ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Sovaldi 400 mg comprimés pelliculés

Sovaldi 200 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sovaldi 400 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de sofosbuvir.

Sovaldi 200 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de sofosbuvir.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Sovaldi 400 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé, en forme de capsule, de couleur jaune, d’environ 20 mm x 9 mm de dimensions,

portant, sur une face, l’inscription « GSI » et sur l’autre face, « 7977 ».

Sovaldi 200 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé, de forme ovale, de couleur jaune, d’environ 15 mm x 8 mm de dimensions,

portant, sur une face, l’inscription « GSI » et sur l’autre face, « 200 ».

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Sovaldi est indiqué, en association avec d’autres médicaments, pour le traitement de l’hépatite C

chronique (HCC) chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus (voir rubriques 4.2,

4.4 et 5.1).

Pour l’activité en fonction du génotype du virus de l’hépatite C (VHC), voir rubriques 4.4 et 5.1.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Sovaldi doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en

charge des patients atteints d’HCC.

Posologie

La dose recommandée de Sovaldi chez l’adulte est d’un comprimé dosé à 400 mg une fois par jour,

par voie orale, avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).

La dose recommandée de Sovaldi chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus est basée sur le

poids (comme décrit dans le tableau 2). Sovaldi doit être pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).

Les granulés pour administration orale de Sovaldi sont disponibles pour le traitement de l’infection

chronique par le VHC chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus ayant des difficultés à avaler

les comprimés pelliculés. Veuillez consulter le Résumé des caractéristiques du produit de Sovaldi

150 mg ou 200 mg granulés.

Sovaldi doit être utilisé en association avec d’autres médicaments. Sovaldi n’est pas recommandé en

monothérapie (voir rubrique 5.1). Consulter également le Résumé des caractéristiques du produit des

médicaments utilisés en association avec Sovaldi. Le(s) médicament(s) co-administré(s) et la durée du

traitement recommandés pour le traitement combiné avec Sovaldi sont indiqués dans le tableau 1.

Tableau 1 : Médicament(s) co-administré(s) et durée du traitement recommandés pour les

patients adultes et pédiatriques recevant le traitement combiné avec Sovaldi

Population de patients*

Traitement

Durée

Patients adultes atteints

d’une HCC de génotype 1, 4,

5 ou 6

Sovaldi + ribavirine

+ peginterféron alfa

12 semaines

a, b

Sovaldi + ribavirine

Uniquement chez les patients inéligibles ou

intolérants au peginterféron alfa (voir

rubrique 4.4)

24 semaines

Patients adultes et

pédiatriques âgés de 3 ans et

plus atteints d'une HCC de

génotype 2

Sovaldi

+ ribavirine

c, e

12 semaines

Patients adultes atteints

d’une HCC de génotype 3

Sovaldi + ribavirine

+ peginterféron alfa

12 semaines

Sovaldi + ribavirine

24 semaines

Patients pédiatriques âgés de

3 ans et plus atteints d’une

HCC de génotype 3

Sovaldi

+ ribavirine

24 semaines

Patients adultes atteints

d’une HCC en attente de

transplantation hépatique

Sovaldi + ribavirine

Jusqu’à la transplantation

hépatique

* Comprend les patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

a. L’association de Sovaldi, de la ribavirine et du peginterféron alfa n’a pas été étudiée spécifiquement chez les patients

atteints d’une infection à VHC de génotype 1 et préalablement traités (voir rubrique 4.4).

b. Une prolongation de la durée du traitement au-delà de 12 semaines, et jusqu’à 24 semaines, devrait être considérée en

particulier pour les sous-groupes qui présentent un ou plusieurs facteur(s) ayant déjà été associé(s) à des taux de réponse

plus faibles aux traitements à base d’interféron (p. ex. fibrose/cirrhose avancée, charges virales initiales élevées, origine

africaine, génotype IL28B non CC, répondeurs nuls à un précédent traitement par peginterféron alfa et ribavirine).

c. Adultes : ribavirine calculée en fonction du poids (< 75 kg = 1 000 mg et ≥ 75 kg = 1 200 mg) ; administrée par voie

orale en deux doses fractionnées, avec de la nourriture.

d. Voir le tableau 2 pour la posologie recommandée de Sovaldi en fonction du poids pour les patients pédiatriques âgés de

3 ans et plus.

e. Voir le tableau 3 pour la posologie recommandée de ribavirine en fonction du poids pour les patients pédiatriques âgés de

3 ans et plus.

f. Voir le paragraphe « Populations particulières de patients – Patients en attente d’une transplantation hépatique »

ci-dessous.

Tableau 2 : Posologie pour les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus utilisant des comprimés

Sovaldi*

Poids corporel (kg)

Posologie des comprimés Sovaldi

Dose quotidienne de sofosbuvir

≥ 35

un comprimé de 400 mg une fois par

jour

deux comprimés de 200 mg une fois

par jour

400 mg/jour

17 à < 35

un comprimé de 200 mg une fois par

jour

200 mg/jour

* Sovaldi est également disponible sous forme de granulés pour l’administration chez les patients pédiatriques atteints

d’une HCC âgés de 3 ans et plus (voir rubrique 5.1). Il n’est pas recommandé aux patients pesant < 17 kg de prendre des

comprimés. Veuillez consulter le Résumé des caractéristiques du produit de Sovaldi 150 mg ou 200 mg granulés.

Chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus, la posologie suivante de la ribavirine est

recommandée, dans laquelle la ribavirine est fractionnée en deux doses quotidiennes et administrée

avec de la nourriture :

Tableau 3 : Posologie recommandée de la ribavirine lorsqu’elle est administrée en association

avec Sovaldi aux patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus infectés par le VHC

Poids corporel en kg (livres)

Dose quotidienne de RBV*

< 47 (< 103)

15 mg/kg/jour

47 - 49 (103 - 108)

600 mg/jour

50 - 65 (110 - 143)

800 mg/jour

66 - 80 (145 - 176)

1 000 mg/jour

> 81 (178)

1 200 mg/jour

* La dose quotidienne de ribavirine est calculée en fonction du poids et est administrée par voie orale en deux doses

fractionnées, avec de la nourriture.

Pour la co-administration avec d’autres agents antiviraux à action directe anti-VHC, voir rubrique 4.4.

Modification de la dose chez les adultes

Il n’est pas recommandé de réduire la dose de Sovaldi.

Si le sofosbuvir est utilisé en association avec le peginterféron alfa et si un patient présente un effet

indésirable grave potentiellement lié à ce médicament, il convient de réduire la dose de peginterféron

alfa, voire d’arrêter le traitement. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit du peginterféron

alfa pour plus d’informations sur la réduction de la dose de peginterféron alfa, et/ou l’arrêt de ce

traitement.

Si un patient présente un effet indésirable grave potentiellement lié à la ribavirine, il convient de

modifier la dose de ribavirine ou d’arrêter le traitement, si nécessaire, jusqu’à ce que l’effet indésirable

disparaisse ou que sa gravité diminue. Le tableau 4 donne les recommandations relatives à la

modification de la dose et à l’arrêt du traitement en fonction de la concentration en hémoglobine et de

l’état cardiaque du patient.

Tableau 4 : Recommandations sur la modification de la dose de ribavirine co-administrée avec

Sovaldi chez les adultes

Valeurs biologiques

Réduire la dose de ribavirine à

600 mg/jour si :

Arrêter la ribavirine si :

Taux d’hémoglobine chez les

patients sans cardiopathie

< 10 g/dL

< 8,5 g/dL

Taux d’hémoglobine chez les

patients avec des antécédents de

cardiopathie stable

Diminution du taux d’hémoglobine

≥ 2 g/dL au cours d’une période de

traitement de 4 semaines

< 12 g/dL malgré la prise d’une

dose réduite pendant 4 semaines

Lorsque la prise de la ribavirine a été interrompue en raison de la survenue d’une anomalie biologique

ou d’une manifestation clinique, il est possible d’essayer de réinitier la ribavirine à la dose de 600 mg

par jour, puis d’augmenter encore la dose jusqu’à 800 mg par jour. Cependant, il n’est pas

recommandé d’augmenter la ribavirine à la dose prescrite initialement (1 000 mg à 1 200 mg par jour).

Modification de la dose chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus

Il n’est pas recommandé de réduire la dose de Sovaldi.

Si un patient présente un effet indésirable grave potentiellement lié à la ribavirine, il convient de

modifier la dose de ribavirine ou d’arrêter le traitement, si nécessaire, jusqu’à ce que l’effet indésirable

disparaisse ou que sa gravité diminue. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit pour

obtenir des recommandations relatives à la modification de la dose ou à l’arrêt du traitement.

Arrêt de l’administration

En cas d’arrêt définitif des autres médicaments utilisés en association avec Sovaldi, Sovaldi doit

également être arrêté (voir rubrique 4.4).

Vomissements et doses oubliées

Les patients doivent être informés que s’ils vomissent dans les 2 heures suivant la prise de leur dose,

ils doivent prendre une autre dose. S’ils vomissent plus de 2 heures après la prise de leur dose, il n’est

pas nécessaire de prendre une autre dose. Ces recommandations reposent sur la cinétique d’absorption

du sofosbuvir et du GS-331007 qui tend à indiquer que la majorité de la dose est absorbée dans les

2 heures qui suivent la prise.

Les patients doivent être informés que s’ils oublient de prendre une dose et qu’ils s’en rendent compte

dans les 18 heures qui suivent leur prise habituelle, ils doivent prendre la dose le plus tôt possible et

prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S’ils s’en rendent compte plus de 18 heures après, ils

doivent attendre et prendre la dose suivante comme prévu. Les patients doivent être informés de ne pas

prendre de double dose.

Populations particulières de patients

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose de Sovaldi n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale

légère ou modérée.

Les données de sécurité sont limitées chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (débit de

filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 mL/min/1,73 m

) et d’insuffisance rénale terminale (IRT)

nécessitant une hémodialyse. Sovaldi peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la dose

seulement lorsqu’aucune autre option de traitement appropriée n’est disponible (voir rubriques 4.4,

4.8, 5.1 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose de Sovaldi n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance

hépatique légère, modérée ou sévère (score de Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B ou C) (voir

rubrique 5.2). La sécurité et l’efficacité de Sovaldi n’ont pas été établies chez les patients présentant

une cirrhose décompensée.

Patients en attente de transplantation hépatique

La durée d’administration de Sovaldi chez les patients en attente d’une transplantation hépatique doit

être définie sur la base d’une évaluation des bénéfices et des risques potentiels pour le patient concerné

(voir rubrique 5.1).

Transplantés hépatiques adultes

L’administration de Sovaldi en association avec la ribavirine est recommandée pendant 24 semaines

chez les patients ayant reçu une transplantation hépatique. Chez l’adulte, la dose initiale recommandée

de ribavirine est de 400 mg administrée par voie orale en deux doses fractionnées, avec de la

nourriture. Si la dose initiale de ribavirine est bien tolérée, la dose peut être progressivement

augmentée jusqu’à un maximum de 1 000 – 1 200 mg par jour (1 000 mg pour les patients pesant

< 75 kg et 1 200 mg pour les patients pesant ≥ 75 kg). Si la dose initiale de ribavirine n’est pas bien

tolérée, la dose doit être réduite selon la situation clinique, en s’appuyant sur les taux d’hémoglobine

(voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique âgée de < 3 ans

La sécurité et l’efficacité de Sovaldi chez les enfants âgés de < 3 ans n’ont pas encore été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

Les patients doivent être informés qu’ils devront avaler le(s) comprimé(s) entier(s). Le(s) comprimé(s)

pelliculé(s) ne doit/doivent pas être croqué(s) ni écrasé(s) en raison du goût amer de la substance

active. Le(s) comprimé(s) doit/doivent être pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Médicaments qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp) dans l’intestin

(carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine et millepertuis). La co-administration

diminuera significativement les concentrations plasmatiques du sofosbuvir et pourrait entraîner une

perte de l’efficacité de Sovaldi (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Généralités

Sovaldi n’est pas recommandé en monothérapie et doit être prescrit en association avec d’autres

médicaments pour le traitement de l’infection à VHC. En cas d’arrêt définitif des autres médicaments

utilisés en association avec Sovaldi, Sovaldi doit également être arrêté (voir rubrique 4.2). Consulter le

Résumé des caractéristiques du produit des médicaments prescrits en association avec Sovaldi avant

de commencer le traitement par Sovaldi.

Bradycardie sévère et troubles de la conduction

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction mettant en jeu le pronostic vital ont été

observés avec des traitements contenant du sofosbuvir en association avec l’amiodarone. La

bradycardie s’est généralement produite dans un délai de quelques heures à quelques jours, mais des

cas avec un délai d’apparition plus long ont été observés, pour la plupart jusqu’à 2 semaines après

l’initiation du traitement anti-VHC.

L’amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Sovaldi qu’en cas d’intolérance ou de

contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.

Si l’utilisation concomitante de l’amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé que les patients

soient soumis à une surveillance cardiaque en milieu hospitalier pendant les 48 premières heures de

co-administration, à la suite de quoi une surveillance en consultation externe ou une auto-surveillance

du rythme cardiaque doit être effectuée quotidiennement pendant au moins les 2 premières semaines

de traitement.

Compte tenu de la longue demi-vie de l’amiodarone, une surveillance cardiaque comme indiqué ci-

dessus doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l’amiodarone au cours des derniers

mois et qui doivent débuter un traitement par Sovaldi.

Tous les patients utilisant actuellement ou ayant récemment utilisé de l’amiodarone doivent être

avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être informés de la

nécessité de consulter un médecin en urgence s’ils ressentent ces symptômes.

Co-infection par VHC/VHB (virus de l’hépatite B)

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés

pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit

être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le

VHB/VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge

conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

Traitement des patients atteints d’une infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 et préalablement

traités

Sovaldi n’a pas été étudié dans le cadre d’une étude de phase 3 chez des patients atteints d’une

infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 et préalablement traités. Par conséquent, la durée optimale

du traitement n’a pas été établie dans cette population (voir également rubriques 4.2 et 5.1).

Une prolongation de la durée du traitement par sofosbuvir, peginterféron alfa et ribavirine au-delà de

12 semaines, et jusqu’à 24 semaines, devrait être considérée en particulier pour les sous-groupes qui

présentent un ou plusieurs facteur(s) ayant déjà été associé(s) à des taux de réponse plus faibles aux

traitements à base d’interféron (p. ex. fibrose/cirrhose avancée, charges virales initiales élevées,

origine africaine, génotype IL28B non CC).

Traitement des patients atteints d’une infection à VHC de génotype 5 ou 6

Les données cliniques qui sous-tendent l’utilisation de Sovaldi chez les patients atteints d’une

infection à VHC de génotype 5 ou 6 sont très limitées (voir rubrique 5.1).

Traitement sans interféron pour l’infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6

Les traitements à base de Sovaldi, mais sans interféron chez les patients atteints d’une infection à

VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 n’ont pas fait l’objet d’études de phase 3 (voir rubrique 5.1). Le

traitement et la durée de traitement optimaux n’ont pas été établis. Ce type de traitements ne devra être

utilisé que pour les patients intolérants ou inéligibles au traitement par interféron et devant être traités

de façon urgente.

Co-administration avec d’autres agents antiviraux à action directe anti-VHC

Sovaldi doit être co-administré avec d’autres médicaments antiviraux à action directe uniquement s’il

est estimé que, d’après les données disponibles, le bénéfice est supérieur aux risques. Il n’existe pas de

données étayant l’administration concomitante de Sovaldi et du télaprévir ou du bocéprévir. Une telle

co-administration est déconseillée (voir également rubrique 4.5).

Utilisation concomitante avec la ribavirine pendant la grossesse

Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine,

les femmes en âge de procréer ou leur partenaire de sexe masculin doivent utiliser une méthode de

contraception efficace au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel

que recommandé dans le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine. Consulter le Résumé

des caractéristiques du produit de la ribavirine pour plus d’informations.

Utilisation avec des inducteurs modérés de la P-gp

Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp dans l’intestin (comme le modafinil,

l’oxcarbazépine et la rifapentine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce

qui réduit l’effet thérapeutique de Sovaldi. La co-administration de ce type de médicaments avec

Sovaldi n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Utilisation chez les patients diabétiques

Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter

en une hypoglycémie symptomatique, après l’instauration d’un traitement par antiviral d’action directe

contre le virus de l’hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par

antiviral d’action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers

mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en

charge du diabète du patient doit être informé lorsqu’un traitement par antiviral d’action directe est

instauré.

Insuffisance rénale

Les données de sécurité sont limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère

(DFGe < 30 mL/min/1,73 m

) et une IRT nécessitant une hémodialyse. Sovaldi peut être utilisé chez

ces patients sans ajustement de la dose seulement lorsqu’aucune autre option de traitement appropriée

n’est disponible (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2). Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la

ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, consulter également le Résumé des

caractéristiques du produit de la ribavirine pour les patients présentant une clairance de la créatinine

(ClCr) < 50 mL/min (voir également la rubrique 5.2).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à -d. qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique. Après administration orale de Sovaldi, le sofosbuvir

est rapidement absorbé et subit un effet de premier passage hépatique et un métabolisme intestinal

importants. Le clivage hydrolytique intracellulaire de la pro-drogue catalysé par des enzymes telles

que la carboxylestérase 1 et les étapes ultérieures de phosphorylation catalysées par des nucléotides

kinases conduisent à la formation de l’analogue nucléotidique de l’uridine triphosphate, qui est

pharmacologiquement actif. Le principal métabolite circulant inactif, le GS-331007, qui représente

plus de 90 % de l’exposition systémique aux composés issus du sofosbuvir, est formé par une

succession de réactions parallèlement à la formation du métabolite actif. La molécule mère (le

sofosbuvir) représente environ 4 % de l’exposition systémique à ces composés (voir rubrique 5.2).

Dans les études de pharmacologie clinique, le sofosbuvir et le GS-331007 ont tous deux fait l’objet

d’analyses pharmacocinétiques.

Le sofosbuvir est un substrat du transporteur de médicaments P-gp et de la protéine de résistance du

cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), alors que le GS-331007 ne l’est pas.

Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P-gp dans l’intestin (la carbamazépine, le

phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis) peuvent diminuer significativement les

concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce qui réduit l’effet thérapeutique de Sovaldi et ils sont par

conséquent contre-indiqués avec Sovaldi (voir rubrique 4.3). Les médicaments qui sont des inducteurs

modérés de la P-gp dans l’intestin (comme le modafinil, l’oxcarbazépine et la rifapentine) peuvent

diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce qui réduit l’effet thérapeutique de Sovaldi.

La co-administration de ce type de médicaments avec Sovaldi n’est pas recommandée (voir

rubrique 4.4). La co-administration de Sovaldi et de médicaments qui inhibent la P-gp et/ou la BCRP

peut augmenter la concentration plasmatique du sofosbuvir sans augmenter celle du GS-331007. Par

conséquent, Sovaldi peut être co-administré avec des inhibiteurs de la P-gp et/ou de la BCRP. Le

sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP, et ne devraient donc

pas augmenter l’exposition aux médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.

L’activation métabolique intracellulaire du sofosbuvir est médiée par les voies de l’hydrolase et de

phosphorylation des nucléotides, qui sont généralement de faible affinité et à haute capacité, sur

lesquelles il est peu probable que les médicaments pris conjointement aient un effet (voir

rubrique 5.2).

Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K

Étant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec Sovaldi, il est

recommandé de procéder à une étroite surveillance des valeurs du rapport international normalisé

(INR).

Effet d’un traitement par antiviraux à action directe (AAD) sur les médicaments métabolisés par le

foie

La pharmacocinétique des médicaments qui sont métabolisés par le foie (par exemple les agents

immunosuppresseurs tels que les inhibiteurs de la calcineurine) peut être affectée par les modifications

de la fonction hépatique qui surviennent au cours d’un traitement par AAD en lien avec la clairance du

virus VHC.

Autres interactions

Les informations sur les interactions médicamenteuses de Sovaldi avec les médicaments concomitants

potentiels sont résumées dans le tableau 5 ci-dessous (où l’intervalle de confiance [IC] à 90 % du

rapport moyen des moindres carrés géométriques (GLSM) était dans les limites « ↔ », en

dépassement supérieur « ↑ », ou en dépassement inférieur « ↓ » des limites d’équivalence

prédéterminées). Ce tableau n’est pas exhaustif.

Tableau 5 : Interactions entre Sovaldi et d’autres médicaments

Médicament par classes

thérapeutiques

Effets sur la

concentration des

médicaments. Rapport

moyen (intervalle de

confiance à 90 %) pour

l’ASC, la C

max

et la C

min

a,b

Recommandation concernant la

co-administration avec Sovaldi

ANALEPTIQUES

Modafinil

Interaction non étudiée.

Prévisible :

↓ Sofosbuvir

↔ GS-331007

(Induction de la P-gp)

La co-administration de Sovaldi avec le modafinil

devrait diminuer la concentration du sofosbuvir,

réduisant ainsi l’effet thérapeutique de Sovaldi.

Une telle co-administration est déconseillée.

ANTIARHYTHMIQUES

Amiodarone

Effet sur les concentrations

d’amiodarone et de

sofosbuvir inconnu.

La co-administration d’amiodarone avec des

traitements contenant du sofosbuvir peut

entraîner une bradycardie symptomatique grave.

N’utiliser que si aucun traitement alternatif n’est

disponible. Une surveillance étroite est

recommandée en cas de co-administration de ce

médicament et de Sovaldi (voir rubriques 4.4 et

4.8).

ANTICOAGULANTS

Antagonistes de la

vitamine K

Interactions non étudiées.

Il est recommandé de surveiller étroitement les

valeurs du INR avec tous les antagonistes de la

vitamine K. Ceci est dû aux changements de la

fonction hépatique pendant le traitement avec

Sovaldi.

ANTICONVULSIVANTS

Phénytoïne

Phénobarbital

Interaction non étudiée.

Prévisible :

↓ Sofosbuvir

↔ GS-331007

(Induction de la P-gp)

Sovaldi est contre-indiqué avec le phénobarbital

et la phénytoïne (voir rubrique 4.3).

Médicament par classes

thérapeutiques

Effets sur la

concentration des

médicaments. Rapport

moyen (intervalle de

confiance à 90 %) pour

l’ASC, la C

max

et la C

min

a,b

Recommandation concernant la

co-administration avec Sovaldi

Carbamazépine

Sofosbuvir

↓ C

max

0,52 (0,43-0,62)

↓ ASC 0,52 (0,46-0,59)

min

(ND/SO)

GS 331007

↔ C

max

1,04 (0,97-1,11)

↔ ASC 0,99 (0,94-1,04)

min

(ND/SO)

(Induction de la P-gp)

Sovaldi est contre-indiqué avec la carbamazépine

(voir rubrique 4.3).

Oxcarbazépine

Interaction non étudiée.

Prévisible :

↓ Sofosbuvir

↔ GS-331007

(Induction de la P-gp)

La co-administration de Sovaldi avec

l’oxcarbazépine devrait diminuer la concentration

du sofosbuvir, réduisant ainsi l’effet

thérapeutique de Sovaldi. Une telle

co-administration est déconseillée (voir

rubrique 4.4).

ANTIMYCOBACTÉRIENS

Rifampicine

(600 mg dose unique)

Sofosbuvir

↓ C

max

0,23 (0,19-0,29)

↓ ASC 0,28 (0,24-0,32)

min

(ND/SO)

GS-331007

↔ C

max

1,23 (1,14-1,34)

↔ ASC 0,95 (0,88-1,03)

min

(ND/SO)

(Induction de la P-gp)

Sovaldi est contre-indiqué avec la rifampicine

(voir rubrique 4.3).

Rifabutine

Sofosbuvir

↓ C

max

0,64 (0,53-0,77)

↓ ASC 0,76 (0,63-0,91)

min

(ND/SO)

GS 331007

↔ C

max

1,15 (1,03-1,27)

↔ ASC 1,03 (0,95-1,12)

min

(ND/SO)

(Induction de la P-gp)

En cas de co-administration avec la rifabutine,

aucune adaptation posologique de Sovaldi n’est

nécessaire.

Rifapentine

Interaction non étudiée.

Prévisible :

↓ Sofosbuvir

↔ GS-331007

(Induction de la P-gp)

La co-administration de Sovaldi avec la

rifapentine devrait diminuer la concentration du

sofosbuvir, réduisant ainsi l’effet thérapeutique

de Sovaldi. Une telle co-administration est

déconseillée (voir rubrique 4.4).

PRODUITS DE PHYTOTHÉRAPIE

Millepertuis

Interaction non étudiée.

Prévisible :

↓ Sofosbuvir

↔ GS-331007

(Induction de la P-gp)

Sovaldi est contre-indiqué avec le millepertuis

(voir rubrique 4.3).

Médicament par classes

thérapeutiques

Effets sur la

concentration des

médicaments. Rapport

moyen (intervalle de

confiance à 90 %) pour

l’ASC, la C

max

et la C

min

a,b

Recommandation concernant la

co-administration avec Sovaldi

AGENTS ANTI-VHC : INHIBITEURS DE PROTÉASE DU VHC

Bocéprévir (BOC)

Télaprévir (TPV)

Interaction non étudiée.

Prévisible :

↑ Sofosbuvir (TPV)

↔ Sofosbuvir (BOC)

↔ GS-331007 (TPV ou

BOC)

Il n’existe pas de données d’interactions

médicamenteuses concernant la co-administration

de Sovaldi et de bocéprévir ou de télaprévir.

ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES

Méthadone

(Traitement d’entretien par

méthadone [30-130 mg/jour])

R-méthadone

↔ C

max

0,99 (0,85-1,16)

↔ ASC 1,01 (0,85-1,21)

↔ C

min

0,94 (0,77-1,14)

S-méthadone

↔ C

max

0,95 (0,79-1,13)

↔ ASC 0,95 (0,77-1,17)

↔ C

min

0,95 (0,74-1,22)

Sofosbuvir

↓ C

max

0,95

(0,68-1,33)

↑ ASC 1,30

(1,00-1,69)

min

(ND/SO)

GS-331007

↓ C

max

0,73

(0,65-0,83)

↔ ASC 1,04

(0,89-1,22)

min

(ND/SO)

En cas de co-administration de sofosbuvir et de

méthadone, aucune adaptation posologique n’est

nécessaire.

IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine

(600 mg dose unique)

Ciclosporine

↔ C

max

1,06 (0,94-1,18)

↔ ASC 0,98 (0,85-1,14)

min

(ND/SO)

Sofosbuvir

↑ C

max

2,54 (1,87-3,45)

↑ ASC 4,53 (3,26-6,30)

min

(ND/SO)

GS-331007

↓ C

max

0,60 (0,53-0,69)

↔ ASC 1,04 (0,90-1,20)

min

(ND/SO)

Aucune adaptation posologique du sofosbuvir ou

de la ciclosporine n’est nécessaire au début de la

co-administration. Par la suite, une étroite

surveillance et une éventuelle adaptation

posologique de la ciclosporine peuvent être

nécessaires.

Tacrolimus

(5 mg dose unique)

Tacrolimus

↓ C

max

0,73 (0,59-0,90)

↔ ASC 1,09 (0,84-1,40)

min

(ND/SO)

Sofosbuvir

↓ C

max

0,97 (0,65-1,43)

↑ ASC 1,13 (0,81-1,57)

min

(ND/SO)

GS-331007

↔ C

max

0,97 (0,83-1,14)

↔ ASC 1,00 (0,87-1,13)

min

(ND/SO)

Aucune adaptation posologique du sofosbuvir ou

du tacrolimus n’est nécessaire au début de la co-

administration. Par la suite, une étroite

surveillance et une éventuelle adaptation

posologique du tacrolimus peuvent être

nécessaires.

Médicament par classes

thérapeutiques

Effets sur la

concentration des

médicaments. Rapport

moyen (intervalle de

confiance à 90 %) pour

l’ASC, la C

max

et la C

min

a,b

Recommandation concernant la

co-administration avec Sovaldi

AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE

Éfavirenz

(600 mg une fois par jour)

Éfavirenz

↔ C

max

0,95 (0,85-1,06)

↔ ASC 0,96 (0,91-1,03)

↔ C

min

0,96 (0,93-0,98)

Sofosbuvir

↓ C

max

0,81 (0,60-1,10)

↔ ASC 0,94 (0,76-1,16)

min

(ND/SO)

GS-331007

↓ C

max

0,77 (0,70-0,84)

↔ ASC 0,84 (0,76-0,92)

min

(ND/SO)

En cas de co-administration de sofosbuvir et

d’éfavirenz, aucune adaptation posologique n’est

nécessaire.

Emtricitabine

(200 mg une fois par jour)

Emtricitabine

↔ C

max

0,97 (0,88-1,07)

↔ ASC 0,99 (0,94-1,05)

↔ C

min

1,04 (0,98-1,11)

Sofosbuvir

↓ C

max

0,81 (0,60-1,10)

↔ ASC 0,94 (0,76-1,16)

min

(ND/SO)

GS-331007

↓ C

max

0,77 (0,70-0,84)

↔ ASC 0,84 (0,76-0,92)

min

(ND/SO)

En cas de co-administration de sofosbuvir et

d’emtricitabine, aucune adaptation posologique

n’est nécessaire.

Ténofovir disoproxil

(245 mg une fois par jour)

Ténofovir

↑ C

max

1,25 (1,08-1,45)

↔ ASC 0,98 (0,91-1,05)

↔ C

min

0,99 (0,91-1,07)

Sofosbuvir

↓ C

max

0,81 (0,60-1,10)

↔ ASC 0,94 (0,76-1,16)

min

(ND/SO)

GS-331007

↓ C

max

0,77 (0,70-0,84)

↔ ASC 0,84 (0,76-0,92)

min

(ND/SO)

En cas de co-administration de sofosbuvir et de

ténofovir disoproxil, aucune adaptation

posologique n’est nécessaire.

Rilpivirine

(25 mg une fois par jour)

Rilpivirine

↔ C

max

1,05 (0,97-1,15)

↔ ASC 1,06 (1,02-1,09)

↔ C

min

0,99 (0,94-1,04)

Sofosbuvir

↑ C

max

1,21 (0,90-1,62)

↔ ASC 1,09 (0,94-1,27)

min

(ND/SO)

GS-331007

↔ C

max

1,06 (0,99-1,14)

↔ ASC 1,01 (0,97-1,04)

min

(ND/SO)

En cas de co-administration de sofosbuvir et de

rilpivirine, aucune adaptation posologique n’est

nécessaire.

Médicament par classes

thérapeutiques

Effets sur la

concentration des

médicaments. Rapport

moyen (intervalle de

confiance à 90 %) pour

l’ASC, la C

max

et la C

min

a,b

Recommandation concernant la

co-administration avec Sovaldi

AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE PROTÉASE DU VIH

Darunavir boosté par le

ritonavir

(800/100 mg une fois par

jour)

Darunavir

↔ C

max

0,97 (0,94-1,01)

↔ ASC 0,97 (0,94-1,00)

↔ C

min

0,86 (0,78-0,96)

Sofosbuvir

↑ C

max

1,45 (1,10-1,92)

↑ ASC 1,34 (1,12-1,59)

min

(ND/SO)

GS-331007

↔ C

max

0,97 (0,90-1,05)

↔ ASC 1,24 (1,18-1,30)

min

(ND/SO)

En cas de co-administration de sofosbuvir et de

darunavir (boosté par le ritonavir), aucune

adaptation posologique n’est nécessaire.

AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE L’INTÉGRASE

Raltégravir

(400 mg deux fois par jour)

Raltégravir

↓ C

max

0,57 (0,44-0,75)

↓ ASC 0,73 (0,59-0,91)

↔ C

min

0,95 (0,81-1,12)

Sofosbuvir

↔ C

max

0,87 (0,71-1,08)

↔ ASC 0,95 (0,82-1,09)

min

(ND/SO)

GS-331007

↔ C

max

1,09 (0,99-1,20)

↔ ASC 1,03 (0,97-1,08)

min

(ND/SO)

En cas de co-administration de sofosbuvir et de

raltégravir, aucune adaptation posologique n’est

nécessaire.

CONTRACEPTIFS ORAUX

Norgestimate/éthinylestradiol

Norelgestromine

↔ C

max

1,06 (0,93-1,22)

↔ ASC 1,05 (0,92-1,20)

min

(ND/SO)

Norgestrel

↔ C

max

1,18 (0,99-1,41)

↔ ASC 1,19 (0,98-1,44)

min

(ND/SO)

Éthinylestradiol

↔ C

max

1,14 (0,96-1,36)

↔ ASC 1,08 (0,93-1,25)

min

(ND/SO)

En cas de co-administration de sofosbuvir et de

norgestimate/éthinylestradiol, aucune adaptation

posologique du norgestimate/éthinylestradiol

n’est nécessaire.

ND/SO = non disponible/sans objet

a. Rapport moyen (IC 90 %) des paramètres pharmacocinétiques du médicament co-administré avec/sans le sofosbuvir et

rapport moyen du sofosbuvir et du GS-331007 avec/sans médicament co-administré. Absence d’effet = 1,00.

b. Toutes les études d’interaction ont été conduites chez des volontaires sains

c. Comparaison basée sur des témoins historiques

d. Administré sous la forme d’Atripla

e. Limites de bio-équivalence 80 %-125 %

f. Limites d’équivalence 70 %-143 %.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine,

il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d’éviter toute grossesse chez les patientes

et les partenaires féminines des patients. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été

démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine (voir rubrique 4.4). Les femmes

en âge de procréer et/ou leur partenaire de sexe masculin doivent utiliser une méthode de

contraception efficace au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel

que recommandé dans le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine. Consulter le Résumé

des caractéristiques du produit de la ribavirine pour plus d’informations.

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation

de sofosbuvir chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects

sur la reproduction. Aucun effet sur le développement fœtal n’a été observé chez le rat et le lapin avec

les doses étudiées les plus élevées. Cependant, il n’a pas été possible d’évaluer complètement les

marges d’exposition avec le sofosbuvir chez le rat par rapport à l’exposition chez l’homme à la dose

clinique recommandée (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Sovaldi pendant la grossesse.

Cependant, si la ribavirine est co-administrée avec le sofosbuvir, les contre-indications relatives à

l’utilisation de la ribavirine pendant la grossesse s’appliquent (voir également le Résumé des

caractéristiques du produit de la ribavirine).

Allaitement

On ne sait pas si le sofosbuvir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion des

métabolites dans le lait (pour plus de précisions, voir rubrique 5.3).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Sovaldi ne doit pas

être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Il n’existe pas de données quant à l’effet de Sovaldi sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez

l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sovaldi a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les

patients doivent être informés du fait que fatigue, troubles de l’attention, sensations vertigineuses et

vision floue ont été rapportés au cours du traitement par le sofosbuvir en association avec le

peginterféron alfa et la ribavirine (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi chez les adultes

L’évaluation des effets indésirables est basée sur l’ensemble des données issues des cinq études

cliniques de phase 3 (contrôlées et non contrôlées).

Sovaldi a été étudié en association avec la ribavirine, avec ou sans peginterféron alfa. Dans ce

contexte, aucun effet indésirable spécifique au sofosbuvir n’a été détecté. Les effets indésirables les

plus fréquents survenus chez les patients sous sofosbuvir et ribavirine ou sofosbuvir, ribavirine et

peginterféron alfa ont été la fatigue, les maux de tête, les nausées et l’insomnie.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le sofosbuvir en association avec la ribavirine

ou avec le peginterféron alfa et la ribavirine (tableau 6). Les effets indésirables sont présentés

ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence. On distingue les effets indésirables

très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100), rares

(≥ 1/10 000, < 1/1 000) ou très rares (< 1/10 000).

Tableau 6 : Effets indésirables observés sous sofosbuvir en association avec la ribavirine ou avec

le peginterféron alfa et la ribavirine

Fréquence

SOF

+ RBV

SOF + PEG

+ RBV

Infections et infestations :

Fréquent

rhinopharyngite

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent

diminution de

l’hémoglobine

anémie, neutropénie, lymphopénie,

thrombopénie

Fréquent

anémie

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent

diminution de l’appétit

Fréquent

perte de poids

Affections psychiatriques :

Très fréquent

insomnie

Fréquent

dépression

dépression, anxiété, agitation

Affections du système nerveux :

Très fréquent

maux de tête

sensations vertigineuses, maux de tête

Fréquent

troubles de l’attention

migraine, troubles de la mémoire,

troubles de l’attention

Affections oculaires :

Fréquent

vision floue

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent

dyspnée, toux

Fréquent

dyspnée, dyspnée d’effort,

toux

dyspnée d’effort

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent

nausées

diarrhée, nausées, vomissements

Fréquent

gêne abdominale,

constipation, dyspepsie

constipation, bouche sèche, reflux

gastro-œsophagien

Affections hépatobiliaires :

Très fréquent

augmentation de la

bilirubine sérique

augmentation de la bilirubine sérique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent

rash, prurit

Fréquent

alopécie, peau sèche, prurit

alopécie, peau sèche

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Très fréquent

arthralgies, myalgies

Fréquence

SOF

+ RBV

SOF + PEG

+ RBV

Fréquent

arthralgies, dorsalgies,

spasmes musculaires,

myalgies

dorsalgies, spasmes musculaires

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent

fatigue, irritabilité

frissons, fatigue, syndrome pseudo-

grippal, irritabilité, douleur, fièvre

Fréquent

fièvre, asthénie

douleur de poitrine, asthénie

a. SOF = sofosbuvir ; b. RBV = ribavirine ; c. PEG = peginterféron alfa ; d. La diminution de l’appétit a été identifiée

comme un effet indésirable de Sovaldi en association avec la solution buvable de la ribavirine chez les patients

pédiatriques âgés de 3 à < 12 ans.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Arythmies cardiaques

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec des traitements

contenant du sofosbuvir en association avec l’amiodarone et/ou d’autres médicaments diminuant la

fréquence cardiaque (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Affections de la peau

Fréquence indéterminée : syndrome de Stevens-Jonhson

Autre(s) population(s) particulière(s)

Co-infection VIH/VHC

Le profil de sécurité d’emploi du sofosbuvir et de la ribavirine chez les patients adultes co-infectés par

le VHC et le VIH a été similaire à celui observé chez les patients infectés uniquement par le VHC

traités par sofosbuvir et ribavirine dans les études cliniques de phase 3 (voir rubrique 5.1).

Patients en attente de transplantation hépatique

Le profil de sécurité d’emploi du sofosbuvir et de la ribavirine chez les patients adultes infectés par le

VHC en attente de transplantation hépatique a été similaire à celui observé chez les patients des études

cliniques de phase 3 traités par sofosbuvir et ribavirine (voir rubrique 5.1).

Patients présentant une insuffisance rénale

Du sofosbuvir en association à dose fixe avec du lédispavir a été administré pendant 12 semaines à

18 patients présentant une HCC de génotype 1 et une insuffisance rénale sévère dans une étude en

ouvert (étude 0154). La sécurité du sofosbuvir en association à dose fixe avec le lédispavir ou le

velpatasvir a été étudiée chez 154 patients présentant une IRT nécessitant une dialyse (étude 4062 et

étude 4063). Dans ce contexte, l’exposition au métabolite GS-331007 du sofosbuvir est multipliée par

20, dépassant les niveaux auxquels des effets indésirables ont été observés au cours des essais

précliniques. Dans cette étude avec des données de sécurité clinique limitées, la fréquence de survenue

des événements indésirables et des décès n’était pas clairement plus élevée que celle attendue chez les

patients présentant une IRT.

Transplantés hépatiques adultes

Le profil de sécurité d’emploi du sofosbuvir et de la ribavirine chez les patients adultes atteints

d’hépatite C chronique ayant reçu une transplantation hépatique a été similaire à celui observé chez les

patients des études cliniques de phase 3 traités par sofosbuvir et ribavirine (voir rubrique 5.1). Au

cours de l’étude 0126, les diminutions du taux d’hémoglobine durant le traitement ont été très

fréquentes ; 32,5 % des patients (13/40) ont présenté une réduction du taux d’hémoglobine jusqu’à

< 10 g/dL, dont 1 sujet chez lequel la réduction a atteint < 8,5 g/dL. Huit patients (20 %) ont reçu de

l’époétine et/ou un produit sanguin. Chez 5 patients (12,5 %), les médicaments de l’étude ont été

arrêtés, modifiés ou suspendus en raison d’événements indésirables.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Sovaldi chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus sont basées sur

les données issues de 106 patients qui ont été traités par Sovaldi et ribavirine pendant 12 semaines

(patients infectés par le génotype 2) et pendant 24 semaines (patients infectés par le génotype 3) dans

un essai clinique en ouvert de phase 2. Aucun effet indésirable spécifique à Sovaldi n’a été détecté.

Les effets indésirables observés concordaient généralement avec ceux observés dans les études

cliniques portant sur l’association Sovaldi plus ribavirine chez les adultes (voir tableau 6). La

diminution de l’appétit a été observée comme un effet indésirable très fréquent de Sovaldi lorsqu’il est

administré en association avec la solution buvable de la ribavirine chez les patients pédiatriques âgés

de 3 à < 12 ans.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

La plus forte dose documentée de sofosbuvir était une dose unique supra-thérapeutique de 1 200 mg

de sofosbuvir, administrée à 59 sujets sains. Dans cette étude, aucun effet indésirable n’a été observé à

cette dose et les effets indésirables étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés

dans les groupes placebo et sofosbuvir 400 mg. Les effets de doses supérieures ne sont pas connus.

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de Sovaldi. Si un surdosage se produit, tous

les symptômes de toxicité seront surveillés chez le patient. Le traitement d’un surdosage de Sovaldi

consiste en mesures générales de soutien, avec surveillance des signes vitaux et observation de l’état

clinique du patient. L’hémodialyse peut éliminer efficacement (ratio d’extraction de 53 %) le principal

métabolite circulant (c’est-à-dire le GS-331007). Une séance d’hémodialyse de 4 heures a éliminé

18 % de la dose administrée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviral à action directe ; Code ATC :

J05AP08

Mécanisme d’action

Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l’ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du

VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est la pro-drogue d’un nucléotide

qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l’uridine triphosphate

(GT-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être incorporé dans l’ARN viral par la

polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Dans un test biochimique, le GS-461203 a

inhibé l’activité polymérase de la NS5B recombinante de VHC de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a avec une

concentration inhibitrice à 50 % (CI

) allant de 0,7 à 2,6 μM. Le GS-461203 (le métabolite actif du

sofosbuvir) n’est pas un inhibiteur des ADN- et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de

l’ARN polymérase mitochondriale.

Activité antivirale

Dans les tests sur réplicon de VHC, les valeurs de concentration efficace (CE

) du sofosbuvir contre

les réplicons de pleine longueur des génotypes 1a, 1b, 2a, 3a et 4a étaient de 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 et

0,04 μM, respectivement, et les valeurs de CE

du sofosbuvir contre des réplicons chimériques 1b

codant pour la polymérase NS5B de génotype 2b, 5a ou 6a, allaient de 0,014 à 0,015 μM. La CE

moyenne (± ET) du sofosbuvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B

provenant d’isolats cliniques était de 0,068 ± 0,024 μM pour le génotype 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM

pour le génotype 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM pour le génotype 2 (n = 15) et 0,085 ± 0,034 μM pour

le génotype 3a (n = 106). Dans ces tests, l’activité antivirale in vitro du sofosbuvir vis-à-vis des

génotypes moins fréquents 4, 5 et 6 a été similaire à celle observée pour les génotypes 1, 2 et 3.

La présence de 40 % de sérum humain n’a pas eu d’effet sur l’activité anti-VHC du sofosbuvir.

Résistance

Dans les cultures cellulaires

Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires

pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au

sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de

réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de 8 génotypes

a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale

de 89 % à 99 % par rapport au type sauvage correspondant. Dans les tests biochimiques, la polymérase

NS5B recombinante de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a exprimant la substitution S282T a montré une

sensibilité réduite au GS-461203 par rapport aux types sauvages respectifs.

Dans les études cliniques - Adultes

Dans une analyse cumulée de 991 patients qui avaient reçu le sofosbuvir dans les études de phase 3,

226 patients ont fait l’objet d’une analyse de résistance en raison d’un échec virologique ou d’un arrêt

prématuré du traitement à l’étude et parce qu’ils avaient un taux d’ARN viral > 1 000 UI/mL. Les

séquences de NS5B postérieures à l’inclusion étaient disponibles pour 225 des 226 patients, avec des

données de séquençage par méthode sensible (deep-sequencing, seuil du test : 1 %) pour 221 de ces

patients. La substitution de résistance associée au sofosbuvir, S282T, n’a été détectée chez aucun de

ces patients par séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) ou séquençage de population. La

substitution S282T dans la NS5B a été détectée chez un seul sujet recevant Sovaldi en monothérapie

dans une étude de phase 2. À l’inclusion, < 1 % du VHC de ce sujet portait la mutation S282T et,

4 semaines post-traitement, 99 % de ses virus portaient la mutation S282T, ce qui a entraîné une

modification de la CE

d’un facteur 13,5 et réduit la capacité de réplication virale. Dans les

8 semaines qui ont suivi, la substitution S282T a disparu au profit du type sauvage et n’était plus

détectable par séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) 12 semaines post-traitement.

Dans les études de phase 3 deux substitutions NS5B, L159F et V321A, ont été détectées dans des

échantillons prélevés après rechute post-traitement chez de nombreux patients infectés par le VHC de

génotype 3. Aucune variation de la sensibilité au sofosbuvir ou à la ribavirine des isolats des sujets

présentant ces substitutions n’a été détectée. De plus, les substitutions S282R et L320F ont été

détectées sous traitement par méthode sensible de séquençage (deep-sequencing) chez un sujet en

attente de transplantation qui présentait une réponse partielle au traitement. La signification clinique

de ces résultats n’est pas connue.

Effet des polymorphismes initiaux du VHC sur la réponse au traitement

Population adulte

Les séquences de NS5B à l’inclusion ont été obtenues pour 1 292 patients dans les études de phase 3,

par séquençage de population, et la substitution S282T n’a été détectée chez aucun sujet pour lequel

on disposait de séquences de référence. Dans une analyse évaluant l’effet des polymorphismes initiaux

sur la réponse au traitement, aucune association statistiquement significative n’a été observée entre la

présence d’un variant de la NS5B du VHC à l’inclusion et la réponse au traitement.

Population pédiatrique

La présence de VAR de la NS5B n’a eu aucune incidence sur la réponse au traitement. Tous les

patients présentant des RAV des inhibiteurs nucléosidiques de la NS5B à l’inclusion ont obtenu une

RVS après le traitement par le sofosbuvir.

Résistance croisée

Les réplicons de VHC exprimant la substitution S282T associée à une résistance au sofosbuvir étaient

totalement sensibles aux autres classes d’agents anti-VHC. Le sofosbuvir a conservé son activité

contre les substitutions L159F et L320F dans la NS5B, associées à une résistance à d’autres analogues

des nucléosides. Le sofosbuvir s’est montré totalement actif contre les substitutions associées à une

résistance aux autres antiviraux à action directe dotés de mécanismes d’action différents, tels que les

inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B, les inhibiteurs de protéase NS3 et les inhibiteurs de NS5A.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité du sofosbuvir a été évaluée dans cinq études de phase 3, chez un total de 1 568 patients

adultes infectés par un VHC de génotype 1 à 6. Une étude a été conduite chez des patients naïfs de

tout traitement infectés par un VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 en association avec le peginterféron

alfa 2a et la ribavirine, et les quatre autres études ont été conduites chez des patients infectés par un

VHC de génotype 2 ou 3 en association avec la ribavirine, dont une chez des patients naïfs de tout

traitement, une chez des patients intolérants, inéligibles à l’interféron ou refusant l’interféron, une chez

des patients ayant déjà reçu un traitement à base d’interféron, et une chez tout type de patients,

indépendamment de leurs antécédents thérapeutiques ou de leur aptitude à recevoir le traitement par

interféron. Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée, notamment une

cirrhose. Le sofosbuvir était administré à la dose de 400 mg une fois par jour. La dose de ribavirine

était calculée en fonction du poids, soit 1 000-1 200 mg/jour en deux doses fractionnées et la dose de

peginterféron alfa 2a, le cas échéant, était de 180 μg par semaine. La durée du traitement était fixée

dans chaque étude et n’était pas guidée par les taux plasmatiques d’ARN du VHC des patients (pas

d’algorithme guidé par la réponse).

Les taux plasmatiques d’ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l’aide du test

COBAS TaqMan VHC (version 2.0), à utiliser avec le système High Pure. Le dosage avait une limite

inférieure de quantification (LIQ) de 25 UI/mL. La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère

principal pour déterminer le taux de guérisons du VHC dans toutes les études, définie par un ARN du

VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après la fin du traitement (RVS12).

Études cliniques chez des patients présentant une hépatite C chronique de génotype 1, 4, 5 ou 6

Patients adultes naïfs de tout traitement - NEUTRINO (étude 110)

NEUTRINO était une étude en ouvert, à un seul bras, évaluant un traitement de 12 semaines par le

sofosbuvir en association avec le peginterféron alfa 2a et la ribavirine chez des patients infectés par un

VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6, naïfs de tout traitement.

L’âge médian des patients traités (n = 327) était de 54 ans (limites : 19-70) ; 64 % des patients étaient

de sexe masculin ; 79 % étaient blancs, 17 % noirs, 14 % hispaniques ou latino-américains ; l’indice

de masse corporelle moyen était de 29 kg/m

(limites : 18-56 kg/m

) ; 78 % avaient un taux d’ARN du

VHC > 6 log

UI/mL à l’inclusion ; 17 % avaient une cirrhose ; 89 % étaient infectés par un VHC de

génotype 1 et 11 % par un VHC de génotype 4, 5 ou 6. Le tableau 7 présente les taux de réponse pour

le groupe sofosbuvir + peginterféron alfa + ribavirine.

Tableau 7 : Taux de réponse : étude NEUTRINO

SOF+PEG+RBV

12 semaines

(n = 327)

RVS12 globale

91 % (296/327)

Réponse pour les patients sans RVS12

Échec virologique sous traitement

0/327

Rechute

9 % (28/326)

Autres

1 % (3/327)

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d’ARN du VHC < LIQ à leur dernière

évaluation sous traitement.

b. « Autres » désigne les patients qui n’ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d’échec virologique

(p. ex. perdus de vue).

Les taux de réponse pour une sélection de sous-groupes sont présentés dans le tableau 8.

Tableau 8 : Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes : étude NEUTRINO

SOF+PEG+RBV

12 semaines

(n = 327)

Génotype

Génotype 1

90 % (262/292)

Génotype 4, 5 ou 6

97 % (34/35)

Cirrhose

Non

93 % (253/273)

Oui

80 % (43/54)

Origine ethnique

Noirs

87 % (47/54)

Non-Noirs

91 % (249/273)

Les taux de RVS12 étaient similairement élevés chez les patients porteurs de l’allèle C/C IL28B à

l’inclusion [94/95 (99 %)] et les patients non-C/C (C/T ou T/T) [202/232 (87 %)].

27/28 patients infectés par un VHC de génotype 4 ont atteint la RVS12. Le seul sujet infecté par un

VHC de génotype 5 et les 6 patients infectés par un VHC de génotype 6 ont atteint la RVS12 dans

cette étude.

Études cliniques chez des patients présentant une hépatite C chronique de génotype 2 ou 3

Adultes naïfs de tout traitement - FISSION (étude 1231)

FISSION était une étude randomisée, en ouvert, contre traitement actif, évaluant un traitement de

12 semaines par sofosbuvir plus ribavirine versus un traitement de 24 semaines par peginterféron

alfa 2a plus ribavirine chez des patients naïfs de tout traitement infectés par un VHC de génotype 2 ou

3. La dose de ribavirine utilisée dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était calculée en fonction du

poids (1 000-1 200 mg/jour), alors que dans le groupe peginterféron alfa 2a + ribavirine elle était de

800 mg/jour quel que soit le poids. Les patients ont été randomisés en deux groupes égaux (1/1), avec

stratification par critère de cirrhose (présence versus absence), génotype du VHC (2 versus 3) et taux

d’ARN du VHC à l’inclusion (< 6 log

UI/mL versus ≥ 6 log

UI/mL). Les patients avec une

infection à VHC de génotype 2 ou 3 étaient recrutés dans un rapport de 1/3 environ.

L’âge médian des patients traités (n = 499) était de 50 ans (limites : 19-77) ; 66 % des patients étaient

de sexe masculin ; 87 % étaient blancs, 3 % noirs, 14 % hispaniques ou latino-américains ; l’indice de

masse corporelle moyen était de 28 kg/m

(limites : 17-52 kg/m

) ; 57 % avaient un taux d’ARN du

VHC > 6 log

UI/mL à l’inclusion ; 20 % avaient une cirrhose ; 72 % étaient infectés par un VHC de

génotype 3. Le tableau 9 présente les taux de réponse pour les groupes sofosbuvir + ribavirine et

peginterféron alfa + ribavirine.

Tableau 9 : Taux de réponse : étude FISSION

SOF+RBV

PEG+RBV

12 semaines

24 semaines

(n = 256)

(n = 243)

RVS12 globale

67 % (171/256)

67 % (162/243)

Génotype 2

95 % (69/73)

78 % (52/67)

Génotype 3

56 % (102/183)

63 % (110/176)

Réponse pour les patients sans

RVS12

Échec virologique sous

traitement

< 1 % (1/256)

7 % (18/243)

Rechute

30 % (76/252)

21 % (46/217)

Autres

3 % (8/256)

7 % (17/243)

a. L’analyse d’efficacité inclut 3 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1.

b. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d’ARN du VHC < LIQ à leur dernière

évaluation sous traitement.

c. « Autres » désigne les patients qui n’ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d’échec virologique

(p. ex. perdus de vue).

La différence des taux globaux de RVS12 entre les groupes sofosbuvir + ribavirine et peginterféron

alfa + ribavirine était de 0,3 % (intervalle de confiance à 95 % : -7,5 % à 8,0 %), ce qui correspond au

critère de non-infériorité prédéfini.

Les taux de réponse chez les patients atteints de cirrhose à l’inclusion sont présentés, par génotype du

VHC, dans le tableau 10.

Tableau 10 : Taux de RVS12 par classification de cirrhose et de génotype : étude FISSION

Génotype 2

Génotype 3

SOF+RBV

PEG+RBV

SOF+RBV

PEG+RBV

12 semaines

24 semaines

12 semaines

24 semaines

(n = 73)

(n = 67)

(n = 183)

(n = 176)

Cirrhose

Non

97 % (59/61)

81 % (44/54)

61 % (89/145)

71 % (99/139)

Oui

83 % (10/12)

62 % (8/13)

34 % (13/38)

30 % (11/37)

a. L’analyse d’efficacité inclut 3 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1.

Adultes intolérants, inéligibles à l’interféron ou refusant l’interféron - POSITRON (étude 107)

POSITRON était une étude randomisée, en double aveugle contre placebo, évaluant un traitement de

12 semaines par sofosbuvir plus ribavirine (n = 207) versus placebo (n = 71) chez des patients

intolérants, inéligibles à l’interféron ou refusant l’interféron. Les patients étaient randomisés dans un

rapport de 3/1, avec pour facteur de stratification la cirrhose (présence versus absence).

L’âge médian des patients traités (n = 278) était de 54 ans (limites : 21-75) ; 54 % des patients étaient

de sexe masculin ; 91 % étaient blancs, 5 % étaient noirs, 11 % étaient hispaniques ou latino-

américains ; l’indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m

(limites : 18-53 kg/m

) ; 70 %

avaient un taux d’ARN du VHC > 6 log

UI/mL à l’inclusion ; 16 % avaient une cirrhose ; 49 %

étaient infectés par un VHC de génotype 3. Les proportions de patients qui étaient intolérants,

inéligibles à l’interféron ou refusant l’interféron étaient respectivement de 9 %, 44 % et 47 %. La

plupart des patients n’avaient jamais reçu de traitement anti-VHC (81,3 %). Le tableau 11 présente les

taux de réponse pour les groupes sofosbuvir + ribavirine et placebo.

Tableau 11 : Taux de réponse : étude POSITRON

SOF+RBV

Placebo

12 semaines

(n = 207)

(n = 71)

RVS12 globale

78 % (161/207)

0/71

Génotype 2

93 % (101/109)

0/34

Génotype 3

61 % (60/98)

0/37

Réponse pour les patients sans

RVS12

Échec virologique sous traitement

0/207

97 % (69/71)

Rechute

20 % (42/205)

0/0

Autres

2 % (4/207)

3 % (2/71)

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d’ARN du VHC < LIQ à leur dernière

évaluation sous traitement.

b. « Autres » désigne les patients qui n’ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d’échec virologique

(p. ex. perdus de vue).

Le taux de RVS12 dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était significativement supérieur comparé au

placebo (p < 0.001).

Le tableau 12 présente l’analyse en sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique et du

statut par rapport à l’interféron.

Tableau 12 : Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes, par génotype : étude

POSITRON

SOF+RBV

12 semaines

Génotype 2

Génotype 3

(n = 109)

(n = 98)

Cirrhose

Non

92 % (85/92)

68 % (57/84)

Oui

94 % (16/17)

21 % (3/14)

Classification interféron

Inéligible

88 % (36/41)

70 % (33/47)

Intolérant

100 % (9/9)

50 % (4/8)

Refusant l’interféron

95 % (56/59)

53 % (23/43)

Adultes préalablement traités - FUSION (étude 108)

FUSION était une étude randomisée, en double aveugle, évaluant un traitement de 12 ou 16 semaines

par sofosbuvir + ribavirine chez des patients qui n’avaient pas obtenu de RVS avec un précédent

traitement à base d’interféron (non-réponse ou rechute). Les patients étaient randomisés en groupes

égaux (1/1) avec pour facteur de stratification la cirrhose (présence versus absence) et le génotype du

VHC (2 versus 3).

L’âge médian des patients traités (n = 201) était de 56 ans (limites : 24-70) ; 70 % des patients étaient

de sexe masculin ; 87 % étaient blancs, 3 % noirs, 9 % hispaniques ou latino-américains ; l’indice de

masse corporelle moyen était de 29 kg/m

(limites : 19-44 kg/m

) ; 73 % avaient un taux d’ARN du

VHC > 6 log

UI/mL à l’inclusion ; 34 % avaient une cirrhose ; 63 % étaient infectés par un VHC de

génotype 3 ; 75 % avaient rechuté. Le tableau 13 présente les taux de réponse pour les groupes traités

par sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines et 16 semaines.

Tableau 13 : Taux de réponse : étude FUSION

SOF+RBV

12 semaines

16 semaines

(n = 103)

(n = 98)

RVS12 globale

50 % (51/103)

71 % (70/98)

Génotype 2

82 % (32/39)

89 % (31/35)

Génotype 3

30 % (19/64)

62 % (39/63)

Réponse pour les patients sans

RVS12

Échec virologique sous traitement

0/103

0/98

Rechute

48 % (49/103)

29 % (28/98)

Autres

3 % (3/103)

0/98

a. L’analyse d’efficacité inclut 6 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1.

b. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d’ARN du VHC < LIQ à leur dernière

évaluation sous traitement.

c. « Autres » désigne les patients qui n’ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d’échec virologique

(p. ex. perdus de vue).

Le tableau 14 présente l’analyse en sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique et du

type de réponse à un précédent traitement anti-VHC.

Tableau 14 : Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes, par génotype : étude FUSION

Génotype 2

Génotype 3

SOF+RBV

12 semaines

16 semaines

12 semaines

16 semaines

(n = 39)

(n = 35)

(n = 64)

(n = 63)

Cirrhose

Non

90 % (26/29)

92 % (24/26)

37 % (14/38)

63 % (25/40)

Oui

60 % (6/10)

78 % (7/9)

19 % (5/26)

61 % (14/23)

Réponse à un

traitement du VHC

Rechute

86 % (25/29)

89 % (24/27)

31 % (15/49)

65 % (30/46)

Non-réponse

70 % (7/10)

88 % (7/8)

27 % (4/15)

53 % (9/17)

Adultes naïfs de tout traitement et préalablement traités - VALENCE (étude 133)

VALENCE était une étude de phase 3 qui a évalué le sofosbuvir en association avec la ribavirine, dont

la dose était calculée en fonction du poids, pour le traitement d’une infection à VHC de génotype 2 ou

3 chez des patients naïfs de tout traitement ou qui n’avaient pas obtenu de RVS avec un précédent

traitement à base d’interféron, y compris des patients présentant une cirrhose compensée. L’étude était

conçue pour comparer directement le sofosbuvir plus la ribavirine au placebo pendant 12 semaines.

Cependant, sur la base de nouvelles données, l’aveugle de l’étude a été levé et tous les patients

infectés par un VHC de génotype 2 ont continué à recevoir le sofosbuvir plus la ribavirine pendant

12 semaines, alors que le traitement des patients infectés par un VHC de génotype 3 a été prolongé à

24 semaines. Onze patients infectés par un VHC de génotype 3 avaient déjà reçu le traitement par

sofosbuvir et ribavirine pendant 12 semaines au moment de la modification.

L’âge médian des patients traités (n = 419) était de 51 ans (limites : 19-74) ; 60 % des patients étaient

de sexe masculin ; l’indice de masse corporelle médian était de 25 kg/m

(limites : 17-44 kg/m

) ; le

taux moyen d’ARN du VHC était de 6,4 log

UI/mL à l’inclusion ; 21 % avaient une cirrhose ; 78 %

étaient infectés par un VHC de génotype 3 ; 65 % avaient rechuté. Le tableau 15 présente les taux de

réponse pour les groupes traités par sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines et 24 semaines.

Les patients ayant reçu le placebo ne sont pas inclus dans les tableaux étant donné qu’aucun n’a

obtenu une RVS12.

Tableau 15 : Taux de réponse : étude VALENCE

Génotype 2

Génotype 3

SOF+RBV

12 semaines

SOF+RBV

12 semaines

SOF+RBV

24 semaines

(n = 73)

(n = 11)

(n = 250)

RVS12 globale

93 % (68/73)

27 % (3/11)

84 % (210/250)

Réponse pour les patients sans

RVS12

Échec virologique sous

traitement

0 % (0/73)

0 % (0/11)

0,4 % (1/250)

Rechute

7 % (5/73)

55 % (6/11)

14 % (34/249)

Autres

0 % (0/73)

18 % (2/11)

2 % (5/250)

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d’ARN du VHC < LIQ à leur dernière

évaluation sous traitement.

b. « Autres » désigne les patients qui n’ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d’échec virologique

(p. ex. perdus de vue).

Le tableau 16 présente l’analyse en sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique et

d’une exposition à un précédent traitement anti-VHC.

Tableau 16 : Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes, par génotype : étude

VALENCE

Génotype 2

Génotype 3

SOF+RBV 12 semaines

SOF+RBV 24 semaines

(n = 73)

(n = 250)

Sujets naïfs de tout traitement

97 % (31/32)

93 % (98/105)

Non cirrhotiques

97 % (29/30)

93 % (86/92)

Cirrhotiques

100 % (2/2)

92 % (12/13)

Sujets préalablement traités

90 % (37/41)

77 % (112/145)

Non cirrhotiques

91 % (30/33)

85 % (85/100)

Cirrhotiques

88 % (7/8)

60 % (27/45)

Concordance entre la RVS12 et la RVS24

La concordance entre la RVS12 et la RVS24 (RVS à 24 semaines après la fin du traitement) après

traitement par le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou la ribavirine plus l’interféron pégylé

démontre une valeur prédictive positive de 99 % et une valeur prédictive négative de 99 %.

Efficacité et sécurité cliniques dans les populations particulières

Patients adultes co-infectés VHC/VIH – PHOTON-1 (étude 123)

Une étude clinique en ouvert sur le sofosbuvir a évalué la sécurité et l’efficacité de 12 ou 24 semaines

de traitement par sofosbuvir et ribavirine chez des patients atteints d’une hépatite C chronique de

génotype 1, 2 ou 3 co-infectés par le VIH-1. Les patients infectés par le génotype 2 ou 3 du VHC

étaient naïfs de tout traitement ou avaient déjà été traités, tandis que les patients infectés par le

génotype 1 étaient naïfs de tout traitement préalable. La durée du traitement était de 12 semaines chez

les patients naïfs de tout traitement présentant une infection à VHC de génotype 2 ou 3 et de

24 semaines chez les patients pré-traités présentant une infection à VHC de génotype 3, ainsi que chez

les patients présentant une infection à VHC de génotype 1. Les patients ont reçu 400 mg de sofosbuvir

et une dose de ribavirine en fonction de leur poids (1 000 mg pour les patients pesant < 75 kg ou

1 200 mg pour ceux pesant ≥ 75 kg). Soit les patients n’étaient pas sous traitement antirétroviral et

avaient un taux de lymphocytes CD4+ > 500 cellules/mm

, soit ils étaient sous traitement

antirétroviral, avec une charge virale VIH-1 indétectable, et avaient un taux de lymphocytes CD4+

> 200 cellules/mm

. Quatre-vingt-quinze pour cent des patients recevaient un traitement antirétroviral

au moment de leur recrutement. Des données de RVS12 préliminaires sont disponibles pour

210 patients.

Le tableau 17 présente les taux de réponse par génotype et exposition à un précédent traitement

anti-VHC.

Tableau 17 : Taux de réponse : étude PHOTON-1

Génotype 2/3

Génotype 1

Naïfs de tout traitement

Pré-traités

Naïfs de tout traitement

SOF+RBV

12 semaines

24 semaines

(n = 68)

(n = 28)

(n = 114)

RVS12 globale

75 % (51/68)

93 % (26/28)

76 % (87/114)

Réponse pour les

patients sans RVS12

Échec virologique

sous traitement

1 % (1/68)

0/28

1 % (1/114)

Rechute

18 % (12/67)

7 % (2/28)

22 % (25/113)

Autres

6 % (4/68)

0/28

1 % (1/114)

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d’ARN du VHC < LIQ à leur dernière

évaluation sous traitement.

b. « Autres » désigne les patients qui n’ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d’échec virologique

(p. ex. perdus de vue).

Le tableau 18 présente l’analyse en sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique.

Tableau 18 : Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes, par génotype : étude

PHOTON-1

VHC de génotype 2

VHC de génotype 3

SOF+RBV

12 semaines

24 semaines

12 semaines

24 semaines

NT (n = 26)

PT (n = 15)

NT (n = 42)

PT (n = 13)

Global

88 % (23/26)

93 % (14/15)

67 % (28/42)

92 % (12/13)

Absence de

cirrhose

88 % (22/25)

92 % (12/13)

67 % (24/36)

100 % (8/8)

Cirrhose

100 % (1/1)

100 % (2/2)

67 % (4/6)

80 % (4/5)

NT = naïfs de tout traitement ; PT = pré-traités.

Patients adultes en attente de transplantation hépatique – Étude 2025

Le sofosbuvir a été étudié chez des patients infectés par le VHC avant qu’ils ne reçoivent une

transplantation hépatique au cours d’une étude clinique en ouvert évaluant la sécurité et l’efficacité du

sofosbuvir et de la ribavirine administrés avant la transplantation pour prévenir une réinfection par le

VHC après la transplantation. Le critère d’évaluation primaire de l’étude était la réponse virologique

post-transplantation (RVpT, définie par un taux d’ARN du VHC < LIQ 12 semaines après la

transplantation). Les patients infectés par le VHC, quel que soit le génotype, avec un carcinome

hépatocellulaire (CHC) satisfaisant les critères de MILAN ont reçu 400 mg de sofosbuvir et

1 000-1 200 mg de ribavirine par jour pendant un maximum de 24 semaines, une durée qui a été portée

jusqu’à 48 semaines par la suite, ou jusqu’à la transplantation hépatique, selon l’évènement qui s’est

produit en premier. Une analyse intermédiaire a été effectuée sur 61 patients qui ont reçu le sofosbuvir

et la ribavirine ; la majorité des patients étaient porteurs d’un VHC de génotype 1, 44 avaient un score

de CPT A et 17 avaient un score de CPT B. Sur ces 61 patients, 44 ont reçu la transplantation

hépatique après un traitement par sofosbuvir et ribavirine d’une durée allant jusqu’à 48 semaines ;

41 avaient un taux d’ARN du VHC < LIQ au moment de la transplantation. Les taux de réponse

virologique des 41 patients transplantés, présentant un taux d’ARN du VHC < LIQ, sont indiqués dans

le tableau 19. La durée de la suppression virale avant la transplantation était le facteur le plus prédictif

de la RVpT chez les patients dont le taux d’ARN du VHC était < LIQ au moment de la

transplantation.

Tableau 19 : Réponse virologique post-transplantation chez les patients présentant un taux

d’ARN du VHC < LIQ au moment de la transplantation hépatique

Semaine 12

post–

transplantation

(RVpT)

Réponse virologique chez

les patients évaluables

23/37 (62 %)

a. Les patients évaluables étaient les patients ayant atteint le point d’évaluation spécifié au moment de l’analyse

intermédiaire.

b. RVpT : réponse virologique post–transplantation (taux d’ARN du VHC < LIQ à 12 semaines post-intervention).

Chez les patients qui ont arrêté le traitement à 24 semaines, conformément au protocole, le taux de

rechute était de 11/15.

Transplantés hépatiques adultes - Étude 0126

Le sofosbuvir a été étudié au cours d’une étude clinique en ouvert évaluant la sécurité et l’efficacité

d’un traitement de 24 semaines par sofosbuvir et ribavirine chez des patients atteints d’hépatite C

chronique ayant reçu une transplantation hépatique. Les patients éligibles devaient être âgés de

≥ 18 ans et avoir reçu une transplantation hépatique 6 à 150 mois avant le screening. Les patients

présentaient un taux d’ARN du VHC ≥ 10

UI/mL lors de la sélection et une infection chronique par le

VHC documentée avant la transplantation. La dose initiale de ribavirine était de 400 mg administrée

en doses quotidiennes fractionnées. Chez les patients dont les taux d’hémoglobine se sont maintenus à

≥ 12 g/dL, la dose de ribavirine a été augmentée aux semaines 2 et 4, puis toutes les 4 semaines au

maximum jusqu’à atteindre la dose appropriée en fonction de leur poids (1 000 mg par jour chez les

patients pesant < 75 kg, 1 200 mg par jour chez les patients pesant ≥ 75 kg). La dose médiane de

ribavirine était de 600 mg - 800 mg par jour entre les semaines 4 et 24.

Quarante patients (33 présentant une infection à VHC de génotype 1, 6 présentant une infection à

VHC de génotype 3 et 1 présentant une infection à VHC de génotype 4) ont été recrutés, dont 35 chez

lesquels un traitement antérieur à base d’interféron avait échoué et 16 qui présentaient une cirrhose.

Au total, 28 des 40 patients (70 %) ont obtenu une RVS12 ; 22/33 (73 %) des patients infectés par un

VHC de génotype 1, 6/6 (100 %) des patients infectés par un VHC de génotype 3 et 0/1 (0 %) des

patients infectés par un VHC de génotype 4. Tous les patients ayant obtenu une RVS12 ont également

obtenu une RVS24 et une RVS48.

Résumé des résultats en fonction du schéma thérapeutique et de la durée du traitement : comparaison

des études

Les tableaux suivants (tableaux 20 à 23) présentent les données issues des études de phase 2 et 3 en

fonction des schémas thérapeutiques de manière à aider les cliniciens à déterminer le traitement le plus

adapté à chaque patient.

Tableau 20 : Réponses aux traitements en fonction du schéma thérapeutique et de la durée du

traitement – comparaison des études sur l’infection à VHC de génotype 1

Population de patients

(numéro/nom de l’étude)

Traitement/Durée

Sous-groupe

Taux de RVS12 %

(n/N)

Naïfs de tout traitement

(NEUTRINO)

SOF+PEG+RBV 12 semaines

Global

90 % (262/292)

Génotype 1a

92 % (206/225)

Génotype 1b

83 % (55/66)

Absence de cirrhose

93 % (253/273)

Cirrhose

80 % (43/54)

Naïfs de tout traitement et

co-infectés par le VIH

(PHOTON-1)

SOF+RBV 24 semaines

Global

76 % (87/114)

Génotype 1a

82 % (74/90)

Génotype 1b

54 % (13/24)

Absence de cirrhose

77 % (84/109)

Cirrhose

60 % (3/5)

Naïfs de tout traitement

(QUANTUM

11-1-0258

)

SOF+RBV 24 semaines

Global

65 % (104/159)

Génotype 1a

69 % (84/121)

Génotype 1b

53 % (20/38)

Absence de cirrhose

68 % (100/148)

Cirrhose

36 % (4/11)

n = nombre de patients présentant une réponse RVS12 ; N = nombre total de patients par groupe.

a. L’association du sofosbuvir, du peginterféron alfa et de la ribavirine n’a pas été étudiée spécifiquement chez les patients

atteints d’une infection à VHC de génotype 1 et préalablement traités. Une prolongation de la durée du traitement par

sofosbuvir, peginterféron alfa et ribavirine au-delà de 12 semaines, et jusqu’à 24 semaines, devrait être considérée en

particulier pour les sous-groupes qui présentent un ou plusieurs facteur(s) ayant déjà été associé(s) à des taux de réponse

plus faibles aux traitements à base d’interféron (p. ex. répondeurs nuls à un précédent traitement par peginterféron alfa et

ribavirine, fibrose/cirrhose avancée, charges virales initiales élevées, origine africaine, génotype IL28B non CC).

b. Il s’agit d’études exploratoires ou de phase 2. Les résultats doivent être interprétés avec précaution car le nombre de

sujets est limité et les caractéristiques des patients peuvent avoir une incidence sur les taux de RVS.

c. Données récapitulatives issues des deux études.

Tableau 21 : Réponses aux traitements en fonction du schéma thérapeutique et de la durée du

traitement – comparaison des études sur l’infection à VHC de génotype 2

Population de patients

(numéro/nom de l’étude)

Traitement/Durée

Sous-groupe

Taux de RVS12 %

(n/N)

Naïfs de tout traitement

(FISSION)

SOF+RBV 12 semaines

Global

95 % (69/73)

Absence de cirrhose

97 % (59/61)

Cirrhose

83 % (10/12)

Intolérants, inéligibles à

l’interféron ou refusant

l’interféron

(POSITRON)

SOF+RBV 12 semaines

Global

93 % (101/109)

Absence de cirrhose

92 % (85/92)

Cirrhose

94 % (16/17)

Préalablement traités (FUSION)

SOF+RBV 12 semaines

Global

82 % (32/39)

Absence de cirrhose

90 % (26/29)

Cirrhose

60 % (6/10)

Naïfs de tout traitement

(VALENCE)

SOF+RBV 12 semaines

Global

97 % (31/32)

Absence de cirrhose

97 % (29/30)

Cirrhose

100 % (2/2)

Préalablement traités

(VALENCE)

SOF+RBV 12 semaines

Global

90 % (37/41)

Absence de cirrhose

91 % (30/33)

Cirrhose

88 % (7/8)

Préalablement traités (FUSION)

SOF+RBV 16 semaines

Global

89 % (31/35)

Absence de cirrhose

92 % (24/26)

Cirrhose

78 % (7/9)

Naïfs de tout traitement et

co-infectés par le VIH

(PHOTON-1)

SOF+RBV 12 semaines

Global

88 % (23/26)

Absence de cirrhose

88 % (22/25)

Cirrhose

100 % (1/1)

Préalablement traités et

co-infectés par le

VIH(PHOTON-1)

SOF+RBV 24 semaines

Global

93 % (14/15)

Absence de

cirrhose

92 % (12/13)

Cirrhose

100 % (2/2)

Naïfs de tout traitement

(ELECTRON

et PROTON

)

SOF+PEG+RBV

12 semaines

Global

96 % (25/26)

Préalablement traités

(LONESTAR-2

)

SOF+PEG+RBV

12 semaines

Global

96 % (22/23)

Absence de cirrhose

100 % (9/9)

Cirrhose

93 % (13/14)

n = nombre de patients présentant une réponse RVS12 ; N = nombre total de patients par groupe.

a. Ces données sont préliminaires.

b. Il s’agit d’études exploratoires ou de phase 2. Les résultats doivent être interprétés avec précaution car le nombre de

sujets est limité et les caractéristiques des patients peuvent avoir une incidence sur les taux de RVS. Dans l’étude

ELECTRON (N = 11), la durée du traitement par peginterféron alfa, en association avec le sofosbuvir + la ribavirine, a

été comprise entre 4 et 12 semaines.

c. Aucun des patients n’était cirrhotique dans ces deux études.

Tableau 22 : Réponses aux traitements en fonction du schéma thérapeutique et de la durée du

traitement – comparaison des études sur l’infection à VHC de génotype 3

Population de patients

(numéro/nom de l’étude)

Traitement/Durée

Sous-groupe

Taux de RVS12 %

(n/N)

Naïfs de tout traitement

(FISSION)

SOF+RBV 12 semaines

Global

56 % (102/183)

Absence de cirrhose

61 % (89/145)

Cirrhose

34 % (13/38)

Intolérants, inéligibles à

l’interféron ou refusant

l’interféron

(POSITRON)

SOF+RBV 12 semaines

Global

61 % (60/98)

Absence de cirrhose

68 % (57/84)

Cirrhose

21 % (3/14)

Préalablement traités

(FUSION)

SOF+RBV 12 semaines

Global

30 % (19/64)

Absence de cirrhose

37 % (14/38)

Cirrhose

19 % (5/26)

Préalablement traités

(FUSION)

SOF+RBV 16 semaines

Global

62 % (39/63)

Absence de cirrhose

63 % (25/40)

Cirrhose

61 % (14/23)

Naïfs de tout traitement

(VALENCE)

SOF+RBV 24 semaines

Global

93 % (98/105)

Absence de cirrhose

94 % (86/92)

Cirrhose

92 % (12/13)

Préalablement traités

(VALENCE)

SOF+RBV 24 semaines

Global

77 % (112/145)

Absence de cirrhose

85 % (85/100)

Cirrhose

60 % (27/45)

Naïfs de tout traitement et

co-infectés par le VIH

(PHOTON-1)

SOF+RBV 12 semaines

Global

67 % (28/42)

Absence de cirrhose

67 % (24/36)

Cirrhose

67 % (4/6)

Préalablement traités et

co-infectés par le

VIH(PHOTON-1)

SOF+RBV 24 semaines

Global

92 % (12/13)

Absence de cirrhose

100 % (8/8)

Cirrhose

80 % (4/5)

Naïfs de tout traitement

(ELECTRON

et PROTON

)

SOF+PEG+RBV

12 semaines

Global

97 % (38/39)

Préalablement traités

(LONESTAR-2

)

SOF+PEG+RBV

12 semaines

Global

83 % (20/24)

Absence de cirrhose

83 % (10/12)

Cirrhose

83 % (10/12)

n = nombre de patients présentant une réponse RVS12 ; N = nombre total de patients par groupe.

a. Ces données sont préliminaires.

b. Il s’agit d’études exploratoires ou de phase 2. Les résultats doivent être interprétés avec précaution car le nombre de

sujets est limité et les caractéristiques des patients peuvent avoir une incidence sur les taux de RVS. Dans l’étude

ELECTRON (N = 11), la durée du traitement par peginterféron alfa, en association avec le sofosbuvir + la ribavirine, a

été comprise entre 4 et 12 semaines.

c. Aucun des patients n’était cirrhotique dans ces deux études.

Tableau 23 : Réponses aux traitements en fonction du schéma thérapeutique et de la durée du

traitement – comparaison des études sur l’infection à VHC de génotype 4, 5 et 6

Population de patients

(numéro/nom de

l’étude)

Traitement/Durée

Sous-groupe

Taux de RVS12 %

(n/N)

Naïfs de tout traitement

(NEUTRINO)

SOF+PEG+RBV

12 semaines

Global

97 % (34/35)

Absence de cirrhose

100 % (33/33)

Cirrhose

50 % (1/2)

n = nombre de patients présentant une réponse RVS12 ; N = nombre total de patients par groupe.

Patients présentant une insuffisance rénale

L’étude 0154 était une étude clinique en ouvert qui évaluait la sécurité et l’efficacité de 24 semaines

de traitement par sofosbuvir en association avec la ribavirine chez 20 patients infectés par un VHC de

génotype 1 ou 3 présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse. À la suite du

traitement par 200 mg ou 400 mg en association avec la ribavirine, le taux de RVS12 chez les patients

présentant une IRT était de 40 % et 60 % respectivement. La sécurité et l’efficacité de 12 semaines de

traitement par lédipasvir/sofosbuvir chez 18 patients infectés par le VHC de génotype 1 et présentant

une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse ont également été étudiées dans

l’étude 0154. À l’inclusion, deux patients présentaient une cirrhose et le DFGe moyen était de

24,9 mL/min (limites : 9,0 à 39,6). Une RVS12 a été obtenue chez 100 % (18/18) des patients traités

par lédipasvir/sofosbuvir.

L’étude 4063 était une étude clinique en ouvert qui évaluait une association à dose fixe de sofosbuvir

et de lédipasvir chez 95 patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une dialyse.

Les taux de RVS pour les groupes de traitement par lédipasvir/sofosbuvir pendant 8, 12 et 24 semaines

étaient de 93 % (42/45), 100 % (31/31) et 79 % (15/19) respectivement. Parmi les sept patients n’ayant

pas obtenu de RVS12, aucun n’a présenté d’échec virologique ou n’a rechuté.

L’étude 4062 était une étude clinique en ouvert qui évaluait une association à dose fixe de sofosbuvir

et de velpatasvir chez 59 patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une dialyse.

Le taux de RVS était de 95 % (56/59) ; parmi les trois patients n’ayant pas obtenu de RVS12, un a

terminé le traitement par sofosbuvir en association avec le velpatasvir et a rechuté.

Population pédiatrique

L’efficacité du sofosbuvir chez les patients infectés par le VHC âgés de 3 ans et plus, a été évaluée

dans un essai clinique en ouvert de phase 2, qui incluait 106 patients présentant une infection

chronique par un VHC de génotype 2 (n = 31) ou de génotype 3 (n = 75). Les patients infectés par un

VHC de génotype 2 ou 3 dans l’essai ont été traités par le sofosbuvir avec ribavirine pendant 12 ou

24 semaines, respectivement.

Patients âgés de 12 à < 18 ans :

Le sofosbuvir a été évalué chez 52 patients âgés de 12 à < 18 ans présentant une infection par un VHC

de génotype 2 (n = 13) ou de génotype 3 (n = 39). L’âge médian était de 15 ans (limites : 12 à 17) ;

40 % des patients étaient de sexe féminin, 90 % étaient blancs, 4 % noirs et 2 % asiatiques ; 4 %

étaient hispaniques ou latino-américains ; le poids moyen était de 60,4 kg (limites :29,6 à 75,6 kg) ;

17 % avaient été préalablement traités ; 65 % avaient des taux d’ARN du VHC à l’inclusion égaux ou

supérieurs à 800 000 UI/mL ; et aucun patient n’avait de cirrhose connue. La majorité des patients

(69 %) avaient été infectés par transmission verticale.

Le taux global de RVS12 était de 98 % (de 100 % [13/13] chez les patients infectés par le génotype 2

et de 97 % [38/39] chez les patients infectés par le génotype 3). Aucun patient n’a présenté d’échec

virologique ou de rechute sous traitement. Un patient infecté par le VHC de génotype 3 a obtenu une

RVS4 mais n’est pas revenu pour la visite RVS12.

Patients âgés de 6 à < 12 ans :

Le sofosbuvir a été évalué chez 41 patients âgés de 6 à < 12 ans présentant une infection par un VHC

de génotype 2 (n = 13) ou de génotype 3 (n = 28). L’âge médian était de 9 ans (limites : 6 à 11) ; 73 %

des patients étaient de sexe féminin, 71 % étaient blancs et 20 % asiatiques ; 15 % étaient hispaniques

ou latino-américains ; le poids moyen était de 33,7 kg (limites : 15,1 à 80,0 kg) ; 98 % étaient naifs de

traitement ; 46 % avaient des taux d’ARN du VHC à l’inclusion égaux ou supérieurs à

800 000 UI/mL ; et aucun patient n’avait de cirrhose connue. La majorité des patients (98 %) avaient

été infectés par transmission verticale.

Le taux de RVS12 était de 100 % (de 100 % [13/13] chez les patients infectés par le génotype 2 et de

100 % [28/28] chez les patients infectés par le génotype 3). Aucun patient n’a présenté d’échec

virologique ou de rechute sous traitement.

Patients âgés de 3 à < 6 ans :

Le sofosbuvir a été évalué chez 13 patients âgés de 3 à < 6 ans présentant une infection par un VHC de

génotype 2 (n = 5) ou de génotype 3 (n = 8). L’âge médian était de 4 ans (limites : 3 à 5) ; 77 % des

patients étaient de sexe féminin, 69 % étaient blancs, 8 % noirs et 8 % asiatiques ; 8 % étaient

hispaniques ou latino-américains ; le poids moyen était de 16,8 kg (limites : 13,0 à 19,2 kg) ; 100 %

étaient naifs de traitement ; 23 % avaient des taux d’ARN du VHC à l’inclusion égaux ou supérieurs à

800 000 UI/mL ; et aucun patient n’avait de cirrhose connue. La majorité des patients (85 %) avaient

été infectés par transmission verticale.

Le taux global de RVS12 était de 92 % (de 80 % [4/5] chez les patients infectés par le génotype 2 et de

100 % [8/8]) chez les patients infectés par le génotype 3). Aucun patient n’a présenté d’échec

virologique ou de rechute sous traitement. Un patient infecté par le VHC de génotype 2 a arrêté

prématurément le traitement à l’étude au bout de trois jours en raison du goût anormal du médicament

et n’est pas revenu pour la semaine 12 post-traitement.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique qui est largement métabolisée. Le métabolite actif est

formé dans les hépatocytes et n’est pas détecté dans le plasma. Le métabolite principal (> 90 %), le

GS-331007, est inactif. Il est formé par une succession de réactions parallèlement à la formation du

métabolite actif.

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques du sofosbuvir et de son principal métabolite circulant, le

GS-331007, ont été évaluées chez des volontaires sains adultes et des patients atteints d’hépatite C

chronique. Après administration orale, le sofosbuvir est rapidement absorbé et le pic plasmatique est

atteint ~0,5 à 2 heures après l’administration de la dose, quelle que soit la dose. Le pic plasmatique de

GS-331007 est atteint 2 à 4 heures après l’administration. D’après l’analyse pharmacocinétique de

population chez des patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 (n = 986), l’ASC

0-24

à l’équilibre

pour le sofosbuvir et le GS-331007 était de 1 010 ng•h/mL et 7 200 ng•h/mL, respectivement. Par

rapport aux sujets sains (n = 284), l’ASC

0-24

du sofosbuvir et du GS-331007 était supérieure de 57 %

et inférieure de 39 %, respectivement, chez les patients infectés par le VHC.

Effets de la prise de nourriture

Par rapport à une prise à jeun, l’administration d’une dose unique de sofosbuvir avec un repas

normalisé à teneur élevée en matières grasses a réduit la vitesse d’absorption du sofosbuvir. Le niveau

d’absorption du sofosbuvir a été augmenté approximativement d’un facteur 1,8, avec peu d’effets sur

la concentration maximale. L’exposition au GS-331007 n’a pas été modifiée par un repas à teneur

élevée en matières grasses.

Distribution

Le sofosbuvir n’est pas un substrat des transporteurs d’influx hépatique, polypeptide de transport

d’anions organiques (OATP) 1B1 ou 1B3 et transporteur de cations organiques (OCT) de type 1. Bien

qu’il fasse l’objet d’une sécrétion tubulaire active, le GS-331007 n’est pas un substrat des

transporteurs rénaux, dont le transporteur d’anions organiques (OAT) 1 ou 3, l’OCT2, la MRP2, la

P-gp, la BCRP et la MATE1. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs des

transporteurs de médicaments P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1. Le

GS-331007 n’est pas un inhibiteur de l’OAT1, l’OCT2 et la MATE1.

La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques humaines (données ex vivo) est d’environ 85 % et

la liaison est indépendante de la concentration du produit, dans une plage de 1 à 20 μg/mL. La liaison

du GS-331007 aux protéines est minime dans le plasma humain. Après l’administration d’une dose

unique de 400 mg de [

C]-sofosbuvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité (

sanguine/plasmatique était d’environ 0,7.

Biotransformation

Le sofosbuvir est complètement métabolisé dans le foie, pour former l’analogue de nucléoside

triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. La voie d’activation métabolique implique

une hydrolyse séquentielle du groupement carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A (CatA)

humaine ou la carboxyl estérase 1 (CES1), et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1

(histidine triad nucleotide-binding protein) suivi d’une phosphorylation par la voie de biosynthèse des

pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique

GS-331007, qui ne peut être re-phosphorylé efficacement et qui est dénué d’activité anti-VHC in vitro.

Le sofosbuvir et le GS–331007 ne sont pas des substrats ni des inhibiteurs de l’UGT1A1, ni des

enzymes CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6.

Après l’administration d’une dose orale unique de 400 mg de [

C]-sofosbuvir, le sofosbuvir et le

GS-331007 représentaient environ 4 % et > 90 % de l’exposition systémique aux composés apparentés

(somme des ASC du sofosbuvir et de ses métabolites, corrigée des poids moléculaires),

respectivement.

Élimination

Après l’administration d’une dose orale unique de 400 mg de [

C]-sofosbuvir la récupération totale

moyenne de la dose était supérieure à 92 %, dont environ 80 %, 14 % et 2,5 % récupérés dans les

urines, les fèces et l’air expiré, respectivement. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les

urines était du GS-331007 (78 %) et 3,5 % était du sofosbuvir. Ces résultats montrent que la clairance

rénale est la principale voie d’élimination du GS-331007 avec une grande proportion excrétée de

manière active. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 étaient de 0,4 et

27 heures, respectivement.

Linéarité/non–linéarité

La linéarité à la dose du sofosbuvir et de son métabolite principal, le GS-331007, a été évaluée chez

des sujets sains à jeun. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont pratiquement proportionnelles à

la dose dans une plage de doses de 200 mg à 400 mg.

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Sexe et race

Il n’a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou à

l’origine ethnique pour le sofosbuvir et le GS-331007.

Personnes âgées

L’analyse par pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans

la fourchette d’âge analysée (19-75 ans), l’âge n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition

au sofosbuvir et au GS-331007. Les études cliniques du sofosbuvir ont inclus 65 patients âgés de

65 ans et plus. Les taux de réponse observés chez les patients de plus de 65 ans étaient similaires à

ceux des patients plus jeunes dans tous les groupes de traitement.

Insuffisance rénale

L’effet des divers degrés d’insuffisance rénale (IR) sur les expositions aux sofosbuvir et GS-331007

en comparaison à des sujets ayant une fonction rénale normale, comme indiqué dans le texte ci-après,

est résumé dans le tableau 24.

Tableau 24 : Effet de divers degrés d’insuffisance rénale sur les expositions (ASC) aux

sofosbuvir et GS-331007 en comparaison à des sujets ayant une fonction rénale normale

Sujets non infectés par le VHC

Sujets infectés par le

VHC

IR légère

(DFGe

≥ 50 et

< 80

mL/min/

1,73 m

)

IR modérée

(DFGe

≥ 30 et

< 50

mL/min/

1,73 m

)

IR sévère

(DFGe

<30 mL/min/

1,73 m

)

IRT nécessitant une

dialyse

IR sévère

(DFGe

<30 mL/min/

1,73 m

)

IRT

nécessitant

une dialyse

administré

1 h avant

la dialyse

administré

1 h après

la dialyse

Sofosbuvir

1,6 fois ↑

2,1 fois ↑

2,7 fois ↑

1,3 fois ↑

1,6 fois ↑

~2 fois ↑

1,9 fois ↑

GS-331007

1,6 fois ↑

1,9 fois ↑

5,5 fois ↑

≥10 fois ↑

≥20 fois ↑

~7 fois ↑

21 fois ↑

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des patients adultes non infectés par le VHC et

présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥ 50 et < 80 mL/min/1,73 m

), modérée (DFGe ≥ 30

et < 50 mL/min/1,73 m

), sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m

) et chez des patients au stade d’IRT

nécessitant une hémodialyse, après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir par comparaison avec les

patients adultes à fonction rénale normale (DFGe > 80 mL/min/1,73 m

). Le GS-331007 est éliminé

efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d’extraction d’environ 53 %. Après l’administration

d’une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18 % de la dose

administrée de sofosbuvir.

Chez les patients adultes infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère traités par

200 mg de sofosbuvir en association avec la ribavirine (n = 10) ou 400 mg de sofosbuvir en

association avec la ribavirine (n = 10) pendant 24 semaines ou 90/400 mg de ledipasvir/sofosbuvir

(n = 18) pendant 12 semaines, les pharmacocinétiques du sofosbuvir et du GS-331007 étaient

cohérentes avec celles observées chez des patients adultes non infectés par le VHC présentant une

insuffisance rénale sévère.

Les pharmacocinétiques du sofosbuvir et du GS-331007 ont été étudiées chez des patients adultes

infectés par le VHC présentant une IRT nécessitant une dialyse traités par lédipasvir/sofosbuvir

(n = 94) pendant 8, 12 ou 24 semaines ou par sofosbuvir/velpatasvir (n = 59) pendant 12 semaines, et

comparées à des patients sans insuffisance rénale dans les essais de phase 2/3 portant sur l’association

lédipasvir/sofosbuvir et l’association sofosbuvir/velpatasvir (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d’administration de 400 mg/jour de

sofosbuvir chez des patients adultes infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique

modérée ou sévère (scores de CPT B et C). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale,

l’ASC

0-24

du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126 % et de 143 % en cas d’insuffisance

hépatique modérée ou sévère, tandis que l’ASC

0-24

du GS-331007 était respectivement supérieure de

18 % et 9 %. L’analyse par pharmacocinétique des populations chez les patients adultes infectés par le

VHC a montré que la cirrhose n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au sofosbuvir

et au GS-331007. Aucun ajustement de la dose de sofosbuvir n’est nécessaire en cas d’insuffisance

hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les expositions au sofosbuvir et au GS-331007 chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus

étaient similaires à celles des adultes des études de phase 2/3 après administration du sofosbuvir. La

pharmacocinétique du sofosbuvir et du GS-331007 n’a pas été établie chez les patients pédiatriques

âgés de < 3 ans (voir rubrique 4.2).

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Une corrélation a été observée entre l’efficacité, en termes de réponse virologique rapide, et

l’exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Cependant, aucun de ces critères n’est ressorti comme un

marqueur global prédictif de l’efficacité (RVS12) à la dose thérapeutique de 400 mg.

5.3 Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicologie en administration répétée menées chez le rat et le chien, des doses

élevées du mélange diastéréo-isomérique 1:1 ont eu des effets hépatiques (chien), cardiaques (rats), et

gastro-intestinaux (chien). L’exposition au sofosbuvir dans les études menées chez les rongeurs n’a

pas pu être déterminée, probablement en raison de la forte activité estérase. Cependant, l’exposition au

métabolite principal, le GS-331007, à la dose induisant une toxicité était 29 fois (rat) et 123 fois

(chien) supérieure à l’exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir. Aucune anomalie

hépatique ou cardiaque n’a été observée dans les études de toxicité chronique à des expositions 9 fois

(rat) et 27 fois (chien) supérieures à l’exposition clinique.

Le sofosbuvir ne s’est pas révélé génotoxique lors d’une batterie de tests in vitro et in vivo (test

d’Ames, test d’aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang humain et test in vivo du micro-

noyau de souris).

Les études de cancérogenèse menées chez la souris et le rat n’ont pas révélé de potentiel cancérogène

du sofosbuvir lorsqu’il était administré à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour chez la souris et

750 mg/kg/jour chez le rat. Dans ces études, l’exposition au GS-331007 était jusqu’à 30 fois (souris) et

15 fois (rat) supérieure à l’exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.

Le sofosbuvir ne s’est pas montré tératogène chez le rat et le lapin, et n’a pas eu d’effet sur la viabilité

embryofœtale, ni sur la fertilité chez le rat. Aucun effet sur le comportement, la reproduction ou le

développement de la progéniture n’a été rapporté chez le rat. Dans les études menées chez le lapin,

l’exposition au sofosbuvir était 9 fois supérieure à l’exposition clinique attendue. Dans les études

menées chez le rat, les expositions au principal métabolite humain étaient 8 à 28 fois supérieures à

l’exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.

Les produits dérivés du sofosbuvir traversent le placenta des rates gestantes et passent dans le lait des

rates allaitantes.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Comprimé nu

Mannitol (E421)

Cellulose micro-cristalline

Croscarmellose sodique

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Enrobage

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane

Macrogol

Talc

Oxyde de fer jaune

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

6 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Les comprimés de 400 mg de Sovaldi sont conditionnés en flacons de polyéthylène haute densité

(PEHD) avec un système de fermeture de sécurité pour enfants en polypropylène, contenant

28 comprimés pelliculés, avec du Silicagel comme déshydratant et un tampon de polyester.

Les comprimés de 200 mg de Sovaldi sont conditionnés en flacons de polyéthylène haute densité

(PEHD) avec un système de fermeture de sécurité pour enfants en polypropylène, contenant

28 comprimés pelliculés et un tampon de polyester.

Les présentations suivantes sont disponibles :

• emballage extérieur contenant 1 flacon de 28 comprimés pelliculés

• et pour les comprimés de 400 mg uniquement ; emballage extérieur contenant 84 (3 flacons de

28) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/894/001

EU/1/13/894/002

EU/1/13/894/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 16 janvier 2014

Date du dernier renouvellement : 17 septembre 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Sovaldi 150 mg granulés enrobés en sachet

Sovaldi 200 mg granulés enrobés en sachet

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sovaldi 150 mg granulés enrobés en sachet

Chaque sachet contient 150 mg de sofosbuvir.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque sachet de 150 mg contient 173 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Sovaldi 200 mg granulés enrobés en sachet

Chaque sachet contient 200 mg de sofosbuvir.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque sachet de 200 mg contient 231 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Granulés enrobés en sachet.

Granulés enrobés blancs ou blanchâtres en sachet.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Sovaldi est indiqué, en association avec d’autres médicaments, pour le traitement de l’hépatite C

chronique (HCC) chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 3 ans et plus (voir rubriques 4.2, 4.4

et 5.1).