ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée

Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée

Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée

Chaque comprimé à libération prolongée contient 0,75 mg de tacrolimus (sous forme de

monohydrate).

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé contient 41,7 mg de lactose monohydraté.

Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée

Chaque comprimé à libération prolongée contient 1 mg de tacrolimus (sous forme de monohydrate).

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé contient 41,7 mg de lactose monohydraté.

Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée

Chaque comprimé à libération prolongée contient 4 mg de tacrolimus (sous forme de monohydrate).

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé contient 104 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée

Comprimé non enrobé ovale de couleur blanche à blanc cassé marqué avec les mentions « 0.75 » sur

une face et « TCS » sur l'autre face.

Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée

Comprimé non enrobé ovale de couleur blanche à blanc cassé marqué avec les mentions « 1 » sur une

face et « TCS » sur l’autre face.

Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée

Comprimé non enrobé ovale de couleur blanche à blanc cassé marqué avec les mentions « 4 » sur une

face et « TCS » sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Prévention du rejet du greffon chez les adultes transplantés rénaux ou hépatiques

Traitement du rejet de l’allogreffe résistant au traitement par d'autres immunosuppresseurs chez les

patients adultes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Envarsus est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Le traitement par le tacrolimus

exige une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements

nécessaires. Seuls les médecins expérimentés dans les traitements immunosuppresseurs et la prise en

charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d’instaurer des

modifications du traitement immunosuppresseur.

La substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée entre des formulations à libération

immédiate ou à libération prolongée de tacrolimus est risquée. Cela peut entraîner un rejet du greffon

ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris une immunosuppression

insuffisante ou excessive, en raison de différences cliniquement significatives en termes d’exposition

systémique au tacrolimus. Les patients doivent être traités avec une même formulation de tacrolimus

en respectant le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma

posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d’un spécialiste en transplantation

(voir rubriques 4.4 et 4.8). A la suite de la conversion à toute autre formulation, une surveillance

thérapeutique médicamenteuse et des ajustements de la dose doivent être effectués afin d'assurer le

maintien de l'exposition systémique au tacrolimus.

Posologie

Les doses initiales recommandées présentées ci-dessous sont fournies à titre indicatif uniquement. Le

tacrolimus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs au début

de la période postopératoire. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi.

La posologie d'Envarsus doit essentiellement reposer sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de

la tolérance chez chaque patient, complétée par une surveillance des concentrations sanguines (voir ci-

dessous rubrique « Surveillance thérapeutique médicamenteuse »). En cas d’apparition de signes

cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.

Etant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d’ajustement de posologie, l’état d’équilibre peut

n’apparaître qu’après plusieurs jours.

L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent aucune

limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée.

Les doses d'Envarsus sont généralement réduites durant la période suivant la transplantation. Les

variations de l'état de santé du patient après la transplantation peuvent altérer la pharmacocinétique du

tacrolimus et requérir des ajustements ultérieurs de la dose.

Dose oubliée

Toute dose oubliée doit être prise aussi rapidement que possible le même jour. Ne pas prendre de dose

double le lendemain.

Prévention du rejet du greffon rénal

Le traitement par Envarsus doit débuter à une dose de 0,17 mg/kg/jour administrée une fois par jour, le

matin. Le traitement doit débuter dans les 24 heures après la transplantation.

Prévention du rejet du greffon hépatique

Le traitement par Envarsus doit débuter à une dose de 0,11-0,13 mg/kg/jour administrée une fois par

jour, le matin. Le traitement doit débuter dans les 24 heures après la transplantation.

Substitution par Envarsus des patients sous Prograf ou Advagraf – receveurs d'une allogreffe

Envarsus et les autres médicaments contenant du tacrolimus (à libération immédiate ou prolongée) ne

sont pas interchangeables sans modification de la dose.

Pour les patients receveurs d'une allogreffe traités par Prograf (libération immédiate) deux fois par jour

ou Advagraf une fois par jour, la substitution par Envarsus en une prise par jour, devra se faire sur la

base d’une dose quotidienne totale selon un rapport 1:0,7 (mg:mg). Par conséquent, la dose d'entretien

d'Envarsus doit être inférieure de 30 % à celle de Prograf ou d'Advagraf.

Chez les patients stables, la substitution du tacrolimus à libération immédiate (deux fois par jour) par

Envarsus (une fois par jour) se fera sur la base d’une dose quotidienne totale calculée selon le rapport

1:0,7 (mg:mg), l'exposition systémique moyenne au tacrolimus (ASC

0-24

) était similaire à celle du

tacrolimus à libération immédiate. La relation entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C

)

et l'exposition systémique (ASC

0--24

) pour Envarsus est similaire à celle du tacrolimus à libération

immédiate. Aucune étude examinant la substitution d'Advagraf par Envarsus n'a été réalisée ; les

données obtenues chez des volontaires sains suggèrent cependant que le même taux de conversion que

lors de la substitution de Prograf par Envarsus peut s’appliquer

Lors de la substitution de produits à libération immédiate à base de tacrolimus (par exemple, gélules

de Prograf) ou de gélules d'Advagraf à libération prolongée par Envarsus, les concentrations

résiduelles doivent être mesurées avant et dans les deux semaines qui suivent la substitution. Des

ajustements de la dose doivent être effectués afin d'assurer le maintien d’une exposition systémique

similaire après la substitution. Il convient de noter que les patients noirs peuvent nécessiter une dose

supérieure pour obtenir les concentrations résiduelles ciblées.

Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus

Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un traitement à base de ciclosporine

par un traitement à base de tacrolimus (voir rubriques 4.4 et 4.5). L'administration concomitante de

ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée. Le traitement par le tacrolimus doit être instauré

en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient.

L'administration doit être différée en présence de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En

pratique, le traitement à base de tacrolimus a été instauré 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine.

La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution

car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.

Traitement du rejet de l’allogreffe

L’augmentation des doses de tacrolimus, l’administration de doses supplémentaires de corticoïdes et

l'introduction de courtes cures d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour prendre

en charge les épisodes de rejet. En cas d’apparition de signes de toxicité, comme des effets

indésirables graves, (voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose d'Envarsus.

Traitement du rejet de l’allogreffe après transplantation rénale ou hépatique

Lors de la substitution d'autres immunosuppresseurs par le tacrolimus en une prise par jour, le

traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour la prévention du rejet du greffon

rénal ou hépatique.

Surveillance thérapeutique médicamenteuse

La posologie doit être basée essentiellement sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de la

tolérance de chaque patient, à l’aide d’une surveillance de la concentration résiduelle en tacrolimus

dans le sang total.

En vue d'optimiser la posologie, plusieurs techniques de dosage immunologique sont disponibles pour

déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations

décrites dans la littérature aux valeurs individuelles observées dans la pratique clinique doit être

évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Dans la pratique clinique

actuelle, les concentrations dans le sang total sont suivies à l'aide de techniques de dosage

immunologique. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus et l'exposition

systémique (ASC

0-24

) est bien corrélé et similaire entre la formulation à libération immédiate et

Envarsus.

Les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total doivent être surveillées en période post-

transplantation. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être mesurées environ

24 heures après l'administration d'Envarsus, juste avant la dose suivante. Les concentrations sanguines

résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitement surveillées après : la substitution d'autres

produits à base de tacrolimus, des ajustements posologiques, des modifications du protocole

immunosuppresseur ou lors de la coadministration de substances susceptibles d'affecter les

concentrations de tacrolimus dans le sang total (voir rubrique 4.5). La fréquence des mesures des

concentrations sanguines doit être basée sur l’état clinique. Etant donné la faible clairance du

tacrolimus, l'état d'équilibre ciblé peut n'être atteint que plusieurs jours après les ajustements

posologiques d'Envarsus.

Les données des études cliniques suggèrent que la majorité des patients peut être prise en charge

efficacement si les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de

20 ng/mL. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient pour interpréter les

concentrations du produit dans le sang total. Dans la pratique clinique, les concentrations résiduelles

dans le sang total sont généralement comprises entre 5 et 20 ng/mL chez les patients transplantés

rénaux au début de la période post-transplantation et entre 5 et 15 ng/mL pendant le traitement

d'entretien ultérieur.

Populations particulières

Patients âgés (> 65 ans)

Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d’adapter la dose chez les patients

âgés.

Anomalies de la fonction hépatique

Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant des anomalies sévères de la

fonction hépatique afin de maintenir les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus dans les

limites recommandées.

Anomalies de la fonction rénale

La pharmacocinétique du tacrolimus étant indépendante de la fonction rénale (voir rubrique 5.2),

aucun ajustement posologique n'est nécessaire. En raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus,

une surveillance attentive de la fonction rénale est toutefois recommandée (notamment par des

dosages en série de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit

urinaire).

Ethnie

En comparaison avec les patients caucasiens, les patients noirs peuvent exiger une dose supérieure de

tacrolimus pour obtenir des concentrations résiduelles similaires. Dans des études cliniques, des

patients sont passés de Prograf en deux prises par jour à Envarsus selon un rapport de dose de

1:0,85 (mg:mg).

Sexe

Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les femmes et les hommes nécessitent des

doses différentes pour obtenir des concentrations résiduelles similaires.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d'Envarsus chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été

établies.

Aucune donnée n'est disponible.

Mode d’administration

Envarsus est une formulation orale de tacrolimus en une prise par jour. Il est recommandé

d'administrer la dose orale quotidienne d'Envarsus une fois par jour le matin.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un liquide (de préférence de l'eau) immédiatement

après leur retrait de la plaquette. Envarsus doit être pris à jeun pour permettre une absorption

maximale (voir rubrique 5.2).

Les patients doivent être avertis de ne pas avaler le dessiccant.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à d'autres macrolides.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée de

formulations de tacrolimus à libération immédiate ou prolongée, ont été observées avec le tacrolimus.

Ces erreurs ont provoqué des effets indésirables graves, parmi lesquels le rejet du greffon, ou d'autres

effets indésirables qui pourraient être la conséquence d'une exposition insuffisante ou excessive au

tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation de tacrolimus en

respectant le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique

ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d’un spécialiste en transplantation (voir

rubriques 4.2 et 4.8).

Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement par d'autres immunosuppresseurs chez les

patients adultes, aucune étude clinique n'est encore disponible concernant la formulation à libération

prolongée d'Envarsus.

Pour la prévention du rejet de greffe chez les adultes ayant reçu une allogreffe de cœur, poumon,

pancréas ou d’intestin, aucune donnée clinique n'est actuellement disponible sur Envarsus.

Au cours de la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit

être effectuée en routine : pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun,

électrolytes (en particulier le potassium), tests des fonctions hépatique et rénale, paramètres

hématologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications

cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du protocole immunosuppresseur

doivent être envisagés.

Substances ayant un potentiel d’interaction

Les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 ne doivent être co-administrés avec le tacrolimus

qu’après consultation d’un spécialiste en transplantation, en raison d’interactions médicamenteuses

potentielles conduisant à des effets indésirables graves, y compris un rejet ou une toxicité (voir

rubrique 4.5).

Inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante d‘inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter les concentrations sanguines de

tacrolimus, ce qui pourrait conduire à des effets indésirables graves, tels qu’une néphrotoxicité, une

neurotoxicité et un allongement de l’intervalle QT. Il est recommandé d’éviter l’utilisation

concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ritonavir, cobicistat, kétoconazole,

itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine, clarithromycine ou josamycine) avec le

tacrolimus. Si cette utilisation concomitante ne peut être évitée, les concentrations sanguines du

tacrolimus doivent être surveillées fréquemment à compter des premiers jours de l’administration

concomitante, sous la supervision d’un spécialiste en transplantation, afin d’ajuster la posologie du

tacrolimus, si nécessaire, pour maintenir une exposition similaire au tacrolimus. La fonction rénale,

l’ECG avec l’intervalle QT et l’état clinique du patient doivent également être étroitement surveillés.

L’ajustement de la posologie doit être basé sur la situation individuelle de chaque patient. Une

réduction immédiate de la posologie peut être nécessaire au moment de l’instauration du traitement

(voir rubrique 4.5).

De même, l’interruption des inhibiteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et

conduire ainsi à des concentrations sanguines sub-thérapeutiques de tacrolimus ; par conséquent, une

surveillance et une supervision étroites par un spécialiste en transplantation sont requises.

Inducteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations sanguines de

tacrolimus et potentiellement augmenter le risque de rejet du greffon. Il est recommandé d’éviter

l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que rifampicine, phénytoïne,

carbamazépine) avec le tacrolimus. Si cette utilisation concomitante ne peut être évitée, les

concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées fréquemment à compter des premiers

jours de l’administration concomitante, sous la supervision d’un spécialiste en transplantation, afin

d’ajuster la posologie du tacrolimus, si nécessaire, pour maintenir une exposition similaire au

tacrolimus. Le fonctionnement du greffon doit également être étroitement surveillé (voir rubrique 4.5).

De même, l’interruption des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et

conduire ainsi à des concentrations sanguines supra-thérapeutiques de tacrolimus ; par conséquent, une

surveillance et une supervision étroites par un spécialiste en transplantation sont requises.

Glycoprotéine P

Il convient de faire preuve de prudence lors de l’administration concomitante du tacrolimus et de

médicaments qui inhibent la glycoprotéine P, car une augmentation des taux de tacrolimus peut

survenir. Les taux de tacrolimus dans le sang total et l’état clinique du patient doivent être étroitement

surveillés. Un ajustement de la dose de tacrolimus peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Préparations de phytothérapie

Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) doivent être évitées

lors de la prise de tacrolimus en raison du risque d'interactions provoquant une diminution des

concentrations sanguines des deux substances et de l'efficacité thérapeutique du tacrolimus (voir

rubrique 4.5).

Autres interactions

L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d’être

prudent lors de l’administration du tacrolimus aux patients ayant préalablement reçu de la ciclosporine

(voir rubriques 4.2 et 4.5).

Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (épargneurs de potassium)

doivent être évités (voir rubrique 4.5).

Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets neurotoxiques

peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique 4.5).

Vaccination

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et rendre la vaccination moins

efficace lors du traitement par du tacrolimus. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Néphrotoxicité

Le tacrolimus peut provoquer une atteinte de la fonction rénale chez les patients après la

transplantation. Une insuffisance rénale aiguë sans intervention active peut évoluer vers une

insuffisance rénale chronique. Les patients présentant une atteinte de la fonction rénale doivent être

étroitement surveillés, car il peut être nécessaire de réduire la posologie de tacrolimus. Le risque de

néphrotoxicité peut augmenter en cas d’administration concomitante de tacrolimus et de médicaments

associés à une néphrotoxicité (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante de tacrolimus et de

médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques doit être évitée. S’il n’est pas possible

d’éviter une administration concomitante, il convient de surveiller étroitement la concentration

résiduelle sanguine de tacrolimus et la fonction rénale et d’envisager une réduction de la posologie, en

cas de néphrotoxicité.

Affections gastro-intestinales

Une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez des patients traités par tacrolimus. Une

perforation gastro-intestinale est un événement significatif sur le plan médical, qui peut entraîner une

affection grave ou menaçant le pronostic vital. Des traitements appropriés devront être envisagés

immédiatement après la survenue de signes ou symptômes suspects.

Les concentrations sanguines de tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant des

épisodes de diarrhée, une surveillance accrue des concentrations de tacrolimus est recommandée en

cas d’épisodes diarrhéiques.

Affections oculaires

Des affections oculaires, évoluant parfois jusqu’à une perte de la vision, ont été rapportées chez des

patients traités par le tacrolimus. Dans certains cas, l’atteinte a été résolue après le passage à un autre

traitement immunosuppresseur. Il doit être conseillé aux patients de signaler les modifications de leur

acuité visuelle, les modifications de la perception des couleurs, une vision trouble ou des défauts du

champ visuel et, le cas échéant, il est recommandé d’orienter le patient vers un ophtalmologiste afin de

procéder rapidement à une évaluation appropriée.

Microangiopathie thrombotique (MAT) (y compris purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT)

et syndrome hémolytique et urémique (SHU))

Le diagnostic de MAT, y compris purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) et syndrome

hémolytique et urémique (SHU), entraînant parfois une insuffisance rénale ou une issue fatale, doit

être envisagé chez les patients présentant une anémie hémolytique, une thrombopénie, une fatigue, des

manifestations neurologiques fluctuantes, une insuffisance rénale et de la fièvre. Si une MAT est

diagnostiquée, un traitement rapide s’impose et l’arrêt du tacrolimus doit être envisagé à la discrétion

du médecin traitant.

L’administration concomitante de tacrolimus avec un inhibiteur de la cible de la rapamycine chez les

mammifères (mTOR) (par exemple, sirolimus, évérolimus) peut augmenter le risque de

microangiopathie thrombotique (y compris purpura thrombotique thrombocytopénique et syndrome

hémolytique et urémique).

Affections cardiaques

Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été

rarement observées chez des patients traités par tacrolimus. La plupart des cas étaient réversibles et se

sont manifestés en présence de concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus

élevées que les concentrations maximales recommandées. Les autres facteurs identifiés comme

augmentant le risque d’apparition de ces signes cliniques sont : une cardiopathie préexistante,

l'utilisation de corticoïdes, une hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections,

une surcharge hydrique et des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut risque recevant une

immunosuppression importante doivent être surveillés au moyen de méthodes telles que :

l'échocardiographie ou l'ECG avant et après la transplantation (par exemple, 1

examen à 3 mois, puis

à 9-12 mois). En cas d’apparition d’anomalies, une réduction de la dose de tacrolimus ou la

substitution d'Envarsus par un autre immunosuppresseur doit être envisagée. Le tacrolimus peut

allonger l'intervalle QT, mais à ce jour il n’a pas été mis en évidence qu’il favorise la survenue des

torsades de pointes. La prudence s’impose chez les patients présentant un syndrome congénital du QT

long diagnostiqué ou suspecté.

Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes

Des syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d’Epstein-Barr (EBV) et d’autres affections

malignes, telles que des cancers de la peau et un sarcome de Kaposi, ont été rapportés chez des

patients traités par tacrolimus (voir rubrique 4.8). Une association d’immunosuppresseurs, tels qu’un

traitement concomitant avec des anticorps antilymphocytaires (par exemple, basiliximab et

daclizumab) accroît le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV. Une

augmentation du risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs a été rapportée chez les

patients séronégatifs à l'antigène de la capside virale (ACV) de l'EBV. Chez ces patients, une sérologie

ACV-EBV doit être effectuée avant d’instaurer le traitement par Envarsus. Pendant le traitement, une

surveillance étroite par PCR-EBV (réaction en chaîne par polymérase) est recommandée. Une PCR-

EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n'indique pas en soi une maladie

lymphoproliférative ou un lymphome.

Des sarcomes de Kaposi, y compris des formes agressives de la maladie et des issues fatales, ont été

rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Dans certains cas, une régression du sarcome de

Kaposi a été observée après la réduction de l’intensité de l’immunosuppression.

Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est

inconnu.

Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions

cutanées malignes, l'exposition à la lumière solaire et aux rayons U.V. doit être limitée par le port de

vêtements protecteurs et l'application d'un écran solaire à fort indice de protection.

Infections, y compris infections opportunistes

Les patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Envarsus, ont un risque accru de développer

des infections, notamment des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à

protozoaires) telles que : une infection à CMV, la néphropathie à virus BK et la leucoencéphalopathie

multifocale progressive (LEMP) à virus JC. Les patients présentent également un risque accru

d’infections par hépatite virale (par exemple, réactivation et infection de novo par les hépatites B et C,

ainsi que l’hépatite E, qui peuvent devenir chroniques). Ces infections, souvent liées à une charge

immunosuppressive totale élevée, peuvent entrainer des maladies graves ou fatales, incluant le rejet du

greffon, et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les

patients immunodéprimés présentant une fonction hépatique ou rénale altérée ou des symptômes

neurologiques. La prévention et la gestion doivent être conformes aux orientations cliniques

appropriées.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés chez des

patients traités par tacrolimus. Un examen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué chez les

patients prenant du tacrolimus et présentant des symptômes indiquant un SEPR, tels que céphalées,

état mental altéré, convulsions et troubles visuels. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de

contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d’interrompre

immédiatement le tacrolimus systémique. La plupart des patients se rétablissent complètement après

que des mesures appropriées aient été prises.

Érythroblastopénie acquise

Des cas d'érythroblastopénie acquise (EA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus.

Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d'EA, tels qu'une infection à parvovirus B19, une

maladie sous-jacente ou des traitements concomitants associés à une EA

Populations particulières

L’expérience est limitée chez les patients de type non-caucasien et les patients présentant un risque

immunologique élevé (par ex. nouvelle transplantation, signes d'anticorps réactifs sur panel, PRA).

Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une anomalie sévère de la

fonction hépatique (voir rubrique 4.2).

Excipients

Envarsus contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en

lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne

doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions métaboliques

Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un

métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé.

L’utilisation concomitante de médicaments ou de préparations de phytothérapie connues comme étant

des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc

augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines. De même, l’interruption de tels produits ou de

préparations de phytothérapie peut modifier le métabolisme du tacrolimus et, par conséquent, les

concentrations sanguines du tacrolimus.

Les études pharmacocinétiques ont montré que l’augmentation des concentrations sanguines de

tacrolimus, lorsqu’il est co-administré avec des inhibiteurs du CYP3A4, résulte principalement de

l’augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus due à l’inhibition du métabolisme gastro-

intestinal. L’effet sur la clairance hépatique est moins prononcé.

Lors de toute administration concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme par le

CYP3A4, il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de

tacrolimus sous la supervision d’un spécialiste en transplantation et de surveiller également le

fonctionnement du greffon, l’allongement de l’intervalle QT (avec ECG), ainsi que la fonction rénale

et les autres effets indésirables tels qu’une neurotoxicité, et d’ajuster la posologie ou d’interrompre la

prise de tacrolimus de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus (voir rubriques 4.2

et 4.4). De même, les patients doivent être surveillés étroitement lors de l’utilisation concomitante du

tacrolimus et de plusieurs substances qui affectent le CYP3A4, car les effets sur l’exposition au

tacrolimus peuvent être augmentés ou contrecarrés.

Les médicaments ayant un effet sur le tacrolimus sont répertoriés dans le tableau ci-dessous. Les

exemples d’interactions médicamenteuses n’ont pas vocation à être complets ou exhaustifs et, par

conséquent, les informations concernant la voie métabolique, les voies d’interactions, les risques

potentiels et les mesures spécifiques à prendre concernant une administration concomitante doivent

être consultées dans l’information produit de chaque médicament associé au tacrolimus.

Médicaments ayant des effets sur le tacrolimus

Nom ou classe du

médicament/de la substance

Effet de l’interaction

médicamenteuse

Recommandations

concernant l’administration

concomitante

Pamplemousse ou jus de

pamplemousse

Peuvent augmenter les

concentrations résiduelles de

tacrolimus dans le sang total et

augmenter le risque d’effets

indésirables graves (p. ex.,

neurotoxicité, allongement de

l’intervalle QT) [voir

rubrique 4.4].

Éviter le pamplemousse ou le

jus de pamplemousse

Ciclosporine

Peut augmenter les concentrations

résiduelles de tacrolimus dans le

sang total. En outre, des effets

néphrotoxiques

synergiques/additifs peuvent se

produire.

L’administration concomitante

de ciclosporine et de

tacrolimus doit être évitée

[voir rubrique 4.4].

Médicaments connus pour

avoir des effets

néphrotoxiques ou

neurotoxiques :

aminosides, inhibiteurs de la

gyrase, vancomycine,

sulfaméthoxazole +

triméthoprime, AINS,

ganciclovir, aciclovir,

amphotéricine B, ibuprofène,

cidofovir, foscarnet

Peuvent augmenter les effets

néphrotoxiques ou neurotoxiques

du tacrolimus.

L’utilisation concomitante de

tacrolimus et de médicaments

connus pour avoir des effets

néphrotoxiques ou

neurotoxiques doit être évitée.

S’il n’est pas possible d’éviter

une administration

concomitante, surveiller la

fonction rénale et d’autres

effets indésirables et ajuster la

posologie du tacrolimus si

nécessaire.

Inhibiteurs puissants du

CYP3A4 :

agents antifongiques (p. ex.,

kétoconazole, itraconazole,

posaconazole, voriconazole),

antibiotiques macrolides

(p. ex., télithromycine,

troléandomycine,

clarithromycine,

josamycine), inhibiteurs de

la protéase du VIH (p. ex.,

ritonavir, nelfinavir,

saquinavir), inhibiteurs de la

protéase du VHC (p. ex.,

télaprévir, bocéprévir, et

association d’ombitasvir et

de paritaprévir avec le

ritonavir, utilisés avec ou

sans dasabuvir), néfazodone,

potentialisateur

pharmacocinétique

Peuvent augmenter les

concentrations résiduelles de

tacrolimus dans le sang total et

augmenter le risque d’effets

indésirables graves (p. ex.,

néphrotoxicité, neurotoxicité,

allongement de l’intervalle QT), ce

qui nécessite une surveillance

étroite [voir rubrique 4.4]

Des cas d’augmentations rapides et

fortes des concentrations de

tacrolimus peuvent se produire, dès

1 à 3 jours après l’administration

concomitante, malgré une

réduction immédiate de la

posologie du tacrolimus.

Globalement, l’exposition au

tacrolimus peut augmenter plus de

5 fois. En cas d’association avec le

ritonavir, l’exposition au

tacrolimus peut augmenter plus de

50 fois. Pratiquement tous les

patients peuvent nécessiter une

Il est recommandé d’éviter

l’utilisation concomitante. Si

l’administration concomitante

d’un inhibiteur puissant du

CYP3A4 ne peut être évitée,

envisager de ne pas

administrer le tacrolimus le

jour de l’instauration du

traitement par l’inhibiteur

puissant du CYP3A4.

Reprendre le tacrolimus le

lendemain à une posologie

réduite, en fonction des

concentrations sanguines de

tacrolimus. La posologie et/ou

la fréquence d’administration

du tacrolimus doivent être

modifiées au cas par cas et

ajustées si nécessaire en

fonction des concentrations

résiduelles de tacrolimus, qui

doivent être évaluées à

Nom ou classe du

médicament/de la substance

Effet de l’interaction

médicamenteuse

Recommandations

concernant l’administration

concomitante

cobicistat, et inhibiteurs de

kinases idélalisib, céritinib

De fortes interactions ont

également été observées

avec l’érythromycine, un

antibiotique macrolide

réduction de la posologie de

tacrolimus, voire une interruption

provisoire.

L’effet sur les concentrations

sanguines de tacrolimus peut

perdurer quelques jours après la fin

de l’administration concomitante.

l’instauration du traitement,

surveillées régulièrement (dès

les premiers jours) et ré-

évaluées pendant toute la

durée du traitement par

l’inhibiteur du CYP3A4 et

après la fin de celui-ci. Après

la fin du traitement, la

posologie et la fréquence

d’administration adéquates du

tacrolimus doivent être

établies en fonction des

concentrations résiduelles de

tacrolimus dans le sang.

Surveiller étroitement la

fonction rénale, l’allongement

de l’intervalle QT par ECG,

ainsi que d’autres effets

indésirables.

Inhibiteurs modérés ou

faibles du CYP3A4 :

agents antifongiques (p. ex.,

fluconazole, isavuconazole,

clotrimazole, miconazole),

antibiotiques macrolides

(p. ex., azithromycine),

inhibiteurs calciques (p. ex.,

nifédipine, nicardipine,

diltiazem, vérapamil),

amiodarone, danazol,

éthinylestradiol, lansoprazole,

oméprazole, antiviraux

ciblant le VHC

elbasvir/grazoprévir et

glécaprévir/pibrentasvir,

antiviral ciblant le CMV

létermovir, et inhibiteurs de

la tyrosine kinase nilotinib,

crizotinib, imatinib et

préparations de phytothérapie

(chinoises) contenant des

extraits de Schisandra

sphenanthera

Peuvent augmenter les

concentrations résiduelles de

tacrolimus dans le sang total et

augmenter le risque d’effets

indésirables graves (p. ex.,

neurotoxicité, allongement de

l’intervalle QT) [voir

rubrique 4.4]. La concentration de

tacrolimus peut augmenter

rapidement.

Surveiller fréquemment les

concentrations résiduelles de

tacrolimus dans le sang total,

dès les premiers jours qui

suivent l’administration

concomitante. Réduire la

posologie du tacrolimus si

nécessaire [voir rubrique 4.2].

Surveiller étroitement la

fonction rénale, l’allongement

de l’intervalle QT par ECG,

ainsi que d’autres effets

indésirables.

Il a été montré in vitro que les

substances suivantes sont des

inhibiteurs potentiels du

métabolisme du tacrolimus :

bromocriptine, cortisone,

dapsone, ergotamine,

gestodène, lidocaïne,

méphénytoïne, midazolam,

Peuvent augmenter les

concentrations résiduelles de

tacrolimus dans le sang total et

augmenter le risque d’effets

indésirables graves (p. ex.,

neurotoxicité, allongement de

l’intervalle QT) [voir

rubrique 4.4].

Surveiller les concentrations

résiduelles de tacrolimus dans

le sang total et réduire la

posologie du tacrolimus si

nécessaire [voir rubrique 4.2].

Surveiller étroitement la

fonction rénale, l’allongement

de l’intervalle QT par ECG,

Nom ou classe du

médicament/de la substance

Effet de l’interaction

médicamenteuse

Recommandations

concernant l’administration

concomitante

nilvadipine, noréthistérone,

quinidine, tamoxifène

ainsi que d’autres effets

indésirables.

Inducteurs puissants du

CYP3A4 :

rifampicine, phénytoïne,

carbamazépine, apalutamide,

enzalutamide, mitotane, ou

millepertuis (Hypericum

perforatum)

Peuvent diminuer les

concentrations résiduelles de

tacrolimus dans le sang total et

augmenter le risque de rejet [voir

rubrique 4.4].

L’effet maximal sur les

concentrations sanguines de

tacrolimus peut être atteint 1 à

2 semaines après l’administration

concomitante. L’effet peut perdurer

1 à 2 semaines après la fin du

traitement.

Il est recommandé d’éviter

l’utilisation concomitante. Si

l’administration concomitante

ne peut être évitée, les patients

peuvent nécessiter une

augmentation de la posologie

du tacrolimus. Les

modifications de la posologie

du tacrolimus doivent être

individualisées et ajustées si

nécessaire en fonction des

concentrations de tacrolimus

résiduelles,

qui doivent être

évaluées à l’instauration du

traitement, surveillées

régulièrement pendant toute la

durée du traitement (dès les

premiers jours) et ré-évaluées

pendant et après la fin du

traitement par inducteur du

CYP3A4. Après utilisation de

l’inducteur du CYP3A4, il se

peut que la posologie du

tacrolimus doive être ajustée

progressivement. Surveiller

étroitement le fonctionnement

du greffon.

Inducteurs modérés du

CYP3A4 :

métamizole, phénobarbital,

isoniazide, rifabutine,

éfavirenz, étravirine,

névirapine

Inducteurs faibles du

CYP3A4 :

flucloxacilline

Peuvent diminuer les

concentrations résiduelles de

tacrolimus dans le sang total et

augmenter le risque de rejet [voir

rubrique 4.4].

Surveiller les concentrations

résiduelles de tacrolimus dans

le sang total et augmenter la

posologie du tacrolimus si

nécessaire [voir rubrique 4.2].

Surveiller étroitement le

fonctionnement du greffon.

Caspofungine

Peut diminuer les concentrations

résiduelles de tacrolimus dans le

sang total et augmenter le risque de

rejet. Le mécanisme d’interaction

n'a pas été confirmé.

Surveiller les concentrations

résiduelles de tacrolimus dans

le sang total et augmenter la

posologie du tacrolimus si

nécessaire [voir rubrique 4.2].

Surveiller étroitement le

fonctionnement du greffon.

Nom ou classe du

médicament/de la substance

Effet de l’interaction

médicamenteuse

Recommandations

concernant l’administration

concomitante

Médicaments connus pour

avoir une forte affinité pour

les protéines plasmatiques,

par exemple : AINS,

anticoagulants oraux,

antidiabétiques oraux

Le tacrolimus est fortement lié aux

protéines plasmatiques. Des

interactions possibles avec d’autres

substances actives connues pour

avoir une forte affinité pour les

protéines plasmatiques doivent être

prises en considération.

Surveiller les concentrations

résiduelles de tacrolimus dans

le sang total et ajuster la

posologie du tacrolimus si

nécessaire [voir rubrique 4.2].

Agents procinétiques :

métoclopramide, cisapride,

cimétidine et hydroxyde de

magnésium - aluminium

Peuvent augmenter les

concentrations résiduelles de

tacrolimus dans le sang total et

augmenter le risque d’effets

indésirables graves (p. ex.,

neurotoxicité, allongement de

l’intervalle QT).

Surveiller les concentrations

résiduelles de tacrolimus dans

le sang total et réduire la

posologie du tacrolimus si

nécessaire [voir rubrique 4.2].

Surveiller étroitement la

fonction rénale, l’allongement

de l’intervalle QT par ECG,

ainsi que d’autres effets

indésirables.

Doses d’entretien de

corticoïdes

Peuvent diminuer les

concentrations résiduelles de

tacrolimus dans le sang total et

augmenter le risque de rejet [voir

rubrique 4.4].

Surveiller les concentrations

résiduelles de tacrolimus dans

le sang total et augmenter la

posologie du tacrolimus si

nécessaire [voir rubrique 4.2].

Surveiller étroitement le

fonctionnement du greffon.

Doses élevées de

prednisolone ou de

méthylprednisolone

Peuvent avoir un impact sur les

concentrations sanguines de

tacrolimus (augmentation ou

diminution) lorsqu’elles sont

administrées pour le traitement du

rejet aigu.

Surveiller les concentrations

résiduelles de tacrolimus dans

le sang total et ajuster la

posologie du tacrolimus si

nécessaire.

Traitement par antiviraux à

action directe (AAD)

Peut avoir un impact sur la

pharmacocinétique du tacrolimus

du fait des modifications de la

fonction hépatique lors d’un

traitement par AAD, liées à la

clairance du virus de l’hépatite. La

concentration sanguine de

tacrolimus peut diminuer.

Toutefois, le potentiel d’inhibition

du CYP3A4 de certains AAD peut

contrecarrer cet effet ou conduire à

une augmentation des

concentrations sanguines de

tacrolimus.

Surveiller les concentrations

résiduelles de tacrolimus dans

le sang total et ajuster la

posologie du tacrolimus si

nécessaire pour garantir une

efficacité et une sécurité

continues.

Cannabidiol (inhibiteur de la

P-gp)

Des cas d’augmentation des taux

sanguins de tacrolimus ont été

rapportés lors de l’utilisation

concomitante de tacrolimus et de

cannabidiol. Cela peut être dû à

l’inhibition de la glycoprotéine P

L’administration concomitante

de tacrolimus et de

cannabidiol doit être faite avec

prudence, en surveillant

étroitement les effets

Nom ou classe du

médicament/de la substance

Effet de l’interaction

médicamenteuse

Recommandations

concernant l’administration

concomitante

intestinale, entraînant une

biodisponibilité accrue du

tacrolimus.

indésirables. Surveillez les

concentrations résiduelles de

tacrolimus dans le sang total et

ajustez la dose de tacrolimus si

nécessaire [voir rubriques 4.2

et 4.4].

L’administration concomitante de tacrolimus avec un inhibiteur de la cible de la rapamycine chez les

mammifères (mTOR) (par exemple, sirolimus, évérolimus) peut augmenter le risque de

microangiopathie thrombotique (y compris purpura thrombotique thrombocytopénique et syndrome

hémolytique et urémique) (voir rubrique 4.4).

Le traitement par tacrolimus pouvant être associé à une hyperkaliémie, ou pouvant augmenter une

hyperkaliémie préexistante, des apports élevés en potassium ou des diurétiques hyperkaliémiants (par

exemple, amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités (voir rubrique 4.4). Il convient

d’être prudent lorsque le tacrolimus est co-administré avec d’autres agents qui augmentent le

potassium sérique, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole),

car le triméthoprime est connu pour agir comme un diurétique hyperkaliémiant comme l’amiloride.

Une surveillance étroite du potassium sérique est recommandée.

Effet du tacrolimus sur le métabolisme d’autres médicaments

Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4 ; par conséquent, l’utilisation concomitante de

tacrolimus et de médicaments connus pour être métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le

métabolisme de ces derniers.

La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d’administration concomitante avec du tacrolimus.

Des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent en outre se produire. Pour ces raisons,

l’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n’est pas recommandée et il convient

d’être prudent lors de l’administration de tacrolimus à des patients qui ont préalablement reçu de la

ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.

Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une

augmentation de l’exposition hormonale, une prudence particulière est recommandée lors du choix de

méthodes contraceptives.

Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les

données cliniques suggèrent que la pharmacocinétique des statines n’est quasiment pas modifiée en

cas d’association avec le tacrolimus.

Les données chez l’animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance

et prolonger la demi-vie du pentobarbital et de l’antipyrine.

Acide mycophénolique

La prudence s’impose en cas de changement d’association thérapeutique avec passage de la

ciclosporine, qui interfère avec le cycle entérohépatique de l’acide mycophénolique, au tacrolimus, qui

n’exerce pas cet effet, car cela pourrait conduire à des modifications de l’exposition à l’acide

mycophénolique. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique de l’acide

mycophénolique sont susceptibles de réduire la concentration plasmatique de l’acide mycophénolique

et son efficacité. Une surveillance thérapeutique de l’acide mycophénolique peut être utile lors du

passage de la ciclosporine au tacrolimus, ou inversement.

Autres interactions provoquant des effets nocifs sur le plan clinique

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et rendre la vaccination moins

efficace lors du traitement par du tacrolimus. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée

(voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données observées chez la femme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Il existe un

risque d’hyperkaliémie chez le nouveau-né (p. ex. incidence chez le nouveau-né de 7,2 %, c.-à-d. 8 sur

111), qui a tendance à se normaliser spontanément. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme

enceinte s’il n’existe pas d’alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour

le fœtus. En cas d’exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter

de potentiels effets indésirables du tacrolimus (effets sur les reins en particulier).

Résultats d’une étude de sécurité non interventionnelle post-autorisation [EUPAS37025]

Une étude de sécurité post-autorisation a analysé 2 905 grossesses du registre « Transplant Pregnancy

Registry International » (TPRI), évaluant l’issue chez des femmes traitées par tacrolimus

(383 rapportées prospectivement, dont 247 patientes transplantées rénales et 136 patientes

transplantées hépatiques) et chez celles sous d’autres immunosuppresseurs. Sur la base des données

limitées (289 grossesses rapportées prospectivement avec une exposition au tacrolimus pendant le

premier trimestre), les résultats de l’étude n’ont pas indiqué de risque accru de malformations

majeures. Une prévalence accrue d’avortement spontané a été observée chez les femmes traitées par

tacrolimus en comparaison avec celles traitées par d’autres immunosuppresseurs. Chez les patientes

transplantées rénales, la prévalence de pré-éclampsie était également accrue chez les femmes traitées

par tacrolimus. Toutefois, dans l’ensemble, les preuves étaient insuffisantes pour tirer des conclusions

concernant le risque de ces issues. Parmi les patientes transplantées rénales et transplantées hépatiques

exposées au tacrolimus, 45 % à 55 % des naissances viables étaient prématurées, 75 % à 85 % ayant

un poids de naissance normal pour l’âge gestationnel. Des résultats similaires ont été observés pour

d’autres immunosuppresseurs, bien qu’il soit difficile de tirer des conclusions en raison des données

limitées.

Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l’embryon et le fœtus ont été observés à des doses

toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Les données chez l’Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets

nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le

traitement par Envarsus.

Fertilité

Il a été observé un effet nocif du tacrolimus sur la fertilité des rats mâles sous forme d'une diminution

du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Envarsus peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines. Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ces effets peuvent être

majorés si Envarsus est administré en association avec de l’alcool.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez > 10 % des patients) sont

tremblements, anomalies de la fonction rénale, hyperglycémies, diabète sucré, hyperkaliémie,

infections, hypertension et insomnies.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100,

< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000),

fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque

groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Les patients recevant du tacrolimus présentent souvent un risque accru d’infections (virales,

bactériennes, fongiques et à protozoaires). L’évolution des maladies infectieuses préexistantes peut

être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.

Des cas d’infection à CMV, de néphropathie associée au virus BK ainsi que des cas de

leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC ont été rapportés chez des patients

traités avec des immunosuppresseurs, dont le tacrolimus.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des

tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes ou malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs

associés à l’EBV, des cancers cutanés et des sarcomes de Kaposi, ont été décrites en relation avec le

traitement par tacrolimus.

Affections du système immunitaire

Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du

tacrolimus (voir rubrique 4.4).

Classe de systèmes

d'organes

Fréquence des effets indésirables

Très

fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

indéterminée

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

anémie,

thrombocytopénie,

leucopénie,

anomalies

érythrocytaires,

leucocytose

coagulopa-

thies,

pancytopénie,

neutropénie,

anomalies de la

coagulation et

du temps de

saignement,

microangio-

pathie

thrombotique

purpura

thrombopé-

nique

idiopathique,

hypopro-

thrombiné-

mie

érythroblas-

topénie

acquise,

agranulocy-

tose, anémie

hémolytique,

neutropénie

fébrile

Affections

endocriniennes

hirsutisme

Classe de systèmes

d'organes

Fréquence des effets indésirables

Très

fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

indéterminée

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

diabète

sucré,

hyperglycé-

mies,

hyperkalié-

mie

anorexie, acidose

métabolique, autres

anomalies

électrolytiques,

hyponatrémie,

surcharge

hydrique,

hyperuricémie,

hypomagnésémie,

hypokaliémie,

hypocalcémie,

diminution de

l’appétit,

hypercholestéro-

lémie,

hyperlipidémie,

hypertriglycéridé-

mie,

hypophosphatémie

déshydrata-tion,

hypoglycé-mie,

hypoprotéi-

némie,

hyperphos-

phatémie

Affections

psychiatriques

insomnies

confusion et

désorientation,

dépression, signes

d’anxiété,

hallucinations,

troubles mentaux,

humeur dépressive,

troubles de

l’humeur,

cauchemars

troubles

psychotiques

Affections du

système nerveux

céphalées,

tremble-

ments

troubles du

système nerveux,

convulsions,

troubles de la

conscience,

neuropathies

périphériques,

vertiges,

paresthésies et

dysesthésies,

altération de

l’écriture

encéphalopa-

thie,

hémorragies du

système

nerveux central

et accidents

vasculaires

cérébraux,

coma, troubles

de l’élocution et

du langage,

paralysie et

parésie,

amnésie

hypertonie

myasthénie

Syndrome

d’encéphalo-

pathie

postérieure

réversible

(SEPR)

Affections oculaires

troubles oculaires,

vision trouble,

photophobie

cataracte

cécité

neuropathie

optique

Affections de

l'oreille et du

labyrinthe

acouphènes

hypoacousie

surdité

neurosensorie

lle

troubles de

l'audition

Classe de systèmes

d'organes

Fréquence des effets indésirables

Très

fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

indéterminée

Affections

cardiaques

coronaropathies

ischémiques,

tachycardie

insuffisances

cardiaques,

arythmies

ventriculaires et

arrêt cardiaque,

arythmies

supraventri-

culaires,

cardiomyopa-

thies,

hypertrophie

ventriculaire,

palpitations

épanchement

péricardique

torsades de

pointes

Affections

vasculaires

hypertensio

accidents

thromboemboli-

ques et

ischémiques,

troubles vasculaires

hypotensifs,

hémorragies,

troubles vasculaires

périphériques

thrombose

veineuse

profonde d’un

membre,

collapsus,

infarctus

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

affections du

parenchyme

pulmonaire,

dyspnée,

épanchement

pleural, toux,

pharyngite,

congestion et

inflammations

nasales

insuffisances

respiratoires,

affections des

voies

respiratoires,

asthme

syndrome de

détresse

respiratoire

aiguë

Affections gastro-

intestinales

diarrhées,

nausées

signes et

symptômes gastro-

intestinaux,

vomissements,

douleurs gastro-

intestinales et

abdominales,

inflammations

gastro-intestinales,

hémorragies

gastro-intestinales,

ulcération et

perforation gastro-

intestinales, ascite,

stomatite et

ulcération,

constipation, signes

et symptômes

dyspeptiques,

flatulences,

ballonnements et

météorisme, selles

molles

pancréatite

aiguë et

chronique,

péritonite, iléus

paralytique,

reflux gastro-

œsophagien,

altération de la

vidange

gastrique

pseudokyste

pancréatique,

subiléus

Classe de systèmes

d'organes

Fréquence des effets indésirables

Très

fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

indéterminée

Affections

hépatobiliaires

troubles des canaux

biliaires, lésions

hépatocellulaires et

hépatite, cholestase

et ictère

maladie

veino-

occlusive

hépatique,

thrombose de

l’artère

hépatique

insuffisance

hépatique

Affections de la peau

et du tissu sous-

cutané

rash, prurit,

alopécie, acné,

hypersudation

dermatite,

photosensibi-

lité

nécrolyse

épidermique

toxique

(syndrome de

Lyell)

syndrome de

Stevens-

Johnson

Affections

musculosqueletti-

ques et systémiques

arthralgies,

dorsalgies, crampes

musculaires,

douleurs dans les

membres

troubles

articulaires

diminution de

la mobilité

Affections du rein et

des voies urinaires

anomalie de

la fonction

rénale

insuffisance rénale,

insuffisance rénale

aiguë, néphropathie

toxique, nécrose

tubulaire rénale,

troubles urinaires,

oligurie,

symptômes

vésicaux et

urétraux

syndrome

hémolytique et

urémique,

anurie

néphropathie

, cystite

hémorragiqu

Affections des

organes de

reproduction et du

sein

dysménor-rhées

et saignements

utérins

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

fièvre, douleur et

gêne, asthénie,

œdème, altérations

de la perception de

la température

corporelle

syndrome

grippal,

sensation

d’énervement,

impression de

ne pas être dans

son état normal,

défaillance

multiviscéra-le,

sensation

d’oppression

thoracique,

intolérance à la

chaleur et au

froid

chute, ulcère,

oppression

thoracique,

soif

augmentatio

n du tissu

adipeux

Classe de systèmes

d'organes

Fréquence des effets indésirables

Très

fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

indéterminée

Investigations

anomalies

des tests de

la fonction

hépatique

augmentation de la

phosphatase

alcaline sanguine,

prise de poids

hyperamyla-

sémie,

anomalies à

l’ECG,

anomalies de la

fréquence

cardiaque et du

pouls, perte de

poids,

augmentation

de la lactate

déshydrogé-

nase sanguine

anomalies à

l’écho-

cardiogram-

Lésions,

intoxications et

complications liées

aux procédures

dysfonction

primaire du greffon

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée de

formulations à libération immédiate ou prolongée de tacrolimus, ont été observées. Un certain nombre

de cas de rejet du greffon associés ont été rapportés.

Dans des études cliniques chez des patients transplantés rénaux recevant Envarsus, les effets

indésirables les plus fréquents (survenant chez au moins 2 % des patients) étaient: tremblements,

diabète sucré, hypercréatininémie, infections des voies urinaires, hypertension, infection par le virus

BK, anomalies de la fonction rénale, diarrhée, toxicité causée par diverses substances et néphropathie

toxique ; tous ces effets sont connus pour survenir dans cette population de patients sous traitement

immunosuppresseur. Dans l'ensemble, aucune différence significative n'a été observée dans le profil

des évènements indésirables vraisemblablement causés par le médicament à l'étude entre Envarsus en

une prise par jour et les gélules à libération immédiate de tacrolimus (Prograf).

Dans les études cliniques chez des patients transplantés hépatiques recevant Envarsus, les effets

indésirables les plus fréquents (survenant chez au moins 2 % des patients) étaient : tremblements,

céphalées, fatigue, hyperkaliémie, hypertension, insuffisance rénale, hypercréatininémie, vertiges,

hépatite C, spasmes musculaires, teigne, leucopénie, sinusite et infections des voies respiratoires

supérieures (IVRS) ; tous ces effets sont connus pour survenir dans cette population de patients sous

traitement immunosuppresseur. Comme chez les patients transplantés rénaux, aucune différence

significative n'a été observée dans le profil des effets indésirables suspectés liés au médicament entre

Envarsus en une prise par jour et les gélules à libération immédiate de tacrolimus (Prograf).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

L’expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été

rapportés avec le tacrolimus. Les symptômes comprenaient tremblements, céphalées, nausées et

vomissements, infections, urticaire, léthargie et hyperurémie, hyperazotémie, hypercréatininémie et

élévation des alanine-aminotransférases.

Aucun antidote spécifique du tacrolimus n’est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions

vitales et mettre en place un traitement symptomatique.

Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux

érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n’est pas dialysable. Chez

certains des patients présentant des concentrations plasmatiques très élevées, l’hémofiltration ou

l’hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d’intoxication par voie

orale, un lavage gastrique et/ou l’utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon activé) peuvent

être efficaces s’ils sont administrés rapidement après l’ingestion du médicament.

Il convient toutefois de noter qu'aucune expérience de surdosage n’a été réalisée avec Envarsus.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, Code ATC :

L04AD02

Mécanisme d’action

Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine

cytosolique (FKBP12) responsable de l’accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique

et compétitive, le complexe FKBP12-tacrolimus se lie et inhibe la calcineurine, conduisant à une

inhibition calcium-dépendante de la voie de transduction du signal des lymphocytes T qui empêche la

transcription d’une partie des gènes des cytokines.

Effets pharmacodynamiques

Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l’activité a été démontrée dans des

expériences in vitro et in vivo.

Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont les principaux

responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l’activation des lymphocytes T et la

prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les

interleukines-2 et -3 et l’interféron-γ) et l’expression du récepteur de l’interleukine-2.

Efficacité et sécurité cliniques

Résultats des études cliniques réalisées avec le tacrolimus en une prise par jour

Transplantation rénale

L’efficacité et la tolérance d’Envarsus et de Prograf, tous deux en association avec le mycophénolate

mofétil (MMF) et des corticoïdes, et avec un antagoniste du récepteur IL-2 selon la norme de soins,

ont été comparées dans une étude randomisée, en double aveugle et double placebo menée chez 543

patients transplantés rénaux de novo.

Le pourcentage de patients ayant présenté au moins un épisode de rejet cliniquement suspecté et traité

au cours des 360 jours de l’étude était de 13,8 % pour le groupe Envarsus (N = 268), et 15,6 % pour le

groupe Prograf (N = 275). Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie et déterminé par un laboratoire

central au cours des 360 jours de l'étude était de 13,1 % dans le groupe Envarsus (N = 268), et 13,5 %

dans le groupe Prograf (N = 275). Le taux d'échec de l'efficacité mesuré d'après le critère composite

comprenant les décès, perte du greffon, rejet aigu confirmé par biopsie déterminé par un laboratoire

central et les perdus de vue était de 18,3 % dans le groupe Envarsus, et de 19,6 % dans le groupe

Prograf. La différence entre les traitements (Envarsus-Prograf) était de -1,35 % (intervalle de

confiance à 95 % [-7,94 % à 5,27 %]). Des événements indésirables fatals sont survenus en cours de

traitement chez 1,8 % des patients traités par Envarsus et 2,5 % des patients traités par Prograf.

L’efficacité et la tolérance d’Envarsus et de Prograf, tous deux en association avec le mycophénolate

mofétil (MMF) ou le mycophénolate de sodium (MPS) et des corticoïdes, ont été comparées chez 324

patients transplantés rénaux stables. Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie déterminé localement

au cours des 360 jours de l’étude s'est élevé à 1,2 % dans le groupe Envarsus (N = 162) après la

substitution de Prograf selon un rapport de dose de 1:0,7 (mg:mg) et à 1,2 % dans le groupe continuant

de recevoir Prograf (N = 162). Le taux d'échec de l'efficacité mesuré d'après le critère composite

comprenant les décès, perte du greffon, rejet aigu confirmé par biopsie déterminé localement et les

perdus de vue était de 2,5 % dans les 2 groupes Envarsus et Prograf. La différence entre les traitements

(Envarsus-Prograf) était de 0 % (intervalle de confiance à 95 % [-4,21 %, 4,21 %]). Le taux d'échec au

traitement selon le même critère d'évaluation composite avec un rejet aigu confirmé par biopsie

déterminé par un laboratoire central était de 1,9 % dans le groupe Envarsus et de 3,7 % dans le groupe

Prograf (intervalle de confiance à 95 % [-6,51 %, 2,31 %]). Des évènements indésirables fatals sont

survenus en cours de traitement chez 1,2 % des patients traités par Envarsus et 0,6 % des patients

traités par Prograf.

Transplantation hépatique

La pharmacocinétique, l’efficacité et la tolérance d’Envarsus et du tacrolimus en gélules à libération

immédiate (Prograf), tous deux en association avec des corticoïdes, ont été comparées chez

117 patients transplantés hépatiques, dont 88 ont reçu un traitement par Envarsus. Dans l'étude sur les

transplantations hépatiques de novo, 29 sujets ont été traités par Envarsus. Le taux de rejet aigu

confirmé par biopsie au cours des 360 jours de l'étude n’était pas significativement différent entre le

groupe Envarsus et le groupe tacrolimus à libération immédiate. L'incidence globale d'événements

indésirables fatals survenant en cours de traitement dans la population combinée de patients

transplantés hépatiques de novo et stables n’était pas significativement différent entre le groupe

Envarsus et le groupe tacrolimus à libération immédiate.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité orale d’Envarsus diminuait lorsque le médicament était administré après un repas ;

l’étendue de l’absorption diminuait de 55 % et la concentration plasmatique maximale de 22 %

lorsque le traitement était pris directement après un repas riche en graisses. Par conséquent, Envarsus

doit généralement être pris à jeun pour obtenir une absorption maximale.

Chez l'homme, il a été montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-

intestinal. Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé. Envarsus est une forme à

libération prolongée de tacrolimus permettant un profil d’absorption oral prolongé, avec une

concentration sanguine maximale (C

max

) atteinte en moyenne en environ 6 heures (t

max

) à l'état

d'équilibre.

L’absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus est comprise entre 20 % et

25 % (valeurs individuelles allant de 6 % à 43 % chez les patients adultes). La biodisponibilité orale

est environ 40 % supérieure pour Envarsus à la même dose de tacrolimus en libération immédiate

(Prograf) chez les patients transplantés rénaux.

Une C

moy

plus élevée (environ 50 %), une réduction de la variation entre les concentrations maximale

et minimale (C

max

min

) et un T

max

plus long ont été observés avec Envarsus lorsqu’il est comparé aux

deux formulations de tacrolimus à libération immédiate (Prograf) et en une prise par jour

(Advagraf).La variation des valeurs moyennes de la C

max

ainsi que les fluctuations de la concentration

plasmatique basale et à l’équilibre étaient significativement moindre lors de la prise de comprimés

d'Envarsus.

Il existe une forte corrélation entre l'ASC et les concentrations résiduelles dans le sang total à l'état

d'équilibre pour Envarsus. La surveillance des concentrations résiduelles dans le sang total permet

donc d'obtenir une bonne estimation de l'exposition systémique.

Les résultats des tests in vitro indiquent qu'il n'existe pas de risque in vivo de libération massive liée à

la prise d'alcool.

Distribution

Chez l’homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un

modèle bicompartimental.

Dans la circulation systémique, le tacrolimus se lie fortement aux érythrocytes, avec pour résultat un

rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d’environ 20 pour 1. Dans le plasma, le

tacrolimus est fortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine

sérique et à l'α-1-glycoprotéine acide.

Le tacrolimus se distribue largement dans l’organisme. À l’état d’équilibre, le volume de distribution

déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d’environ 1 300 L (sujets sains). La valeur

correspondante dérivée des concentrations dans le sang total était de 47,6 L en moyenne.

Biotransformation

Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450-3A4

(CYP3A4) et le cytochrome P450-3A5 (CYP3A5). Le tacrolimus subit également un métabolisme

important dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés, mais un seul a fait preuve

in vitro d'une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus. Les autres métabolites ne

présentent qu’une activité immunosuppressive faible ou nulle. Dans la circulation systémique, un seul

des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne

contribuent pas à l’activité pharmacologique du tacrolimus.

Elimination

La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne de

2,25 L/h a été estimée à partir des concentrations dans le sang total. Chez des patients adultes ayant

reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 L/h, 6,7 L/h et 3,9 L/h, ont

respectivement été observées. Des facteurs tels que de faibles taux d’hématocrite et de protéines,

entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu’une induction du métabolisme

par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l’augmentation des taux de clairance

observée après transplantation.

La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez les sujets sains, la demi-vie moyenne dans le

sang total est d’environ 30 heures.

Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au

C, la majorité de la radioactivité

a été éliminée dans les fèces. Environ 2 % de la radioactivité a été éliminée dans les urines. Moins de

1 % du tacrolimus a été retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le

tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d’être éliminé, principalement par voie biliaire.

5.3 Données de sécurité préclinique

Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées

chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a provoqué des effets toxiques sur le système

nerveux et l’œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après

administration intraveineuse de tacrolimus.

Chez le rat et le lapin une toxicité embryofœtale a été observée et se limitait aux doses materno-

toxiques de l’animal. Chez le rat femelle, la fonction reproductrice, y compris la parturition, a été

altérée aux doses toxiques et il a été observé une diminution du poids à la naissance, de la viabilité et

de la croissance de la descendance.

La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus à travers une diminution du nombre et de la

mobilité des spermatozoïdes.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Hypromellose

Lactose monohydraté

Macrogol 6000

Poloxamère 188

Stéarate de magnésium

Acide tartrique (E334)

Hydroxytoluène butylé (E321)

Diméthicone 350

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

30 mois.

Après ouverture du suremballage en aluminium : 45 jours.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

À conserver dans le suremballage en aluminium d'origine à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en PVC/alu contenant 10 comprimés à libération prolongée. Les plaquettes sont emballées

par trois dans un suremballage en aluminium contenant un dessiccant.

Présentations par 30, 60 et 90 comprimés à libération prolongée.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Italie

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée

EU/1/14/935/001

EU/1/14/935/002

EU/1/14/935/003

Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée

EU/1/14/935/004

EU/1/14/935/005

EU/1/14/935/006

Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée

EU/1/14/935/007

EU/1/14/935/008

EU/1/14/935/009

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 18 juillet 2014

Date du dernier renouvellement : 06 juin 2019

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

ANNEXE II

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE

MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE

ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via San Leonardo 96

43122 Parma

Italie

Rottendorf Pharma GmbH

Ostenfelder Strasse 51-61

D-59320 Ennigerloh

Allemagne

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Gonzagagasse 16/16

1010 Wien

Autriche

Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la

notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques

du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des

dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la

directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

• Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et

interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation

de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;

• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de

nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,

ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

• Mesures additionnelles de réduction du risque

Avant la commercialisation dans chaque État membre, le titulaire de l’autorisation de mise sur le

marché (AMM) doit valider le contenu et le format d’un programme pédagogique avec l’autorité

compétente au niveau national. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit s’assurer, à la

commercialisation du produit, que tous les professionnels de santé susceptibles de prescrire ou de

délivrer Envarsus reçoivent un dossier pédagogique.

Celui doit contenir les éléments suivants :

• Résumé des caractéristiques du produit et notice

• Documents pédagogiques destinés aux professionnels de santé

• Fiches patient à remettre aux patients avec le produit

Les documents pédagogiques destinés aux professionnels de santé doivent inclure des

informations sur les éléments clés suivants :

- Indications autorisées.

- Nécessité de prescrire et de délivrer en prêtant attention à la forme pharmaceutique (libération

prolongée) et à la posologie (administration une fois par jour).

- Importance d’éviter le passage d’un produit à base de tacrolimus à un autre par inadvertance ;

risque de sous-dosage et de surdosage en cas de surveillance inadéquate.

- Risques cliniques associés à un sous-dosage et à un surdosage.

- Nécessité de faire appel à un spécialiste pour la surveillance et le monitorage du patient si la

décision clinique est prise de faire passer le patient à d’autres produits à base de tacrolimus.

- La fiche patient doit garantir que les patients ont conscience du produit pris et des

recommandations à suivre pour une utilisation sûre et efficace, en particulier concernant la

posologie (une dose une fois par jour) et l’importance de ne pas passer d’un produit à base de

tacrolimus à un autre sans le conseil et la surveillance de leur médecin.

La fiche patient doit inclure des informations sur les éléments clés suivants :

- Nom du produit

- Prise d’une seule dose par jour

- Importance d’éviter de passer d’un produit à base de tacrolimus à un autre en l’absence de

conseil et de surveillance d’un médecin

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

BOÎTES DE PLAQUETTES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée

tacrolimus

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé à libération prolongée contient 0,75 mg de tacrolimus (sous forme de monohydrate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Lire la notice pour plus informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés à libération prolongée

60 comprimés à libération prolongée

90 comprimés à libération prolongée

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

Une fois par jour.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Ne pas avaler le dessiccant.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

Après ouverture du suremballage en aluminium, tous les comprimés à libération prolongée peuvent être

conservés au maximum 45 jours.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

À conserver dans le suremballage en aluminium d'origine à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A

43122 Parma

Italie

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/935/001

EU/1/14/935/002

EU/1/14/935/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Envarsus 0.75 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée

tacrolimus

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Chiesi

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Une fois par jour.

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS

PRIMAIRES

SUREMBALLAGE EN ALUMINIUM

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée

tacrolimus

Voie orale.

2. MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

30 comprimés

6. AUTRE

Après ouverture du suremballage en aluminium, tous les comprimés à libération prolongée peuvent

être conservés au maximum 45 jours. À conserver dans le suremballage en aluminium d'origine à

l’abri de la lumière.

Une fois par jour.

Chiesi

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

BOÎTES DE PLAQUETTES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée

tacrolimus

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé à libération prolongée contient 1 mg de tacrolimus (sous forme de monohydrate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Lire la notice pour plus informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés à libération prolongée

60 comprimés à libération prolongée

90 comprimés à libération prolongée

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

Une fois par jour.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Ne pas avaler le dessiccant.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

Après ouverture du suremballage en aluminium, tous les comprimés à libération prolongée peuvent

être conservés au maximum 45 jours.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

À conserver dans le suremballage en aluminium d'origine à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A

43122 Parma

Italie

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/935/004

EU/1/14/935/005

EU/1/14/935/006

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Envarsus 1 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. DENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée

tacrolimus

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Chiesi

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Une fois par jour.

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS

PRIMAIRES

SUREMBALLAGE EN ALUMINIUM

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée

tacrolimus

Voie orale.

2. MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

30 comprimés

6. AUTRE

Après ouverture du suremballage en aluminium, tous les comprimés à libération prolongée peuvent

être conservés au maximum 45 jours. À conserver dans le suremballage en aluminium d'origine à

l’abri de la lumière.

Une fois par jour.

Chiesi

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

BOÎTES DE PLAQUETTES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée

tacrolimus

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé à libération prolongée contient 4 mg de tacrolimus (sous forme de monohydrate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Lire la notice pour plus informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés à libération prolongée

60 comprimés à libération prolongée

90 comprimés à libération prolongée

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

Une fois par jour.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Ne pas avaler le dessiccant.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

Après ouverture du suremballage en aluminium, tous les comprimés à libération prolongée peuvent

être conservés au maximum 45 jours.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

À conserver dans le suremballage en aluminium d'origine à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A

43122 Parma

Italie

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/935/007

EU/1/14/935/008

EU/1/14/935/009

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Envarsus 4 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. DENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée

tacrolimus

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Chiesi

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Une fois par jour.

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS

PRIMAIRES

SUREMBALLAGE EN ALUMINIUM

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée

tacrolimus

Voie orale.

2. MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

30 comprimés

6. AUTRE

Après ouverture du suremballage en aluminium, tous les comprimés à libération prolongée peuvent

être conservés au maximum 45 jours. À conserver dans le suremballage en aluminium d'origine à

l’abri de la lumière.

Une fois par jour.

Chiesi

B. NOTICE

Notice : Information du patient

Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée

Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée

Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée

tacrolimus

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il

pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre

pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette

notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu’est-ce qu'Envarsus et dans quels cas est-il utilisé

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Envarsus

3. Comment prendre Envarsus

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

5. Comment conserver Envarsus

6. Contenu de l'emballage et autres informations

1. Qu’est-ce qu'Envarsus et dans quels cas est-il utilisé

Envarsus contient la substance active tacrolimus, un immunosuppresseur. Après votre transplantation

de rein ou de foie, le système immunitaire de votre organisme va essayer de rejeter le nouvel organe.

Envarsus est utilisé pour contrôler la réponse immunitaire de votre organisme, permettant à ce dernier

d’accepter l’organe transplanté.

Vous pouvez également recevoir Envarsus pour traiter le rejet de votre foie, rein, cœur ou autre organe

transplanté lorsque le traitement que vous preniez précédemment n’a pas pu contrôler cette réponse

immunitaire après votre transplantation.

Envarsus est utilisé chez l'adulte.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Envarsus

Ne prenez jamais Envarsus

- si vous êtes allergique au tacrolimus ou à l’un des autres composants contenus dans ce

médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

- si vous êtes allergique au sirolimus ou à tout autre antibiotique macrolide (par exemple,

érythromycine, clarithromycine, josamycine).

Avertissements et précautions

Envarsus contient la substance active tacrolimus, sous la forme d'une présentation à libération

prolongée. Envarsus est pris une fois par jour et n'est pas interchangeable avec d'autres médicaments

existants contenant du tacrolimus (à libération immédiate ou prolongée) sans modification de la dose.

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Envarsus :

- si vous avez ou avez eu des problèmes de foie ;

- si vous avez des diarrhées depuis plus d’un jour ;

- si vous prenez l’un des médicaments mentionnés dans la rubrique « Autres médicaments et

Envarsus » ;

- si vous présentez une altération de l’activité électrique de votre cœur appelée « allongement de

l’intervalle QT ».

- si vous avez de fortes douleurs abdominales accompagnées ou non d’autres symptômes tels que

des frissons, de la fièvre, des nausées ou des vomissements ;

- une infection, entraînant des problèmes aux reins ou des symptômes neurologiques ;

- des maux de tête, une altération de l’état mental, des crises convulsives et des troubles visuels;

- une faiblesse, une modification de la couleur de la peau ou des yeux, des ecchymoses

apparaissant facilement, une infection, une toux, une anémie ;

- si vous avez ou avez eu des lésions des plus petits vaisseaux sanguins connues sous le nom de

microangiopathie thrombotique/purpura thrombotique thrombocytopénique/syndrome

hémolytique et urémique. Prévenez votre médecin si vous avez de la fièvre, des ecchymoses

sous la peau (qui peuvent apparaître sous forme de points rouges), une fatigue inexpliquée, une

confusion, un jaunissement de la peau ou des yeux, une diminution du débit urinaire, une perte

de la vision et des convulsions (voir rubrique 4). Lorsque le tacrolimus est pris en même temps

que le sirolimus ou l’évérolimus, le risque de développer ces symptômes peut augmenter.

Veuillez éviter de prendre des remèdes à base de plantes, par exemple le millepertuis (Hypericum

perforatum) ou tout autre produit à base de plantes, car ils peuvent affecter l’efficacité et la posologie

d’Envarsus que vous devez recevoir. En cas de doute, veuillez consulter votre médecin avant de

prendre tout produit ou remède à base de plantes.

Votre médecin pourrait devoir ajuster la dose d'Envarsus ou décidera d’arrêter le traitement par le

tacrolimus.

Vous devez rester en contact régulier avec votre médecin. De temps en temps, votre médecin peut

avoir besoin de pratiquer des tests sanguins, urinaires, cardiaques ou oculaires afin de déterminer la

dose appropriée d’Envarsus.

Vous devez limiter votre exposition au soleil et aux rayons U.V. (ultra-violet) pendant que vous

prenez Envarsus, parce que les immunosuppresseurs peuvent augmenter le risque de cancer cutané.

Portez des vêtements protecteurs appropriés et utilisez un écran solaire à fort indice de protection.

Enfants et adolescents

L’utilisation d’Envarsus n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18

ans.

Autres médicaments et Envarsus

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout

autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance ou un produit à base de plantes.

Il n’est pas recommandé de prendre Envarsus avec de la ciclosporine (un autre médicament utilisé

dans la prévention du rejet d’organes transplantés).

Si vous devez consulter un médecin autre que votre spécialiste en transplantation, indiquez au

médecin que vous prenez du tacrolimus. Votre médecin aura peut-être besoin de consulter votre

spécialiste en transplantation si vous devez utiliser un autre médicament qui pourrait augmenter

ou diminuer votre concentration sanguine de tacrolimus.

Les concentrations sanguines d’Envarsus peuvent être modifiées par les autres médicaments que vous

prenez et Envarsus peut modifier les concentrations sanguines de ces autres médicaments, ce qui peut

nécessiter une interruption de la prise, une augmentation ou une diminution de la dose d’Envarsus.

Chez certains patients, les concentrations sanguines de tacrolimus ont augmenté lors de la prise

d’autres médicaments. Ces augmentations pourraient conduire à des effets indésirables graves, tels que

des troubles rénaux, du système nerveux et du rythme cardiaque (voir rubrique 4).

Un effet sur les concentrations sanguines d’Envarsus peut survenir très rapidement après le début de

l’utilisation d’un autre médicament, par conséquent il peut être nécessaire de surveiller fréquemment

et en continu votre concentration sanguine d’Envarsus dans les premiers jours qui suivent le début de

la prise d’un autre médicament, puis fréquemment pendant la poursuite du traitement par cet autre

médicament. Certains autres médicaments peuvent provoquer une diminution des concentrations

sanguines de tacrolimus, ce qui peut augmenter le risque de rejet de l’organe transplanté. Vous devez

notamment informer votre médecin si vous prenez ou si vous avez récemment pris l'un des

médicaments ci-dessous :

- des médicaments antifongiques et antibiotiques, en particulier les antibiotiques appelés

macrolides, utilisés pour traiter des infections (par exemple kétoconazole, fluconazole,

itraconazole, posaconazole, voriconazole, clotrimazole, isavuconazole, miconazole,

caspofungine, télithromycine, érythromycine, clarithromycine, josamycine, azithromycine,

rifampicine, rifabutine, isoniazide et flucloxacilline) ;

- le létermovir, utilisé pour prévenir la maladie causée par le CMV (cytomégalovirus humain) ;

- des inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir), le

médicament appelé cobicistat utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique ou « booster »,

et les comprimés combinés, ou les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse du

VIH (éfavirenz, étravirine, névirapine) utilisés pour traiter l'infection à VIH ;

- des inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir et l’association

ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, elbasvir/grazoprévir et

glécaprévir/pibrentasvir), utilisés pour traiter l'hépatite C ;

- du nilotinib et de l’imatinib, de l’idélalisib, du céritinib, du crizotinib, de l’apalutamide, de

l’enzalutamide ou du mitotane (utilisés pour traiter certains cancers) ;

- de l’acide mycophénolique, utilisé pour inhiber le système immunitaire afin de prévenir le rejet

de greffe ;

- des médicaments utilisés pour traiter les ulcères d’estomac et le reflux acide (par exemple

oméprazole, lansoprazole ou cimétidine) ;

- des antiémétiques, utilisés pour traiter les nausées et les vomissements (par exemple

métoclopramide) ;

- le cisapride ou l’antiacide hydroxyde de magnésium-aluminium, utilisés pour traiter les brûlures

d’estomac ;

- la pilule contraceptive ou d’autres traitements hormonaux contenant de l’éthinylestradiol, des

traitements hormonaux contenant du danazol ;

des médicaments utilisés pour traiter l’hypertension ou les troubles cardiaques (par exemple

nifédipine, nicardipine, diltiazem et vérapamil) ;

- des antiarythmiques (par exemple amiodarone), utilisés pour contrôler l’arythmie (battements

irréguliers du cœur) ;

- des médicaments appelés « statines », utilisés pour traiter les taux élevés de cholestérol et de

triglycérides ;

- la carbamazépine, la phénytoïne ou le phénobarbital, utilisés pour traiter l’épilepsie ;

- le métamizole, utilisé pour traiter la douleur et la fièvre ;

- les corticoïdes prednisolone et méthylprednisolone, des substances de la classe des corticoïdes

utilisés pour traiter les inflammations ou pour déprimer le système immunitaire (par exemple

dans le rejet du greffon) ;

- la néfazodone, utilisée pour traiter la dépression ;

- des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ou des

extraits de Schisandra sphenanthera ;

- le cannabidiol (utilisé notamment pour le traitement des convulsions).

Prévenez votre médecin si vous recevez un traitement pour l’hépatite C. Le traitement médicamenteux

de l’hépatite C peut modifier votre fonction hépatique et affecter vos concentrations sanguines de

tacrolimus. Les concentrations sanguines de tacrolimus peuvent chuter ou augmenter selon les

médicaments prescrits pour l’hépatite C. Votre médecin peut devoir surveiller étroitement vos

concentrations sanguines de tacrolimus et procéder aux ajustements nécessaires de la posologie

d’Envarsus une fois le traitement de l’hépatite C démarré.

Prévenez votre médecin si vous prenez ou si vous avez besoin de prendre de l’ibuprofène (utilisé pour

traiter la fièvre, l’inflammation et la douleur), des antibiotiques (cotrimoxazole, vancomycine ou

aminosides comme la gentamicine), de l’amphotéricine B (utilisée pour traiter les infections

fongiques), ou des antiviraux (utilisés pour traiter des infections virales, par exemple aciclovir,

ganciclovir, cidofovir, foscarnet). Ils peuvent aggraver des problèmes rénaux ou du système nerveux

lorsqu’ils sont pris avec Envarsus.

Prévenez votre médecin si vous prenez du sirolimus ou de l’évérolimus. Lorsque le tacrolimus est pris

en même temps que le sirolimus ou l’évérolimus, le risque de développer une microangiopathie

thrombotique, un purpura thrombotique thrombocytopénique et un syndrome hémolytique et urémique

peut augmenter (voir rubrique 4).

Pendant votre traitement par Envarsus, votre médecin doit également savoir si vous prenez des

suppléments potassiques ou certains diurétiques utilisés dans l’insuffisance cardiaque, l’hypertension

et les maladies rénales (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone), ou les antibiotiques

triméthoprime ou cotrimoxazole qui peuvent augmenter le taux de potassium dans votre sang, des anti-

inflammatoires non stéroïdiens (AINS, par exemple ibuprofène) utilisés pour traiter la fièvre,

l'inflammation et la douleur, des anticoagulants (fluidifiants sanguins) ou des médicaments oraux pour

le diabète.

Si vous devez recevoir une vaccination, veuillez prévenir auparavant votre médecin.

Envarsus avec des aliments et boissons

Évitez de consommer du pamplemousse (y compris sous forme de jus) pendant le traitement par

Envarsus, parce que cet aliment peut modifier les concentrations sanguines.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,

demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Une étude a évalué l’issue de

grossesses chez des femmes traitées par tacrolimus et des femmes traitées par d’autres

immunosuppresseurs. Bien que les preuves dans cette étude soient insuffisantes pour tirer des

conclusions, des taux plus élevés de fausses couches ont été rapportés parmi les patientes ayant reçu

une transplantation du rein ou du foie traitées par tacrolimus, ainsi que des taux plus élevés

d’hypertension persistante associée à une perte de protéines dans les urines se développant pendant la

grossesse ou la période post-partum (une pathologie appelée pré-éclampsie) parmi les patientes ayant

reçu une transplantation du rein. Aucune augmentation du risque de malformation congénitale majeure

associée à l’utilisation d’Envarsus n’a été observée.

Le tacrolimus passe dans le lait maternel. Vous ne devez donc pas allaiter pendant que vous prenez

Envarsus.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ne pas conduire ou utiliser des outils ou machines si vous avez des vertiges ou en cas de somnolence

ou si vous avez des difficultés à bien voir après la prise d’Envarsus. Ces effets sont plus fréquents si

vous buvez également de l'alcool.

Envarsus contient du lactose

Envarsus contient du lactose (le sucre du lait).

• Envarsus 0,75 mg comprimés : 41,7 mg

• Envarsus 1 mg comprimés : 41,7 mg

• Envarsus 4 mg comprimés : 104 mg

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre

ce médicament.

3. Comment prendre Envarsus

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.

Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Ce médicament doit vous être prescrit uniquement par un médecin ayant l’expérience du traitement

des patients transplantés.

Informations importantes

Assurez-vous d’obtenir le même médicament à base de tacrolimus chaque fois que vous recevez votre

ordonnance, sauf si votre spécialiste en transplantation a accepté de vous prescrire un autre

médicament à base de tacrolimus.

Ce médicament doit être pris une fois par jour. Si l’aspect de ce médicament n’est pas le même que

d’habitude, ou si les instructions posologiques ont changé, parlez-en dès que possible à votre médecin

ou à votre pharmacien afin de vous assurer que vous avez le bon médicament.

Quelle quantité d’Envarsus dois-je prendre ?

La dose d’attaque pour prévenir le rejet de votre organe transplanté sera déterminée par votre médecin

en fonction de votre poids corporel.

Les premières doses journalières immédiatement après la transplantation seront généralement

comprises dans la fourchette suivante

: 0,11-0,17 mg par kg de poids corporel et par jour, en fonction

de l'organe transplanté. Les mêmes doses peuvent être utilisées dans le traitement du rejet.

Votre dose dépend de votre état général et des autres médicaments immunosuppresseurs que vous

prenez. Après l’initiation de votre traitement avec ce médicament, des analyses de sang seront

effectuées fréquemment par votre médecin afin de déterminer la dose appropriée et de l’adapter

périodiquement. En général, votre médecin diminuera la dose d’Envarsus une fois votre état stabilisé.

Comment dois-je prendre les comprimés d’Envarsus ?

Envarsus doit être pris par voie orale une fois par jour, en général dans un estomac vide.

Prenez les comprimés immédiatement après leur retrait de la plaquette. Les comprimés doivent être

avalés entiers avec un verre d'eau. Ne pas avalez pas le dessiccant qui se trouve dans le suremballage

en aluminium.

Combien de temps dois-je prendre les comprimés d’Envarsus ?

Vous devrez prendre Envarsus tous les jours aussi longtemps que vous aurez besoin d’une

immunosuppression pour prévenir le rejet de votre organe transplanté. Vous devez rester en contact

régulier avec votre médecin.

Si vous avez pris plus d'Envarsus que vous n'auriez dû

Si vous avez pris accidentellement trop d’Envarsus, contactez immédiatement votre médecin ou le

service d’urgences de l’hôpital le plus proche.

Si vous oubliez de prendre Envarsus

Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre. Prenez le

comprimé dès que possible le même jour.

Si vous arrêtez de prendre Envarsus

L’arrêt du traitement par Envarsus peut augmenter le risque de rejet de votre organe transplanté.

N'arrêtez pas votre traitement, sauf sur recommandation de votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à

votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Le tacrolimus diminue le mécanisme de défense de votre organisme (système immunitaire), qui sera

alors moins efficace pour combattre les infections. Vous pourriez donc être plus sensible aux

infections pendant que vous prenez Envarsus. Certaines infections peuvent être graves ou mortelles et

peuvent inclure des infections causées par des bactéries, des virus, des champignons, des parasites ou

d’autres infections.

Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des signes d’infection, notamment :

- Fièvre, toux, maux de gorge, sensation de faiblesse ou de malaise général.

- Perte de mémoire, troubles de la pensée, difficultés à marcher ou perte de vision - ces

symptômes peuvent être dus à une infection cérébrale très rare et grave, qui peut être mortelle

(leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP])

Veuillez contacter votre médecin immédiatement si vous êtes victime d'effets sévères.

Des effets sévères peuvent se manifester, dont des réactions allergiques et anaphylactiques. Des

tumeurs bénignes et malignes ont été observées après le traitement par Envarsus.

Veuillez informer immédiatement votre médecin si vous avez ou si vous pensez avoir un des

effets indésirables suivants :

Effets indésirables sévères fréquents (pouvant toucher 1 personne sur 10 au maximum) :

- une perforation gastro-intestinale : forte douleur abdominale accompagnée ou non d’autres

symptômes tels que frissons, fièvre, nausées ou vomissements.

- un fonctionnement insuffisant de votre organe transplanté.

- une vision trouble.

Effets indésirables sévères peu fréquents (pouvant toucher 1 personne sur 100 au maximum) :

- une microangiopathie thrombotique (lésions des plus petits vaisseaux sanguins) y compris un

syndrome hémolytique et urémique, une maladie ayant les symptômes suivants : pas ou faible

production d’urine (insuffisance rénale aiguë), fatigue extrême, jaunissement de la peau ou des

yeux (jaunisse), saignements ou bleus anormaux et signes d’infection.

Effets indésirables sévères rares (pouvant toucher 1 personne sur 1 000 au maximum) :

- un purpura thrombotique thrombocytopénique : une maladie impliquant des lésions des plus

petits vaisseaux sanguins et caractérisée par de la fièvre et des bleus sous la peau, pouvant

apparaître comme des points rouges localisés, avec ou sans fatigue extrême inexpliquée, une

confusion, un jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse), avec des symptômes

d’insuffisance rénale aiguë (pas ou faible production d’urine), une perte de la vision et des

convulsions.

- un syndrome de nécrolyse épidermique toxique : lésions bulleuses et érosives de la peau ou des

muqueuses, peau rouge et gonflée qui se détache sur une grande partie du corps.

- une cécité.

Effets indésirables sévères très rares (pouvant toucher 1 personne sur 10 000 au maximum) :

- un syndrome de Stevens-Johnson : douleur cutanée très répandue inexpliquée, gonflement de la

face, maladie grave avec formation de vésicules sur la peau, la bouche, les yeux, les organes

génitaux, urticaire, gonflement de la langue, éruption cutanée rouge ou violette qui se diffuse,

desquamation de la peau.

- des torsades de pointes : modification de la fréquence cardiaque qui peut, ou pas, être

accompagnée de symptômes tels qu’une douleur dans la poitrine (angine), évanouissement,

vertige ou nausées, palpitations (sentir les battements de cœur) et difficulté à respirer.

Effets indésirables sévères – fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données

disponibles) :

- des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires) : diarrhée

prolongée, fièvre et gorge irritée.

- des tumeurs bénignes et malignes résultant d’une immunodépression ont été rapportées,

notamment des cancers malins de la peau et un type rare de cancer pouvant causer des lésions

de la peau, appelé sarcome de Kaposi. Les symptômes incluent des changements cutanés tels

que des décolorations nouvelles ou changeantes, des lésions ou des bosses.

- des cas d’érythroblastopénie acquise (réduction très importante du nombre de globules rouges),

d’anémie hémolytique (diminution du nombre de globules rouges du fait de leur dégradation

anormale accompagnée de fatigue) et de neutropénie fébrile (diminution du type de globules

blancs qui combattent les infections, accompagnée de fièvre) ont été rapportés. On ne connaît

pas exactement à quelle fréquence surviennent ces effets secondaires. Vous pouvez ne pas avoir

de symptôme ou, selon la sévérité de la maladie, vous pouvez ressentir : fatigue, apathie, pâleur

anormale de la peau (teint pâle), souffle court, vertige, mal de tête, douleur dans la poitrine et

froideur dans les mains et les pieds.

- des cas d’agranulocytose (diminution très importante du nombre de globules blancs

accompagnée d’ulcères dans la bouche, de fièvre et d’infection(s)). Vous pouvez ne pas avoir de

symptôme ou vous pouvez ressentir une fièvre soudaine, une rigidité et une gorge irritée.

- des réactions allergiques et anaphylactiques avec les symptômes suivants : une éruption cutanée

soudaine qui démange (urticaire), gonflement des mains, des pieds, des chevilles, de la face, des

lèvres, de la bouche ou de la gorge (qui peut entrainer des difficultés à avaler ou à respirer) et

vous pouvez ressentir que vous allez vous évanouir.

- un syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) : maux de tête, confusion,

modifications de l’humeur, convulsions et troubles de la vision. Ils pourraient être les signes

d’un trouble appelé syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible, qui a été rapporté chez

certains patients traités par tacrolimus.

- une neuropathie optique (anomalie du nerf optique) : problèmes au niveau de votre vision tels

qu’une vision trouble, un changement de la vision des couleurs, des difficultés à voir les détails

ou restriction de votre champ de vision.

Les effets indésirables listés ci-dessous peuvent également apparaître sous Envarsus et

pourraient être sévères :

Effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) :

- Augmentation du taux de sucre dans le sang, diabète sucré, augmentation du taux de potassium

dans le sang

- Insomnies

- Tremblements, maux de tête

- Hypertension

- Anomalies des tests de la fonction hépatique

- Diarrhées, nausées

- Problèmes rénaux.

Effets indésirables fréquents (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10) :

- Diminution du nombre de cellules sanguines (plaquettes, globules rouges ou globules blancs),

augmentation du nombre de globules blancs, modification du nombre de globules rouges

(constatées dans les analyses sanguines)

- Diminution du taux sanguin de magnésium, phosphate, potassium, calcium ou sodium,

surcharge hydrique, augmentation du taux d’acide urique ou de lipides dans le sang, diminution

de l’appétit, perte d’appétit, augmentation de l’acidité du sang, autres modifications des sels

minéraux du sang (constatées dans les analyses sanguines)

- Symptômes d’anxiété, confusion et désorientation, dépression, modifications de l’humeur,

cauchemars, hallucinations, troubles mentaux

- Convulsions, troubles de la conscience, fourmillements et engourdissement (parfois douloureux)

dans les mains et les pieds, vertiges, difficultés à écrire, troubles du système nerveux

- Augmentation de la sensibilité à la lumière, troubles oculaires

- Bourdonnement dans les oreilles

- Diminution du débit sanguin dans les vaisseaux du cœur, augmentation de la fréquence

cardiaque

- Saignements, obstruction partielle ou complète de vaisseaux sanguins, hypotension

- Essoufflement, modifications du tissu pulmonaire, accumulation de liquide autour des poumons,

inflammation du pharynx, toux, symptômes de type grippal

- Inflammation ou ulcères provoquant des douleurs abdominales ou de la diarrhée, saignements

dans l’estomac, inflammations ou ulcères dans la bouche, accumulation de liquide dans

l’abdomen, vomissements, douleurs abdominales, indigestion, constipation, flatulences

(« gaz »), ballonnement, selles molles, troubles gastriques

- Troubles des canaux biliaires, coloration jaune de la peau due à des problèmes hépatiques,

atteinte du tissu hépatique et inflammation du foie

- Démangeaisons, éruptions cutanées, perte de cheveux, acné, transpiration accrue

- Douleurs dans les articulations, les membres ou le dos, crampes musculaires

- Fonctionnement insuffisant des reins, diminution de la production d’urine, gêne ou douleur à la

miction

- Faiblesse générale, fièvre, accumulation de liquide dans le corps, douleur et gêne, augmentation

de l’enzyme phosphatase alcaline dans le sang, prise de poids, altération de la perception de la

température

Effets indésirables peu fréquents (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100) :

- Modifications de la coagulation, diminution du nombre de tous les types de cellules sanguines

(constatées dans les analyses sanguines)

- Déshydratation

- Comportement psychotique, tel que délires, hallucinations et confusion

- Diminution des taux de protéines ou de sucre dans le sang, augmentation du taux de phosphate

dans le sang

- Coma, hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral, paralysie, troubles cérébraux,

troubles de l’élocution et du langage, problèmes de mémoire

- Opacité du cristallin, incapacité totale ou partielle à entendre

- Battements cardiaques irréguliers, arrêt cardiaque, diminution des performances du cœur,

affection du muscle cardiaque, augmentation du volume du muscle cardiaque, battements

cardiaques plus puissants, anomalies à l’ECG, anomalies de la fréquence cardiaque et du pouls

- Caillot sanguin dans une veine d’un membre, choc

- Difficultés à respirer, troubles des voies respiratoires, asthme

- Inflammation aiguë ou chronique du pancréas, inflammation de la muqueuse de la paroi interne

de l’abdomen, occlusion intestinale, augmentation du taux de l’enzyme amylase dans le sang,

reflux du contenu de l’estomac dans la gorge, évacuation gastrique retardée

- Inflammation de la peau, sensation de brûlure au soleil

- Troubles articulaires

- Impossibilité d’uriner, règles douloureuses et saignements menstruels anormaux

- Défaillance multi-viscérale, syndrome de type grippal, augmentation de la sensibilité à la

chaleur et au froid, sensation d’oppression dans la poitrine, sensation d’énervement et de ne pas

être dans son état normal, augmentation de l’enzyme lactate déshydrogénase dans le sang, perte

de poids.

Effets indésirables rares (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 1 000) :

- Petits saignements cutanés dus à des caillots sanguins

- Augmentation de la raideur musculaire

- Surdité

- Accumulation de liquide autour du cœur

- Essoufflement aigu

- Formation de kyste dans le pancréas, phase précédant une occlusion intestinale

- Troubles de la circulation sanguine dans le foie

- Maladie grave avec formation de vésicules sur la peau, dans la bouche, au niveau des yeux et

des organes génitaux

- Accroissement de la pilosité

- Soif, chute, sensation d’oppression dans la poitrine, diminution de la mobilité, ulcère.

Effets indésirables très rares (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10 000) :

- Faiblesse musculaire

- Troubles de l’audition

- Anomalies à l'imagerie cardiaque

- Insuffisance hépatique

- Miction douloureuse avec du sang dans les urines

- Augmentation du tissu adipeux.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.

Vous

pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration

décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage

d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Envarsus

Tenez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, la plaquette et le

suremballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

À conserver dans le suremballage en aluminium d'origine à l’abri de la lumière.

Utilisez tous les comprimés à libération prolongée dans les 45 jours qui suivent l'ouverture du

suremballage en aluminium.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre

pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger

l’environnement

6. Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Envarsus

- La substance active est le tacrolimus.

Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée

Chaque comprimé à libération prolongée contient 0,75 mg de tacrolimus (sous forme de

monohydrate).

Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée

Chaque comprimé à libération prolongée contient 1,0 mg de tacrolimus (sous forme de

monohydrate).

Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée

Chaque comprimé à libération prolongée contient 4,0 mg de tacrolimus (sous forme de

monohydrate).

- Les autres composants sont l'hypromellose, le lactose monohydraté, le macrogol 6000, le

poloxamère 188, le stéarate de magnésium, l'acide tartrique (E334), l'hydroxytoluène butylé

(E321) et le diméthicone 350.

Comment se présente Envarsus et contenu de l'emballage extérieur

Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée sont des comprimés non enrobés ovales de

couleur blanche à blanc cassé, marqué avec les mentions « 0.75 » sur une face et « TCS » sur l'autre

face.

Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée sont des comprimés non enrobés ovales de couleur

blanche à blanc cassé, marqué avec les mentions « 1 » sur une face et « TCS » sur l'autre face.

Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée sont des comprimés non enrobés ovales de couleur

blanche à blanc cassé, marqué avec les mentions « 4 » sur une face et « TCS » sur l'autre face.

Envarsus est conditionné sous plaquettes en PVC/alu contenant 10 comprimés. Les plaquettes sont

emballées par trois dans un suremballage en aluminium protecteur contenant un dessiccant. Ce produit

est disponible en boîtes de 30, 60 et 90 comprimés à libération prolongée.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Italie

Fabricant

Rottendorf Pharma GmbH

Ostenfelder Straβe 51 - 61

59320 Ennigerloh

Allemagne

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via San Leonardo 96

43122 Parma

Italie

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Gonzagagasse 16/16

1010 Wien

Autriche

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le

représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien

Chiesi sa/nv

Tél/Tel: +32 (0)2 788 42 00

Lietuva

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Tel: +43 1 4073919

България

Chiesi Bulgaria EOOD

Teл.: +359 29201205

Luxembourg/Luxemburg

Chiesi sa/nv

Tél/Tel: +32 (0)2 788 42 00

Česká republika

Chiesi CZ s.r.o.

Tel: +420 261221745

Magyarország

Chiesi Hungary Kft.

Tel.: +36-1-429 1060

Danmark

Chiesi Pharma AB

Tlf: +46 8 753 35 20

Malta

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Tel: +39 0521 2791

Deutschland

Chiesi GmbH

Tel: +49 40 89724-0

Nederland

Chiesi Pharmaceuticals B.V.

Tel: +31 0 88 5016400

Eesti

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Tel: +43 1 4073919

Norge

Chiesi Pharma AB

Tlf: +46 8 753 35 20

Ελλάδα

Chiesi Hellas AEBE

Τηλ: +30 210 6179763

Österreich

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Tel: +43 1 4073919

España

Chiesi España, S.A.U.

Tel: +34 93 494 8000

Polska

Chiesi Poland Sp. z.o.o.

Tel.: +48 22 620 1421

France

Chiesi S.A.S

Tél: +33 1 47688899

Portugal

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Tel: +39 0521 2791

Hrvatska

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Tel: +43 1 4073919

România

Chiesi Romania S.R.L.

Tel: +40 212023642

Ireland

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Tel: +39 0521 2791

Slovenija

CHIESI SLOVENIJA, d.o.o.

Tel: +386-1-43 00 901

Ísland

Chiesi Pharma AB

Sími: +46 8 753 35 20

Slovenská republika

Chiesi Slovakia s.r.o.

Tel: +421 259300060

Italia

Chiesi Italia S.p.A.

Tel: +39 0521 2791

Suomi/Finland

Chiesi Pharma AB

Puh/Tel: +46 8 753 35 20

Κύπρος

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Τηλ: +39 0521 2791

Sverige

Chiesi Pharma AB

Tel: +46 8 753 35 20

Latvija

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Tel: +43 1 4073919

United Kingdom (Northern Ireland)

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Tel: +39 0521 2791

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est.

Autres sources d'informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

ANNEXE IV

CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES TERMES

DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ

Conclusions scientifiques

Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC sur les PSURs concernant le tacrolimus (formulations

systémiques), les conclusions scientifiques du PRAC sont les suivantes :

Compte tenu des informations disponibles concernant des cas de sarcome de Kaposi issues des

données d’études cliniques, de la littérature et de signalements spontanés, y compris des cas

présentant une relation temporelle étroite ainsi qu’un certain nombre de cas à l’issue fatale, et compte

tenu d’un mécanisme d’action plausible, le PRAC considère qu’une relation de cause à effet entre le

tacrolimus systémique et le sarcome de Kaposi constitue au moins une possibilité raisonnable. Le

PRAC a conclu que les informations sur les produits contenant du tacrolimus systémique devraient

être modifiées en conséquence.

Après examen de la recommandation du PRAC, le CHMP approuve les conclusions générales du

PRAC et les motifs de sa recommandation.

Motifs de la modification des termes des autorisations de mise sur le marché

Sur la base des conclusions scientifiques relatives au tacrolimus (formulations systémiques), le CHMP

estime que le rapport bénéfice-risque des médicaments contenant le tacrolimus (formulations

systémiques) demeure inchangé, sous réserve des modifications proposées des informations sur le

produit.

Le CHMP recommande que les termes des autorisations de mise sur le marché soient modifiés.