ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Xadago 50 mg comprimés pelliculés

Xadago 100 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Xadago 50 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du méthanesulfonate de safinamide équivalent à 50 mg de

safinamide.

Xadago 100 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du méthanesulfonate de safinamide équivalent à 100 mg de

safinamide.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé)

Xadago 50 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rond, biconcave, de 7 mm de diamètre, de couleur orange à cuivrée avec effet

brillant métallisé, portant l’inscription du dosage « 50 » gravée sur un côté du comprimé.

Xadago 100 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rond, biconcave, de 9 mm de diamètre, de couleur orange à cuivrée avec effet

brillant métallisé, portant l’inscription du dosage « 100 » gravée sur un côté du comprimé.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Xadago est indiqué en association à une dose stable de lévodopa (L-dopa) seule ou en association avec

d’autres médicaments antiparkinsoniens chez des patients adultes atteints d’une maladie de Parkinson

(MP) idiopathique fluctuant à un stade intermédiaire ou avancé de la maladie.

4.2. Posologie et mode d’administration

Posologie

Le traitement par safinamide doit être démarré à la dose de 50 mg par jour. Cette dose quotidienne

peut être augmentée jusqu’à 100 mg/jour selon la réponse clinique individuelle.

Si une dose est oubliée la dose suivante doit être prise à l’heure habituelle le jour suivant.

Personnes âgées

Aucune modification de la posologie n’est requise pour les patients âgés.

L’expérience de l’utilisation du safinamide chez des patients âgés de plus de 75 ans est limitée.

Insuffisance hépatique

L’utilisation du safinamide chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère est contre-

indiquée (voir rubrique 4.3). Aucune modification de la posologie n’est requise chez les patients

atteints d’insuffisance hépatique légère. La dose la plus faible de 50 mg/jour est recommandée pour les

patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. Si l’insuffisance hépatique évolue d’une intensité

modérée à sévère, le traitement par safinamide doit être arrêté (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n’est requise pour les patients atteints d’une insuffisance rénale.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du safinamide chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans

n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

Le safinamide doit être pris avec de l’eau.

Le safinamide peut être pris au moment ou en dehors de repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Traitement concomitant avec d’autres inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) (voir rubriques

4.4 et 4.5).

En association avec la péthidine (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Chez des patients albinos, atteints de dégénérescence rétinienne, d’uvéite, de rétinopathie héréditaire

ou de rétinopathie diabétique sévère évolutive (voir rubriques 4.4 et 5.3).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Mise en garde générale

En général, le safinamide peut être utilisé avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

(ISRS) à la dose efficace la plus faible en surveillant l’apparition de symptômes sérotoninergiques.

L’utilisation concomitante du safinamide avec la fluoxétine ou la fluvoxamine doit être évitée, ou si le

traitement concomitant est nécessaire, ces médicaments doivent être utilisés à faibles doses (voir

rubrique 4.5). Une période de sevrage correspondant à 5 demi-vies de l’ISRS utilisé précédemment

doit être envisagée avant l’instauration du traitement par safinamide.

Un délai d’au moins 7 jours doit être respecté entre l’arrêt du safinamide et l’instauration du traitement

par inhibiteurs de la MAO ou péthidine (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Lorsque le safinamide est administré avec des produits qui sont des substrats du BCRP, veuillez

consulter le RCP de ce médicament particulier.

Insuffisance hépatique

Lors de l’instauration du traitement par safinamide chez des patients atteints d’insuffisance hépatique

modérée une attention particulière est nécessaire. Si l’insuffisance hépatique évolue d’une intensité

modérée à sévère, le traitement par safinamide doit être arrêté (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Possibilité de dégénérescence rétinienne chez les patients ayant présenté une maladie de la rétine

Le safinamide ne doit pas être administré aux patients présentant des antécédents ophtalmologiques

pouvant les exposer à un risque accru d’éventuels effets sur la rétine (par ex., antécédents familiaux de

maladie héréditaire de la rétine ou antécédents d’uvéite), voir rubriques 4.3 et 5.3.

Trouble du contrôle des impulsions (TCI)

Un trouble du contrôle des impulsions peut se manifester chez les patients traités par agonistes de la

dopamine et/ou traitement dopaminergique. Certains cas de TCI ont également été observés avec

d’autres inhibiteurs de la MAO. Le traitement par safinamide n’a pas été associé à une augmentation

de la survenue de TCI.

Les patients et soignants doivent être informés des symptômes comportementaux associés au TCI qui

ont été observés chez les patients traités par inhibiteurs de la MAO, notamment des cas de

compulsions, pensées obsessionnelles, jeu pathologique, augmentation de la libido, hypersexualité,

comportement impulsif et dépenses ou achats compulsifs.

Effets secondaires dopaminergiques

Le safinamide utilisé comme traitement adjuvant à la lévodopa peut augmenter les effets secondaires

de la lévodopa, et toute dyskinésie préexistante peut être exacerbée, ce qui nécessite de diminuer les

doses de la lévodopa. Cet effet n’a pas été observé lorsque le safinamide a été utilisé comme

traitement adjuvant à des agonistes de la dopamine chez des patients atteints de la maladie de

Parkinson à un stade précoce.

4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques in vivo et in vitro

Inhibiteurs de la MAO et péthidine

Le safinamide ne doit pas être administré avec d’autres inhibiteurs de la MAO (dont le moclobémide)

en raison d’un risque d’inhibition non sélective de la MAO pouvant entraîner une crise d’hypertension

(voir rubrique 4.3).

Des effets indésirables graves ont été rapportées avec l’utilisation concomitante de péthidine et

d’inhibiteurs de la MAO. S’agissant peut-être d’un effet de classe, l’administration concomitante de

safinamide et de péthidine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Des interactions médicamenteuses lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la MAO et de

médicaments sympathomimétiques ont été rapportées. En raison de l’activité inhibitrice de la MAO du

safinamide, l’administration concomitante de safinamide et d’agents sympathomimétiques, tels que

ceux présents dans les décongestionnants nasaux et oraux ou les médicaments contre le rhume

contenant de l’éphédrine ou de la pseudoéphédrine, requiert de la prudence (voir rubrique 4.4).

Dextrométhorphane

Des interactions médicamenteuses lors de l’utilisation concomitante de dextrométhorphane et

d’inhibiteurs non sélectifs de la MAO ont été rapportées. En raison de l’activité inhibitrice de la MAO

du safinamide, l’administration concomitante de safinamide et de dextrométhorphane n’est pas

recommandée, ou si un traitement concomitant est nécessaire, il doit être utilisé avec prudence (voir

rubrique 4.4).

Antidépresseurs

L’utilisation concomitante du safinamide avec la fluoxétine ou la fluvoxamine doit être évitée (voir

rubrique 4.4), cette précaution se base sur la survenue d’effets indésirables graves (par ex., syndrome

sérotoninergique) qui, bien que rares, se sont produits lorsque des ISRS et du dextrométhorphane ont

été utilisés avec des inhibiteurs de MAO. Si nécessaire, l’utilisation concomitante de ces médicaments

doit s’effectuer à la dose minimale efficace. Une période de sevrage correspondant aux 5 demi-vies de

l’ISRS utilisé précédemment doit être envisagée avant d’instaurer le traitement par safinamide.

Des effets indésirables graves ont été signalés avec l’utilisation concomitante d’inhibiteurs sélectifs de

la recapture de la sérotonine (ISRS), d’inhibiteurs de la recapture de sérotonine et de la norépinéphrine

(IRSN), d’antidépresseurs tricycliques/tétracycliques et d’inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.4).

Étant donné l’activité inhibitrice sélective et réversible de la MAO-B du safinamide, les

antidépresseurs peuvent être administrés mais utilisés aux doses les plus faibles nécessaires.

Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques in vivo et in vitro

In vitro, le safinamide peut inhiber de manière transitoire le BCRP. Dans des études d’interaction

médicamenteuse réalisées chez l’homme, une interaction faible a été observée avec la rosuvastatine

(augmentation de l’ASC allant de 1,25 à 2,00 fois), mais aucune interaction significative n’a été

constatée avec le diclofénac. Il est recommandé de surveiller les patients lorsque du safinamide est

administré avec des médicaments qui sont des substrats du BCRP (par ex., rosuvastatine, pitavastatine,

pravastatine, ciprofloxacine, méthotrexate, topotécan, diclofénac ou glyburide) et de consulter leur

RCP pour déterminer si un ajustement posologique est nécessaire.

Le safinamide est pratiquement exclusivement éliminé par métabolisme, largement par des amidases à

capacité élevée qui n’ont pas encore été caractérisées. Le safinamide est éliminé principalement par

voie urinaire. Dans des microsomes de foie humain (MFH), l’étape de N-désalkylation semble être

catalysée par le CYP3A4 car la clairance de safinamide dans les MFH était inhibée par le

kétoconazole à 90 %.

A des concentrations cliniquement pertinentes dans la veine porte le safinamide inhibe in vitro

l’OCT1. Par conséquent, la prudence est nécessaire lorsque du safinamide est pris de façon

concomitante avec des médicaments qui sont des substrats de l’OCT1 et dont le T

max

est similaire à

celui du safinamide (2 heures) (par exemple la metformine, l'aciclovir, le ganciclovir), car l’exposition

à ces substrats pourrait être augmentée.

Le métabolite NW-1153 est un substrat pour l’OAT3 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Les médicaments qui sont des inhibiteurs de l’OAT3 administrés en concomitance avec le safinamide

peuvent diminuer les taux de NW-1153, c’est-à-dire, augmenter ainsi son exposition systémique.

L’exposition systémique du NW-1153 est faible (1/10 du safinamide parent). Cette augmentation

potentielle de ses concentrations a très probablement peu de pertinence clinique car le NW-1153, le

premier produit dans la voie du métabolisme, est transformé ultérieurement en métabolites secondaire

et tertiaire.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Le safinamide ne doit pas être administré chez les femmes en âge de procréer sauf en cas d’utilisation

d’un moyen de contraception efficace.

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de safinamide chez la

femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la

reproduction (voir rubrique 5.3). Xadago n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les

femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence

l’excrétion de safinamide dans le lait (voir rubrique 5.3).

Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. Xadago ne doit pas être utilisé pendant

l’allaitement.

Fertilité

Les études animales indiquent que le traitement par safinamide est associé à des effets indésirables sur

la capacité reproductive des rats femelles et sur la qualité du sperme. La fertilité des rat mâles n’est

pas affectée (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Une somnolence et une sensation vertigineuse peuvent survenir pendant le traitement par safinamide.

Par conséquent, il faut conseiller aux patients d’être prudents lors de l’utilisation de machines

dangereuses, dont les véhicules à moteur, jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains que le

safinamide ne les affecte pas.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La dyskinésie est l’effet indésirable qui a été le plus fréquemment rapporté chez les patients sous

safinamide lorsqu’il était utilisé avec la L-dopa en monothérapie ou en association à d’autres

traitements contre la MP.

Des effets indésirables graves peuvent être observés lors de l’utilisation concomitante d’ISRS,

d’IRSN, d’antidépresseurs tricycliques/tétracycliques et d’inhibiteurs de la MAO, tels que crise

d’hypertension (tension artérielle élevée, collapsus), syndrome malin des neuroleptiques (confusion,

sudation, rigidité musculaire, hyperthermie, augmentation des taux de CPK), syndrome de la

sérotonine (confusion, hypertension, raideur musculaire, hallucinations), et hypotension. Des cas

d’interactions médicamenteuses associés à l’usage concomitant de produits médicamenteux

sympathomimétiques avec les inhibiteurs de la MAO ont été rapportés.

Des troubles du contrôle des impulsions, jeu pathologique, augmentation de la libido, hypersexualité,

dépenses ou achats compulsifs, consommation excessive de nourriture et alimentation compulsive,

peuvent se produire chez les patients traités par agonistes de la dopamine et/ou autres traitements de la

dopamine.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Le tableau ci-dessous présente tous les effets indésirables des essais cliniques dans lesquels les effets

indésirables ont été considérés comme étant liés au traitement.

Les effets indésirables sont classés par fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent

(≥ 1/10) fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000),

très rare (< 1/10 000) et de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données

disponibles)

Classe de système

d’organes

Très

fréque

Fréquent Peu fréquent Rare

Infections et

infestations

Infection des voies

urinaires

Bronchopneumonie,

furoncle,

rhinopharyngite,

pyodermite,

rhinite,

infection dentaire,

infection virale

Tumeurs bénignes,

malignes et non

précisées (incl

kystes et polypes)

Carcinome

basocellulaire

Acrochordon,

nævus mélanocytaire,

kératose séborrhéique,

papillome cutané

Affections

hématologiques et

du système

lymphatique

Anémie,

leucopénie,

anomalies des globules

rouges

Éosinophilie,

lymphopénie

Troubles du

métabolisme et de

la nutrition

Diminution de l’appétit,

hypertriglycéridémie,

augmentation de

l’appétit,

hypercholestérolémie,

hyperglycémie,

Cachexie,

hyperkaliémie

Affections

psychiatriques

Insomnie Hallucinations,

dépression,

rêves anormaux,

anxiété,

état confusionnel,

labilité émotionnelle,

augmentation de la

libido,

trouble psychotique,

agitation,

troubles du sommeil

Compulsions,

délire,

désorientation,

illusions,

comportement impulsif,

perte de la libido,

pensées obsessionnelles,

paranoïa,

éjaculation précoce,

accès de

somnolenced’apparition

soudaine,

phobie sociale,

idées suicidaires

Affections du

système nerveux

Dyskinésie

somnolence

étourdissem

ents,

maux de

tête,

Maladie de

Parkinson

Paresthésie,

trouble de l’équilibre,

hypoesthésie,

dystonie,

gêne au niveau de la tête,

dysarthrie,

syncope,

trouble cognitif

Coordination anormale,

trouble de l’attention,

dysgueusie,

hyporéflexie,

douleur radiculaire,

syndrome des jambes

sans repos,

sédation

Affections

oculaires

Cataracte Vision trouble,

scotome,

diplopie,

photophobie,

trouble de la rétine,

conjonctivite,

glaucome

Amblyopie,

chromatopsie,

rétinopathie diabétique,

érythropsie,

hémorragie oculaire,

douleur oculaire,

œdème de la paupière,

hypermétropie,

kératite,

Classe de système

d’organes

Très

fréque

Fréquent Peu fréquent Rare

augmentation du

larmoiement,

cécité nocturne,

papillo-œdème,

presbytie,

strabisme

Affections de

l’oreille et du

labyrinthe

Vertige

Affections

cardiaques

Palpitations,

tachycardie,

bradycardie sinusale,

arythmie

Infarctus du myocarde

Affections

vasculaires

Hypotensio

orthostatiqu

Hypertension,

hypotension,

varices

Spasme artériel

artériosclérose,

crise hypertensive

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinale

Toux,

dyspnée,

rhinorrhée

Bronchospasme,

dysphonie,

douleur oropharyngée,

spasme oropharyngé

Affections gastro-

intestinales

Nausées

Constipation,

dyspepsie,

vomissements,

bouche sèche,

diarrhée,

douleur abdominale,

gastrite,

flatulence,

distension abdominale,

hypersécrétion salivaire,

reflux gastro-

œsophagien,

stomatite aphteuse

Ulcère peptique,

nausées,

hémorragie gastro-

intestinale haute

Affections

hépatobiliaires

Hyperbilirubinémie

Affections de la

peau et du tissus

sous-cutané

Hyperhydrose,

prurit généralisé,

réaction de

photosensibilité,

érythème

Alopécie,

dermite de contact,

dermatose,

ecchymoses,

kératose lichénoïde

kératose,

suées nocturnes,

douleur cutanée,

trouble de la

pigmentation,

psoriasis,

dermite séborrhéique

Affections

musculo-

squelettiques et

systémiques

Douleur dorsale,

arthralgie,

spasmes musculaires,

rigidité musculaire,

douleurs dans les

membres,

Spondylarthrite

ankylosante,

douleur au flanc,

gonflement articulaire,

douleur musculo-

squelettique,

Classe de système

d’organes

Très

fréque

Fréquent Peu fréquent Rare

faiblesse musculaire,

sensation de lourdeur

myalgie,

douleur au cou,

arthrite,

kyste synovial

Affections du rein

et des voies

urinaires

Nycturie,

dysuria

Impériosité mictionnelle,

polyurie, pyurie,

hésitation urinaire

Affections des

organes de

reproduction et du

sein

Dysfonction érectile Hyperplasie bénigne de la

prostate,

trouble mammaire,

douleur mammaire

Troubles généraux

et anomalies au

site

d’administration

Fatigue,

asthénie,

trouble de la marche,

œdème périphérique,

douleur,

sensation de chaleur

Diminution de l’effet du

médicament,

intolérance au

médicament,

sensation de froid,

malaise,

pyrexie,

ros

Investigations Diminution du poids,

augmentation du poids,

augmentation des taux

sanguins de créatine

phosphokinase,

augmentation des taux

sanguins de

triglycérides,

augmentation des taux

sanguins de glucose,

augmentation des taux

sanguins d’urée,

augmentation des taux

sanguins de phosphatase

alcaline,

augmentation des taux

sanguins de bicarbonate,

augmentation des taux

sanguins de créatinine,

intervalle QT prolongé à

l’électrocardiogramme,

résultats anormaux des

tests de la fonction

hépatique,

résultats anormaux des

analyses d’urine,

élévation de la tension

artérielle,

baisse de la tension

artérielle,

anomalies lors des

procédures diagnostiques

ophtalmiques

Diminution des taux

sanguins de calcium,

diminution des taux

sanguins de potassium,

diminution des taux

sanguins de cholestérol,

augmentation de la

température corporelle,

souffle cardiaque,

résultat anormal du test

d’effort cardiaque,

diminution des taux

d’hématocrites,

diminution des taux

d’hémoglobine,

diminution du rapport

international normalisé,

diminution du nombre de

lymphocytes,

diminution du nombre de

plaquettes,

augmentation du taux de

lipoprotéines de très

faible densité

Lésions,

intoxications et

Chute Fracture du pied Contusion,

embolie graisseuse,

Classe de système

d’organes

Très

fréque

Fréquent Peu fréquent Rare

complications

liées aux

procédures

blessure à la tête,

blessure à la bouche,

blessure au squelette

Caractéristiques

socio-

environnementales

Jeu pathologique

Description d’effets indésirables sélectionnés

La dyskinésie s’est manifestée précocement au cours du traitement, et lorsqu’elle a été évaluée comme

étant « sévère », a entrainé l’interruption du traitement chez très peu de patients (environ 1,5 %), et n’a

nécessité aucune diminution de la dose chez aucun des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9. Surdosage

Chez un patient dont on a suspecté de consommer plus que la dose quotidienne prescrite de 100 mg

pendant un mois, des symptômes de confusion, somnolence, perte de mémoire et pupilles dilatées ont

été signalés. Ces symptômes ont disparu, sans séquelles, après l’arrêt du médicament.

Le type d’événements ou de symptômes attendus suite à un surdosage intentionnel ou accidentel du

safinamide correspondrait à son profil pharmacodynamique : Inhibition de la MAO-B avec inhibition

activité-dépendante des canaux Na

. Les symptômes d’une inhibition excessive de la MAO-B

(augmentation du taux de dopamine) pourraient inclure hypertension, hypotension orthostatique,

hallucinations, agitation, nausée, vomissements et dyskinésies.

Il n’y a aucun antidote connu au safinamide ni aucun traitement spécifique du surdosage du

safinamide. En cas de surdosage important, le traitement par safinamide doit être interrompu et un

traitement symptomatique doit être administré en fonction du tableau clinique.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiparkinsoniens, inhibiteurs de la monoamine oxydase B,

code ATC : N04BD03

Mécanisme d’action

Le safinamide agit selon les deux mécanismes d’action dopaminergique et non dopaminergique. Le

safinamide est un inhibiteur hautement sélectif et réversible de la MAO-B entraînant une

augmentation des niveaux extracellulaires de dopamine dans le striatum. Le safinamide est associé à

l’inhibition voltage-dépendant des canaux sodiques (Na

) et à une modulation de la libération stimulée

de glutamate. Il n’a pas été établi dans quelle mesure les effets non-dopaminergiques contribuent à

l’effet global.

Effets pharmacodynamiques

Les modèles pharmacocinétiques (PK) de population développés à partir des études menées chez des

patients atteints de la maladie de Parkinson indiquent que les effets pharmacocinétiques et

pharmacodynamiques du safinamide n’étaient pas dépendants de l’âge, du sexe, du poids, de la

fonction rénale et de l’exposition à la lévodopa, ce qui indique que des ajustements posologiques ne

seront pas nécessaires selon ces variables.

Les analyses groupées des données relatives aux effets indésirables provenant des études contrôlées

contre placebo menées sur des patients atteints de la maladie de Parkinson indiquent que

l’administration concomitante du safinamide avec une large gamme de médicaments fréquemment

utilisés dans cette population de patients (antihypertenseurs, bêtabloquants, hypocholestérolémiants,

antiinflammatoires non-stéroïdiens, inhibiteurs de la pompe à protons, antidépresseurs, etc.) n’a pas

été associée à une augmentation du risque d’effets indésirables. Des études non stratifiées pour les

médicaments concomitants, et des études d’interaction non randomisées ont été menées pour ces

médicaments.

Efficacité clinique

Études chez des patients atteints de MP à un stade intermédiaire à avancé

L’efficacité du safinamide comme traitement adjuvant chez les patients atteints de MP à un stade

intermédiaire à avancé et présentant des fluctuations motrices, recevant de la L-dopa en monothérapie

ou en association avec d’autres médicaments contre la MP, a été évaluée dans deux études en double

aveugle, contrôlées contre placebo : l’étude SETTLE (étude 27919 ; 50 à 100 mg/jour ; 24 semaines),

et l’étude 016/018 (50 et 100 mg/jour ; étude en double aveugle contrôlée contre placebo de 2 ans).

Le critère primaire d’efficacité était le changement entre la valeur initiale et le point d’évaluation au

niveau du temps « ON » sans dyskinésies gênantes.

Les critères secondaires comprenaient le temps « OFF », les scores UPDRS II et III (Échelle

d’évaluation unifiée de la Maladie de Parkinson – sections II et III), et CGI-C (Impression clinique

globale du changement).

L’étude SETTLE et l’étude 016/018 ont toutes les deux indiqué une supériorité significative du

safinamide, par rapport au placebo, aux doses ciblées de 50 et 100 mg/jour pour le critère principal et

les critères secondaires sélectionnés d’efficacité, comme résumé dans le tableau ci-dessous. L’effet du

temps « ON » s’est maintenu jusqu’à la fin de la période de traitement en double aveugle de 24 mois

pour les deux doses de safinamide comparativement au placebo.

Étude 016

(24 semaines)

016/018

(2 années)

27919 (SETTLE)

(24 semaines)

Dose (mg/jour)

(a)

Placebo

Safinamide

Placebo

Safinamide

Placebo

Safinamide

50 100 50 100 50-100 (d)

Randomisés 222 223 224 222 223 224 275 274

Â (années) (b)

59,4 (9,5)

60,1

(9,7)

60,1

(9,2)

59,4

(9,5)

60,1

(9,7)

60,1

(9,2)

62,1

(9,0)

61,7 (9,0)

Durée de la

MP (années)

(b)

8,4 (3,8) 7,9 (3,9) 8,2 (3,8)

8,4

(3,8)

7,9 (3,9)

8,2

(3,8)

9,0

(4,9)

8,9 (4,4)

Temps « ON » sans dyskinésies gênantes (h) (c)

Valeur initiale

(b)

9,3 (2,2)

9,4

(2,2)

9,6 (2,5)

9,3

(2,2)

9,4 (2,2)

9,6

(2,5)

9,1

(2,5)

9,3 (2,4)

Changement

dans la MMC

(ES)

0,5 (0,2) 1,0 (0,2) 1,2 (0,2)

0,8

(0,2)

1,4 (0,2)

1,5

(0,2)

0,6

(0,1)

1,4 (0,1)

MC Diff vs

placebo

0,5 0,7 0,6 0,7 0,9

Étude 016

(24 semaines)

016/018

(2 années)

27919 (SETTLE)

(24 semaines)

Dose (mg/jour)

(a)

Placebo

Safinamide

Placebo

Safinamide

Placebo

Safinamide

50 100 50 100 50-100 (d)

IC à 95

[0,1,

0,9]

[0,3,

1,0]

[0,1,

1,0]

[0,2,

1,1]

[0,6, 1,2]

Valeur P 0,0054 0,0002 0,0110 0,0028 <0,0001

Temps « OFF »(h) (c)

Valeur initiale

(b)

5,3 (2,1) 5,2 (2,0) 5,2 (2,2)

5,3

(2,1)

5,2 (2,2)

5,2

(2,1)

5,4

(2,0)

5,3 (2,0)

Changement

dans la MMC

(ES)

-0,8

(0,20)

-1,4

(0,20)

-1,5

(0,20)

-1,0

(0,20)

-1,5

(0,19)

-1,6

(0,19)

-0,5

(0,10)

-1,5

(0,10)

MCDiff vs

placebo

-0,6 -0,7 -0,5 -0,6 -1,0

IC à 95 %

[-0,9,

-0,3]

[-1,0,

-0,4]

[-0,8,

-0,2]

[-0,9,

-0,3]

[-1,3,

-0,7]

Valeur P

0,0002

<0,0001

0,0028

0,0003

<0,0001

UPDRS III (c)

Valeur initiale

(b)

28,6

(12,0)

27,3

(12,8)

28,4

(13,5)

28,6

(12,0)

27,3

(12,8)

28,4

(13,5)

23,0

(12,8)

22,3

(11,8)

Changement

dans la MMC

(ES)

-4,5

(0,83)

-6,1

(0,82)

-6,8

(0,82)

-4,4

(0,85)

-5,6

(0,84)

-6,5

(0,84)

-2,6

(0,34)

-3,5

(0,34)

MC Diff vs

placebo

-1,6 -2,3 -1,2 -2,1 -0,9

IC à 95

[-3,0,

0,2]

[-3,7,

0,9]

[-2,6,

0,2]

[-3,5,

0,6]

[-1,8,

0,0]

Valeur P

0,0207

0,0010

0,0939

0,0047

0,0514

UPDRS II (c)

Valeur initiale

(b)

12,2 (5,9)

11,8

(5,7)

12,1

(5,9)

12,2

(5,9)

11,8

(5,7)

12,1

(5,9)

10,4

(6,3)

10,0 (5,6)

Changement

dans la MMC

(ES)

-1,2 (0,4)

-1,9

(0,4)

-2,3

(0,4)

-1,4

(0,3)

-2,0

(0,3)

-2,5

(0,3)

-0,8

(0,2)

-1,2 (0,2)

MC Diff vs

placebo

-0,7 -1,1 -0,6 -1,1 -0,4

IC à 95

[-1,3, -

0,0]

[-1,7, -

0,5]

[-1,3,

0,0]

[-1,8, -

0,4]

[-0,9,

0,0]

Valeur P 0,0367 0,0007 0,0676 0,0010 0,0564

Analyse des répondeurs (post-hoc) (e) n (%)

Augmentation

du temps

« ON » ≥ 60

minutes

(43,9)

119

(54,8)

121

(56,0)

100

(47,2)

125

(57,6)

117

(54,2)

116

(42,5)

152

(56,3)

Valeur P

0,0233

0,0122

0,0308

0,1481

0,0013

Étude 016

(24 semaines)

016/018

(2 années)

27919 (SETTLE)

(24 semaines)

Dose (mg/jour)

(a)

Placebo

Safinamide

Placebo

Safinamide

Placebo

Safinamide

50 100 50 100 50-100 (d)

Augmentation

du temps « ON

» ≥ 60 minutes

et diminution

du temps

« OFF », et

amélioration du

score UPDRS

III ≥ 30 %

32 (15,1)

(24,0)

(25,9)

(13,2)

(19,8)

(19,4)

24 (8,8) 49 (18,1)

Valeur P

0,0216

0,0061

0,0671

0,0827

0,0017

CGI-C :

patients ayant

présenté une

grande/très

grande

amélioration

42 (19,8)

(33,2)

(36,1)

(21,7)

(28,6)

(29,6)

26 (9,5) 66 (24,4)

Valeur P (f) 0,0017 0,0002 0,0962 0,0575 <0,0001

(a) Dose quotidienne cible, (b) Moyenne (ET), (c) population d’analyse (mITT) ; le modèle MMRM

pour les changements entre le point d’évaluation et la valeur initiale comprend le traitement, la

région et les visites comme effets fixes et la valeur initiale comme covariable ; d) dose cible de

100 mg/jour ; (e) population d’analyse (mITT) : les données sont présentées sous forme de nombre

(pourcentage) de patients dans chaque groupe correspondant à la définition de répondeurs, (f) test

du chi-carré du rapport de risque des groupes de traitement comparés au placebo, utilisant un

modèle de régression logistique, avec des effets fixes pour le traitement et le pays.

ES : erreur standard, ET : écart type, MMC : moyenne des moindres carrés, MC Diff : différence

des moindres carrés par rapport au placebo

Population mITT : étude 016/018 - placebo (n = 212), safinamide 50 mg/jour (n = 217) et

100

mg/jour (n

216) et étude SETTLE

placebo (n

270), safinamide 50 à 100

mg/jour (n

273.

Population pédiatrique

Les effets pharmacodynamiques du safinamide n’ont pas été évalués chez les enfants et les adolescents.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption du safinamide est rapide après une ou plusieurs administrations orales, atteignant le T

max

entre 1,8 et 2,8 h après l’administration à jeun. La biodisponibilité absolue est élevée (95 %), ce qui

démontre que le safinamide est pratiquement complètement absorbé après une administration orale et

que le métabolisme de premier passage est négligeable. L’absorption élevée classe le safinamide

comme étant une substance hautement perméable.

Distribution

Le volume de distribution (V

) est d’environ 165 l ce qui correspond à 2,5 fois le volume du corps et

indique une distribution extravasculaire étendue du safinamide. La clairance totale a été déterminée

comme étant de 4,6 l/h, ce qui classe le safinamide comme étant une substance à faible clairance.

La liaison des protéines plasmatique du safinamide est de 88 à 90 %.

Biotransformation

Chez l’homme, le safinamide est éliminé pratiquement exclusivement par métabolisation (l’excrétion

urinaire du safinamide inchangé était < 10 %), principalement par le biais d’amidases à haute capacité,

qui n’ont pas été caractérisées. Des expériences in vitro ont révélé que l’inhibition des amidases dans

les hépatocytes humains entraînait la suppression complète de la formation de NW-1153. Les

amidases présentes dans le sang, le plasma, le sérum, le fluide gastrique simulé et le fluide intestinal

simulé ainsi que les carboxylestérases humaines hCE-1 et hCE-2 ne sont pas responsables de la

biotransformation du safinamide en NW-1153. L’amidase FAAH était capable de catalyser la

formation NW-1153 uniquement pour des faibles taux. Par conséquent, il est probable que d’autres

amidases soient impliquées dans la conversion en NW-1153. Le métabolisme du safinamide n’est pas

dépendant des enzymes du cytochrome P450 (CYP).

L’analyse de la structure des métabolites a permis d’identifier trois voies métaboliques du safinamide.

La voie principale implique l’oxydation hydrolytique du fragment amide, qui aboutit au principal

métabolite « acide safinamide » (NW-1153). Une autre voie métabolique implique le clivage oxydatif

du lien éther formant le « safinamide O-débenzylé » (NW-1199). Enfin, le « N-acide désalkylé » (NW-

1689) est formé par le clivage oxydatif du lien amine du safinamide (mineur) ou du principal

métabolite acide safinamide (NW-1153) (majeur). Le « N-acide désalkylé » (NW-1689) subit une

conjugaison avec l’acide glucuronique produisant son acyl-glucuronide. Aucun de ces métabolites

n’est actif sur le plan pharmacologique.

Le safinamide aux concentrations systémiques cliniquement pertinentes ne semble ni induire, ni

inhiber significativement d’enzymes. Les études in vitro du métabolisme ont révélé qu’il n’existe ni

induction, ni inhibition significative des cytochromes P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,

2E1 et 3A3/5 à des concentrations pertinentes (Cmax du safinamide libre de 0,4 µM à 100 mg/jour)

chez l’homme. Les études d’interactions médicamenteuses spécifiques effectuées avec le kétoconazole,

la L-dopa et des substrats des CYP1A2 et CYP3A4 (caféine et midazolam), n’ont pas montré d’effets

cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du safinamide, ou de la L-dopa, de la caféine et du

midazolam.

Une étude du bilan de masse a montré que l’ASC

0-24 h

plasmatique du

C-safinamide inchangé

représentait environ 30 % de l’ASC

0-24h

de la radioactivité totale, indiquant un métabolisme étendu.

Transporteurs

Des études in vitro ont montré que le safinamide n’est pas un substrat pour les transporteurs P-gp,

BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 ou OAT2P1. Le métabolite NW-1153 n’est pas un substrat

pour OCT2, ou OAT1, mais c’est un substrat pour OAT3. Cette interaction a le potentiel de réduire la

clairance du NW-1153 et d’augmenter son exposition ; cependant, l’exposition systémique du NW-

1153 est faible (1/10 du safinamide parent), et étant donné qu’il est métabolisé en métabolites

secondaire et tertiaire, il est peu probable qu’il ait une pertinence clinique.

Le safinamide inhibe transitoirement le BCRP dans l’intestin grêle (voir rubrique 4.5). À des

concentrations de 50 µM, le safinamide a inhibé OATP1A2 et OATP2P1. Les concentrations

plasmatiques pertinentes du safinamide sont nettement plus faibles; il est donc peu probable qu’il y ait

une interaction avec l’administration de substrats de ces transporteurs. NW-1153 n’est pas un

inhibiteur d’OCT2, MATE1, ou MATE2-K à des concentrations allant jusqu’à 5µM.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du safinamide est linéaire après administration d’une dose unique ou de doses

répétées. Il n’a pas été observé de changement au cours du temps.

Élimination

Le safinamide subit une transformation métabolique presque complète (< 10 % de la dose administrée

a été retrouvée inchangée dans l’urine). La radioactivité liée à la substance a été largement excrétée

dans l’urine (76 %) et seulement dans une faible mesure dans les selles (1,5 %) après 192 heures. La

demi-vie d’élimination terminale de la radioactivité totale était d’environ 80 heures.

La demi-vie d’élimination du safinamide est de 20 à 30 heures. L’état d’équilibre est atteint en une

semaine.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

L’exposition au safinamide chez les patients atteints de maladie hépatique légère a augmenté

marginalement (30 % dans l’ASC), alors que l’exposition des patients atteints d’insuffisance hépatique

modérée a augmenté d’environ 80 % (voir rubrique 4.2).

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’insuffisance rénale modérée ou sévère n’a pas altéré l’exposition au safinamide comparativement

aux sujets sains (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Une dégénérescence rétinienne a été observée chez les rongeurs après une administration répétée de

safinamide résultant en une exposition systémique inférieure à celle prévisible chez les patients

recevant la dose thérapeutique maximale. Aucune dégénérescence rétinienne n’a été observée chez les

singes malgré une exposition systémique plus élevée que celle des rongeurs, ni chez les patients

recevant la dose maximale pour l’homme.

Des études à long terme menées chez les animaux ont montré des convulsions (1,6 à 12,8 fois

l’exposition clinique humaine, selon l’ASC plasmatique). Une hypertrophie du foie et des

changements dans la masse graisseuse des foies de rongeurs uniquement ont été observés à des

expositions similaires à celles de l’homme. Une phospholipidose a été principalement observée dans

les poumons de rongeurs à des expositions similaires à celles de l’homme) et des singes (à des

expositions 12 fois plus élevées que celles de l’homme).

Le safinamide n’a pas présenté de potentiel génotoxique dans des systèmes in vivo ni dans plusieurs

systèmes in vitro utilisant des bactéries ou des cellules de mammifères.

Les résultats obtenus des études de cancérogénicité chez les souris et les rats n’ont révélé aucune

preuve de potentiel tumorigène associé au safinamide à ses expositions systémiques maximales de 2,3

à 4,0 fois, respectivement, celle anticipée chez des patients recevant la dose thérapeutique maximale.

Les études de fertilité chez les rats femelles ont montré un nombre réduit d’implantations et de corps

jaunes à des expositions dépassant 3 fois l’exposition humaine prévue. Les rats mâles ont montré une

morphologie anormale mineure et une réduction de la vitesse des spermatozoïdes, à des expositions

dépassant 1,4 fois l’exposition humaine prévue. La fertilité des rats mâles n’a pas été affectée.

Dans les études sur le développement embryo-fœtal chez les rats et les lapins, des malformations ont

été induites à des expositions au safinamide 2 et 3 fois supérieures à l’exposition clinique humaine,

respectivement. L’association du safinamide avec la lévodopa/carbidopa a donné lieu à des effets

additifs dans les études sur le développement embryo-fœtal, avec une incidence plus élevée des

anomalies du squelette du fœtus que celles observées avec l’un ou l’autre des traitements en

monothérapie.

Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, la mortalité de la progéniture,

l’absence de lait dans l’estomac et l’hépatoxicité néonatale ont été observées à des niveaux de dose

similaires à ceux de l’exposition clinique prévue. Les effets toxiques sur le foie et les symptômes

afférents tels qu’une peau et un crâne de couleur jaune/orange, chez les ratons exposés au safinamide

pendant l’allaitement sont principalement causés par l’exposition in utero, alors que l’exposition

directe au lait maternel n’a qu’une influence mineure.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline

Crospovidone de type A

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale anhydre

Pelliculage

Hypromellose

Macrogol (6 000)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer rouge (E172)

Mica (E555)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

Présentations sous plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/Aluminium de 14, 28, 30, 90 et

100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10

20091 Bresso (MI) - Italie

tél. : +39 02 665241

télécopie : +39 02 66501492

adresse électronique : info.zambonspa@zambongroup.com

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Xadago 50 mg comprimés pelliculés

EU/1/14/984/001

EU/1/14/984/002

EU/1/14/984/003

EU/1/14/984/004

EU/1/14/984/005

Xadago 100 mg comprimés pelliculés

EU/1/14/984/006

EU/1/14/984/007

EU/1/14/984/008

EU/1/14/984/009

EU/1/14/984/010

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 24 février 2015

Date du dernier renouvellement : 19 septembre 2019

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

ANNEXE II

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant du principe actif d’origine biologique

Catalent Germany Schorndorf GmbH

Steinbeisstrasse 2

D-73614 Schorndorf

Allemagne

Zambon S.p.A.

Via della Chimica, 9

36100 Vicenza

Italie

Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la

notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

 Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)

Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce

médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à

l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le

portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

 Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions

requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise

sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis:

 à la demande de l’Agence européenne des médicaments;

 dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de

nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,

ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les deux

documents doivent être soumis en même temps.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

ÉTUI – comprimés pelliculés

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Xadago 50 mg comprimés pelliculés

safinamide

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque comprimé pelliculé contient du méthanesulfonate de safinamide équivalent à 50 mg de

safinamide.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 comprimés pelliculés

28 comprimés pelliculés

30 comprimés pelliculés

90 comprimés pelliculés

100 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Administration orale.

Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10

20091 Bresso (MI) - Italie

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/984/001

EU/1/14/984/002

EU/1/14/984/003

EU/1/14/984/004

EU/1/14/984/005

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

xadago 50 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC:

SN:

NN:

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES

THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE THERMOFORMÉE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Xadago 50 mg comprimés

safinamide

2. DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Zambon S.p.A.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRES

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

ÉTUI – comprimés pelliculés

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Xadago 100 mg comprimés pelliculés

safinamide

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque comprimé pelliculé contient du méthanesulfonate de safinamide équivalent à 100 mg de

safinamide.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 comprimés pelliculés

28 comprimés pelliculés

30 comprimés pelliculés

90 comprimés pelliculés

100 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Administration orale.

Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10

20091 Bresso (MI) - Italie

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/984/006

EU/1/14/984/007

EU/1/14/984/008

EU/1/14/984/009

EU/1/14/984/010

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

xadago 100 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC:

SN:

NN:

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES

THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE THERMOFORMÉE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Xadago 100 mg comprimés

safinamide

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Zambon S.p.A.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRES

B. NOTICE

Notice : Information du patient

Xadago 50 mg comprimés pelliculés

Xadago 100 mg comprimés pelliculés

safinamide

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.

- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il

pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique

aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu’est-ce que Xadago et dans quel cas est-il utilisé

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Xadago

3. Comment prendre Xadago

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

5. Comment conserver Xadago

6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Xadago et dans quel cas est-il utilisé ?

Xadago est un médicament qui contient le principe actif safinamide. Il agit pour augmenter le niveau

d’une substance appelée dopamine dans le cerveau ; cette substance est impliquée dans le contrôle des

mouvements et est présente en quantités réduites dans le cerveau des patients atteints de la maladie de

Parkinson. Xadago est utilisé pour le traitement de la maladie de Parkinson chez l’adulte.

Chez les patients atteints de la maladie à un stade intermédiaire à avancé qui présentent des

changements soudains entre des périodes « ON » où ils sont capables de bouger et des périodes

« OFF » où ils rencontrent des difficultés à bouger, Xadago est ajouté à une dose stable du

médicament dénommé lévodopa administré seul ou en association avec d’autres médicaments contre

la maladie de Parkinson.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Xadago ?

Ne prenez jamais Xadago :

- si vous êtes allergique au safinamide ou à l’un des autres composants contenus dans ce

médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

- si vous prenez l’un des médicaments suivants :

- Inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) tels que sélégiline, rasagiline, moclobémide,

phénelzine, isocarboxazide, tranylcypromine (par ex., pour le traitement de la maladie de

Parkinson ou la dépression, ou utilisés pour toute autre pathologie).

- Péthidine (un puissant antalgique).

Vous devez attendre au moins 7 jours entre l’arrêt du traitement par Xadago et le démarrage

d’un traitement par inhibiteurs de la MAO ou la péthidine.

- Si on vous a informé(e) que vous souffrez de problèmes hépatiques graves.

- Si vous souffrez d’une pathologie oculaire qui pourrait vous exposer à un risque de lésions au

niveau de la rétine (les couches sensibles à la lumière dans le fond de votre œil), par ex., si vous

êtes albinos (absence de pigmentation de la peau et des yeux), dégénérescence rétinienne (perte

de cellules de la couche sensible à la lumière dans le fond de l’œil), ou d’une uvéite

(inflammation à l’intérieur de l’œil), d’une rétinopathie héréditaire (troubles héréditaires de la

vision), ou d’une rétinopathie diabétique évolutive sévère (diminution progressive de la vision

due au diabète).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Xadago

- Si vous souffrez de problèmes hépatiques.

- Les patients et personnel soignant doivent être informés de certains comportements compulsifs,

tels que des cas de compulsions, pensées obsessionnelles, jeu pathologique, augmentation de la

libido, hypersexualité, comportement impulsif et dépenses ou achats compulsifs, comme déjà

rapportés avec d’autres médicaments contre la maladie de Parkinson.

- Des mouvements saccadés incontrôlables peuvent survenir ou empirer lorsque Xadago est

utilisé avec la lévodopa.

Enfants et adolescents

L’utilisation de Xadago n’est pas recommandée chez les enfants et adolescents âgés de moins de

18 ans en l’absence de données sur la sécurité chez cette population.

Autres médicaments et Xadago

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout

autre médicament. Demandez conseil à votre médecin avant de prendre l’un des médicaments suivants

en même temps que Xadago :

- Médicaments contre le rhume ou la toux contenant du dextrométhorphane, de l’éphédrine ou de

la pseudoéphédrine

- Médicaments dénommés inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

généralement utilisés pour traiter des troubles de l’anxiété et certains troubles de la personnalité

(par ex., fluoxétine ou fluvoxamine)

- Médicaments dénommés inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine

(IRSN), utilisés dans le traitement de la dépression majeure et d’autres troubles de l’humeur,

tels que la venlafaxine.

- Médicaments contre le taux élevé de cholestérol, comme la rosuvastatine, la pitavastatine, la

pravastatine

- Antibiotiques de la famille des fluoroquinolones, comme la ciprofloxacine

- Médicaments qui affectent le système immunitaire, comme le méthotrexate

- Médicaments pour traiter le carcinome métastatique, comme le topotécan

- Médicaments pour traiter la douleur et l’inflammation, comme le diclofénac

- Médicaments pour traiter le diabète de type 2, comme le glyburide, la metformine

- Médicaments pour traiter l’infection virale, comme l’aciclovir, le ganciclovir

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,

demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Xadago ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou par des femmes en âge de procréer qui

n’utilisent pas une méthode de contraception adéquate.

Allaitement

Xadago est susceptible d’être excrété dans le lait maternel. Xadago ne doit pas être utilisé pendant

l’allaitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Une somnolence et une sensation vertigineuse peuvent survenir pendant le traitement par safinamide ;

vous devez rester prudent(e) lors de l’utilisation de machines dangereuses ou de la conduite de

véhicules, jusqu’à ce que vous soyez raisonnablement certain(e) que Xadago ne vous affecte pas d’une

manière quelconque.

Demandez conseil à votre médecin avant de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.

3. Comment prendre Xadago ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.

Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.

La dose initiale recommandée de Xadago est de un comprimé de 50 mg qui peut être augmentée à un

comprimé de 100 mg pris une fois par jour, de préférence le matin, par voie orale avec de l’eau.

Xadago peut être pris avec ou sans nourriture.

Si vous avez une fonction hépatique modérément diminuée, ne prenez pas plus de 50 mg par jour ;

votre médecin vous conseillera si cela s’applique à votre cas.

Si vous avez pris plus de Xadago que vous n’auriez dû

Si vous avez pris trop de comprimés de Xadago, vous pouvez développer les symptômes suivants :

élévation de la tension artérielle, anxiété, confusion, perte de mémoire, somnolence, étourdissement,

nausées ou vomissements, dilatation des pupilles ou développement de mouvements saccadés

involontaires. Contactez immédiatement votre médecin et prenez la boîte de Xadago avec vous.

Si vous oubliez de prendre Xadago

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Sautez la dose

manquée et prenez la dose suivante à l’heure habituelle.

Si vous arrêtez de prendre Xadago

N’arrêtez pas de prendre Xadago sans en parler d’abord à votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à

votre médecin, ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Demandez un avis médical en cas de crise aiguë d’hypertension (tension artérielle très élevée,

collapsus), de syndrome malin des neuroleptiques (confusion mentale, transpiration, rigidité

musculaire, hyperthermie, augmentation du taux de l’enzyme créatine kinase dans le sang), de

syndrome sérotoninergique (confusion mentale, hypertension, raideur musculaire, hallucinations) ou

d’hypotension.

Les effets secondaires suivants ont été rapportés chez des patients atteints de la maladie de Parkinson à

un stade intermédiaire à avancé (patients prenant du safinamide en traitement adjuvant à la lévodopa

en monothérapie ou en association avec d’autres médicaments contre la maladie de Parkinson) :

Fréquent (peut affecter 1 personne sur 10) : insomnie, difficulté à effectuer des mouvements

volontaires, envie de dormir, étourdissements, maux de tête, aggravation de la maladie de Parkinson,

opacité du cristallin de l’œil, baisse de la tension artérielle en se mettant debout, nausées, chute.

Peu fréquent (peut affecter 1 personne sur 100) : infection urinaire, cancer de la peau, faible taux de

fer dans votre sang, diminution du nombre de globules blancs, anomalies au niveau des globules

rouges, diminution de l’appétit, taux élevés de graisse dans le sang, augmentation de l’appétit, taux

élevés de sucre dans le sang, voir des choses qui n’existent pas, sensation de tristesse, rêves anormaux,

peur et inquiétude, confusion, sautes d’humeur, augmentation de la libido, trouble de la pensée et de la

perception, agitation, troubles du sommeil, engourdissement, instabilité, perte de sensation,

contraction musculaire continue anormale, gêne au niveau de la tête, difficultés pour parler, perte de

connaissance, altération de la mémoire, trouble de la vision, vision altérée par des taches noires, vision

double, gêne à la lumière, troubles de la couche sensible à la lumière dans le fond de l’œil, rougeur des

yeux, augmentation de la pression dans l’œil, vertiges, palpitations, rythme cardiaque rapide, rythme

cardiaque irrégulier, rythme cardiaque ralenti, tension artérielle élevée, tension artérielle basse, veines

dilatées et tordues (varices), toux, difficulté à respirer, nez qui coule, constipation, brûlures d’estomac,

vomissements, bouche sèche, diarrhée, douleurs abdominales, aigreurs d’estomac, aérophagie,

sensation de satiété, bave, ulcères buccaux, transpiration, démangeaisons, sensibilité de la peau à la

lumière, rougeur de la peau, douleur dorsale, douleur articulaire, crampes, raideur, douleur dans les

jambes ou les bras, faiblesse musculaire, sensation de lourdeur, augmentation de l’envie d’uriner

pendant la nuit, douleur en urinant, impuissance pour les hommes, fatigue, sensation de faiblesse,

marche instable, gonflement du pied, douleur, bouffée de chaleur, perte de poids, prise de poids,

résultats d’analyses de sang anormaux, taux de graisse élevés dans votre sang, augmentation des taux

de sucre dans votre sang, résultats anormaux à l’ECG, résultats anormaux aux tests de la fonction

hépatique, résultats d’analyse d’urine anormaux, diminution de la tension artérielle, augmentation de

la tension artérielle, résultats de tests oculaires anormaux, fracture du pied.

Rare (peut affecter 1 personne sur 1 000) : pneumonie, infection cutanée, mal de gorge, allergie nasale,

infection dentaire, infection virale, affection/excroissance cutanée non-cancéreuse, anomalies des

globules blancs, perte de poids sévère et faiblesse, augmentation du taux de potassium dans le sang,

envies incontrôlables, perte de conscience, désorientation, perception erronée des images, intérêt

réduit pour le sexe, pensées dont vous ne pouvez débarrasser votre esprit, impression que quelqu’un va

vous faire du mal, éjaculation précoce, envie de dormir incontrôlable, peur de situations sociales,

pensées suicidaires, maladresse, esprit facilement distrait, perte du goût, réflexes faibles/lents, douleur

irradiante dans les jambes, envie impérieuse de bouger les jambes, sensation d’être endormi,

anomalies oculaires, diminution progressive de la vision due au diabète, augmentation des larmes,

cécité nocturne, strabisme, crise cardiaque, contraction/rétrécissement de vaisseau sanguin, tension

artérielle élevée sévère, oppression thoracique, difficulté pour parler, difficulté pour avaler/déglutition

douloureuse, ulcère de l’estomac, nausées, saignement gastrique, ictère, perte des cheveux, cloques,

allergie cutanée, affections cutanées, hématomes, peau qui pèle, suées nocturnes, peau douloureuse,

décoloration de la peau, psoriasis, desquamation de la peau, inflammation des articulations de la

colonne vertébrale due à un trouble auto-immun, douleur sur le côté, gonflement des articulations,

douleur musculosquelettique, douleur au niveau du cou, douleur articulaire, kyste articulaire, envie

incontrôlable d’uriner, augmentation de la quantité d’urine, pus dans les urines, rétention urinaire,

problème de la prostate, douleur mammaire, diminution de l’effet du médicament, intolérance au

médicament, sensation de froid, ne pas se sentir bien, fièvre, sécheresse de la peau, des yeux et de la

bouche, résultats d’analyses sanguines anormaux, fièvre, souffle cardiaque, résultats anormaux des

tests cardiaques, hématomes/gonflement après une blessure, blocage de vaisseau sanguin dû aux

graisses, lésion à la tête, lésion dans la bouche, lésion du squelette, jeu pathologique.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous

pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration

décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage

d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Xadago

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage en carton et la

plaquette thermoformée après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre

pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger

l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Xadago

- La substance active est le safinamide. Chaque comprimé contient 50 mg ou 100 mg de

safinamide (sous forme de méthanesulfonate).

- Les autres composants sont :

- Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, crospovidone de type A, stéarate de

magnésium, silice colloïdale anhydre

- Pelliculage du comprimé : hypromellose, macrogol (6000), dioxyde de titane (E171),

oxyde de fer rouge (E172), mica (E555).

Qu’est-ce que Xadago et contenu de l’emballage extérieur

Xadago 50 mg se présente sous la forme de comprimés pelliculés ronds de 7 mm de diamètre,

biconcaves, de couleur orange à cuivrée avec effet brillant métallisé, portant l’inscription du dosage

« 50 » gravée sur un côté du comprimé.

Xadago 100 mg se présente sous la forme de comprimés pelliculés ronds de 9 mm de diamètre,

biconcaves, de couleur orange à cuivrée avec effet brillant métallisé, portant l’inscription du dosage

« 100 » gravée sur un côté du comprimé.

Xadago est fourni en boîtes contenant 14, 28, 30, 90 ou 100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10

20091 Bresso (MI)

Italie

tél. : +39 02665241

fax : +39 02 66501492

adresse électronique : info.zambonspa@zambongroup.com

Fabricant

Catalent Germany Schorndorf GmbH

Steinbeisstrasse 2

D- 73614 Schorndorf,

Allemagne

Zambon S.p.A.

Via della Chimica, 9

36100 Vicenza

Italie

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le

représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

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Luxembourg/Luxemburg

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Tél/Tel: + 32 2 777 02 00

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Nederland

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Tel: + 351 217 600 952 / 217 600 954

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Hrvatska/Slovenija

SALUS, Veletrgovina, d.o.o.

Tel: + 386 1 5899 100

Česká republika

Desitin Pharma spol. s r.o.

Tel: + 420 222 245 375

Slovenská republika

Desitin Pharma s.r.o.

Tel: + 421 2 5556 3810

Ελλάδα

Innovis Pharma A.E.B.E.

ηλ:+ 30 216 200 5600

Magyarország

Richter Gedeon Nyrt.

el.: +36 1 505 7032

Lietuva

UAB „Norameda“

el: + 370 5 2306499

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est .

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.