ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Volibris 2.5 mg comprimés pelliculés

Volibris 5 mg comprimés pelliculés

Volibris 10 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Volibris 2.5 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 2.5 mg d'ambrisentan

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient environ 92,6 mg de lactose (sous forme monohydratée) et environ 0,25 mg

de lécithine (de soja) (E322).

Volibris 5 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 5 mg d'ambrisentan

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient environ 90.3 mg de lactose (sous forme monohydratée), environ 0,25 mg

de lécithine (de soja) (E322) et environ 0,11 mg de laque aluminique rouge Allura AC (E129).

Volibris 10 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 10 mg d'ambrisentan

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient environ 85,5 mg de lactose (sous forme monohydratée), environ 0,25 mg

de lécithine (de soja) (E322) et environ 0,45 mg de laque aluminique rouge Allura AC (E129).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés pelliculés (comprimés).

Volibris 2,5 mg comprimés pelliculés

Les comprimés pelliculés ronds, convexes, blanc, de 7 mm de diamètre sont gravés "GS" sur un côté

et "K11" sur l'autre côté.

Volibris 5 mg comprimés pelliculés

Les comprimés pelliculés, carrés, convexes, rose pâle, de 6.6 mm de côté sont gravés "GS" sur un côté

et "K2C" sur l'autre côté.

Volibris 10 mg comprimés pelliculés

Les comprimés pelliculés ovales, convexes, rose foncé, de taille de 9.8 mm x 4.9 mm sont gravés

"GS" sur un côté et "KE3" sur l'autre côté.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Volibris est indiqué, seul ou en association, dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire

(HTAP) chez les patients adultes en classe fonctionnelle II et III (classification OMS) (voir rubrique

5.1). L'efficacité a été montrée dans l'HTAP idiopathique et dans l'HTAP associée à une collagénose

systémique.

Volibris est indiqué, seul ou en association, dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire

(HTAP) chez les patients adolescents et les enfants (âgés de 8 ans à moins de 18 ans) en classe

fonctionnelle II et III (classification OMS). L'efficacité a été montrée dans l'HTAP idiopathique,

familiale, congénitale corrigée et dans l'HTAP associée à une collagénose systémique (voir rubrique

5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hypertension artérielle

pulmonaire.

Posologie

Adulte

Ambrisentan en monothérapie

Volibris doit être débuté par voie orale à la dose de 5 mg une fois par jour et peut être augmenté à 10

mg par jour en fonction de la réponse clinique et de la tolérance.

Ambrisentan en association avec le tadalafil

Utilisé en association avec le tadalafil, la dose préconisée de Volibris est de 10 mg une fois par jour.

Dans l’étude AMBITION, les patients recevaient 5 mg par jour d’ambrisentan durant les 8 premières

semaines et la dose quotidienne était ensuite augmentée à 10 mg en fonction de la tolérance (voir

rubrique 5.1). Associé au tadalafil à la dose de 20 mg, le traitement par ambrisentan était débuté à la

dose de 5 mg. En fonction de la tolérance, la dose de tadalafil était ensuite augmentée à 40 mg après 4

semaines et celle de l'ambrisentan était augmentée à 10 mg après 8 semaines. Plus de 90% des patients

ont suivi ce schéma posologique. Les doses pouvaient aussi être baissées en fonction de la tolérance.

Des données limitées suggèrent que l'interruption brutale de l’ambrisentan n'est pas associée à un effet

rebond avec aggravation de l’hypertension artérielle pulmonaire.

Ambrisentan en association avec la cyclosporine A

Chez l’adulte, en cas de co-administration avec la ciclosporine A, la dose d'ambrisentan doit être

limitée à 5 mg une fois par jour et le patient devra faire l'objet d'une étroite surveillance (voir

rubriques 4.5 et 5.2).

Enfants et adolescents âgés de 8 ans à moins de 18 ans.

Ambrisentan en monothérapie ou en association avec d'autres traitements de l'HTAP.

Volibris doit être pris par voie orale selon le schéma posologique décrit ci-dessous :

Poids corporel (kg)

Dose initiale journalière

(mg)

Dose suivante

journalière ajustée (mg)

≥50

≥35 to <50

7,5

≥20 to <35

2,5

a = dépend de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubrique 5.1)

Ambrisentan en association avec la cyclosporine A

Dans la population pédiatrique, en association avec la ciclosporine A, la dose d'ambrisentan pour les

patients ≥50 kg doit être limitée à 5 mg une fois par jour, et pour les patients ≥20 et <50 kg doit être

limitée à 2,5 mg une fois par jour. Le patient devra être étroitement surveillé (voir rubriques 4.5 et

5.2).

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2).

Patients insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir

rubrique 5.2). Les données d'utilisation de l’ambrisentan étant limitées chez les patients atteints

d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement doit être initié avec

précaution dans cette population et une attention particulière doit être portée en cas d’augmentation de

la dose à 10 mg d’ambrisentan.

Patients insuffisants hépatiques

L’ambrisentan n'a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance hépatique (avec ou sans

cirrhose). Comme les principales voies métaboliques de l'ambrisentan sont la glucuronoconjugaison et

l'oxydation avec élimination par voie biliaire, l'insuffisance hépatique pourrait augmenter l'exposition

systémique (C

max

et ASC) en ambrisentan. Par conséquent, un traitement par ambrisentan ne doit pas

être instauré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une augmentation des

aminotransférases hépatiques cliniquement significative (plus de 3 fois la limite normale supérieure

(> 3 x LNS) ; voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l’ambrisentan n’ont pas été établies chez l’enfant de moins de 8 ans.

Aucune donnée clinique humaine n’est disponible (voir rubrique 5.3 concernant les données

disponibles chez les jeunes animaux).

Mode d’administration

Volibris est administré par voie orale. Il est recommandé d’avaler le comprimé entier sans le croquer,

au cours ou en dehors des repas. Il est recommandé de ne pas couper, écraser ou mâcher le comprimé.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, au soja, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse (voir rubrique 4.6).

Femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthode de contraception fiable (voir rubriques 4.4 et

4.6).

Allaitement (voir rubrique 4.6).

Insuffisance hépatique sévère (avec ou sans cirrhose) (voir rubrique 4.2).

Taux initial des aminotransférases hépatiques (aspartate aminotransférase (ASAT) et/ou alanine

aminotransférase (ALAT) > 3 x LNS (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Fibrose pulmonaire idiopathique avec ou sans hypertension pulmonaire associée (voir rubrique 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le rapport bénéfice/risque de l’ambrisentan n'a pas été établi chez les patients atteints d'hypertension

artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle I (classification OMS).

L'efficacité de l’ambrisentan en monothérapie n'a pas été établie chez les patients atteints

d'hypertension artérielle pulmonaire en classe fonctionnelle IV (classification OMS). En cas de

détérioration de l'état clinique, un traitement recommandé pour le stade sévère de la maladie (ex.

époprosténol) doit être envisagé.

Fonction hépatique

Des anomalies de la fonction hépatique ont été associées à l'HTAP. Des cas compatibles avec une

hépatite auto-immune, incluant une possible exacerbation d’hépatite auto-immune sous-jacente, des

cas d’atteinte hépatique et d’élévations des enzymes hépatiques potentiellement liés au traitement ont

été observés avec l’ambrisentan (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les aminotransférases hépatiques sériques

(ALAT et ASAT) doivent par conséquent être dosées avant l'initiation du traitement par ambrisentan

et le traitement ne doit pas être initié chez les patients dont les taux sériques d'ASAT et/ou ALAT sont

supérieurs à 3 fois la limite normale supérieure (3 x LNS) (voir rubrique 4.3).

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de déceler tout signe d’atteinte hépatique et un

suivi mensuel des taux d'ALAT et ASAT est recommandé. Si un patient présente une augmentation

cliniquement significative, prolongée et inexpliquée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT, ou si cette

augmentation s'accompagne de signes ou de symptômes d'atteinte hépatique (ex. ictère), la prise

d’ambrisentan doit être interrompue.

Chez les patients ne présentant pas de symptôme clinique d'atteinte hépatique ou d'ictère, la

réintroduction de l’ambrisentan après normalisation des taux sériques d'enzymes hépatiques peut être

envisagée. L'avis d'un médecin spécialiste hépatologue est recommandé.

Taux d'hémoglobine

Des diminutions du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite ont été associées aux antagonistes des

récepteurs de l'endothéline (ARE), y compris avec l’ambrisentan. Dans la majorité des cas, la

diminution a été observée au cours des 4 premières semaines de traitement et le taux d'hémoglobine

s'est ensuite généralement stabilisé. Au cours de l'étude d'extension en ouvert des études cliniques

pivotales de phase 3, les diminutions moyennes des taux d'hémoglobine observées sur le long terme

par rapport aux taux à l'inclusion (de 0,9 jusqu'à 1,2 g/dl) ont persisté jusqu'à 4 ans de traitement par

ambrisentan. Depuis la mise sur le marché, des cas d'anémie nécessitant une transfusion sanguine ont

été rapportés (voir rubrique 4.8).

L'instauration du traitement par ambrisentan n'est pas recommandée chez des patients présentant une

anémie cliniquement significative. Un contrôle des taux d'hémoglobine et/ou de l'hématocrite est

recommandé pendant la prise d’ambrisentan, par exemple 1 mois et 3 mois après le début du

traitement et ensuite périodiquement selon la pratique clinique. Si une diminution cliniquement

significative de l'hémoglobine ou de l'hématocrite est observée, alors que d'autres causes ont été

exclues, une diminution de la dose ou une interruption du traitement devra être envisagée. L’incidence

des anémies était plus élevée lorsque l’ambrisentan était associé avec du tadalafil (15% de la

fréquence des évènements indésirables), comparativement au traitement en monothérapie par

ambrisentan ou tadalafil (7% et 11% respectivement).

Rétention hydrique

Des œdèmes périphériques ont été observés avec les antagonistes des récepteurs de l'endothéline

(ARE), y compris avec l’ambrisentan. La plupart des cas d'œdèmes périphériques rapportés au cours

des études cliniques avec l’ambrisentan ont été d’intensité légère à modérée, cependant ils peuvent

être plus fréquents et d’intensité plus importante chez les patients d'âge ≥ 65 ans. Les œdèmes

périphériques ont été plus fréquemment rapportés avec la dose de 10 mg d’ambrisentan dans les études

cliniques à court terme (voir rubrique 4.8).

Des cas de rétention hydrique survenant dans les semaines suivant la mise en route d'un traitement par

l’ambrisentan ont été rapportés depuis sa commercialisation. Certains cas ont nécessité un traitement

diurétique ou une hospitalisation pour traitement de la surcharge hydrique ou d'une décompensation

cardiaque. En cas de rétention hydrique préexistante, le traitement par ambrisentan ne sera initié

qu'après traitement approprié de la surcharge hydrique.

Si une rétention hydrique, avec ou sans prise de poids associée, apparait au cours du traitement par

ambrisentan, les investigations appropriées devront être menées afin de distinguer si elle est liée à la

prise d’ambrisentan ou à une décompensation cardiaque sous-jacente, et décider en conséquence de la

nécessité d'un traitement spécifique ou de l'arrêt du traitement par ambrisentan. L’incidence des

œdèmes périphériques était plus élevée lorsque l’ambrisentan était associé avec le tadalafil (45% de la

fréquence des évènements indésirables), comparativement aux traitements en monothérapie par

ambrisentan ou tadalafil (38% et 28% respectivement). Les œdèmes périphériques sont survenus en

majorité au cours du premier mois de traitement.

Femmes en âge de procréer

Chez la femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant la mise en route du traitement

et doit ensuite être évitée par une méthode de contraception fiable. En cas de doute sur le choix du

mode de contraception adapté à la patiente, la consultation d'un médecin spécialiste gynécologue doit

être envisagée. Des tests de grossesse mensuels sont recommandés pendant le traitement par

ambrisentan (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Maladie veino-occlusive pulmonaire

Des cas d'œdème pulmonaire ont été rapportés avec des médicaments vasodilatateurs, tels que les

antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), lorsqu'ils sont utilisés chez des patients ayant une

maladie veino-occlusive pulmonaire. Par conséquent, si des patients atteints d'hypertension artérielle

pulmonaire développent un œdème pulmonaire aigu sous traitement par ambrisentan, la possibilité

d'une maladie pulmonaire veino-occlusive devra être évoquée.

Utilisation concomitante avec d'autres médicaments

Les patients traités par ambrisentan doivent faire l'objet d'une étroite surveillance lorsqu'ils débutent

un traitement par rifampicine (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Excipients

Volibris 2,5 mg, 5 mg et 10 mg comprimés pelliculés

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Ce médicament doit donc être évité chez les patients présentant

des maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un

syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

Lécithine (de soja)

Ce médicament contient de la lécithine de soja. L'ambrisentan ne doit pas être utilisé en cas

d'hypersensibilité au soja (voir rubrique 4.3).

Sodium

Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est à dire qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

Volibris 5 mg et 10 mg comprimés pelliculés

Laque aluminique rouge Allura AC

Les comprimés de Volibris 5 mg et 10 mg contiennent des agents colorants azoïques, dont la laque

aluminique rouge Allura AC (E129), ce qui peut provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Dans des études réalisées in vitro et in vivo chez l'animal, l'ambrisentan n'a provoqué ni inhibition ni

induction des enzymes impliquées dans les phases I ou II du métabolisme des médicaments aux

concentrations utilisées en thérapeutique, ce qui suggère un faible potentiel d'interactions sur le profil

pharmacocinétique des médicaments métabolisés par ces voies.

L'induction potentielle de l'activité du CYP3A4 par l'ambrisentan a été étudiée chez des volontaires

sains ; les résultats suggèrent une absence d'effet inducteur de l'ambrisentan sur l'isoenzyme CYP3A4.

Ciclosporine A

A l'état d'équilibre, la co-administration d'ambrisentan et de ciclosporine A a doublé l'exposition à

l'ambrisentan chez des volontaires sains. Ce phénomène peut être dû à l'inhibition par la

ciclosporine A des transporteurs et des enzymes métaboliques impliqués dans la pharmacocinétique de

l'ambrisentan. Par conséquent, en cas d’administration concomitante avec la ciclosporine A, la dose

d'ambrisentan doit être limitée à 5 mg une fois par jour chez l’adulte ou les patients pédiatriques

pesant ≥50 kg et à 2,5 mg une fois par jour chez les patients pédiatriques pesant de ≥20 kg à <50 kg

(voir rubrique 4.2). L'administration de doses multiples d'ambrisentan n'a pas eu d'effet sur l'exposition

à la ciclosporine A et aucun ajustement posologique de la ciclosporine A n'est justifié.

Rifampicine

L’administration concomitante de rifampicine (qui est un inhibiteur du transporteur polypeptide des

anions organiques (OATP), un puissant inducteur des cytochromes CYP3A et 2C19, et un inducteur

de la glycoprotéine P (P-gp) et des uridine-diphospho-glucuronosyltransférases [UGT]), a été associée

à une augmentation transitoire (environ 2 fois) de l'exposition à l'ambrisentan suite à l'initiation du

traitement chez des volontaires sains. Toutefois, à J8, l’administration à l’état d’équilibre de la

rifampicine n'a pas entraîné d’effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'ambrisentan. Les

patients traités par ambrisentan doivent faire l'objet d'une étroite surveillance lorsqu'ils débutent un

traitement par rifampicine (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Inhibiteurs de la phosphodiestérase

L'administration concomitante d'ambrisentan et d'un inhibiteur de la phosphodiestérase, que ce soit le

sildénafil ou le tadalafil (tous deux substrats du CYP3A4) chez des volontaires sains, n'a pas entraîné

de modifications significatives de la pharmacocinétique de l'inhibiteur de la phosphodiestérase ni de

celle de l'ambrisentan (voir rubrique 5.2).

Autres traitements ciblés de l’HTAP

L'efficacité et la sécurité de l’ambrisentan lors de l’administration concomitante avec d'autres

traitements de l'hypertension artérielle pulmonaire (ex. prostanoïdes et stimulateurs de la guanylate

cyclase soluble) n'ont pas été spécifiquement étudiées dans des essais cliniques contrôlés menés chez

des patients atteints d'HTAP (voir rubrique 5.1). Au vu des données disponibles concernant la

métabolisation, il n'est pas attendu d'interaction médicamenteuse entre l’ambrisentan et les

stimulateurs de la guanylate cyclase soluble ou les prostanoïdes (voir rubrique 5.2). Cependant aucune

étude spécifique d’interactions médicamenteuses n’a été réalisée avec ces médicaments. Par

conséquent, la prudence est recommandée en cas d'administration concomitante.

Contraceptifs oraux

Dans une étude clinique menée chez des volontaires sains, l’administration à l’état d’équilibre

pharmacocinétique de 10 mg d'ambrisentan une fois par jour n'a pas entraîné de modifications

significatives de la pharmacocinétique d'une dose unique d'un contraceptif oral associant

l'éthinylestradiol et la noréthindrone (voir rubrique 5.2). Selon cette étude pharmacocinétique,

l'ambrisentan ne devrait pas avoir d'effet significatif sur l'exposition aux œstrogènes ou à la

progestérone des contraceptifs oraux.

Warfarine

L'ambrisentan n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre et sur l'activité

anticoagulante de la warfarine chez le volontaire sain (voir rubrique 5.2). Par ailleurs, la warfarine n'a

eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'ambrisentan. De plus, chez les

patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, il n'a pas été observé de retentissement sur la

dose hebdomadaire utilisée des anticoagulants de type warfarine nécessaire, sur le temps de

prothrombine (TP) et sur le rapport normalisé international (INR).

Kétoconazole

L'administration de kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4) à l'état d'équilibre

pharmacocinétique n'a pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de l'exposition à

l'ambrisentan (voir rubrique 5.2).

Effet de l'ambrisentan sur les transporteurs de xénobiotiques

In vitro, l'ambrisentan n'a eu aucun effet inhibiteur sur les transporteurs humains à des concentrations

cliniquement significatives, incluant la glycoprotéine P (P-gp), la BCRP (breast cancer resistance

protein), la MRP2 (multi-drug resistance protein isoform-2), la BSEP (bile salt export pump), les

OATPB1 et OATPB3 (organic anion transporting polypeptides) et

le NTCP (sodium-dependent

taurocholate co-transporting polypeptide).

Ambrisentan est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).

Des études in vitro effectuées sur des hépatocytes de rat ont également montré que l'ambrisentan

n’était pas un inducteur des protéines P-gp, BSEP ou MRP2.

L’administration répétée de l'ambrisentan chez des volontaires sains n'a pas eu d'effets cliniquement

significatifs sur la pharmacocinétique de la digoxine administrée en dose unique, substrat de la P-gp

(voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par ambrisentan ne doit être initié qu’après

obtention d'un test de grossesse négatif et à condition qu’une méthode de contraception fiable soit

utilisée. Des tests mensuels de grossesse sont recommandés au cours du traitement par ambrisentan.

Grossesse

L’ambrisentan est contre-indiqué durant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les études réalisées chez

l'animal ont montré que l'ambrisentan était tératogène. Il n'y a pas de données chez l'homme.

Les femmes traitées par ambrisentan doivent être informées du risque pour le fœtus et un traitement

alternatif devra être initié en cas de grossesse (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.3).

Allaitement

Il n'existe pas de données sur le passage de l'ambrisentan dans le lait maternel humain. L'excrétion de

l'ambrisentan dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. L’allaitement est par conséquent contre-

indiqué pendant le traitement par ambrisentan (voir rubrique 4.3).

Fertilité masculine

Le développement d'une atrophie tubulaire testiculaire lié à l'administration chronique des antagonistes

des récepteurs de l'endothéline (ARE) a été observé chez les animaux mâles, y compris avec

l’ambrisentan (voir rubrique 5.3). Bien qu'il n’ait pas été clairement mis en évidence d'effet délétère

sur le nombre de spermatozoïdes lors d'une administration au long cours de l’ambrisentan dans l'étude

ARIES E, l'administration chronique d'ambrisentan a été associée à des modifications des marqueurs

de la spermatogénèse. Une diminution de la concentration plasmatique de l'inhibine B et une

augmentation de la concentration plasmatique de la FSH ont été observées. L'effet de l'ambrisentan sur

la fertilité chez l'homme n'est pas connu mais l'éventualité d'une altération de la spermatogenèse ne

peut être exclue. L'administration chronique d'ambrisentan n'a pas été associée à une modification de

la testostérone plasmatique dans les études cliniques.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’ambrisentan a un effet mineur ou modéré sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables de l’ambrisentan (tels que

hypotension, sensations vertigineuses, asthénie, fatigue) doivent être pris en considération lorsqu’il

s’agit d’évaluer l’aptitude du patient à effectuer des tâches nécessitant son discernement, ainsi que ses

facultés motrices ou cognitives (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être conscients de l’effet que

l’ambrisentan peut avoir sur leurs facultés avant de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec l'ambrisentan ont été : œdème périphérique

(37%) et céphalées (28%). L’utilisation de la dose la plus forte (10 mg) a été associée à une incidence

plus élevée de ces effets indésirables, et une tendance à une majoration de la sévérité des œdèmes

périphériques a été observée chez les sujets ≥ 65 ans dans les études cliniques à court-terme (voir

rubrique 4.4).

Les effets indésirables graves associés à l'utilisation de l'ambrisentan comprennent l'anémie

(diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite) et l'hépatotoxicité.

Des diminutions de concentration en hémoglobine et de l’hématocrite (10 %) ont été associées à des

antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ARE) incluant l'ambrisentan. La plupart de ces

diminutions ont été détectées au cours des 4 premières semaines de traitement et la concentration en

hémoglobine s'est généralement stabilisée par la suite (voir rubrique 4.4).

Des élévations des enzymes hépatiques (2 %), des lésions hépatiques et des hépatites auto-immunes (y

compris l'exacerbation de la maladie sous-jacente) ont été observées avec l'ambrisentan (voir rubriques

4.4 et 5.1).

Liste tabulée des effets indésirables

La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences : très fréquent (≥ 1/10),

fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare

(< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Pour les effets indésirables dose dépendants les fréquences de survenue correspondent à la dose la plus

élevée d’ambrisentan. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par

ordre de sévérité décroissante.

Catégorie de système

d’organes

Fréquence

Effet(s) indésirable(s)

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Très fréquent

Anémie (diminution de l’hémoglobine,

diminution de l'hématocrite)

Affections du système

immunitaire

Fréquent

Réactions d'hypersensibilité (ex : angioedème,

éruption cutanée, prurit)

Affections du système nerveux

Très fréquent

Céphalées (incluant des céphalées sinusales,

migraines)

, sensations vertigineuses

Affections oculaires

Fréquent

Vision floue,

troubles visuels

Affections de l’oreille et du

labyrinthe

Fréquent

Acouphènes

Peu fréquent

Perte soudaine de l’audition

Affections cardiaques

Très fréquent

Palpitations

Fréquent

Insuffisance cardiaque

Affections vasculaires

Très fréquent

Bouffées vasomotrices

Fréquent

Hypotension,

syncope

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Dyspnée

congestion des voies respiratoires hautes (ex.

nez, sinus)

rhinopharyngite

Fréquent

Epistaxis,

rhinite

sinusite

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées,

diarrhée,

vomissements

Fréquent

Douleurs abdominales,

constipation

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Elévation des transaminases hépatiques

Peu fréquent

Atteinte hépatique (voir rubrique 4.4)

hépatite auto-immune (voir rubrique 4.4)

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Fréquent

Eruption cutanée

Troubles généraux et anomalies

au site d'administration

Très fréquent

Œdème périphérique,

rétention hydrique,

douleur/gêne thoracique

fatigue

Fréquent

Asthénie

Voir paragraphe « Description de certains effets indésirables ».

La fréquence des céphalées apparait plus élevée avec 10 mg d’ambrisentan.

Des cas ont été observés uniquement dans une étude clinique contrôlée contre placebo, de

l’ambrisentan associé au tadalafil.

La plupart des cas d'insuffisance cardiaque rapportés étaient associés à une rétention hydrique.

Ces fréquences ont été observées dans une étude clinique contrôlée de l’ambrisentan associé

au tadalafil comparativement au placebo. Une incidence plus faible a été observée avec

l'ambrisentan en monothérapie.

Des cas d'aggravation de dyspnée d'étiologie indéterminée ont été rapportés peu de temps

après le début du traitement par ambrisentan.

L'incidence des congestions nasales pendant le traitement par ambrisentan est apparue dose-

dépendante.

Eruption cutanée incluant des éruptions érythémateuses, des éruptions généralisées, des

éruptions papuleuses et des éruptions prurigineuses.

Description de certains effets indésirables

Diminution de l'hémoglobine

Depuis la mise sur le marché, des cas d’anémie nécessitant une transfusion sanguine ont été rapportés

(voir rubrique 4.4). La fréquence de diminution de l'hémoglobine (anémie) apparaît plus élevée avec

10 mg d’ambrisentan. Durant les 12 semaines d’études cliniques de Phase 3 contrôlées versus placebo,

les taux moyens d'hémoglobine ont diminué chez les patients des groupes ambrisentan et ces

diminutions ont été détectées dès la quatrième semaine (diminution de 0,83 g/dl). Les variations par

rapport à la valeur à l’inclusion ont semblé se stabiliser au cours des huit semaines suivantes. Au total,

17 patients (6,5 %) des groupes traités par ambrisentan ont présenté une diminution du taux

d'hémoglobine d'au moins 15 % par rapport à l’inclusion et le taux était inférieur à la limite inférieure

de la normale.

Population pédiatrique

La sécurité de l'ambrisentan chez les patients pédiatriques atteints d'HTAP âgés de 8 ans à moins de 18

ans a été évaluée chez 41 patients traités par ambrisentan 2,5 mg ou 5 mg une fois par jour (groupe à

faible dose) ou par ambrisentan 2,5 mg ou 5 mg une fois par jour augmenté jusqu’à 5 mg, 7,5 mg ou

10 mg en fonction du poids corporel (groupe à dose élevée), seul ou en association avec d'autres

médicaments de l'HTAP pendant 24 semaines dans une étude en ouvert de phase 2b. La sécurité a

ensuite été évaluée dans une étude d'extension à long terme chez 38 des 41 sujets. Les effets

indésirables observés, qui ont été évalués comme étant liés à l'ambrisentan, correspondaient à ceux

observés dans les études contrôlées chez les patients adultes : les céphalées (15 %, 6/41 sujets pendant

les 24 semaines de l'étude en ouvert de phase 2b et 8 %, 3/38 sujets pendant l’étude d’extension à long

terme) et la congestion nasale (7 %, 3/41 sujets pendant les 24 semaines de l'étude en ouvert de phase

2b) étant les plus fréquentes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Chez des volontaires sains, l’administration d'une dose unique de 50 et 100 mg (5 à 10 fois la dose

maximale recommandée) a été associée à des céphalées, des bouffées vasomotrices, des sensations

vertigineuses, des nausées et des congestions nasales.

Du fait de son mécanisme d'action, un surdosage par ambrisentan peut potentiellement entraîner une

hypotension (voir rubrique 5.3). L'hypotension induite peut être sévère et nécessiter un traitement de

réanimation. Aucun antidote n'est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Anti-hypertenseurs, autres anti-hypertenseurs, code ATC : C02KX02

Mécanisme d'action

Ambrisentan est un antagoniste sélectif des récepteurs de type A de l'endothéline (ET

), actif par voie

orale appartenant à la catégorie des acides propioniques. L'endothéline joue un rôle important dans la

physiopathologie de l'hypertension artérielle pulmonaire.

Ambrisentan est un antagoniste ET

(environ 4000 fois plus sélectif pour ET

par rapport à ET

Ambrisentan bloque les récepteurs de sous-type ET

, principalement localisés sur les cellules des

muscles lisses vasculaires et sur les cardiomyocytes, ce qui empêche l'activation des médiateurs de

l'endothéline, messagers secondaires dans le processus de vasoconstriction et de prolifération des

cellules musculaires lisses. La sélectivité d'ambrisentan pour le recepteur ET

plus que pour le

récepteur ET

permet de respecter la production médiée par le récepteur ET

de vasodilatateurs

comme le monoxyde d'azote et de prostacycline.

Efficacité et sécurité cliniques

Deux essais pivot de phase 3, multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés contre

placebo ont été réalisés (ARIES-1 et 2). L'essai ARIES-1 incluant 201 patients, a comparé ambrisentan

5 mg et ambrisentan 10 mg au placebo. L'essai ARIES-2 incluant 192 patients, a comparé ambrisentan

2,5 mg et ambrisentan 5 mg au placebo. Dans ces deux études, l’ambrisentan a été ajouté au traitement

pré-existant, qui pouvait inclure une association de digoxine, d'anticoagulants, de diurétiques,

d'oxygène et de vasodilatateurs (inhibiteurs des canaux calciques et inhibiteurs ACE). Les patients

inclus présentaient une HTAP idiopathique ou une HTAP associée à une collagénose systémique. La

majorité des patients était en classe fonctionnelle II (38,4 %) ou III (55,0 %) selon la classification

OMS. Les patients atteints d'insuffisance hépatique préexistante (cirrhose ou taux d’aminotransférases

cliniquement significatif) et les patients utilisant d'autres thérapies de l'hypertension artérielle

pulmonaire (par exemple prostanoïdes) ont été exclus. Les paramètres hémodynamiques n'ont pas été

évalués durant ces études.

Le critère principal défini pour ces études de phase 3 était l'amélioration de la capacité à l'exercice

mesurée par le changement par rapport à la valeur à l’inclusion des résultats au test de marche de

6 minutes à 12 semaines. Dans les deux études, le traitement par ambrisentan a entraîné une

amélioration significative du test de marche à 6 minutes pour chacune des doses d’ambrisentan

étudiées.

Dans les études ARIES-1 et ARIES- 2, l'amélioration de la distance moyenne parcourue durant le test

de marche pendant 6 minutes à la semaine 12 était, après ajustement de l'effet placebo, respectivement

de 30,6 m (IC 95% : 2,9 à 58,3 ; p = 0,008) et de 59,4 m (IC 95 % : 29,6 à 89,3 ; p < 0,001) dans le

groupe ambrisentan 5 mg. Pour l’étude ARIES-1, l'amélioration de la distance moyenne parcourue

durant le test de marche à 6 minutes à la semaine 12 était de 51,4 m (IC 95 % : 26,6 à 76,2 ; p < 0,001)

dans le groupe ambrisentan 10 mg.

Une analyse combinée des études de phase 3 (ARIES-C) conduite selon des modalités pré-spécifiées

dans le protocole a retrouvé une amélioration sur la moyenne des différences observées par rapport au

placebo des tests de marche à 6 minutes après 12 semaines de traitement : 44,6 m (IC 95 % : 24,3 à

64,9 ; p < 0,001) dans le groupe ambrisentan 5 mg et de 52,5 m (IC 95 % : 28,8 à 76,2 ; p < 0,001)

dans le groupe ambrisentan 10 mg.

Dans l’étude ARIES-2 (groupe recevant des doses combinées), l’ambrisentan a significativement

retardé l'aggravation clinique de l’HTAP par rapport au placebo (p < 0,001), le Hazard ratio a

démontré une réduction de 80 % (IC 95 % : 47 % à 92 %). Cette évaluation englobait : le décès, la

transplantation, l'hospitalisation pour HTAP, la septostomie auriculaire, l’ajout d'autres agents

thérapeutiques pour le traitement de l’HTAP. Une amélioration statistiquement significative dans le

domaine concernant les fonctions physiques évalué par le questionnaire d'échelle de qualité de vie SF-

36 Health Survey, a été observée pour le groupe recevant les doses combinées d’ambrisentan (3,41 ±

6,96) par rapport au placebo (-0,20 ± 8,14, p = 0,005). Le traitement par ambrisentan a amélioré de

façon statistiquement significative la dyspnée évaluée par l'Index de Dyspnée de Borg (IDB) à la

semaine 12 après ajustement de l’effet placebo de -1,1 (IC 95 % : -1,8 à -0,4 ; p = 0,019 ; groupe

recevant la dose combinée).

Données à long terme

Les patients inclus dans les études ARIES-1 et 2 étaient éligibles pour entrer dans l’étude d'extension à

long terme en ouvert ARIES-E (n=383). L'exposition moyenne calculée sur l'ensemble des données

des 2 études était d'environ 145 ± 80 semaines, et l'exposition maximale d'environ 295 semaines. Les

critères d'évaluation principaux de cette étude étaient l'incidence et la sévérité des effets indésirables

associés à une administration au long cours de l'ambrisentan, incluant les anomalies des tests sanguins

de la fonction hépatique. La tolérance observée à long terme dans cette étude était globalement

superposable à celle observée dans les études contrôlées comparativement au placebo de 12 semaines.

Le taux de survie des patients sous ambrisentan (tous groupes de doses d’ambrisentan combinés) à 1, 2

et 3 ans était respectivement de 93 %, 85 % et 79 %.

Dans une étude conduite en ouvert (AMB222), l’ambrisentan a été administré chez 36 patients afin

d'évaluer l'incidence de l'augmentation des taux sériques d'aminotransférases chez les patients qui

avaient précédemment arrêté d’autres traitements avec un antagoniste des récepteurs de l'endothéline

en raison d'anomalies des taux d'aminotransférases. Pendant une durée moyenne de 53 semaines de

traitement par ambrisentan, aucun des patients inclus n'a présenté un taux d'ALAT sérique confirmé

> 3 x LNS nécessitant un arrêt définitif du traitement. Cinquante pour cent des patients étaient passés

de 5 mg à 10 mg d’ambrisentan pendant cette période.

L'incidence cumulée des anomalies des taux d'aminotransférases sériques > 3 x LNS dans l'ensemble

des études cliniques de phase 2 et 3 (y compris les extensions d'essais) a été de 17 sur 483 patients sur

une durée d'exposition moyenne de 79,5 semaines. Soit un taux d'évènements de 2,3 pour

100 patients-années exposés à l’ambrisentan. Au cours de l'étude d'extension à long terme en ouvert

ARIES-E, le risque à 2 ans de développer des élévations des aminotransférases sériques > 3 x LNS

chez les patients traités par ambrisentan était de 3,9 %.

Autres informations cliniques

Dans l'étude de phase 2 (AMB 220), une amélioration des paramètres hémodynamiques a été observée

après 12 semaines de traitement chez les patients (n = 29) présentant une HTAP. Le traitement par

ambrisentan a entraîné une augmentation de l'index cardiaque moyen, une diminution de la pression

artérielle pulmonaire moyenne et une diminution de la résistance vasculaire pulmonaire moyenne.

Une diminution de la pression artérielle systolique et diastolique a été rapportée sous traitement par

ambrisentan. Dans des études cliniques contrôlées comparativement au placebo d'une durée de

12 semaines, la réduction moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique entre les valeurs à

l'inclusion et celles observées à la fin du traitement ont été respectivement, de 3 mm Hg et 4,2 mm Hg.

Au cours de l'étude d'extension en ouvert ARIES E, les diminutions moyennes de la pression artérielle

systolique et diastolique ont persisté jusqu'à 4 ans de traitement par ambrisentan.

Aucun effet cliniquement significatif relatif à la pharmacocinétique de l’ambrisentan ou du sildénafil

n’a été observé pendant une étude d’interaction effectuée chez des volontaires sains, et l’association a

été bien tolérée. Dans les études ARIES-E et AMB222, 22 patients (5,7 %) et 17 patients (47 %)

respectivement ont reçu un traitement concomitant d’ambrisentan et de sildénafil. Aucun problème

d'intolérance supplémentaire n'a été détecté chez ces patients.

Efficacité clinique en association avec le tadalafil

Une étude clinique de phase 3 conduite en fonction de la survenue d’événements, multicentrique en

double aveugle utilisant un comparateur actif a été menée afin d'évaluer l’efficacité de l’association

thérapeutique en première intention d’ambrisentan et de tadalafil (bithérapie) comparativement à un

traitement en monothérapie par l’ambrisentan ou le tadalafil chez 500 patients naïfs de traitement pour

l’HTAP, randomisés selon le ratio 2:1:1 (AMB112565/AMBITION). Aucun des patients n’avait reçu

de placebo seul. L'analyse principale reposait sur la comparaison des données en bithérapie avec celles

regroupées des deux en monothérapies. Des comparaisons entre le groupe en bithérapie et chacun des

deux groupes en monothérapie ont également été effectuées. Les patients ayant une anémie, une

rétention hydrique ou des maladies rares de la rétine cliniquement significatives selon le jugement de

l’investigateur, étaient exclus de l’étude. Les patients ayant des valeurs d’ALAT et d’ASAT >2xLNS à

l’inclusion ont également été exclus.

A l’inclusion, 96% des patients étaient naïfs de tout traitement spécifique de l’HTAP et le délai

médian entre le diagnostic et l’inclusion dans l’étude était de 22 jours. Les patients débutaient leur

traitement avec 5 mg d’ambrisentan et 20 mg de tadalafil puis les doses étaient augmentées à 40 mg de

tadalfil à la 4

ème

semaine et à 10 mg d’ambrisentan à la 8

ème

semaine sauf en cas d'intolérance. La

durée médiane de traitement en double aveugle pour la bithérapie était supérieure à 1,5 ans.

Le critère principal était le délai de survenue du premier échec clinique défini par :

- la survenue du décès ou

- une hospitalisation pour aggravation de l’HTAP,

- une progression de la maladie

- une réponse clinique à long terme jugée non satisfaisante

La moyenne d’âge des patients était de 54 ans (DS 15; 18-75 ans). A l’inclusion, les patients étaient en

classe fonctionnelle II (31%) et III (69%) (classification de l’OMS). Par ordre de fréquence, l'étiologie

de l'HTAP dans la population de l'étude était : HTAP idiopathique ou familiale (56%), HTAP associée

à une connectivite (37%), HTAP associée à la prise de médicaments ou une exposition à des toxiques

(3%), HTAP associée à une malformation cardiaque congénitale opérée (2%) et HTAP associée à une

infection par le VIH (2%).

Les patients en classe fonctionnelle II et III (classification de l’OMS) avaient une distance moyenne de

marche de 6 minutes de 353 m à l’inclusion.

Résultats sur le critère principal combiné

Le traitement par bithérapie a réduit le risque de 50% (

hazard ratio [HR] : 0,502 [IC 95%: 0,348 ;

0,724], p = 0,0002) du critère composite de survenue du premier échec clinique jusqu'à la dernière

visite d'évaluation par rapport aux monothérapies groupées (figure 1 et tableau 1 ci-dessous). L'effet

du traitement observé était principalement en relation avec à une réduction de 63% des hospitalisations

dans le groupe traité par la bithérapie. Cet effet a été observé précocement et s’est maintenu dans le

temps. L’efficacité de la bithérapie sur le critère principal a été retrouvée lors de la comparaison avec

chacune des monothérapies et dans les sous-groupes d'âge, d'origine éthnique, de région géographique,

d'étiologie (HTAP idiopathique ou familiale et HTAP associée à une connectivite). L'effet était

significatif pour les patients en classe fonctionnelle II et pour les patients en classe fonctionnelle III.

Figure 1

Tableau 1

Ambrisentan +

tadalafil

(N=253)

Monothérapies

regroupées

(N=247)

Ambrisentan en

monothérapie

(N=126)

Tadalafil en

monothérapie

(N=121)

Délai de survenue du premier échec clinique (adjudiqué)

Echec clinique, no. (%) 46 (18) 77 (31) 43 (34) 34 (28)

Hazard ratio (95% IC)

0,502

(0,348 ; 0,724)

0,477

(0,314; 0,723)

0,528

(0,338; 0,827)

P-value, test du log-rank

0,0002 0,0004 0,0045

Evènements du critère principal composite (délai de survenue du premier échec clinique)

(adjudiqué)

Décès (toutes causes

confondues)

9 (4%) 8 (3%) 2 (2%) 6 (5%)

Hospitalisation pour

aggravation de l’HTAP

10 (4%) 30 (12%) 18 (14%) 12 (10%)

Progression de la maladie,

10 (4%) 16 (6%) 12 (10%) 4 (3%)

Réponse clinique

insatisfaisante à long terme

17 (7%) 23 (9%) 11 (9%) 12 (10%)

Délai de survenue de la première hospitalisation pour aggravation de l’HTAP (adjudiqué)

Première hospitalisation,

no. (%)

19 (8%) 44 (18%) 27 (21%) 17 (14%)

Hazard ratio (95% IC)

0,372 0,323 0,442

P-value, test du log-rank

0,0002 <0,0001 0,0124

Délai de survenue d’échec clinique

% de sujets sans évènement

HR : 0,502

95% IC (0,348 ; 0,724)

p=0,0002

Temps (semaines)

Monothérapies regroupées

Bithérapie

Nombre de sujets à risque

Bithérapie :

Monothérapies regroupées

1 an 88,9%

2 ans 79,7%

3 ans 67,6%

1 an 75,5%

2 ans 63,2%

3 ans 56,1%

Critères secondaires

Des critères secondaires ont été testés :

Tableau 2

Critères secondaires

(changement entre la

valeur initiale et la

semaine 24)

Ambrisentan

+ tadalafil

Monothérapies

regroupées

Différence

[tntervalle de confiance]

p value

NT-pro BNP (% de

réduction)

-67,2 -50,4

Différence en %: -33,8;

[95% IC: -44,8 ; -20,7]

p<0,0001

% de sujets ayant une

réponse clinique

satisfaisante à la

semaine 24

39 29

Odds ratio 1,56;

[95% IC: 1,05 ; 2,32]

p=0,026

Distance de marche à 6

minutes (m, changement

médian)

49,0 23,8

22,75

[95% IC: 12,00 ; 33,50]

p<0,0001

Fibrose pulmonaire idiopathique

Une étude a été conduite chez 492 patients (ambrisentan N = 329, placebo N = 163) atteints de fibrose

pulmonaire idiopathique, parmi lesquels 11 % présentaient une hypertension pulmonaire associée

(groupe 3 de la classification OMS) ; cette étude a été prématurément arrêtée lorsqu'il a été mis en

évidence que l'objectif sur le critère de jugement principal d'efficacité ne pourrait pas être atteint

(étude ARTEMIS-IPF). Quatre-vingt dix patients traités par ambrisentan (27 %) ont présenté des

événements correspondant à une progression de la fibrose pulmonaire idiopathique (incluant des

hospitalisations pour aggravations respiratoires) ou un décès comparativement à 28 patients (17 %)

dans le groupe placebo. L'ambrisentan est par conséquent contre-indiqué chez les patients ayant une

fibrose pulmonaire idiopathique avec ou sans hypertension pulmonaire associée (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

Étude AMB112529

La sécurité et la tolérance de l'ambrisentan une fois par jour pendant 24 semaines ont été évaluées dans

une étude non contrôlée en ouvert chez 41 patients pédiatriques atteints d'HTAP âgés de 8 ans à moins

de 18 ans (médiane : 13 ans). L'étiologie de l'HTAP était idiopathique (n=26 ; 63%), congénitale

persistante malgré une correction chirurgicale (n=11 ; 27%), secondaire à une maladie du tissu

conjonctif (n=1 ; 2%), ou familiale (n=3 ; 7,3%). Parmi les 11 sujets présentant une cardiopathie

congénitale, 9 avaient une communication interventriculaire, 2 une communication interauriculaire et

1 une persistance du canal artériel. Les patients étaient en classe fonctionnelle II (n=32 ; 78%) ou III

(n=9 ; 22%) (classification OMS) au début du traitement de l'étude. A l'entrée dans l'étude, les patients

étaient traités par des médicaments de l'HTAP (le plus souvent PDE5i en monothérapie [n=18 ; 44%],

PDE5i en association avec des prostanoïdes [n=8 ; 20%]) ou des prostanoïdes en monothérapie [n=1 ;

2%], et ils ont poursuivi leur traitement de l'HTAP pendant toute la durée de l'étude. Les patients ont

été divisés en deux groupes selon la dose : ambrisentan 2,5 mg ou 5 mg une fois par jour (faible dose,

n=21) et ambrisentan 2,5 mg ou 5 mg une fois par jour augmentée jusqu’à 5 mg, 7,5 mg ou 10 mg en

fonction du poids corporel (forte dose, n=20). Un total de 20 patients des deux groupes a reçu la dose

ajustée à 2 semaines en fonction de la réponse clinique et de la tolérance ; 37 patients ont terminé

l'étude ; 4 patients sont sortis d'étude.

Il n’a pas été observé de tendance à une dose dépendance de l'effet de l'ambrisentan sur le principal

critère d'efficacité, à savoir la capacité à l’effort (TDM6 : Test de marche de 6 minutes). La variation

moyenne entre l’inclusion et la semaine 24 du TDM6 pour les patients des groupes recevant une faible

ou une forte dose ayant une mesure à l’inclusion et à 24 semaines était respectivement de +55,14 m

(IC 95 % : 4,32 à 105,95) chez 18 patients et de +26,25 m (IC 95 % : 4,59 à 57,09) chez 18 patients.

La variation moyenne du TDM6 entre l’inclusion et la semaine 24 pour l'ensemble des 36 patients

(regroupant les deux groupes) était de +40,69 m (IC à 95 % : 12,08 à 69,31). Ces résultats étaient

cohérents avec ceux observés chez les adultes. À la semaine 24, 95 % des patients du groupe à faible

dose et 100 % de ceux du groupe à forte dose sont restés stables (classe fonctionnelle inchangée ou

améliorée). L'estimation de la survie sans événement par la méthode de Kaplan Meyer concernant

l'aggravation de l'HTAP (décès [toutes causes confondues], transplantation pulmonaire ou

hospitalisation pour aggravation de l'HTAP ou détérioration liée à l'HTAP) à 24 semaines était

respectivement de 86 % et 85 % dans les groupes à faible et forte dose.

Les paramètres hémodynamiques ont été mesurés chez 5 patients (groupe à faible dose).

L'augmentation moyenne de l'index cardiaque par rapport à l’inclusion était de +0,94 L/min/m

, la

diminution moyenne de la pression artérielle pulmonaire moyenne était de -2,2 mmHg et la diminution

moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) était de -277 dyn s/cm5 (-3,46 mmHg/L/min).

Chez les patients pédiatriques atteints d'HTAP ayant reçu de l'ambrisentan pendant 24 semaines, la

diminution de la moyenne géométrique par rapport à l’inclusion du NT-pro-BNP était de 31 % dans le

groupe à faible dose (2,5 et 5 mg) et de 28 % dans le groupe à forte dose (5, 7,5 et 10 mg).

Étude AMB114588

Des données à long terme ont été générées à partir de 38 des 41 patients pédiatriques atteints d’HTAP

et âgés de 8 à moins de 18 ans qui ont été traités par l'ambrisentan dans l'étude randomisée de 24

semaines. La plupart des patients qui ont complété cette étude d’extension à long terme présentaient

une HTAP idiopathique ou héréditaire (68%) conformément à l’inclusion de l’étude AMB112529. La

durée moyenne d'exposition (± écart-type) au traitement par ambrisentan était d’environ 4,0 ± 2,5 ans

(intervalle : 3 mois à 10,0 ans). Les patients pouvaient recevoir un traitement supplémentaire de

l’HTAP si nécessaire dans l’étude d'extension en ouvert

et la dose d'ambrisentan pouvait être ajustée

par paliers de 2,5 mg. Globalement, 66% des patients qui ont complété l'étude d'extension ont

conservé la même dose d'ambrisentan que celle utilisée dans l'étude AMB112529.

L'aggravation clinique a été définie comme un décès (toutes causes confondues), une inscription sur la

liste des patients devant bénéficier d’une transplantation pulmonaire ou d’une septostomie auriculaire,

ou une détérioration de l'HTAP entraînant une hospitalisation, une modification de la dose

d'ambrisentan, l'ajout ou la modification de dose d'un traitement spécifique HTAP existant, une

aggravation de la classe fonctionnelle de l'OMS, une diminution de 20 % du TDM6 ou des

signes/symptômes d'insuffisance cardiaque droite. A un moment déterminé de l’évaluation, 71 % des

patients n’avaient pas eu d'aggravation de l'HTAP, tandis que 11 participants (29 %) dans les 4

groupes de doses avaient eu au moins un critère d’aggravation clinique avec pour 5 d’entre eux (45 %)

plusieurs critères d’aggravation. Les estimations de la survie de Kaplan Meier étaient de 94,74% et

92,11%, 3 et 4 ans après le début du traitement.

L’analyse des variations entre le début de l’étude AMB112529 et la fin de l’étude d’extension a

montré une augmentation moyenne du TDM6 de 58,4 ± 88 mètres (amélioration de 17 % par rapport

au début de l'étude) dans tous les groupes de dose.

A l’inclusion de l'étude AMB114588, les 4 classes fonctionnelles de l'OMS (I, II, III et IV) étaient

représentées par les patients, dont plus de la moitié d'entre eux étaient en classe II (n=22 ; 58%) et les

autres patients en classe I (n=9 ; 24%), en classe III (n=6 ; 16%) ou en classe IV (n=1 ; 3%). L’analyse

des changements survenus entre le début et la fin de l'étude d’extension (N=29) a montré une

amélioration (45%) ou aucun changement (55%), et aucune détérioration de la classe fonctionnelle de

l'OMS, ainsi qu'une augmentation moyenne du TDM6 de 17,0%.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’ambrisentan est rapidement absorbé chez l’homme. Après administration orale, les concentrations

plasmatiques maximales (C

max

) de l’ambrisentan sont obtenues généralement en 1,5 h environ après la

prise, à jeun ou non. La C

max

et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du

temps (ASC) augmentent proportionnellement à la dose, dans l'intervalle posologique administré.

L’état d'équilibre est généralement obtenu après 4 jours de doses répétées.

Une étude de l'influence de l'alimentation portant sur l’administration d’ambrisentan chez des

volontaires sains à jeun et après un repas riche en graisses a indiqué que la C

max

était diminuée de

12 % tandis que l’ASC demeurait identique. Cette diminution du pic de concentration n’est pas

cliniquement significative et par conséquent, l’ambrisentan peut être pris avec ou sans repas.

Distribution

L’ambrisentan est fortement lié aux protéines plasmatiques. In vitro, l’ambrisentan était lié en

moyenne à 98,8 % aux protéines plasmatiques indépendamment de la concentration dans l'intervalle

de 0,2 à 20 microgrammes/ml. L’ambrisentan est lié principalement à l’albumine (96,5 %) et dans une

moindre mesure, à la glycoprotéine acide alpha

L’ambrisentan est faiblement distribué dans les érythrocytes, avec un rapport moyen sang/plasma de

0,57 chez l’homme et de 0,61 chez la femme.

Biotransformation

L’ambrisentan n’est pas un ARE du groupe des Sulfonamides (Groupe des acides propioniques).

L’ambrisentan est glucuronoconjugué par plusieurs isoenzymes UGT (UGT1A9S, UGT2B7S et

UGT1A3S) sous forme de glucuronoconjugué d’ambrisentan (13 %). L’ambrisentan subit également

un métabolisme oxydatif, principalement par le CYP3A4, et dans une moindre mesure par le CYP3A5

et le CYP2C19 pour former le 4-hydroxyméthyl ambrisentan (21 %), ensuite glucuroconjugué en

glucuroconjugué de 4-hydroxyméthyl ambrisentan (5 %). L’affinité de liaison du 4-hydroxyméthyl

ambrisentan au récepteur de l'endothéline humaine est 65 fois moindre que celle de l’ambrisentan. Par

conséquent, aux concentrations observées dans le plasma (environ 4 % par rapport à l’ambrisentan

parent), le 4 hydroxyméthyl ambrisentan ne devrait pas contribuer à l’activité pharmacologique de

l’ambrisentan.

Des données in vitro indiquent que l’ambrisentan à une concentration de 300 µM entraîne moins de

50% d’inhibition des isoenzymes UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (jusqu’à 30%) ou des

isoenzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (jusqu’à 25%). In

vitro, ambrisentan n’a pas d’effet inhibiteur sur les transporteurs humains à des concentrations

cliniquement significatives, y compris P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et NTCP.

En outre, les modèles

in vitro sur hépatocytes de rats n’ont pas mis en évidence d’effet inducteur

d’ambrisentan sur l’expression des protéines MRP2, P-gp ou BSEP. L’analyse globale des données in

vitro suggère qu’ambrisentan à des concentrations cliniquement significatives (C

max

plasmatique

jusqu'à 3,2 µM) ne devrait pas avoir d’effet sur UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ou les

isoenzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 ou les

protéines de

transport BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 ou NTCP.

Les effets de l’ambrisentan administré à l'état d’équilibre (10 mg, une fois par jour) sur les propriétés

pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d’une seule dose de warfarine (25 mg), mesurés par le

taux de prothrombine (TP) et le rapport normalisé international (INR), ont été étudiés chez

20 volontaires sains. L’ambrisentan n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la

pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la warfarine. De même, la co-administration avec la

warfarine n’a pas modifé les propriétés pharmacocinétiques de l’ambrisentan (voir rubrique 4.5).

L’effet de l'administration de sildénafil pendant 7 jours (20 mg, trois fois par jour) sur la

pharmacocinétique d’une seule dose d’ambrisentan, et les effets de l’administration d’ambrisentan

pendant 7 jours (10 mg, une fois par jour) sur la pharmacocinétique d’une seule dose de sildénafil ont

été étudiés chez 19 volontaires sains. À l’exception d’une augmentation de 13 % de la C

max

sildénafil après co-administration avec l’ambrisentan, il n'y a eu aucun changement dans les

paramètres pharmacocinétiques du sildénafil, du N-desméthyl-sildénafil et de l’ambrisentan. Cette

faible augmentation de la C

max

du sildénafil n’est pas considérée comme cliniquement significative

(voir rubrique 4.5).

Les effets de l'ambrisentan, administré aux doses permettant d'atteindre l'état d'équilibre

pharmacocinétique (10 mg, une fois par jour), sur les propriétés pharmacocinétiques d’une seule dose

de tadalafil et les effets de l’administration aux doses permettant d'obtenir l'état d'équilibre

pharmacocinétique de tadalafil (40 mg, une fois par jour), sur les propriétés pharmacocinétiques d’une

seule dose d'ambrisentan, ont été étudiés chez 23 volontaires sains. L’ambrisentan n’a eu aucun effet

cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de tadalafil. De même, l'administration

concomitante de tadalafil n’a pas eu d'effets sur les paramètres pharmacocinétiques de l’ambrisentan

(voir rubrique 4.5).

Les effets des doses répétées de kétoconazole (400 mg, une fois par jour) sur la pharmacocinétique

d’une seule dose de 10 mg d’ambrisentan ont été étudiés chez 16 volontaires sains. Les expositions

systémiques de l'ambrisentan mesurées par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques

(ASC

(0-inf)

) et la C

max

ont été légèrement augmentées respectivement de 35 % et de 20 %. Cette

modification de l'exposition systèmique ne devrait pas avoir de retentissement cliniquement

significatif et par conséquent, l’ambrisentan peut être administré de façon concomitante avec le

kétoconazole.

Les effets de doses répétées de ciclosporine A (100 - 150 mg deux fois par jour) sur la

pharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'ambrisentan (5 mg une fois par jour), et les effets de doses

répétées d'ambrisentan (5 mg une fois par jour) sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de la

ciclosporine A (100 - 150 mg deux fois par jour) ont été étudiés chez des volontaires sains. La C

max

l'ASC

(0-t)

de l'ambrisentan ont augmenté (respectivement 48 % et 121 %) en présence de doses

multiples de ciclosporine A. Au vu de ces données, en cas d’administration concomitante de

ciclosporine A, la dose d'ambrisentan chez les patients adultes ou les patients pédiatriques pesant ≥50

kg doit être limitée à 5 mg une fois par jour et à 2,5 mg une fois par jour chez les patients pédiatriques

≥20 à <50 kg (voir rubrique 4.2). Toutefois, l'administration de doses multiples d'ambrisentan n'a pas

eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à la ciclosporine A et aucun ajustement posologique

de la ciclosporine A n'est justifié.

Les effets de l'administration en dose unique ou en doses répétées de rifampicine (600 mg une fois par

jour) sur les paramètres pharmacocinétiques de l'ambrisentan (10 mg une fois par jour) à l'état

d'équilibre ont été étudiés chez des volontaires sains. Après l'initiation du traitement par rifampicine,

une augmentation transitoire de l'ASC

(0–τ)

(121 % et 116 % après l'administration de la première et de

la seconde dose de rifampicine) a été observée, probablement due à une inhibition de l'OATP par la

rifampicine. Toutefois, il n'a pas été observé de modification cliniquement significative de l'exposition

systémique de l'ambrisentan au 8

ème

jour suivant l'administration de rifampicine en doses répétées. Les

patients traités par ambrisentan doivent faire l'objet d'une étroite surveillance lorsqu'ils débutent un

traitement par rifampicine (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Les effets de doses répétées d’ambrisentan (10 mg) sur la pharmacocinétique d’une seule dose de

digoxine ont été étudiés chez 15 volontaires sains. L'administration de doses répétées d'ambrisentan

augmente légèrement l'ASC

0-last

et les concentrations résiduelles de la digoxine, la C

max

de la digoxine

est augmentée de 29 %. L'augmentation de l’exposition à la digoxine en présence de doses multiples

d'ambrisentan n'a pas été considérée cliniquement significative, et aucun ajustement de dose de la

digoxine n’est nécessaire (voir rubrique 4.5).

Les effets de l'administration de l’ambrisentan pendant 12 jours (10 mg, une fois par jour) sur les

paramètres pharmacocinétiques d’une dose unique d'un contraceptif oral associant de l'éthinylestradiol

(35 µg) et de la noréthindrone (1 mg) ont été étudiés chez des femmes volontaires saines. La C

max

l'ASC

(0-inf)

ont été légèrement diminuées pour l'éthinylestradiol (respectivement 8 % et 4 %) et

légèrement augmentées pour la noréthindrone (respectivement 13 % et 14 %). Ces modifications

d'expositions systèmiques de l'éthinylestradiol ou de la noréthindrone sont considérées comme faibles

et ne devraient pas avoir de retentissement cliniquement significatif (voir rubrique 4.5).

Elimination

L’ambrisentan et ses métabolites sont éliminés principalement dans la bile après le métabolisme

hépatique et/ou extra-hépatique. Environ 22 % de la dose administrée sont retrouvés dans l’urine après

administration orale, dont 3,3 % d’ambrisentan inchangé. La demi-vie d’élimination plasmatique chez

l’homme est comprise entre 13,6 et 16,5 heures.

Populations spécifiques

Population adulte (sexe, âge)

D’après les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population réalisée sur des volontaires sains

et des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, les propriétés pharmacocinétiques de

l’ambrisentan n’ont pas été significativement influencées par le sexe ou l’âge (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques disponibles dans la population pédiatrique sont limitées. La

pharmacocinétique a été étudiée chez des sujets pédiatriques âgés de 8 ans à moins de 18 ans dans une

étude clinique (AMB112529).

Les données de pharmacocinétique de l'ambrisentan après administration orale chez des sujets âgés de

8 ans à moins de 18 ans atteints d'HTAP concordaient avec celles observées chez l’adulte après

ajustement de la dose en fonction du poids corporel. Sur la base des résultats de modélisation,

l’exposition des patients pédiatriques à l'état d'équilibre (AUC

) pour les faibles et les fortes doses

dans tous les groupes de poids corporel se situaient respectivement dans les 5

ème

et 95

ème

percentiles de

l'exposition observée chez l'adulte à faible (5 mg) ou à forte dose (10 mg).

Insuffisance rénale

L'élimination rénale ou la clairance rénale (excrétion) de l’ambrisentan ne sont pas significatifs. Dans

une analyse pharmacocinétique de population, la clairance de la créatinine était une covariable

affectant la pharmacocinétique de l’ambrisentan de façon statistiquement significative. L’intensité de

la diminution de la clairance est modeste (20 à 40 %) chez les patients souffrant d’insuffisance rénale

modérée et cette diminution est par conséquent peu susceptible d’avoir une pertinence clinique

quelconque. Toutefois, la prudence s’impose chez les patients présentant une insuffisance rénale

sévère (voir rubrique 4.2)

Insuffisance hépatique

Les principales voies métaboliques de l’ambrisentan sont la glucurono-conjugaison et l’oxydation,

avec élimination dans la bile ; par conséquent, l’insuffisance hépatique devrait augmenter l'exposition

systémique (C

max

et ASC) de l’ambrisentan. Une analyse pharmacocinétique de population a montré

que la clairance orale de l'ambrisentan diminuait en fonction de l'augmentation de la bilirubine.

Toutefois, l’effet de la bilirubine apparait mineur : pour une élévation du taux de bilirubine de

4,5 mg/dl, (par rapport à la valeur normale de 0,6 mg/dl) la clairance de l’ambrisentan serait environ

30 % moindre. La pharmacocinétique de l’ambrisentan n'a pas été étudiée chez les sujets présentant

une insuffisance hépatique avec ou sans cirrhose. Par conséquent, un traitement par ambrisentan ne

doit pas être instauré chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère ou présentant une

augmentation des aminotransférases hépatiques cliniquement significative (plus de 3 fois la limite

normale supérieure (> 3 x LNS) ; voir rubriques 4.3 et 4.4).

5.3 Données de sécurité préclinique

En raison de l'effet pharmacologique de classe, une dose unique élevée d’ambrisentan (correspondant

à un surdosage) pourrait réduire la pression artérielle et provoquer une hypotension et des symptômes

liés à la vasodilatation.

L’ambrisentan n'a pas montré un effet inhibiteur du transport des acides biliaires ou une

hépatotoxicité.

Chez le rongeur, lors de l’administration chronique d’ambrisentan à des niveaux d’exposition

inférieurs aux doses thérapeutiques utilisées chez l’homme, une inflammation et des modifications de

l’épithélium de la cavité nasale ont été observées. Chez le chien des réponses inflammatoires légères

ont été observées lors de l’administration chronique d’ambrisentan à des doses élevées correspondant

à une exposition 20 fois supérieure à celle observée chez les patients.

Une hyperplasie osseuse des cornets ethmoïdaux a été observée dans la cavité nasale de rats traités par

l'ambrisentan, à des niveaux d'exposition 3 fois supérieurs à l'aire sous la courbe (ASC) en clinique

humaine. L’hyperplasie de l’os nasal n'a pas été observée avec l’ambrisentan chez les souris ou les

chiens. Chez le rat, une hyperplasie osseuse des cornets ethmoïdaux est une conséquence reconnue de

l'inflammation nasale, basée sur l'expérience acquise avec d'autres composés.

L’ambrisentan s'est révélé clastogène à des concentrations élevées dans des tests sur cellules de

mammifères in vitro. Les tests sur bactéries n'ont pas montré d'effet mutagène et il n'a pas été observé

de génotoxicité chez les rongeurs dans deux études menées in vivo.

Aucun potentiel cancérogène n'a été mis en évidence dans des études par voie orale de 2 ans menées

chez le rat et la souris. Une légère augmentation de l'incidence des fibroadénomes mammaires, une

tumeur bénigne, a été observée chez le rat mâle, à la dose la plus élevée uniquement. L'exposition

systémique avec l’ambrisentan chez les rats mâles à cette dose (basée sur l’ASC à l'état d'équilibre),

était 6 fois celle obtenue à la dose clinique de 10 mg/jour.

Une atrophie tubulaire testiculaire, occasionnellement associée à une aspermie, a été observée dans

des études de toxicité à doses répétées et de fertilité par voie orale effectuées sur des souris et des rats

mâles à des doses sans marge de sécurité. Les modifications au niveau testiculaire n'ont pas

entièrement régressé au cours du suivi mené après arrêt du traitement. Cependant aucunes

modifications n’ont été observées au cours des études chez les chiens, jusqu'à la 39

ème

semaine à une

exposition de 35 fois la dose utilisée chez l'homme sur la base de l’ASC. Chez les rats mâles, aucun

effet de l’ambrisentan sur la mobilité des spermatozoïdes n’a été mis en évidence, quelle que soit la

dose testée (jusqu’à 300 mg/kg/jour). Une légère (< 10 %) diminution du pourcentage de

spermatozoïdes morphologiquement normaux a été observée à la dose de 300 mg/kg/jour, mais pas à

celle de 100 mg/kg/jour (> 9 fois l’exposition clinique à une dose de 10 mg/jour). L'effet de

l'ambrisentan sur la fertilité masculine humaine n'est pas connu.

L’ambrisentan s'est révélée tératogène chez le rat et le lapin. Des anomalies de la mâchoire inférieure,

de la langue et/ou du palais ont été observées à toutes les doses testées. De plus, l’étude chez le rat a

montré une augmentation de l’incidence des défauts du septum interventriculaire et du tronc

vasculaire, des anomalies de la thyroïde et du thymus, une ossification du basi-sphénoïde et la

survenue de cas pour lesquels l’artère ombilicale était positionnée du côté gauche de la vessie au lieu

du côté droit. La tératogénicité est associée à la classe des antagonistes des récepteurs aux

endothélines.

L’administration d’ambrisentan à des rats femelles à partir de la fin de la gestation et pendant la

lactation a entraîné des effets indésirables sur le comportement maternel, une réduction de la survie

des petits et une altération de la capacité de reproduction de la descendance (avec l'observation de

petits testicules à l'autopsie) à une exposition 3 fois supérieure l'ASC à la dose maximale

recommandée chez l'homme.

Chez les rats juvéniles traités avec de l’ambrisentan par voie orale une fois par jour aux jours 7 à 26,

36 ou 62 après la naissance (correspondant à la période allant du nouveau-né à la fin de l’adolescence

chez l’homme), une diminution du poids du cerveau (- 3 % à - 8 %) sans changement morphologique

ni neuro-comportemental a été constatée suite à l’observation de bruits respiratoires, d’apnée et

d’hypoxie. Ces effets sont apparus à des niveaux d’ASC qui étaient 1,8 à 7 fois plus élevés que

l’exposition pédiatrique humaine de 10 mg. Dans une autre étude, lorsque des rats âgés de 5 semaines

(correspondant à un âge d'environ 8 ans chez l'homme) ont été traités, une diminution du poids du

cerveau n'a été observée qu'à des doses très élevées chez les mâles uniquement. Les données non

cliniques disponibles ne permettent pas d’établir la pertinence clinique de cette observation chez les

enfants âgés de moins de 8 ans.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Volibris 2,5 mg, comprimés pelliculés

Alcool polyvinylique

Talc

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol

Lécithine (de soja) (E322)

Volibris 5 mg et 10 mg, comprimés pelliculés

Alcool polyvinylique

Talc

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol

Lécithine (de soja) (E322)

Laque aluminique rouge Allura AC (E129)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Volibris 2,5 mg, comprimés pelliculés

2 ans

Volibris 5 mg et 10 mg, comprimés pelliculés

5 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne requiert pas de conditions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Volibris 2,5 mg, comprimés pelliculés

Flacons blancs opaques en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon avec sécurité enfant, en

polypropylène, et opercule en polyéthylène thermo-soudé par induction.

Chaque flacon contient 30 comprimés pelliculés.

Volibris 5 mg et 10 mg, comprimés pelliculés

Plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

Boîte de 10 ou 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées en conditionnement unitaire.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlande

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Volibris 2,5 mg, comprimés pelliculés

EU/1/08/451/005

Volibris 5 mg comprimés pelliculés

EU/1/08/451/001

EU/1/08/451/002

Volibris 10 mg comprimés pelliculés

EU/1/08/451/003

EU/1/08/451/004

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 21 avril 2008.

Date de dernier renouvellement : 14 janvier 2013

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

ANNEXE II

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET

D'UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SURE

ET EFFICACE DU MEDICAMENT

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlande

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du

Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE

• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des

dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la

directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L’UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MEDICAMENT

• Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et

interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation

de mise sur le marché, ainsi que toutes ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;

• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de

nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou

lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

• Mesures additionnelles de réduction du risque

Avant d’utiliser Volibris dans chaque état membre, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

(AMM) doit convenir du contenu et de la forme du programme éducatif, y compris des supports de

communication, des modalités de distribution et de tout autre aspect du programme, avec l’autorité

compétente nationale.

Dans chaque état membre où Volibris est commercialisé, le titulaire de l’AMM veille à ce que tous les

patients susceptibles d’utiliser Volibris reçoivent le matériel éducatif suivant :

• Une carte aide-mémoire destinée au patient

La carte aide-mémoire destinée au patient doit inclure les éléments clés suivants :

− Volibris est tératogène chez les animaux ;

− Les femmes enceintes ne doivent pas prendre Volibris ;

− Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable ;

− La nécessité de tests de grossesse mensuels ;

− La nécessité d’un contrôle régulier de la fonction hépatique car Volibris peut

provoquer une atteinte hépatique.

ANNEXE III

ETIQUETAGE ET NOTICE

A. ETIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR

CARTON DU FLACON

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Volibris 2,5 mg comprimés pelliculés

ambrisentan

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 2.5 mg d'ambrisentan

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose, de la lécithine (soja) (E322). Consulter la notice pour toute information

complémentaire.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

30 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlande

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/08/451/005

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

volibris 2,5 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

ETIQUETTE DU FLACON

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Volibris 2,5 mg comprimés pelliculés

ambrisentan

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 2.5 mg d'ambrisentan

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose, de la lécithine (soja) (E322). Consulter la notice pour toute information

complémentaire.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

comprimé pelliculé

30 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlande

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/08/451/005

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR

EMBALLAGE EXTERIEUR

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Volibris 5 mg comprimés pelliculés

ambrisentan

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 5 mg d'ambrisentan

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose, de la lécithine de soja (E322) et de la laque aluminique rouge Allura AC (E129).

Consulter la notice pour toute information complémentaire

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

10 comprimés pelliculés en conditionnement unitaire.

30 comprimés pelliculés en conditionnement unitaire.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlande

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/08/451/001 : 10 comprimés pelliculés

EU/1/08/451/002 : 30 comprimés pelliculés

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

volibris 5 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDES

Plaquette

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Volibris 5 mg comprimés

ambrisentan

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

GSK (Ireland) Ltd

3. DATE DE PEREMPTION

EXP

4. NUMERO DU LOT

Lot

5. AUTRE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR

EMBALLAGE EXTERIEUR

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Volibris 10 mg comprimés pelliculés

ambrisentan

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 10 mg d'ambrisentan

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose, de la lécithine de soja (E322) et de la laque aluminique rouge Allura AC (E129).

Consulter la notice pour toute information complémentaire.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

10 comprimés pelliculés en conditionnement unitaire.

30 comprimés pelliculés en conditionnement unitaire.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlande

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/08/451/003 : 10 comprimés pelliculés

EU/1/08/451/004 : 30 comprimés pelliculés

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

volibris 10 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDES

Plaquette

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Volibris 10 mg comprimés

ambrisentan

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

GSK (Ireland) Ltd

3. DATE DE PEREMPTION

EXP

4. NUMERO DU LOT

Lot

5. AUTRE

B. NOTICE

Notice : Information de l’utilisateur

Volibris 2.5 mg comprimés pelliculés

Volibris 5 mg comprimés pelliculés

Volibris 10 mg comprimés pelliculés

ambrisentan

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre

infirmier/ère.

- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il

pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre

pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait

pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?:

1. Qu’est-ce que Volibris et dans quels cas est-il utilisé

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Volibris

3. Comment prendre Volibris

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver Volibris

6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Volibris et dans quels cas est-il utilisé

Volibris contient la substance active « ambrisentan ». Il appartient à une classe de médicaments

appelés « autres anti-hypertenseurs » (utilisés pour traiter une pression artérielle élevée).

Il est utilisé pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez l’adulte, l’adolescent et

l’enfant âgé de 8 ans et plus. L’HTAP est définie par une élévation de la pression artérielle dans les

vaisseaux sanguins (les artères pulmonaires) qui transportent le sang entre le cœur et les poumons.

Chez les patients atteints d’HTAP, ces artères se rétrécissent, et le cœur doit fournir un effort

supplémentaire pour pomper le sang. Ceci provoque une fatigue, des vertiges et des essoufflements.

Volibris élargit les artères pulmonaires et facilite ainsi le pompage du sang par le cœur. Ceci fait

diminuer la pression sanguine et réduit les symptômes.

Volibris peut aussi être utilisé en association avec d’autres médicaments pour traiter l’HTAP.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Volibris

Ne prenez pas Volibris :

• si vous êtes allergique à l’ambrisentan, au soja, ou à l’un des autres composants contenus dans

ce médicament (mentionnés à la rubrique 6)

• si vous êtes enceinte, si vous prévoyez d’être enceinte ou si vous pourriez le devenir parce

que vous n’utilisez pas une méthode de contraception fiable. Veuillez lire les informations

indiquées au paragraphe « Grossesse »

• si vous allaitez. Lisez les informations du paragraphe « Allaitement »

• si vous souffrez d’une maladie du foie. Parlez-en à votre médecin ; il décidera si vous pouvez

prendre ce médicament

• si vous présentez une fibrose pulmonaire idiopathique (maladie du tissu pulmonaire dont la

cause n’est pas connue).

Avertissements et précautions

Contactez votre médecin avant de prendre ce médicament

• si vous avez des problèmes au niveau du foie

• si vous avez une anémie (diminution du nombre de globule rouges dans le sang)

• si vous avez un gonflement au niveau des mains, des chevilles ou des pieds causé par une

accumulation de liquide (œdème périphérique)

• si vous avez une maladie des poumons caractérisée par l’obstruction des veines pulmonaires

(maladie pulmonaire veino-occlusive).

→ Votre médecin décidera si vous pouvez prendre Volibris.

Vous devrez effectuer régulièrement des analyses de sang

Avant un traitement par Volibris, puis à intervalles réguliers lorsque vous prendrez ce médicament,

votre médecin vous prescrira des analyses de sang afin de vérifier :

• si vous souffrez d’anémie

• si votre foie fonctionne normalement.

→ Il est important de faire régulièrement ces analyses de sang pendant toute la durée du traitement par

Volibris.

Signes pouvant indiquer que votre foie ne fonctionne pas correctement :

• perte d’appétit

• envie de vomir (nausées)

• vomissements

• fièvre

• douleur d'estomac (maux de ventre)

• coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse)

• urines foncées

• démangeaisons de la peau

Si vous présentez l’un de ces signes :

→ Informez-en immédiatement votre médecin.

Enfants

Ce médicament n’est pas destiné aux enfants âgés de moins de 8 ans, sa sécurité et son efficacité

n’étant pas connues dans ce groupe d'âge.

Autres médicaments et Volibris

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre

tout autre médicament.

Si vous commencez un traitement par ciclosporine A (un médicament utilisé après une transplantation

d'organe ou dans le traitement du psoriasis), votre médecin peut être amené à modifier votre dose de

Volibris.

Si vous prenez de la rifampicine (un antibiotique utilisé dans le traitement d'infections graves), vous

serez attentivement suivi par votre médecin lors de l'initiation de votre traitement par Volibris.

Si vous prenez d’autres médicaments pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire (par exemple :

iloprost, époprosténol, sildénafil), une surveillance par votre médecin pourra être nécessaire.

→ Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l’un de ces médicaments.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Volibris peut présenter des risques pour le bébé conçu avant, pendant ou peu après le traitement.

→ Si vous êtes en âge d’être enceinte, vous devez utiliser une méthode de contraception fiable

pendant le traitement par Volibris. Parlez-en à votre médecin.

→ Ne prenez pas Volibris si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse.

→ Si vous découvrez que vous êtes enceinte ou si vous pensez être enceinte pendant votre

traitement par Volibris, consultez immédiatement votre médecin.

Si vous êtes une femme en âge d'être enceinte, votre médecin vous demandera de réaliser un test

de grossesse avant de prendre Volibris, puis à intervalles réguliers tout au long de votre traitement par

ce médicament.

Allaitement

Le passage de la substance active de Volibris dans le lait maternel n'est pas connu.

→ Vous ne devez pas allaiter pendant que vous prenez Volibris. Parlez-en à votre médecin.

Fertilité

Si vous êtes un homme et que vous prenez Volibris, il est possible que ce médicament diminue le

nombre de vos spermatozoïdes. Si vous avez des questions ou des inquiétudes à ce sujet, parlez-en à

votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Volibris peut avoir des effets indésirables telles qu'une baisse de la pression artérielle, des sensations

de vertige ou de la fatigue (voir rubrique 4), qui peuvent altérer votre aptitude à conduire des véhicules

ou à utiliser des machines. Les symptômes de votre maladie peuvent également compromettre votre

aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

→ Ne conduisez pas et n’utilisez pas de machines si vous ne vous sentez pas bien.

Volibris contient du lactose

Les comprimés de Volibris contiennent en faible quantité un sucre appelé lactose. Si votre médecin

vous a informé(e) que vous souffriez d’une intolérance à certains sucres :

→ Contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.

Volibris contient de la lécithine de soja

Si vous êtes allergique au soja, ne prenez pas ce médicament (voir rubrique 2 « Ne prenez pas

Volibris »).

Les comprimés de Volibris 5 et 10 mg contiennent un colorant appelé laque aluminique rouge

Allura AC (E129)

Il peut provoquer des réactions allergiques (voir rubrique 4).

Volibris contient du sodium

Ce médicament contient moins d’1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Volibris

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre

médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas

de doute.

Quelle dose de Volibris faut-il prendre :

Adulte

La dose habituelle de Volibris est un comprimé de 5 mg, une fois par jour. Votre médecin peut décider

d'augmenter votre dose à 10 mg, une fois par jour.

Si vous prenez de la ciclosporine A, ne prenez pas plus d'un comprimé de 5 mg de Volibris une fois

par jour.

Adolescents et enfants âgés de 8 ans à moins de 18 ans

Dose initiale habituelle de Volibris

Patient pesant 35 kg ou plus

Un comprimé de 5 mg, une fois par jour

Patient pesant au moins 20 kg, et moins de 35 kg

Un comprimé de 2,5 mg, une fois par jour

Votre médecin peut décider d'augmenter votre dose. Il est important que les enfants se rendent

régulièrement à leurs rendez-vous chez le médecin, car leur dose doit être ajustée en fonction de leur

âge ou de leur poids.

S'il est pris en association avec la ciclosporine A, la dose de Volibris pour les adolescents et les

enfants pesant moins de 50 kg sera limitée à 2,5 mg une fois par jour, ou à 5 mg une fois par jour s'ils

pèsent 50 kg ou plus.

Comment prendre Volibris

Il est préférable de prendre votre comprimé chaque jour à la même heure. Avalez le comprimé entier,

avec un grand verre d’eau, sans le couper, le croquer ni le mâcher. Vous pouvez prendre Volibris

pendant ou en dehors des repas.

Pour extraire un comprimé du blister (comprimés de 5 mg et 10 mg uniquement)

Ces comprimés sont présentés dans un blister spécialement conçu pour éviter que les enfants puissent

les extraire.

1. Isolez un comprimé : déchirez en suivant les pointillés afin de séparer une "alvéole" de la

plaquette.

2. Retirez le film extérieur : en partant du coin coloré, soulevez et retirez le film de l'alvéole.

3. Sortez le comprimé : appuyez délicatement sur une des extrémités du comprimé de manière à

perforer l'aluminium.

Les comprimés Volibris 2,5 mg sont fournis dans un flacon et non dans un blister.

Si vous avez pris plus de Volibris que vous n’auriez dû

Si vous avez pris trop de comprimés, vous serez davantage susceptible d’avoir des effets indésirables

tels que des maux de tête, des bouffées de chaleur, des sensations de vertige, des nausées (envie de

vomir), ou une pression artérielle basse pouvant entraîner des étourdissements :

→ Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous avez pris plus de comprimés

que ce qui vous a été prescrit.

Si vous oubliez de prendre Volibris

Si vous avez oublié de prendre une dose de Volibris, prenez un comprimé dès que vous vous en

apercevez puis continuez normalement le traitement.

→ Ne prenez pas une dose double en même temps pour compenser la dose que vous avez oublié

de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Volibris

Volibris est un traitement que vous devrez continuer à prendre pour contrôler votre HTAP.

→ N’arrêtez pas de prendre Volibris sans en avoir discuté avec votre médecin et obtenu son

accord.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à

votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effet indésirable grave

Informez votre médecin si vous constatez l’un de ces effets indésirables :

Réactions allergiques

Il s’agit d’un effet indésirable fréquent pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 10. Vous pouvez

présenter une éruption cutanée, des démangeaisons ou un gonflement (habituellement au niveau du

visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge), susceptibles d'entraîner des difficultés pour respirer ou

avaler.

Gonflement (œdème), plus particulièrement au niveau des chevilles et des pieds

Il s’agit d’un effet indésirable très fréquent qui peut concerner plus d’1 personne sur 10.

Insuffisance cardiaque

Elle est due au fait que le cœur ne pompe pas suffisamment de sang. Il s’agit d’un effet indésirable

fréquent, pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 10. Les symptômes comprennent :

• essoufflement,

• intense fatigue

• gonflement au niveau des chevilles et des jambes.

Diminution du nombre de globules rouges (anémie)

C’est un effet indésirable très fréquent qui peut concerner plus d’1 personne sur 10. Cela nécessite

parfois une transfusion sanguine. Les symptômes comprennent :

• fatigue et faiblesse

• essoufflement

• généralement une sensation de malaise.

Pression artérielle basse (hypotension)

Il s’agit d’un effet indésirable fréquent qui peut concerner jusqu’à 1 personne sur 10.

Les symptômes comprennent :

• étourdissements.

→ Informez immédiatement votre médecin si vous (ou votre enfant) observez ces effets

indésirables ou s'ils surviennent soudainement après la prise de Volibris.

Il est important que vous effectuiez régulièrement des analyses de sang afin de rechercher une

éventuelle anémie et de vérifier que votre foie fonctionne correctement. Assurez-vous également

d'avoir pris connaissance des informations mentionnées à la rubrique 2, aux paragraphes « Vous

devrez effectuer régulièrement des analyses de sang » et « Signes pouvant indiquer que votre foie ne

fonctionne pas correctement ».

Autres effets indésirables

Très fréquents (peuvent affecter plus d’1 personne sur 10)

• maux de tête

• sensations vertigineuses

• palpitations (accélération ou irrégularité des battements cardiaques)

• l'essoufflement s’aggrave peu de temps après le début du traitement par Volibris

• écoulement ou sensation de nez bouché, congestion ou douleur dans les sinus

• nausée

• diarrhée

• sensation de fatigue

En association avec le tadalafil (autre médicament de l’HTAP)

Peuvent également survenir en plus de ce qui est décrit ci-dessus :

• bouffées de chaleur (rougeurs de la peau)

• vomissements

• douleur ou gêne dans la poitrine

Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

• vision floue ou autres altérations de la vision

• évanouissements

• résultats anormaux des analyses de sang destinées à contrôler la fonction hépatique

• écoulement du nez

• constipation

• douleur d'estomac (maux de ventre)

• douleur ou gêne dans la poitrine

• bouffées de chaleur (rougeurs de la peau)

• vomissements

• sensation de faiblesse générale

• saignement de nez

• éruption cutanée

En association avec le tadalafil

Peuvent également survenir en plus de ce qui est décrit ci-dessus à l’exception des résultats anormaux

des analyses de sang destinées à contrôler la fonction hépatique :

• bourdonnements d'oreilles (acouphènes)

Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

• atteinte du foie

• inflammation du foie provoquée par le propre système de défense de l’organisme (hépatite

auto-immune).

En association avec le tadalafil

• perte soudaine de l’audition

Effets secondaires chez les enfants et les adolescents

Il est attendu que les effets soient similaires à ceux listés ci-dessus pour l’adulte.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien

ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné

dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le

système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous

contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Volibris

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur l’emballage, après « EXP ».

La date de péremption fait référence au dernier jour du mois mentionné.

Ce médicament ne requiert pas de précaution particulière de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre

pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger

l’environnement.

6. Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Volibris

La substance active est l’ambrisentan.

Chaque comprimé pelliculé contient 2.5 mg, 5 mg ou 10 mg d’ambrisentan.

Pour les comprimés de 2,5 mg :

Les autres ingrédients sont : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,

stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), macrogol et lécithine

(soja) (E322).

Pour les comprimés de 5 mg ou 10 mg :

Les autres composants sont : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,

stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), macrogol, lécithine (de

soja) (E322) et laque aluminique rouge Allura AC (E129).

Comment se présente Volibris et contenu de l’emballage extérieur

Volibris 2,5 mg - comprimé pelliculé (comprimé) est un comprimé blanc, rond de 7 mm, convexe,

gravé "GS" sur un côté et "K11" sur l'autre

Volibris 5 mg - comprimé pelliculé (comprimé) est un comprimé rose pâle, carré de 6.6 mm, convexe,

avec «GS» gravé sur un côté et «K2C» gravé sur l’autre.

Volibris 10 mg - comprimé pelliculé (comprimé) est un comprimé rose foncé, ovale de 9.8 mm x 4.9

mm, convexe, avec «GS» gravé sur un côté et «KE3» gravé sur l'autre.

Volibris se présente sous forme de comprimés pelliculés de 2,5 mg dans des flacons. Chaque flacon

contient 30 comprimés.

Volibris se présente sous forme de comprimés pelliculés dosés à 5 mg et 10 mg, conditionnés sous

plaquettes thermoformées en doses individualisées de 10 ou 30 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlande

Fabricant

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlande

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le

représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.

Tél/Tel : + 32 (0) 10 85 52 00

Lietuva

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 370 80000334

България

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Teл.: + 359 80018205

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel : + 420 222 001 111

cz.info@gsk.com

Magyarország

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel.: + 36 80088309

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 356 80065004

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)33 2081100

Eesti

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 372 8002640

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

Ελλάδα

GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E.

Τηλ : + 30 210 68 82 100

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel : + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Polska

GSK Services Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél : + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

Hrvatska

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 385 800787089

România

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 40 800672524

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 386 80688869

Ísland

Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 421 800500589

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel : + 39 (0)45 7741 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Κύπρος

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Τηλ: + 357 80070017

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 371 80205045

United Kingdom (Northern Ireland)

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est.

Autres sources d’information

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

. Il existe aussi des liens vers d’autres sites

concernant les maladies rares et leur traitement.