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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Glivec 100 mg gélules
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 100 mg d’imatinib (sous forme de mésilate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule
Poudre blanche à jaune dans une gélule opaque orange à orange-grisâtre, portant l’inscription
« NVR SI ».
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Glivec est indiqué dans le traitement :
• des patients adultes et enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome
Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle
osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention.
• des patients adultes et enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du
traitement par l’interféron alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique.
• des patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie
positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie.
• des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie.
• des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP)
associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor).
• des patients adultes atteints d’un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou
d’une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1-
PDGFR.
L’effet de Glivec sur l’issue d’une greffe de moelle osseuse n’a pas été évalué.
Glivec est indiqué dans
• le traitement des patients adultes atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST -
gastrointestinal stromal tumours) malignes Kit (CD 117) positives non résécables et/ou
métastatiques.
• le traitement adjuvant des patients adultes présentant un risque significatif de rechute après
résection d’une tumeur stromale gastro-intestinale GIST Kit (CD117) positive. Les patients qui
présentent un faible ou très faible risque ne doivent pas être traités.
• le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou
maladie de Darier-Ferrand) non résécable et patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou
métastatique ne relevant pas d’un traitement chirurgical.
3
Chez l’adulte et les patients pédiatriques, l’efficacité de Glivec est basée sur les taux de réponses
hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de
réponses hématologique et cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponses
hématologiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patients adultes dans les GIST
résécables et/ou métastatiques et les DFSP et la survie sans rechute dans le traitement adjuvant des
GIST. L’expérience avec Glivec chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements
du gène du PDGFR est très limitée (voir rubrique 5.1). A l’exception de la LMC en phase chronique
nouvellement diagnostiquée, il n’existe pas d’étude clinique contrôlée démontrant un bénéfice clinique
ou une prolongation de la durée de vie, pour ces maladies.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l’expérience du traitement des hémopathies
malignes ou des sarcomes.
La dose prescrite doit être administrée par voie orale, avec un grand verre d'eau, au cours d'un repas
pour réduire le risque d’irritations gastrointestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être
administrées en une prise par jour, tandis que la dose journalière de 800 mg devra être répartie en deux
prises de 400 mg par jour, matin et soir. Pour les patients (enfants) incapables d'avaler les gélules, leur
contenu peut être dilué dans un verre d'eau plate ou de jus de pomme. Dans la mesure où les études
menées chez l'animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction et que le risque potentiel chez
le fœtus humain est inconnu, il est recommandé aux femmes en âge de procréer qui ouvrent les gélules
d'en manipuler le contenu avec précaution et d'éviter tout contact avec la peau ou les yeux, ainsi que
toute inhalation (voir rubrique 4.6). Il convient de se laver les mains immédiatement après avoir
manipulé les gélules ouvertes.
Posologie dans la LMC chez l’adulte
Patients adultes en phase chronique de LMC : la posologie recommandée est de 400 mg/j. La phase
chronique est définie par l’ensemble des critères suivants : blastes < 15% dans le sang et la moelle
osseuse, basophiles dans le sang < 20%, plaquettes > 100 x 10
9
/l.
Patients adultes en phase accélérée : la posologie recommandée est de 600 mg/j. La phase accélérée
est définie par la présence d’un des critères suivants : blastes 15% mais < 30% dans le sang ou la
moelle osseuse, blastes plus promyélocytes 30% dans le sang ou la moelle osseuse (à condition que
blastes < 30%), basophiles dans le sang 20%, plaquettes < 100 x 10
9
/l indépendamment du
traitement.
Patients adultes en crise blastique : la posologie recommandée est de 600 mg/j. La crise blastique est
définie par la présence de blastes 30% dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissement
extramédullaire autre qu’une hépatosplénomégalie.
Durée du traitement : dans les études cliniques, le traitement est poursuivi jusqu’à progression de la
maladie. L’effet de l’arrêt du traitement après l’obtention d’une réponse cytogénétique complète n’a
pas été étudié.
En l’absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non
imputables à la leucémie, une augmentation de la dose peut être envisagée, de 400 mg à 600 mg ou
800 mg, chez les patients en phase chronique, ou de 600 mg à un maximum de 800 mg (en deux prises
de 400 mg par jour) chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique, dans les circonstances
suivantes : évolution de la maladie (à tout moment), absence de réponse hématologique satisfaisante
après un minimum de 3 mois de traitement, absence de réponse cytogénétique après 12 mois de
traitement, ou perte de la réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant. Les patients
devront être surveillés étroitement après augmentation de la dose étant donnée la possibilité d’une
incidence accrue des effets indésirables à plus fortes doses.
4
Posologie dans la LMC chez l’enfant
Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m
2
). La dose
journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m
2
dans la LMC en phase chronique et dans la
LMC en phase avancée (ne doit pas dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut être
administré en une prise quotidienne ou bien être divisé en deux prises (une le matin et une le soir). Ces
recommandations posologiques reposent actuellement sur un faible nombre d’enfants (voir rubriques
5.1 et 5.2). On ne dispose d'aucune donnée chez l'enfant de moins de 2 ans.
L’augmentation de doses de 340 mg/m
2
jusqu’à 570 mg/m
2
par jour (sans dépasser la dose totale de
800 mg) peut être envisagée chez l’enfant en l’absence d’effets indésirables graves et de neutropénie
ou thrombopénie sévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes : progression de la
maladie (à n’importe quel moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après au moins
3 mois de traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d’une
réponse hématologique et/ou cytogénétique antérieure. Les patients devront être surveillés
attentivement au cours des escalades de doses compte tenu du risque accru d’effets indésirables à des
doses plus élevées.
Posologie dans les LAL Ph+ chez l’adulte
La posologie recommandée de Glivec est de 600 mg/jour chez les patients adultes atteints de LAL
Ph+. Le traitement devrait être supervisé par des hématologues experts dans la prise en charge de cette
maladie pour toutes les phases de traitement.
Schéma thérapeutique : Sur la base des données existantes, Glivec s’est montré efficace et bien toléré
lorsqu’il est administré à 600 mg/j en association à une chimiothérapie d’induction, de consolidation et
d’entretien utilisée des LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l’adulte (voir rubrique 5.1). La durée
de traitement par Glivec peut varier en fonction du traitement appliqué, mais généralement les
traitements prolongés de Glivec ont fourni de meilleurs résultats.
Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, une monothérapie par Glivec à
la dose de 600 mg/j est sure, efficace et peut être poursuivie jusqu’à la progression de la maladie.
Posologie dans les LAL Ph+ chez l’enfant
Chez l’enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m
2
). Dans les
LAL Ph+, la dose journalière recommandée chez l’enfant est de 340 mg/m
2
(sans dépasser une dose
totale de 600 mg).
Posologie dans les SMD/SMP
La posologie recommandée de Glivec est de 400 mg/jour chez les patients adultes atteints de
SMD/SMP.
La durée de traitement : dans l’unique étude clinique menée à ce jour, le traitement par Glivec a été
poursuivi jusqu’à la progression de la maladie (voir rubrique 5.1). A la date de l’analyse, la durée
médiane de traitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).
Posologie dans les SHE/LCE
La dose recommandée de Glivec est de 100 mg/jour chez les patients adultes atteints de SHE/LCE.
Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut être envisagée si la réponse au
traitement est insuffisante et en l’absence d’effets indésirables.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’il est bénéfique pour le patient.
5
Posologie dans les GIST
Patients adultes atteints de GIST malignes non résécables et/ou métastatiques : la posologie
recommandée est de 400 mg/j.
Les données concernant l’effet de l’augmentation des doses de 400 mg à 600 mg ou 800 mg chez des
patients en progression lorsqu’ils sont traités à la plus faible dose sont limitées (voir rubrique 5.1).
Durée du traitement : dans les études cliniques menées chez des patients atteints de GIST, le
traitement par Glivec a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie. A la date de l’analyse, la
durée médiane de traitement était de 7 mois (7 jours à 13 mois). L’effet de l’arrêt du traitement après
l’obtention d’une réponse n’a pas été étudié.
La dose recommandée de Glivec est de 400 mg par jour dans le traitement adjuvant des patients
adultes après résection d’une tumeur stromale gastro-intestinale (GIST). La durée optimale de
traitement n’a pas encore été établie. La durée de traitement dans les essais cliniques dans cette
indication était de 36 mois (voir rubrique 5.1).
Posologie dans le DFSP
La posologie recommandée de Glivec est de 800 mg/jour chez les patients adultes atteints de DFSP.
Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables
Effets indésirables extra-hématologiques
En cas de survenue d’un effet indésirable extra-hématologique sévère, le traitement par Glivec doit
être interrompu jusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de manière
appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement.
En cas d’élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) fournie par le
laboratoire d’analyses ou des transaminases > 5 x la LSN, Glivec doit être interrompu jusqu’à un
retour de la bilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux < 2,5 x la LSN. Le
traitement peut alors être repris à dose réduite chez l’adulte, la dose sera diminuée de 400 à 300 mg ou
de 600 à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg, et chez l’enfant la dose sera diminuée de 340 à
260 mg/m
2
/jour.
Effets indésirables hématologiques
En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou
d'interrompre le traitement conformément au tableau ci-dessous.
Ajustements de posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie :
SHE/LCE (dose initiale
de 100 mg)
PN < 1,0 x 10
9
/l
et/ou
plaquettes < 50 x 10
9
/l
1. Arrêter Glivec jusqu'à ce que PN
1,5 x 10
9
/l et plaquettes 75 x 10
9
/l.
2. Reprendre le traitement par Glivec à la
dose antérieure (c’est à dire avant l’effet
indésirable sévère).
LMC en phase
chronique, SMD/SMP
et GIST (dose initiale
400 mg)
SHE/LCE (à la dose de
400 mg)
PN < 1,0 x 10
9
/l
et/ou
plaquettes < 50 x 10
9
/l
1. Arrêter Glivec jusqu'à ce que PN
1,5 x 10
9
/l et plaquettes 75 x 10
9
/l.
2. Reprendre le traitement par Glivec à la
dose antérieure (c’est à dire avant l’effet
indésirable sévère).
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 10
9
/l
et/ou plaquettes < 50 x 10
9
/l, répéter
l'étape 1 puis reprendre Glivec à la dose
de 300 mg.
6
LMC en phase
chronique en pédiatrie
(à la dose de
340 mg/m
2
)
PN < 1,0 x 10
9
/l
et/ou
plaquettes < 50 x 10
9
/l
1. Arrêter Glivec jusqu'à ce que PN
1,5 x 10
9
/l et plaquettes 75 x 10
9
/l.
2. Reprendre le traitement par Glivec à la
dose antérieure (c’est à dire avant l’effet
indésirable sévère).
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 10
9
/l
et/ou plaquettes < 50 x 10
9
/l, répéter
l'étape 1 puis reprendre Glivec à la dose
de 260 mg/m
2
.
LMC en phase
accélérée ou crise
blastique et LAL Ph+
(dose initiale 600 mg)
a
PN < 0,5 x 10
9
/l
et/ou
plaquettes < 10 x 10
9
/l
1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la
leucémie (ponction ou biopsie
médullaire).
2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la
leucémie, diminuer la dose de Glivec à
400 mg.
3. Si la cytopénie persiste pendant
2 semaines, diminuer encore la dose à
300 mg.
4. Si la cytopénie persiste pendant
4 semaines et n'est toujours pas imputable
à la leucémie, arrêter Glivec jusqu'à ce
que PN 1 x 10
9
/l et plaquettes
20 x 10
9
/l, puis reprendre le traitement à
300 mg.
LMC en phase
accélérée ou en crise
blastique en pédiatrie
(à la dose de
340 mg/m
2
)
a
PN < 0,5 x 10
9
/l
et/ou
plaquettes < 10 x 10
9
/l
1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la
leucémie (ponction ou biopsie
médullaire).
2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la
leucémie, diminuer la dose de Glivec à
260 mg/m
2
.
3. Si la cytopénie persiste pendant
2 semaines, diminuer encore la dose à
200 mg/m
2
.
4. Si la cytopénie persiste pendant
4 semaines et n'est toujours pas imputable
à la leucémie, arrêter Glivec jusqu'à ce
que PN 1 x 10
9
/l et plaquettes
20 x 10
9
/l, puis reprendre le traitement à
200 mg/m
2
.
DFSP
(à la dose de 800 mg)
PN < 1,0 x 10
9
/l
et/ou
plaquettes < 50 x 10
9
/l
1. Arrêter Glivec jusqu'à ce que PN
1,5 x 10
9
/l et plaquettes 75 x 10
9
/l.
2. Reprendre le traitement par Glivec à la
dose de 600 mg.
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 10
9
/l
et/ou plaquettes < 50 x 10
9
/l, répéter
l'étape 1 puis reprendre Glivec à la dose
réduite de 400 mg.
PN = Polynucléaires Neutrophiles
a
survenant après au moins 1 mois de traitement
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Populations spéciales
Population pédiatrique
Il n’y a pas d’expérience chez l’enfant de moins de 2 ans atteint de LMC et chez l’enfant de moins
d’un an atteint de LAL Ph+ (voir rubrique 5.1). L’expérience est très limitée chez l’enfant atteint de
SMD/SMP, de DFSP, de GIST et de SHE/LCE.
La sécurité et l’efficacité de l’imatinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints de SMD/SMP,
DFSP, GIST et SHE/LCE n’ont pas été établies par des études cliniques. Les données publiées
actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie
ne peut être donnée.
Insuffisance hépatique
L’imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant une altération de la
fonction hépatique, légère, modérée ou importante devraient être traités à la dose minimale
recommandée 400 mg. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique 4.4, 4.8 et 5.2).
Classification des altérations hépatiques :
Altération de la fonction hépatique
Tests de la fonction hépatique
Légère
Augmentation de la bilirubine totale de 1,5 fois la LSN
ASAT : > LSN (peut être normale ou < LSN si la bilirubine
totale est > LSN)
Modérée
Augmentation de la bilirubine totale > à 1,5 fois la LSN et
< 3,0 fois la LSN
ASAT quelle que soit la valeur
Importante
Augmentation de la bilirubine totale > 3,0 fois la LSN et
< 10 fois la LSN
ASAT quelle que soit la valeur
LSN : Limite supérieure de la normale du laboratoire
ASAT : aspartate aminotransférase
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou sous dialyse, la dose initiale de
traitement de 400 mg par jour est recommandée. Toutefois, la prudence est recommandée chez ces
patients. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée. Si elle est tolérée, la dose peut être augmentée
en l’absence d’efficacité (voir rubrique 4.4 et 5.2).
Personnes âgées
La pharmacocinétique de l’imatinib n’a pas été spécifiquement étudiée chez les personnes âgées.
Aucune différence significative de pharmacocinétique n’a été observée en fonction de l’âge chez les
patients adultes inclus dans les études cliniques dont plus de 20% étaient âgés de 65 ans et plus. Par
conséquent, aucune recommandation particulière sur la posologie n’est requise chez les personnes
âgées.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lorsque Glivec est co-administré avec d’autres médicaments, des interactions médicamenteuses sont
possibles. La prudence est requise en cas d'utilisation de Glivec avec des inhibiteurs de protéase, des
antifongiques azolés, certains macrolides (voir rubrique 4.5), des substrats du CYP3A4 avec une
marge thérapeutique étroite (par exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine,
diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine) ou warfarine et
autres dérivés coumariniques (voir rubrique 4.5).
8
L’utilisation concomitante d’imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple :
dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, ou Hypericum perforatum
(millepertuis), peut réduire significativement l’exposition systémique au Glivec et augmenter
potentiellement le risque d’échec thérapeutique. Par conséquent, l’utilisation concomitante d’imatinib
avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée (voir rubrique 4.5).
Hypothyroïdie
Des cas cliniques d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par Glivec, ayant subi une
thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.5). Les taux de l’hormone
thyréotrope (TSH) devront être étroitement surveillés chez ces patients.
Hépatotoxicité
Le métabolisme de Glivec est principalement hépatique, et seulement 13% de l’excrétion est rénale.
Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (légère, modérée ou importante) la
numération formule sanguine et les enzymes hépatiques devront être étroitement surveillées (cf.
rubrique 4.2, 4.8 et 5.2). Il est à noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des
métastases hépatiques qui pourraient entraîner une insuffisance hépatique.
Des cas d’altérations de la fonction hépatique, y compris des cas d’insuffisance hépatique et de
nécrose hépatique ont été observés avec l’imatinib. Lorsque l’imatinib est associé à des
chimiothérapies à fortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été mise en
évidence. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandée lorsque l’imatinib est
associé à une chimiothérapie connue comme pouvant être associée à une altération de la fonction
hépatique (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Rétention hydrique
Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite,
œdème superficiel) ont été décrits chez environ 2,5% des patients atteints de LMC nouvellement
diagnostiqués traités par Glivec. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement les patients.
Une prise de poids rapide et inattendue devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si
nécessaire, l’instauration d'un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques devront être
entreprises. Dans les études cliniques, l’incidence de ces effets indésirables était augmentée chez les
personnes âgées ainsi que chez ceux ayant des antécédents cardiaques. La prudence est donc
recommandée chez des patients présentant un dysfonctionnement cardiaque.
Patients présentant des pathologies cardiaques
Les patients présentant des pathologies cardiaques, des facteurs de risque de survenue d’insuffisance
cardiaque ou des antécédents d’insuffisance rénale devront être étroitement surveillés, et tout patient
présentant des signes ou des symptômes évocateurs d’une insuffisance cardiaque ou rénale doit faire
l’objet d’une évaluation et être traités.
Chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) avec infiltration de cellules
HES dans le myocarde, des cas isolés de choc cardiogénique et d’altération de la fonction ventriculaire
gauche ont été associés à la dégranulation de cellules HES lors de l’instauration d’un traitement par
Glivec. Cette situation s’est montrée réversible après l’administration d’une corticothérapie
systémique, des mesures d’assistance circulatoire et l’interruption temporaire de l’imatinib. Comme
des effets indésirables cardiaques ont été observés peu fréquemment avec l’imatinib, une évaluation du
rapport bénéfices/risques du traitement par l’imatinib devra être envisagé chez les patients atteints de
SHE/LCE avant l’instauration du traitement.
9
Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs associés à des réarrangements du gène du
récepteur PDGFR pourront être associés à des taux élevés d’éosinophiles. La prise en charge par un
cardiologue, la réalisation d’un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devront donc
être envisagés chez les patients atteints de SHE/LCE et chez les patients atteints de SMD/SMP
associés à des taux élevés d’éosinophiles, avant l’administration de l’imatinib. Si l’un de ces examens
est anormal, le suivi par un cardiologue et l’administration prophylactique d’une corticothérapie
systémique (1-2 mg/kg) pendant une à deux semaines en association avec l’imatinib devra être
envisagée lors de l’instauration du traitement.
Hémorragies gastro-intestinales
Dans l’étude clinique menée chez des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, des
hémorragies gastro-intestinales et intratumorales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Sur la base des
données disponibles, aucun facteur (ex. taille de la tumeur, localisation de la tumeur, troubles de la
coagulation) n’a été identifié, prédisposant les patients atteints de GIST à un risque plus élevé de
développer l’un ou l’autre des deux types d’hémorragies. Puisqu’une augmentation de la
vascularisation et une propension aux saignements font partie de la nature et l’évolution clinique de la
maladie, des modalités standardisées de suivi et de prise en charge des hémorragies devront être
adoptées pour tous les patients.
De plus, des ectasies vasculaires de l’antre gastrique (EVAG), une cause rare d’hémorragies gastro-
intestinales, ont été rapportées depuis la mise sur le marché chez des patients atteints de LMC, de LAL
et d’autres pathologies (voir rubrique 4.8). Lorsque cela est nécessaire, l’arrêt du traitement par Glivec
doit être envisagé.
Syndrome de lyse tumorale
En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger
toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l’hyperuricémie avant l’initiation du
traitement par Glivec (voir rubrique 4.8).
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus l’hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du
virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers
une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique
ou dont l’issue a été fatale.
Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation d’un
traitement par Glivec. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du
traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une
hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les
patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Glivec et
plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).
Phototoxicité
L’exposition directe au soleil doit être évitée ou réduite en raison du risque de phototoxicité associé au
traitement par imatinib. Il doit être conseillé aux patients d’utiliser des mesures telles que le port de
vêtements de protection et l’utilisation d’un écran solaire avec un facteur de protection solaire (FPS)
élevé.
10
Microangiopathie thrombotique
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL ont été associés à des microangiopathies
thrombotiques (MAT), et des cas individuels ont été rapportés avec Glivec (voir rubrique 4.8). Si des
résultats biologiques ou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité par Glivec, le
traitement doit être interrompu et une évaluation approfondie de la MAT doit être réalisée, incluant la
détermination de l’activité ADAMTS13 et des anticorps anti-ADAMTS13. Si le taux d’anticorps anti-
ADAMTS13 est élevé conjointement à une activité ADAMTS13 faible, le traitement par Glivec ne
doit pas être repris.
Analyses biologiques
Des numérations formules sanguines doivent être effectuées régulièrement : le traitement par Glivec
de patients atteints de LMC a été associé à une neutropénie ou une thrombopénie. Cependant, la
survenue de ces cytopénies est vraisemblablement liée au stade de la maladie traitée : elles ont été plus
fréquemment retrouvées chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique que chez ceux en
phase chronique de la LMC. Le traitement peut alors être interrompu ou la dose réduite, selon les
recommandations de la rubrique 4.2.
La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines) doit faire l’objet d’une
surveillance régulière.
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l’exposition plasmatique à l’imatinib
semble être supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale, probablement en
raison d’un taux plasmatique élevé de l’alpha-glycoprotéine acide, une protéine plasmatique liée à
l’imatinib, chez ces patients. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère à
modérée, la dose initiale de traitement de 400 mg par jour est recommandée. Les patients présentant
une altération sévère de la fonction rénale devront être traités avec attention. La dose peut être réduite
si elle est mal tolérée (voir rubrique 4.2 et 5.2).
Un traitement au long terme par imatinib peut être associé à une détérioration cliniquement
significative de la fonction rénale. La fonction rénale doit donc être évaluée avant le début du
traitement par imatinib et étroitement surveillée pendant le traitement, en portant une attention
particulière aux patients présentant des facteurs de risque d’altération de la fonction rénale. Si une
altération de la fonction rénale est observée, une prise en charge et un traitement adaptés doivent être
mis en place en accord avec les recommandations standards de traitement.
Population pédiatrique
Des cas de retard de croissance chez les enfants et pré-adolescents recevant de l’imatinib ont été
rapportés. Dans une étude observationnelle chez les patients pédiatriques atteints de LMC, une
diminution statistiquement significative (mais d’une pertinence clinique incertaine) de la médiane du
score d’écart type de la taille après 12 et 24 mois de traitement a été reportée dans deux sous-groupes
de taille limitée, indépendamment du statut pubertaire ou du sexe. Des résultats similaires ont été
observés dans une étude observationnelle chez les patients pédiatriques atteints de LAL. Une
surveillance étroite de la croissance chez les enfants traités par imatinib est recommandée (voir
rubrique 4.8).
11
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d’imatinib
Les substances inhibant l’activité de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (par exemple :
inhibiteurs de protéase tels qu’indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir,
nelfinavir, bocéprévir ; antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole,
voriconazole ; certains macrolides tels qu’érythromycine, clarithromycine et télithromycine)
pourraient diminuer le métabolisme d’imatinib et donc augmenter les concentrations plasmatiques de
l’imatinib. Une augmentation significative de l’exposition systémique à l’imatinib (la valeur moyenne
de la Cmax et de l’ASC (Aire sous la courbe) ont respectivement été augmentées de 26% et 40%) a été
observée chez des volontaires sains lors de l’administration d’une dose unique de kétoconazole (un
inhibiteur du CYP3A4). La prudence est requise lorsque Glivec est administré avec des inhibiteurs du
CYP3A4.
Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d’imatinib
Les substances agissant comme inducteurs de l’activité du CYP3A4 (par exemple : dexaméthasone,
phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone, Hypericum
perforatum (millepertuis)) pourraient réduire significativement l’exposition systémique au Glivec, et
potentiellement augmenter le risque d’échec thérapeutique. Un traitement préalable par 600 mg de
rifampicine à doses multiples suivies d'une dose unique de 400 mg de Glivec, a entraîné une
diminution de C
max
et de l’ASC
(0-infini)
d’au moins 54% et 74%, par rapport à leurs valeurs respectives
sans traitement par rifampicine. Des résultats similaires ont été observés chez des patients atteints de
gliomes malins traités par Glivec et avec des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la
carbamazépine, l’oxcarbazépine et la phénytoïne. L’ASC plasmatique de l’imatinib a diminué de 73%
par rapport à celle des patients non traités par antiépileptiques inducteurs enzymatiques. L’utilisation
concomitante d’imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée.
Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiée par Glivec
L’imatinib augmente la valeur moyenne de la Cmax et l’ASC de la simvastatine (substrat du
CYP3A4), respectivement 2 fois et 3,5 fois, indiquant ainsi une inhibition du CYP3A4 par l’imatinib.
Glivec doit donc être associé avec prudence à des substrats du CYP3A4 dont l’index thérapeutique est
étroit (par exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine,
fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel et quinidine). Par ailleurs, Glivec peut
augmenter la concentration plasmatique d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par
exemple triazolo-benzodiazépines, inhibiteurs calciques de type dihydropyridine, certains inhibiteurs
de l’HMG-CoA réductase, c’est à dire les statines, etc.).
En raison des risques connus d’augmentation des saignements associés à l’utilisation de l’imatinib (par
exemple hémorragie), les patients nécessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de
l’héparine standard ou de bas poids moléculaire au lieu de dérivés de la coumarine tels que la
warfarine.
In vitro, Glivec inhibe l’activité de l’isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 à des concentrations
similaires à celles affectant l’activité du CYP3A4. L’imatinib à 400 mg deux fois par jour avait un
effet inhibiteur sur le métabolisme de métoprolol via le CYP2D6, avec une augmentation
approximativement de 23% du C
max
et de l’ASC
du métoprolol (IC 90%[1,16-1,30]. Il ne semble pas
nécessaire d’adapter les doses lorsque l’imatinib est administré avec des substrats du CYP2D6,
toutefois la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 présentant une fenêtre
thérapeutique étroite telle que le métoprolol. Chez les patients traités par métoprolol, la surveillance
clinique devra être envisagée.
In vitro, Glivec inhibe l’O-glucuronidation du paracétamol avec un Ki de 58,5 µmol/l. Cette inhibition
n’a pas été observée in vivo après l’administration de 400 mg de Glivec et 1000 mg de paracétamol.
Des doses plus élevées de Glivec et de paracétamol n’ont pas été étudiées.
12
La prudence est donc requise lors de l’utilisation concomitante de fortes doses de Glivec et de
paracétamol.
Des cas cliniques d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par Glivec, ayant subi une
thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.4). Toutefois, le
mécanisme de cette interaction observée est à ce jour inconnu. La prudence est donc recommandée.
Les taux de TSH devront être étroitement surveillés chez ces patients.
Chez les patients atteints de LAL Ph+, on dispose d’une expérience clinique de l’administration
concomitante de Glivec avec une chimiothérapie (voir rubrique 5.1), cependant les interactions
médicamenteuses entre l’imatinib et les schémas thérapeutiques de chimiothérapie n’ont pas été
clairement identifiés. Les effets indésirables de l’imatinib tels qu’une hépatotoxicité, une
myélosuppression ou d’autres effets, peuvent augmenter et il a été rapporté qu’une utilisation
concomitante de la L-asparaginase pourrait être associée à une hépatotoxicité augmentée (voir
rubrique 4.8). Ainsi, l’administration de Glivec en association nécessite des précautions particulières.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles doivent utiliser une contraception
efficace pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après l’arrêt du traitement par Glivec.
Grossesse
Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Depuis la mise
sur le marché, des cas d’avortement spontanés et d’anomalies congénitales ont été rapportés chez des
femmes ayant été traitées par Glivec. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois mis en évidence
une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et le risque potentiel sur le fœtus en clinique n’est
pas connu. Glivec ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. S’il est
utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Les informations concernant la distribution de l’imatinib dans le lait maternel sont limitées. Les études
chez deux patientes qui allaitaient ont montré que l’imatinib et son métabolite actif peuvent être
distribués dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d’imatinib mesuré chez une
patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9, suggérant une distribution plus élevée du
métabolite dans le lait. En considérant la concentration de l’imatinib associée à celle de son métabolite
et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons, l’exposition totale attendue devrait être
faible (environ 10% de la dose thérapeutique). Cependant, les effets d’une exposition à l’imatinib de
faible dose chez le nourrisson n’étant pas connus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le
traitement et pendant au moins 15 jours après l’arrêt du traitement par Glivec.
Fertilité
La fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été affectée dans les études précliniques, bien que des
effets sur les paramètres de la reproduction aient été observés (voir rubrique 5.3). Aucune étude n'a été
effectuée sur des patients recevant Glivec et sur son effet sur la fécondité et la gamétogenèse. Les
patients préoccupés par leur fécondité sous traitement par Glivec doivent consulter leur médecin.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients devront être informés qu’ils peuvent voir survenir des effets indésirables tels que
sensations vertigineuses, troubles visuels ou somnolence au cours du traitement par l’imatinib. La
prudence est donc recommandée pour les utilisateurs de véhicules ou de machines.
13
4.8 Effets indésirables
Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuvent présenter des affections
intercurrentes. Ces affections peuvent rendre difficile l’évaluation du lien entre l’administration de
Glivec et la survenue d’événements indésirables en raison de la variété des symptômes liés à la
maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administration de nombreux médicaments.
Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitement motivé par des effets
indésirables imputables au médicament a été observé chez 2,4% des patients nouvellement
diagnostiqués, 4% des patients en phase chronique tardive après échec du traitement par l’interféron,
4% des patients en phase accélérée après échec du traitement par l’interféron et 5% des patients en
crise blastique après échec du traitement par l’interféron. Dans les GIST, le produit étudié a été arrêté
en raison d'effets indésirables imputables au médicament chez 4% des patients.
Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications, à deux exceptions près. Il y a
eu plus de myélosuppressions observées chez les patients atteints de LMC que chez ceux atteints de
GIST, ce qui est probablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l’étude clinique menée chez des
patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, 7 (5%) patients ont présenté des
saignements de grade 3 / 4 selon la classification CTC (Common Toxicity Criteria) : saignements
gastrointestinaux (3 patients), saignements intra-tumoraux (3 patients), les deux types (1 patient). La
localisation de la tumeur gastrointestinale peut avoir été à l’origine des saignements gastro-intestinaux
(voir rubrique 4.4). Les saignements gastro-intestinaux et intra-tumoraux peuvent être sérieux et dans
certains cas fatals. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ( 10%) pouvant être
imputables au traitement par Glivec dans les deux indications ont été des nausées modérées,
vomissements, diarrhée, douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des
œdèmes superficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les études cliniques et décrits
principalement comme des œdèmes périorbitaux ou des membres inférieurs. Toutefois, ces œdèmes
ont été rarement sévères et ont pu être contrôlés par des diurétiques, d’autres mesures symptomatiques
ou en réduisant la dose de Glivec.
Lorsque l’imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de
LAL Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une
hyperbilirubinémie a été observée. Au vu des données limitées de tolérance, les effets indésirables
rapportés ci-après chez l’enfant sont cohérents avec le profil de tolérance observé chez l’adulte atteint
de LAL Ph+. Les données de tolérance chez l’enfant atteint de LAL Ph+ sont très limitées bien
qu’aucun nouveau problème de sécurité n’ait été identifié.
Divers effets indésirables tels qu’épanchement pleural, ascite, œdème pulmonaire, prise de poids
rapide avec ou sans œdème superficiel ont été décrits dans le cadre de rétention hydrique. Ces effets
peuvent habituellement être contrôlés par l’interruption temporaire du Glivec et par l’utilisation de
diurétiques et d’autres traitements symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets
peuvent être graves voire mettre en jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sont
décédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance
cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les études cliniques menées chez l’enfant n’ont pas
révélé de données de tolérance particulière à cette population.
Les effets indésirables
Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous par organe et par ordre de
fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent
(≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (1/10 000, <1/1 000), très
rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
de fréquence, le plus fréquent en premier.
Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans le Tableau 1.
14
Tableau 1 Tableau de synthèse des effets indésirables
Infections et infestations
Peu fréquent :
Zona, herpès simplex, inflammation nasopharyngée, pneumonie
1
, sinusite,
cellulites, infection des voies respiratoires hautes, grippe, infection des voies
urinaires, gastro-entérite, septicémie
Rare :
Infection fongique
Fréquence
indéterminée :
Réactivation de l’hépatite B*
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Rare :
Syndrome de lyse tumorale
Fréquence
indéterminée :
Hémorragie tumorale/nécrose tumorale*
Affections du système immunitaire
Fréquence
indéterminée :
Choc anaphylactique*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :
Neutropénie, thrombopénie, anémie
Fréquent :
Pancytopénie, neutropénie fébrile
Peu fréquent :
Thrombocytémie, lymphopénie, aplasie médullaire, éosinophilie,
lymphadénopathie
Rare :
Anémie hémolytique, microangiopathie thrombotique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent :
Anorexie
Peu fréquent :
Hypokaliémie, augmentation de l’appétit, hypophosphatémie, diminution de
l’appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie,
hyperglycémie, hyponatrémie
Rare :
Hyperkaliémie, hypomagnésémie
Affections psychiatriques
Fréquent :
Insomnie
Peu fréquent :
Dépression, diminution de libido, anxiété
Rare :
Confusion
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Céphalées
2
Fréquent :
Sensations vertigineuses, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie
Peu fréquent :
Migraine, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de la
mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement,
hémorragie cérébrale
Rare :
Hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique
Fréquence
indéterminée :
Œdème cérébral*
Affections oculaires
Fréquent :
Œdème des paupières, sécrétions lacrymales augmentées, hémorrhagie
conjonctivale, conjonctivite, yeux secs, vision trouble
Peu fréquent :
Irritation oculaire, douleur oculaire, œdème orbitaire, hémorrhagie sclérale,
hémorrhagie rétinienne, blépharite, œdème maculaire
Rare :
Cataracte, glaucome, œdème papillaire
Fréquence
indéterminée :
Hémorragie du corps vitré*
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent :
Vertiges, acouphènes, perte auditive
15
Affections cardiaques
Peu fréquent :
Palpitations, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive
3
, œdème
pulmonaire
Rare :
Arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde,
angine de poitrine, épanchement péricardique
Fréquence
indéterminée :
Péricardite*, tamponnade*
Affections vasculaires
4
Fréquent :
Bouffées vasomotrices, hémorragie
Peu fréquent :
Hypertension, hématome, hématome sous-dural, extrémités froides,
hypotension, syndrome de Raynaud
Fréquence
indéterminée :
Thrombose/embolie*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Dyspnée, épistaxis, toux
Peu fréquent :
Epanchement pleural
5
, douleur pharyngolaryngée, pharyngite
Rare :
Douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorrhagie
pulmonaire
Fréquence
indéterminée :
Insuffisance respiratoire aiguë
11
*, pneumopathie interstitielle*
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Nausées, diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale
6
Fréquent :
Flatulence, ballonnements, reflux gastro-œsophagien, constipation,
sécheresse de la bouche, gastrite
Peu fréquent :
Stomatite, mucite, hémorrhagie gastro-intestinale
7
, éructation, méléna,
œsophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie,
pancréatite
Rare :
Colite, iléus, affection abdominale inflammatoire
Fréquence
indéterminée :
Iléus/occlusion intestinale*, perforation gastro-intestinale*, diverticulite*,
ectasie vasculaire de l’antre gastrique (EVAG)*
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Elévation des enzymes hépatiques
Peu fréquent :
Hyperbilirubinémie, hépatite, ictère
Rare :
Insuffisance hépatique
8
, nécrose hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :
Œdème périorbitaire, dermatite/eczéma/rash
Fréquent :
Prurit, œdème de la face, peau sèche, érythème, alopécie, sueurs nocturnes,
réaction de photosensibilité
Peu fréquent :
Rash pustuleux, contusion, hypersudation, urticaire, ecchymose, tendance
augmentée aux ecchymoses, hypotrichose, hypopigmentation cutanée,
dermatite exfoliative, ongles cassants, folliculite, pétéchies, psoriasis,
purpura, hyperpigmentation cutanée, éruption bulleuse, panniculite
12
Rare :
Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), décoloration
des ongles, œdème de Quincke, rash vésiculaire, érythème polymorphe,
vascularite leucocyclasique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose
exanthémateuse aiguë généralisée, pemphigus*
Fréquence
indéterminée :
Erythrodysesthésie palmo-plantaire*, kératose lichénoïde*, lichen plan*,
nécrolyse épidermique toxique*, syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome
DRESS)*, pseudoporphyrie*
16
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent :
Crampes et spasmes musculaires, douleurs musculosquelettiques incluant les
myalgies
9
, arthralgies, douleurs osseuses
10
Fréquent :
Gonflement des articulations
Peu fréquent :
Raideur articulaire et musculaire, ostéonécrose*
Rare :
Faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse/myopathie
Fréquence
indéterminée :
Retard de croissance chez l’enfant*
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent :
Douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, pollakiurie
Fréquence
indéterminée :
Insuffisance rénale chronique
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
Gynécomastie, dysfonction érectile, ménorragie, menstruation irrégulière,
troubles sexuels, douleur des mamelons, grossissement des seins, œdème du
scrotum
Rare :
Corps jaune hémorragique, kyste ovarien hémorragique
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent :
Rétention hydrique et œdème, fatigue
Fréquent :
Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigidité
Peu fréquent :
Douleur thoracique, malaise
Investigations
Très fréquent :
Prise de poids
Fréquent :
Perte de poids
Peu fréquent :
Augmentation de la créatininémie, augmentation de la créatine
phosphokinase, augmentation de la lacticodéshydrogénase, augmentation des
phosphatases alcalines
Rare :
Augmentation de l’amylasémie
* Ces effets indésirables ont été principalement rapportés après la mise sur le marché de Glivec.
Ceci inclut les cas issus de la notification spontanée ainsi que les événements indésirables
graves des études cliniques en cours, des programmes d’accès élargi, des études de
pharmacologie clinique et des études exploratoires menées dans le cadre d’indications
thérapeutiques non approuvées. Etant donné que ces événements sont issus d’une population
dont la taille n’est pas déterminée, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur
fréquence ou d’établir la relation de causalité avec l’exposition à l’imatinib.
1 La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patients atteints de LMC en
transformation et les patients atteints de GIST.
2 Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.
3 Selon l’unité de mesure « patient-année », les effets cardiaques incluant l’insuffisance cardiaque
congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients ayant une LMC en
transformation que chez ceux ayant une LMC en phase chronique.
4 Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de
GIST et les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plus fréquemment observés chez
les patients atteints de GIST et les patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase
accélérée et LMC en crise blastique).
5 L’épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients atteints de GIST et les
patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique)
que chez les patients en phase chronique.
6+7 Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ont été le plus fréquemment
observées chez les patients atteints de GIST.
8 Des cas mortels d’insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.
17
9 Des douleurs musculosquelettiques pendant le traitement par imatinib ou après arrêt du
traitement ont été observées après la commercialisation.
10 Les douleurs musculosquelettiques et les effets reliés à ces douleurs ont été plus fréquemment
observés chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GIST.
11 Des cas d’évolution fatale ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie,
présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d’autres troubles cliniques
concomitants sévères.
12 Y compris l’érythème noueux.
Anomalies biologiques
Paramètres hématologiques
Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été
régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes
doses 750 mg (étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement
du stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN
< 1,0 x 10
9
/l ; taux de plaquettes < 50 x 10
9
/l) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise
blastique ou en phase accélérée (respectivement 59–64% pour les neutropénies et 44–63% pour les
thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7% de
neutropénie et 8,9% de thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement
diagnostiquées, les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN< 0,5 x 10
9
/l ; plaquettes
< 10 x 10
9
/l) ont été observées chez 3,6% et < 1% des patients respectivement. La durée médiane des
épisodes de neutropénie est habituellement de l’ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les
épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par une
réduction de la dose soit par une interruption du traitement par Glivec, mais peuvent dans de rares cas
conduire à une interruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, les
toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des
neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies. Elles surviennent principalement dans les
premiers mois de traitement.
Dans l’étude menée chez des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, une anémie
de grade 3 ou 4 a été rapportée respectivement chez 5,4% et 0,7% des patients. Ces cas d'anémies
pouvaient être liés à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral, au moins chez certains de ces
patients. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement 7,5% et 2,7% chez des
patients et une thrombopénie de grade 3 chez 0,7% des patients. Aucun patient n'a développé de
thrombopénie de grade 4. Des diminutions du nombre de leucocytes et de neutrophiles ont
principalement été observées au cours des six premières semaines du traitement, les valeurs demeurant
relativement stables par la suite.
Paramètres biochimiques
Des augmentations importantes des transaminases (< 5%) ou de la bilirubine (< 1%) ont été observées
chez des patients atteints de LMC et ont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou
une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d’environ une semaine). Le
traitement a été interrompu définitivement en raison d’anomalies biologiques hépatiques chez moins
de 1% des patients atteints de LMC. Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), on a observé
6,8% d’augmentations de grade 3 à 4 des ALAT (alanine aminotransférase) et 4,8% d’augmentations
de grade 3 à 4 des ASAT (aspartate aminotransférase). L’augmentation de la bilirubine était inférieure
à 3%.
Il y a eu des cas d’hépatite cytolytique et cholestatique et de défaillance hépatique. Dans certains cas
l’issue fut fatale, notamment pour un patient sous dose élevée de paracétamol.
18
Description de certains effets indésirables
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des
inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance
hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a
été fatale (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
L’expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques recommandées est limitée. Des cas
spontanés de surdosage avec Glivec ont été rapportés et publiés dans la littérature. En cas de
surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit lui être
administré. L’évolution rapportée de ces cas était une « amélioration » ou un « rétablissement ».Les
événements qui ont été rapportés à des doses différentes sont les suivants :
Population adulte
1200 à 1600 mg (sur une durée allant de 1 à 10 jours) : nausée, vomissements, diarrhées, rash,
érythème, œdème, gonflement, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs
abdominales, céphalées, diminution de l’appétit.
1800 à 3200 mg (jusqu’à 3200 mg par jour pendant 6 jours) : faiblesse, myalgie, taux de créatine-
phosphokinase augmenté, taux de bilirubine augmenté, douleur gastro-intestinale.
6400 mg (dose unique) : un cas rapporté dans la littérature d’un patient qui a présenté : nausées,
vomissements, douleurs abdominales, fièvre, œdème du visage, diminution du taux de neutrophiles,
augmentation des transaminases.
8 à 10 g (dose unique) : vomissements et douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.
Population pédiatrique
Un garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 400 mg a présenté des vomissements, une
diarrhée et une anorexie et un autre garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 980 mg a
présenté une diminution du taux de globules blancs et une diarrhée.
En cas de surdosage, le patient devra être placé sous surveillance et recevoir un traitement
symptomatique approprié.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de tyrosine kinase BRC-ABL,
Code ATC : L01EA01
19
Mécanisme d'action
L'imatinib est une petite molécule chimique inhibitrice de protéine tyrosine kinase qui inhibe
puissamment l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl ainsi que plusieurs récepteurs TK : Kit, le
récepteur du SCF (stem cell factor) codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs du domaine
discoidine (DDR1 et DDR2), le CSF-1R (récepteur du colony stimulating factor) et les récepteurs
alpha et bêta du PDGF (platelet-derived growth factor) (PDGFR-alpha et PDGFR-bêta). L'imatinib
peut également inhiber les processus cellulaires médiés par l'activation des kinases de ces récepteurs.
Effets pharmacodynamiques
L’imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment la tyrosine kinase Bcr-
Abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit
une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques
fraîches provenant de patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)
chromosome Philadelphie positives.
In vivo, le produit présente une activité anti-tumorale lorsqu'il est administré en monothérapie chez
l'animal porteur de cellules tumorales Bcr-Abl positives.
L’imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteur du PDGF (platelet-derived
growth factor), PDGF-R et du SCF (stem cell factor) c-Kit et il inhibe les processus cellulaires médiés
par le PDGF et le SCF. In vitro, l'imatinib inhibe la prolifération et induit une apoptose des cellules de
tumeur stromale gastro-intestinale (GIST), qui expriment une mutation activatrice du kit. L’activation
constitutive du récepteur du PDGF ou des tyrosine kinases Abl, résultant de la fusion à différentes
protéines partenaires ou de la production constitutive de PDGF, sont impliquées dans la pathogénèse
des SMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L’imatinib inhibe la signalisation et la prolifération des
cellules sensibles à l’activité dérégulée des kinases Abl ou PDGFR.
Etudes cliniques dans la leucémie myéloïde chronique
L’efficacité de Glivec est basée sur les taux de réponses cytogénétiques et hématologiques globales et
la survie sans progression. A l’exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée,
il n’existe pas actuellement d’étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel qu’une amélioration
des symptômes liés à la maladie ou une prolongation de la durée de vie.
Trois grandes études ouvertes internationales de phase II, non contrôlées, ont été menées chez des
patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase avancée, crise blastique ou
phase accélérée, ainsi que chez des patients atteints d'autres leucémies Ph+ ou de LMC en phase
chronique en échec d’un traitement antérieur par interféron alpha (IFN). Une vaste étude randomisée
ouverte, multicentrique, internationale de phase III a été menée chez des patients présentant une LMC
Ph+ nouvellement diagnostiquée. De plus, des enfants ont été traités dans deux études de phase I et
une étude de phase II.
Dans toutes les études cliniques, 38–40% des patients avaient 60 ans et 10–12% des patients avaient
70 ans.
Phase chronique nouvellement diagnostiquée
Cette étude de phase III, chez des patients adultes, a comparé l'administration de Glivec en
monothérapie à une association d'interféron-alpha (IFN) et de cytarabine (Ara-C). Les patients
présentant une absence de réponse [absence de réponse hématologique complète (RHC) à 6 mois,
augmentation des leucocytes, absence de réponse cytogénétique majeure (RCyM) à 24 mois], une
perte de la réponse (perte de la RHC ou de la RCyM) ou une intolérance sévère au traitement ont été
autorisés à permuter dans l'autre groupe de traitement. Dans le groupe recevant Glivec, les patients ont
été traités par 400 mg/jour. Dans le groupe recevant IFN, les patients ont reçu une dose cible d'IFN de
5 MUI/m
2
/jour par voie sous-cutanée, en association à une dose sous-cutanée d'Ara-C de
20 mg/m
2
/jour pendant 10 jours/mois.
20
Au total, 1 106 patients ont été randomisés, soit 553 patients par groupe de traitement. Les
caractéristiques initiales étaient bien équilibrées dans les deux groupes de traitement. L'âge médian
était de 51 ans (extrêmes : 18–70 ans) dont 21,9% des patients âgés de 60 ans ou plus. Les groupes
étaient composés de 59% d'hommes et 41% de femmes, de 89,9% de blancs et 4,7% de noirs. Sept ans
après l’inclusion du dernier patient, la durée médiane de traitement en première ligne était
respectivement de 82 et de 8 mois dans les bras traités par Glivec et par l’IFN. La durée médiane de
traitement en seconde ligne par Glivec était de 64 mois. Au total, chez les patients recevant Glivec en
première ligne, la dose moyenne quotidienne dispensée était de 406 76 mg. Dans cette étude, le
paramètre d'évaluation principal de l'efficacité est la survie sans progression de la maladie. La
progression était définie par l’un des événements suivants : évolution vers une phase accélérée ou une
crise blastique, décès, perte de la RHC ou de la RCyM, ou, chez les patients n'obtenant pas une RHC,
augmentation des leucocytes malgré une prise en charge thérapeutique adaptée. La réponse
cytogénétique majeure, la réponse hématologique, la réponse moléculaire (évaluation de la maladie
résiduelle), le délai avant apparition d'une phase accélérée ou d'une crise blastique et la survie sont les
principaux critères d'évaluation secondaires. Le Tableau 2 présente les données relatives aux types de
réponses.
Tableau 2 Réponses observées dans l'étude portant sur les LMC de diagnostic récent (données
à 84 mois)
Glivec
IFN+Ara-C
(Meilleurs taux de réponse)
n=553
n=553
Réponse hématologique
Taux de RHC n (%)
534 (96,6%)*
313 (56,6%)*
[95% IC]
[94,7%, 97,9%]
[52,4%, 60,8%]
Réponse cytogénétique
Réponse majeure n (%)
490 (88,6%)*
129 (23,3%)*
[95% IC]
[85,7%, 91,1%]
[19,9%, 27,1%]
RCy complète n (%)
456 (82,5%)*
64 (11,6%)*
RCy partielle n (%)
34 (6,1%)
65 (11,8%)
Réponse moléculaire**
Réponse majeure à 12 mois (%)
153/305=50,2%
8/83=9,6%
Réponse majeure à 24 mois (%)
73/104=70,2%
3/12=25%
Réponse majeure à 84 mois (%)
102/116=87,9%
3/4=75%
* p<0,001, Fischer’s exact test
** les pourcentages de réponses moléculaires sont basés sur les prélèvements disponibles
Critères de réponse hématologique (toutes les réponses devaient être confirmées après
4 semaines) :
Leucocytes< 10 x 10
9
/l, plaquettes < 450 x 10
9
/l, myélocytes+métamyélocytes < 5% dans le sang,
aucun blaste ni promyélocyte dans le sang, basophiles < 20%, aucun envahissement extramédullaire.
Critères de réponse cytogénétique : complète (0% de métaphases Ph+ ), partielle (1–35%), mineure
(36–65%) ou minime (66–95%). Une réponse majeure (0–35%) associe les réponses complètes ou
partielles.
Critères de réponse moléculaire majeure : dans le sang périphérique, réduction d’au moins 3 log
du taux de transcrit BCR-ABL (mesuré par un test RT-PCR quantitatif en temps réel) par rapport à
une valeur de base standardisée.
Les taux de réponse hématologique complète, de réponse cytogénétique majeure et de réponse
cytogénétique complète au traitement en première ligne ont été estimés selon la méthode de Kaplan-
Meier, avec laquelle les non-réponses sont censurées à la date du dernier examen. En utilisant cette
approche, les taux estimés de réponse cumulée au traitement par Glivec en première ligne se sont
améliorés de 12 mois à 84 mois respectivement comme suit : RHC de 96,4% à 98,4% et RCyC de
69,5% à 87,2%.
21
Dans les 7 ans de suivi, 93 (16,8%) progressions ont été observées dans le bras traité par Glivec : 37
(6,7%) étaient des progressions vers une phase accélérée ou une crise blastique, 31 (5,6%) étaient une
perte de la réponse cytogénétique majeure, 15 (2,7%) étaient une perte de la réponse hématologique
complète ou une augmentation du taux de leucocytes et 10 (1,8%) étaient des décès non liés à la LMC.
Par opposition, dans le bras traité par l’IFN+Ara-C 165 (29,8%) événements ont été observés dont 130
sont apparus au cours du traitement en première ligne par IFN+Ara-C.
Le taux estimé de patients sans progression vers une phase accélérée ou une crise blastique à 84 mois
est significativement plus élevé dans le bras avec Glivec par rapport au bras IFN (92,5% versus
85,1%, p<0,001). Le taux annuel de progression vers une phase accélérée ou une crise blastique a
diminué avec la durée de traitement, il était de moins de 1% par an dans la quatrième et cinquième
année de traitement. Le taux estimé de survie sans progression à 84 mois était de 81,2% avec Glivec,
contre 60,6% dans le groupe témoin (p<0,001). Les taux annuels de progression, quel que soit le type
de progression, par année de traitement par Glivec ont aussi diminué avec le temps.
Il y a eu au total 71 (12,8%) et 85 (15,4%) décès rapportés respectivement dans les groupes Glivec et
IFN+Ara-C. A 84 mois, le taux de survie globale estimé est, de 86,4% (83, 90) et 83,3% (80, 87) dans
les groupes randomisés traités par Glivec ou IFN+Ara-C (p=0,073, test log rank). Ce critère « délai
jusqu’à l’événement » est fortement influencé par le taux élevé de cross-over du bras IFN+Ara-C vers
le bras Glivec. L’effet du traitement par Glivec sur la survie des LMC en phase chronique
nouvellement diagnostiquées a fait l’objet d’une évaluation supplémentaire avec une analyse
rétrospective des données de Glivec rapportées ci-dessus avec celles issues d’une autre étude de phase
III étudiant IFN+Ara-C (n=325) selon un schéma thérapeutique identique. Dans cette analyse
rétrospective, la supériorité de Glivec par rapport à l’IFN+Ara-C sur la survie globale a été démontrée
(p<0,001) ; à l’issue des 42 mois de suivi, 47 (8,5%) patients traités par Glivec et 63 (19,4%) patients
traités par l’IFN+Ara-C sont décédés.
Le degré de réponse cytogénétique et de réponse moléculaire a montré un effet net sur le devenir à
long terme des patients traités par Glivec. Alors que 96% (93%) des patients présentant une RCy
complète (RCy partielle) à 12 mois n’avaient pas progressé vers une phase accélérée/crise blastique,
uniquement 81% de patients ne présentant pas de RCy majeure à 12 mois, n’ont pas progressé vers le
stade avancé de la LMC à 84 mois (p<0,001 globale, p=0,25 entre RCy complète et RCy partielle).
Chez les patients présentant une réduction d’au moins 3 log du taux de transcrit Bcr-Abl à 12 mois la
probabilité de maintenir l’absence de progression vers la phase accélérée/crise blastique était de 99% à
84 mois. Des résultats similaires ont été mis en évidence avec une analyse landmark à 18 mois.
Dans cette étude, des augmentations de dose de 400 mg à 600 mg par jour, puis de 600 mg à 800 mg
par jour ont été autorisées. Après 42 mois de suivi, une perte confirmée (dans les 4 semaines) de la
réponse cytogénétique a été observée chez 11 patients. Parmi ces 11 patients, 4 patients ont eu une
augmentation de dose jusqu’à 800 mg par jour et 2 d’entre eux ont obtenu de nouveau une réponse
cytogénétique (1 partielle et 1 complète, cette dernière associée à une réponse moléculaire), tandis que
parmi les 7 patients qui n’ont pas eu d’augmentation de doses, un seul patient a présenté de nouveau
une réponse cytogénétique complète. Le pourcentage de certains effets indésirables observés était plus
élevé chez les 40 patients dont la dose a été augmentée jusqu’à 800 mg par rapport aux patients
observés avant toute augmentation de la dose (n=551). Les effets indésirables les plus fréquents ont été
des hémorragies gastrointestinales, des conjonctivites et une augmentation des transaminases ou de la
bilirubine. D’autres effets indésirables ont été rapportés à des fréquences plus faibles ou équivalentes.
22
Phase chronique, échec de l'interféron
532 patients adultes ont été traités avec une dose initiale de 400 mg. Les patients ont été répartis en
trois catégories principales : échec hématologique (29%), échec cytogénétique (35%) ou intolérance à
l'interféron (36%). Les patients avaient précédemment reçu un traitement par l’IFN à des doses
25 x 10
6
UI/semaine pendant une durée médiane de 14 mois et étaient tous en phase chronique
tardive, avec un diagnostic établi depuis une durée médiane de 32 mois. Le critère principal
d'efficacité de l'étude était le taux de réponse cytogénétique majeure (réponses complètes plus
réponses partielles : 0 à 35% de métaphases Ph+ dans la moelle osseuse).
Dans cette étude, 65% des patients ont obtenu une réponse cytogénétique majeure, la réponse étant
complète chez 53% (confirmée 43%) des patients (Tableau 3). Une réponse complète hématologique a
été observée chez 95% des patients.
Phase accélérée
L'étude a inclus 235 patients adultes en phase accélérée. Les 77 premiers patients ont commencé le
traitement à 400 mg. Par la suite, le protocole a été amendé pour autoriser une posologie plus élevée et
les 158 patients suivants ont commencé le traitement à 600 mg.
Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique, défini comme une réponse
complète hématologique, ou bien une disparition des signes de leucémie (c’est à dire : disparition des
blastes de la moelle osseuse et du sang, mais sans la récupération hématologique périphérique totale
observée dans le cas de réponse complète), ou encore un retour en phase chronique de la LMC. Une
réponse hématologique confirmée a été obtenue chez 71,5% des patients (Tableau 3). Fait important,
27,7% des patients ont également présenté une réponse cytogénétique majeure, qui a été complète
chez 20,4% des patients (confirmée 16%). Pour les patients ayant reçu une dose de 600 mg, les
estimations actuelles de la médiane de survie sans progression et de la survie globale ont été de
22,9 mois et 42,5 mois respectivement.
Crise blastique myéloïde
260 patients en crise blastique myéloïde ont été inclus. 95 patients (37%) avaient reçu une
chimiothérapie (« patients prétraités ») comme traitement antérieur d’une phase accélérée ou d’une
crise blastique alors que 165 (63%) n'en avaient pas reçu (« patients non prétraités »). Les 37 premiers
patients ont débuté le traitement à 400 mg. Le protocole a ensuite été amendé pour permettre une
posologie plus élevée, et les 223 patients suivants ont reçu une dose initiale de 600 mg.
Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique, défini comme soit une réponse
complète hématologique, soit une disparition des signes de leucémie, soit un retour en phase chronique
de la LMC, selon les mêmes critères que ceux de l’étude menée chez des patients en phase accélérée.
Dans cette étude, 31% des patients ont obtenu une réponse hématologique (36% chez les patients non
prétraités et 22% chez les patients prétraités). Le taux de réponse a également été supérieur chez les
patients traités par 600 mg (33%) par rapport aux patients traités par 400 mg (16%, p=0,0220).
L'estimation actuelle de la médiane de survie des patients non prétraités est de 7,7 mois, contre
4,7 mois chez les patients prétraités.
23
Crise blastique lymphoïde
Un nombre limité de patients ont été inclus dans les études de phase I (n=10). Le taux de réponse
hématologique était de 70% sur une durée de 2 à 3 mois.
Tableau 3 Réponses dans les études LMC chez l’adulte
Etude 0110
Données à 37 mois
Phase chronique,
échec IFN
(n=532)
Etude 0109
Données à
40,5 mois
Phase accélérée
(n=235)
Etude 0102
Données à 38 mois
Crise blastique
myéloïde
(n=260)
% des patients (IC 95%)
Réponse hématologique
1
95% (92,3–96,3)
71% (65,3–77,2)
31%(25,2–36,8)
Réponse complète
hématologique (RCH)
95%
42%
8%
Absence de signe de leucémie
(ASL)
Sans objet
12%
5%
Retour à la phase chronique
(RPC)
Sans objet
17%
18%
Réponse cytogénétique majeure
2
65% (61,2–69,5)
28%(22,0–33,9)
15%(11,2–20,4)
Complète
53%
20%
7%
(Confirmée
3
)( [IC 95%]
(43%) [38,6–47,2]
(16%) [11,3–21,0]
(2%) [0,6–4,4]
Partielle
12%
7%
8%
1
Critères de réponse hématologique (toutes les réponses étaient à confirmer après
≥ 4 semaines) :
RCH Etude 0110 [GB < 10 x 10
9
/l, plaquettes < 450 x 10
9
/l, myélocytes+métamyélocytes < 5%
dans le sang, absence de cellules blastiques et de promyélocytes dans le sang, basophiles
< 20%, absence d'atteinte extramédullaire] ; dans les études 0102 et 0109 [PN 1,5 x 10
9
/l,
plaquettes 100 x 10
9
/l, absence de cellules blastiques dans le sang, présence de blastes
dans la MO < 5%, absence d'atteinte extramédullaire]
ASL Mêmes critères que pour RCH mais PN 1 x 10
9
/l et plaquettes 20 x 10
9
/l (uniquement
pour les études 0102 et 0109)
RPC < 15% de blastes dans la MO et le SP, < 30% blastes+promyélocytes dans la MO et le SP,
< 20% basophiles dans le SP, absence d'atteinte extramédullaire en dehors de la rate et du
foie (uniquement pour les études 0102 et 0109).
MO = moelle osseuse, SP = sang périphérique
2
Critères de réponse cytogénétique :
Une réponse majeure englobe les réponses complètes et partielles : Complète (0% métaphases
Ph+), partielle (1–35%),.
3
Réponse complète cytogénétique confirmée par une seconde évaluation cytogénétique de la moelle
osseuse réalisée au moins un mois après l’étude initiale de moelle osseuse.
24
Population pédiatrique
Un total de 26 patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans, présentant une LMC en phase chronique
(n=11) ou une LMC en crise blastique ou une leucémie aiguë Ph+ (n=15), ont été recrutés dans une
étude de phase I avec escalade de doses. Il s'agissait d'une population de patients lourdement
prétraités, dans la mesure où 46% avaient déjà bénéficié d'une transplantation médullaire et 73% d'une
polychimiothérapie. Les doses de Glivec administrées étaient de 260 mg/m
2
/jour (n=5),
340 mg/m
2
/jour (n=9), 440 mg/m
2
/jour (n=7) et 570 mg/m
2
/jour (n=5). Parmi les 9 patients atteints de
LMC en phase chronique dont les données cytogénétiques sont disponibles, 4 (44%) ont obtenu une
réponse cytogénétique complète et 3 (33%) une réponse cytogénétique partielle, pour un taux de
RCyM de 77%.
Un total de 51 patients pédiatriques atteints d’une LMC en phase chronique nouvellement
diagnostiquée non traitée ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique en
ouvert. Ces enfants étaient traités par Glivec à la dose de 340 mg/m
2
/jour, sans interruption de
traitement due à une toxicité dose limitante. Le traitement par Glivec induit une réponse rapide chez
les patients pédiatriques atteints de LMC nouvellement diagnostiqués avec une RCH de 78% après
8 semaines de traitement. Le taux élevé de RCH s’accompagne d’une réponse complète cytogénétique
de 65% qui est comparable aux résultats observés chez les adultes. De plus, une réponse cytogénétique
partielle était observée à un taux de 16% pour un taux de 81% de réponses cytogénétiques majeures.
La majorité des patients qui ont atteint une réponse cytogénétique complète ont développé cette
réponse entre 3 et 10 mois avec une estimation selon Kaplan-Meier de la durée médiane de réponse à
5,6 mois.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Glivec dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte
de leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (translocation bcr-abl) (voir
rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Etudes cliniques dans la LAL Ph+
LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée
Dans une étude contrôlée (ADE10) comparant l’imatinib versus chimiothérapie d’induction, chez
55 patients nouvellement diagnostiqués âgés de 55 ans et plus, l’imatinib utilisé seul a induit un taux
significativement plus élevé de réponse hématologique complète par rapport à la chimiothérapie
(96,3% versus 50% ; p = 0,0001). Lorsque le traitement de rattrapage par l’imatinib a été administré
aux patients qui n’avaient pas répondu ou avaient mal répondu à la chimiothérapie, 9 patients (81,8%)
sur les 11 ont atteint une réponse hématologique complète. Cet effet clinique était associé à une plus
forte réduction des taux de transcrits bcr-abl après deux semaines de traitement (p = 0,02) chez les
patients traités par l’imatinib par rapport aux patients traités par chimiothérapie. Tous les patients ont
reçu l’imatinib et une chimiothérapie de consolidation (voir Tableau 4) après le traitement d’induction,
et les taux de transcrits bcr-abl étaient identiques entre les deux bras après huit semaines de traitement.
Comme on pouvait s’y attendre compte tenu du schéma de l’étude, aucune différence n’a été observée
en termes de durée de rémission, de survie sans maladie ou de survie globale, même s’il faut noter que
les patients en réponse moléculaire complète chez qui persistait une maladie résiduelle minime avait
un pronostic plus favorable tant en termes de durée de rémission (p = 0,01) que de survie sans maladie
(p = 0,02).
Les résultats observés dans quatre études cliniques non contrôlées (AAU02, ADE04, AJP01 et
AUS01), dans une population de 211 patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, sont
consistants avec les résultats décrits ci-dessus. L’imatinib en association avec la chimiothérapie
d’induction (voir Tableau 4) a permis d’obtenir un taux de réponse complète hématologique de 93%
(147 sur 158 patients évaluables) et un taux de réponse cytogénique majeure de 90% (19 sur
21 patients évaluables). Le taux de réponse moléculaire complète était de 48% (49 sur 102 patients
évaluables). La survie sans maladie et la survie globale ont constamment dépassé un an et elles étaient
supérieures aux données historiques des groupes contrôles (survie sans maladie p<0,001 ; survie
globale p<0,0001) dans les deux études (AJP01 et AUS01).
25
Tableau 4 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l’imatinib
Etude ADE10
Pré-phase
DEX 10 mg/m
2
oral, jours 1 à 5 ;
CP 200 mg/m
2
i.v., jours 3, 4, 5 ;
MTX 12 mg intrathécale, jour 1
Traitement
d’induction
(remission)
DEX 10 mg/m
2
oral, jours 6 et 7, 13 à 16 ;
VCR 1 mg i.v., jours 7, 14 ;
IDA 8 mg/m
2
i.v. (0,5 h), jours 7, 8, 14, 15 ;
CP 500 mg/m
2
i.v.(1 h) jour 1 ;
Ara-C 60 mg/m
2
i.v., jours 22 à 25, 29 à 32
Traitement de
consolidation I, III, V
MTX 500 mg/m
2
i.v. (24 h), jours 1, 15 ;
6-MP 25 mg/m
2
oral, jours 1 à 20
Traitement de
consolidation II, IV
Ara-C 75 mg/m
2
i.v. (1 h), jours 1 à 5 ;
VM26 60 mg/m
2
i.v. (1 h), jours 1 à 5
Etude AAU02
Traitement
d’induction (LAL
Ph+ de novo)
Daunorubicine 30 mg/m
2
i.v., jours 1 à 3, 15 et 16 ;
VCR dose totale 2 mg i.v., jours 1, 8, 15, 22 ;
CP 750 mg/m
2
i.v., jours 1, 8 ;
Prednisone 60 mg/m
2
oral, jours 1 à 7, 15 à 21 ;
IDA 9 mg/m
2
oral, jours 1 à 28 ;
MTX 15 mg intrathécale, jours 1, 8, 15, 22 ;
Ara-C 40 mg intrathécale, jours 1, 8, 15, 22 ;
Méthylprednisolone 40 mg intrathécale, jours 1, 8, 15, 22
Consolidation (LAL
Ph+ de novo)
Ara-C 1 g/m
2
toutes les 12 h i.v.(en 3 h), jours 1 à 4 ;
Mitoxantrone 10 mg/m
2
i.v. jours 3 à 5 ;
MTX 15 mg intrathécale, jour 1 ;
Méthylprednisolone 40 mg intrathécale, jour 1
Etude ADE04
Pré-phase
DEX 10 mg/m
2
oral, jours 1 à 5 ;
CP 200 mg/m
2
i.v., jours 3 à 5 ;
MTX 15 mg intrathécale, jour 1
Traitement
d’induction I
DEX 10 mg/m
2
oral, jours 1 à 5 ;
VCR 2 mg i.v., jours 6, 13, 20 ;
Daunorubicine 45 mg/m
2
i.v., jours 6 à 7, 13-14
Traitement
d’induction II
CP 1 g/m
2
i.v. (1 h), jours 26, 46 ;
Ara-C 75 mg/m
2
i.v. (1 h), jours 28 à 31, 35 à 38, 42 à 45 ;
6-MP 60 mg/m
2
oral, jours 26 à 46
Traitement de
consolidation
DEX 10 mg/m
2
oral, jours 1 à 5 ;
Vindésine 3 mg/m
2
i.v., jour 1 ;
MTX 1,5 g/m
2
i.v. (24 h), jour 1 ;
Etoposide 250 mg/m
2
i.v. (1 h) jours 4 à 5 ;
Ara-C 2x 2 g/m
2
i.v. (en 3 h, toutes les 12 h), jour 5
26
Etude AJP01
Traitement
d’induction
CP 1,2 g/m
2
i.v. (3 h), jour 1 ;
Daunorubicine 60 mg/m
2
i.v. (1 h), jours 1 à 3 ;
Vincristine 1,3 mg/m
2
i.v., jours 1, 8, 15, 21 ;
Prednisolone 60 mg/m
2
/jour oral
Traitement de
consolidation
Régime de chimiothérapie en alternance : chimiothérapie à hautes doses
de MTX 1 g/m
2
i.v. (24 h), jour 1, et Ara-C 2 g/m
2
i.v. (toutes les 12 h),
jours 2 et 3, pour 4 cycles
Traitement
d’entretien
VCR 1,3 g/m
2
i.v., jour 1 ;
Prednisolone 60 mg/m
2
oral, jours 1 à 5
Etude AUS01
Traitement
d’induction et de
consolidation
Protocole Hyper-CVAD : CP 300 mg/m
2
i.v. (en 3 h, toutes les 12 h),
jours 1 à 3 ;
Vincristine 2 mg i.v., jours 4 et 11 ;
Doxorubicine 50 mg/m
2
i.v. (24 h), jour 4 ;
DEX 40 mg/day jours 1 à 4 et 11 à 14, en alternance avec MTX 1 g/m
2
i.v. (24 h), jour 1, Ara-C 1 g/m
2
i.v. (en 2 h, toutes les 12 h), jours 2 et 3
(pour un total de 8 cycles)
Traitement
d’entretien
VCR 2 mg i.v. une fois par mois pendant 13 mois ;
Prednisolone 200 mg oral, 5 jours par mois pendant 13 mois
Tous les schémas thérapeutiques comprennent l’administration de corticoïdes en prophylaxie
neuroméningée.
Ara-C : cytarabine ; CP : cyclophosphamide ; DEX : dexaméthasone ; MTX : méthotrexate ; 6-
MP : 6-mercaptopurine ; VM26 : téniposide ; VCR : vincristine ; IDA : idarubicine ; i.v. :
intraveineux
27
Population pédiatrique
Dans l’étude I2301, de phase III, non randomisée, en ouvert, multicentrique, en cohortes séquentielles,
un total de 93 enfants, adolescents et jeunes adultes (âgés de 1 à 22 ans) atteints d’une LAL Ph+ ont
été inclus et traités par Glivec (340 mg/m²/jour) en association avec une chimiothérapie
d’intensification après une thérapie d’induction. Glivec a été administré par intermittence dans les
cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et une administration plus précoce de cohorte en
cohorte : la cohorte 1 a reçu la plus faible intensité et la cohorte 5 a reçu la plus forte intensité de
Glivec (la plus longue durée en jours avec une administration continue de la dose de Glivec durant les
premiers cycles de chimiothérapie). Comparativement aux groupes contrôles historiques (n=120) qui
avaient reçu une chimiothérapie standard sans Glivec, l’exposition journalière continue et précoce à
Glivec dans le cycle de traitement en association à la chimiothérapie chez les patients de la cohorte 5
(n=50) a augmenté la survie sans événement à 4 ans (69,6% vs. 31,6%, respectivement). La survie
globale estimée à 4 ans était de 83,6% chez les patients de la cohorte 5 versus 44,8% chez ceux des
groupes contrôles historiques. Vingt patients sur 50 (40%) de la cohorte 5 ont reçu une transplantation
de cellules souches hématopoïétiques.
Tableau 5 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l’imatinib dans l’étude
I2301
Bloc de consolidation 1
(3 semaines)
VP-16 (100 mg/m
2
/jour, IV) : jours 1-5
Ifosfamide (1,8 g/m
2
/jour, IV) : jours 1-5
MESNA (360 mg/m
2
/dose en 3 heures, x 8 doses/jour, IV) : jours 1-5
G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 6-15 ou jusqu’à un taux de neutrophile
absolu > 1500 post nadir
Méthotrexate IT (ajusté à l’âge) : jour 1 SEULEMENT
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 8 et 15
Bloc de consolidation 2
(3 semaines)
Méthotrexate (5 g/m
2
sur 24 heures, IV) : jour 1
Leucovorin (75 mg/m
2
à heure 36, IV; 15 mg/m
2
IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jour 2 et 3
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jour 1
ARA-C (3 g/m
2
/dose toutes les 12 heures x 4, IV) : jours 2 et 3
G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 4-13 ou jusqu’à un taux de neutrophile
absolu > 1500 post nadir
Bloc de réinduction 1
(3 semaines)
VCR (1,5 mg/m
2
/jour, IV) : jours 1, 8, et 15
DAUN (45 mg/m
2
/jour bolus, IV) : jours 1 et 2
CPM (250 mg/m
2
/dose toutes les 12 heures x 4 doses, IV) : jours 3 and 4
PEG-ASP (2500 UI/m
2
, IM) : jour 4
G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 5-14 ou jusqu’à un taux de neutrophile
absolu > 1500 post nadir
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 15
DEX (6 mg/m
2
/jour, PO) : jours 1-7 et 15-21
Bloc d’intensification 1
(9 semaines)
Méthotrexate (5 g/m
2
sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15
Leucovorin (75 mg/m
2
à heure 36, IV; 15 mg/m
2
IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 22
VP-16 (100 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
CPM (300 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
MESNA (150 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 27-36 ou jusqu’à un taux de neutrophile
absolu > 1500 post nadir
ARA-C (3 g/m
2
, toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44
L-ASP (6000 UI/m
2
, IM) : jour 44
28
Bloc de réinduction 2
(3 semaines)
VCR (1,5 mg/m
2
/jour, IV) : jours 1, 8 et 15
DAUN (45 mg/m
2
/jour bolus, IV) : jours 1 et 2
CPM (250 mg/m
2
/dose toutes les 12 heures x 4 doses, iv) : jours 3 et 4
PEG-ASP (2500 UI/m
2
, IM) : jour 4
G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 5-14 ou jusqu’à un taux de neutrophile
absolu > 1500 post nadir
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 15
DEX (6 mg/m
2
/jour, PO) : jours 1-7 et 15-21
Bloc d’intensification 2
(9 semaines)
Méthotrexate (5 g/m
2
sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15
Leucovorin (75 mg/m
2
à heure 36, IV; 15 mg/m
2
IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 22
VP-16 (100 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
CPM (300 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
MESNA (150 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 27-36 ou jusqu’à un taux de neutrophile
absolu > 1500 post nadir
ARA-C (3 g/m
2
, toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44
L-ASP (6000 UI/m
2
, IM) : jour 44
Maintenance (cycles de
8 semaines)
Cycles 1-4
MTX (5 g/m
2
sur 24 heures, IV) : jour 1
Leucovorin (75 mg/m
2
à heure 36, IV; 15 mg/m
2
IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jours 2 et 3
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 29
VCR (1,5 mg/m
2
, IV) : jours 1 et 29
DEX (6 mg/m
2
/jour PO) : jours 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/jour, PO) : jours 8-28
Méthotrexate (20 mg/m
2
/semaine, PO) : jours 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m
2
, IV) : jours 29-33
CPM (300 mg/m
2
, IV) : jours 29-33
MESNA (IV) : jours 29-33
G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 34-43
Maintenance (cycles de
8 semaines)
Cycle 5
Irradiation crânienne (cycle 5 uniquement)
12 Gy en 8 fractions pour tous les patients étant SNC1 et SNC2 au
diagnostic
18 Gy en 10 fractions pour les patients étant SNC3 au diagnostic
VCR (1,5 mg/m
2
/jour, IV) : jours 1, 29
DEX (6 mg/m
2
/jour, PO) : jours 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/jour, PO) : jours 11-56 (suspendre le 6-MP durant les
jours 6-10 de l’irradiation crânienne commençant le jour 1 du cycle 5.
Commencer le 6-MP le 1er jour après la fin de l’irradiation crânienne.)
Méthotrexate (20 mg/m
2
/semaine, PO) : jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Maintenance (cycles de
8 semaines)
Cycles 6-12
VCR (1,5 mg/m
2
/jour, IV) : jours 1 et 29
DEX (6 mg/m
2
/jour, PO) : jours 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/jour, PO) : jours 1-56
Méthotrexate (20 mg/m
2
/semaine, PO) : jours 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF= granulocyte colony stimulating factor, VP-16 = étoposide, MTX = méthotrexate, IV =
intraveineux, SC = sous-cutané, IT = intrathécale, PO = per os, IM = intramusculaire, ARA-C =
cytarabine, CPM = cyclophosphamide, VCR = vincristine, DEX = dexaméthasone, DAUN =
daunorubicine, 6-MP = 6-mercaptopurine, E. coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = asparaginase
pégylée, MESNA = 3-mercaptoéthane sulfonate sodium, iii = ou jusqu’à ce que le taux de
méthotrexate soit < 0,1 µM, Gy = Gray.
L’étude AIT07 était une étude de phase II/III multicentrique, en ouvert, randomisée qui a inclus
128 patients (de 1 à moins de 18 ans) traités avec l’imatinib en association à la chimiothérapie. Les
données de tolérance de cette étude semblent correspondre au profil de tolérance de l’imatinib chez les
patients atteints de LAL Ph+.
29
LAL Ph+ en rechute ou réfractaire
Lorsque l’imatinib a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou
réfractaire, il a été observé un taux de réponse hématologique de 30% (9% réponse complète) et un
taux de réponse cytogénétique majeure de 23% parmi les 53 patients évaluables pour la réponse sur un
effectif total de 411 patients. (A noter que sur ces 411 patients, 353 avaient été traités dans le cadre
d’un programme d’accès élargi au cours duquel la réponse primaire n’était pas collectée). La durée
médiane jusqu’à la progression de la maladie dans la population globale de 411 patients atteints de
LAL Ph+ en rechute ou réfractaire était de 2,6 à 3,1 mois, avec une médiane de survie globale allant
de 4,9 à 9 mois chez 401 patients évaluables. Les données étaient identiques lorsque l’analyse a été de
nouveau réalisée en prenant en compte uniquement les patients âgés de 55 ans et plus.
Etudes cliniques dans les SMD/SMP
L’expérience avec Glivec dans cette indication est très limitée, elle est basée sur les taux de réponse
hématologique et cytogénétique. Il n’y a pas d’étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel que
l’amélioration des symptômes liés à la maladie ou l’augmentation de la survie. Une étude ouverte
multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec Glivec chez des patients atteints de
diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital.
Cette étude a inclus 7 patients atteints de SMD/SMP traités par Glivec à 400 mg/jour. Trois patients
ont présenté une réponse complète hématologique (RCH) et un patient a présenté une réponse partielle
hématologique (RPH). A la date de l’analyse, trois des quatre patients qui avaient des réarrangements
du gène du PDGFR ont présenté une réponse hématologique (2 réponses hématologiques complètes et
1 réponse hématologique partielle). L’âge des patients allait de 20 à 72 ans.
Un registre observationnel (étude L2401) a été mis en place pour collecter des données de sécurité et
d’efficacité à long terme chez des patients souffrant de néoplasmes myéloprolifératifs avec
réarrangement de PDGFR- β et ayant été traités par Glivec. Les 23 patients inclus dans ce registre ont
reçu une dose journalière médiane de Glivec de 264 mg (comprise entre 100 et 400 mg) pendant une
durée médiane de 7,2 ans (comprise entre 0,1 et 12,7 ans). En raison du caractère observationnel de ce
registre, les données d’évaluation hématologique, cytogénétique et moléculaire ne sont disponibles
respectivement que pour 22, 9 et 17 des 23 patients inclus. En présumant que les patients dont les
données sont manquantes étaient non-répondeurs, une réponse hématologique complète a été observée
chez 20/23 patients (87%), une réponse cytogénétique complète chez 9/23 patients (39,1%) et une
réponse moléculaire complète chez 11/23 patients (47,8%). Lorsque le taux de réponse est calculé
chez les patients avec au moins une évaluation validée, le taux de réponse complète hématologique,
cytogénétique et moléculaire était respectivement de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) et 11/17 (64,7%).
De plus, 24 patients supplémentaires atteints de SMD/SMP ont été rapportés dans 13 publications.
21 patients ont été traités par Glivec à 400 mg/j, alors que les 3 autres patients ont reçu des doses plus
faibles. Chez les 11 patients pour lesquels un réarrangement du gène du récepteur PDGFR a été mis en
évidence, 9 d’entre eux ont présenté une réponse hématologique complète et 1 patient une réponse
hématologique partielle. L’âge allait de 2 à 79 ans. Dans une publication récente, la mise à jour du
suivi sur 6 de ces 11 patients, a montré que tous restaient en rémission cytogénétique ( suivi de
32-38 mois). La même publication rapportait des données du suivi à long terme de 12 patients atteints
de SMD/SMP associé à des réarrangements du gène du récepteur PDGFR (dont 5 patients de l’étude
clinique B2225). Ces patients ont reçu Glivec sur une un durée médiane de 47 mois (24 jours à
60 mois). Chez 6 de ces patients, le suivi à ce jour est supérieur à 4 ans. 11 patients ont atteint une
réponse hématologique complète rapide ; 10 ont présenté une résolution complète des anomalies
cytogénétiques et une diminution ou une disparition du transcrit de fusion (mesuré par un test RT-
PCR). Les réponses hématologiques et cytogénétiques ont été respectivement maintenues sur une
durée médiane de 49 mois (19 à 60 mois) et 47 mois (16 à 59 mois). La survie globale est de 65 mois à
partir du diagnostic (25 à 234 mois). L’administration de Glivec chez des patients sans translocation
génétique n’a pas généralement entraîné d’amélioration.
30
Il n’existe pas d’étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SMD/SMP. Cinq
(5) cas de patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été
rapportés dans 4 publications. L’âge de ces patients allait de 3 mois à 4 ans et l’imatinib était
administré à une posologie de 50 mg par jour ou comprise entre 92,5 et 340 mg/m² par jour. Tous les
patients ont atteint une réponse hématologique complète, une réponse cytogénétique et/ou une réponse
clinique.
Etudes cliniques dans les SHE/LCE
Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec Glivec chez des patients
atteints de diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le
pronostic vital. Dans cette étude, 14 de ces patients atteints de SHE/LCE ont été traités par Glivec à la
dose de 100 mg à 1 000 mg par jour. 162 patients supplémentaires atteints de SHE/LCE, rapportés
dans 35 publications sous la forme d’observations individuelles, ont reçu Glivec à la dose allant de
75 mg à 800 mg par jour. Les anomalies cytogénétiques ont été évaluées chez 117 patients sur un total
de 176 patients. La protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα a été identifiée chez 61 des 117 patients.
Quatre autres patients atteints de SHE rapportés dans 3 publications étaient FIP1L1-PDGFRα positifs.
Les 65 patients avec la protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα ont atteint une RHC maintenue pendant
des mois (de plus d’un mois à 44 mois censurés à la date du rapport). Comme cela a été rapporté dans
une publication récente, 21 des 65 patients ont aussi présenté une rémission moléculaire avec une
durée médiane de suivi de 28 mois (13 à 67 mois). L’âge de ces patients allait de 25 à 72 ans. De plus,
les investigateurs ont rapporté dans ces observations individuelles des améliorations de la
symptomatologie et des dysfonctionnements d’autres organes. Les améliorations ont été observées sur
les groupe d’organe cardiaque, nerveux, cutané/sous-cutané, respiratoire/thoracique/médiastinal,
musculosquelettique/tissu conjonctif/vasculaire, gastro-intestinal.
Il n’existe pas d’étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SHE/LCE. Trois
(3) cas de patients atteints de SHE/LCE associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été
rapportés dans 3 publications. L’âge de ces patients allait de 2 à 16 ans et l’imatinib était administré à
une posologie de 300 mg/m² par jour ou comprise entre 200 et 400 mg par jour. Tous les patients ont
atteint une réponse hématologique complète, une réponse cytogénétique complète, et/ou une réponse
moléculaire complète.
Etudes cliniques dans les GIST non résécables et/ou métastatiques
Une étude de Phase II, internationale, randomisée, en ouvert et non contrôlée a été conduite chez des
patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables ou
métastatiques. Dans cette étude, 147 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir soit 400 mg
soit 600 mg de Glivec par jour par voie orale pour une durée pouvant atteindre 36 mois. Ces patients
étaient âgés de 18 à 83 ans et ils avaient un diagnostic pathologique de GIST malignes Kit-positives,
non résécables et/ou métastatiques. Le dosage immunohistochimique a été réalisé en routine avec des
anticorps anti-Kit (A-4502, antisérum polyclonal de lapin, 1:100 ; DAKO Corporation, Carpinteria,
CA) par la méthode utilisant le complexe peroxidase-biotine-avidine après marquage de l’antigène.
Le critère principal d'efficacité était basé sur les taux de réponses objectives. Les tumeurs devaient être
mesurables pour au moins un site de la maladie et la caractérisation de la réponse était basée sur les
critères du Southwestern Oncology Group (SWOG). Les résultats sont présentés dans le Tableau 6.
31
Tableau 6 Meilleure réponse tumorale dans l'essai STIB2222 (GIST)
Meilleure réponse
Toutes les doses (n = 147)
400 mg (n = 73)
600 mg (n = 74)
n (%)
Réponse complète
Réponse partielle
Stabilisation de la maladie
Progression de la maladie
Non évaluable
Inconnu
1 (0,7)
98 (66,7)
23 (15,6)
18 (12,2)
5 (3,4)
2 (1,4)
Aucune différence des taux de réponses n'a été observée entre les deux groupes de dose. Un nombre
important de patients qui présentaient une stabilisation de la maladie au moment de l'analyse
intermédiaire a atteint une réponse partielle après une durée plus longue de traitement (médiane de
suivi de 31 mois). La durée médiane pour obtenir une réponse était de 13 semaines (95%IC 12–23). La
durée médiane jusqu’à échec du traitement chez les répondeurs était de 122 semaines (95%IC 106–
147) alors que pour la population totale de l’étude, elle était de 84 semaines (95%IC 71–109). La
durée médiane de survie globale n’a pas été atteinte. Après un suivi de 36 mois l’estimation selon
Kaplan-Meier du taux de survie est de 68%.
Dans les deux études cliniques (étude B2222 et étude intergroupe S0033), la dose quotidienne de
Glivec a été augmentée à 800 mg chez les patients qui progressaient aux plus faibles doses de 400 mg
ou 600 mg par jour. Au total 103 patients ont eu une augmentation de doses à 800 mg : 6 patients ont
atteint une réponse partielle et 21 une stabilisation de leur maladie après augmentation de la dose pour
un bénéfice clinique global de 26%. Sur la base des données de tolérance disponibles, l’augmentation
de dose quotidienne à 800 mg chez des patients progressant aux plus faibles doses de 400 mg ou
600 mg par jour ne semble pas affecter le profil de sécurité d’emploi de Glivec.
Etudes cliniques dans le traitement adjuvant des GIST
Dans le cadre du traitement adjuvant, Glivec a été étudié dans une étude clinique de phase III
multicentrique contrôlée menée en double aveugle versus placebo (Z9001) impliquant 773 patients.
Leur âge était de 18 à 91 ans. Les patients inclus avaient eu un diagnostic histologique confirmé de
GIST avec immunohistochimie positive pour Kit et une taille tumorale 3 cm au maximum, avec une
résection complète de la masse tumorale dans les 14 à 70 jours précédents l’inclusion. Après la
résection du GIST primaire, les patients étaient randomisés dans l’un des deux bras : Glivec à
400 mg/j ou le placebo correspondant pendant un an.
Le critère primaire de l’étude était la survie sans rechute, définie comme le délai entre la date de
randomisation jusqu’à la date d’une rechute ou d’un décès quelle que soit la cause.
Glivec a prolongé significativement la survie sans rechute, 75% des patients étaient sans rechute à
38 mois dans le groupe Glivec versus 20 mois dans le groupe placebo (95%ICs [30- non estimable] ;
[14- non estimable], respectivement) : (hazard ratio = 0,398 [0,259-0,610], p<0.0001). A un an la
survie sans rechute globale était significativement meilleure pour Glivec (97,7%) versus placebo
(82,3%), (p<0,0001). Le risque de rechute était réduit de 89% approximativement par comparaison au
placebo (hazard ratio = 0,113 [0,049-0,264]).
Le risque de rechute après chirurgie chez des patients atteints de GISTa été évalué rétrospectivement
en fonction des facteurs pronostiques suivants : taille de la tumeur, index mitotique, localisation de la
tumeur. Les valeurs de l’index mitotique étaient disponibles chez 556 patients sur les 713 patients de
la population en intention de traiter (ITT). Les résultats de l’analyse en sous-groupes selon les
classifications de risque NIH « United States National Institutes of Health » et AFIP « Armed Forces
Institute of Pathology » sont présentés dans le Tableau 7. Aucun bénéfice n’a été observé dans les
groupes à faible et très faible risque. Il n’a pas été observé de bénéfice sur la survie globale.
32
Tableau 7 Résumé des résultats de l’analyse de la survie sans rechute selon les classifications
NIH et AFIP de l’étude Z9001
Critères
de risque
Risque
% of
patients
Nombre
d’événements /
Nombre de patients
Hazard ratio
global (95%IC)*
Taux de survie sans
rechute (%)
12 mois
24 mois
Glivec vs. placebo
Glivec vs
placebo
Glivec vs
placebo
NIH
Faible
29,5
0/86 vs. 2/90
N.E.
100 vs. 98,7
100 vs. 95,5
Intermédiaire
25,7
4/75 vs. 6/78
0,59 (0,17; 2,10)
100 vs. 94,8
97,8 vs. 89,5
Elevé
44,8
21/140 vs. 51/127
0,29 (0,18; 0,49)
94,8 vs. 64,0
80,7 vs. 46,6
AFIP
Très faible
20,7
0/52 vs. 2/63
N.E.
100 vs. 98,1
100 vs. 93,0
Faible
25,0
2/70 vs. 0/69
N.E.
100 vs. 100
97,8 vs. 100
Modéré
24,6
2/70 vs. 11/67
0,16 (0,03; 0,70)
97,9 vs. 90,8
97,9 vs. 73,3
Elevé
29,7
16/84 vs. 39/81
0,27 (0,15; 0,48)
98,7 vs. 56,1
79,9 vs. 41,5
* Période complète de suivi; NE – Non estimable
Une seconde étude de phase III multicentrique, en ouvert (SSG XVIII/AIO), a comparé un traitement
par Glivec 400 mg/jour pendant 12 mois à un traitement pendant 36 mois chez des patients après
résection chirurgicale d'une tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) présentant l'une des
caractéristiques suivantes : diamètre de la tumeur > 5 cm et index mitotique > 5/50 HPF (high power
fields) ; ou diamètre de la tumeur > 10 cm quel que soit l’index mitotique ou tumeur de toute taille
avec un index mitotique > 10/50 HPF ou tumeur rompue dans la cavité péritonéale. Au total,
397 patients ont donné leur consentement pour participer à l'étude et ont été randomisés (199 patients
dans le groupe de 12 mois de traitement et 198 patients dans le groupe de 36 mois de traitement), leur
âge médian était de 61 ans (extrêmes : 22 et 84 ans). La durée médiane du suivi a été de 54 mois
(depuis la date de la randomisation jusqu'à la date limite de recueil des données), avec un total de
83 mois entre le premier patient randomisé et la date limite de recueil des données.
Le critère primaire de l’étude était la survie sans rechute, définie comme le délai entre la date de
randomisation jusqu’à la date d’une rechute ou d’un décès quelle que soit la cause.
Un traitement par Glivec sur une durée de 36 mois a prolongé significativement la survie sans rechute
comparativement à un traitement de 12 mois (avec un hazard ratio (HR) global = 0,46 [0,32, 0,65],
p<0,0001) (Tableau 8, figure 1).
De plus, le traitement par Glivec pendant 36 mois a prolongé significativement la survie globale
comparativement à un traitement de 12 mois (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (Tableau 8,
figure 2).
Un traitement de plus longue durée (> 36 mois) pourrait retarder la survenue de rechutes ultérieures ;
cependant, l’impact de ces données sur la survie globale reste inconnu.
Le nombre total de décès a été de 25 dans le groupe de traitement de 12 mois et de 12 dans le groupe
de traitement de 36 mois.
Un traitement par imatinib pendant 36 mois était supérieur à un traitement pendant 12 mois, selon
l’analyse en ITT, c’est-à-dire en incluant la population entière de l’étude. Dans l’analyse planifiée par
sous-groupes par type de mutation, chez les patients ayant des mutations de l’exon 11, le hazard ratio
de la survie sans rechute était de 0,35 [95% IC :0,22, 0,56] en faveur d’un traitement pendant 36 mois.
On ne peut pas tirer de conclusion pour les autres sous-groupes ayant des mutations moins fréquentes
en raison du faible nombre d’évènements observés.
33
Tableau 8 Traitement de 12 mois et de 36 mois par Glivec (essai SSGXVIII/AIO)
Groupe de traitement de
12 mois
Groupe de traitement de
36 mois
Survie sans rechute
% (IC)
% (IC)
12 mois
93,7 (89,2-96,4)
95,9 (91,9-97,9)
24 mois
75,4 (68,6-81,0)
90,7 (85,6-94,0)
36 mois
60,1 (52,5-66,9)
86,6 (80,8-90,8)
48 mois
52,3 (44,0-59,8)
78,3 (70,8-84,1)
60 mois
47,9 (39,0-56,3)
65,6 (56,1-73,4)
Survie
36 mois
94,0 (89,5-96,7)
96,3 (92,4-98,2)
48 mois
87,9 (81,1-92,3)
95,6 (91,2-97,8)
60 mois
81,7 (73,0-87,8)
92,0 (85,3-95,7)
Figure 1 Estimations de Kaplan-Meier pour le critère principal d'évaluation : la survie sans
rechute (population ITT)
Patients à risque : Evènements
(1)
199:0
182:8
177:12
163:25
137:46
105:65
88:72
61:77
49:81
36:83
27:84
14:84
10:84
2:84
0:84
(2)
198:0
189:5
184:8
181:11
173:18
152:22
133:25
102:29
82:35
54:46
39:47
21:49
8:50
0:50
Probabilité de survie sans rechute
P < 0,0001
Hazard ratio 0,46
(95% IC, 0,32-0,65)
N
Evt
Cen
——
(1) Imatinib 12 mois :
199
84
115
-----
(2) Imatinib 36 mois :
198
50
148
│││
Données censurées
Délai de survie en mois
34
Figure 2 Estimations de Kaplan-Meier pour la survie globale (population ITT)
Patients à risque : Evènements
(1)
199:0
190:2
188:2
183:6
176:8
156:10
140:11
105:14
87:18
64:22
46:23
27:25
20:25
2:25
0:25
(2)
198:0
196:0
192:0
187:4
184:5
164:7
152:7
119:8
100:8
76:10
56:11
31:11
13:12
0:12
Il n’existe pas d’étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de GIST c-Kit positive.
Dix-sept (17) cas de patients atteints de GIST (avec ou sans mutation de Kit ou PDGFR) ont été
rapportés dans 7 publications. L’âge de ces patients allait de 8 à 18 ans et l’imatinib était administré en
adjuvant et en situation métastatique à une posologie comprise entre 300 et 800 mg par jour. Les
données confirmant les mutations c-Kit ou PDGFR manquaient chez la majorité des patients
pédiatriques, ce qui a pu conduire à des résultats cliniques mitigés.
Etudes cliniques dans le DFSP
Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée incluant 12 patients atteints
de DFSP traité par Glivec à 800 mg/jour. L’âge des patients atteints de DFSP allait de 23 à 75 ans ;
leur maladie était métastatique ou en rechute locale après une chirurgie d’exérèse initiale et n’était pas
considéré comme relevant d’une chirurgie d’exérèse supplémentaire au moment de l’entrée dans
l’étude. Le critère primaire d’efficacité reposait sur les taux de réponse objective. Parmi les 12 patients
inclus, 9 ont répondu, 1 réponse complète et 8 réponses partielles. Trois des répondeurs partiels ont été
rendu indemnes de maladie par chirurgie. La durée médiane de traitement dans l’étude B2225 était de
6,2 mois, avec une durée maximale de 24,3 mois. 6 autres patients atteints de DFSP et traités par
Glivec ont été rapportés sous la forme de 5 observations individuelles, leur âge allait de 18 mois à
49 ans. Les patients adultes rapportés dans la littérature ont été traités par Glivec soit à la posologie de
400 mg/jour (4 cas) soit par 800 mg/jour (1 cas). Cinq (5) patients ont répondu, 3 complètement et 2
partiellement. La durée médiane de traitement dans la littérature allait de 4 semaines à plus de
20 mois. La translocation t(17 :22)[(q22 :q13)], ou la protéine issue de ce gène hybride était présente
chez pratiquement tous les répondeurs au traitement par Glivec.
Il n’existe pas d’étude clinique chez les patients pédiatriques atteints de DFSP. Cinq (5) cas de patients
atteints de DFSP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications.
L’âge de ces patients allait du nouveau-né à 14 ans et l’imatinib était administré à une posologie de
50 mg par jour ou comprise entre 400 et 520 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse
partielle et/ou complète.
Probabilité de survie globale
P = 0,019
Hazard ratio 0,45
(95% IC, 0,22-0,89)
N
Evt
Cen
——
(1) Imatinib 12 mois :
199
25
174
-----
(2) Imatinib 36 mois :
198
12
186
│││
Données censurées
Délai de survie en mois
35
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Paramètres pharmacocinétiques de Glivec
La pharmacocinétique de Glivec a été évaluée à des doses comprises entre 25 et 1 000 mg. Les profils
pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés à J1, puis à J7 ou J28, au moment où les
concentrations plasmatiques ont atteint un état d'équilibre.
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne est de 98% pour la formulation gélule. Il existe une forte
variabilité inter-patient de l’ASC de l’imatinib plasmatique après une prise orale. Lorsqu’il est pris au
cours d’un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11%
de la C
max
et prolongation de 1,5 h de t
max
), avec une légère diminution de l’ASC (7,4%) comparée à
une prise à jeun. L’effet d’une chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l’absorption du produit n’a
pas été étudiée.
Distribution
A des concentrations d’imatinib cliniquement significatives, la fraction liée aux protéines plasmatiques
est approximativement de 95%, sur la base des études in vitro ; il s’agit principalement d’une liaison à
l’albumine et aux alpha-glycoprotéines acides, et dans une faible mesure aux lipoprotéines.
Biotransformation
Chez l’homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui présente in
vitro une activité similaire à l’imatinib. L'ASC plasmatique de ce métabolite n’atteint que 16% de
l'ASC de l'imatinib. L’affinité pour les protéines plasmatiques du métabolite N-déméthylé est similaire
à celle de la molécule mère.
L’imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent au total environ 65% du taux circulant de
radioactivité (ASC
(0-48h)
). Le taux circulant de radioactivité restant correspond à un nombre de
métabolites mineurs.
Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme du cytochrome P450 humain
catalysant la biotransformation de l’imatinib. Parmi un éventail de médicaments potentiellement co-
administrés (paracétamol, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine,
fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V) seuls l’érythromycine (IC
50
50 µM) et le
fluconazole (IC
50
118 µM) ont montré une inhibition du métabolisme de l’imatinib pouvant être
cliniquement significative.
In vitro, l’imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marqués du CYP2C9, des CYP2D6 et des
CYP3A4/5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et 7,9 respectivement obtenues sur les microsomes
hépatiques humains. Les concentrations plasmatiques maximales de l’imatinib sont de 2–4 µmol/l. Par
conséquent, une inhibition du métabolisme de produits co-administrés mettant en jeu les CYP2D6 et
CYP3A4/5 est possible. L’imatinib n’interfère pas avec la biotransformation du 5-fluorouracile mais
inhibe le métabolisme du paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (K
i
= 34,7). Cette valeur de
Ki est de loin supérieure aux taux plasmatiques d’imatinib prévisibles chez les patients. Par
conséquent, aucune interaction n’est attendue en cas de co-administration de l’imatinib avec le 5-
fluorouracile ou le paclitaxel.
36
Élimination
Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au
14
C, environ 81% de la dose est éliminée
au bout de 7 jours (68% dans les fèces et 13% dans les urines). La forme inchangée représente 25% de
la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites.
Pharmacocinétique plasmatique
Après administration par voie orale chez le volontaire sain, la demi-vie, d’environ 18 h, est compatible
avec une prise quotidienne unique. L'augmentation de l'ASC moyenne de l'imatinib est linéaire et
proportionnelle à la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1 000 mg. Lors
d’administrations répétées en prise quotidienne unique, la cinétique de l'imatinib n’est pas modifiée,
mais son accumulation, à l’état d'équilibre, est augmentée d’un facteur de 1,5 à 2,5.
Pharmacocinétique chez des patients atteints de GIST
Chez des patients atteints de GIST, l’exposition à l’état d’équilibre était 1,5 fois supérieure à celle
observée à la même dose (400 mg/jour) chez des patients atteints de LMC. Sur la base d’une analyse
préliminaire de pharmacocinétique de population de patients atteints de GIST, on a identifié
3 variables (albumine, taux de globules blancs et bilirubine) qui présentaient une relation
statistiquement significative avec la pharmacocinétique de l’imatinib. Des valeurs diminuées de
l’albumine étaient associées à une diminution de la clairance (Cl/f) et les valeurs plus élevées du taux
de globules blancs étaient associées à une réduction de la Cl/f. Toutefois, ces associations n’étaient pas
suffisantes pour justifier un ajustement des doses. Dans cette population de patients, la présence de
métastases hépatiques pourrait potentiellement conduire à une insuffisance hépatique et à une
diminution du métabolisme.
Pharmacocinétiques de population
Une analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC a montré une légère
influence de l'âge sur le volume de distribution (augmentation de 12% chez les patients > 65 ans),
mais cette variation ne semble pas cliniquement significative. Bien que l’effet du poids corporel sur la
clairance de l'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 l/h pour un patient pesant 50 kg,
contre 11,8 l/h pour un patient pesant 100 kg, une adaptation de la posologie en fonction du poids n’est
pas requise. Le sexe n'a aucune influence sur les paramètres cinétiques de l'imatinib.
Pharmacocinétique chez l'enfant
Comme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé après administration orale chez le patient
pédiatrique dans des études de phase I et de phase II. Chez l'enfant, l'administration de doses de 260 et
340 mg/m
2
/jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques équivalentes aux doses de
respectivement 400 mg et 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'ASC
(0-24)
à J 8 et J 1 pour une
dose de 340 mg/m
2
/jour a révélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennes
itératives.
Des analyses poolées de données de pharmacocinétique de population chez les enfants atteints
d’affections hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autres affections hématologiques traitées par
l’imatinib) ont montré que la clairance de l’imatinib augmente parallèlement à celle de la surface
corporelle (SC). Après correction de l’effet de la SC, d’autres caractéristiques démographiques telles
que l’âge, le poids corporel, et l’indice de masse corporelle n’avaient pas d’effet cliniquement
significatif sur l’exposition à l’imatinib. L’analyse a confirmé que l’exposition à l’imatinib chez les
enfants recevant 260 mg/m² une fois par jour (sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m²
une fois par jour (sans dépasser 600 mg une fois par jour) était comparable à celle des adultes qui ont
reçu 400 mg ou 600 mg d’imatinib une fois par jour.
37
Altération des fonctions organiques
L’imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par le rein. Les patients ayant
une altération de la fonction rénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieure
à celle des patients présentant une fonction rénale normale. L’augmentation est approximativement 1,5
à 2 fois plus, correspondant à une augmentation de 1,5 fois le taux plasmatique d’AGP à laquelle
l’imatinib est fortement lié. La clairance de l’imatinib libre chez les patients ayant une altération de la
fonction rénale est probablement similaire à celle des patients avec une fonction rénale normale,
puisque l’excrétion rénale représente une voie d’élimination mineure de l’imatinib (voir rubrique 4.2
et 4.4).
Bien que l’analyse des résultats pharmacocinétiques ait montré une variabilité interindividuelle
considérable, l’exposition moyenne à l’imatinib n’était pas augmentée chez des patients qui
présentaient une altération de la fonction hépatique à des degrés variables par comparaison aux
patients ayant une fonction hépatique normale (voir les rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
5.3 Données de sécurité préclinique
Le profil de tolérance préclinique de l’imatinib a été évalué chez le rat, le chien, le singe et le lapin.
Des études de toxicité à doses multiples ont mis en évidence des modifications hématologiques légères
à modérées chez le rat, le chien et le singe, avec des modifications de la moelle osseuse chez le rat et
le chien.
Le foie est un organe cible chez le rat et le chien. Des augmentations faibles à modérées des
transaminases et de légères diminutions des taux de cholestérol, triglycérides, protéines totales et
albumine ont été observées chez les deux espèces. Aucune modification histopathologique n’a été
mise en évidence sur le foie de rat. Une toxicité hépatique sévère a été observée chez des chiens traités
pendant deux semaines, avec une élévation des enzymes hépatiques, une nécrose hépato-cellulaire,
une nécrose des canaux biliaires et une hyperplasie des canaux biliaires.
Une toxicité rénale a été observée chez des singes traités pendant deux semaines, avec une
minéralisation et une dilatation focales des tubules rénaux et une néphrose tubulaire. Une
augmentation de la créatinine et de l’azotémie a été observée chez plusieurs de ces animaux. Chez les
rats une hyperplasie de l’épithélium de transition dans la papille rénale et dans la vessie a été observée
à des doses > 6 mg/kg dans l’étude de 13 semaines, sans modification des paramètres urinaires et
sanguins. Une augmentation du nombre d’infections opportunistes a été observée avec le traitement
chronique par l’imatinib.
Dans une étude de 39 semaines chez le singe, la dose dépourvue d’effet indésirable observable n’a pu
être définie avec la plus faible dose de 15 mg/kg, correspondant approximativement à un tiers de la
dose maximale de 800 mg chez l’homme basée sur la surface corporelle. Le traitement a entraîné une
aggravation des infections paludéennes normalement réprimées chez ces animaux.
L’imatinib n’a pas été considéré comme génotoxique dans un test sur cellules bactériennes in vitro
(test d’AMES), dans un test sur cellules de mammifères in vitro (lymphome de souris) et dans un test
sur micronoyaux de rat in vivo. Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus avec
l’imatinib dans un test de clastogenèse (aberration chromosomique) sur cellules de mammifères in
vitro (cellules ovariennes de hamster chinois) avec activation métabolique. Deux intermédiaires de
synthèse, présents dans le produit final, sont positifs au test de mutagenèse d’AMES. L’un de ces
intermédiaires était aussi positif dans le test sur le lymphome de souris.
38
Dans une étude de fertilité, chez le rat mâle traité pendant 70 j avant accouplement, le poids des
testicules et de l’épididyme et le pourcentage de mobilité des spermatozoïdes ont diminué à la dose de
60 mg/kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, basée sur la
surface corporelle. Cela n’a pas été observé à des doses 20 mg/kg. Une réduction légère à modérée
de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales > 30 mg/kg. Chez des rats
femelles traitées pendant 14 jours avant accouplement et pendant 6 jours de gestation, aucun effet n’a
été observé sur l’accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. Par contre, à la dose de
60 mg/kg, les rats femelles ont présenté une perte fœtale post-implantation significative et un nombre
de fœtus vivants réduit significativement. Ceci n’a pas été observé à des doses 20 mg/kg.
Après administration orale au cours d'une étude sur le développement prénatal et post-natal chez le rat
un écoulement vaginal rouge a été observé dans le groupe sous 45 mg/kg/jour au 14–15
ème
jour de
gestation. A la même dose, le nombre de ratons mort-nés ou décédant au cours des 4 premiers jours du
post-partum était plus élevé. Dans la descendance F
1
, à la même dose, les poids moyens étaient réduits
de la naissance jusqu’au sacrifice final et le nombre de portées atteignant le critère de séparation
préputiale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F
1
n'était pas modifiée alors qu'un
nombre accru de résorptions fœtales et une diminution du nombre de fœtus viables étaient observés à
45 mg/kg/jour. La dose sans effet observable (DSEO) pour les mères et la génération F
1
était de
15 mg/kg/jour (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg).
L’imatinib est tératogène chez les rats lorsqu’il est administré au cours de l’organogenèse, à des doses
100 mg/kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, basée sur la
surface corporelle. Les effets tératogènes observés sont : une exencéphalie, une encéphalocèle, une
réduction/absence de l’os frontal et une absence des os pariétaux. Ces effets n’ont pas été observés à
des doses 30 mg/kg.
Au cours d’une étude de toxicité sur le développement du rat juvénile (jours 10 à 70 post-partum),
aucun nouvel organe-cible n’a été identifié par rapport aux organes cibles connus chez le rat adulte.
Dans l’étude de toxicité réalisée chez les rats juvéniles, des effets sur la croissance, un retard de
l’ouverture vaginale et de la séparation préputiale ont été observés à la plus haute dose recommandée
de 340 mg/m
2
correspondant à environ 0,3 à 2 fois l’exposition pédiatrique moyenne. De plus, des
décès ont été observés chez les animaux juvéniles (autour de la phase de sevrage) à la dose la plus
haute recommandée de 340 mg/m
2
correspondant à environ 2 fois l’exposition pédiatrique moyenne.
Dans une étude de carcinogénicité d’une durée de deux ans menée chez le rat avec imatinib administré
à la dose de 15, 30 et 60 mg/kg/j, une réduction statistiquement significative de la longévité a été
observée chez les mâles à la dose de 60 mg/kg/j et chez les femelles à une dose 30 mg/kg/j.
L’examen histo-pathologique des animaux a mis en évidence comme cause principale de décès ou de
sacrifice des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression
(chez les femelles) et des papillomes des glandes préputiales. Les organes cibles des modifications
néoplasiques étaient les reins, la vessie, l’urètre, les glandes préputiales et clitoridiennes, l’intestin
grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales, et l’estomac (hors tissu glandulaire).
Des papillomes/carcinomes des glandes préputiales et clitoridiennes ont été observés à partir des doses
de 30 mg/kg/j représentant approximativement 0,5 ou 0,3 fois l’exposition journalière (basée sur
l’ASC) chez l’homme traité par 400 mg/j ou 800 mg/j respectivement et 0,4 fois l’exposition
journalière (basée sur l’ASC) chez l’enfant traité par 340 mg/m
2
/jour. La dose sans effet observable
(DSEO) était de 15 mg/kg/j. Les adénomes/carcinomes rénaux et les papillomes de la vessie et de
l’urètre, les adénocarcinomes de l’intestin grêle, les adénomes des parathyroïdes, les tumeurs
médullaires bénignes et malignes des glandes surrénales et les carcinomes/papillomes de l’estomac
(hors tissu glandulaire) ont été observés à la dose de 60 mg/kg/j, représentant approximativement 1,7
ou 1 fois l’exposition journalière (basée sur l’ASC) chez l’homme traité par 400 mg/j ou 800 mg/j
respectivement et 1,2 fois l’exposition journalière (basée sur l’ASC) chez l’enfant traité par
340 mg/m
2
/jour. La dose sans effet observable (DSEO) était de 30 mg/kg/j.
Le mécanisme et la pertinence chez l’homme des résultats de l’étude de carcinogénicité menée chez le
rat ne sont pas encore clarifiés.
39
Des lésions non-néoplasiques qui n’avaient pas été identifiées au cours d’études précliniques
antérieures, ont été observées sur le système cardiovasculaire, le pancréas, les glandes endocrines et
les dents. Les modifications les plus importantes comprenaient l’hypertrophie et la dilatation cardiaque
responsables de signes d’insuffisance cardiaque.
La substance active imatinib présente un risque environnemental pour les organismes vivant dans les
sédiments.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu de la gélule : Cellulose microcristalline
Crospovidone
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Enveloppe de la gélule : Gélatine
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Dioxyde de titane (E171)
Encre d'impression : Oxyde de fer rouge (E172)
Gomme laque
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30C.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en PVC/aluminium
Boîtes de 24, 48, 96, 120 et 180 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
40
7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
8. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/198/002-006
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 07 novembre 2001
Date du dernier renouvellement : 07 novembre 2006
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
41
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Glivec 100 mg comprimés pelliculés
Glivec 400 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Glivec 100 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
Glivec 400 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
Glivec 100 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé jaune très foncé à brun orangé, rond, portant l’inscription « NVR » sur une face et
« SA » sur l’autre (face avec barre de sécabilité).
Glivec 400 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé jaune très foncé à brun orangé, ovaloïde, biconvexe, à bords biseautés. Il porte
l’inscription « 400 » gravée sur une face, et une barre de sécabilité sur l’autre face avec « SL » gravé
de chaque côté de la barre.
Les comprimés pelliculés peuvent être divisés en doses égales.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Glivec est indiqué dans le traitement :
• des patients adultes et enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome
Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle
osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention.
• des patients adultes et enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du
traitement par l’interféron alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique.
• des patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie
positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie.
• des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie.
• des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP)
associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor).
• des patients adultes atteints d’un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou
d’une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1-
PDGFR.
L’effet de Glivec sur l’issue d’une greffe de moelle osseuse n’a pas été évalué.
42
Glivec est indiqué dans
• le traitement des patients adultes atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST -
gastrointestinal stromal tumours) malignes Kit (CD 117) positives non résécables et/ou
métastatiques.
• le traitement adjuvant des patients adultes présentant un risque significatif de rechute après
résection d’une tumeur stromale gastro-intestinale GIST Kit (CD117) positive. Les patients qui
présentent un faible ou très faible risque ne doivent pas être traités.
• le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou
maladie de Darier-Ferrand) non résécable et patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou
métastatique ne relevant pas d’un traitement chirurgical.
Chez l’adulte et les patients pédiatriques, l’efficacité de Glivec est basée sur les taux de réponses
hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de
réponses hématologique et cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponses
hématologiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patients adultes dans les GIST
résécables et/ou métastatiques et les DFSP et la survie sans rechute dans le traitement adjuvant des
GIST. L’expérience avec Glivec chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements
du gène du PDGFR est très limitée (voir rubrique 5.1). A l’exception de la LMC en phase chronique
nouvellement diagnostiquée, il n’existe pas d’étude clinique contrôlée démontrant un bénéfice clinique
ou une prolongation de la durée de vie, pour ces maladies.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l’expérience du traitement des hémopathies
malignes ou des sarcomes.
Pour toutes les autres doses que 400 mg et 800 mg (voir les recommandations de doses ci-dessous),
des comprimés à 100 mg et 400 mg sécables sont disponibles.
La dose prescrite doit être administrée par voie orale avec un grand verre d'eau, au cours d'un repas
pour réduire le risque d’irritations gastrointestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être
administrées en une prise par jour, tandis que la dose journalière de 800 mg devra être répartie en deux
prises de 400 mg par jour, matin et soir.
Pour les patients incapables d'avaler les comprimés pelliculés, il est possible de disperser ces
comprimés dans un verre d'eau plate ou de jus de pomme. Le nombre de comprimés requis devra être
placé dans un volume de boisson approprié (approximativement 50 ml pour un comprimé à 100 mg et
200 ml pour un comprimé à 400 mg) et être remué avec une cuillère. La suspension devra être
administrée immédiatement après désagrégation complète du (des) comprimé(s).
Posologie dans la LMC chez l’adulte
Patients adultes en phase chronique de LMC : la posologie recommandée est de 400 mg/j. La phase
chronique est définie par l’ensemble des critères suivants : blastes < 15% dans le sang et la moelle
osseuse, basophiles dans le sang < 20%, plaquettes > 100 x 10
9
/l.
Patients adultes en phase accélérée : la posologie recommandée est de 600 mg/j. La phase accélérée
est définie par la présence d’un des critères suivants : blastes 15% mais < 30% dans le sang ou la
moelle osseuse, blastes plus promyélocytes 30% dans le sang ou la moelle osseuse (à condition que
blastes < 30%), basophiles dans le sang 20%, plaquettes < 100 x 10
9
/l indépendamment du
traitement.
Patients adultes en crise blastique : la posologie recommandée est de 600 mg/j. La crise blastique est
définie par la présence de blastes 30% dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissement
extramédullaire autre qu’une hépatosplénomégalie.
43
Durée du traitement : dans les études cliniques, le traitement est poursuivi jusqu’à progression de la
maladie. L’effet de l’arrêt du traitement après l’obtention d’une réponse cytogénétique complète n’a
pas été étudié.
En l’absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non
imputables à la leucémie, une augmentation de la dose peut être envisagée, de 400 mg à 600 mg ou
800 mg, chez les patients en phase chronique, ou de 600 mg à un maximum de 800 mg (en deux prises
de 400 mg par jour) chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique, dans les circonstances
suivantes : évolution de la maladie (à tout moment), absence de réponse hématologique satisfaisante
après un minimum de 3 mois de traitement, absence de réponse cytogénétique après 12 mois de
traitement, ou perte de la réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant. Les patients
devront être surveillés étroitement après augmentation de la dose étant donnée la possibilité d’une
incidence accrue des effets indésirables à plus fortes doses.
Posologie dans la LMC chez l’enfant
Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m
2
). La dose
journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m
2
dans la LMC en phase chronique et dans la
LMC en phase avancée (ne doit pas dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut être
administré en une prise quotidienne ou bien être divisé en deux prises (une le matin et une le soir). Ces
recommandations posologiques reposent actuellement sur un faible nombre d’enfants (voir rubriques
5.1 et 5.2). On ne dispose d'aucune donnée chez l'enfant de moins de 2 ans.
L’augmentation de doses de 340 mg/m
2
jusqu’à 570 mg/m
2
par jour (sans dépasser la dose totale de
800 mg) peut être envisagée chez l’enfant en l’absence d’effets indésirables graves et de neutropénie
ou thrombopénie sévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes : progression de la
maladie (à n’importe quel moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après au moins
3 mois de traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d’une
réponse hématologique et/ou cytogénétique antérieure. Les patients devront être surveillés
attentivement au cours des escalades de doses compte tenu du risque accru d’effets indésirables à des
doses plus élevées.
Posologie dans les LAL Ph+ chez l’adulte
La posologie recommandée de Glivec est de 600 mg/jour chez les patients adultes atteints de LAL
Ph+. Le traitement devrait être supervisé par des hématologues experts dans la prise en charge de cette
maladie pour toutes les phases de traitement.
Schéma thérapeutique : Sur la base des données existantes, Glivec s’est montré efficace et bien toléré
lorsqu’il est administré à 600 mg/j en association à une chimiothérapie d’induction, de consolidation et
d’entretien utilisée des LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l’adulte (voir rubrique 5.1). La durée
de traitement par Glivec peut varier en fonction du traitement appliqué, mais généralement les
traitements prolongés de Glivec ont fourni de meilleurs résultats.
Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, une monothérapie par Glivec à
la dose de 600 mg/j est sure, efficace et peut être poursuivie jusqu’à la progression de la maladie.
Posologie dans les LAL Ph+ chez l’enfant
Chez l’enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m
2
). Dans les
LAL Ph+, la dose journalière recommandée chez l’enfant est de 340 mg/m
2
(sans dépasser une dose
totale de 600 mg).
44
Posologie dans les SMD/SMP
La posologie recommandée de Glivec est de 400 mg/jour chez les patients adultes atteints de
SMD/SMP.
La durée de traitement : dans l’unique étude clinique menée à ce jour, le traitement par Glivec a été
poursuivi jusqu’à la progression de la maladie (voir rubrique 5.1). A la date de l’analyse, la durée
médiane de traitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).
Posologie dans les SHE/LCE
La dose recommandée de Glivec est de 100 mg/jour chez les patients adultes atteints de SHE/LCE.
Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut être envisagée si la réponse au
traitement est insuffisante et en l’absence d’effets indésirables.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’il est bénéfique pour le patient.
Posologie dans les GIST
Patients adultes atteints de GIST malignes non résécables et/ou métastatiques : la posologie
recommandée est de 400 mg/j.
Les données concernant l’effet de l’augmentation des doses de 400 mg à 600 mg ou 800 mg chez des
patients en progression lorsqu’ils sont traités à la plus faible dose sont limitées (voir rubrique 5.1).
Durée du traitement : dans les études cliniques menées chez des patients atteints de GIST, le
traitement par Glivec a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie. A la date de l’analyse, la
durée médiane de traitement était de 7 mois (7 jours à 13 mois). L’effet de l’arrêt du traitement après
l’obtention d’une réponse n’a pas été étudié.
La dose recommandée de Glivec est de 400 mg par jour dans le traitement adjuvant des patients
adultes après résection d’une tumeur stromale gastro-intestinale (GIST). La durée optimale de
traitement n’a pas encore été établie. La durée de traitement dans les essais cliniques dans cette
indication était de 36 mois (voir rubrique 5.1).
Posologie dans le DFSP
La posologie recommandée de Glivec est de 800 mg/jour chez les patients adultes atteints de DFSP.
Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables
Effets indésirables extra-hématologiques
En cas de survenue d’un effet indésirable extra-hématologique sévère, le traitement par Glivec doit
être interrompu jusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de manière
appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement.
En cas d’élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) fournie par le
laboratoire d’analyses ou des transaminases > 5 x la LSN, Glivec doit être interrompu jusqu’à un
retour de la bilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux < 2,5 x la LSN. Le
traitement peut alors être repris à dose réduite chez l’adulte, la dose sera diminuée de 400 à 300 mg ou
de 600 à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg, et chez l’enfant la dose sera diminuée de 340 à
260 mg/m
2
/jour.
45
Effets indésirables hématologiques
En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou
d'interrompre le traitement conformément au tableau ci-dessous.
Ajustements de posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie :
SHE/LCE (dose initiale
de 100 mg)
PN < 1,0 x 10
9
/l
et/ou
plaquettes < 50 x 10
9
/l
1. Arrêter Glivec jusqu'à ce que PN
1,5 x 10
9
/l et plaquettes 75 x 10
9
/l.
2. Reprendre le traitement par Glivec à la
dose antérieure (c’est à dire avant l’effet
indésirable sévère).
LMC en phase
chronique, SMD/SMP
et GIST (dose initiale
400 mg)
SHE/LCE (à la dose de
400 mg)
PN < 1,0 x 10
9
/l
et/ou
plaquettes < 50 x 10
9
/l
1. Arrêter Glivec jusqu'à ce que PN
1,5 x 10
9
/l et plaquettes 75 x 10
9
/l.
2. Reprendre le traitement par Glivec à la
dose antérieure (c’est à dire avant l’effet
indésirable sévère).
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 10
9
/l
et/ou plaquettes < 50 x 10
9
/l, répéter
l'étape 1 puis reprendre Glivec à la dose
de 300 mg.
LMC en phase
chronique en pédiatrie
(à la dose de
340 mg/m
2
)
PN < 1,0 x 10
9
/l
et/ou
plaquettes < 50 x 10
9
/l
1. Arrêter Glivec jusqu'à ce que PN
1,5 x 10
9
/l et plaquettes 75 x 10
9
/l.
2. Reprendre le traitement par Glivec à la
dose antérieure (c’est à dire avant l’effet
indésirable sévère).
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 10
9
/l
et/ou plaquettes < 50 x 10
9
/l, répéter
l'étape 1 puis reprendre Glivec à la dose
de 260 mg/m
2
.
LMC en phase
accélérée ou crise
blastique et LAL Ph+
(dose initiale 600 mg)
a
PN < 0,5 x 10
9
/l
et/ou
plaquettes < 10 x 10
9
/l
1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la
leucémie (ponction ou biopsie
médullaire).
2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la
leucémie, diminuer la dose de Glivec à
400 mg.
3. Si la cytopénie persiste pendant
2 semaines, diminuer encore la dose à
300 mg.
4. Si la cytopénie persiste pendant
4 semaines et n'est toujours pas imputable
à la leucémie, arrêter Glivec jusqu'à ce
que PN 1 x 10
9
/l et plaquettes
20 x 10
9
/l, puis reprendre le traitement à
300 mg.
46
LMC en phase
accélérée ou en crise
blastique en pédiatrie
(à la dose de
340 mg/m
2
)
a
PN < 0,5 x 10
9
/l
et/ou
plaquettes < 10 x 10
9
/l
1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la
leucémie (ponction ou biopsie
médullaire).
2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la
leucémie, diminuer la dose de Glivec à
260 mg/m
2
.
3. Si la cytopénie persiste pendant
2 semaines, diminuer encore la dose à
200 mg/m
2
.
4. Si la cytopénie persiste pendant
4 semaines et n'est toujours pas imputable
à la leucémie, arrêter Glivec jusqu'à ce
que PN 1 x 10
9
/l et plaquettes
20 x 10
9
/l, puis reprendre le traitement à
200 mg/m
2
.
DFSP
(à la dose de 800 mg)
PN < 1,0 x 10
9
/l
et/ou
plaquettes < 50 x 10
9
/l
1. Arrêter Glivec jusqu'à ce que PN
1,5 x 10
9
/l et plaquettes 75 x 10
9
/l.
2. Reprendre le traitement par Glivec à la
dose de 600 mg.
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 10
9
/l
et/ou plaquettes < 50 x 10
9
/l, répéter
l'étape 1 puis reprendre Glivec à la dose
réduite de 400 mg.
PN = Polynucléaires Neutrophiles
a
survenant après au moins 1 mois de traitement
Populations spéciales
Population pédiatrique
Il n’y a pas d’expérience chez l’enfant de moins de 2 ans atteint de LMC et chez l’enfant de moins
d’un an atteint de LAL Ph+ (voir rubrique 5.1). L’expérience est très limitée chez l’enfant atteint de
SMD/SMP, de DFSP, de GIST et de SHE/LCE.
La sécurité et l’efficacité de l’imatinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints de SMD/SMP,
DFSP, GIST et SHE/LCE n’ont pas été établies par des études cliniques. Les données publiées
actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie
ne peut être donnée.
Insuffisance hépatique
L’imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant une altération de la
fonction hépatique, légère, modérée ou importante devraient être traités à la dose minimale
recommandée 400 mg. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique 4.4, 4.8 et 5.2).
Classification des altérations hépatiques :
Altération de la fonction hépatique
Tests de la fonction hépatique
Légère
Augmentation de la bilirubine totale de 1,5 fois la LSN
ASAT : > LSN (peut être normale ou < LSN si la bilirubine
totale est > LSN)
Modérée
Augmentation de la bilirubine totale > à 1,5 fois la LSN et
< 3,0 fois la LSN
ASAT quelle que soit la valeur
Importante
Augmentation de la bilirubine totale > 3,0 fois la LSN et
< 10 fois la LSN
ASAT quelle que soit la valeur
LSN : Limite supérieure de la normale du laboratoire
ASAT : aspartate aminotransférase
47
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou sous dialyse, la dose initiale de
traitement de 400 mg par jour est recommandée. Toutefois, la prudence est recommandée chez ces
patients. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée. Si elle est tolérée, la dose peut être augmentée
en l’absence d’efficacité (voir rubrique 4.4 et 5.2).
Personnes âgées
La pharmacocinétique de l’imatinib n’a pas été spécifiquement étudiée chez les personnes âgées.
Aucune différence significative de pharmacocinétique n’a été observée en fonction de l’âge chez les
patients adultes inclus dans les études cliniques dont plus de 20% étaient âgés de 65 ans et plus. Par
conséquent, aucune recommandation particulière sur la posologie n’est requise chez les personnes
âgées.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lorsque Glivec est co-administré avec d’autres médicaments, des interactions médicamenteuses sont
possibles. La prudence est requise en cas d'utilisation de Glivec avec des inhibiteurs de protéase, des
antifongiques azolés, certains macrolides (voir rubrique 4.5), des substrats du CYP3A4 avec une
marge thérapeutique étroite (par exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine,
diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine) ou warfarine et
autres dérivés coumariniques (voir rubrique 4.5).
L’utilisation concomitante d’imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple :
dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, ou Hypericum perforatum
(millepertuis), peut réduire significativement l’exposition systémique au Glivec et augmenter
potentiellement le risque d’échec thérapeutique. Par conséquent, l’utilisation concomitante d’imatinib
avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée (voir rubrique 4.5).
Hypothyroïdie
Des cas cliniques d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par Glivec, ayant subi une
thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.5). Les taux de l’hormone
thyréotrope (TSH) devront être étroitement surveillés chez ces patients.
Hépatotoxicité
Le métabolisme de Glivec est principalement hépatique, et seulement 13% de l’excrétion est rénale.
Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (légère, modérée ou importante) la
numération formule sanguine et les enzymes hépatiques devront être étroitement surveillées (cf.
rubrique 4.2, 4.8 et 5.2). Il est à noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des
métastases hépatiques qui pourraient entraîner une insuffisance hépatique.
Des cas d’altérations de la fonction hépatique, y compris des cas d’insuffisance hépatique et de
nécrose hépatique ont été observés avec l’imatinib. Lorsque l’imatinib est associé à des
chimiothérapies à fortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été mise en
évidence. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandée lorsque l’imatinib est
associé à une chimiothérapie connue comme pouvant être associée à une altération de la fonction
hépatique (voir rubriques 4.5 et 4.8).
48
Rétention hydrique
Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite,
œdème superficiel) ont été décrits chez environ 2,5% des patients atteints de LMC nouvellement
diagnostiqués traités par Glivec. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement les patients.
Une prise de poids rapide et inattendue devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si
nécessaire, l’instauration d'un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques devront être
entreprises. Dans les études cliniques, l’incidence de ces effets indésirables était augmentée chez les
personnes âgées ainsi que chez ceux ayant des antécédents cardiaques. La prudence est donc
recommandée chez des patients présentant un dysfonctionnement cardiaque.
Patients présentant des pathologies cardiaques
Les patients présentant des pathologies cardiaques, des facteurs de risque de survenue d’insuffisance
cardiaque ou des antécédents d’insuffisance rénale devront être étroitement surveillés, et tout patient
présentant des signes ou des symptômes évocateurs d’une insuffisance cardiaque ou rénale doit faire
l’objet d’une évaluation et être traités.
Chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) avec infiltration de cellules
HES dans le myocarde, des cas isolés de choc cardiogénique et d’altération de la fonction ventriculaire
gauche ont été associés à la dégranulation de cellules HES lors de l’instauration d’un traitement par
Glivec. Cette situation s’est montrée réversible après l’administration d’une corticothérapie
systémique, des mesures d’assistance circulatoire et l’interruption temporaire de l’imatinib. Comme
des effets indésirables cardiaques ont été observés peu fréquemment avec l’imatinib, une évaluation du
rapport bénéfices/risques du traitement par l’imatinib devra être envisagé chez les patients atteints de
SHE/LCE avant l’instauration du traitement.
Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs associés à des réarrangements du gène du
récepteur PDGFR pourront être associés à des taux élevés d’éosinophiles. La prise en charge par un
cardiologue, la réalisation d’un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devront donc
être envisagés chez les patients atteints de SHE/LCE et chez les patients atteints de SMD/SMP
associés à des taux élevés d’éosinophiles, avant l’administration de l’imatinib. Si l’un de ces examens
est anormal, le suivi par un cardiologue et l’administration prophylactique d’une corticothérapie
systémique (1-2 mg/kg) pendant une à deux semaines en association avec l’imatinib devra être
envisagée lors de l’instauration du traitement.
Hémorragies gastro-intestinales
Dans l’étude clinique menée chez des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, des
hémorragies gastro-intestinales et intratumorales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Sur la base des
données disponibles, aucun facteur (ex. taille de la tumeur, localisation de la tumeur, troubles de la
coagulation) n’a été identifié, prédisposant les patients atteints de GIST à un risque plus élevé de
développer l’un ou l’autre des deux types d’hémorragies. Puisqu’une augmentation de la
vascularisation et une propension aux saignements font partie de la nature et l’évolution clinique de la
maladie, des modalités standardisées de suivi et de prise en charge des hémorragies devront être
adoptées pour tous les patients.
De plus, des ectasies vasculaires de l’antre gastrique (EVAG), une cause rare d’hémorragies gastro-
intestinales, ont été rapportées depuis la mise sur le marché chez des patients atteints de LMC, de LAL
et d’autres pathologies (voir rubrique 4.8). Lorsque cela est nécessaire, l’arrêt du traitement par Glivec
doit être envisagé.
Syndrome de lyse tumorale
En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger
toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l’hyperuricémie avant l’initiation du
traitement par Glivec (voir rubrique 4.8).
49
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus l’hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du
virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers
une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique
ou dont l’issue a été fatale.
Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation d’un
traitement par Glivec. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du
traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une
hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les
patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Glivec et
plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).
Phototoxicité
L’exposition directe au soleil doit être évitée ou réduite en raison du risque de phototoxicité associé au
traitement par imatinib. Il doit être conseillé aux patients d’utiliser des mesures telles que le port de
vêtements de protection et l’utilisation d’un écran solaire avec un facteur de protection solaire (FPS)
élevé.
Microangiopathie thrombotique
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL ont été associés à des microangiopathies
thrombotiques (MAT), et des cas individuels ont été rapportés avec Glivec (voir rubrique 4.8). Si des
résultats biologiques ou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité par Glivec, le
traitement doit être interrompu et une évaluation approfondie de la MAT doit être réalisée, incluant la
détermination de l’activité ADAMTS13 et des anticorps anti-ADAMTS13. Si le taux d’anticorps anti-
ADAMTS13 est élevé conjointement à une activité ADAMTS13 faible, le traitement par Glivec ne
doit pas être repris.
Analyses biologiques
Des numérations formules sanguines doivent être effectuées régulièrement : le traitement par Glivec
de patients atteints de LMC a été associé à une neutropénie ou une thrombopénie. Cependant, la
survenue de ces cytopénies est vraisemblablement liée au stade de la maladie traitée : elles ont été plus
fréquemment retrouvées chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique que chez ceux en
phase chronique de la LMC. Le traitement peut alors être interrompu ou la dose réduite, selon les
recommandations de la rubrique 4.2.
La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines) doit faire l’objet d’une
surveillance régulière.
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l’exposition plasmatique à l’imatinib
semble être supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale, probablement en
raison d’un taux plasmatique élevé de l’alpha-glycoprotéine acide, une protéine plasmatique liée à
l’imatinib, chez ces patients. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère à
modérée, la dose initiale de traitement de 400 mg par jour est recommandée. Les patients présentant
une altération sévère de la fonction rénale devront être traités avec attention. La dose peut être réduite
si elle est mal tolérée (voir rubrique 4.2 et 5.2).
Un traitement au long terme par imatinib peut être associé à une détérioration cliniquement
significative de la fonction rénale. La fonction rénale doit donc être évaluée avant le début du
traitement par imatinib et étroitement surveillée pendant le traitement, en portant une attention
particulière aux patients présentant des facteurs de risque d’altération de la fonction rénale. Si une
altération de la fonction rénale est observée, une prise en charge et un traitement adaptés doivent être
mis en place en accord avec les recommandations standards de traitement.
50
Population pédiatrique
Des cas de retard de croissance chez les enfants et pré-adolescents recevant de l’imatinib ont été
rapportés. Dans une étude observationnelle chez les patients pédiatriques atteints de LMC, une
diminution statistiquement significative (mais d’une pertinence clinique incertaine) de la médiane du
score d’écart type de la taille après 12 et 24 mois de traitement a été reportée dans deux sous-groupes
de taille limitée, indépendamment du statut pubertaire ou du sexe. Des résultats similaires ont été
observés dans une étude observationnelle chez les patients pédiatriques atteints de LAL. Une
surveillance étroite de la croissance chez les enfants traités par imatinib est recommandée (voir
rubrique 4.8).
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d’imatinib
Les substances inhibant l’activité de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (par exemple :
inhibiteurs de protéase tels qu’indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir,
nelfinavir, bocéprévir ; antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole,
voriconazole ; certains macrolides tels qu’érythromycine, clarithromycine et télithromycine)
pourraient diminuer le métabolisme d’imatinib et donc augmenter les concentrations plasmatiques de
l’imatinib. Une augmentation significative de l’exposition systémique à l’imatinib (la valeur moyenne
de la Cmax et de l’ASC (Aire sous la courbe) ont respectivement été augmentées de 26% et 40%) a été
observée chez des volontaires sains lors de l’administration d’une dose unique de kétoconazole (un
inhibiteur du CYP3A4). La prudence est requise lorsque Glivec est administré avec des inhibiteurs du
CYP3A4.
Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d’imatinib
Les substances agissant comme inducteurs de l’activité du CYP3A4 (par exemple : dexaméthasone,
phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone, Hypericum
perforatum (millepertuis)) pourraient réduire significativement l’exposition systémique au Glivec, et
potentiellement augmenter le risque d’échec thérapeutique. Un traitement préalable par 600 mg de
rifampicine à doses multiples suivies d'une dose unique de 400 mg de Glivec, a entraîné une
diminution de C
max
et de l’ASC
(0-infini)
d’au moins 54% et 74%, par rapport à leurs valeurs respectives
sans traitement par rifampicine. Des résultats similaires ont été observés chez des patients atteints de
gliomes malins traités par Glivec et avec des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la
carbamazépine, l’oxcarbazépine et la phénytoïne. L’ASC plasmatique de l’imatinib a diminué de 73%
par rapport à celle des patients non traités par antiépileptiques inducteurs enzymatiques. L’utilisation
concomitante d’imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée.
Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiée par Glivec
L’imatinib augmente la valeur moyenne de la Cmax et l’ASC de la simvastatine (substrat du
CYP3A4), respectivement 2 fois et 3,5 fois, indiquant ainsi une inhibition du CYP3A4 par l’imatinib.
Glivec doit donc être associé avec prudence à des substrats du CYP3A4 dont l’index thérapeutique est
étroit (par exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine,
fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel et quinidine). Par ailleurs, Glivec peut
augmenter la concentration plasmatique d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par
exemple triazolo-benzodiazépines, inhibiteurs calciques de type dihydropyridine, certains inhibiteurs
de l’HMG-CoA réductase, c’est à dire les statines, etc.).
En raison des risques connus d’augmentation des saignements associés à l’utilisation de l’imatinib (par
exemple hémorragie), les patients nécessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de
l’héparine standard ou de bas poids moléculaire au lieu de dérivés de la coumarine tels que la
warfarine.
51
In vitro, Glivec inhibe l’activité de l’isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 à des concentrations
similaires à celles affectant l’activité du CYP3A4. L’imatinib à 400 mg deux fois par jour avait un
effet inhibiteur sur le métabolisme de métoprolol via le CYP2D6, avec une augmentation
approximativement de 23% du C
max
et de l’ASC
du métoprolol (IC 90%[1,16-1,30]. Il ne semble pas
nécessaire d’adapter les doses lorsque l’imatinib est administré avec des substrats du CYP2D6,
toutefois la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 présentant une fenêtre
thérapeutique étroite telle que le métoprolol. Chez les patients traités par métoprolol, la surveillance
clinique devra être envisagée.
In vitro, Glivec inhibe l’O-glucuronidation du paracétamol avec un Ki de 58,5 µmol/l. Cette inhibition
n’a pas été observée in vivo après l’administration de 400 mg de Glivec et 1000 mg de paracétamol.
Des doses plus élevées de Glivec et de paracétamol n’ont pas été étudiées.
La prudence est donc requise lors de l’utilisation concomitante de fortes doses de Glivec et de
paracétamol.
Des cas cliniques d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par Glivec, ayant subi une
thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.4). Toutefois, le
mécanisme de cette interaction observée est à ce jour inconnu. La prudence est donc recommandée.
Les taux de TSH devront être étroitement surveillés chez ces patients.
Chez les patients atteints de LAL Ph+, on dispose d’une expérience clinique de l’administration
concomitante de Glivec avec une chimiothérapie (voir rubrique 5.1), cependant les interactions
médicamenteuses entre l’imatinib et les schémas thérapeutiques de chimiothérapie n’ont pas été
clairement identifiés. Les effets indésirables de l’imatinib tels qu’une hépatotoxicité, une
myélosuppression ou d’autres effets, peuvent augmenter et il a été rapporté qu’une utilisation
concomitante de la L-asparaginase pourrait être associée à une hépatotoxicité augmentée (voir
rubrique 4.8). Ainsi, l’administration de Glivec en association nécessite des précautions particulières.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles doivent utiliser une contraception
efficace pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après l’arrêt du traitement par Glivec.
Grossesse
Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Depuis la mise
sur le marché, des cas d’avortement spontanés et d’anomalies congénitales ont été rapportés chez des
femmes ayant été traitées par Glivec. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois mis en évidence
une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et le risque potentiel sur le fœtus en clinique n’est
pas connu. Glivec ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. S’il est
utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Les informations concernant la distribution de l’imatinib dans le lait maternel sont limitées. Les études
chez deux patientes qui allaitaient ont montré que l’imatinib et son métabolite actif peuvent être
distribués dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d’imatinib mesuré chez une
patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9, suggérant une distribution plus élevée du
métabolite dans le lait. En considérant la concentration de l’imatinib associée à celle de son métabolite
et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons, l’exposition totale attendue devrait être
faible (environ 10% de la dose thérapeutique). Cependant, les effets d’une exposition à l’imatinib de
faible dose chez le nourrisson n’étant pas connus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le
traitement et pendant au moins 15 jours après l’arrêt du traitement par Glivec.
52
Fertilité
La fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été affectée dans les études précliniques, bien que des
effets sur les paramètres de la reproduction aient été observés (voir rubrique 5.3). Aucune étude n'a été
effectuée sur des patients recevant Glivec et sur son effet sur la fécondité et la gamétogenèse. Les
patients préoccupés par leur fécondité sous traitement par Glivec doivent consulter leur médecin.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients devront être informés qu’ils peuvent voir survenir des effets indésirables tels que
sensations vertigineuses, troubles visuels ou somnolence au cours du traitement par l’imatinib. La
prudence est donc recommandée pour les utilisateurs de véhicules ou de machines.
4.8 Effets indésirables
Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuvent présenter des affections
intercurrentes. Ces affections peuvent rendre difficile l’évaluation du lien entre l’administration de
Glivec et la survenue d’événements indésirables en raison de la variété des symptômes liés à la
maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administration de nombreux médicaments.
Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitement motivé par des effets
indésirables imputables au médicament a été observé chez 2,4% des patients nouvellement
diagnostiqués, 4% des patients en phase chronique tardive après échec du traitement par l’interféron,
4% des patients en phase accélérée après échec du traitement par l’interféron et 5% des patients en
crise blastique après échec du traitement par l’interféron. Dans les GIST, le produit étudié a été arrêté
en raison d'effets indésirables imputables au médicament chez 4% des patients.
Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications, à deux exceptions près. Il y a
eu plus de myélosuppressions observées chez les patients atteints de LMC que chez ceux atteints de
GIST, ce qui est probablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l’étude clinique menée chez des
patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, 7 (5%) patients ont présenté des
saignements de grade 3 / 4 selon la classification CTC (Common Toxicity Criteria) : saignements
gastrointestinaux (3 patients), saignements intra-tumoraux (3 patients), les deux types (1 patient). La
localisation de la tumeur gastrointestinale peut avoir été à l’origine des saignements gastro-intestinaux
(voir rubrique 4.4). Les saignements gastro-intestinaux et intra-tumoraux peuvent être sérieux et dans
certains cas fatals. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ( 10%) pouvant être
imputables au traitement par Glivec dans les deux indications ont été des nausées modérées,
vomissements, diarrhée, douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des
œdèmes superficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les études cliniques et décrits
principalement comme des œdèmes périorbitaux ou des membres inférieurs. Toutefois, ces œdèmes
ont été rarement sévères et ont pu être contrôlés par des diurétiques, d’autres mesures symptomatiques
ou en réduisant la dose de Glivec.
Lorsque l’imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de
LAL Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une
hyperbilirubinémie a été observée. Au vu des données limitées de tolérance, les effets indésirables
rapportés ci-après chez l’enfant sont cohérents avec le profil de tolérance observé chez l’adulte atteint
de LAL Ph+. Les données de tolérance chez l’enfant atteint de LAL Ph+ sont très limitées bien
qu’aucun nouveau problème de sécurité n’ait été identifié.
53
Divers effets indésirables tels qu’épanchement pleural, ascite, œdème pulmonaire, prise de poids
rapide avec ou sans œdème superficiel ont été décrits dans le cadre de rétention hydrique. Ces effets
peuvent habituellement être contrôlés par l’interruption temporaire du Glivec et par l’utilisation de
diurétiques et d’autres traitements symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets
peuvent être graves voire mettre en jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sont
décédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance
cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les études cliniques menées chez l’enfant n’ont pas
révélé de données de tolérance particulière à cette population.
Les effets indésirables
Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous par organe et par ordre de
fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent
(≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (1/10 000, <1/1 000), très
rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
de fréquence, le plus fréquent en premier.
Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans le Tableau 1.
Tableau 1 Tableau de synthèse des effets indésirables
Infections et infestations
Peu fréquent :
Zona, herpès simplex, inflammation nasopharyngée, pneumonie
1
, sinusite,
cellulites, infection des voies respiratoires hautes, grippe, infection des voies
urinaires, gastro-entérite, septicémie
Rare :
Infection fongique
Fréquence
indéterminée :
Réactivation de l’hépatite B*
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Rare :
Syndrome de lyse tumorale
Fréquence
indéterminée :
Hémorragie tumorale/nécrose tumorale*
Affections du système immunitaire
Fréquence
indéterminée :
Choc anaphylactique*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :
Neutropénie, thrombopénie, anémie
Fréquent :
Pancytopénie, neutropénie fébrile
Peu fréquent :
Thrombocytémie, lymphopénie, aplasie médullaire, éosinophilie,
lymphadénopathie
Rare :
Anémie hémolytique, microangiopathie thrombotique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent :
Anorexie
Peu fréquent :
Hypokaliémie, augmentation de l’appétit, hypophosphatémie, diminution de
l’appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie,
hyperglycémie, hyponatrémie
Rare :
Hyperkaliémie, hypomagnésémie
Affections psychiatriques
Fréquent :
Insomnie
Peu fréquent :
Dépression, diminution de libido, anxiété
Rare :
Confusion
54
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Céphalées
2
Fréquent :
Sensations vertigineuses, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie
Peu fréquent :
Migraine, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de la
mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement,
hémorragie cérébrale
Rare :
Hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique
Fréquence
indéterminée :
Œdème cérébral*
Affections oculaires
Fréquent :
Œdème des paupières, sécrétions lacrymales augmentées, hémorrhagie
conjonctivale, conjonctivite, yeux secs, vision trouble
Peu fréquent :
Irritation oculaire, douleur oculaire, œdème orbitaire, hémorrhagie sclérale,
hémorrhagie rétinienne, blépharite, œdème maculaire
Rare :
Cataracte, glaucome, œdème papillaire
Fréquence
indéterminée :
Hémorragie du corps vitré*
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent :
Vertiges, acouphènes, perte auditive
Affections cardiaques
Peu fréquent :
Palpitations, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive
3
, œdème
pulmonaire
Rare :
Arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde,
angine de poitrine, épanchement péricardique
Fréquence
indéterminée :
Péricardite*, tamponnade*
Affections vasculaires
4
Fréquent :
Bouffées vasomotrices, hémorragie
Peu fréquent :
Hypertension, hématome, hématome sous-dural, extrémités froides,
hypotension, syndrome de Raynaud
Fréquence
indéterminée :
Thrombose/embolie*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Dyspnée, épistaxis, toux
Peu fréquent :
Epanchement pleural
5
, douleur pharyngolaryngée, pharyngite
Rare :
Douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorrhagie
pulmonaire
Fréquence
indéterminée :
Insuffisance respiratoire aiguë
11
*, pneumopathie interstitielle*
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Nausées, diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale
6
Fréquent :
Flatulence, ballonnements, reflux gastro-œsophagien, constipation,
sécheresse de la bouche, gastrite
Peu fréquent :
Stomatite, mucite, hémorrhagie gastro-intestinale
7
, éructation, méléna,
œsophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie,
pancréatite
Rare :
Colite, iléus, affection abdominale inflammatoire
Fréquence
indéterminée :
Iléus/occlusion intestinale*, perforation gastro-intestinale*, diverticulite*,
ectasie vasculaire de l’antre gastrique (EVAG)*
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Elévation des enzymes hépatiques
Peu fréquent :
Hyperbilirubinémie, hépatite, ictère
Rare :
Insuffisance hépatique
8
, nécrose hépatique
55
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :
Œdème périorbitaire, dermatite/eczéma/rash
Fréquent :
Prurit, œdème de la face, peau sèche, érythème, alopécie, sueurs nocturnes,
réaction de photosensibilité
Peu fréquent :
Rash pustuleux, contusion, hypersudation, urticaire, ecchymose, tendance
augmentée aux ecchymoses, hypotrichose, hypopigmentation cutanée,
dermatite exfoliative, ongles cassants, folliculite, pétéchies, psoriasis,
purpura, hyperpigmentation cutanée, éruption bulleuse, panniculite
12
Rare :
Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), décoloration
des ongles, œdème de Quincke, rash vésiculaire, érythème polymorphe,
vascularite leucocyclasique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose
exanthémateuse aiguë généralisée, pemphigus*
Fréquence
indéterminée :
Erythrodysesthésie palmo-plantaire*, kératose lichénoïde*, lichen plan*,
nécrolyse épidermique toxique*, syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome
DRESS)*, pseudoporphyrie*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent :
Crampes et spasmes musculaires, douleurs musculosquelettiques incluant les
myalgies
9
, arthralgies, douleurs osseuses
10
Fréquent :
Gonflement des articulations
Peu fréquent :
Raideur articulaire et musculaire, ostéonécrose*
Rare :
Faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse/myopathie
Fréquence
indéterminée :
Retard de croissance chez l’enfant*
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent :
Douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, pollakiurie
Fréquence
indéterminée :
Insuffisance rénale chronique
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
Gynécomastie, dysfonction érectile, ménorragie, menstruation irrégulière,
troubles sexuels, douleur des mamelons, grossissement des seins, œdème du
scrotum
Rare :
Corps jaune hémorragique, kyste ovarien hémorragique
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent :
Rétention hydrique et œdème, fatigue
Fréquent :
Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigidité
Peu fréquent :
Douleur thoracique, malaise
Investigations
Très fréquent :
Prise de poids
Fréquent :
Perte de poids
Peu fréquent :
Augmentation de la créatininémie, augmentation de la créatine
phosphokinase, augmentation de la lacticodéshydrogénase, augmentation des
phosphatases alcalines
Rare :
Augmentation de l’amylasémie
* Ces effets indésirables ont été principalement rapportés après la mise sur le marché de Glivec.
Ceci inclut les cas issus de la notification spontanée ainsi que les événements indésirables
graves des études cliniques en cours, des programmes d’accès élargi, des études de
pharmacologie clinique et des études exploratoires menées dans le cadre d’indications
thérapeutiques non approuvées. Etant donné que ces événements sont issus d’une population
dont la taille n’est pas déterminée, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur
fréquence ou d’établir la relation de causalité avec l’exposition à l’imatinib.
1 La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patients atteints de LMC en
transformation et les patients atteints de GIST.
2 Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.
56
3 Selon l’unité de mesure « patient-année », les effets cardiaques incluant l’insuffisance cardiaque
congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients ayant une LMC en
transformation que chez ceux ayant une LMC en phase chronique.
4 Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de
GIST et les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plus fréquemment observés chez
les patients atteints de GIST et les patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase
accélérée et LMC en crise blastique).
5 L’épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients atteints de GIST et les
patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique)
que chez les patients en phase chronique.
6+7 Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ont été le plus fréquemment
observées chez les patients atteints de GIST.
8 Des cas mortels d’insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.
9 Des douleurs musculosquelettiques pendant le traitement par imatinib ou après arrêt du
traitement ont été observées après la commercialisation.
10 Les douleurs musculosquelettiques et les effets reliés à ces douleurs ont été plus fréquemment
observés chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GIST.
11 Des cas d’évolution fatale ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie,
présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d’autres troubles cliniques
concomitants sévères.
12 Y compris l’érythème noueux.
Anomalies biologiques
Paramètres hématologiques
Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été
régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes
doses 750 mg (étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement
du stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN
< 1,0 x 10
9
/l ; taux de plaquettes < 50 x 10
9
/l) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise
blastique ou en phase accélérée (respectivement 59–64% pour les neutropénies et 44–63% pour les
thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7% de
neutropénie et 8,9% de thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement
diagnostiquées, les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN< 0,5 x 10
9
/l ; plaquettes
< 10 x 10
9
/l) ont été observées chez 3,6% et < 1% des patients respectivement. La durée médiane des
épisodes de neutropénie est habituellement de l’ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les
épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par une
réduction de la dose soit par une interruption du traitement par Glivec, mais peuvent dans de rares cas
conduire à une interruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, les
toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des
neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies. Elles surviennent principalement dans les
premiers mois de traitement.
Dans l’étude menée chez des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, une anémie
de grade 3 ou 4 a été rapportée respectivement chez 5,4% et 0,7% des patients. Ces cas d'anémies
pouvaient être liés à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral, au moins chez certains de ces
patients. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement 7,5% et 2,7% chez des
patients et une thrombopénie de grade 3 chez 0,7% des patients. Aucun patient n'a développé de
thrombopénie de grade 4. Des diminutions du nombre de leucocytes et de neutrophiles ont
principalement été observées au cours des six premières semaines du traitement, les valeurs demeurant
relativement stables par la suite.
57
Paramètres biochimiques
Des augmentations importantes des transaminases (< 5%) ou de la bilirubine (< 1%) ont été observées
chez des patients atteints de LMC et ont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou
une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d’environ une semaine). Le
traitement a été interrompu définitivement en raison d’anomalies biologiques hépatiques chez moins
de 1% des patients atteints de LMC. Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), on a observé
6,8% d’augmentations de grade 3 à 4 des ALAT (alanine aminotransférase) et 4,8% d’augmentations
de grade 3 à 4 des ASAT (aspartate aminotransférase). L’augmentation de la bilirubine était inférieure
à 3%.
Il y a eu des cas d’hépatite cytolytique et cholestatique et de défaillance hépatique. Dans certains cas
l’issue fut fatale, notamment pour un patient sous dose élevée de paracétamol.
Description de certains effets indésirables
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des
inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance
hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a
été fatale (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
L’expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques recommandées est limitée. Des cas
spontanés de surdosage avec Glivec ont été rapportés et publiés dans la littérature. En cas de
surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit lui être
administré. L’évolution rapportée de ces cas était une « amélioration » ou un « rétablissement ».Les
événements qui ont été rapportés à des doses différentes sont les suivants :
Population adulte
1200 à 1600 mg (sur une durée allant de 1 à 10 jours) : nausée, vomissements, diarrhées, rash,
érythème, œdème, gonflement, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs
abdominales, céphalées, diminution de l’appétit.
1800 à 3200 mg (jusqu’à 3200 mg par jour pendant 6 jours) : faiblesse, myalgie, taux de créatine-
phosphokinase augmenté, taux de bilirubine augmenté, douleur gastro-intestinale.
6400 mg (dose unique) : un cas rapporté dans la littérature d’un patient qui a présenté : nausées,
vomissements, douleurs abdominales, fièvre, œdème du visage, diminution du taux de neutrophiles,
augmentation des transaminases.
8 à 10 g (dose unique) : vomissements et douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.
Population pédiatrique
Un garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 400 mg a présenté des vomissements, une
diarrhée et une anorexie et un autre garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 980 mg a
présenté une diminution du taux de globules blancs et une diarrhée.
En cas de surdosage, le patient devra être placé sous surveillance et recevoir un traitement
symptomatique approprié.
58
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL,
Code ATC : L01EA01
Mécanisme d'action
L'imatinib est une petite molécule chimique inhibitrice de protéine tyrosine kinase qui inhibe
puissamment l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl ainsi que plusieurs récepteurs TK : Kit, le
récepteur du SCF (stem cell factor) codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs du domaine
discoidine (DDR1 et DDR2), le CSF-1R (récepteur du colony stimulating factor) et les récepteurs
alpha et bêta du PDGF (platelet-derived growth factor) (PDGFR-alpha et PDGFR-bêta). L'imatinib
peut également inhiber les processus cellulaires médiés par l'activation des kinases de ces récepteurs.
Effets pharmacodynamiques
L’imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment la tyrosine kinase Bcr-
Abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit
une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques
fraîches provenant de patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)
chromosome Philadelphie positives.
In vivo, le produit présente une activité anti-tumorale lorsqu'il est administré en monothérapie chez
l'animal porteur de cellules tumorales Bcr-Abl positives.
L’imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteur du PDGF (platelet-derived
growth factor), PDGF-R et du SCF (stem cell factor) c-Kit et il inhibe les processus cellulaires médiés
par le PDGF et le SCF. In vitro, l'imatinib inhibe la prolifération et induit une apoptose des cellules de
tumeur stromale gastro-intestinale (GIST), qui expriment une mutation activatrice du kit. L’activation
constitutive du récepteur du PDGF ou des tyrosine kinases Abl, résultant de la fusion à différentes
protéines partenaires ou de la production constitutive de PDGF, sont impliquées dans la pathogénèse
des SMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L’imatinib inhibe la signalisation et la prolifération des
cellules sensibles à l’activité dérégulée des kinases Abl ou PDGFR.
59
Etudes cliniques dans la leucémie myéloïde chronique
L’efficacité de Glivec est basée sur les taux de réponses cytogénétiques et hématologiques globales et
la survie sans progression. A l’exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée,
il n’existe pas actuellement d’étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel qu’une amélioration
des symptômes liés à la maladie ou une prolongation de la durée de vie.
Trois grandes études ouvertes internationales de phase II, non contrôlées, ont été menées chez des
patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase avancée, crise blastique ou
phase accélérée, ainsi que chez des patients atteints d'autres leucémies Ph+ ou de LMC en phase
chronique en échec d’un traitement antérieur par interféron alpha (IFN). Une vaste étude randomisée
ouverte, multicentrique, internationale de phase III a été menée chez des patients présentant une LMC
Ph+ nouvellement diagnostiquée. De plus, des enfants ont été traités dans deux études de phase I et
une étude de phase II.
Dans toutes les études cliniques, 38–40% des patients avaient 60 ans et 10–12% des patients avaient
70 ans.
Phase chronique nouvellement diagnostiquée
Cette étude de phase III, chez des patients adultes, a comparé l'administration de Glivec en
monothérapie à une association d'interféron-alpha (IFN) et de cytarabine (Ara-C). Les patients
présentant une absence de réponse [absence de réponse hématologique complète (RHC) à 6 mois,
augmentation des leucocytes, absence de réponse cytogénétique majeure (RCyM) à 24 mois], une
perte de la réponse (perte de la RHC ou de la RCyM) ou une intolérance sévère au traitement ont été
autorisés à permuter dans l'autre groupe de traitement. Dans le groupe recevant Glivec, les patients ont
été traités par 400 mg/jour. Dans le groupe recevant IFN, les patients ont reçu une dose cible d'IFN de
5 MUI/m
2
/jour par voie sous-cutanée, en association à une dose sous-cutanée d'Ara-C de
20 mg/m
2
/jour pendant 10 jours/mois.
Au total, 1 106 patients ont été randomisés, soit 553 patients par groupe de traitement. Les
caractéristiques initiales étaient bien équilibrées dans les deux groupes de traitement. L'âge médian
était de 51 ans (extrêmes : 18–70 ans) dont 21,9% des patients âgés de 60 ans ou plus. Les groupes
étaient composés de 59% d'hommes et 41% de femmes, de 89,9% de blancs et 4,7% de noirs. Sept ans
après l’inclusion du dernier patient, la durée médiane de traitement en première ligne était
respectivement de 82 et de 8 mois dans les bras traités par Glivec et par l’IFN. La durée médiane de
traitement en seconde ligne par Glivec était de 64 mois. Au total, chez les patients recevant Glivec en
première ligne, la dose moyenne quotidienne dispensée était de 406 76 mg. Dans cette étude, le
paramètre d'évaluation principal de l'efficacité est la survie sans progression de la maladie. La
progression était définie par l’un des événements suivants : évolution vers une phase accélérée ou une
crise blastique, décès, perte de la RHC ou de la RCyM, ou, chez les patients n'obtenant pas une RHC,
augmentation des leucocytes malgré une prise en charge thérapeutique adaptée. La réponse
cytogénétique majeure, la réponse hématologique, la réponse moléculaire (évaluation de la maladie
résiduelle), le délai avant apparition d'une phase accélérée ou d'une crise blastique et la survie sont les
principaux critères d'évaluation secondaires. Le Tableau 2 présente les données relatives aux types de
réponses.
60
Tableau 2 Réponses observées dans l'étude portant sur les LMC de diagnostic récent (données
à 84 mois)
Glivec
IFN+Ara-C
(Meilleurs taux de réponse)
n=553
n=553
Réponse hématologique
Taux de RHC n (%)
534 (96,6%)*
313 (56,6%)*
[95% IC]
[94,7%, 97,9%]
[52,4%, 60,8%]
Réponse cytogénétique
Réponse majeure n (%)
490 (88,6%)*
129 (23,3%)*
[95% IC]
[85,7%, 91,1%]
[19,9%, 27,1%]
RCy complète n (%)
456 (82,5%)*
64 (11,6%)*
RCy partielle n (%)
34 (6,1%)
65 (11,8%)
Réponse moléculaire**
Réponse majeure à 12 mois (%)
153/305=50,2%
8/83=9,6%
Réponse majeure à 24 mois (%)
73/104=70,2%
3/12=25%
Réponse majeure à 84 mois (%)
102/116=87,9%
3/4=75%
* p<0,001, Fischer’s exact test
** les pourcentages de réponses moléculaires sont basés sur les prélèvements disponibles
Critères de réponse hématologique (toutes les réponses devaient être confirmées après
4 semaines) :
Leucocytes< 10 x 10
9
/l, plaquettes < 450 x 10
9
/l, myélocytes+métamyélocytes < 5% dans le sang,
aucun blaste ni promyélocyte dans le sang, basophiles < 20%, aucun envahissement extramédullaire.
Critères de réponse cytogénétique : complète (0% de métaphases Ph+ ), partielle (1–35%), mineure
(36–65%) ou minime (66–95%). Une réponse majeure (0–35%) associe les réponses complètes ou
partielles.
Critères de réponse moléculaire majeure : dans le sang périphérique, réduction d’au moins 3 log
du taux de transcrit BCR-ABL (mesuré par un test RT-PCR quantitatif en temps réel) par rapport à
une valeur de base standardisée.
Les taux de réponse hématologique complète, de réponse cytogénétique majeure et de réponse
cytogénétique complète au traitement en première ligne ont été estimés selon la méthode de Kaplan-
Meier, avec laquelle les non-réponses sont censurées à la date du dernier examen. En utilisant cette
approche, les taux estimés de réponse cumulée au traitement par Glivec en première ligne se sont
améliorés de 12 mois à 84 mois respectivement comme suit : RHC de 96,4% à 98,4% et RCyC de
69,5% à 87,2%.
Dans les 7 ans de suivi, 93 (16,8%) progressions ont été observées dans le bras traité par Glivec : 37
(6,7%) étaient des progressions vers une phase accélérée ou une crise blastique, 31 (5,6%) étaient une
perte de la réponse cytogénétique majeure, 15 (2,7%) étaient une perte de la réponse hématologique
complète ou une augmentation du taux de leucocytes et 10 (1,8%) étaient des décès non liés à la LMC.
Par opposition, dans le bras traité par l’IFN+Ara-C 165 (29,8%) événements ont été observés dont 130
sont apparus au cours du traitement en première ligne par IFN+Ara-C.
Le taux estimé de patients sans progression vers une phase accélérée ou une crise blastique à 84 mois
est significativement plus élevé dans le bras avec Glivec par rapport au bras IFN (92,5% versus
85,1%, p<0,001). Le taux annuel de progression vers une phase accélérée ou une crise blastique a
diminué avec la durée de traitement, il était de moins de 1% par an dans la quatrième et cinquième
année de traitement. Le taux estimé de survie sans progression à 84 mois était de 81,2% avec Glivec,
contre 60,6% dans le groupe témoin (p<0,001). Les taux annuels de progression, quel que soit le type
de progression, par année de traitement par Glivec ont aussi diminué avec le temps.
61
Il y a eu au total 71 (12,8%) et 85 (15,4%) décès rapportés respectivement dans les groupes Glivec et
IFN+Ara-C. A 84 mois, le taux de survie globale estimé est, de 86,4% (83, 90) et 83,3% (80, 87) dans
les groupes randomisés traités par Glivec ou IFN+Ara-C (p=0,073, test log rank). Ce critère « délai
jusqu’à l’événement » est fortement influencé par le taux élevé de cross-over du bras IFN+Ara-C vers
le bras Glivec. L’effet du traitement par Glivec sur la survie des LMC en phase chronique
nouvellement diagnostiquées a fait l’objet d’une évaluation supplémentaire avec une analyse
rétrospective des données de Glivec rapportées ci-dessus avec celles issues d’une autre étude de phase
III étudiant IFN+Ara-C (n=325) selon un schéma thérapeutique identique. Dans cette analyse
rétrospective, la supériorité de Glivec par rapport à l’IFN+Ara-C sur la survie globale a été démontrée
(p<0,001) ; à l’issue des 42 mois de suivi, 47 (8,5%) patients traités par Glivec et 63 (19,4%) patients
traités par l’IFN+Ara-C sont décédés.
Le degré de réponse cytogénétique et de réponse moléculaire a montré un effet net sur le devenir à
long terme des patients traités par Glivec. Alors que 96% (93%) des patients présentant une RCy
complète (RCy partielle) à 12 mois n’avaient pas progressé vers une phase accélérée/crise blastique,
uniquement 81% de patients ne présentant pas de RCy majeure à 12 mois, n’ont pas progressé vers le
stade avancé de la LMC à 84 mois (p<0,001 globale, p=0,25 entre RCy complète et RCy partielle).
Chez les patients présentant une réduction d’au moins 3 log du taux de transcrit Bcr-Abl à 12 mois la
probabilité de maintenir l’absence de progression vers la phase accélérée/crise blastique était de 99% à
84 mois. Des résultats similaires ont été mis en évidence avec une analyse landmark à 18 mois.
Dans cette étude, des augmentations de dose de 400 mg à 600 mg par jour, puis de 600 mg à 800 mg
par jour ont été autorisées. Après 42 mois de suivi, une perte confirmée (dans les 4 semaines) de la
réponse cytogénétique a été observée chez 11 patients. Parmi ces 11 patients, 4 patients ont eu une
augmentation de dose jusqu’à 800 mg par jour et 2 d’entre eux ont obtenu de nouveau une réponse
cytogénétique (1 partielle et 1 complète, cette dernière associée à une réponse moléculaire), tandis que
parmi les 7 patients qui n’ont pas eu d’augmentation de doses, un seul patient a présenté de nouveau
une réponse cytogénétique complète. Le pourcentage de certains effets indésirables observés était plus
élevé chez les 40 patients dont la dose a été augmentée jusqu’à 800 mg par rapport aux patients
observés avant toute augmentation de la dose (n=551). Les effets indésirables les plus fréquents ont été
des hémorragies gastrointestinales, des conjonctivites et une augmentation des transaminases ou de la
bilirubine. D’autres effets indésirables ont été rapportés à des fréquences plus faibles ou équivalentes.
Phase chronique, échec de l'interféron
532 patients adultes ont été traités avec une dose initiale de 400 mg. Les patients ont été répartis en
trois catégories principales : échec hématologique (29%), échec cytogénétique (35%) ou intolérance à
l'interféron (36%). Les patients avaient précédemment reçu un traitement par l’IFN à des doses
25 x 10
6
UI/semaine pendant une durée médiane de 14 mois et étaient tous en phase chronique
tardive, avec un diagnostic établi depuis une durée médiane de 32 mois. Le critère principal
d'efficacité de l'étude était le taux de réponse cytogénétique majeure (réponses complètes plus
réponses partielles : 0 à 35% de métaphases Ph+ dans la moelle osseuse).
Dans cette étude, 65% des patients ont obtenu une réponse cytogénétique majeure, la réponse étant
complète chez 53% (confirmée 43%) des patients (Tableau 3). Une réponse complète hématologique a
été observée chez 95% des patients.
62
Phase accélérée
L'étude a inclus 235 patients adultes en phase accélérée. Les 77 premiers patients ont commencé le
traitement à 400 mg. Par la suite, le protocole a été amendé pour autoriser une posologie plus élevée et
les 158 patients suivants ont commencé le traitement à 600 mg.
Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique, défini comme une réponse
complète hématologique, ou bien une disparition des signes de leucémie (c’est à dire : disparition des
blastes de la moelle osseuse et du sang, mais sans la récupération hématologique périphérique totale
observée dans le cas de réponse complète), ou encore un retour en phase chronique de la LMC. Une
réponse hématologique confirmée a été obtenue chez 71,5% des patients (Tableau 3). Fait important,
27,7% des patients ont également présenté une réponse cytogénétique majeure, qui a été complète
chez 20,4% des patients (confirmée 16%). Pour les patients ayant reçu une dose de 600 mg, les
estimations actuelles de la médiane de survie sans progression et de la survie globale ont été de
22,9 mois et 42,5 mois respectivement.
Crise blastique myéloïde
260 patients en crise blastique myéloïde ont été inclus. 95 patients (37%) avaient reçu une
chimiothérapie (« patients prétraités ») comme traitement antérieur d’une phase accélérée ou d’une
crise blastique alors que 165 (63%) n'en avaient pas reçu (« patients non prétraités »). Les 37 premiers
patients ont débuté le traitement à 400 mg. Le protocole a ensuite été amendé pour permettre une
posologie plus élevée, et les 223 patients suivants ont reçu une dose initiale de 600 mg.
Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique, défini comme soit une réponse
complète hématologique, soit une disparition des signes de leucémie, soit un retour en phase chronique
de la LMC, selon les mêmes critères que ceux de l’étude menée chez des patients en phase accélérée.
Dans cette étude, 31% des patients ont obtenu une réponse hématologique (36% chez les patients non
prétraités et 22% chez les patients prétraités). Le taux de réponse a également été supérieur chez les
patients traités par 600 mg (33%) par rapport aux patients traités par 400 mg (16%, p=0,0220).
L'estimation actuelle de la médiane de survie des patients non prétraités est de 7,7 mois, contre
4,7 mois chez les patients prétraités.
63
Crise blastique lymphoïde
Un nombre limité de patients ont été inclus dans les études de phase I (n=10). Le taux de réponse
hématologique était de 70% sur une durée de 2 à 3 mois.
Tableau 3 Réponses dans les études LMC chez l’adulte
Etude 0110
Données à 37 mois
Phase chronique,
échec IFN
(n=532)
Etude 0109
Données à
40,5 mois
Phase accélérée
(n=235)
Etude 0102
Données à 38 mois
Crise blastique
myéloïde
(n=260)
% des patients (IC 95%)
Réponse hématologique
1
95% (92,3–96,3)
71% (65,3–77,2)
31%(25,2–36,8)
Réponse complète
hématologique (RCH)
95%
42%
8%
Absence de signe de leucémie
(ASL)
Sans objet
12%
5%
Retour à la phase chronique
(RPC)
Sans objet
17%
18%
Réponse cytogénétique majeure
2
65% (61,2–69,5)
28%(22,0–33,9)
15%(11,2–20,4)
Complète
53%
20%
7%
(Confirmée
3
)( [IC 95%]
(43%) [38,6–47,2]
(16%) [11,3–21,0]
(2%) [0,6–4,4]
Partielle
12%
7%
8%
1
Critères de réponse hématologique (toutes les réponses étaient à confirmer après
≥ 4 semaines) :
RCH Etude 0110 [GB < 10 x 10
9
/l, plaquettes < 450 x 10
9
/l, myélocytes+métamyélocytes < 5%
dans le sang, absence de cellules blastiques et de promyélocytes dans le sang, basophiles
< 20%, absence d'atteinte extramédullaire] ; dans les études 0102 et 0109 [PN 1,5 x 10
9
/l,
plaquettes 100 x 10
9
/l, absence de cellules blastiques dans le sang, présence de blastes
dans la MO < 5%, absence d'atteinte extramédullaire]
ASL Mêmes critères que pour RCH mais PN 1 x 10
9
/l et plaquettes 20 x 10
9
/l (uniquement
pour les études 0102 et 0109)
RPC < 15% de blastes dans la MO et le SP, < 30% blastes+promyélocytes dans la MO et le SP,
< 20% basophiles dans le SP, absence d'atteinte extramédullaire en dehors de la rate et du
foie (uniquement pour les études 0102 et 0109).
MO = moelle osseuse, SP = sang périphérique
2
Critères de réponse cytogénétique :
Une réponse majeure englobe les réponses complètes et partielles : Complète (0% métaphases
Ph+), partielle (1–35%),.
3
Réponse complète cytogénétique confirmée par une seconde évaluation cytogénétique de la moelle
osseuse réalisée au moins un mois après l’étude initiale de moelle osseuse.
64
Population pédiatrique
Un total de 26 patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans, présentant une LMC en phase chronique
(n=11) ou une LMC en crise blastique ou une leucémie aiguë Ph+ (n=15), ont été recrutés dans une
étude de phase I avec escalade de doses. Il s'agissait d'une population de patients lourdement
prétraités, dans la mesure où 46% avaient déjà bénéficié d'une transplantation médullaire et 73% d'une
polychimiothérapie. Les doses de Glivec administrées étaient de 260 mg/m
2
/jour (n=5),
340 mg/m
2
/jour (n=9), 440 mg/m
2
/jour (n=7) et 570 mg/m
2
/jour (n=5). Parmi les 9 patients atteints de
LMC en phase chronique dont les données cytogénétiques sont disponibles, 4 (44%) ont obtenu une
réponse cytogénétique complète et 3 (33%) une réponse cytogénétique partielle, pour un taux de
RCyM de 77%.
Un total de 51 patients pédiatriques atteints d’une LMC en phase chronique nouvellement
diagnostiquée non traitée ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique en
ouvert. Ces enfants étaient traités par Glivec à la dose de 340 mg/m
2
/jour, sans interruption de
traitement due à une toxicité dose limitante. Le traitement par Glivec induit une réponse rapide chez
les patients pédiatriques atteints de LMC nouvellement diagnostiqués avec une RCH de 78% après
8 semaines de traitement. Le taux élevé de RCH s’accompagne d’une réponse complète cytogénétique
de 65% qui est comparable aux résultats observés chez les adultes. De plus, une réponse cytogénétique
partielle était observée à un taux de 16% pour un taux de 81% de réponses cytogénétiques majeures.
La majorité des patients qui ont atteint une réponse cytogénétique complète ont développé cette
réponse entre 3 et 10 mois avec une estimation selon Kaplan-Meier de la durée médiane de réponse à
5,6 mois.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Glivec dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte
de leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (translocation bcr-abl) (voir
rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Etudes cliniques dans la LAL Ph+
LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée
Dans une étude contrôlée (ADE10) comparant l’imatinib versus chimiothérapie d’induction, chez
55 patients nouvellement diagnostiqués âgés de 55 ans et plus, l’imatinib utilisé seul a induit un taux
significativement plus élevé de réponse hématologique complète par rapport à la chimiothérapie
(96,3% versus 50% ; p = 0,0001). Lorsque le traitement de rattrapage par l’imatinib a été administré
aux patients qui n’avaient pas répondu ou avaient mal répondu à la chimiothérapie, 9 patients (81,8%)
sur les 11 ont atteint une réponse hématologique complète. Cet effet clinique était associé à une plus
forte réduction des taux de transcrits bcr-abl après deux semaines de traitement (p = 0,02) chez les
patients traités par l’imatinib par rapport aux patients traités par chimiothérapie. Tous les patients ont
reçu l’imatinib et une chimiothérapie de consolidation (voir Tableau 4) après le traitement d’induction,
et les taux de transcrits bcr-abl étaient identiques entre les deux bras après huit semaines de traitement.
Comme on pouvait s’y attendre compte tenu du schéma de l’étude, aucune différence n’a été observée
en termes de durée de rémission, de survie sans maladie ou de survie globale, même s’il faut noter que
les patients en réponse moléculaire complète chez qui persistait une maladie résiduelle minime avait
un pronostic plus favorable tant en termes de durée de rémission (p = 0,01) que de survie sans maladie
(p = 0,02).
Les résultats observés dans quatre études cliniques non contrôlées (AAU02, ADE04, AJP01 et
AUS01), dans une population de 211 patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, sont
consistants avec les résultats décrits ci-dessus. L’imatinib en association avec la chimiothérapie
d’induction (voir Tableau 4) a permis d’obtenir un taux de réponse complète hématologique de 93%
(147 sur 158 patients évaluables) et un taux de réponse cytogénique majeure de 90% (19 sur
21 patients évaluables). Le taux de réponse moléculaire complète était de 48% (49 sur 102 patients
évaluables). La survie sans maladie et la survie globale ont constamment dépassé un an et elles étaient
supérieures aux données historiques des groupes contrôles (survie sans maladie p<0,001 ; survie
globale p<0,0001) dans les deux études (AJP01 et AUS01).
65
Tableau 4 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l’imatinib
Etude ADE10
Pré-phase
DEX 10 mg/m
2
oral, jours 1 à 5 ;
CP 200 mg/m
2
i.v., jours 3, 4, 5 ;
MTX 12 mg intrathécale, jour 1
Traitement
d’induction
(remission)
DEX 10 mg/m
2
oral, jours 6 et 7, 13 à 16 ;
VCR 1 mg i.v., jours 7, 14 ;
IDA 8 mg/m
2
i.v. (0,5 h), jours 7, 8, 14, 15 ;
CP 500 mg/m
2
i.v.(1 h) jour 1 ;
Ara-C 60 mg/m
2
i.v., jours 22 à 25, 29 à 32
Traitement de
consolidation I, III, V
MTX 500 mg/m
2
i.v. (24 h), jours 1, 15 ;
6-MP 25 mg/m
2
oral, jours 1 à 20
Traitement de
consolidation II, IV
Ara-C 75 mg/m
2
i.v. (1 h), jours 1 à 5 ;
VM26 60 mg/m
2
i.v. (1 h), jours 1 à 5
Etude AAU02
Traitement
d’induction (LAL
Ph+ de novo)
Daunorubicine 30 mg/m
2
i.v., jours 1 à 3, 15 et 16 ;
VCR dose totale 2 mg i.v., jours 1, 8, 15, 22 ;
CP 750 mg/m
2
i.v., jours 1, 8 ;
Prednisone 60 mg/m
2
oral, jours 1 à 7, 15 à 21 ;
IDA 9 mg/m
2
oral, jours 1 à 28 ;
MTX 15 mg intrathécale, jours 1, 8, 15, 22 ;
Ara-C 40 mg intrathécale, jours 1, 8, 15, 22 ;
Méthylprednisolone 40 mg intrathécale, jours 1, 8, 15, 22
Consolidation (LAL
Ph+ de novo)
Ara-C 1 g/m
2
toutes les 12 h i.v.(en 3 h), jours 1 à 4 ;
Mitoxantrone 10 mg/m
2
i.v. jours 3 à 5 ;
MTX 15 mg intrathécale, jour 1 ;
Méthylprednisolone 40 mg intrathécale, jour 1
Etude ADE04
Pré-phase
DEX 10 mg/m
2
oral, jours 1 à 5 ;
CP 200 mg/m
2
i.v., jours 3 à 5 ;
MTX 15 mg intrathécale, jour 1
Traitement
d’induction I
DEX 10 mg/m
2
oral, jours 1 à 5 ;
VCR 2 mg i.v., jours 6, 13, 20 ;
Daunorubicine 45 mg/m
2
i.v., jours 6 à 7, 13-14
Traitement
d’induction II
CP 1 g/m
2
i.v. (1 h), jours 26, 46 ;
Ara-C 75 mg/m
2
i.v. (1 h), jours 28 à 31, 35 à 38, 42 à 45 ;
6-MP 60 mg/m
2
oral, jours 26 à 46
Traitement de
consolidation
DEX 10 mg/m
2
oral, jours 1 à 5 ;
Vindésine 3 mg/m
2
i.v., jour 1 ;
MTX 1,5 g/m
2
i.v. (24 h), jour 1 ;
Etoposide 250 mg/m
2
i.v. (1 h) jours 4 à 5 ;
Ara-C 2x 2 g/m
2
i.v. (en 3 h, toutes les 12 h), jour 5
66
Etude AJP01
Traitement
d’induction
CP 1,2 g/m
2
i.v. (3 h), jour 1 ;
Daunorubicine 60 mg/m
2
i.v. (1 h), jours 1 à 3 ;
Vincristine 1,3 mg/m
2
i.v., jours 1, 8, 15, 21 ;
Prednisolone 60 mg/m
2
/jour oral
Traitement de
consolidation
Régime de chimiothérapie en alternance : chimiothérapie à hautes doses
de MTX 1 g/m
2
i.v. (24 h), jour 1, et Ara-C 2 g/m
2
i.v. (toutes les 12 h),
jours 2 et 3, pour 4 cycles
Traitement
d’entretien
VCR 1,3 g/m
2
i.v., jour 1 ;
Prednisolone 60 mg/m
2
oral, jours 1 à 5
Etude AUS01
Traitement
d’induction et de
consolidation
Protocole Hyper-CVAD : CP 300 mg/m
2
i.v. (en 3 h, toutes les 12 h),
jours 1 à 3 ;
Vincristine 2 mg i.v., jours 4 et 11 ;
Doxorubicine 50 mg/m
2
i.v. (24 h), jour 4 ;
DEX 40 mg/day jours 1 à 4 et 11 à 14, en alternance avec MTX 1 g/m
2
i.v. (24 h), jour 1, Ara-C 1 g/m
2
i.v. (en 2 h, toutes les 12 h), jours 2 et 3
(pour un total de 8 cycles)
Traitement
d’entretien
VCR 2 mg i.v. une fois par mois pendant 13 mois ;
Prednisolone 200 mg oral, 5 jours par mois pendant 13 mois
Tous les schémas thérapeutiques comprennent l’administration de corticoïdes en prophylaxie
neuroméningée.
Ara-C : cytarabine ; CP : cyclophosphamide ; DEX : dexaméthasone ; MTX : méthotrexate ; 6-
MP : 6-mercaptopurine ; VM26 : téniposide ; VCR : vincristine ; IDA : idarubicine ; i.v. :
intraveineux
67
Population pédiatrique
Dans l’étude I2301, de phase III, non randomisée, en ouvert, multicentrique, en cohortes séquentielles,
un total de 93 enfants, adolescents et jeunes adultes (âgés de 1 à 22 ans) atteints d’une LAL Ph+ ont
été inclus et traités par Glivec (340 mg/m²/jour) en association avec une chimiothérapie
d’intensification après une thérapie d’induction. Glivec a été administré par intermittence dans les
cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et une administration plus précoce de cohorte en
cohorte : la cohorte 1 a reçu la plus faible intensité et la cohorte 5 a reçu la plus forte intensité de
Glivec (la plus longue durée en jours avec une administration continue de la dose de Glivec durant les
premiers cycles de chimiothérapie). Comparativement aux groupes contrôles historiques (n=120) qui
avaient reçu une chimiothérapie standard sans Glivec, l’exposition journalière continue et précoce à
Glivec dans le cycle de traitement en association à la chimiothérapie chez les patients de la cohorte 5
(n=50) a augmenté la survie sans événement à 4 ans (69,6% vs. 31,6%, respectivement). La survie
globale estimée à 4 ans était de 83,6% chez les patients de la cohorte 5 versus 44,8% chez ceux des
groupes contrôles historiques. Vingt patients sur 50 (40%) de la cohorte 5 ont reçu une transplantation
de cellules souches hématopoïétiques.
Tableau 5 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l’imatinib dans l’étude
I2301
Bloc de consolidation 1
(3 semaines)
VP-16 (100 mg/m
2
/jour, IV) : jours 1-5
Ifosfamide (1,8 g/m
2
/jour, IV) : jours 1-5
MESNA (360 mg/m
2
/dose en 3 heures, x 8 doses/jour, IV) : jours 1-5
G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 6-15 ou jusqu’à un taux de neutrophile
absolu > 1500 post nadir
Méthotrexate IT (ajusté à l’âge) : jour 1 SEULEMENT
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 8 et 15
Bloc de consolidation 2
(3 semaines)
Méthotrexate (5 g/m
2
sur 24 heures, IV) : jour 1
Leucovorin (75 mg/m
2
à heure 36, IV; 15 mg/m
2
IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jour 2 et 3
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jour 1
ARA-C (3 g/m
2
/dose toutes les 12 heures x 4, IV) : jours 2 et 3
G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 4-13 ou jusqu’à un taux de neutrophile
absolu > 1500 post nadir
Bloc de réinduction 1
(3 semaines)
VCR (1,5 mg/m
2
/jour, IV) : jours 1, 8, et 15
DAUN (45 mg/m
2
/jour bolus, IV) : jours 1 et 2
CPM (250 mg/m
2
/dose toutes les 12 heures x 4 doses, IV) : jours 3 and 4
PEG-ASP (2500 UI/m
2
, IM) : jour 4
G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 5-14 ou jusqu’à un taux de neutrophile
absolu > 1500 post nadir
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 15
DEX (6 mg/m
2
/jour, PO) : jours 1-7 et 15-21
Bloc d’intensification 1
(9 semaines)
Méthotrexate (5 g/m
2
sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15
Leucovorin (75 mg/m
2
à heure 36, IV; 15 mg/m
2
IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 22
VP-16 (100 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
CPM (300 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
MESNA (150 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 27-36 ou jusqu’à un taux de neutrophile
absolu > 1500 post nadir
ARA-C (3 g/m
2
, toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44
L-ASP (6000 UI/m
2
, IM) : jour 44
68
Bloc de réinduction 2
(3 semaines)
VCR (1,5 mg/m
2
/jour, IV) : jours 1, 8 et 15
DAUN (45 mg/m
2
/jour bolus, IV) : jours 1 et 2
CPM (250 mg/m
2
/dose toutes les 12 heures x 4 doses, iv) : jours 3 et 4
PEG-ASP (2500 UI/m
2
, IM) : jour 4
G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 5-14 ou jusqu’à un taux de neutrophile
absolu > 1500 post nadir
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 15
DEX (6 mg/m
2
/jour, PO) : jours 1-7 et 15-21
Bloc d’intensification 2
(9 semaines)
Méthotrexate (5 g/m
2
sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15
Leucovorin (75 mg/m
2
à heure 36, IV; 15 mg/m
2
IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 22
VP-16 (100 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
CPM (300 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
MESNA (150 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 27-36 ou jusqu’à un taux de neutrophile
absolu > 1500 post nadir
ARA-C (3 g/m
2
, toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44
L-ASP (6000 UI/m
2
, IM) : jour 44
Maintenance (cycles de
8 semaines)
Cycles 1-4
MTX (5 g/m
2
sur 24 heures, IV) : jour 1
Leucovorin (75 mg/m
2
à heure 36, IV; 15 mg/m
2
IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jours 2 et 3
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 29
VCR (1,5 mg/m
2
, IV) : jours 1 et 29
DEX (6 mg/m
2
/jour PO) : jours 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/jour, PO) : jours 8-28
Méthotrexate (20 mg/m
2
/semaine, PO) : jours 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m
2
, IV) : jours 29-33
CPM (300 mg/m
2
, IV) : jours 29-33
MESNA (IV) : jours 29-33
G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 34-43
Maintenance (cycles de
8 semaines)
Cycle 5
Irradiation crânienne (cycle 5 uniquement)
12 Gy en 8 fractions pour tous les patients étant SNC1 et SNC2 au
diagnostic
18 Gy en 10 fractions pour les patients étant SNC3 au diagnostic
VCR (1,5 mg/m
2
/jour, IV) : jours 1, 29
DEX (6 mg/m
2
/jour, PO) : jours 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/jour, PO) : jours 11-56 (suspendre le 6-MP durant les
jours 6-10 de l’irradiation crânienne commençant le jour 1 du cycle 5.
Commencer le 6-MP le 1er jour après la fin de l’irradiation crânienne.)
Méthotrexate (20 mg/m
2
/semaine, PO) : jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Maintenance (cycles de
8 semaines)
Cycles 6-12
VCR (1,5 mg/m
2
/jour, IV) : jours 1 et 29
DEX (6 mg/m
2
/jour, PO) : jours 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/jour, PO) : jours 1-56
Méthotrexate (20 mg/m
2
/semaine, PO) : jours 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF= granulocyte colony stimulating factor, VP-16 = étoposide, MTX = méthotrexate, IV =
intraveineux, SC = sous-cutané, IT = intrathécale, PO = per os, IM = intramusculaire, ARA-C =
cytarabine, CPM = cyclophosphamide, VCR = vincristine, DEX = dexaméthasone, DAUN =
daunorubicine, 6-MP = 6-mercaptopurine, E. coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = asparaginase
pégylée, MESNA = 3-mercaptoéthane sulfonate sodium, iii = ou jusqu’à ce que le taux de
méthotrexate soit < 0,1 µM, Gy = Gray.
L’étude AIT07 était une étude de phase II/III multicentrique, en ouvert, randomisée qui a inclus
128 patients (de 1 à moins de 18 ans) traités avec l’imatinib en association à la chimiothérapie. Les
données de tolérance de cette étude semblent correspondre au profil de tolérance de l’imatinib chez les
patients atteints de LAL Ph+.
69
LAL Ph+ en rechute ou réfractaire
Lorsque l’imatinib a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou
réfractaire, il a été observé un taux de réponse hématologique de 30% (9% réponse complète) et un
taux de réponse cytogénétique majeure de 23% parmi les 53 patients évaluables pour la réponse sur un
effectif total de 411 patients. (A noter que sur ces 411 patients, 353 avaient été traités dans le cadre
d’un programme d’accès élargi au cours duquel la réponse primaire n’était pas collectée). La durée
médiane jusqu’à la progression de la maladie dans la population globale de 411 patients atteints de
LAL Ph+ en rechute ou réfractaire était de 2,6 à 3,1 mois, avec une médiane de survie globale allant
de 4,9 à 9 mois chez 401 patients évaluables. Les données étaient identiques lorsque l’analyse a été de
nouveau réalisée en prenant en compte uniquement les patients âgés de 55 ans et plus.
Etudes cliniques dans les SMD/SMP
L’expérience avec Glivec dans cette indication est très limitée, elle est basée sur les taux de réponse
hématologique et cytogénétique. Il n’y a pas d’étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel que
l’amélioration des symptômes liés à la maladie ou l’augmentation de la survie. Une étude ouverte
multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec Glivec chez des patients atteints de
diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital.
Cette étude a inclus 7 patients atteints de SMD/SMP traités par Glivec à 400 mg/jour. Trois patients
ont présenté une réponse complète hématologique (RCH) et un patient a présenté une réponse partielle
hématologique (RPH). A la date de l’analyse, trois des quatre patients qui avaient des réarrangements
du gène du PDGFR ont présenté une réponse hématologique (2 réponses hématologiques complètes et
1 réponse hématologique partielle). L’âge des patients allait de 20 à 72 ans.
Un registre observationnel (étude L2401) a été mis en place pour collecter des données de sécurité et
d’efficacité à long terme chez des patients souffrant de néoplasmes myéloprolifératifs avec
réarrangement de PDGFR- β et ayant été traités par Glivec. Les 23 patients inclus dans ce registre ont
reçu une dose journalière médiane de Glivec de 264 mg (comprise entre 100 et 400 mg) pendant une
durée médiane de 7,2 ans (comprise entre 0,1 et 12,7 ans). En raison du caractère observationnel de ce
registre, les données d’évaluation hématologique, cytogénétique et moléculaire ne sont disponibles
respectivement que pour 22, 9 et 17 des 23 patients inclus. En présumant que les patients dont les
données sont manquantes étaient non-répondeurs, une réponse hématologique complète a été observée
chez 20/23 patients (87%), une réponse cytogénétique complète chez 9/23 patients (39,1%) et une
réponse moléculaire complète chez 11/23 patients (47,8%). Lorsque le taux de réponse est calculé
chez les patients avec au moins une évaluation validée, le taux de réponse complète hématologique,
cytogénétique et moléculaire était respectivement de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) et 11/17 (64,7%).
De plus, 24 patients supplémentaires atteints de SMD/SMP ont été rapportés dans 13 publications.
21 patients ont été traités par Glivec à 400 mg/j, alors que les 3 autres patients ont reçu des doses plus
faibles. Chez les 11 patients pour lesquels un réarrangement du gène du récepteur PDGFR a été mis en
évidence, 9 d’entre eux ont présenté une réponse hématologique complète et 1 patient une réponse
hématologique partielle. L’âge allait de 2 à 79 ans. Dans une publication récente, la mise à jour du
suivi sur 6 de ces 11 patients, a montré que tous restaient en rémission cytogénétique ( suivi de
32-38 mois). La même publication rapportait des données du suivi à long terme de 12 patients atteints
de SMD/SMP associé à des réarrangements du gène du récepteur PDGFR (dont 5 patients de l’étude
clinique B2225). Ces patients ont reçu Glivec sur une un durée médiane de 47 mois (24 jours à
60 mois). Chez 6 de ces patients, le suivi à ce jour est supérieur à 4 ans. 11 patients ont atteint une
réponse hématologique complète rapide ; 10 ont présenté une résolution complète des anomalies
cytogénétiques et une diminution ou une disparition du transcrit de fusion (mesuré par un test RT-
PCR). Les réponses hématologiques et cytogénétiques ont été respectivement maintenues sur une
durée médiane de 49 mois (19 à 60 mois) et 47 mois (16 à 59 mois). La survie globale est de 65 mois à
partir du diagnostic (25 à 234 mois). L’administration de Glivec chez des patients sans translocation
génétique n’a pas généralement entraîné d’amélioration.
70
Il n’existe pas d’étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SMD/SMP. Cinq
(5) cas de patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été
rapportés dans 4 publications. L’âge de ces patients allait de 3 mois à 4 ans et l’imatinib était
administré à une posologie de 50 mg par jour ou comprise entre 92,5 et 340 mg/m² par jour. Tous les
patients ont atteint une réponse hématologique complète, une réponse cytogénétique et/ou une réponse
clinique.
Etudes cliniques dans les SHE/LCE
Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec Glivec chez des patients
atteints de diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le
pronostic vital. Dans cette étude, 14 de ces patients atteints de SHE/LCE ont été traités par Glivec à la
dose de 100 mg à 1 000 mg par jour. 162 patients supplémentaires atteints de SHE/LCE, rapportés
dans 35 publications sous la forme d’observations individuelles, ont reçu Glivec à la dose allant de
75 mg à 800 mg par jour. Les anomalies cytogénétiques ont été évaluées chez 117 patients sur un total
de 176 patients. La protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα a été identifiée chez 61 des 117 patients.
Quatre autres patients atteints de SHE rapportés dans 3 publications étaient FIP1L1-PDGFRα positifs.
Les 65 patients avec la protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα ont atteint une RHC maintenue pendant
des mois (de plus d’un mois à 44 mois censurés à la date du rapport). Comme cela a été rapporté dans
une publication récente, 21 des 65 patients ont aussi présenté une rémission moléculaire avec une
durée médiane de suivi de 28 mois (13 à 67 mois). L’âge de ces patients allait de 25 à 72 ans. De plus,
les investigateurs ont rapporté dans ces observations individuelles des améliorations de la
symptomatologie et des dysfonctionnements d’autres organes. Les améliorations ont été observées sur
les groupe d’organe cardiaque, nerveux, cutané/sous-cutané, respiratoire/thoracique/médiastinal,
musculosquelettique/tissu conjonctif/vasculaire, gastro-intestinal.
Il n’existe pas d’étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SHE/LCE. Trois
(3) cas de patients atteints de SHE/LCE associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été
rapportés dans 3 publications. L’âge de ces patients allait de 2 à 16 ans et l’imatinib était administré à
une posologie de 300 mg/m² par jour ou comprise entre 200 et 400 mg par jour. Tous les patients ont
atteint une réponse hématologique complète, une réponse cytogénétique complète, et/ou une réponse
moléculaire complète.
Etudes cliniques dans les GIST non résécables et/ou métastatiques
Une étude de Phase II, internationale, randomisée, en ouvert et non contrôlée a été conduite chez des
patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables ou
métastatiques. Dans cette étude, 147 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir soit 400 mg
soit 600 mg de Glivec par jour par voie orale pour une durée pouvant atteindre 36 mois. Ces patients
étaient âgés de 18 à 83 ans et ils avaient un diagnostic pathologique de GIST malignes Kit-positives,
non résécables et/ou métastatiques. Le dosage immunohistochimique a été réalisé en routine avec des
anticorps anti-Kit (A-4502, antisérum polyclonal de lapin, 1:100 ; DAKO Corporation, Carpinteria,
CA) par la méthode utilisant le complexe peroxidase-biotine-avidine après marquage de l’antigène.
Le critère principal d'efficacité était basé sur les taux de réponses objectives. Les tumeurs devaient être
mesurables pour au moins un site de la maladie et la caractérisation de la réponse était basée sur les
critères du Southwestern Oncology Group (SWOG). Les résultats sont présentés dans le Tableau 6.
71
Tableau 6 Meilleure réponse tumorale dans l'essai STIB2222 (GIST)
Meilleure réponse
Toutes les doses (n = 147)
400 mg (n = 73)
600 mg (n = 74)
n (%)
Réponse complète
Réponse partielle
Stabilisation de la maladie
Progression de la maladie
Non évaluable
Inconnu
1 (0,7)
98 (66,7)
23 (15,6)
18 (12,2)
5 (3,4)
2 (1,4)
Aucune différence des taux de réponses n'a été observée entre les deux groupes de dose. Un nombre
important de patients qui présentaient une stabilisation de la maladie au moment de l'analyse
intermédiaire a atteint une réponse partielle après une durée plus longue de traitement (médiane de
suivi de 31 mois). La durée médiane pour obtenir une réponse était de 13 semaines (95%IC 12–23). La
durée médiane jusqu’à échec du traitement chez les répondeurs était de 122 semaines (95%IC 106–
147) alors que pour la population totale de l’étude, elle était de 84 semaines (95%IC 71–109). La
durée médiane de survie globale n’a pas été atteinte. Après un suivi de 36 mois l’estimation selon
Kaplan-Meier du taux de survie est de 68%.
Dans les deux études cliniques (étude B2222 et étude intergroupe S0033), la dose quotidienne de
Glivec a été augmentée à 800 mg chez les patients qui progressaient aux plus faibles doses de 400 mg
ou 600 mg par jour. Au total 103 patients ont eu une augmentation de doses à 800 mg : 6 patients ont
atteint une réponse partielle et 21 une stabilisation de leur maladie après augmentation de la dose pour
un bénéfice clinique global de 26%. Sur la base des données de tolérance disponibles, l’augmentation
de dose quotidienne à 800 mg chez des patients progressant aux plus faibles doses de 400 mg ou
600 mg par jour ne semble pas affecter le profil de sécurité d’emploi de Glivec.
Etudes cliniques dans le traitement adjuvant des GIST
Dans le cadre du traitement adjuvant, Glivec a été étudié dans une étude clinique de phase III
multicentrique contrôlée menée en double aveugle versus placebo (Z9001) impliquant 773 patients.
Leur âge était de 18 à 91 ans. Les patients inclus avaient eu un diagnostic histologique confirmé de
GIST avec immunohistochimie positive pour Kit et une taille tumorale 3 cm au maximum, avec une
résection complète de la masse tumorale dans les 14 à 70 jours précédents l’inclusion. Après la
résection du GIST primaire, les patients étaient randomisés dans l’un des deux bras : Glivec à
400 mg/j ou le placebo correspondant pendant un an.
Le critère primaire de l’étude était la survie sans rechute, définie comme le délai entre la date de
randomisation jusqu’à la date d’une rechute ou d’un décès quelle que soit la cause.
Glivec a prolongé significativement la survie sans rechute, 75% des patients étaient sans rechute à
38 mois dans le groupe Glivec versus 20 mois dans le groupe placebo (95%ICs [30- non estimable] ;
[14- non estimable], respectivement) : (hazard ratio = 0,398 [0,259-0,610], p<0.0001). A un an la
survie sans rechute globale était significativement meilleure pour Glivec (97,7%) versus placebo
(82,3%), (p<0,0001). Le risque de rechute était réduit de 89% approximativement par comparaison au
placebo (hazard ratio = 0,113 [0,049-0,264]).
Le risque de rechute après chirurgie chez des patients atteints de GISTa été évalué rétrospectivement
en fonction des facteurs pronostiques suivants : taille de la tumeur, index mitotique, localisation de la
tumeur. Les valeurs de l’index mitotique étaient disponibles chez 556 patients sur les 713 patients de
la population en intention de traiter (ITT). Les résultats de l’analyse en sous-groupes selon les
classifications de risque NIH « United States National Institutes of Health » et AFIP « Armed Forces
Institute of Pathology » sont présentés dans le Tableau 7. Aucun bénéfice n’a été observé dans les
groupes à faible et très faible risque. Il n’a pas été observé de bénéfice sur la survie globale.
72
Tableau 7 Résumé des résultats de l’analyse de la survie sans rechute selon les classifications
NIH et AFIP de l’étude Z9001
Critères
de risque
Risque
% of
patients
Nombre
d’événements /
Nombre de patients
Hazard ratio
global (95%IC)*
Taux de survie sans
rechute (%)
12 mois
24 mois
Glivec vs. placebo
Glivec vs
placebo
Glivec vs
placebo
NIH
Faible
29,5
0/86 vs. 2/90
N.E.
100 vs. 98,7
100 vs. 95,5
Intermédiaire
25,7
4/75 vs. 6/78
0,59 (0,17; 2,10)
100 vs. 94,8
97,8 vs. 89,5
Elevé
44,8
21/140 vs. 51/127
0,29 (0,18; 0,49)
94,8 vs. 64,0
80,7 vs. 46,6
AFIP
Très faible
20,7
0/52 vs. 2/63
N.E.
100 vs. 98,1
100 vs. 93,0
Faible
25,0
2/70 vs. 0/69
N.E.
100 vs. 100
97,8 vs. 100
Modéré
24,6
2/70 vs. 11/67
0,16 (0,03; 0,70)
97,9 vs. 90,8
97,9 vs. 73,3
Elevé
29,7
16/84 vs. 39/81
0,27 (0,15; 0,48)
98,7 vs. 56,1
79,9 vs. 41,5
* Période complète de suivi; NE – Non estimable
Une seconde étude de phase III multicentrique, en ouvert (SSG XVIII/AIO), a comparé un traitement
par Glivec 400 mg/jour pendant 12 mois à un traitement pendant 36 mois chez des patients après
résection chirurgicale d'une tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) présentant l'une des
caractéristiques suivantes : diamètre de la tumeur > 5 cm et index mitotique > 5/50 HPF (high power
fields) ; ou diamètre de la tumeur > 10 cm quel que soit l’index mitotique ou tumeur de toute taille
avec un index mitotique > 10/50 HPF ou tumeur rompue dans la cavité péritonéale. Au total,
397 patients ont donné leur consentement pour participer à l'étude et ont été randomisés (199 patients
dans le groupe de 12 mois de traitement et 198 patients dans le groupe de 36 mois de traitement), leur
âge médian était de 61 ans (extrêmes : 22 et 84 ans). La durée médiane du suivi a été de 54 mois
(depuis la date de la randomisation jusqu'à la date limite de recueil des données), avec un total de
83 mois entre le premier patient randomisé et la date limite de recueil des données.
Le critère primaire de l’étude était la survie sans rechute, définie comme le délai entre la date de
randomisation jusqu’à la date d’une rechute ou d’un décès quelle que soit la cause.
Un traitement par Glivec sur une durée de 36 mois a prolongé significativement la survie sans rechute
comparativement à un traitement de 12 mois (avec un hazard ratio (HR) global = 0,46 [0,32, 0,65],
p<0,0001) (Tableau 8, figure 1).
De plus, le traitement par Glivec pendant 36 mois a prolongé significativement la survie globale
comparativement à un traitement de 12 mois (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (Tableau 8,
figure 2).
Un traitement de plus longue durée (> 36 mois) pourrait retarder la survenue de rechutes ultérieures ;
cependant, l’impact de ces données sur la survie globale reste inconnu.
Le nombre total de décès a été de 25 dans le groupe de traitement de 12 mois et de 12 dans le groupe
de traitement de 36 mois.
Un traitement par imatinib pendant 36 mois était supérieur à un traitement pendant 12 mois, selon
l’analyse en ITT, c’est-à-dire en incluant la population entière de l’étude. Dans l’analyse planifiée par
sous-groupes par type de mutation, chez les patients ayant des mutations de l’exon 11, le hazard ratio
de la survie sans rechute était de 0,35 [95% IC :0,22, 0,56] en faveur d’un traitement pendant 36 mois.
On ne peut pas tirer de conclusion pour les autres sous-groupes ayant des mutations moins fréquentes
en raison du faible nombre d’évènements observés.
73
Tableau 8 Traitement de 12 mois et de 36 mois par Glivec (essai SSGXVIII/AIO)
Groupe de traitement de
12 mois
Groupe de traitement de
36 mois
Survie sans rechute
% (IC)
% (IC)
12 mois
93,7 (89,2-96,4)
95,9 (91,9-97,9)
24 mois
75,4 (68,6-81,0)
90,7 (85,6-94,0)
36 mois
60,1 (52,5-66,9)
86,6 (80,8-90,8)
48 mois
52,3 (44,0-59,8)
78,3 (70,8-84,1)
60 mois
47,9 (39,0-56,3)
65,6 (56,1-73,4)
Survie
36 mois
94,0 (89,5-96,7)
96,3 (92,4-98,2)
48 mois
87,9 (81,1-92,3)
95,6 (91,2-97,8)
60 mois
81,7 (73,0-87,8)
92,0 (85,3-95,7)
Figure 1 Estimations de Kaplan-Meier pour le critère principal d'évaluation : la survie sans
rechute (population ITT)
Patients à risque : Evènements
(1)
199:0
182:8
177:12
163:25
137:46
105:65
88:72
61:77
49:81
36:83
27:84
14:84
10:84
2:84
0:84
(2)
198:0
189:5
184:8
181:11
173:18
152:22
133:25
102:29
82:35
54:46
39:47
21:49
8:50
0:50
Probabilité de survie sans
rechute
P < 0,0001
Hazard ratio 0,46
(95% IC, 0,32-0,65)
N
Evt
Cen
——
(1) Imatinib 12 mois :
199
84
115
-----
(2) Imatinib 36 mois :
198
50
148
│││
Données censurées
Délai de survie en mois
74
Figure 2 Estimations de Kaplan-Meier pour la survie globale (population ITT)
Patients à risque : Evènements
(1)
199:0
190:2
188:2
183:6
176:8
156:10
140:11
105:14
87:18
64:22
46:23
27:25
20:25
2:25
0:25
(2)
198:0
196:0
192:0
187:4
184:5
164:7
152:7
119:8
100:8
76:10
56:11
31:11
13:12
0:12
Il n’existe pas d’étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de GIST c-Kit positive.
Dix-sept (17) cas de patients atteints de GIST (avec ou sans mutation de Kit ou PDGFR) ont été
rapportés dans 7 publications. L’âge de ces patients allait de 8 à 18 ans et l’imatinib était administré en
adjuvant et en situation métastatique à une posologie comprise entre 300 et 800 mg par jour. Les
données confirmant les mutations c-Kit ou PDGFR manquaient chez la majorité des patients
pédiatriques, ce qui a pu conduire à des résultats cliniques mitigés.
Etudes cliniques dans le DFSP
Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée incluant 12 patients atteints
de DFSP traité par Glivec à 800 mg/jour. L’âge des patients atteints de DFSP allait de 23 à 75 ans ;
leur maladie était métastatique ou en rechute locale après une chirurgie d’exérèse initiale et n’était pas
considéré comme relevant d’une chirurgie d’exérèse supplémentaire au moment de l’entrée dans
l’étude. Le critère primaire d’efficacité reposait sur les taux de réponse objective. Parmi les 12 patients
inclus, 9 ont répondu, 1 réponse complète et 8 réponses partielles. Trois des répondeurs partiels ont été
rendu indemnes de maladie par chirurgie. La durée médiane de traitement dans l’étude B2225 était de
6,2 mois, avec une durée maximale de 24,3 mois. 6 autres patients atteints de DFSP et traités par
Glivec ont été rapportés sous la forme de 5 observations individuelles, leur âge allait de 18 mois à
49 ans. Les patients adultes rapportés dans la littérature ont été traités par Glivec soit à la posologie de
400 mg/jour (4 cas) soit par 800 mg/jour (1 cas). Cinq (5) patients ont répondu, 3 complètement et 2
partiellement. La durée médiane de traitement dans la littérature allait de 4 semaines à plus de
20 mois. La translocation t(17 :22)[(q22 :q13)], ou la protéine issue de ce gène hybride était présente
chez pratiquement tous les répondeurs au traitement par Glivec.
Il n’existe pas d’étude clinique chez les patients pédiatriques atteints de DFSP. Cinq (5) cas de patients
atteints de DFSP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications.
L’âge de ces patients allait du nouveau-né à 14 ans et l’imatinib était administré à une posologie de
50 mg par jour ou comprise entre 400 et 520 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse
partielle et/ou complète.
Probabilité de survie globale
P = 0,019
Hazard ratio 0,45
(95% IC, 0,22-0,89)
N
Evt
Cen
——
(1) Imatinib 12 mois :
199
25
174
-----
(2) Imatinib 36 mois :
198
12
186
│││
Données censurées
Délai de survie en mois
75
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Paramètres pharmacocinétiques de Glivec
La pharmacocinétique de Glivec a été évaluée à des doses comprises entre 25 et 1 000 mg. Les profils
pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés à J1, puis à J7 ou J28, au moment où les
concentrations plasmatiques ont atteint un état d'équilibre.
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne de l’imatinib est de 98%. Il existe une forte variabilité inter-
patient de l’ASC de l’imatinib plasmatique après une prise orale. Lorsqu’il est pris au cours d’un repas
riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la C
max
et
prolongation de 1,5 h de t
max
), avec une légère diminution de l’ASC (7,4%) comparée à une prise à
jeun. L’effet d’une chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l’absorption du produit n’a pas été
étudiée.
Distribution
A des concentrations d’imatinib cliniquement significatives, la fraction liée aux protéines plasmatiques
est approximativement de 95%, sur la base des études in vitro ; il s’agit principalement d’une liaison à
l’albumine et aux alpha-glycoprotéines acides, et dans une faible mesure aux lipoprotéines.
Biotransformation
Chez l’homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui présente in
vitro une activité similaire à l’imatinib. L'ASC plasmatique de ce métabolite n’atteint que 16% de
l'ASC de l'imatinib. L’affinité pour les protéines plasmatiques du métabolite N-déméthylé est similaire
à celle de la molécule mère.
L’imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent au total environ 65% du taux circulant de
radioactivité (ASC
(0-48h)
). Le taux circulant de radioactivité restant correspond à un nombre de
métabolites mineurs.
Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme du cytochrome P450 humain
catalysant la biotransformation de l’imatinib. Parmi un éventail de médicaments potentiellement co-
administrés (paracétamol, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine,
fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V) seuls l’érythromycine (IC
50
50 µM) et le
fluconazole (IC
50
118 µM) ont montré une inhibition du métabolisme de l’imatinib pouvant être
cliniquement significative.
In vitro, l’imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marqués du CYP2C9, des CYP2D6 et des
CYP3A4/5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et 7,9 respectivement obtenues sur les microsomes
hépatiques humains. Les concentrations plasmatiques maximales de l’imatinib sont de 2–4 µmol/l. Par
conséquent, une inhibition du métabolisme de produits co-administrés mettant en jeu les CYP2D6 et
CYP3A4/5 est possible. L’imatinib n’interfère pas avec la biotransformation du 5-fluorouracile mais
inhibe le métabolisme du paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (K
i
= 34,7). Cette valeur de
Ki est de loin supérieure aux taux plasmatiques d’imatinib prévisibles chez les patients. Par
conséquent, aucune interaction n’est attendue en cas de co-administration de l’imatinib avec le 5-
fluorouracile ou le paclitaxel.
Élimination
Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au
14
C, environ 81% de la dose est éliminée
au bout de 7 jours (68% dans les fèces et 13% dans les urines). La forme inchangée représente 25% de
la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites.
76
Pharmacocinétique plasmatique
Après administration par voie orale chez le volontaire sain, la demi-vie, d’environ 18 h, est compatible
avec une prise quotidienne unique. L'augmentation de l'ASC moyenne de l'imatinib est linéaire et
proportionnelle à la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1 000 mg. Lors
d’administrations répétées en prise quotidienne unique, la cinétique de l'imatinib n’est pas modifiée,
mais son accumulation, à l’état d'équilibre, est augmentée d’un facteur de 1,5 à 2,5.
Pharmacocinétique chez des patients atteints de GIST
Chez des patients atteints de GIST, l’exposition à l’état d’équilibre était 1,5 fois supérieure à celle
observée à la même dose (400 mg/jour) chez des patients atteints de LMC. Sur la base d’une analyse
préliminaire de pharmacocinétique de population de patients atteints de GIST, on a identifié
3 variables (albumine, taux de globules blancs et bilirubine) qui présentaient une relation
statistiquement significative avec la pharmacocinétique de l’imatinib. Des valeurs diminuées de
l’albumine étaient associées à une diminution de la clairance (Cl/f) et les valeurs plus élevées du taux
de globules blancs étaient associées à une réduction de la Cl/f. Toutefois, ces associations n’étaient pas
suffisantes pour justifier un ajustement des doses. Dans cette population de patients, la présence de
métastases hépatiques pourrait potentiellement conduire à une insuffisance hépatique et à une
diminution du métabolisme.
Pharmacocinétiques de population
Une analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC a montré une légère
influence de l'âge sur le volume de distribution (augmentation de 12% chez les patients > 65 ans),
mais cette variation ne semble pas cliniquement significative. Bien que l’effet du poids corporel sur la
clairance de l'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 l/h pour un patient pesant 50 kg,
contre 11,8 l/h pour un patient pesant 100 kg, une adaptation de la posologie en fonction du poids n’est
pas requise. Le sexe n'a aucune influence sur les paramètres cinétiques de l'imatinib.
Pharmacocinétique chez l'enfant
Comme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé après administration orale chez le patient
pédiatrique dans des études de phase I et de phase II. Chez l'enfant, l'administration de doses de 260 et
340 mg/m
2
/jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques équivalentes aux doses de
respectivement 400 mg et 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'ASC
(0-24)
à J 8 et J 1 pour une
dose de 340 mg/m
2
/jour a révélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennes
itératives.
Des analyses poolées de données de pharmacocinétique de population chez les enfants atteints
d’affections hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autres affections hématologiques traitées par
l’imatinib) ont montré que la clairance de l’imatinib augmente parallèlement à celle de la surface
corporelle (SC). Après correction de l’effet de la SC, d’autres caractéristiques démographiques telles
que l’âge, le poids corporel, et l’indice de masse corporelle n’avaient pas d’effet cliniquement
significatif sur l’exposition à l’imatinib. L’analyse a confirmé que l’exposition à l’imatinib chez les
enfants recevant 260 mg/m² une fois par jour (sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m²
une fois par jour (sans dépasser 600 mg une fois par jour) était comparable à celle des adultes qui ont
reçu 400 mg ou 600 mg d’imatinib une fois par jour.
77
Altération des fonctions organiques
L’imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par le rein. Les patients ayant
une altération de la fonction rénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieure
à celle des patients présentant une fonction rénale normale. L’augmentation est approximativement 1,5
à 2 fois plus, correspondant à une augmentation de 1,5 fois le taux plasmatique d’AGP à laquelle
l’imatinib est fortement lié. La clairance de l’imatinib libre chez les patients ayant une altération de la
fonction rénale est probablement similaire à celle des patients avec une fonction rénale normale,
puisque l’excrétion rénale représente une voie d’élimination mineure de l’imatinib (voir rubrique 4.2
et 4.4).
Bien que l’analyse des résultats pharmacocinétiques ait montré une variabilité interindividuelle
considérable, l’exposition moyenne à l’imatinib n’était pas augmentée chez des patients qui
présentaient une altération de la fonction hépatique à des degrés variables par comparaison aux
patients ayant une fonction hépatique normale (voir les rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
5.3 Données de sécurité préclinique
Le profil de tolérance préclinique de l’imatinib a été évalué chez le rat, le chien, le singe et le lapin.
Des études de toxicité à doses multiples ont mis en évidence des modifications hématologiques légères
à modérées chez le rat, le chien et le singe, avec des modifications de la moelle osseuse chez le rat et
le chien.
Le foie est un organe cible chez le rat et le chien. Des augmentations faibles à modérées des
transaminases et de légères diminutions des taux de cholestérol, triglycérides, protéines totales et
albumine ont été observées chez les deux espèces. Aucune modification histopathologique n’a été
mise en évidence sur le foie de rat. Une toxicité hépatique sévère a été observée chez des chiens traités
pendant deux semaines, avec une élévation des enzymes hépatiques, une nécrose hépato-cellulaire,
une nécrose des canaux biliaires et une hyperplasie des canaux biliaires.
Une toxicité rénale a été observée chez des singes traités pendant deux semaines, avec une
minéralisation et une dilatation focales des tubules rénaux et une néphrose tubulaire. Une
augmentation de la créatinine et de l’azotémie a été observée chez plusieurs de ces animaux. Chez les
rats une hyperplasie de l’épithélium de transition dans la papille rénale et dans la vessie a été observée
à des doses > 6 mg/kg dans l’étude de 13 semaines, sans modification des paramètres urinaires et
sanguins. Une augmentation du nombre d’infections opportunistes a été observée avec le traitement
chronique par l’imatinib.
Dans une étude de 39 semaines chez le singe, la dose dépourvue d’effet indésirable observable n’a pu
être définie avec la plus faible dose de 15 mg/kg, correspondant approximativement à un tiers de la
dose maximale de 800 mg chez l’homme basée sur la surface corporelle. Le traitement a entraîné une
aggravation des infections paludéennes normalement réprimées chez ces animaux.
L’imatinib n’a pas été considéré comme génotoxique dans un test sur cellules bactériennes in vitro
(test d’AMES), dans un test sur cellules de mammifères in vitro (lymphome de souris) et dans un test
sur micronoyaux de rat in vivo. Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus avec
l’imatinib dans un test de clastogenèse (aberration chromosomique) sur cellules de mammifères in
vitro (cellules ovariennes de hamster chinois) avec activation métabolique. Deux intermédiaires de
synthèse, présents dans le produit final, sont positifs au test de mutagenèse d’AMES. L’un de ces
intermédiaires était aussi positif dans le test sur le lymphome de souris.
78
Dans une étude de fertilité, chez le rat mâle traité pendant 70 j avant accouplement, le poids des
testicules et de l’épididyme et le pourcentage de mobilité des spermatozoïdes ont diminué à la dose de
60 mg/kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, basée sur la
surface corporelle. Cela n’a pas été observé à des doses 20 mg/kg. Une réduction légère à modérée
de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales > 30 mg/kg. Chez des rats
femelles traitées pendant 14 jours avant accouplement et pendant 6 jours de gestation, aucun effet n’a
été observé sur l’accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. Par contre, à la dose de
60 mg/kg, les rats femelles ont présenté une perte fœtale post-implantation significative et un nombre
de fœtus vivants réduit significativement. Ceci n’a pas été observé à des doses 20 mg/kg.
Après administration orale au cours d'une étude sur le développement prénatal et post-natal chez le rat
un écoulement vaginal rouge a été observé dans le groupe sous 45 mg/kg/jour au 14–15
ème
jour de
gestation. A la même dose, le nombre de ratons mort-nés ou décédant au cours des 4 premiers jours du
post-partum était plus élevé. Dans la descendance F
1
, à la même dose, les poids moyens étaient réduits
de la naissance jusqu’au sacrifice final et le nombre de portées atteignant le critère de séparation
préputiale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F
1
n'était pas modifiée alors qu'un
nombre accru de résorptions fœtales et une diminution du nombre de fœtus viables étaient observés à
45 mg/kg/jour. La dose sans effet observable (DSEO) pour les mères et la génération F
1
était de
15 mg/kg/jour (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg).
L’imatinib est tératogène chez les rats lorsqu’il est administré au cours de l’organogenèse, à des doses
100 mg/kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, basée sur la
surface corporelle. Les effets tératogènes observés sont : une exencéphalie, une encéphalocèle, une
réduction/absence de l’os frontal et une absence des os pariétaux. Ces effets n’ont pas été observés à
des doses 30 mg/kg.
Au cours d’une étude de toxicité sur le développement du rat juvénile (jours 10 à 70 post-partum),
aucun nouvel organe-cible n’a été identifié par rapport aux organes cibles connus chez le rat adulte.
Dans l’étude de toxicité réalisée chez les rats juvéniles, des effets sur la croissance, un retard de
l’ouverture vaginale et de la séparation préputiale ont été observés à la plus haute dose recommandée
de 340 mg/m
2
correspondant à environ 0,3 à 2 fois l’exposition pédiatrique moyenne. De plus, des
décès ont été observés chez les animaux juvéniles (autour de la phase de sevrage) à la dose la plus
haute recommandée de 340 mg/m
2
correspondant à environ 2 fois l’exposition pédiatrique moyenne.
Dans une étude de carcinogénicité d’une durée de deux ans menée chez le rat avec imatinib administré
à la dose de 15, 30 et 60 mg/kg/j, une réduction statistiquement significative de la longévité a été
observée chez les mâles à la dose de 60 mg/kg/j et chez les femelles à une dose 30 mg/kg/j.
L’examen histo-pathologique des animaux a mis en évidence comme cause principale de décès ou de
sacrifice des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression
(chez les femelles) et des papillomes des glandes préputiales. Les organes cibles des modifications
néoplasiques étaient les reins, la vessie, l’urètre, les glandes préputiales et clitoridiennes, l’intestin
grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales, et l’estomac (hors tissu glandulaire).
Des papillomes/carcinomes des glandes préputiales et clitoridiennes ont été observés à partir des doses
de 30 mg/kg/j représentant approximativement 0,5 ou 0,3 fois l’exposition journalière (basée sur
l’ASC) chez l’homme traité par 400 mg/j ou 800 mg/j respectivement et 0,4 fois l’exposition
journalière (basée sur l’ASC) chez l’enfant traité par 340 mg/m
2
/jour. La dose sans effet observable
(DSEO) était de 15 mg/kg/j. Les adénomes/carcinomes rénaux et les papillomes de la vessie et de
l’urètre, les adénocarcinomes de l’intestin grêle, les adénomes des parathyroïdes, les tumeurs
médullaires bénignes et malignes des glandes surrénales et les carcinomes/papillomes de l’estomac
(hors tissu glandulaire) ont été observés à la dose de 60 mg/kg/j, représentant approximativement 1,7
ou 1 fois l’exposition journalière (basée sur l’ASC) chez l’homme traité par 400 mg/j ou 800 mg/j
respectivement et 1,2 fois l’exposition journalière (basée sur l’ASC) chez l’enfant traité par
340 mg/m
2
/jour. La dose sans effet observable (DSEO) était de 30 mg/kg/j.
Le mécanisme et la pertinence chez l’homme des résultats de l’étude de carcinogénicité menée chez le
rat ne sont pas encore clarifiés.
79
Des lésions non-néoplasiques qui n’avaient pas été identifiées au cours d’études précliniques
antérieures, ont été observées sur le système cardiovasculaire, le pancréas, les glandes endocrines et
les dents. Les modifications les plus importantes comprenaient l’hypertrophie et la dilatation cardiaque
responsables de signes d’insuffisance cardiaque.
La substance active imatinib présente un risque environnemental pour les organismes vivant dans les
sédiments.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Cellulose microcristalline
Crospovidone
Hypromellose
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Pelliculage du comprimé :
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Macrogol
Talc
Hypromellose
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Glivec 100 mg comprimés pelliculés
A conserver à une température ne dépassant pas 30C.
Glivec 400 mg comprimés pelliculés
A conserver à une température ne dépassant pas 25C
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Glivec 100 mg comprimés pelliculés
Plaquettes thermoformées en PVC/aluminium
Boîtes de 20, 60, 120 ou 180 comprimés pelliculés.
Plaquettes thermoformées en PVDC/aluminium
Boîtes de 60, 120 ou 180 comprimés pelliculés.
80
Glivec 400 mg comprimés pelliculés
Plaquettes thermoformées en PVDC/aluminium
Boîtes de 10, 30 ou 90 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
8. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Glivec 100 mg comprimés pelliculés
EU/1/01/198/007
EU/1/01/198/008
EU/1/01/198/011
EU/1/01/198/012
EU/1/01/198/014
EU/1/01/198/015
EU/1/01/198/016
Glivec 400 mg comprimés pelliculés
EU/1/01/198/009
EU/1/01/198/010
EU/1/01/198/013
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 07 novembre 2001
Date du dernier renouvellement : 07 novembre 2006
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
81
ANNEXE II
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
82
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Gélules
Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A
540472, Targu Mures
Roumanie
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Novartis Pharma GmbH
Sophie-Germain-Strasse 10
90443 Nuremberg
Allemagne
Comprimés pelliculés
Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovskova Ulica 57
Ljubljana, 1000
Slovénie
Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava, 9220
Slovénie
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Novartis Pharma GmbH
Sophie-Germain-Strasse 10
90443 Nuremberg
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
83
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
84
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
85
A. ÉTIQUETAGE
86
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI CARTON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Glivec 100 mg gélules
imatinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 100 mg d’imatinib (sous forme de mésilate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
24 gélules
48 gélules
96 gélules
120 gélules
180 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale. Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
A utiliser uniquement selon les instructions données par votre médecin.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l’emballage extérieur
d’origine à l’abri de l’humidité.
87
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/198/002 24 gélules
EU/1/01/198/003 48 gélules
EU/1/01/198/004 96 gélules
EU/1/01/198/005 120 gélules
EU/1/01/198/006 180 gélules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Glivec 100 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
88
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES THERMOFORMÉES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Glivec 100 mg gélules
imatinib
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
89
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI CARTON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Glivec 100 mg comprimés pelliculés
imatinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d’imatinib (sous forme de mésilate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
20 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
120 comprimés pelliculés
180 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale. Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
A utiliser uniquement selon les instructions données par votre médecin.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l’emballage extérieur
d’origine à l’abri de l’humidité.
90
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/198/007 20 comprimés (Plaquettes thermoformées en PVC/aluminium)
EU/1/01/198/008 60 comprimés (Plaquettes thermoformées en PVC/aluminium)
EU/1/01/198/011 120 comprimés (Plaquettes thermoformées en PVC/aluminium)
EU/1/01/198/012 180 comprimés (Plaquettes thermoformées en PVC/aluminium)
EU/1/01/198/014 60 comprimés (Plaquettes thermoformées en PVDC/aluminium)
EU/1/01/198/015 120 comprimés (Plaquettes thermoformées en PVDC/aluminium)
EU/1/01/198/016 180 comprimés (Plaquettes thermoformées en PVDC/aluminium)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Glivec 100 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
91
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Glivec 100 mg comprimés
imatinib
2. NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
92
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI CARTON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Glivec 400 mg comprimés pelliculés
imatinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg d’imatinib (sous forme de mésilate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale. Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
A utiliser uniquement selon les instructions données par votre médecin.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage extérieur
d’origine à l’abri de l’humidité.
93
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/198/009 10 comprimés
EU/1/01/198/010 30 comprimés
EU/1/01/198/013 90 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Glivec 400 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
94
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Glivec 400 mg comprimés
imatinib
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
95
B. NOTICE
96
Notice : Information de l’utilisateur
Glivec 100 mg gélules
imatinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1. Qu’est-ce que Glivec et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Glivec
3. Comment prendre Glivec
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Glivec
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu'est-ce que Glivec et dans quels cas est-il utilisé
Glivec est un médicament qui contient une substance active appelée imatinib. Ce médicament agit par
inhibition de la croissance des cellules anormales des maladies décrites ci-dessous parmi lesquelles
certains types de cancer.
Glivec est un traitement chez les adultes et les enfants :
- Leucémie myéloïde chronique (LMC). La leucémie est un cancer des globules blancs du sang.
Ces globules blancs aident habituellement l’organisme à se défendre contre les infections. La
leucémie myéloïde chronique est une forme de leucémie dans laquelle certains globules blancs
anormaux, (appelés cellules myéloïdes), commencent à se multiplier de manière incontrôlée.
Glivec inhibe la croissance de ces cellules.
- Leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph-positive). La
leucémie est un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement
l’organisme à se défendre contre les infections. La leucémie aiguë lymphoblastique est une
forme de leucémie dans laquelle certains globules blancs anormaux (appelés lymphoblastes)
commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Glivec inhibe la croissance de ces cellules.
97
Glivec est aussi un traitement chez l’adulte :
- Syndromes myéloprolifératifs/myélodysplasiques (SMP/SMD). Il s’agit d’un groupe de
maladies du sang pour lesquelles des cellules du sang commencent à se multiplier de manière
incontrôlée. Glivec inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de ces
maladies.
- Syndrome hyperéosinophilique (SHE) et/ou de la leucémie chronique à éosinophiles
(LCE). Ce sont des maladies pour lesquelles des cellules du sang (appelées éosinophiles)
commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Glivec inhibe la croissance de ces cellules
dans un certain sous-groupe de ces maladies.
- Tumeurs stromales gastro-intestinales malignes (GIST). GIST est un cancer de l'estomac et
des intestins. Il résulte de la croissance cellulaire incontrôlée des tissus de support de ces
organes. Glivec inhibe la croissance de ces cellules.
- Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP). Le dermatofibrosarcome est un cancer du tissu
sous la peau dans lequel certaines cellules commencent à se multiplier de manière incontrôlée.
Glivec inhibe la croissance de ces cellules.
Par la suite dans cette notice, les abréviations ci-dessus sont utilisées pour désigner ces maladies.
Si vous avez des questions sur comment Glivec agit ou pourquoi ce médicament vous a été prescrit,
adressez-vous à votre médecin.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Glivec
Glivec vous sera prescrit uniquement par un médecin qui a l’expérience des médicaments utilisés dans
les traitements des cancers du sang ou de tumeurs solides.
Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin même si elles
diffèrent des informations générales qui sont précisées dans cette notice.
Ne prenez jamais Glivec
- si vous êtes allergique à l’imatinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
Si vous êtes concernés, parlez-en à votre médecin avant de prendre Glivec.
Si vous pensez que vous pouvez être allergique mais vous n’êtes pas sûr(e), demandez l’avis de votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Glivec :
- si vous avez ou avez eu un problème au foie, aux reins ou au cœur.
- si vous recevez un traitement par lévothyroxine car vous avez subi une chirurgie de la thyroïde.
- si vous avez déjà eu ou pouvez avoir actuellement une hépatite B. En effet, Glivec pourrait
réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront étroitement
surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d’infection avant l’instauration du
traitement.
- si vous présentez des ecchymoses, des saignements, de la fièvre, de la fatigue et une confusion
quand vous prenez Glivec, contactez votre médecin. Cela peut être un signe de lésion des
vaisseaux sanguins connue sous le nom de microangiopathie thrombotique (MAT).
Si l’une de ces situations vous concerne, parlez-en à votre médecin avant de prendre Glivec.
Vous pourriez devenir plus sensible au soleil pendant votre traitement par Glivec. Il est important de
couvrir les zones de la peau exposées au soleil et d’utiliser un écran solaire avec un facteur de
protection solaire (FPS) élevé. Ces précautions doivent également être appliquées chez les enfants.
98
Au cours de votre traitement avec Glivec, dites immédiatement à votre médecin si vous prenez du
poids très rapidement. Glivec peut faire que votre corps va retenir plus d’eau (rétention d’eau sévère).
Pendant que vous prenez Glivec, votre médecin surveillera régulièrement si ce médicament agit. Des
examens sanguins seront réalisés et vous serez régulièrement pesé pendant que vous prendrez Glivec.
Enfants et adolescents
Glivec est aussi un traitement de la LMC chez l’enfant. Il n’y a pas eu d’utilisation de Glivec chez
l’enfant de moins de 2 ans. L’expérience est limitée chez les enfants ayant une LAL Ph-positive et très
limitée chez les enfants ayant un SMP/SMD, DFSP, GIST et SHE/LCE.
Certains enfants ou adolescents traités par Glivec peuvent avoir un retard de croissance. Le médecin
surveillera régulièrement la croissance de votre enfant lors des visites prévues.
Autres médicaments et Glivec
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance (tel que le paracétamol) y
compris les médicaments à base de plantes (tel que le millepertuis). Certains médicaments peuvent
interagir sur l’effet de Glivec lorsqu’ils sont pris en même temps. Ils peuvent augmenter ou diminuer
l’effet de Glivec en menant à une augmentation des effets indésirables de Glivec ou à une moindre
efficacité de Glivec. Glivec peut agir de la même façon sur d’autres médicaments.
Prévenez votre médecin si vous utilisez d’autres médicaments qui empêchent la formation de caillots
sanguins.
Grossesse, allaitement et fertilité
- Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une
grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
- Glivec ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d’une nécessité absolue car il
pourrait nuire à votre bébé. Votre médecin discutera avec vous des risques possibles de prendre
Glivec au cours de la grossesse.
- Chez les femmes pouvant être enceintes, une contraception efficace doit être conseillée pendant
le traitement et pendant les 15 jours suivant l’arrêt du traitement.
- N’allaitez pas au cours du traitement par Glivec et pendant les 15 jours suivant l’arrêt du
traitement, car cela pourrait être nocif pour votre bébé.
- Il est conseillé aux patients qui s'inquièteraient de leur fécondité lors de la prise de Glivec de
consulter leur médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir des vertiges, des étourdissements ou des troubles de la vision lorsque vous prenez
ce traitement. Si cela se produit, ne conduisez pas ou n’utilisez pas de machines jusqu’à ce que vous
vous sentiez de nouveau bien.
3. Comment prendre Glivec
Votre médecin vous a prescrit Glivec car vous souffrez d’une maladie grave. Glivec peut vous aider à
lutter contre cette maladie.
Toutefois, veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin ou pharmacien. Il est important de le faire aussi longtemps que votre médecin ou votre
pharmacien vous le dit. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Vous ne devez pas arrêter de prendre Glivec à moins que votre médecin vous l’ait dit. Si vous ne
pouvez prendre ce médicament alors que votre médecin vous l’a prescrit ou vous pensez que vous n’en
avez plus besoin, contactez immédiatement votre médecin.
99
Quelle dose de Glivec prendre ?
Utilisation chez les adultes
Votre médecin vous dira exactement combien de gélules vous devrez prendre.
- Si vous êtes traité(e) pour une LMC :
En fonction de votre état, la dose usuelle pour débuter est soit 400 mg soit 600 mg :
- pour 400 mg prendre 4 gélules une fois par jour.
- pour 600 mg, prendre 6 gélules une fois par jour.
- Si vous êtes traité(e) pour un GIST :
La dose initiale est de 400 mg soit prendre 4 gélules une fois par jour.
Pour les LMC et les GIST, votre médecin peut prescrire une dose plus élevée ou plus faible en
fonction de votre réponse au traitement. Si votre dose est de 800 mg par jour (8 gélules), vous devrez
prendre 4 gélules le matin et 4 gélules le soir.
- Si vous êtes traité(e) pour une LAL Ph-positive :
La dose est de 600 mg, soit prendre 6 gélules une fois par jour.
- Si vous êtes traité(e) pour un SMD/SMP :
La dose initiale est de 400 mg, soit prendre 4 gélules une fois par jour.
- Si vous êtes traité(e) pour un SHE/LCE :
La dose initiale est de 100 mg, soit prendre une gélule une fois par jour. Votre médecin peut
décider d’augmenter la dose à 400 mg, soit prendre 4 gélules une fois par jour, en fonction de
votre réponse au traitement.
- Si vous êtes traité(e) pour un DFSP :
La dose est de 800 mg par jour (8 gélules), soit prendre 4 gélules le matin et 4 gélules le soir.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Votre médecin vous dira combien de gélules de Glivec donner à votre enfant. La dose de Glivec à
prendre dépendra de l’état de votre enfant, de sa taille et de son poids. La dose quotidienne totale chez
l’enfant ne doit pas dépasser 800 mg dans la LMC et 600 mg dans la LAL Ph-positive. Le traitement
peut être donné à votre enfant soit en une seule prise par jour ou bien la dose quotidienne peut être
répartie en deux prises (la moitié le matin et la moitié le soir).
Quand et comment prendre Glivec ?
- Prenez Glivec au cours d’un repas. Cela vous aidera à protéger votre estomac des problèmes
avec Glivec.
- Avalez les gélules entières avec un grand verre d’eau. N’ouvrez pas les gélules et ne les
écrasez pas à moins que vous n’ayez des difficultés pour les avaler (par exemple : chez les
enfants).
- Si vous ne pouvez avaler les gélules, vous pouvez les ouvrir et diluer la poudre dans un verre
d’eau plate ou de jus de pomme.
- Si vous êtes une femme enceinte ou susceptible de le devenir et que vous ouvrez les gélules,
vous devez manipuler le contenu des gélules avec précaution afin d’éviter tout contact avec la
peau ou les yeux et toute inhalation. Vous devez vous laver les mains immédiatement après
avoir manipulé les gélules ouvertes.
Combien de temps prendre Glivec ?
Continuez à prendre Glivec tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous le dira.
Si vous avez pris plus de Glivec que vous n’auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de gélules, informez-en immédiatement votre médecin. Vous
pourriez nécessiter une surveillance médicale. Emportez avec vous la boîte de votre traitement.
100
Si vous oubliez de prendre Glivec
- Si vous oubliez de prendre une dose prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois s’il est
presque temps de prendre la dose suivante, passez la dose oubliée.
- Continuez votre traitement selon la posologie habituelle.
- Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ils sont habituellement légers à modérés.
Certains effets peuvent être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez
l’un des effets suivants :
Très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) ou fréquents (pouvant affecter jusqu’à
1 personne sur 10) :
• Prise rapide de poids. Glivec peut faire que votre corps va retenir plus d’eau (rétention hydrique
sévère).
• Signes d’infection tels que fièvre, frissons intenses, maux de gorge ou ulcérations de la bouche.
Glivec peut réduire le nombre de globules blancs sanguins, aussi vous pouvez être plus sensible
aux infections.
• Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) ou rares (pouvant affecter jusqu’à
1 personne sur 1000) :
• Douleur thoracique ou troubles irréguliers du rythme cardiaque (signes de problèmes
cardiaques).
• Toux, difficultés ou douleurs respiratoires (signes de problèmes pulmonaires).
• Sensations d’étourdissements, sensations vertigineuses ou un évanouissement (signes d’une
baisse de la pression artérielle).
• Mal au cœur (nausées) avec perte de l’appétit, coloration foncée des urines, jaunissement des
yeux (signes de problèmes hépatiques).
• Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
• Douleur abdominale sévère, sang dans les vomissements, les selles ou les urines, ou selles
noires (signes de problèmes gastro-intestinaux).
• Réduction importante du volume urinaire, sensations de soif (signes de problèmes rénaux).
• Mal au cœur (nausée) avec diarrhée et vomissements, douleurs abdominales ou fièvre (signes de
problèmes intestinaux).
• Maux de tête sévères, faiblesse ou paralysie des membres ou de la face, difficultés pour parler,
perte de conscience soudaine (signes de problèmes du système nerveux tels qu’un saignement
ou un gonflement au niveau du crâne ou du cerveau).
• Pâleur, sensation de fatigue, essoufflements, urines foncées (signes de faibles taux des cellules
rouges du sang).
• Douleur au niveau des yeux ou détérioration de la vue, saignement dans les yeux.
• Douleurs au niveau des os ou des articulations (signes d’ostéonécrose).
• Cloques sur la peau ou les muqueuses (signes de pemphigus).
• Doigts des pieds et des mains froids ou engourdis (signes du syndrome de Raynaud).
• Gonflement soudain et rougeur de la peau (signes d’une infection de la peau appelée cellulite).
• Difficulté à entendre.
101
• Faiblesse musculaire et spasmes musculaires avec un rythme cardiaque irrégulier (signes d’une
variation de la quantité de potassium dans le sang).
• Contusion (bleus).
• Douleurs d’estomac, avec mal au cœur (nausée).
• Crampes musculaires avec fièvre, urines rouge-brun, douleur ou faiblesse de vos muscles
(signes de problèmes musculaires).
• Douleurs pelviennes quelquefois accompagnées de nausées et de vomissements, avec des
saignements vaginaux inattendus, des sensations de vertiges ou d’évanouissement en raison
d’une pression artérielle basse (signes de problèmes des ovaires ou de l’utérus).
• Nausées, essoufflement, pouls irrégulier, urine trouble, fatigue et/ou douleurs articulaires
associées à des anomalies des résultats des tests de laboratoire (par exemple: hyperkaliémie,
hyperuricémie, hypercalcémie et hypophosphorémie).
• Caillots de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique).
Indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
• Association d’une éruption cutanée sévère et généralisée, de nausées, de fièvre, d’un taux élevé
de certains globules blancs dans le sang (éosinophiles) ou d’une coloration jaune de la peau ou
des yeux (signes d’une jaunisse) avec essoufflement, douleur ou gêne dans la poitrine,
diminution importante du débit urinaire et sensation de soif, etc (signes d’une réaction
allergique liée au traitement : syndrome DRESS).
• Insuffisance rénale chronique.
• Réapparition (réactivation) de l’hépatite B si vous avez déjà eu une hépatite B dans le passé
(infection hépatique).
Si vous présentez l’un des effets décrits ci-dessus, parlez-en immédiatement à votre médecin.
D’autres effets indésirables peuvent comprendre :
Très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) :
• Maux de tête ou sensation de fatigue.
• Mal au cœur (nausées), envie de vomir (vomissements), diarrhée ou indigestion.
• Eruption.
• Crampes musculaires ou articulaires, douleurs osseuses ou musculaires, pendant le traitement
par Glivec ou après l’arrêt du traitement.
• Œdèmes tels que gonflement des chevilles ou gonflement des yeux.
• Prise de poids.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement, informez votre médecin.
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
• Anorexie, perte de poids ou trouble du goût.
• Sensations vertigineuses ou faiblesse.
• Difficulté d’endormissement (insomnie).
• Décharge dans l’œil avec démangeaisons, rougeur ou gonflement (conjonctivite), yeux
larmoyants ou vision trouble.
• Saignement du nez.
• Douleur ou gonflement de l’abdomen, flatulence, brûlures d’estomac ou constipation.
• Démangeaisons.
• Perte inhabituelle ou raréfaction des cheveux.
• Engourdissement des mains ou des pieds.
• Aphtes.
• Gonflement des articulations et douleurs articulaires.
• Bouche sèche, peau sèche ou œil sec.
• Diminution ou augmentation de la sensibilité cutanée.
• Bouffées de chaleur, frissons ou sueurs nocturnes.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement, informez votre médecin.
102
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
• Nodules rouges et douloureux sur la peau, douleurs cutanées, rougeurs cutanées (inflammation
du tissu adipeux sous la peau).
• Toux, écoulement nasal ou nez bouché, sensation de lourdeur ou de douleur en appuyant sur la
zone au-dessus des yeux ou sur les côtés du nez, congestion nasale, éternuements, mal de gorge,
avec ou sans maux de tête (signes d’infection des voies respiratoires hautes).
• Maux de tête sévères ressentis comme une douleur lancinante ou une sensation de pulsation,
généralement d’un côté de la tête et souvent accompagnés de nausées, de vomissements et d’une
sensibilité à la lumière ou au bruit (signes de migraine).
• Symptômes pseudo-grippaux (grippe).
• Douleur ou sensation de brûlure en urinant, augmentation de la température corporelle, douleur
dans l’aine ou dans la région pelvienne, urine de couleur rouge ou brune ou urine trouble (signes
d’infection des voies urinaires).
• Douleur et gonflement au niveau des articulations (signes d’arthralgie).
• Un sentiment constant de tristesse et de perte d’intérêt, qui vous empêche de réaliser vos
activités normales (signes de dépression).
• Un sentiment d’appréhension et d’inquiétude accompagné de symptômes physiques tels que des
palpitations, des sueurs, des tremblements, une bouche sèche (signes d’anxiété).
• Somnolence, endormissement, sommeil excessif.
• Mouvements tremblants (tremblement).
• Troubles de la mémoire.
• Besoin irrépressible de bouger les jambes (syndrome des jambes sans repos).
• Perception de bruits (par exemple : sifflements, bourdonnements) dans les oreilles qui n’ont pas
de source extérieur (acouphène).
• Pression artérielle élevée (hypertension).
• Eructations.
• Inflammation des lèvres.
• Difficulté à avaler.
• Augmentation de la transpiration.
• Décoloration de la peau.
• Ongles cassants.
• Boutons rouges ou blancs autour de la racine des cheveux, éventuellement douloureux,
démangeaison ou sensation de brûlure (signes d’une inflammation des follicules pileux,
également appelée folliculite).
• Eruption cutanée avec desquamation ou pelage (dermatite exfoliative).
• Grossissement des seins (peut survenir chez les hommes ou les femmes).
• Douleur diffuse et/ou sensation de lourdeur dans les testicules ou le bas-ventre, douleur en
urinant, au cours des rapports sexuels ou pendant l’éjaculation, sang dans les urines (signes
d’œdème des testicules).
• Incapacité d’obtenir ou de maintenir une érection (dysfonction érectile).
• Menstruations abondantes ou irrégulières.
• Difficulté à atteindre/maintenir l’excitation sexuelle.
• Diminution du désir sexuel.
• Douleur aux mamelons.
• Sensation générale de malaise.
• Infection virale telle que le bouton de fièvre.
• Douleur dans le bas du dos résultant d’un trouble rénal.
• Augmentation de la fréquence des mictions.
• Augmentation de l’appétit.
• Douleur ou sensation de brûlure dans la partie supérieure de l’abdomen et/ou de la poitrine
(brûlures d’estomac), nausées, vomissements, reflux acides, sensation de satiété et de
ballonnement, selles de couleur noire (signes d’un ulcère d’estomac).
• Raideur articulaire et musculaire.
• Résultats anormaux aux analyses de laboratoire.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement, informez votre médecin.
103
Rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1000) :
• Confusion.
• Un épisode de spasme(s) et de diminution de la conscience (convulsions).
• Décoloration des ongles.
Indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
• Rougissement et/ou gonflement de la paume des mains et de la plante des pieds qui peuvent être
accompagnés de sensations de picotements et de brûlures douloureuses.
• Lésions cutanées douloureuses et/ou bulleuses.
• Retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement, informez votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Cela s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Glivec
• Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
• N‘utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP.
• A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
• A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de l’humidité.
• Ne pas utiliser tout étui qui présenterait des signes de détérioration ou qui aurait déjà été ouvert.
• Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Glivec
- La substance active est le mésilate d’imatinib. Chaque gélule de Glivec contient 100 mg
d’imatinib (sous forme de mésilate).
- Les autres composants sont : cellulose microcristalline, crospovidone, stéarate de magnésium,
silice colloïdale anhydre. L’enveloppe de la gélule est composée de gélatine, d’oxyde de fer
rouge (E172), d’oxyde de fer jaune (E172), de dioxyde de titane (E171). L’encre d'impression
est composée d’oxyde de fer rouge (E172) et de gomme laque.
Comment se présente Glivec et contenu de l’emballage extérieur
Glivec 100 mg gélules sont orange à gris orangé, portant l’inscription « NVR SI ». Elles contiennent
une poudre blanche à jaune.
Elles sont fournies dans des boîtes contenant 24, 48, 96, 120 ou 180 gélules mais toutes les tailles de
boîtes peuvent ne pas être disponibles dans votre pays.
104
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A
540472, Targu Mures
Roumanie
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Novartis Pharma GmbH
Sophie-Germain-Strasse 10
90443 Nuremberg
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
България
Novartis Bulgaria.EOOD
Тел.: +359 2 489 98 28
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
105
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://ema.europa.eu
106
Notice : Information de l’utilisateur
Glivec 100 mg comprimés pelliculés
Glivec 400 mg comprimés pelliculés
imatinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1. Qu’est-ce que Glivec et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Glivec
3. Comment prendre Glivec
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Glivec
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu'est-ce que Glivec et dans quels cas est-il utilisé
Glivec est un médicament qui contient une substance active appelée imatinib. Ce médicament agit par
inhibition de la croissance des cellules anormales des maladies décrites ci-dessous parmi lesquelles
certains types de cancer.
Glivec est un traitement chez les adultes et les enfants :
- Leucémie myéloïde chronique (LMC). La leucémie est un cancer des globules blancs du sang.
Ces globules blancs aident habituellement l’organisme à se défendre contre les infections. La
leucémie myéloïde chronique est une forme de leucémie dans laquelle certains globules blancs
anormaux, (appelés cellules myéloïdes), commencent à se multiplier de manière incontrôlée.
Glivec inhibe la croissance de ces cellules.
- Leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph-positive). La
leucémie est un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement
l’organisme à se défendre contre les infections. La leucémie aiguë lymphoblastique est une
forme de leucémie dans laquelle certains globules blancs anormaux (appelés lymphoblastes)
commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Glivec inhibe la croissance de ces cellules.
107
Glivec est aussi un traitement chez l’adulte :
- Syndromes myéloprolifératifs/myélodysplasiques (SMP/SMD). Il s’agit d’un groupe de
maladies du sang pour lesquelles des cellules du sang commencent à se multiplier de manière
incontrôlée. Glivec inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de ces
maladies.
- Syndrome hyperéosinophilique (SHE) et/ou de la leucémie chronique à éosinophiles
(LCE). Ce sont des maladies pour lesquelles des cellules du sang (appelées éosinophiles)
commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Glivec inhibe la croissance de ces cellules
dans un certain sous-groupe de ces maladies.
- Tumeurs stromales gastro-intestinales malignes (GIST). GIST est un cancer de l'estomac et
des intestins. Il résulte de la croissance cellulaire incontrôlée des tissus de support de ces
organes. Glivec inhibe la croissance de ces cellules.
- Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP). Le dermatofibrosarcome est un cancer du tissu
sous la peau dans lequel certaines cellules commencent à se multiplier de manière incontrôlée.
Glivec inhibe la croissance de ces cellules.
Par la suite dans cette notice, les abréviations ci-dessus sont utilisées pour désigner ces maladies.
Si vous avez des questions sur comment Glivec agit ou pourquoi ce médicament vous a été prescrit,
adressez-vous à votre médecin.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Glivec
Glivec vous sera prescrit uniquement par un médecin qui a l’expérience des médicaments utilisés dans
les traitements des cancers du sang ou de tumeurs solides.
Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin même si elles
diffèrent des informations générales qui sont précisées dans cette notice.
Ne prenez jamais Glivec
- si vous êtes allergique à l’imatinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
Si vous êtes concernés, parlez-en à votre médecin avant de prendre Glivec.
Si vous pensez que vous pouvez être allergique mais vous n’êtes pas sûr(e), demandez l’avis de votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Glivec :
- si vous avez ou avez eu un problème au foie, aux reins ou au cœur.
- si vous recevez un traitement par lévothyroxine car vous avez subi une chirurgie de la thyroïde.
- si vous avez déjà eu ou pouvez avoir actuellement une hépatite B. En effet, Glivec pourrait
réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront étroitement
surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d’infection avant l’instauration du
traitement.
- si vous présentez des ecchymoses, des saignements, de la fièvre, de la fatigue et une confusion
quand vous prenez Glivec, contactez votre médecin. Cela peut être un signe de lésion des
vaisseaux sanguins connue sous le nom de microangiopathie thrombotique (MAT).
Si l’une de ces situations vous concerne, parlez-en à votre médecin avant de prendre Glivec.
Vous pourriez devenir plus sensible au soleil pendant votre traitement par Glivec. Il est important de
couvrir les zones de la peau exposées au soleil et d’utiliser un écran solaire avec un facteur de
protection solaire (FPS) élevé. Ces précautions doivent également être appliquées chez les enfants.
108
Au cours de votre traitement avec Glivec, dites immédiatement à votre médecin si vous prenez du
poids très rapidement. Glivec peut faire que votre corps va retenir plus d’eau (rétention d’eau sévère).
Pendant que vous prenez Glivec, votre médecin surveillera régulièrement si ce médicament agit. Des
examens sanguins seront réalisés et vous serez régulièrement pesé pendant que vous prendrez Glivec.
Enfants et adolescents
Glivec est aussi un traitement de la LMC chez l’enfant. Il n’y a pas eu d’utilisation de Glivec chez
l’enfant de moins de 2 ans. L’expérience est limitée chez les enfants ayant une LAL Ph-positive et très
limitée chez les enfants ayant un SMP/SMD, DFSP, GIST et SHE/LCE.
Certains enfants ou adolescents traités par Glivec peuvent avoir un retard de croissance. Le médecin
surveillera régulièrement la croissance de votre enfant lors des visites prévues.
Autres médicaments et Glivec
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance (tel que le paracétamol) y
compris les médicaments à base de plantes (tel que le millepertuis). Certains médicaments peuvent
interagir sur l’effet de Glivec lorsqu’ils sont pris en même temps. Ils peuvent augmenter ou diminuer
l’effet de Glivec en menant à une augmentation des effets indésirables de Glivec ou à une moindre
efficacité de Glivec. Glivec peut agir de la même façon sur d’autres médicaments.
Prévenez votre médecin si vous utilisez d’autres médicaments qui empêchent la formation de caillots
sanguins.
Grossesse, allaitement et fertilité
- Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une
grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
- Glivec ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d’une nécessité absolue car il
pourrait nuire à votre bébé. Votre médecin discutera avec vous des risques possibles de prendre
Glivec au cours de la grossesse.
- Chez les femmes pouvant être enceintes, une contraception efficace doit être conseillée pendant
le traitement et pendant les 15 jours suivant l’arrêt du traitement.
- N’allaitez pas au cours du traitement par Glivec et pendant les 15 jours suivant l’arrêt du
traitement, car cela pourrait être nocif pour votre bébé.
- Il est conseillé aux patients qui s'inquièteraient de leur fécondité lors de la prise de Glivec de
consulter leur médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir des vertiges, des étourdissements ou des troubles de la vision lorsque vous prenez
ce traitement. Si cela se produit, ne conduisez pas ou n’utilisez pas de machines jusqu’à ce que vous
vous sentiez de nouveau bien.
3. Comment prendre Glivec
Votre médecin vous a prescrit Glivec car vous souffrez d’une maladie grave. Glivec peut vous aider à
lutter contre cette maladie.
Toutefois, veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin ou pharmacien. Il est important de le faire aussi longtemps que votre médecin ou votre
pharmacien vous le dit. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Vous ne devez pas arrêter de prendre Glivec à moins que votre médecin vous l’ait dit. Si vous ne
pouvez prendre ce médicament alors que votre médecin vous l’a prescrit ou vous pensez que vous n’en
avez plus besoin, contactez immédiatement votre médecin.
109
Quelle dose de Glivec prendre ?
Utilisation chez les adultes
Votre médecin vous dira exactement combien de comprimés vous devrez prendre.
- Si vous êtes traité(e) pour une LMC :
En fonction de votre état la dose usuelle pour débuter est soit 400 mg soit 600 mg à prendre une
fois par jour.
- Si vous êtes traité(e) pour un GIST :
La dose initiale est de 400 mg à prendre une fois par jour.
Pour les LMC et les GIST, votre médecin peut prescrire une dose plus élevée ou plus faible en
fonction de votre réponse au traitement. Si votre dose est de 800 mg par jour, vous devrez prendre
400 mg le matin et 400 mg le soir.
- Si vous êtes traité(e) pour une LAL Ph-positive :
La dose initiale est de 600 mg à prendre une fois par jour.
- Si vous êtes traité(e) pour un SMD/SMP :
La dose initiale est de 400 mg à prendre une fois par jour.
- Si vous êtes traité(e) pour un SHE/LCE :
La dose initiale est de 100 mg à prendre une fois par jour. Votre médecin peut décider
d’augmenter la dose initiale à 400 mg, à prendre une fois par jour, en fonction de votre réponse
au traitement.
- Si vous êtes traité(e) pour un DFSP :
La dose est de 800 mg par jour, soit prendre 400 mg le matin et 400 mg le soir.
Une dose de 400 mg peut être prise soit en 1 comprimé de 400 mg ou 4 comprimés de 100 mg.
Une dose de 600 mg peut être prise soit en 1 comprimé de 400 mg plus 2 comprimés de 100 mg soit
en 1 comprimé de 400 mg plus la moitié de 1 comprimé de 400 mg.
Les comprimés peuvent être divisés en deux en les cassant le long de la barre de sécabilité.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Votre médecin vous dira combien de Glivec donner à votre enfant. La dose de Glivec à avaler
dépendra de l’état de votre enfant, de sa taille et de son poids. La dose quotidienne totale à avaler chez
l’enfant ne doit pas dépasser 800 mg dans la LMC et 600 mg dans la LAL Ph-positive. Le traitement
peut être donné à votre enfant soit en une seule prise par jour ou bien la dose quotidienne peut être
répartie en deux prises (la moitié le matin et l’autre moitié le soir).
Quand et comment prendre Glivec ?
- Prenez Glivec au cours d’un repas cela vous aidera à protéger votre estomac des problèmes
avec Glivec.
- Avalez les comprimés entiers avec un grand verre d’eau.
Si vous ne pouvez pas avaler les comprimés, vous pouvez les dissoudre dans un verre d’eau plate ou
de jus de pomme :
• Prenez environ 50 ml pour chaque comprimé de 100 mg ou 200 ml pour chaque comprimé de
400 mg.
• Remuez avec une cuillère jusqu’à dissolution complète des comprimés.
• Lorsque les comprimés sont complètement dissous, buvez tout de suite la totalité du contenu du
verre. Des traces des comprimés dissous peuvent rester déposées dans le verre.
110
Combien de temps prendre Glivec ?
Continuez à prendre Glivec tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous le dira.
Si vous avez pris plus de Glivec que vous n’auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés, informez-en immédiatement votre médecin.
Vous pourriez nécessiter une surveillance médicale. Emportez avec vous la boîte de votre traitement.
Si vous oubliez de prendre Glivec
- Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois s’il
est presque temps de prendre la dose suivante, passez la dose oubliée.
- Continuez votre traitement selon la posologie habituelle.
- Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ils sont habituellement légers à modérés.
Certains effets peuvent être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez
l’un des effets suivants :
Très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) ou fréquents (pouvant affecter jusqu’à
1 personne sur 10) :
• Prise rapide de poids. Glivec peut faire que votre corps va retenir plus d’eau (rétention hydrique
sévère).
• Signes d’infection tels que fièvre, frissons intenses, maux de gorge ou ulcérations de la bouche.
Glivec peut réduire le nombre de globules blancs sanguins, aussi vous pouvez être plus sensible
aux infections.
• Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) ou rares (pouvant affecter jusqu’à
1 personne sur 1000) :
• Douleur thoracique ou troubles irréguliers du rythme cardiaque (signes de problèmes
cardiaques).
• Toux, difficultés ou douleurs respiratoires (signes de problèmes pulmonaires).
• Sensations d’étourdissements, sensations vertigineuses ou un évanouissement (signes d’une
baisse de la pression artérielle).
• Mal au cœur (nausées) avec perte de l’appétit, coloration foncée des urines, jaunissement des
yeux (signes de problèmes hépatiques).
• Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
• Douleur abdominale sévère, sang dans les vomissements, les selles ou les urines, ou selles
noires (signes de problèmes gastro-intestinaux).
• Réduction importante du volume urinaire, sensations de soif (signes de problèmes rénaux).
• Mal au cœur (nausée) avec diarrhée et vomissements, douleurs abdominales ou fièvre (signes de
problèmes intestinaux).
111
• Maux de tête sévères, faiblesse ou paralysie des membres ou de la face, difficultés pour parler,
perte de conscience soudaine (signes de problèmes du système nerveux tels qu’un saignement
ou un gonflement au niveau du crâne ou du cerveau).
• Pâleur, sensation de fatigue, essoufflements, urines foncées (signes de faibles taux des cellules
rouges du sang).
• Douleur au niveau des yeux ou détérioration de la vue, saignement dans les yeux.
• Douleurs au niveau des os ou des articulations (signes d’ostéonécrose).
• Cloques sur la peau ou les muqueuses (signes de pemphigus).
• Doigts des pieds et des mains froids ou engourdis (signes du syndrome de Raynaud).
• Gonflement soudain et rougeur de la peau (signes d’une infection de la peau appelée cellulite).
• Difficulté à entendre.
• Faiblesse musculaire et spasmes musculaires avec un rythme cardiaque irrégulier (signes d’une
variation de la quantité de potassium dans le sang).
• Contusion (bleus).
• Douleurs d’estomac, avec mal au cœur (nausée).
• Crampes musculaires avec fièvre, urines rouge-brun, douleur ou faiblesse de vos muscles
(signes de problèmes musculaires).
• Douleurs pelviennes quelquefois accompagnées de nausées et de vomissements, avec des
saignements vaginaux inattendus, des sensations de vertiges ou d’évanouissement en raison
d’une pression artérielle basse (signes de problèmes des ovaires ou de l’utérus).
• Nausées, essoufflement, pouls irrégulier, urine trouble, fatigue et/ou douleurs articulaires
associées à des anomalies des résultats des tests de laboratoire (par exemple: hyperkaliémie,
hyperuricémie, hypercalcémie et hypophosphorémie).
• Caillots de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique).
Indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
• Association d’une éruption cutanée sévère et généralisée, de nausées, de fièvre, d’un taux élevé
de certains globules blancs dans le sang (éosinophiles) ou d’une coloration jaune de la peau ou
des yeux (signes d’une jaunisse) avec essoufflement, douleur ou gêne dans la poitrine,
diminution importante du débit urinaire et sensation de soif, etc (signes d’une réaction
allergique liée au traitement : syndrome DRESS).
• Insuffisance rénale chronique.
• Réapparition (réactivation) de l’hépatite B si vous avez déjà eu une hépatite B dans le passé
(infection hépatique).
Si vous présentez l’un des effets décrits ci-dessus, parlez-en immédiatement à votre médecin.
D’autres effets indésirables peuvent comprendre :
Très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) :
• Maux de tête ou sensation de fatigue.
• Mal au cœur (nausées), envie de vomir (vomissements), diarrhée ou indigestion.
• Eruption.
• Crampes musculaires ou articulaires, douleurs osseuses ou musculaires, pendant le traitement
par Glivec ou après l’arrêt du traitement.
• Œdèmes tels que gonflement des chevilles ou gonflement des yeux.
• Prise de poids.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement, informez votre médecin.
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Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
• Anorexie, perte de poids ou trouble du goût.
• Sensations vertigineuses ou faiblesse.
• Difficulté d’endormissement (insomnie).
• Décharge dans l’œil avec démangeaisons, rougeur ou gonflement (conjonctivite), yeux
larmoyants ou vision trouble.
• Saignement du nez.
• Douleur ou gonflement de l’abdomen, flatulence, brûlures d’estomac ou constipation.
• Démangeaisons.
• Perte inhabituelle ou raréfaction des cheveux.
• Engourdissement des mains ou des pieds.
• Aphtes.
• Gonflement des articulations et douleurs articulaires.
• Bouche sèche, peau sèche ou œil sec.
• Diminution ou augmentation de la sensibilité cutanée.
• Bouffées de chaleur, frissons ou sueurs nocturnes.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement, informez votre médecin.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
• Nodules rouges et douloureux sur la peau, douleurs cutanées, rougeurs cutanées (inflammation
du tissu adipeux sous la peau).
• Toux, écoulement nasal ou nez bouché, sensation de lourdeur ou de douleur en appuyant sur la
zone au-dessus des yeux ou sur les côtés du nez, congestion nasale, éternuements, mal de gorge,
avec ou sans maux de tête (signes d’infection des voies respiratoires hautes).
• Maux de tête sévères ressentis comme une douleur lancinante ou une sensation de pulsation,
généralement d’un côté de la tête et souvent accompagnés de nausées, de vomissements et d’une
sensibilité à la lumière ou au bruit (signes de migraine).
• Symptômes pseudo-grippaux (grippe).
• Douleur ou sensation de brûlure en urinant, augmentation de la température corporelle, douleur
dans l’aine ou dans la région pelvienne, urine de couleur rouge ou brune ou urine trouble (signes
d’infection des voies urinaires).
• Douleur et gonflement au niveau des articulations (signes d’arthralgie).
• Un sentiment constant de tristesse et de perte d’intérêt, qui vous empêche de réaliser vos
activités normales (signes de dépression).
• Un sentiment d’appréhension et d’inquiétude accompagné de symptômes physiques tels que des
palpitations, des sueurs, des tremblements, une bouche sèche (signes d’anxiété).
• Somnolence, endormissement, sommeil excessif.
• Mouvements tremblants (tremblement).
• Troubles de la mémoire.
• Besoin irrépressible de bouger les jambes (syndrome des jambes sans repos).
• Perception de bruits (par exemple : sifflements, bourdonnements) dans les oreilles qui n’ont pas
de source extérieur (acouphène).
• Pression artérielle élevée (hypertension).
• Eructations.
• Inflammation des lèvres.
• Difficulté à avaler.
• Augmentation de la transpiration.
• Décoloration de la peau.
• Ongles cassants.
• Boutons rouges ou blancs autour de la racine des cheveux, éventuellement douloureux,
démangeaison ou sensation de brûlure (signes d’une inflammation des follicules pileux,
également appelée folliculite).
• Eruption cutanée avec desquamation ou pelage (dermatite exfoliative).
• Grossissement des seins (peut survenir chez les hommes ou les femmes).
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• Douleur diffuse et/ou sensation de lourdeur dans les testicules ou le bas-ventre, douleur en
urinant, au cours des rapports sexuels ou pendant l’éjaculation, sang dans les urines (signes
d’œdème des testicules).
• Incapacité d’obtenir ou de maintenir une érection (dysfonction érectile).
• Menstruations abondantes ou irrégulières.
• Difficulté à atteindre/maintenir l’excitation sexuelle.
• Diminution du désir sexuel.
• Douleur aux mamelons.
• Sensation générale de malaise.
• Infection virale telle que le bouton de fièvre.
• Douleur dans le bas du dos résultant d’un trouble rénal.
• Augmentation de la fréquence des mictions.
• Augmentation de l’appétit.
• Douleur ou sensation de brûlure dans la partie supérieure de l’abdomen et/ou de la poitrine
(brûlures d’estomac), nausées, vomissements, reflux acides, sensation de satiété et de
ballonnement, selles de couleur noire (signes d’un ulcère d’estomac).
• Raideur articulaire et musculaire.
• Résultats anormaux aux analyses de laboratoire.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement, informez votre médecin.
Rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1000) :
• Confusion.
• Un épisode de spasme(s) et de diminution de la conscience (convulsions).
• Décoloration des ongles.
Indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
• Rougissement et/ou gonflement de la paume des mains et de la plante des pieds qui peuvent être
accompagnés de sensations de picotements et de brûlures douloureuses.
• Lésions cutanées douloureuses et/ou bulleuses.
• Retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement, informez votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Cela s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Glivec
• Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
• N‘utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP.
• Température de stockage
• Glivec 100 mg comprimés pelliculés : A conserver à une température ne dépassant pas
30°C.
• Glivec 400 mg comprimés pelliculés : A conserver à une température ne dépassant pas
25°C.
• A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de l’humidité.
• Ne pas utiliser tout étui qui présenterait des signes de détérioration ou qui aurait déjà été ouvert.
• Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
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6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Glivec
- La substance active est le mésilate d’imatinib.
- Chaque comprimé de 100 mg de Glivec contient 100 mg d’imatinib (sous forme de
mésilate).
- Chaque comprimé de 400 mg de Glivec contient 400 mg d’imatinib (sous forme de
mésilate).
- Les autres composants sont : cellulose microcristalline, crospovidone, hypromellose, stéarate de
magnésium, silice colloïdale anhydre.
- Le pelliculage du comprimé est composé de l’oxyde de fer rouge (E172), de l’oxyde de fer
jaune (E172), du macrogol, du talc et de l’hypromellose.
Comment se présente Glivec et contenu de l’emballage extérieur
Glivec 100 mg comprimés pelliculés sont des comprimés jaune très foncé à brun orangé, ronds. Ils ont
l’inscription « NVR » sur une face et « SA » sur l’autre (face avec barre de sécabilité).
Glivec 400 mg comprimés pelliculés sont des comprimés jaune très foncé à brun orangé ovales. Ils ont
l’inscription « 400 » sur une face et une barre de sécabilité sur l’autre face avec « SL » gravé de
chaque côté de la barre.
Glivec 100 mg comprimés pelliculés sont fournis dans des boîtes contenant 20, 60, 120 ou
180 comprimés.
Glivec 400 mg comprimés pelliculés sont fournis dans des boîtes contenant 10, 30 ou 90 comprimés.
Toutes les tailles de boîtes peuvent ne pas être disponibles dans votre pays.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovskova Ulica 57
Ljubljana, 1000
Slovénie
Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava, 9220
Slovénie
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Novartis Pharma GmbH
Sophie-Germain-Strasse 10
90443 Nuremberg
Allemagne
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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98 28
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
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Tel: +372 66 30 810
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Ελλάδα
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Τηλ: +30 210 281 17 12
Österreich
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Tel: +43 1 86 6570
España
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Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
116
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
