté pour l’alopécie, les n
ausées,
les vomissements)
Grade 2 CTC Grade 3 ou 4 CTC
a : Le traitement conc
omitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions s
uivantes sont
rencontrées : taux
de neutrophiles en valeur absolue
1,5 x 10
9
/l
; taux de plaquettes
100 x 10
9
/l ;
toxicité non
hématologique CT
C
grade
1 (excepté pour l’al
opécie, les na
usées, les vomissements).
Phase de monothérapie
Quatre semaine
s après avoir terminé la phase c
oncomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ
est
administré jusqu’à 6
cycles de tr
aitement en monoth
érapie. La dose
pendant le cycle
1 (monothérap
ie)
est de 150
mg/m² une fois par jour pendant 5
jou
rs suivis de 23
jours sans
traitement. Au début du
cycle 2,
la dose est augmentée à 200
mg/m² si la to
xicité non hématologique CTC pour le c
ycle 1 est
de grade
2 (excepté p
our l’al
opécie, les nausées et
les vomisseme
nts), le taux de neutrophiles (PNN)
en
valeur absolue est
1,5 x 10
9
/l, et le taux de plaquettes
est
100 x 10
9
/l. Si la dose n’est pas
au
gmentée au cycle
2, l’augmentation ne
doit pas être effe
ctuée aux cycles
suivant
s. Une fois
augmentée,
la dose demeu
re à 200
mg/m² par jour pour les 5
pre
miers jours de chaque cycle
suivant à
moins qu’une toxicité
apparaisse. Les diminutions de dose et les
arrêts pendant la phase de
monothérap
ie doivent être ef
fectués selon le
s tableaux 2 et 3.
Pendant le
traitement, u
ne
numération formule sanguine
complèt
e doit être effectuée au Jo
ur 22
(21
jours après la premièr
e dose de TMZ). La dose doit être réduite o
u l’administration interrompue
selon le Tableau 3.
Tableau 2. Différents niveau
x de dose de TMZ pour
le traitement en monothérapie
Niveau de dose Dose de TMZ
(mg/m
2
/jour)
Remarques
–
1 100
Diminution pour toxic
ité antérieure
0 150
Dose pendant le cycle
1
1 200
Dose pendant les cycles
2 à
6 en l’absence de
toxicité
23
Tableau 3. Di
minution de dose de TM
Z ou arrêt pen
dant le traitement en monothérapie
Toxicité
Diminution de TMZ d’
un
niveau de dose
a
Arrêt de TMZ
Taux de neutrophiles en valeur absolue
< 1,0 x 10
9
/l
Voir annotation b
Taux de plaquettes < 50 x 10
9
/l Voir annotation b
Toxicité non hématol
ogique CTC
(e
xcepté pour l’alopécie, les nausées, l
es
vomissements)
Grade 3 CTC Grade 4
b
CTC
a : les niveaux
de dose de TMZ sont listés dans le Tableau
2.
b :
le TMZ doit être arrêté si
:
•
le
niveau de posolog
ie
–
1 (100 mg/m²) provo
que toujours une toxic
ité inacceptable
•
la même toxicité non hématologique
Grade
3 (excepté pour l’alo
pécie, les nausées, les vomissem
ents) se
reproduit après réduction de
dose.
Patients adultes et enfants âgés d
e 3
ans ou plus at
teints d’un glio
me malin
en progression ou
récidive :
Un cy
cle de traitement comprend 28
jours. C
hez les patients n’ayant pa
s reçu de chimiothérapie au
préa
lable, TMZ est administré à la dose de 200
mg/m² une fois par jour pendant les 5
premiers jours
du
cycle puis le tr
aitement
devra être interrompu
pendant les 2
3
jours suivants (total de 28
jours).
Chez les patients ayant reç
u une chimiothérapie préalable,
la dose initiale est de 150
mg/m² une fois
par jour, puis est augmentée lors du s
econd cycle à 200
mg/m² une fois p
ar jour, pendant 5
jours s’il
n’y a pas de t
oxicité hématologique (voir rubrique
4.4).
Populations spéciales
Population pédiatrique
Chez l
es enfants âgés de 3
ans ou plus, TMZ est u
niquement utilisé dans le traitement d
u gliome malin
en
progression ou r
écidive.
L’expérience chez
ces
enfants est t
rès limitée (voir rubriques
4.4 et 5.1).
La sécurité et l’efficac
ité
de TMZ chez les enfants de m
oins de 3
ans n’a pas été établie. Aucune
d
onnée n’est disponible.
Patients atte
ints d’une insuffi
sance hépatique ou rénale
Les paramètres pharmacocinétiques
du TMZ étaient comparables chez les p
atients ayant une fonction
hépatique normale et chez ceux a
tteints d’
une
insuffisance hépatique faible
ou modérée. Aucune
donnée n’est dispo
nible concernant l
’administration
de TMZ c
hez les patients attei
nts d’insuffis
ance
hépatique sévère (stade C de la c
lassification de Child) ou
d’insuffisance rénale. Sur la ba
se des
propriétés pharmacocinétiques du TMZ
, il est peu probable qu’une diminutio
n de dose soit néc
essaire
chez les patient
s atteints d’insuffisa
nce hépatique
sévère ou de n’importe quel degré d’in
suffisance
rénale. Cependan
t, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces
patients.
Patients âgés
Sur la base
d’une analyse phar
macocinétique de
populat
ion chez des patients
âgés de 19 à 78 ans, la
clairance du TMZ n’est pas affectée par l’âge. Cependan
t, les patients âgés (>
70 ans)
semblent avoir
un risque augmenté de neutro
pénie et trombocytopénie (voir
rubrique 4.4).
Mode d’ad
ministration
Temodal 2,5
mg/ml poudre pour so
lution pour pe
rfusion doit être administré
uniquement par voie
intraveineuse.
Il
ne doit pas
être administré pa
r d’autres voies d’administration, telles q
ue les voies
intrathécale, intramuscul
aire, ou sous
-cutanée.
Temodal 2,5
mg/ml,
poudre pour solution p
our
perfusion
peut être administré dans la même lign
e de perfusion qu'une solut
ion de chlorure de sodium
à 0,9
%. Il est incompatible avec des solutions d
e glucose.
24
La dose appropriée de TMZ
doit être perfusée
par voie intrav
eineuse
à l’aide d’une pompe p
endant
90 minutes.
De même que pour d’autres agents
chimiothérapeutiques simil
aires, il est recommandé de l’ut
iliser
avec prudence afin d’éviter toute ex
travasation. Des effets indésirables l
ocalisés au site d
’injection,
généralement
modérés et disparaiss
ant rapidement
ont été observées chez des patients r
ecevant
Temodal 2,5
mg/ml p
oudre pour solution pour perfusi
on. Des études précliniques n’ont montré au
cune
lésion permanente des tissus (voi
r rubriques 4.8 et 5.3).
Temodal est égal
ement disponible sous
forme de gélul
es (voie orale). Temodal 2,5
mg/ml poudre pour
solution pour perf
usion, administré par perfusion
intraveineuse de 90
minutes, est bioéquival
ent à la
forme gélule (voir rubrique
5.2).
4.3 Contre-i
ndications
Hypersensibi
lité à la substance ac
tive ou à l’un
des excipients
mentionnés à
la rubrique 6.1.
Hypersensibilité à
la dacarbazine (DTIC).
Myélosu
ppression sévère (voir
rubrique 4.4).
4.4
Mises en garde spéciales et précaution
s d'emploi
Infect
ions opportunist
es et ré
activation d’infection
s
Des infecti
ons opportunistes (telle que la pneumo
nie à
Pneumocystis jiroveci
i)
et la réactivation
d’infecti
ons (telles que VHB et CMV) ont été observé
es pendant le traitement par TMZ (voir
rubrique
4.8).
Méningo-encéphalite herpétique
Dans certains c
as postérieurs
à la mise sur le marché, une méningo
-
encéphalite herpétique (aya
nt
parfois entraîné une issue fa
tale) a été observée chez des patients rece
vant TMZ en association avec
une radio
thérapie, notammen
t en cas d’admin
istratio
n concomitante de stér
oïdes.
Pneumomie à
Pneumocystis jirovecii
Dans un essai pilote,
les patients
ayant reçu
du
TMZ de manière con
comitante à la radiothérapie sur
un schéma prolongé de 42
jours ont montré un ris
que particulier de
développer des
pneumonies à
Pneumocystis jiro
vecii (PPC). A
insi, une prophylaxie pour la pneumoni
e à PPC est requise pour to
us
les patients recevant TMZ de
manière concomitante à la radiothérapie pou
r les 42
jours de traitement
(avec un
maximum de 49
jour
s) quelque soit
le taux
de lymphocytes. Si une
lymphopénie s
e produit,
ils doivent continuer la pr
ophylaxie jusqu’à retrouver
une lymphopénie de Grade
≤
1.
Il peut y avoir une fréquence plus importante d
e PPC quand TMZ est administré selon un schéma de
traitement plus long. Néanmoins, tous les patien
ts recevant TM
Z, particulièrement les patients
recevant des stéroïdes, doivent
être surveillés attentivement concernant le développement de PPC,
quel que soit
le schéma de traitement. Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez
des pa
tients utilisa
nt TMZ, en particulier en
association
avec la dexaméthasone ou d'
autres stéroïdes.
VHB
Des cas d’hépatite liée à une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) ont été rapportés, incluant
certains cas d’évolution fatale. Les patients prése
ntant une séro
logie positive pour
l'hépatite B
(
incluant les patients
présentant une hépatite B active
) doivent être adressés à
un médecin spécialisé
25
en hépatologie
avant l’instauration du traitement. Au cours du traitement, les patients devront être
surv
eillés et pris
en charge de façon appropriée.
Hépatotoxicité
Des cas d’atteintes hépatiques, dont des cas d’
insuffisance hépatique fatale,
ont
été rapporté
s chez des
patients traités par TMZ (voir rubrique
4.8). Avant l’initiation du traitement, des exam
ens de la
fonc
tion hépatique devront être réalisés pour obtenir des valeurs de
référence. En cas d’anomalies, les
médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque
incluant
le risque d’insuffisance hépatique fatale,
avant d’initier le traitement par le t
émozolomide. Chez les patients qui ont un cycle de traitement de
42 jours, les
examens de la fonction hépatique devront être répétés au milieu du cycle. Les examens de
la fonction hépatique devront être réalisés après chaque cycle de traitement chez tous l
es patients.
C
hez les patients ayant des
perturbations
significatives de la fon
ction hépatique, les médecins devront
évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir
plusieurs semaines
, voire plus, après la dernière prise de
témozolomide.
Tumeurs malignes
Des cas de syndromes m
yélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie
myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir rubrique
4.8).
Traitement antiémétique
Les
nausées et le
s vomissements sont très fréquemment associés
au TMZ.
Un traitem
ent antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ.
Patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Une prophylaxie an
tiémétique est
recommandée avant la dose initiale en phase concomitante. Une
te
lle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.
Patients avec un gliome malin en progression ou récidive
Les patients qui ont eu des vomissements s
évères (Grade
3 ou
4) au cours des cycles de traitement
antérieurs peuvent néce
ssiter un traitement antiémétique.
Paramètres biologiques
Chez les patients traités avec TMZ, une myélosuppression peut survenir, y compris une pancytopénie
prolongée pouvant
entraîner une
anémie aplasique
qui dans certains cas, a eu une issue fatale. Da
ns
certains cas, l'exposition concomitante à des médicaments pouvant être à l’origine d'une
anémie
aplasique
, y compris la carbamazépine, phénytoïne et sulfamethoxazole/trimétho
prime, compliq
ue
l'évaluation.
Avant administration, les paramètres biologiques
doivent être les suivants
: PNN
≥
1,5 x 10
9
/l et taux
de plaquettes
≥
100 x 10
9
/l. Une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour
22
(21
jours après la pr
emière dose) o
u dans un délai de 48
heures suivant ce jour, et chaque semaine
j
usqu’à un taux PNN
> 1,5 x 10
9
/l et un taux de plaquettes
> 100 x 10
9
/l. Si le taux de PNN tombe à
une valeur < 1,0 x 10
9
/l ou le taux de plaquettes est <
50 x 10
9
/l pendant n’i
mporte quel cy
cle, la dose
doit être diminuée d’un niveau au prochain cycle (vo
ir rubrique
4.2). Les niveaux de doses incluent
100 mg/m
2
, 150 mg/m
2
, et 200 mg/m
2
. La plus basse dose recommandée est 100
mg/m
2
.
Population pédiatrique
Il n’existe aucune exp
érience cliniq
ue de l’utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3
ans.
L’
expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir
rubriques 4.2 et 5.1).
26
Patients âgés (>
70 ans)
Les patients âgés présentent un risque plus éle
vé de neutropé
nie et de thrombocytopénie
comparativement aux patients plus jeun
es. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire
lorsque TMZ est administré chez les patients âgés.
Patients de sexe féminin
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace
afin d
’
éviter toute grossesse
lorsqu
’
elles reçoiven
t TMZ et pendant au moins 6
mois après la fin du traitement.
Hommes traités
Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de
ne pas procrée
r
pendant au moins 3
mois après la
dernière dose prise et de se renseigner
sur la cryoconservation
du sperme
avant d’initier le traitement
(voir rubrique
4.6).
Sodium
Ce médicament contient
55,2 mg
de sodium par flacon
, ce qui
équivaut à 2,8
% de l
’
apport alimentaire
quotidien maximal
recommandé
par l
’
OMS de 2 g de sodium pour un adulte
. A prendre en
compte
ch
ez les patients suiv
ant un régime hyposodé strict.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Dans une autre
étude de phase
I, l’administration simultanée de TMZ et de ranitidine
ne modifie pas
l’absorption du TMZ
ou l’exp
osition à son métabo
lite
actif le monométhyl triazénoimidazole
carboxamide (MTIC).
S
elon une analyse pharmacocinétique de population lors des
essais de phase
II, l’administration
concomitante de dexaméthasone, de
pro
chlorpérazine, de phénytoïne,
de carbamazépine,
d’ondansétron, d’antagonistes des récepteurs H
2
ou de phénobarbital ne modif
ie pas la clairance du
TMZ. L’administration concomitante d’acide valproïque a été associée à une diminution faible mais
statistique
ment significative de la clair
ance du TMZ.
Aucune étude n’a été réalisée pour déterminer l’effet du TMZ sur le métabolisme ou l’élimination
d’autres médicaments. Cependant, comme le
TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et présente
une faible liai
son
aux protéines plasmatiques, il
ne devra
it pas affecter les
paramètres
pharmacocinétiques d’autres médicaments (voir rubrique
5.2).
L’utilisation de TMZ en association avec d’autres
agents myélosuppresseurs est susceptible
d’accroître le risque de myél
osuppression.
Population pédiatri
que
Les
études d’interaction
n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6 Fertilité, grossesse
et allaitement
Grossesse
Il n’existe aucune donnée chez
la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat
et
le lapin ayant reçu une dose d
e 150 mg/m
2
de TMZ, des effet
s tératogènes et/ou toxiques pour le fœtus
ont été démontrés (voi
r rubrique
5.3). Temodal ne doit pas être administré chez
la femme enceinte. Si
l’administration est envisagée pendant la grossesse,
la patiente doit être prévenu
e du risq
ue potentiel
pour le
fœtus.
27
Allaitement
On ne sait pas si TMZ est excrété dans le l
ait maternel. Par conséquent, l’allaitement doit être
inte
rrompu pendant le traitement par TMZ.
Fertilité
Les f
emmes en âge de procréer d
oivent ut
iliser une contracept
ion effic
ace afin d’éviter toute grossesse
lorsqu’elles reçoivent TMZ
et pendant au moins 6
mois après la fin du traitement
.
Fe
rtilité masculine
TMZ peut avoir des effets génotoxiques.
Par conséquent,
les hommes t
raités par ce dernier
doivent
utiliser des mesures
contracepti
ves efficace
s et il leur est conseillé
de ne
pas procréer
pendant au
moins 3
mois après avoir reçu la dernière do
se et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme
avant
d’
initier
le traitement, compte tenu de la possibilité d’in
f
ertilité irréversible due à la thérapie
avec le TMZ.
4.7 Effets sur l
’apt
itude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
TMZ a une influence mineure sur
l
’aptitude à conduire des véhic
ules et à
utiliser des machines en
raison de la fatigue et
d
e la somnolence
(voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du p
rofil de sécurité
Expérience issue d’essai clinique réalis
é avec les gélules
Chez les patients traités
avec TMZ dans les essais c
liniques, les effets indésirables les plus fréquen
ts
étaient :
nausées, vomissements
, constipation, anorexie, céphalées,
fati
gue, convulsions et rash
. La
plupart des effets indésirables hématologiques
ont été
rapportés fréque
mment ;
la fréquence d
es
anomal
ies des paramètres
biologiques de Grade
3-4 est mentionn
ée après le tableau
4.
Chez
les patients présentant un gliome
en réc
idive ou progression, le
s nausées (43
%) et les
vomissements (36
%)
ont été généralement de Grade
1 ou 2 (0 à
5 épisodes d
e vomissements par
24
heures) et ont
disparu
spontanément
, o
u ont été rapidement
contrôlés par un traitement anti-
émétique standar
d. L
’incidence des nausée
s e
t vomissements sévères
a été de 4 %.
Liste
tabulée des effets indésirables
Les effets indésirable
s observé
s dans les études cliniques et rapportés
depuis la
commercialisation de
TMZ sont lis
tés dans le tableau
4. Ces effets sont présentés par classe de système
d’
o
rgane et par
fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivant
e : très fréquent (
1/10) ;
fréquent (
1/100, < 1/10) ; pe
u fréquent (
1/1 000, < 1/100) ; rare (
1/10 000, < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000)
; fréquence indéterminée (ne peut
être estimée sur la base des données disponibles)
. Au
sein de chaque group
e de fréquenc
e, les effets indésirables doivent être présen
t
és suivant un ordr
e
décroissant de gravité
.
Tableau 4.
Effets indésir
able
s chez les patients
traités avec té
mozolomide
Infections et
infestations
Fréquent : Infections, zona, pharyngite
a
, candidose orale
Peu fréquent: Infection
opportunist
e (incluant PPC), sepsis
†
, méningo-
encéphalite herpétique
†
, infection à CMV, réactivation
du CMV, virus de l’hépatite B
†
, herpès simplex,
réactivation d’une infection, infection des plaies, gastro-
entérite
b
28
Tableau 4.
Effets indésir
able
s chez les patients
traités avec té
mozolomide
Tumeurs bénign
es, malignes et n
on précisées
Peu fréquent : Syndrome myélodysplasique (SMD),
tumeurs malignes
secondaires, incluant la leucémie myéloïde
Affections hématologiques et du s
ystème lymphatique
Fréquent :
Neutropénie fé
brile, neutrop
énie, thrombocytopénie,
lymphopénie, leucopénie, anémie
Peu fréquent
: Pancytopénie prolongée, anémie aplasique
†
,
pancytopénie, pétéchie
Affect
ions du système immunitaire
Fréquent : Réaction allergique
Peu fréquent : Anaphylaxie
Affections endocriniennes
Fréquent : Syndrome cushingoïde
c
Peu fréquent : Diabète insipide
Troubles du méta
bolisme et d
e la nutrition
Très fréquent : Anorexie
Fréquent : Hyperglycémie
Peu fréquent
: Hypokaliémie, augment
ation des phosphatases
alkalines
Affections psychiatriques
Fréquent : Agitation, amnésie, dé
pression, anxi
été, confusion,
insomnie
Peu fréquent :
Trouble du comportement
, instabilité émotionnelle,
hallucination,
apathie
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Convulsions, h
émiparésie, aphasie/dysphasie, céphalée
Fréquent : Ataxie,
trouble de l’équilibre
, altération de la cognition,
concentration
altérée, baisse
de conscience
,
étourdissements, hypoesthésie,
troubles de la mémoire
,
troubles neurologiques, neuropathie
d
, paresthésie,
somnolence,
trouble de la p
arole, altération du goût,
tremblements
Peu fréquent : Etat de mal épileptique, hémiplégie, trouble
extrapyramidal, parosmi
e, anomalie de la démarche,
hyperesthésie,
trouble sensoriel
, coordination anormal
e
Affections oculaires
Fréquent: Hémianopsie, vision floue, t
rouble de la
vision
e
, défaut
du champ visuel, diplopie, douleur oculaire
Peu fréquent : Acuité visuelle réduite, sécheresse oculaire
Affections de l’oreille et d
u labyrinthe
Fréquent : Surdité
f
, vertige, acouphène,
douleur à l’oreille
g
Peu fréquent : B
aisse de l’audition
, hyperacousie, otite moyenne
Affections card
iaques
Peu fréquent
: Palpitation
Affections vasculaires
Fréquent : Hémorragie, embolie pulmonaire, thrombos
e veineuse
profonde
, hypertension
29
Tableau 4.
Effets indésir
able
s chez les patients
traités avec té
mozolomide
Peu fréquent
: Hémorragie cérébrale, bouffée
s vasomotrices
, bouffées
de chaleur
Affections
respiratoires, th
oraciques et m
édiastinales
Fréquent : Pneumonie, dyspnée, sinusite, bronchite, toux, infection
des voies a
ériennes hautes
Peu fréquent
:
Insuffisance r
espiratoire
†
, pneumopathies/pneumonie
interstitielle, fibrose pulmonaire
, congestion
nasale
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Diarrhée, constipation, nausées, vomissements
Fréquent : Stomatite, douleur abdominale
h
, dyspepsie, dysphagie
Peu fréquent : Distension abdominale, incontinence fécale, troubles
gastro-intestinaux, hémorroïdes, bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent
: Ins
uffisance hé
patique
†
, atteinte hépatique, hépatite,
cholestase
, hyperbilirubin
émie
Affections de la peau e
t du tissu sous
-cutané
Très fréquent : Rash, alopécie
Fréquent : Erythème,
sécheresse cutan
ée, prurit
Peu frequent
:
Nécrolyse épidermique to
xique,
syndrome de
Stevens-
Johnson, angi
oedème, érythème
multiforme,
érythrodermie
, exfoliation
cutanée, réaction de
photosensibilité, urticaire, exanthème, dermatite,
transpiration
accrue
, pigmentation a
normale
Fréquence indéterminée
: Syndrome
d’hyperse
nsibilité
médicamenteuse
avec
éosinophilie et
symptômes
systémiques (DRESS)
Affe
ctions musculo
-
squelettiques et s
ystémiques
Fréquent : Myopathie,
faiblesse musculaire
, arthralgie, douleur
dorsale, doule
ur musculosquelettique, myalgie
Affections du rein
et d
es voies urinaires
Fréquent : Mict
ion fréquente
, incontinence
urinaire
Peu fréquent : Dysurie
Affections des organs d
e reproductio
n et du sein
Peu fréquent :
Hémorragie v
aginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite,
douleur mammaire
, impuissance
Troubl
es généraux et anomalies a
u site d’administration
Très fréquent
: Fatigue
Fréquent : Fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie, malaise,
douleur, oedème,
œdème
périphérique
i
Peu fréquent : Aggravat
ion de l’éta
t, raideur,
œdème de la face
,
décoloration
de la langue
, soif,
trouble dentaire
Investigations
Fréquent : Augmentation
des enzymes hépatiques
j
,
perte de poi
ds,
prise de poids
Peu fréquent
:
Augmentation des g
amma-glutamyltransférase
Lésio
ns, intoxications et complications l
iées aux procédu
res
Fréquent :
Lésions radiques
k
30
Tableau 4.
Effets indésir
able
s chez les patients
traités avec té
mozolomide
a
Y compris pharyngite,
rhinopharyngite
, pharyngite à streptocoques
b
Y compris gastro-entérite, gastro-entérite virale
c
Y compris syndrome cushingoïde, syndrome de Cushing
d
Y compris neuropathie, neuropathie périphérique,
polyneuropath
ie, neuropathie sensitive périphérique, neuropathie motrice
périphérique
e
Y compris déficience visuelle, affections oculaires
f
Y compris surdité, surdité bilatérale,
surdité neurosenso
rielle, surdité unilatérale
g
Y compris
douleur à l’
oreille,
gêne au niveau de l’oreille
h
Y compris
douleur abdominale
,
douleur abdominale
basse,
douleur abdominale
haute, gêne abdominale
i
Y compris
œdème
périphérique, gonflement périphérique
j
Y compris augmentation des tests de la fo
nction hépatique
, augment
ation de l’
alanine aminotransf
érase, augmentation de
l’
aspartate aminotransf
érase, augment
ation des enzymes
hépatiques
k
Y compris lésion radique, lésion radique cutanée
†
Y compris des cas
d’
issue fatale
Glioblastome multiforme nouvellement diagno
stiqué
Résultats de laboratoire
Une myélosuppres
sion (neutropénie et thrombocytopénie), connue comme étant la toxicité dose
-
limitante
de la plupart des agents cytotoxiques, y compris
l
e TMZ, a été observée. Parmi les anomalies
d
e laboratoire associées à
des
événements indésirables apparues au cours de l
a phase concomitante et
de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Gr
ade 3 ou
4 incluant les événements
neutropéniques étaient o
b
servés chez 8
% des patients. Les anomalies
de Grades 3 ou 4 des
thrombocy
tes, incluant les
événement
s de thrombocytopén
ie ont été observées chez 14
% des patients
qui recevaient TMZ.
Gliome mali
n en réci
dive ou progression
Résultats de laboratoire
Une thrombo
cytopénie et une neutropénie de Grade
3 ou
4 sont survenues res
pectivement chez 19 %
et 17
%, des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de
TMZ respec
tivement chez 8
% et 4
% des patients. La myélosup
pression
était prévisible
(habituellement lors des premiers cycles de t
raitement, av
ec un nadir entre le Jour
21 et le Jour
28), et
rapidement réversible, généralement en 1
- 2
semaines. Il n’a pas
été obse
rvé de myélosuppression
cumulative. La présence de
thrombo
cytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présen
ce
de neutrop
énie ou de leucopénie peut augmenter le risque d’infection.
Genre
Dans une analyse pharmacocinétique de populat
io
n d’un
essai clinique, il y a eu 101
femmes et
169 hommes pour qu
i les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110
femmes et
174
hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs
de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 10
9
/l), 12 % vs 5
%, et de thro
mbocytopénie (< 20 x 10
9
/l),
9 % vs 3
%, chez les femmes
vs chez les hommes durant l
e premier cycle du traitement. Dans une
série de 400
sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade
4 est su
rvenue chez 8
% des
femmes vs 4
% des hommes et un
e thromb
ocytopénie de Grade
4 chez 8
% des femmes
vs 3 % des
hommes dur
ant le premie
r cycle du traitement. Dans une étude de 288
sujets avec un glioblastome
multiforme nouvellement diagnostiqué, un
e neutrop
énie de Grade
4 survenait chez 3
% des femmes
vs
0 % des h
ommes et une thrombocytopénie de Grade
4 chez 1
% des femmes
vs 0 % des hommes
durant le premier cycle du traitement.
Population pédiatrique
TMZ par voie orale a été étudié chez des enfan
ts (3-18
ans) atteints d’un
gliome du tronc cérébral en
récidive ou d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours
consécutifs tous les 28
jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance attendue chez les
31
enfants de
vrait être similaire à celle de chez l’adulte. La
sécurité
de TMZ chez les enfants de moins de
3
ans n’a pas été établie.
Expérience
issue d’essai clinique avec l’IV
Temodal 2,5
mg/ml poudre pour solution pour perfusion délivre une dose de TMZ é
quivalente à celle
des gélules de Temodal et entraîne égale
ment une
exposition similaire au TMZ et à son métabolite
actif MTIC (voir rubrique 5.2)
. Les effets indésirables rapportés au cours des deux études avec la
formulation IV (n=35) mais non rapportées
dans les
études utilisant Temodal gélules, étaient les
réactions l
iées au site de perfusion
: douleur, irritation, prurit, sensat
ion de chaleu
r, gonflement, et
érythème, ainsi qu’hématome.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des
effets in
désirables suspectés après autorisation du médicam
e
nt est important
e. Elle
permet un
e surveillance
continue
du rapport bé
néfice
/risque du médicament.
Les professionnels de
santé déclarent
tout effet indésirable suspecté via
le système national de
déclaration
–
voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Les doses de 500, 750, 1
000 et 1 250 mg/m
2
(dose totale par cycle de 5
jours) ont été évaluées
cliniquement
chez les patients. La toxicité dose
-
limitante a ét
é
la toxicité hématologique et était
rapportée avec toute dose mais att
endue
pour être plus sévère aux doses supérieures. Un surdosage de
10 000
mg (dose totale pour un seul cycle sur
5 jours) a été constat
é chez un patient et les effets
indésirables rappo
r
tés étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et
décès. Chez
des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5
jours de traitement (jusqu’à 64
jours)
les effets indésirabl
es incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans
infection, dans certains cas
sévère et prolongée, pouvant entraîner un
décès
. En cas de surdosage, un bilan hématologique est
nécessaire. Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessair
e.
5. PROPRIÉTÉ
S PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmac
o
dynamiques
Classe
pharmacothérapeutique
: Agents
antinéoplasiques
–
Autres agents alkylants, code ATC :
L01AX03
Mécanisme d
’
action
Le témozolomide est un dérivé triazène, qui subit une conversi
on chimiq
ue rapide à pH physiologique
en monomethyl triazén
o
imidazole carboxamide actif (MTIC).
La cytotoxicité du MTIC est
vraisemblabl
ement due principalement à une alkylation de la guanine en position
O
6
et à une
alkylation supplémentaire en position
N
7
. Les lés
ions cytotoxiques qui sont développées par la suit
e
sont supposées entraîner une réparation aberrante de l’ADN méthylé.
Effica
cité et sécurité
clinique
Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Un total de 573
patients ont été randomisé
s pour re
cevoir soit, TMZ + RT (n=287) soit RT seule
(n=286)
. Les patients dans le bras TMZ + RT ont reçu le TMZ concomitant (75
mg/m²)
une fois par
jour, en commençant le premier jour de la radiothérapie jusqu’au dernier jour de la RT, pendant
42 jours (avec un ma
ximum de 49
jours). Ceci a été suivi de TMZ en mon
o
thérapie (150
- 200 mg/m²)
les Jours 1 -
5 de chaque cycle de 28
jours jusqu'à 6
cycles, commençant 4
semaines après la fin de la
radiothérapie. Les patients dans le bras contrôle ont reçu seuleme
nt de la
RT. La prophylaxie de la
pneumonie à
Pneumocystis
jirovecii
(PPC) a été exigée pendant le traitement par RT et TMZ associ
és.
32
L
e TMZ a été administré comme traitement d’entretien dans la phase de suivi chez 161 des
282 patients (57
%) dans le bras
radiothé
rapie seule, et 62 des 277
patients (22
%) dans le
bras TMZ +
RT.
Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59
(95 %
IC pour HR
= 1,33
–
1,91) avec un log
-
rank p <
0,0001 en faveur du bras TMZ. La probabilité estimée de survie à 2
ans ou plus (26 % vs
10
%) est plus importante pour le bras RT +
TMZ. L’addition de TMZ de manière concomitante à la
RT, suivie de TMZ
en mon
othérapie dans le traitement des patients avec un glioblastome multiforme
nouvellement diagnostiqué a démontré une améli
oration d
e la survie globale (SG) statistiquement
significat
ive comparée à la RT seule (Figure
1).
Figure 1
Courbe de Kaplan
-Meier pou
r la survie globale (population
Intent-to-Treat)
Les résultats de l’étude n’étaient pas cohérents dans le sous
-groupe de patient
s avec un faible
«
performance status
» (OMS, PS=2
,
n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient
similaires d
ans les deux bras. Cependant, aucun risque inacceptable ne semble avoir été décelé dans ce
groupe de patients.
Gliome malin en p
rogression ou récidive
Les données d’efficacité c
l
inique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice d
e
perf
ormance Karnofsky
IPK
70), en progression ou récidivant après une chirurgie et une RT,
proviennent de deux
essais cliniques a
vec TMZ par voie orale. L’un était un essai non co
m
paratif chez
138 patients (29
% avaient reçu une chimiothérapie préala
ble),
et l’autre était un essai randomisé
contrôlé contre référence active comparant TMZ
vs
procarbazine, chez un total de 225
patients (67 %
avaient reçu une chimiothérapie préalable à
base de nitrosourée). Dans les deux
essais, le critère
d’évaluation pr
incipa
l était la survie sans progression (SSP) définie par Imagerie de Résonnance
Médicale (IRM) ou une aggravation neurologiq
ue. Dans
l’essai non comparatif, la SSP à 6
mois était
de 19
%, la survie médiane sans progression était de 2,1
mois, et la survie
média
ne globale de
5,4
mois. Le taux de réponse objective (TRO) défini par des IRM était de 8
%.
Dans l’essai randomisé cont
rôlé cont
re référence active, la SSP à 6
mois était signifi
c
ativement plus
importante pour le TMZ que pour la procarbazine (21
% vs 8 %,
respectivement
–
Chi
2
: p = 0,008)
avec une SSP médiane de 2,89 et 1,88
mois respectivement (log
-rank p =
0,0063). La su
rvie médiane
était de 7,34 et 5,66
mois respectivement pour
le TMZ et la procarbazine (log
-rank p = 0,33). A
6
mois, le pourcentag
e des
patients survivants était significativement plus élevé dans le bras TMZ
(60
%) comparé au bras procarbazine (44
%) (Chi
2
: p = 0,
019). Chez les patients préalablement traités
par c
himiothérapie, un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK
≥
80.
Les donn
ées sur la durée jusqu’à aggravation de l’état neurologique comme celles sur la durée jusqu’à
aggravation de l’indice de
performa
nce (Diminution jusqu’à un IPK
<
70 ou diminution
d'au moins
33
30
points) étaient en faveur du TMZ par rapport à la procarb
azine.
Les temps médians jusqu’à
progression pour ces critères d’évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazi
ne, entre
0,7 et 2,1 mois (log-rank p = <
0,01 à 0,03).
Ast
rocytome anaplasique en récidive
Lors d’un essai de phase
II prospectif, mu
lticentrique évaluant la sécurité et l’efficacité du TMZ oral
dans le traitement des patients atteints d’astrocytome ana
plasique
en première rechute, la SSP à 6
mois
était de 46 %.
La médiane de la SSP était de 5,4
mois. La médiane de la survie globa
le était de
14,6
mois. Le taux de réponse, basé sur une revue centralisée, était de 35
% (13 RC et 43
RP) sur la
population en
intentio
n de traiter (ITT) n=162. Chez 43
patients la stab
i
lité de la maladie a été
rapportée. La survie sans
événement
à 6 mois pour l
a population en intention de traiter était de 44
%
avec une médiane de survie sans
événement de 4,6
mois, ce qui était
similaire
aux résultats de survie
sans progression. Pour la
p
opulation histologiquement éligible, les résultats d’efficacité étaien
t
similaires
. L’obtention d’une réponse radiologique objective
ou
le maintien d’une stabilisation sans
progression était forte
ment asso
cié à une qualité de vie maintenue ou améliorée.
P
opulation pédiatrique
TMZ oral a été étudié chez les enfants (3
-18 ans) att
eints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou
d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennemen
t pendant 5
jours tous les
28
jours. La tolérance au TMZ ét
a
it similaire à celle de l’adulte.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le TMZ est
spontanément hydrolysé au pH physiologique
,
principalement en s
on
métabolite actif,
3-méthyl-(triazen-1-
yl)imidazole
-4-carboxami
de (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en
5-amino-imidazole-4-
carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la bi
osynth
èse de la purine et
de l'acide nucléique, et en méthylhydrazine,
métabolite actif alkylant supposé
. Il semble que la
cytotoxicité
du MTIC soit principalement due à l'alkylation de
l'ADN essentiellement aux positions O
6
et N
7
de la guanine. Concernant
l'ASC
du TMZ, l'exposition aux MTIC et AIC est ~
2,4 % et 23 %,
respectivement.
In vivo, le t
1/2
du MTIC était similaire à ce
lui du TMZ, 1,8 heures.
Dans une étude de bioéquivalence e
n
ouvert, en crossover et en situation bilatérale portant sur la
pharmacocinétique du
TMZ par voie orale et par voie
intraveineuse chez des patients présentant des
tumeurs malignes primaires du SNC
, Temodal 2,5
mg/ml poudre pour solution pour perfusion
admi
nistré sur une durée de 90
minutes a été bioéquivalent
en terme de C
max
et d
’A
SC pour le TMZ et
le MTIC
en comparaison
à Temodal en gélules administrés à la dose de
150 mg/m
2
. Les valeurs
moyennes de la C
max
pour le
TMZ et le MTIC étaient respectivement d
e 7,4
µg/ml et 320
ng/ml
90
minutes après la perfusion intraveineuse. L
es val
eurs moyennes de l’ASC (0
→
) pour le TMZ et
le MTIC étaient respectivement de 25
µg•h/ml et de 1
004 ng
•h/ml.
Absorption
Aprè
s administration orale chez l’adulte, le TMZ est r
a
pidement absorbé avec des pics de
concentration observés parfois dès 2
0 minu
tes après administration (temps moyen compris entre 0,5
et
1,5
heures). Après administration orale de TMZ marqué au
14
C, l
’excrét
ion fécale moyenne de
14
C
dans les 7
jours suivant
l’administration était de 0,8
%, signe d’une absorption complète.
Distribution
Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à
20
%) et par conséquent, est peu
susceptible d’interagir
avec des
produits très fortement liés aux protéines.
Les é
tudes cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emissio
n de P
ositrons) et les
données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato
-
encéphalique et se
retrouve dan
s le liquide céphalo
-
rachidien (LCR). La pénétrati
o
n dans le LCR a été confirmée chez un
34
patient
; sur la base de l’ASC d
u TMZ
l’exposition du LCR était approximativement 30
% de celle du
plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l’animal.
Elimination
La demi-
vie plasmatique (t
½
) est approximat
i
vement de 1,8
heures. La voie principale d’élimination
du
14
C est la voie ré
nale. Après administration orale, environ 5
à 10
% de la dose sont retrouvés sous
forme inchangée dans les urines dans l
es 24 heu
res, et le reste est excrété sous forme d’acide
tém
ozolomide, de 5
-
aminoimidazole
-4-
carboxamide (AIC) ou de métabolites p
olaire
s non identifiés.
L’augmentation des concentrations plasmatiques est dose
-
dépendante. La clairance plasmatique, le
volume de dis
tribution et la demi
-
vie sont indépendants de la d
ose.
Populations spéciales
L’analyse des paramètres pharmacocinétiqu
es de
population du TMZ a montré que la clairance
plasmatique
du
TMZ est indépendante de l’âge, de la fonction rénale ou de la
consomma
tion de tabac.
Dans une autre étude pharmacocinéti
q
ue, les profils pharmacocinétiques
plasmatiques
des patients
atteints
d’in
su
ffisance hépatique faible à modérée étaient identiques à ceux observés chez les patients
dont la fonction hépatique étai
t normale.
Les enfants ont présenté une ASC plus élevée qu
e les adultes
; cependant, la dose maximale tolérée
(DMT) était de 1
000 mg/m
2
par cycle de traitement à la fois chez l’enfant et chez l’adulte.
5.3
Données de sécurité préclinique
Des études de
toxicité
à cycle unique (5
jours de traitement, 23
jours san
s traitement), à 3
et 6 cycles
ont été réalisées chez le rat et le chi
en. Le
s principales cibles de la toxicité ont été la moelle osseuse, le
système lymphoréticulaire, les testicules et le tractu
s gastro-
intestinal et, pour des doses plus fortes,
létales chez 60 % à 100
% des rats et des chiens testés, une dégén
érescence rétinien
ne est survenue. La
plupart des phénomènes toxiques ont été r
é
versibles, à l’exception des effets secondaires sur le
système de r
eproduction mâle et de la dégén
é
rescence rétinienn
e
. Cependant, comme les doses
impliquées dans cette dégén
é
rescence appa
rtienn
ent à un intervalle de doses létales et qu’aucun effet
semblable n’a été observé lors des études cliniques, ce résultat n’
a pas d
e signification clinique.
Le TMZ est un agent alk
y
lant embryotoxique, tératogène et génotoxique. Le TMZ est plus toxique
chez
le rat et le chien que chez l’homme, et la dose thérapeutique est proche de la dose létale minimale
chez le rat et le ch
ien. Les
diminutions dose
-
dépendantes du nombre des leucocy
t
es et des plaquettes
apparaissent comme des indicateurs sensibles de l
a toxi
cité. Différents types de néoplasmes ont été
observés lors de l’étude de toxicité après 6
cycles de traitement chez le r
at, dont
carcinome mammaire,
kérato-
acanthome cutané et adé
nome baso-
cellulaire alors qu’aucune tumeur, ni aucun changement
prénéoplasiq
ue n’a été observé au cours des études chez le chien. Le rat semble être particulièrement
sensible aux effets oncogènes
du TMZ, a
vec l’apparition des premières tumeurs dans les 3
mois
suivant le début du traitement. La période de latence est très cou
rte, m
ême pour un agent alkylant.
Les résultats des tests d’Ames/salmonella et d’aberration chromosomique sur lymphocyte huma
in
démont
rent l’existence d’un potentiel mutagène.
La formu
lation par voie intraveineuse a provoqué des irritations locales au si
te d
’i
njection à la fois
chez le lapin et chez le rat. Cette irritation était transitoire et non associée à une lésion durable
des
tissus.
35
6. DONNÉ
ES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Mannitol (E421)
Thréonine
Polysorbate 80
Citrate de sodium (p
our aj
ustement du pH)
Acide chlorhydrique concentré (pour ajustement du pH)
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de co
mpatibili
té, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’
autres
médicaments.
6.3
Durée de conservation
Flacon fermé
: 4 ans
Solutio
n reconstituée
: Après reconstitution, la stabilité chimique et physique de la solution en cours
d’utilisation a été dém
ontrée pendant 14 heures à
25°C, durée de perfusion compris
e.
D’un point de vue microbiologique, ce produit doit être utilisé exte
mporan
ément. S’il n’est pas utilisé
immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de
la
respon
sabilité de l’utilisateur et ne devraient pas excé
der 24
heures entre 2
et
8°C, à moins que la
reconstitution ne soit eff
ectuée
dans des conditions
d’asepsie
contrôlées et validées.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au ré
frigérate
ur (2°C à 8°C).
Pour les conditions de conservati
o
n du médicament reconstitué, voir rubrique
6.3.
6.5
Nature et contenu
de l'
emballage extérieur
Flaco
ns en verre transparent de type I fermés par un bouchon en caoutchouc bromobutyl et un
sertissage en al
uminium recouvert d’une capsule flip
-
off de couleu
r
pêche. Chaque flacon contient
100
mg de TMZ.
Temodal 2,5
mg/ml est p
résent
é en boîte de un flacon.
6.6
Précautions particulières d’élimination
et manipulation
Des précautions doivent être pris
es lors d
e la manipulation de Temodal 2,5
mg/ml poudre pour
solution pour perfusion. Le port de gants est requis et des conditions
d’a
seps
ie sont nécessaires. En cas
de contact avec Temodal 2,5
mg/ml avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et
abondamment
à l’eau et au savon.
Chaque flacon doit être
reco
nstitué avec 41
ml d’eau stérile pour injection. La solution obtenue
contient 2,5
mg/ml de TMZ. Les flacons doivent être tournés doucement et ne doivent pas être
secoués. La solution doit être ins
pectée et
tout flacon contenant des particules visibles ne
d
oit pas être
utilisé. Un volume jusqu’à 40
ml de la solution reconstit
uée de
vra être prélevé selon la dose totale
prescrite et sera versé dans une poche vide pour perfusion de 250
ml
(PVC ou polyo
léfine). Le tube de
la pompe devra être raccordé à la poche
,
le tube devra être purgé puis capuchonné.
Temodal
2,5
mg/ml doit être
admin
istré par perfusion intraveineuse
uniquement
sur une durée de 90
minutes.
36
Temodal 2,5
mg/ml poudre pour solution pour
perfusion
peut être administré dans la même ligne de
perfusi
on qu’une solution de chlorure de sodium à 0,9
%. Il est incompatible
avec d
es solutions de
glucose.
En l’absence
de données supplémentaires
, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicament
s ou perfusé simultanément par la même ligne de pe
rfusion.
Ce médicament est à usage unique seulement. Tout
médicament
non uti
lisé ou déchet doit être éliminé
conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE S
UR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8. NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH
É
EU/1/98/096/023
9.
DATE DE PREMI
È
RE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation
: 26 janvier 1999.
Date de
dernier renouvellement
: 17
décembre 20
08.
10.
DATE DE MISE
À
JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur
ce méd
icament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
e
uropéenne d
es m
édicament
s
http://www.ema.europa.eu
/.
37
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S)
RESPONSABLE(S)
DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE D
É
LIVRANCE E
T
D’
UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH
É
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN
V
UE D’UN
E
UTILISATION S
Û
RE ET EFFICACE DU
MÉ
DICAMENT
38
A. FA
BRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIB
É
RATION DES LOTS
Nom et adresse du
(des) fabricant(s)
responsable
(s)
de la libération des lots
Organon Heist bv
Industriepark 30
2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Merc
k Sharp & D
ohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITI
ONS OU RESTRICTIONS DE D
ÉLIVRAN
CE ET D’UTILIS
ATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir
Annexe I : résumé des c
aractéristiques du
p
roduit, rubrique
4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
•
Rapports périodiques actualisé
s
de sécurité (
PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce
médicament
son
t définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue
à l’article 107 quater, paragraphe 7, de
la
direct
ive 2001/83/CE et ses act
ualisa
tions publiées
sur l
e portail web européen des médicaments
.
D.
CONDITIONS OU R
ESTRICTION
S EN
VUE D’UNE UTILISATION S
ÛRE ET
EFFICACE DU M
É
DICAMENT
•
Plan de gestion des risqu
es (PGR)
Le titulaire de l’autorisation d
e mise sur le marché réalise les activités
de pharmaco
vigilance et
interventions requises
décrites dans le
PGR adopté et
présenté dans le Module 1.8.2 de l
'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes act
ualisations ultérieures
adoptées du PGR.
De plus, un
PGR actualisé doit être soumi
s :
- à la demande de l'Agence européenne
des médicaments
;
-
dès lors que le systè
me de gest
ion
des risques est
modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significa
tif du pr
ofil bénéfice/risque, ou
lorsqu
’une étape est
impor
tante (pharma
covigilance ou
réduction du risque) est franchie.
39
ANNEXE III
É
TIQUETAGE ET NOTICE
40
A. É
TIQUETAGE
41
MENTIONS DEVANT FI
GURER SUR L’EMBALLAGE EXT
ÉRIEUR
ÉTUI
CONTENANT
5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 5 mg INDIVIDUELLEMENT
SCELLEES DANS
DES SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉ
DICAMENT
Temodal 5
mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBS
TANC
E(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 5
mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lacto
se. Se référer à
la notic
e pour plus d’
informations.
4.
FORME PH
ARMACEUTIQ
UE ET CONTENU
5
gélules en sachets
-dose
20
gélules en sachets
-dose
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SP
ÉCIAL
E INDIQUANT QUE
LE MÉDICA
MENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DE
S ENFANTS
Tenir hors de la
vue et de la
portée des enfants, de préfé
renc
e dans un endroit fermé à clé. L’ingestion
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S)
MISE(S) EN GARD
E SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, éc
raser ou mâcher les gélules, les avaler
entières. Si une gélule est dé
téri
orée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
DATE DE P
É
REMPTION
EXP
42
9. PRÉ
CAUTIONS
PARTICULI
ÈRES DE CONSERVATION
A cons
erver à une temp
érature ne dépassant pas 30ºC.
10. PRÉ
CAUTIONS PARTICULI
ÈRE
S D’
É
LIMINATION DES M
É
DICAMENT
S NON
UTILISÉ
S OU DES D
É
CHETS PROVENANT DE CES M
É
DICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout
médicament
non utilisé ou déch
et doit être éli
miné conf
ormément à la
réglementation e
n vigueur.
11. NOM
ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATIO
N DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sh
arp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARC
HÉ
EU/1/98/096/024 (5 gélules)
EU/1/9
8/096/025 (20
gélules)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIP
TION ET DE D
É
LIVRANCE
15. INDIC
ATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS
EN BRAILLE
Temodal 5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-
BARRES
2D
Code-barres 2D portan
t l’identifian
t unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉ
ES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
43
MENTIONS DEVANT
FIGU
RER SUR L’EMBALLAGE EXT
ÉRIEUR
ÉTUI
CONTENANT
5 OU 20 GÉLULES DE
TEMODAL
20 mg
INDIVIDUELLEMENT
SCELLÉES D
ANS DES SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉ
DICAMENT
Temodal 20 mg, gélules
té
mozolomide
2.
COMPOSITION EN SUB
STANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule
contient 20
mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référer à la notice pour pl
us d’information
s.
4. F
ORME PHA
RMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules en sachets-dose
20
gélules en sachets
-dose
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATI
ON
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SP
É
CIALE INDIQUANT QUE LE M
É
DICAMENT DOIT
ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET
DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la
portée des enfants, de pré
férence dans un endroit fermé à clé.
L’i
ngestion
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SP
É
CIALE(S), SI
NÉ
CESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas o
uvrir, écraser ou mâch
er les gélules, les a
valer entières. Si une gélule est
détériorée, éviter
tout contact avec
la
peau, les yeux ou le nez.
8.
DATE DE P
É
REMPTION
EXP
44
9. PRÉ
CAUTIONS PARTICULI
È
RES DE CONSERVATION
A
conserver à une
température ne d
épassant pas 30ºC.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈ
RES D’
É
LIMINATION DES M
ÉDICAME
NTS NON
UTILISÉ
S OU DES D
É
CHETS PROV
ENAN
T DE CES M
É
DICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout
médicament
non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément
à la réglementat
ion en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU
TITULAIRE
DE L’
AUTOR
ISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Me
rck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
203
1 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH
É
EU/1/98/096/013
(5 gélules)
E
U/1/98/096/014 (
20 gélules)
13. NUMÉ
RO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PR
ESCRIPTION ET DE D
É
LIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS
EN BRAILLE
Temodal 20 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-
BARRES 2D
Code-
barres 2D portant l’iden
tifiant unique i
nclus.
18. IDEN
TIFIANT UNIQUE
–
DONNÉE
S LISIBLES
PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
45
MENTIONS
DEVANT FIGURER SUR
L’EMBALLAGE EXT
ÉRIEUR
ÉTUI
CONTENANT
5 OU 20 GÉLULES DE
TEMODAL
100 mg
INDIVIDUELLEMENT
SCELLÉ
ES DANS DES SACHETS
1. DÉ
NOMINATIO
N DU MÉ
DICAMENT
Temodal 100 mg, gélules
témozolomide
2. COMPOSITION EN S
UBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaq
ue gélule contient 100
mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référer à la notice pour plus d’informations.
4. FORME P
HARMACEUTIQUE ET
CONTENU
5
gélules en sachets
-dose
20 gélules en sachets-dose
5.
MODE ET VOIE(S) D’A
DMINISTRATION
Lire la notice avant utili
sation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SP
É
CIALE INDIQUANT QUE LE M
É
DICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ
HORS DE PORT
ÉE E
T DE VUE DES ENF
ANTS
Teni
r hors de la
vue et de la
portée des enfants, de
préférence dans un endroit f
ermé à clé. L’ingestion
accidentelle peut
être
mortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SP
É
CIALE(S), SI N
É
CESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas
ouvrir, écraser
ou mâcher
les gélules, les avaler enti
ères. Si une gélule e
st détériorée, éviter
tout c
ontact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
DATE DE P
É
REMPTION
EXP
46
9. PRÉ
CAUTIONS PARTICULI
È
RES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne
dépassant pas 3
0ºC.
10. PRÉ
CAUTIONS PARTICULI
È
RES D’
É
LIMINATION
DES MÉDIC
AMENTS NON
UTILISÉ
S OU DES D
É
CHETS PROVENANT DE CES M
É
DICAMENTS S’IL Y
A
LIEU
Tout
médicament
non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET AD
RESSE DU TI
TULAIRE DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR L
E
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Wa
arderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH
É
EU/1/98/096/015
(5 gélules)
EU/1/98/096/016 (20
gélules)
13. NUMÉ
RO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION
ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATIO
N
16.
INFORMATIONS
EN BRAILLE
Temodal 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-
BARRES 2D
Code-
barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. I
DENTIFIANT UNIQU
E
–
DONNÉES
LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
47
MENTIONS D
EVANT FI
GURER SUR L’EM
BALLAGE EXT
ÉRIEUR
ÉTUI
CONTENANT
5 OU 20 GÉLULES DE
TEMODAL
140 mg
INDIVIDUELLEMENT
SCELLÉ
ES DANS DES SACHETS
1. DÉ
NOMINATION DU M
É
DICAMENT
Temodal 140 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(
S) ACTIVE(S)
Chaque
gélule contient 140
m
g de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contie
nt du lactose. Se référer à la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 g
élules en sachet
s-dose
20
gélules en sachets
-dose
5. M
ODE ET VOI
E(S)
D’AD
M
INISTRATION
Lire la
notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉ
CIALE INDIQUANT QUE LE M
É
DICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ
HORS DE PORT
É
E ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la po
rtée des enfants, de préférenc
e dans un endroit fer
mé à clé. L’ingestion
accidentelle peut être mortelle pour les enfants
.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SP
É
CIALE(S), SI N
É
CESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les
gélules, les av
aler enti
ères. Si une gélule est détéri
orée, éviter
tout con
tact avec la peau, les
yeux ou le nez.
8.
DATE DE P
É
REMPTION
EXP
48
9. PRÉ
CAUTIONS PARTICULI
È
RES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
10. PRÉ
CAUTIONS PARTICU
LIÈRE
S D’
É
LIMINATION DES M
É
DICAMENTS NO
N
UTILISÉS OU DES DÉC
HETS PROVENANT DE CES
MÉ
DICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout
médicament
non util
isé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITUL
AIRE DE L’AUTORI
SATION DE
MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sha
rp & Dohme
B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haar
lem
Pays-Bas
12. NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE M
ISE
SUR LE MARCH
É
EU/1/98/096/017
(5 gélules)
EU/1/98/096/018 (20
gélules)
13. NUMÉ
RO DU LOT
Lot
14. C
ONDITIONS DE PRE
SCRIPTION ET DE DÉ
LIVRANCE
15. INDICA
TIONS D’UT
ILISATION
16.
INFORMATIONS
EN BRAILLE
Temodal 140 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQ
UE
–
CODE-
BARRES 2D
Code-
barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉES LI
SIBLES PAR LES H
UMAINS
PC
SN
NN
49
MENTIONS DEVANT FI
GU
RER SUR L’
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI
CONTENANT
5 OU 20 GÉLULES DE
TEMODAL
180 mg
INDIVIDUEL
LEMENT
SCELLEES DANS DES SACHETS
1. DÉ
NOMINATION DU M
É
DICAMENT
Temodal 180 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN
SUBSTANCE(
S) ACTIVE(S)
Chaque gélule c
ontient 180 mg de témozolomide
3. L
ISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référer
à la
notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5
gélules en sachets
-dose
20 gélu
les en sachets
-dose
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATI
ON
Lire la notice a
vant utilisation
.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SP
É
CIALE INDIQUANT QUE
LE MÉ
DICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ
HORS DE PORT
É
E ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la
vue et de la
portée
des enfants, de
préférenc
e dans un endroit fermé à clé.
L’ingestio
n
accident
elle peut être m
ortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GAR
DE SPÉ
CIALE(S), SI N
É
CESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières.
Si une gélule
est détéri
orée, éviter
tout contact avec
la peau, les yeux ou le nez.
8. DATE DE PÉ
REMPTION
EXP
50
9. PRÉ
CAUTIONS PARTICULI
ÈRES DE C
ONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
10. PRÉ
CAUTIONS PARTICULI
È
RES D’
ÉLIMI
NATION DES M
ÉDICAMENTS NON
UTILISÉ
S OU DES D
É
CHETS PROV
E
NANT DE CE
S MÉDICAME
NTS S’IL Y A
LIEU
Tout
médicament
non utilisé ou déchet doit être él
imin
é conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE
SUR LE
MARCHÉ
Merck Sh
arp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Ha
arlem
Pays-Bas
12. NUMER
O(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH
É
EU/1/98/096/019 (5 gélules)
EU/1/98/096/020 (20
gélules)
13. NUMÉ
RO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET D
E DÉ
LIVRANCE
15. INDIC
ATIONS D’UTILISATION
16. INF
ORMATIONS
EN BRAILLE
Temodal 180 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-
BARRES 2D
Code-barres 2
D portant l’identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉ
ES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
51
MENTIONS DEVANT FIG
URER SUR L’EMBALLAGE EXT
ÉRIEUR
ÉTUI CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE
TEMODAL
250 mg
INDIVIDUELLEMENT
SCELLÉ
ES DANS DES SACHE
TS
1. DÉ
NOMINATION DU M
É
DICAMENT
Temodal 250 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) AC
TIVE(S)
Chaque gélule contient 250
mg de témozolomide
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Co
ntient du lactose. Se référer à la notice pour plus d’inform
ations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5
gélules en sachets
-dose
20
gélules en sachets
-dose
5. MODE
ET VOIE(S
) D’ADM
INISTRATION
Lire la notice avant util
isation.
Voie orale
6. MISE E
N GARDE SP
É
CIALE INDIQUANT QUE LE M
É
DICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ
HORS DE PORT
É
E ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la
vue et de la
portée des enfants, de préférence dan
s un endroit fermé à clé.
L’ingestion
accidentelle peut
être mortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SP
É
CIALE(S), SI N
É
CESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée,
éviter
tout contact avec
la peau, les yeux ou le nez.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
52
9. PRÉ
CAUTIONS PARTICULI
È
RES DE CONSERVATION
A conserver
à un
e température ne dépassant pas 30ºC.
10. PRÉ
CAUTIONS PARTICULI
È
RES D’
É
LIMINATION DES M
É
DICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROV
ENANT DE CES M
É
DICAMENTS S’IL
Y A
LIEU
Tout médicament non
utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglem
enta
tion en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp &
Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S)
D’AU
TORIS
ATION DE M
ISE SUR LE MARCH
É
EU/1/98/096/021
(5 gélules)
EU/1/98/096/
022 (20 gélules)
13. NUMÉ
RO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D
É
LIVRANCE
15.
INDICATION
S D’UTILI
SATION
16. IN
FORMATIONS
EN BRAILLE
Temodal 250 mg
17. IDENTI
FIANT UNIQ
UE
–
CODE-
BARRES 2D
Code-
barres 2D portant l’identifiant un
ique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉ
ES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
53
MENTIONS MINIMALES DEVAN
T F
IGURER SUR LE
S PETITS
CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SAC
HET CONTEN
ANT 1 GÉLULE D
E TEMODAL 5
mg
1. DÉ
NOMINATION DU M
É
DICAMENT ET VOIE(S) D’ADMIN
ISTRATION
Temodal 5
mg, gélules
t
emozolomide
Voie orale
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
DATE DE P
É
REMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS,
V
OLUME OU U
NITÉ
1 gélule
6. AUTRES
54
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS
COND
ITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHET CONTENANT 1
GÉ
LULE DE TEMODAL 20
mg
1. DÉ
NOMINATION DU M
É
DICAMENT ET VOI
E(S
) D’ADMINISTR
ATION
Temodal 20 mg, gélules
temozolomide
Voie orale
2. MODE
D’ADMINISTRATION
3.
DATE DE P
É
REMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNIT
É
1 gélule
6. AUTRES
55
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SU
R L
ES PETITS CON
DITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHET CONTENA
NT 1 GÉLULE DE TEMODAL 100 mg
1. DÉ
NOMINATION DU M
É
DICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Temodal 100 mg, gélules
t
emozolomide
Voie orale
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
DATE DE P
É
REMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME O
U UNITÉ
1 gélule
6. AUTRES
56
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITI
ONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHET CONTENANT 1
GÉ
LULE DE TEMODAL 140
mg
1. DÉ
NOMINATION DU M
É
DICAMENT ET VOIE(S) D
’AD
MINISTRATION
Temodal 140 mg, gélules
t
emozolomide
Voie orale
2. MODE
D’AD
MINISTRATION
3.
DATE DE P
É
REMPTION
EXP
4. NUMÉ
RO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNIT
É
1 gélule
6. AUTRES
57
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LE
S P
ETITS CONDITI
ONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHET CONTENANT 1
GÉ
LULE DE
TEMODAL 180 mg
1. DÉ
NOMINATION DU M
É
DICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Temodal 180 mg, gélules
t
emozolomide
Voie orale
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
DATE DE P
É
REMPTION
EXP
4. NUMÉ
RO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UN
ITÉ
1 gélule
6. AUTRES
58
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNE
MENTS
PRIMAIRES
SACHET CONTENANT 1
GÉ
LULE DE TEMODAL 250
mg
1. DÉ
NOMINATION DU M
É
DICAMENT ET VOIE(S) D’ADM
INI
STRATION
Temodal 250 mg, gélules
t
emozolomide
Voie orale
2. MODE
D’A
DMINI
STRATION
3.
DATE DE P
É
REMPTION
EXP
4. NUMÉ
RO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNIT
É
1 gélule
6. AUTRES
59
MENTIONS DEVANT FI
GURER SUR L’EMBALLAGE EXT
ÉRIEUR
ÉTUI
1. DÉNOMIN
ATION DU M
É
DICAMENT
Temodal 2,5 mg/ml, poudre pour so
lution pour perfusion
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S
) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 100
mg de témozolomide.
Après reconstitution, 1
ml de la solution pour pe
rfu
sion contient
2,5 mg d
e témozolomide.
3.
LISTE DES
EXCIPIENTS
Excipients
: mannitol (E421), thréonine, polysorbate 80, citrate de sodium et
aci
de chlorhydrique
c
oncentré pour ajustement du pH.
Pour le sodium, se référer à la notice pour plus d’infor
mations.
4. FORME PHARM
ACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution pour perfusion
1 flacon 100 mg
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie intra
veineuse uniquement.
Pour un usage unique seulement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE
SPÉ
CIALE INDIQUA
NT QUE LE MÉ
DICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ
HORS DE PO
RTÉE ET DE VUE
DES ENFANTS
Tenir hors de la
vue et de la
portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SP
É
CIALE(S), SI N
É
CESSAIRE
Cytotoxique
Eviter tout contact avec la peau, les y
eux ou le nez.
8. DATE DE PÉ
REMPTION
EXP
9. PRÉCA
UTIONS PAR
TICULIÈRES DE
CONSERVATION
60
A conserver au réfrigérateur.
Après reconstitution,
uti
liser à 25°C la solution dans les 14
heures qui suivent, durée de perfusion
comprise.
10. PRÉ
CAUTIONS PA
RTICULIÈ
RES D’
ÉLIMINATION DES MÉ
DICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉ
DICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout
médicament
non utilisé ou
déch
et doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’A
UTO
RISATION DE M
ISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme
B.V.
Waarderweg 39
2031
BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
EU/1/98/096/023
13. NUMÉ
RO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D
É
LIVRANCE
15. INDIC
ATIONS D’UTIL
ISATION
16.
INFORMATIONS
EN BRAILLE
Justification de ne pas
inclure l’information en braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNI
QUE
–
CODE-
BARRES 2D
Code-
barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉES LISI
BLES PAR LES
HUMAINS
PC
SN
NN
61
MENTIONS MINIMALES
D
EVANT FIGU
RER SUR LE
CONDITIONNEMENT PR
IMAIRE
É
TIQUETTE
DU FLACON
1. DÉ
NOMINATION DU M
ÉDICAMENT
Temodal 2,5
mg/ml, poudre
pour solution
pour perfusion
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTAN
CE(
S) ACTIVE(S)
Chaque fla
con contient 100
mg de témozol
omide.
Après reconstitution, 1
ml de la solution pour perfusion contient 2,5
mg.
3. LISTE DES
EXCIPIENTS
M
annitol (E421), thréonine, polysorbate 80, citrate de sodium et acide chlorhydrique.
Pour l
e sodium, se réf
érer à la
notice pour plus
d’informatio
ns.
4. FORME PHARMA
CEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution pour perfusion
100 mg
5. MODE
ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse.
U
sage unique seulement.
Lire la notice avant utilisa
tion.
6. MISE EN GARDE SPÉ
CIALE INDIQUANT QUE LE M
ÉDICAME
NT DOIT ET
RE
CONSERVÉ
HORS DE PORT
É
E ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la
vue et de la
por
tée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SP
É
CIALE(S), SI N
É
CESSAIRE
Cytotoxique
Eviter tout co
nta
ct avec la peau,
les yeux, le nez.
8.
DATE DE P
ÉREMPTION
EXP
62
9. PRÉCA
UTIONS PARTICULI
È
RES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Après
reconstitution, utiliser à 25°C la solution dans les 14
heures qui suivent, durée de perfusion
comprise.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈ
RES D’
É
LIMINATION DES M
ÉDICA
MENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉ
CHETS PROVENANT DE CES M
É
DICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Eliminé conform
ément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR L
E
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH
É
EU/1/98/096/023
13. N
UMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D
É
LIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATION
S EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNEES
LISIBLES PAR LES HUMAINS
63
B. NOTICE
64
Notice
: information de l’utilisateur
Temodal 5 mg, gélules
Temodal 20 mg, gélules
Temodal 100 mg, gélules
Temodal 140 mg, gélules
Temodal 180
mg, gélules
Temodal 250 mg, gélules
témozolomide
(temozolomide)
Veuillez li
re attentivem
ent cette
notice avant de prendre ce médicament
car elle contien
t des
informations importantes pour vous
.
- Garde
z cette notice,
vous pour
riez avoir besoin de la relire
.
- Si vous avez d
’aut
r
es questions,
interrogez
votre médecin
,
votre pharmacien
ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. N
e le donnez
pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même
si les signes de leur maladie
sont identiques aux vôtres.
- Si
vous ressentez
un
quelconque
effet indésirabl
e, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère.
Ceci s’
applique aussi à tout
effet indésirable
qui ne serait pas mentionné
dans
cette notice
.
Voir rubrique 4
.
Que contient cette notice :
1.
Qu’est
-
ce que Temodal et dans quel cas est
-il utilisé
2. Quelles
sont les informations à connaître avant de prendre Tem
odal
3.
Comment prendre Temodal
4.
Quels sont l
es effets indési
rables éventuels
5.
Comment conserver T
emodal
6. Contenu de
l’emballage et autres informations
1.
Qu’est
-ce que Te
modal et dans
quel cas est-il utilisé ?
Temodal
contient une substance activ
e appelée té
mozolomide. Ce médicament
est un agent
antitumoral.
Temodal
est utilisé pour le traitemen
t de formes particuli
ères de tumeurs cérébrales
:
- chez
les adultes atteints
de glioblastome multifo
rme nouvellement diagnostiqué. Temodal est
tout d’abord
utilisé en association avec la
radiothérapie
(
traitement en ph
ase conco
mitante) puis
seul (traitement
en phase de monothérapie).
- c
hez les enfants âgés de 3
ans et plus, et che
z l
es patients a
dultes atteints de
gliome malin, tel
que glioblastome multiforme
ou astrocytome anaplasique. Temodal est utilis
é pour ces tumeu
rs
si ces
dernières réapparaissent ou s
’
aggravent après un t
raitement standard.
2.
Quelles sont les informations à
connaître av
ant de pr
endre Temodal
?
Ne prenez jamais Temodal
- si vous ête
s allergique au témozolomide ou à l'un des autr
es composants co
ntenus dans ce
médicament
(
mentionnés
dans la rubrique 6).
-
si vous avez eu une réaction allergique à la dacarbazin
e (un médicam
ent antic
ancéreux parfois
appelé DTIC). Les signes de réaction a
llergique incluent une sensation de démangeaiso
n, un
essoufflement ou si
fflement, un gonflement
du visage, des lèvres, de l
a langue ou de la gorge.
-
si certains types de cellules
sanguines so
nt sévère
ment diminuées (myélosuppression), comme
le taux de glo
bules blancs ou le taux de plaquettes. Ces cell
ules du sang son
t importantes pour
combattre l’infection et pour une bonne c
oagulation du sang. Votre médecin contrôlera votre
sang
afin d’être s
ûr que vo
us avez suffisamment de ces cellules avant de débuter l
e traitement.
65
Avertissements et p
récautions
Adressez-vous à votre médecin,
pharmacien
ou infirmier
/ère avant de prendre Temodal,
- car vous devr
ez être surveillé
avec attention
pour détecter le développ
ement d’une forme
grave
d
’infec
tion pulmonaire
appelée
pneumonie à
Pneumocystis
jirovecii
(PPC). Si vo
us êtes un
patient nouvel
lement diagnostiqué (glioblast
ome multiforme), vous
pouvez recevoir Temodal
pendant 42
jours en association
avec de la radiothérapie
. Dans ce cas, votre médecin vous
prescrira égalemen
t un médicament pour aider à prévenir ce type d
e pneumonie (PPC
).
- si vous avez eu
ou pourriez avoir
actuellement une infection
par le virus de l’
hépatite B. En
effet
Temodal pourr
ait rendre ce
tte hépat
ite B de nouveau
active,
potentiellement d’évolution
fa
tale dans certains cas. Avant de com
mencer le traitement, vous serez soi
gneusement examiné
par votre médecin à la recherche
de signes de cette infection.
-
si vous avez un faible ta
ux de globule
s rouges
(anémie), de globules blancs et de plaquettes, ou
des t
roubles de la coagulation sanguine avant de déb
uter le traiteme
nt, ou si
vous les développez
lors du traitement. Votre méde
cin peut décider de diminuer la dose, d’interrompre, d’a
rrêter ou
de changer v
otre traitement. Vous pouvez également avoir besoin d’a
utres traitements. Dans
certains cas, il
peut être
nécessaire d
’arrêter
le traitement par Temodal. Vou
s serez soumis à de
f
réquentes prises de sang durant le traitement afin de su
rveiller les effets in
désirables de
Temodal sur les cellules sanguines.
- car v
ous pouvez avoir un faible risque de modificati
on des cellules
sanguines
, incluant la
leucémie.
- si vous avez des nausées (
sensation d’avoir envie de vomir) et/ou vomissez ce qui
correspond à
des effet
s indésirables très fréquents de Temodal (voir rubrique
4), votre médecin peut vous
prescrire un médic
ament (un anti
-vomitif) a
idant à prévenir les vomisseme
nts.
- si vous vomissez
fréquemment avant ou pendant votre traitement, demandez
conseil à votre
médec
in sur le meilleur moment pour prendre Temodal jusqu’à
contrôler vos vomissements. Si
vous vomissez ap
rès avoir pris v
otre trai
tement, ne prenez pas une deux
ième dose le même jour.
-
si vous développez de la fièvre ou les symptômes d’un
e infection c
ontactez
votre médecin
immédiatement.
-
si vous avez plus de 70
an
s, vous pouvez être plus sujet aux infections,
aux contusions
ou aux
saignements.
-
si vous avez des tro
ubles du foie ou du r
ein, votre dose de Temodal peut avoir besoin d’être
ajustée.
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être donné aux enfants
âgés de moins de 3
ans car cela n’a pas été ét
udié.
On dispose de peu d
’informations sur Temodal chez
les patients de plus de 3 ans.
A
utres médicaments
et Temodal
Informez votre
médecin ou p
harmacien s
i vous prenez
,
avez récemment
pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êt
es enceinte, pensez
l’
être ou planifiez une grossesse
, demandez conseil à votre médecin
ou
pharmacien
avant
de prendre
ce médicament. En effet, v
ous ne devez pas être traitée par Temod
al
pendant une grossesse à moins que votre méde
cin ne
vous l’in
dique clairement.
Des mesures de cont
raception efficaces d
oivent être prises
pour les patient
es susceptibles de devenir
enceinte pendant le traitement
par Temodal et pendant au moins 6
mois après la f
in du traitement.
Vous devez arrêter
d’allaiter lorsque vous êtes traitée par Temodal.
Fertilité masculine
Temo
dal peut causer une infertilité permanente.
Les
patients de s
exe masculin doivent utiliser des
mesures de contraception effic
aces et ne pas procréer
pendant au moins 3
mois après l’
arrêt du
traitement. Il est recommandé de se renseigner
sur la conservation
du sperme avant d
e débuter le
traitement.
66
Conduite de v
éhicules et u
tilisation d
e machines
Vous pouvez vous sentir fatigué ou somnol
ent avec Temodal. Dans ce cas,
attendez de voir
comment
ce médicament vous affecte avant de conduire u
n véhicule ou monter à vélo ou d
’utilise
r un outil ou
une machine (voir rubrique 4).
Temodal contient
du lactose
Ce médicament
contient du lactose
(un type de sucre)
. Si votre médecin vous a informé(e
) d’une
intolérance à certains sucres, contactez
-le avant de prendre ce médicament.
Temodal contient du sodium
Ce médic
ament contient mo
ins de 1 mmol (23 mg
) de sodium par gélule, c
’
est-à-dire qu
’
il est
«
essentiellement sans sodium
».
3.
Comment prendr
e Temodal
?
Veillez à toujours prendre
ce médicament
en suivant exactement
les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de vot
re médecin
ou pharmacien,
en cas de doute
.
Posologie et durée de traitement
Votre médecin calculera votre do
se de Temodal. Celle
-
ci est détermi
née en fonction de v
otre surface
corporel
le (taille et poids) et si vous avez
une tumeur récidivante e
t avez eu antérieurement un
traitement par chimiothérapie.
Il peut vous prescrire d’autres traitements (anti
-vomitifs)
à prendre avant et/ou après avoir p
ris
Temodal pour évi
ter ou contrôler les
nausées et vomissements.
Patients a
tteints d’un glioblastome
multiforme nouvelle
ment diagnostiqué
:
Si vous êtes un patient nouvellement diagnostiqué, le traitement se déroulera e
n deux phases
:
-
tout d’abord le tr
aitement associé ave
c la radiothérapie (p
hase concomitante)
-
suivi du traiteme
nt par Temodal seul (phas
e de monothérapie).
Durant la phase concomitante, votre médecin débutera Temodal à la dose de 75
mg/m
2
(dose usuelle).
Vous prendrez cette dose chaque jo
ur pendant 42
jours (j
usqu’à 49
jours) en
association avec la
radiothérapie.
Selon votre numération sa
nguine et la façon d
ont vous tolérez votre médicament
pendant la phase concomitante, la prise de la dose de Temodal peu
t être retardée ou arrêtée
définitivement.
Une fois la radiothérapie terminé
e, vous interromprez votre traitemen
t pendant 4
semaines. Cel
a
permettra à votre corps
de se régénérer.
Puis, vous commencerez la phase de monothérapie.
Durant la phase de monothé
rapie, la dose et la manière dont v
ous prenez Temodal s
eront différentes.
Vo
tre médecin calculera votre dose exa
cte. Il peut y avoir jusq
u’à
6 périodes (cycl
es) de traitement.
Chacune d’elles dure 28
jours. Vous prendrez votre nouvelle dose de Temodal seul
une fois par jour
pendant les cinq
premiers jours («
jours de prise ») de c
haque cycle. La dose initiale sera d
e
150 mg/m
2
. Puis vous au
rez 23 jours sans Te
modal. Ceci complète le cycle de traitement de 28
jours.
Après le Jour
28, le cycle suivant commenc
e. Vous prendrez à nouveau Temodal
une fois par jour
pendant 5 jours suivis de 23
jours sans Temodal. Selon votr
e numération sanguine et
la façon dont
vous t
olérez votre médicament pendant
chaque cycle de traitement
, la dose de Temodal peut être
ajustée, r
etardée ou arrêtée définitivement.
Patients atteints d
e tumeurs ayant réapp
aru ou s’étant aggravées (gliome mal
in, tel que le
glioblastome multif
orme ou l’a
strocytome anaplasique), prenant Te
modal seul :
Le cycle de traitement
par Temodal comprend 28
jours.
Vous prendrez Temodal seul une
fois par jour pendan
t les 5 premiers jour
s. Cette dose quotidienne
dépendra d
u fait que vous ayez reçu
ou non une chimioth
érapie antérieure.
67
Si vous n’avez pas été traité préalablement par chimiothérapie, votre première
dose de Temodal sera
de 200 mg/m
2
u
ne fois par jour pen
dant les 5 premiers j
ours. Si vous avez été préalablement
traité par
chimiothérapi
e, votre
première do
se de Temodal sera de 150
mg/m
2
une fois par jour pendant les
5
premiers jours.
Puis, vous aurez 23
jours sans Temodal. Ceci complète
le cycle de traiteme
nt de 28 jours.
Après le Jour
28, le cycle suivant comme
nce. Vous prendrez à nouv
eau Temodal une fois par jour
pendant 5
jours suivis de 23
jours sans Temodal.
Avant chaque nouveau cycle de traiteme
nt, votre sang sera analysé afin de
voir si la dose de
Temodal
a besoin
d’ê
t
re ajustée. Selon vos résultats d
’
an
alyse de sang, votre méde
cin peut ajuster votre dose
pour le cycle suivant.
Comment prendre Temodal
Prenez
votre dose prescrite de Temodal une
fois par jour, de préférence à la
même heure chaque jo
ur.
Prenez la(les) g
élule(s) l’estomac vide
; par exempl
e, au moins une heure ava
nt de prendre votre petit-
déjeuner. Avaler la(les) gélule(s) entières avec un verre d’eau. N’ouvrez pas, n’écrasez pas
ou ne
mâchez pas les gélules. Si la
gélule est détériorée, éviter tout contact
de la poudre
avec la peau, les
ye
ux ou le nez. Si
vous en mettez accidentellem
ent dans les yeux ou le nez,
rincez
la zone concernée
avec de l’eau.
En fonction de la dose prescri
te, vous pouvez avoir à prendre en
même temps plus d’un
e gélule,
parfois ave
c des dosages différents (contenu en
substance active, en mg)
. La couleur de la coiffe de la
gélule est différente pour chaque dosage (voir dans le tableau ci
-dessous).
Dosage Co
uleur de la coiffe
Temodal 5 mg gélules verte
Temodal 20 mg gélules jaune
Temodal 100 mg gélules rose
Temodal 140 mg gélules bleue
Temodal 180 mg gélules orange
Temodal 250 mg gélules blanche
Vous devez être certain d’avoir compris et de vous rappe
ler exactement des informations sui
vantes :
•
combien de
gélules de chaque dos
age vous avez besoin de prendre par
jour. Demandez à votre
médecin ou à votre pha
rmacien de l’inscrire (avec la couleur).
•
quels jours sont vos jours de prise.
Revoyez la dose avec
votre médecin à chaque fois que vous commencez un nouve
au cycle, puisqu
’ell
e
peut être différente de celle du de
rnier cycle.
Respectez toujours la posologie
indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin
ou votre pharmacien. Les erre
urs sur la façon de prendre votre t
raitement pourraient
avoir des
conséquenc
es sérieuses pour votre santé.
Si v
ous avez pris plus de Tem
odal que
vous n’auri
ez dû
Si vous prenez accidentellement plus de Temodal gélules que la quantité prescrite, contactez
immédiatement votre médecin
, votre pharmacien ou infirmier/ère.
Si vous oub
liez de prendre Temodal
Prenez la do
se oubliée dès que possib
le au cours de la mê
me journée. Si une journée entière s’est
écoulée, demandez conseil à votre médecin. Ne prenez pas d
e dose double pour compenser la dos
e que
vous avez oubl
iée de prendre à moin
s que votre médecin ne vous dise de
le faire.
Si vous avez d
’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin
,
votre pharmacien
ou à votre infirmier/ère.
68
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments,
ce médicament
peut provoquer
des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez
tout le monde.
Informez
immédiatement
votre mé
decin si vous avez un des
effets in
désirables suivants
:
- une réaction allergique (
hypersensibilité) sévère (urti
caire, sifflement ou tout
e autre difficulté
r
espiratoire),
-
un saignement non contrôlé,
-
des convulsions,
- de la fièvre,
-
des frissons,
- un mal de t
ête sévère persistant.
Le traiteme
nt par Temodal peut
provoquer une diminut
ion du nombre de certaines cellules
sanguines.
Cela peut prov
oquer une augmentati
on des contusions ou des saignements, une anémie (une
diminution du nombre de globules rouges), de
la fièvre, et une diminution de la
résistance aux
infections. La diminution
du taux de cellules sanguines est ha
bituellement passagère. D
ans certains
cas, el
le peut être prolongée et peut mener à une forme très sévère d’anémie (anémie aplasique). Votre
méd
ecin surveillera régulièrement vos
paramètres sanguins
pour déterminer tout
changement, et
décidera si un traite
ment spécifique est néces
saire. Dans certains
cas, votre dose de Temodal sera
diminuée ou le traitement arrêté.
D’autres effets indésirables ra
pportés sont
énumérés ci
-dessous :
Les e
ffets indésira
bles très fréquents (pouvant toucher plus de 1 patient sur 10) sont :
-
perte d’appé
tit, difficulté à pa
rler, mal de tê
te
- vomissements, nausées, diarrhée, constipation
- rash,
perte de cheveux
- fatigue
Les e
ffets indésirables fréquents (
pouvant toucher
jusqu’à
1 patient sur 10) sont :
-
infections, infections
orales
- réductio
n du nombre de ce
llules sanguines (neutropénie, lymphopénie
, thrombocy
topénie)
- réaction allergique
- augmentatio
n du sucre dans l
e sang
- troubles de la mémoire, dépression, anxiété
, confusion,
incapacité à s
’endo
rmir ou à rester
endormi
-
troubles de la
coordination et
de l’é
quilibre
- difficulté à se concentrer,
modification
de l’
état mental ou
de la vigilance
,
troubles de la
mémoire
-
étourdissemen
ts, sensations altérées, sensation
de fourmillements
, secousse, goût anormal
- perte partielle de la vision, vision anormale, vision double, yeux douloureux
- surdité, bourdonnements dans les oreilles,
mal d’oreille
- caillot de sang dans les poumons ou dans les jambes,
hypertension
- pneumonie, so
uffle court
, bronchite, toux, inflammation de vos sinus
-
douleur abdomin
ale
ou à l’estoma
c,
gêne gastrique
/brûlu
re d’estoma
c,
difficulté à avaler
- peau sèche,
démangeaisons
- troubles musculaires,
faiblesse musculaire
, courbat
ures et douleurs muscula
ires
-
articulations douloureuse
s, douleur dorsale
- miction fréquente,
difficulté à
se retenir d’uriner
- fièvre, symptômes pseudo-grippaux, douleur, sensation de malaise,
un rhume ou la grippe
69
- rétention d’eau,
jambes gonflées
- élévation
des enzymes
du foie
- perte
de poids, prise d
e poids
- lésion liée à
l’irr
adiation
Les e
ffets indésirables
peu fréquents (pouvant toucher
jusqu’à
1 patient sur 100) sont :
- infections cérébrales (méningo-encéphalite herpétique)
ayant parfois entraîné une issue
fatale
- i
nfections des plaies
-
infections à
cytomégalovirus nouvelles ou réactivées
- infections par le virus de
l’
hépatite B réactivées
- cancers secondaires incluant une leucémie
-
diminution des taux de cel
lul
es sanguines
(pancytopénie, anémie, leucopénie)
- taches
rouges sous la p
eau
- diabète insipide (les symptômes incluent une product
ion importante d’urine et un
e sensation de
soif), faible
taux de potas
sium dans l
e sang
-
troubles de l’
humeur
, hallucination
s
- paralysie partielle,
modification de
votre odorat
- baiss
e d’audition
, infection de l
’oreille moyenne
- palpitations (quand vous sentez
votre coeur battre
), bouffées de chaleur
-
estomac gonflé
, difficulté à contrôler
votre transit intestinal
, hémorroïdes, bouche sèche
- hépatite
et atteinte du foie
(inc
luant des insu
ffisances hépatiques
fatales), cholestase,
augmentation de la bilirubine
- clo
ques sur le cor
ps ou dans la b
ouche, peau qui pèle, éruption cutanée,
rougeurs de
la peau
avec
sensations douloureuses
, rash s
évère avec œdème cutané
(
y compris sur la paume de
s
ma
ins et la plante des pi
eds)
-
sensibilité accrue
de la peau au soleil, urticaire,
transpiration a
ccrue, modifica
tion de la couleur
de la peau
- difficulté à uriner
-
saignement vaginal
, irritation vaginale, me
nstruations absentes ou abondantes
, douleur
mammaire,
impuissance sexuelle
- frissons, gonflement du visage, décoloration de la langue, soif,
troubles dentaires
- yeux secs
Déclaration des effets second
aires
Si vo
us ressentez un
quelconque
effet indésirable, parlez
-en
à votre médecin,
votre
pharmacien ou
votre infirmier/ère.
Ceci s’applique à
tout
effet indésirable
qui ne serait pas me
ntionné dans cette
notice. Vous po
uvez également
déclarer les effets indésirables
directement
via
le système national de
déclaration déc
rit en Annexe V.
En signalant les effet
s in
désirables, vous contribuez à fourni
r
davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comm
ent conserver Temodal
Tenir
ce médicament
hors de la
vue et de la
portée des
enfants, de préférenc
e dans un endroit fermé à
clé. Une ingestion accide
ntel
le peut être mortelle pour les enfan
ts.
N
’
utilisez pas
ce médicament
après la date de péremption
indiquée sur le sachet-dose et la boîte. La
date
de péremption
fait référence au der
nier jour de ce mois.
A conse
rver à une température
ne dépas
sant pas 30°C.
P
révenez votre
phar
macien si vous constatez un ch
ange
ment dans l’apparence des gélules.
70
Ne jetez au
cun médicament
au tout-à-
l’égout ou avec le
s ordures mé
nagères. Demandez à votre
pharmacien
d’éliminer l
es médicaments
que vous n’ut
ilisez plus
. Ces mesure
s
contribueront
à protéger
l’environnement.
6. Conte
nu de l’emballage et autres informat
ions
Ce que
contient Temodal
La substance active est
le témozolom
ide.
Temodal 5 mg gélules :
Chaque gélule contient 5
mg
de témozolomide.
Temodal 20 mg gélules : Ch
aque gélule c
ontient 20
mg de témozolomide.
Temodal 100 mg gélules :
Chaque gélule cont
ient 100 mg
de témozolomide.
Temodal 140 mg gélules : Chaque gélu
le contient 140
mg de témozolomide.
Temodal 180 mg gélules :
Chaque gélule c
ontient 180
mg de témoz
olomide.
Temodal 250 mg gélules :
Chaque gélule c
ontient 250 mg
de témozolomide.
Les aut
res composa
nts sont :
contenu de la gélule
:
lactose anhydre, si
lice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique t
ype A, acide tartarique
,
acide stéarique (voir rubrique 2 « Temoda
l contient du lactose
»).
parois de la gélule :
Temodal 5 mg gélules : gélatine,
dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate d
e sodium, ox
yde de fer
jaune (E172), carmin indigo (E132)
.
Temodal 20 mg gélules : gélatine, dio
xyde de titane (
E1
71), lauryl s
ulfat
e de sodium, oxyde de fer
jaune (E172).
Temodal 100 mg gélules : gélatine, dioxyd
e de titane (E171), lauryl sulfate de sodiu
m, oxyde de
fer
rouge (E172)
.
Temodal 140 mg gélules : gélatine, d
ioxyde de titane (E171)
, lau
ryl sulfate de sod
iu
m, carmin ind
igo
(E132).
Temodal 180 mg gélules : gé
latine, dioxyde de titane (E171), la
uryl sulfat
e de sodium, oxyde de fer
jaune (E172) et o
xyde de fer
rouge (E172)
.
Temodal 250 mg gélules :
gélatine, dioxy
de de titane (E171), la
ury
l sulfate de sodium.
e
ncre de marqu
age :
gomme
laque, propylène glyco
l (E 1520)
, eau purifiée, hydroxide d’am
monium, hyd
roxide de
potassium, et oxyde de fer noir (
E172).
Qu’est
-ce que
Temodal et contenu de l’emballage extérieur
Les gélules de
Temodal 5 mg ont
un corps opaq
ue blanc, une coiffe
opaque verte, et sont
marquées
av
ec une encre noire.
La coiffe est marquée avec «
TEMODAL
». Le corps est
marqué avec « 5 mg »,
le logo Schering
-
Plough et deux
rayures.
Les gélules de
Temodal 20 mg ont un corps opaqu
e blanc, une coiffe opaque jaune, et sont
marquées
avec une encre noire.
La coiffe est marquée avec «
TEMODAL
». Le corps est
marqué avec
« 20 mg »
, le logo Scheri
ng-
Plough et deux
rayures.
Les gélules de
Temodal 100
mg ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque rose, et sont marquées
avec une encre
noire. La coiffe est marquée avec «
TEMODAL
». Le corps est
marqué avec
« 100 mg »
, le logo Schering
-
Plough et deux
rayures.
Les gélules de
Temodal 140
mg ont un corps
opaque blanc,
une coif
fe bleue, et sont
mar
quées avec
une encre noire. La coiffe est marquée avec «
TEMODAL
». Le corps est
marqué avec « 140 mg », le
logo Schering
-
Plough et deux
rayures.
Les gélules de
Temodal 180
mg
ont un corps opaque blanc, une coiffe op
aque orange
, et sont
marquées avec une encre noire. La coiffe est marquée avec «
TEMODAL
». Le corps est
marqué avec
« 180 mg »
, le logo Schering
-
Plough et deux
rayures.
Les gélules de T
emodal 250
mg o
nt un corps et une co
iffe opaque
s blancs, et sont marquées ave
c une
encre noire. La coiffe est marquée avec «
TEMODAL
». Le corps est
marqué avec « 250 mg », le logo
Schering-
Plough et deux
rayures.
71
Les gélules dest
inées à la
voie orale se présentent en é
tui en carton contenant 5 ou 20
gélules,
individuellement scellées
dans des sachets
-dose.
Toutes les présentati
ons peuvent ne
pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de
Mise sur le
Marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant
Organon Heist bv
Industriepark 30
2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute informati
on complémentaire concernant ce médi
cament, veu
illez prendre contact avec
le
représentant local du titulaire de
l’
a
utorisation de
mise sur le marché :
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@msd.com
Lietuva
UAB Me
rck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd
_lietuva@merck.com
България
Мерк
Шарп
и
Доум
България
ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-
msdbg@merck.com
Luxemb
ourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel:
+32(0)27766211
dpoc_belux@msd.com
Česká republika
Merck Sharp
& Dohme s.r.o.
Tel.:
+420 233 010 111
dp
oc_czechslovak@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
Malta
Merck Sharp
& Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 443
3 (+356 999
17558)
malta_info@mer
ck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561
0)
e-mail@msd.de
Nederland
Merc
k Sharp & Dohme B
.V.
Tel:
0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.
nl@merck.com
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msde
esti@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
E
λλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_austria@merck.com
72
España
Merck Sharp & Doh
me de España, S.
A.
Tel: +34 9
1 321 06 00
msd_info@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
France
MSD France
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
.
Tel: +351 21 446 57 00
info
rm_pt@merck.co
m
Hrvatska
Mer
ck Sharp &
D
ohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@m
erck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Hu
man Health)
Limited
Tel: +353
(0)1 2998700
medinfo_ireland
@msd.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdra
vila d.o.o.
Tel:
+386 1 5204 201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s
. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslo
vak@merck.com
Ιtalia
MSD Italia S.r.l.
Tel:
800 23 99 89 (
+39 06 361911
)
med
icalinformatio
n.it@msd.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
info@msd.fi
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Sverige
Merck
Sharp & Doh
me (Sweden) AB
Tel: +46 (0) 77 5
700488
medicinski
nfo@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel:
+371 67364224
msd_lv@merck.com
United Kingdom
(
Northern Ireland
)
Merck Sharp & Dohme
Ireland (
Human Health
) Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinf
oNI@msd.com
La dernière date
à laq
uelle cette notice a été
révisée est .
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l
’Agence
e
uropéenne d
es médicaments
http://www.
ema.europa.eu
.
73
Notice : info
rmation de l’util
isateur
Temodal 2,5
mg/ml,
poudre pour solu
tion pour perfusion
témozolomide
Veuillez lire attentivement cette notice avant
d
’utiliser
ce médicament
car elle conti
ent des
informations important
es pour vous.
- Ga
rdez cette not
ice, vous pour
r
iez avoir besoin
de la relire.
-
Si vous avez d’autres question
s, interrogez
votre médecin
,
votre pharmacien
ou votre
infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un
quelconque
effet indésirable,
parlez-
en à votre médecin,
votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s
’applique à tout
effet indésirable
qui ne serait pas
mentionné dans
cette notice.
Voir rubrique 4.
Que contient
cette notice
:
1.
Qu’est
-
ce que Temodal et dans quel cas est
-il utilisé
2.
Quelles sont les infor
mations à connaître avant
d’ut
iliser Temodal
3. Comment utiliser Temodal
4.
Quels sont les effets indésira
bles éventuels
5.
Comment conserver Temodal
6.
Contenu de l’emballage et autres i
nformations
1.
Qu’est
-
ce que Temodal
et dans quel cas est
-il utilisé ?
Temodal con
tient une subs
tance active a
ppelée témozolomide. Ce
médicament
est un agent
antitumoral.
Temodal est utilisé pour le traitement de formes partic
ulières de tumeurs cérébrales
:
- c
hez les adultes atteints de
glio
blastome multiforme nouvelleme
nt di
agnostiqué.
Temodal est
t
out d’abord ut
i
lisé en associati
on av
ec la radiothérapie (traitement en phas
e concomitante) puis
seul (traitement en phase de monothérapie).
- c
hez les enfants âgés de 3
ans et plus,
et chez les pat
ients adultes atteints de
gliome malin, tel
qu
e glioblastome
multiforme ou
astrocytome anapl
asiqu
e. Temodal est utilisé pour ces tumeurs
si ces dernières réapparaissent ou s’aggravent après un traitement standard.
2.
Quelles sont les informati
ons à conna
ître avant d’utiliser
Temodal ?
N
’
utilisez ja
mais Temodal
- si vous êtes a
llergique au témo
zolom
ide ou à l'un des autres composants con
tenus dans ce
médicament
(
mentionnés
dans la rubrique
6).
-
si vous avez eu une réaction allergique à la dacarbazine (un
médicament anticancéreux parf
ois
a
ppelé DTIC)
. Les signes d
e réaction all
e
rgique incluent u
ne se
nsation de démangeaison, un
essouffleme
nt ou sifflement, un gonflement
du visage
, des lèvres, de la langue ou de la gorge.
-
si certains types de cellules san
guines sont sévèrement diminué
es (m
yélosuppres
sion), comme
l
e taux de glob
u
les blancs ou le
taux
de plaquettes. Ces cellules du sang son
t importantes pour
combattre l’infection et pour une bonne coagulation du sang. Votre médecin contrôlera votre
sang afin
d’être sûr que vous avez suff
isamment de ces
cellules avant
de débuter le
traitement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à vo
tre médecin, pharmacien ou infirmier
/ère
avant d'utiliser
Temodal,
- car vous devrez
être surveillé
avec attention
pour détecter
le développement d’un
e forme grave
d’
infection pulm
onaire appelée pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPC). S
i vous êtes un
pat
ient nouvellement diagnostiqué (glioblastome multiforme), vous pouvez recevoir Temodal
pendant 42
jours en association a
vec de la radiothérapie. Dans
ce cas, votre médecin vous
pre
scrira égaleme
n
t un médicament p
our a
ider à prévenir ce type de pneumonie (P
PC).
74
-
si vous avez eu ou pourriez avoir actuellement une infection par le virus de l’hépatite B. En
effet Temodal pourrai
t rendre cette hépatite B de n
ouveau active, p
otentiellement
d’évolution
fa
tale dans certain
s cas
. Avant de commencer le traitement, vou
s serez soigneusement examiné
par votre médecin à la recherche de signes de cette infection.
-
si vous avez un faible ta
ux de globules rouges (anémie)
, de
globules bl
ancs et de pla
quettes, ou
des
troubles de la c
oagul
ation sanguine avant de débuter le trai
tement, ou si vous les développez
lors du traitement. Votre médecin peut décider de diminuer la dose, d’interrompre, d’a
rrêter ou
de changer votre tra
iteme
nt. Vous po
uvez également
avoir besoin
d
’autres traitemen
ts. Dans
certains cas, il peut être nécessai
re d’arrêter le traitement par Temodal. Vous serez soumis à de
fréquentes prises de sang durant le traitement afin de su
rveiller les effets indésirabl
es de
Temodal su
r les cellules
sanguines.
- car
vous pouvez avoi
r un
faible risque de modification des cellu
les sanguines, incluant la
leucémie.
-
si vous avez des nausées (sensation d’avoir envie de vomir) et/ou vomissez ce qui
correspond à
des effets indés
irables très fré
quents de Temo
dal (voir rubr
ique
4), votre méd
ecin peut vous
prescrire un médicament (un a
nti-
vomitif) aidant à prévenir les vomissements.
-
si vous dévelop
p
ez de la fièvre ou les symptômes d’une infection con
tactez votre médecin
immédiatement.
- si vous
avez plus de 7
0 ans, vous pou
vez être plus suj
et au
x infections, aux contusions
ou aux
saignements.
-
si vous avez des troubles du foie ou du rein, votre dose de Temodal peut avoir besoin d’être
ajustée.
Enfants
et adolescents
Ce médicament
ne doit pas être
donné aux enf
ants âgés de m
oins de 3 ans car cela
n’a pas été étudié.
On dispose de peu d
’informations sur Temodal chez les patients de plus de 3
ans.
A
utres médicaments
et Temodal
Informez votre médecin ou p
harmacien s
i vous prenez
, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autr
e médicament.
Grossesse,
allaitement
et fertilité
Si vous êt
es enceinte, pensez
l’
être ou
planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin
ou
pharmacien
avant d
’utiliser
c
e médicament
. En effet, vous ne devez pas être traitée par Temodal
pendant
une grossesse à m
oins
que votre médecin
ne
vous l’indique cla
irement.
Des mesures de contraception efficace
s
doivent être prises
pour les patient
es
susceptibles de devenir
enceinte pendant
le traitement
par Temodal et pendant au moins 6 moi
s après la fin du traitement
.
Vous d
evez arrêter d’allaiter lorsqu
e vous êtes t
raitée par Temodal.
Fertilité masculine
Temodal peut causer une infertilité permanente. Les patients de sexe masculin
doivent
utiliser des
mesures de contracepti
on efficaces e
t ne p
as procréer
pendant au moi
ns 3
mois après l’arrêt du
traitement. Il es
t recommandé de se renseigner sur la conser
vation du sperme avant de débuter
le
traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez vous sentir
fatigué ou som
nolent avec Te
m
odal. Dans ce cas
, att
endez de voir comment
ce médicament vou
s affecte avant de conduire un véhicule ou
monter à vélo
ou
d’utiliser un outil ou
une machine
(voir rubrique
4).
Temodal contient du sodium
Ce médicament contient 55,2 mg de sodium
(composant
principal du sel
de cuisine/table) par flacon.
Cela équivaut à 2,8 % de l’apport ali
mentaire quotidien maximal recommandé de so
dium pour un
adulte.
75
3. Comment utiliser Temodal ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indicat
ions de votre méd
ecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre
médecin ou pharmacien, en cas de doute
.
Votre médecin calcul
era votre dose de Temodal. Celle
-
ci est déterminée en fonction de votre surface
corporelle (taille et po
ids) et si vou
s avez une tume
ur récidivante et
avez
eu antérieurement un
traitement par ch
imiothérapie.
Il peut vous prescrire d’autres traitements (ant
i-
vomitifs) à prendre avant et/ou après avoir reçu
Temodal pour éviter ou contrôler les
nausées et vomissements.
Pati
ents atteints d
’un glioblastome
multiforme
nouvellement diagnostiqué
:
Si vo
us êtes un patient nouvellement diagnostiqué, le traitement se
déroulera en deux phases
:
-
tout d’abord le traitement associé avec la radiothérapie (p
hase concomitante)
- suivi du tr
aitement par Te
modal seul (phase
de m
onothérapie).
Durant la phase c
oncomit
ante, votre médecin débutera Temodal à la dose de 75
mg/m
2
(do
se usuelle).
Vous recevrez cette dose chaque jour pendant 42
jours (jusqu’à 49
jours) en association avec la
radiothér
apie. Selon vot
re numération san
guine
et la façon dont vous tolérez v
otre médicament
pendant la phase concomitante, la prise de la dose de
Temodal peut être retardée ou arrêtée
définitivement.
Une fois la radiothérapie terminé
e, vous interrom
prez votre tra
itement pendant
4
semaines. Cela
permettra à
votre corps
de se régénérer.
Pu
is, vous commencerez la phase de monothérapie.
Durant la phas
e de monothérapie, la dose et la manière dont vous recevez Temodal seront différentes
pendant cette phas
e. Votre médec
in calculera vo
tre dose exacte.
Il p
eut y avoir jusqu’à 6
périodes (cycles)
de traitement. Chacune d’elles dure 28
jours.
Vous recevrez
votre nouvelle dose de Temodal seul une fois par jour pendant les cinq premiers jours
de chaque cycle. L
a dose initial
e sera de 150
mg/m
2
. Puis vous a
urez 23
jours sans Temodal. Ceci
complète le
cycle de traitement de 28
jours.
Après le Jour
28, le cycle
suivant commence. Vous recevrez à nouveau Temodal une fois par jour
pendant 5 jours suivis de 23 jours s
ans Temodal.
Selon votre num
ération sanguine
et la
façon dont vous tolérez votre m
édicame
nt pendant chaque cycle
de traitement
,
la dose de Temodal peut
être ajustée, retardée ou arrêtée définitivement.
Patients atteints de tumeurs ayant r
éappa
ru ou s’é
ta
nt aggravées (
gliome malin, t
el que le
glioblastome
multiforme ou l’astrocytome ana
plasiqu
e) recevant Temodal se
ul :
Le cycle de traitement par Temodal
comprend 28
jours.
Vous recevrez Temodal seul une fois par jour pendant les 5
premiers jours. Cette do
se quotidienne
dépendra du fa
it que vous ayez
reçu
ou non une chimiothérapie antéri
eure.
S
i vous n’avez pas été traité préalablement par chimiothérapie,
votre première dose de Temodal sera
de 200 mg/m
2
une fois par jour pendant les
5 premiers jours. Si vou
s avez été pré
alablement trai
té par
chimiothérapie,
votre première dose de Temodal
sera de 150 mg/m
2
une fois par jour pendant les
5
premiers jours.
Pu
is, vous aurez 23
jours sans Temodal. Ceci complète le cycle de traitement de 28
jours.
Après le Jour
28, le cycle s
uivant commence
. Vous recevrez à
nouv
eau Temodal une fois par jour
pendant 5
jours suivis de 23
jours sans Temodal.
Avant chaque nouveau
cycle de traitement, votre sang sera analysé afin de voir si la dose de Temodal
a besoin
d’êt
re ajustée.
Selon vos rés
ultats d’analys
e de sang, votre
médec
in peut ajuster votre dose
pour le cycle suivant.
76
Comment Temodal est administré
Temodal vous sera a
dministré par votre médecin via un goutte
-à-
goutte dans une veine (perfusion
intraveineuse), seulement p
endant environ
90
minutes. Au
cun site de perfu
sion
autre que la veine n’est
acceptable.
Si vous avez utilisé
plus de Temodal que vous n’auriez dû
Votre
médicament vous
est administré
par un professionnel de santé. Il est ainsi peu probable
que vous
recevi
ez plus de Tem
odal que vous n
e devriez. Cepend
ant,
si cela se produit, le médecin o
u
l’inf
irmier/ère
vous traitera en conséquence.
Si vous avez d’autres
questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4. Quels sont les e
ffets indésirables éventuels
?
Comme
tous les médicaments,
ce médicament peut provoquer
des effets
indésirables,
mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez
tout le monde.
Informez immédiatement
votre médecin
si vous avez un
des effets indésirables suivants :
-
une réaction aller
gique (
hypersensibilité
) sévère (urticaire, sifflement ou tout
e autre difficulté
respiratoire),
-
un saignement non contrôlé,
-
des convulsions,
- de la fièvre,
- des frissons,
- un m
al de tête sévère persistant.
Le traitement p
ar Te
modal peut provoquer une diminut
ion du
nombre de certaines cellules sanguines.
Cela peut provoquer un
e augmentation des contusions ou des saignements, une anémie (une
diminution du nombre de globules rouges), de la fièv
re, et une dimi
nution de la rési
stance aux
infections. La diminution
du taux
de cellules sanguines est habituellement passagère. Dans cert
ains
cas, elle peut être prolongée et peut mener à une forme très sévère d’anémie (anémi
e aplasique). Votre
médecin su
rveillera régul
ièrement vos para
mètre
s sanguins pour déterminer tout
changement, et
décidera si un traitement spécifique est nécessaire. D
ans certains cas, votre dose de Temodal sera
diminuée ou le traitement arrêté.
D’autres
effets indésira
bles rapportés
sont énumérés
ci-dessous :
Les effe
ts indésirables très fréquents
(pouvant toucher plus de 1 patient sur 10) sont :
-
perte d’appétit
, difficult
é à parler, m
al de tête
- vomissements, nausées, diarrhée
, constipation
- rash, perte de cheveux
- fatigue
Les effets
indésirables fr
équents (pouvant toucher
jusqu’à
1 patient sur 10) sont :
-
infections, infections
orales
- réduction du
nombre de ce
llules sanguines (neutropénie, lymphopénie
, thrombocytop
énie)
- réaction allergique
- augmentation du sucre dans le sang
- troubles de la mémoire, dé
pression, anxi
été, confusion, i
ncapacité à s’endormir
ou à rester
endormi
-
troubles de la
coordination et
de l’é
quilibre
-
difficulté à se concentrer
,
modification
de l’état mental ou
de la vigilance
, troubles de la
mémoire
77
- étourdissements, sensations altérées, sensation de fourmillements, secousse,
goût anormal
- perte partielle de la vision, vision anormale, vision double, yeux
douloureux
- surdité, bourdonn
ements dans les ore
illes,
mal d’oreille
- caillot de sang dans les poumons ou dans les jambes,
hypertension
- pneumonie, souffle court, bronchite, toux
, inflammatio
n de vos sinus
-
douleur abdominale ou à
l’estoma
c, gêne gastrique
/brûlure d’estomac
,
difficulté à avaler
- peau sèche,
démangeaisons
- troubles musculaires, faiblesse musculaire,
courbatures e
t douleurs musc
ulaires
- articulations
douloureuses
,
douleur dorsale
- miction fréquente,
difficulté à s
e reten
ir d’uriner
- fièvre, symptômes pseudo-grippaux, douleur,
sensation de malais
e,
un rhume ou la grippe
- ré
tention d’eau
, jambes gonflées
- élévation des enzymes du foie
- p
erte de poids, pr
ise de poids
- lé
sion liée à l’irradiat
ion
Les e
ffets indésirables
peu fréquents (pouvant toucher
jusqu’à
1 patient sur 100) sont :
- infections cérébrales (méningo-encéphalite herpétique) ayant parfois entraîné un
e issue fatale
- infections des plaies
- infections à cytomé
galovirus
nouvelles ou réactivées
- infections
par le virus de l’
hépatite B réactivées
- cancers
secondaires
incluant une leucémie
-
diminution des taux de cellul
es sanguine
s (pancytopénie, anémie, leucopénie)
- taches rou
ges sous la p
eau
- diabète insipide (les symptôme
s incluent une product
io
n importante d’urine et un
e sensation de
soif), faible tau
x de potassium dans
le sang
-
troubles de l’
humeur
, hallucination
s
- paralysie partielle, modification de votre odorat
-
baisse d’aud
ition, infection de l
’oreille mo
yenne
-
palpitations (
quand vous sentez
v
otre coeur battre
),
bouffées de chaleur
-
estomac gonflé
, difficulté à contrôle
r votre transit intestinal
, hémorroïdes,
bouche sèche
- hépatite
et atteinte du
foie (incluant d
es insuffisanc
es hépatiques
fatales), cholestase,
augmentation
de la bilirubine
- cloqu
es sur le cor
ps ou dans la bouche
, peau qui pèle, éruption cutanée, rougeurs de la peau
avec
sensations douloureuses
,
rash sévère avec œdè
me cutané (y compris s
ur la paume
des
mains et
la plante des p
ieds)
- sensibilité accr
ue de la peau au soleil
, urticaire,
transpiration a
ccrue,
modification de la couleur
de la peau
- difficulté à uriner
-
saignement vaginal
, irritation vaginale, me
nstruations a
bsentes ou abonda
ntes, douleur
mammaire, impuis
sance sexuelle
- frissons, gonflement du visage,
décoloration de
la langue, soif,
troubles dentaires
- yeux secs
Temodal poudre pour solution
pour perfusion
En p
lus des effets indésirables listés ci
-
dessous, les effets indésirabl
es po
uvant surve
nir pendant
l’
utilisation de
Temodal poudre po
ur so
lution pour perfusion sont les s
uivants
: douleur, irritation,
démangeaison, chaleur, gonflement ou rougeur au site d’inj
ection
; également contusions
(hématomes).
78
Déclaration des effets s
econdaires
Si vo
us ressentez u
n
quelconque
ef
fet indésirable,
parlez-
en à votre médecin,
votre pharmacien ou
votre infirmier/ère.
Ceci s’applique à tout
effet indésirable
qui ne serait pas
mentionné dans cette
notice.
Vous pouvez également
déclarer les effets indésirables
directement
via
le système national de
déclaration décrit en Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à f
ournir
davantage
d’information
s s
ur la sécurité du médicament.
5. C
omment conserver
Temodal
Tenir
ce médicament
hors de la
vue et de la
portée des enfants.
N
’
utilisez pas
ce médicament
après la date de péremption
indiquée
sur l’étiquette et la boîte.
La date
de péremption fait référenc
e au dernier jour d
e ce mois.
A c
onserver au réfrigérateur (2°C à
8°C).
Une fois votre médicament préparé pour la perfusion (reconstitué), la solution pe
ut être conservée à
température ambiante (25°C)
jusqu’à
14 heures, durée de perfusio
n comprise.
La s
olution reconstituée ne doit
pas ê
tre utilisée si une décoloration
ou la présence de particules est
observée.
Ne jetez aucun médicament
au tout-à-
l’égout
ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien
d’élimine
r les
médicament
s
que vous n’u
tilisez plus
. Ces mesures
contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce q
ue contient Temodal
La substance
active est le témozolomide. Chaque flacon contient 100
mg de témozol
omide. Après
rec
onstitution, c
haq
ue ml de la solution pour per
fusio
n contient 2,5
mg de témozolomid
e.
Les autres composants sont le mannitol (E421), la thréonine, le polysorbate 80, le c
itrate de sodium
(pour ajustement du pH) et l’acide chlorhydrique co
ncentré (pour aj
ustement du pH
) (
voir rubrique
2).
Qu’est
-ce que T
emodal et contenu de l’emballage
extérieur
La poudre pour solution pour perfusion est une poudre de couleur blanche. Tem
odal est disponible en
flacons de verre, fermés par un bouchon en ca
outchouc butyl et un sertissage e
n aluminium recouvert
d’une c
apsule flip-off.
Chaque boîte contie
nt un flacon de 100
mg de témozolomide.
Titulaire de l’Autorisation de
Mise sur le
Marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant
Organon Heist bv
Industriepark 30
2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
79
Pour toute information complémentaire con
cernant ce médicament, veuillez prendre contact avec
le
représentant lo
cal du titu
laire de l’autor
isa
tion de mise sur le marché
:
Belgique/
België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel:
+32(0)27766211
dpoc_belux@
msd.com
Lietuva
UAB Merck
Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
България
Мерк
Шарп
и
Доум
България
ЕООД
Тел.
: +3
59 2 819 3737
info-
msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel:
+32(0)27766211
dpoc_belux@
msd.com
Česká republika
Merck
Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.:
+420 233 010 111
dp
oc_czechslovak@merck.
com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Danmark
MSD
Danmark ApS
Tlf: +45 4482
4000
dkmail@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limite
d
Tel:
8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@mer
ck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (
+49 (0) 89 4561
0)
e-mail@msd.de
Nederland
Merck Sharp & Dohme
B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msde
esti@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
E
λλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_austria
@merck.com
España
Merck Sharp & Doh
me de España, S.
A.
Tel: +34
91 321 06 00
msd_info@merck.c
om
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
France
MSD France
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Portugal
Merck Sharp & Dohme,
Lda.
Tel: +351 21
446 57 00
info
rm_pt@merck.co
m
Hrvatska
Merck Sharp & D
ohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611
333
croatia_info@me
rck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
80
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland
(Human Health)
Limited
Tel: +353
(0)1 2998700
medinfo_ireland@
msd.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme,
inovativna zdravila
d.o.o.
Tel:
+386 1 5204 201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohm
e, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslo
vak@merck.com
Ιt
alia
MSD Italia S.r.l.
Tel: 800 23 99 89 (
+39 06 361911
)
medicalinformatio
n.it@msd.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
info@msd.fi
Κύπρος
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Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Sverige
Merck
Sharp & Doh
me (Sweden) AB
T
el: +46 (0) 77 5700488
medicinski
nfo@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel:
+371 67364224
msd_lv@merck.com
United Kingdom
(Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme
Ireland (
Human Health
)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo
NI@msd.com
L
a dernière date à laquelle cette notice a été
révisée est .
Autres sources d’information
s
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
e
uropéenne d
es médicaments http://www.em
a.europa.eu
.
Les informat
io
ns suivantes sont
destinées
exclusivement
aux
professionnels de la santé
:
Des précautions doivent être prises lors de la manipulation de Temodal 2,5
mg/ml poudre pour
solution pour perfusion. Le port de gants
est requis et des conditions d
’asep
sie sont n
écessaires. En cas
de contact de
Temodal 2,5
mg/ml avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et
abondamment à l’eau et au savon.
Chaque flacon doit être
reconstitué avec 41
ml d’eau stérile pour injec
tion. La solution obtenue
contient 2,5 mg/ml d
e TMZ. Les flacons doivent être tournés doucement et ne doivent pas être
secoués. La solution doit être inspectée et tout flacon contenant des particules visibles ne doit pas être
utilisé. Le produit reconstitu
é doit être utilis
é dans les 1
4 heures qui sui
vent, durée de perfusion
comprise.
Un volume jusqu’à 40
ml de la solution reconstituée devra être prélevé selon la dose totale prescrite et
sera versé dans une poche vide pour perfusion de 250
ml
(PVC ou polyo
léfine). Le tube d
e la pompe
d
evra être racc
ordé à la poche, le tube devra être purgé puis capuchonné.
Temodal 2,5
mg/ml doit être
administré par perfusion intraveineuse
uniquement
sur une durée de 90
minutes.
Temodal 2,5
mg/ml poudre pour solution pour p
erfusion peut être administré
dans la même l
igne de
perfusion qu’une solution de chlorure de sodium à 0,9
%. Il est incompatible avec des solutions de
glucose.
81
En l’absence
de données supplémentaires
, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicame
nts ou perfusé simultanément par la m
ême ligne de perfusion.
Ce médicament est à usage unique seulement. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé
conformément à la réglementation e
n vigueur.
