ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Zalasta 2,5 mg comprimés

Zalasta 5 mg comprimés

Zalasta 7,5 mg comprimés

Zalasta 10 mg comprimés

Zalasta 15 mg comprimés

Zalasta 20 mg comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Zalasta 2,5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 2,5 mg d’olanzapine.

Zalasta 5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 5 mg d’olanzapine.

Zalasta 7,5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 7,5 mg d’olanzapine.

Zalasta 10 mg comprimés

Chaque comprimé contient 10 mg d’olanzapine.

Zalasta 15 mg comprimés

Chaque comprimé contient 15 mg d’olanzapine.

Zalasta 20 mg comprimés

Chaque comprimé contient 20 mg d’olanzapine.

Excipients à effet notoire

Zalasta 2,5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 40,4 mg de lactose.

Zalasta 5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 80,9 mg de lactose.

Zalasta 7,5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 121,3 mg de lactose.

Zalasta 10 mg comprimés

Chaque comprimé contient 161,8 mg de lactose.

Zalasta 15 mg comprimés

Chaque comprimé contient 242,7 mg de lactose.

Zalasta 20 mg comprimés

Chaque comprimé contient 323,5 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés.

Zalasta 2,5 mg comprimés

Comprimés ronds, légèrement biconvexes, jaunes clair présentant d’éventuelles tâches jaunes.

Zalasta 5 mg comprimés

Comprimés ronds, légèrement biconvexes, jaunes clair présentant d’éventuelles tâches jaunes, sur

lesquels sonts inscrits « 5 ».

Zalasta 7,5 mg comprimés

Comprimés ronds, légèrement biconvexes, jaunes clair présentant d’éventuelles tâches jaunes, sur

lesquels sonts inscrits « 7.5 ».

Zalasta 10 mg comprimés

Comprimés ronds, légèrement biconvexes, jaunes clair présentant d’éventuelles tâches jaunes, sur

lesquels sonts inscrits « 10 ».

Zalasta 15 mg comprimés

Comprimés ronds, légèrement biconvexes, jaunes clair présentant d’éventuelles tâches jaunes, sur

lesquels sonts inscrits « 15 ».

Zalasta 20 mg comprimés

Comprimés ronds, légèrement biconvexes, jaunes clair présentant d’éventuelles tâches jaunes, sur

lesquels sonts inscrits « 20 ».

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Adultes

L’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.

Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine a démontré son efficacité à

maintenir cette amélioration clinique au long cours.

L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.

L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble

bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir rubrique

5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Adultes

Schizophrénie: La dose initiale recommandée d’olanzapine est de 10 mg par jour.

Episode maniaque: la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg

par jour en association (voir rubrique 5.1).

Prévention des récidives dans le cadre d’un trouble bipolaire: La dose initiale recommandée est de

10 mg/jour. Chez les patients traités par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention

des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou

dépressif) survient, le traitement par l’olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon

l’expression clinique de l’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.

Dans le traitement de la schizophrénie, de l’épisode maniaque et dans la prévention des récidives dans

le cadre d’un trouble bipolaire, la posologie journalière de l’olanzapine peut être adaptée en fonction

de l’état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes

que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne

doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum. L'olanzapine peut être

administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur

l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l’arrêt de l’olanzapine.

Populations particulières

Patients âgés

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée de façon systématique mais doit être

envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir

rubrique 4.4).

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas

d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être

de 5 mg et sera augmentée avec précaution.

Fumeurs

La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez les non fumeurs par

rapport aux fumeurs. Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme. Une

surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l’olanzapine peut être

envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.5).

L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur)

peut justifier une réduction de la dose initiale. Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique

sera faite avec précaution chez ces patients.

(Voir rubriques 4.5 et 5.2).

Populations pédiatrique

L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas

recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de

poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus

élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les

patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours

voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.

Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement

L’utilisation de l’olanzapine chez les patients présentant une démence accompagnée de troubles

psychotiques et/ou troubles du comportement est déconseillée du fait d’une augmentation du risque de

mortalité et d’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlés versus placebo

(durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence

accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dans

le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5

versus 1,5 % respectivement). L’incidence plus élevée de décès n’a pas été corrélée à la dose

d’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population

de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une

déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une

utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une

augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque,

l’incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo).

Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidents vasculaires cérébraux, accidents

ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais

cliniques. Trois fois plus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le

groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo

(1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant

présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge

supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs

de risque d’événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de

l’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais.

Maladie de Parkinson

L’administration de l’olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses

(agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d’essais cliniques, une aggravation de la

symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon

plus fréquente qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8); l’olanzapine n’était pas plus efficace que le

placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être

stabilisés en début d’étude avec la posologie minimale efficace du traitement antiparkinsonien

(agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage,

pendant toute l’étude. La posologie initiale de l’olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être

ajustée par l’investigateur jusqu’à un maximum de 15 mg/jour.

Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)

Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé au

traitement antipsychotique. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)

ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la

rigidité musculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative

(instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme

cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et

insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou

une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous les médicaments

antipsychotiques y compris l’olanzapine doivent être arrêtés.

Hyperglycémie et diabète

Des cas d’hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d’un diabète, associés parfois à une

acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés de manière peu

fréquente (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un

facteur prédisposant, a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est souhaitable

conformément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques, par exemple mesurer la

glycémie au début du traitement par olanzapine, 12 semaines après l’instauration du traitement puis

tous les ans. Les patients traités par des médicaments antipsychotiques, incluant Zalasta, doivent être

surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’une hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie,

polyphagie et faiblesse) et les patients ayant un diabète de type II ou des facteurs de risque de diabète

de type II doivent être suivis régulièrement pour surveiller la détérioration du contrôle de la glycémie.

Le poids doit être surveillé régulièrement, par exemple au début du traitement, 4, 8 et 12 semaines

après l’instauration du traitement par olanzapine puis tous les 3 mois.

Anomalies lipidiques

Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’olanzapine au cours d’essais

cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge

de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et

chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles

lipidiques. Le bilan lipidique des patients traités par des médicaments antipsychotiques, incluant

Zalasta, doit être surveillé régulièrement conformément aux recommandations en vigueur sur les

antipsychotiques, par exemple au début du traitement, 12 semaines après l’instauration du traitement

par olanzapine puis tous les 5 ans.

Activité anticholinergique

Bien que l’olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, l’incidence des effets liés à

cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l’expérience clinique de

l’olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est

recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie

prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.

Fonction hépatique

Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ALAT et ASAT) ont été

fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients

présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des

symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique

pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques et un

suivi doit être instauré. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes

hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.

Neutropénie

La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible

quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des

neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité

médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une

pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints

d'hyperéosinophilie ou de syndromes myéloprolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemment

rapportées lors de l’administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8).

Arrêt du traitement

Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées ou vomissements ont

été rarement rapportés (≥ 0,01 %, < 0,1 %) lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.

Intervalle QT

Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la

formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n’importe quel moment après l’inclusion

chez les patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente

(0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au

placebo quant aux évènements cardiaques associés. Cependant, la prudence est recommandée lors de

la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc notamment chez le

sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance

cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie.

Atteintes thrombo-emboliques

Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été rapportées de manière peu fréquente avec

l’olanzapine (≥ 0,1 %, < 1 %). Il n’a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces

atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des

facteurs de risque thrombo-emboliques veineux, tout facteur de risque potentiel d’atteintes thrombo-

emboliques veineuses (telle l’immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures préventives

mises en œuvre.

Activité générale sur le Système Nerveux Central

Compte tenu des principaux effets de l’olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être

prudent lors de l’association avec des médicaments à action centrale et avec l’alcool. Du fait de son

activité antagoniste de la dopamine in vitro, l’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes

directs et indirects de la dopamine.

Convulsions

L’olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions

ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d’abaisser leur seuil convulsif. Des cas de

convulsions ont été rapportés de manière peu fréquente chez les patients traités par olanzapine. Dans la

plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de

convulsions.

Dyskinésie tardive

Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies liées au

traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de

survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l’exposition, la réduction posologique

voire l’arrêt du traitement doivent être envisagés dès l’apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces

symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l’arrêt du traitement.

Hypotension orthostatique

Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques.

Il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans.

Mort subite d’origine cardiaque

Depuis la commercialisation de l’olanzapine, des cas de mort subite d’origine cardiaque ont été

rapportés chez les patients traités avec l’olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le

risque de mort subite présumée d’origine cardiaque chez les patients traités avec l’olanzapine a été

environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pas d’antipsychotiques. Dans cette

étude, le risque avec l’olanzapine a été comparable au risque avec des antipsychotiques atypiques

inclus dans une analyse groupée.

Population pédiatrique

L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des

patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids,

modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine (voir rubriques

4.8 et 5.1).

Lactose

Les comprimés de Zalasta contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose,

un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies

héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.

Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine

L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent

spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Induction du CYP1A2

Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut

entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine.

Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable

que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une

augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Inhibition du CYP1A2

Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le

métabolisme de l’olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne de la C

max

l’olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs.

L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une

posologie initiale plus faible de l’olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la

fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une

diminution de la posologie de l’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du

CYP1A2 est instauré.

Diminution de la biodisponibilité

Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l’olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être

pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine.

Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium)

ou la cimétidine il n’a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de

l'olanzapine.

Effets potentiels de l’olanzapine sur les autres médicaments

L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques.

L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9,

2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être

vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs

suivants n'a été mise en évidence: antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du

CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).

Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium

ou du bipéridène.

Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’a pas montré la nécessité d’adapter la posologie du

valproate après l’instauration d’un traitement par l’olanzapine.

Activité générale sur le Système Nerveux Central

La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui sont traités par des

médicaments dépresseurs du système nerveux central.

L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicaments antiparkinsoniens chez les patients

atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4).

Intervalle QTc

La prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments

connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être

averties de la nécessité d’informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du

traitement par l’olanzapine. Cependant, l’expérience chez la femme étant limitée, l’olanzapine ne doit

être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux

potentiels.

Les nouveaux-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant le troisième trimestre de la

grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux

et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après

l’accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées: agitation, hypertonie, hypotonie,

tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l’alimentation. En conséquence, les

nouveaux-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement

Dans une étude chez des femmes volontaires qui allaitaient, l’olanzapine a été retrouvée dans le lait

maternel. L’exposition moyenne des nouveau-nés à l’état d’équilibre (en mg/kg) a été estimée à

environ 1,8 % de la dose d’olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L’allaitement maternel est donc

déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.

Fertilité

Les effets sur la fertilité ne sont pas connus (voir les informations précliniques mentionnées à la

rubrique 5.3)

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. En

raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors de

l’utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Adultes

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais

cliniques ont été: somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de

cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de

l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4),

dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires

asymptomatiques des aminotransférases (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue, fièvre, arthralgie,

phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, uricémie

augmentée, créatine phosphokinase sanguine augmentée et œdème.

Liste tabulée des effets indésirables

La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des

évènements indésirables et des examens de laboratoire réalisés au cours des essais cliniques. Au sein

de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité

décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),

peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence

indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Très

fréquent

Fréquent Peu fréquent Rare Fréquence

indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Eosinophilie

Leucopénie

Neutropénie

Thrombopénie

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de

poids

Augmentation de

cholestérolémie

2,3

Augmentation de

la glycémie

Augmentation de

la triglycéridémie

2,5

Glucosurie

Augmentation de

l'appétit

Survenue ou

exacerbation d’un

diabète, associée

parfois à une

acidocétose ou un

coma, avec une

issue fatale pour

certains

cas (voir rubrique

4.4)

Hypothermie

Affections du système nerveux

Somnolence Vertiges

Akathisie

Parkinsonisme

Dyskinésie

Convulsions avec,

dans la plupart des

cas, des antécédents

de convulsions ou

bien des facteurs de

risque de

convulsions

rapportés

Dystonie (incluant

des crises

oculogyres)

Dyskinésie tardive

Amnésie

Dysarthrie

Bégaiement

Syndrome des

jambes sans repos

Syndrome Malin des

Neuroleptiques (voir

rubrique 4.4)

Symptômes à l’arrêt

du traitement

7,12

Affections cardiaques

Bradycardie

Allongement du

QTc (voir rubrique

4.4)

Tachycardie/fibrillati

on ventriculaire

Mort subite (voir

rubrique 4.4)

Affections vasculaires

Hypotension

orthostatique

Atteinte thrombo-

embolique

(comprenant

embolie pulmonaire

et thrombose

veineuse profonde)

(voir rubrique 4.4)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis

Affections gastro-intestinales

Effets

anticholinergique

s légers et

transitoires tels

que constipation

et bouche sèche

Distension

abdominale

Hypersécrétion

salivaire

Pancréatite

Affections hépatobiliaires

Elévations

transitoires et

asymptomatiques

des

aminotransférases

(ASAT, ALAT),

particulièrement

en début de

traitement (voir

rubrique 4.4)

Hépatite (comprenant

des atteintes

hépatiques

cytolytiques,

cholestatiques ou

mixtes)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash Réaction de

photosensibilité

Alopécie

Syndrome

d'hypersensibili

té

médicamenteus

e (DRESS)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie

Rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

Incontinence

urinaire

Rétention urinaire

Retard à la

miction

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Syndrome de

sevrage

médicamenteux

du nouveau-né

(voir

section 4.6)

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction

érectile chez les

hommes

Diminution de la

libido chez les

hommes et les

femmes

Aménorrhée

Tension mammaire

Galactorrhée chez

les femmes

Gynécomastie/tensi

on mammaire chez

les hommes

Priapisme

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie

Fatigue

Oedème

Fièvre

Investigations

Augmentatio

n de la

prolactinémie

Phosphatase

alcaline sanguine

augmentée

Créatine

phosphokinase

sanguine

augmentée

Gamma-

glutamyltransféra

se augmentée

Uricémie

augmentée

Augmentation de la

bilirubine totale

Uneprise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’Indice de

Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours),

une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente

(22,2 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été

fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial

a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 %

par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d’une

utilisation prolongée (au moins 48 semaines).

Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et

triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du

traitement.

Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/L) qui sont devenus

élevés (≥ 6,2 mmol/L). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite

au début du traitement (≥ 5,17- < 6,2 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/L) a été très

fréquente.

Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,56 mmol/L) qui sont devenus

élevés (≥ 7 mmol/L). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du

traitement (≥ 5,56 - < 7 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 7 mmol/L) a été très fréquente.

Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/L) qui sont devenus

élevés (≥ 2,26 mmol/L). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au

début du traitement (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/L) a été très

fréquente.

Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe

olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique

significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles

parkinsoniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités par l’halopéridol à des posologies

comparables. En l’absence d’information précise concernant les antécédents de mouvements

anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que

l’olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.

Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été

rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.

Dans des études cliniques allant jusqu’à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite

supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l’olanzapine et

ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les

augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure

de la normale.

Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l’olanzapine.

Telles qu’évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques

intégrant l’olanzapine.

Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en

utilisant la base de données intégrant olanzapine.

Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la

limite de l’intervalle de confiance à 95% en utilisant la base de données intégrant olanzapine.

Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)

La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du

poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au

cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d’augmentation

de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 6 mois environ.

Information complémentaire concernant des populations particulières

Au cours d’essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à

une incidence supérieure de décès et d’événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au

placebo (voir rubrique 4.4). Une démarché anormale et des chutes ont été des événements indésirables

très fréquemment rapportés avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température

corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont

été fréquemment observés.

Au cours d’essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses

médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie

parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus

fréquente, qu’avec le placebo.

Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de

troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de

4,1 %; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une

augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et

prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des

troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine

au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue

chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement

au long cours par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients

présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au

poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.

Population pédiatrique

L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien

qu’aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ait été réalisée, les données issues

des études réalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’adulte.

Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les

patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables

uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents.

Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les

adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L’amplitude de la prise

de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement

significative ont été plus importantes lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors

d’une exposition de courte durée.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité

décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: Prise de poids

, augmentation de la triglycéridémie

, augmentation de l'appétit.

Fréquent: Augmentation de la cholestérolémie

Affections du système nerveux

Très fréquent: Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence)

Affections gastro

intestinales

Fréquent: Bouche sèche

Affections hépato-biliaires

Très fréquent: Elévations des aminotransférases (ASAT, ALAT; voir rubrique 4.4).

Investigations

Très fréquent: Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Glutamyl Transférase,

augmentation de la prolactinémie

Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids

supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une

augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %)

et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été fréquente

(2,5 %). Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une

augmentation du poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure

ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à

leur poids initial.

Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/L) qui sont devenus

élevés (≥ 1,467 mmol/L) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite

au début du traitement (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/L) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/L).

Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du

traitement (< 4,39 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) a été fréquente. Des modifications des

taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement

(≥ 4,39 - < 5,17 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) ont été très fréquentes.

Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Signes et symptômes

En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont: tachycardie,

agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de

conscience allant de la sédation au coma.

Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont: délire, convulsions, coma, éventuel

syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou

hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.

Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg

mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d’un surdosage par environ 2 g

d’olanzapine orale.

Conduite à tenir

Il n’y a pas d’antidote spécifique de l’olanzapine. Il n’est pas recommandé de provoquer des

vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique,

administration de charbon activé). L’administration concomitante de charbon activé réduit la

biodisponibilité orale de l’olanzapine de 50 à 60 %.

Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon

l’état clinique, y compris un traitement de l’hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance

respiratoire. Ne pas utiliser l’adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la

stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques peut aggraver l’hypotension. Un monitoring

cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d’éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite

et le monitoring doivent être poursuivis jusqu’à la guérison du patient.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines,

Code ATC: N05AH03.

Effets pharmacodynamiques

L’olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un

large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.

Dans les études précliniques, l’olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki <

100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT

2A/2C

, 5-HT

, dopaminergiques D

, D

, muscariniques cholinergiques M

-M

, 

adrénergiques et histaminiques H

. Des études de

comportement chez l’animal ont montré un antagonisme des systèmes 5-HT, dopaminergiques et

cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été démontré dans des études in

vitro que l’olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT

que

pour les récepteurs dopaminergiques D

, et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5-HT

par

rapport aux modèles D

. Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l’olanzapine réduit

de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique

(A10) alors que l’effet observé sur le système striatal (A9) impliqué dans l’activité motrice est limité.

L’olanzapine réduit la réponse d’évitement conditionné, test qui peut indiquer une activité

antipsychotique, à des doses inférieures à celles responsables d’induction de catalepsie, effet qui peut

indiquer la survenue d’effets indésirables moteurs. Contrairement à d’autres agents antipsychotiques,

l’olanzapine augmente la réponse à un test “d’anxiolyse”.

Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une

dose orale unique (10 mg), l’olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5-HT

supérieure à

celle des récepteurs D

. De plus, une étude d’imagerie en tomoscintigraphie d’émission

monophotonique (SPECT) chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du

système striatal D

plus faible chez les patients répondant à l’olanzapine que chez les patients

répondant à d’autres antipsychotiques et à la rispéridone, et comparable à celle observée chez des

patients répondant à la clozapine.

Efficacité clinique

Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de

référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et

négative, l’olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative

statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence.

Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des

troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs

d’intensités variables (score initial à l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une

analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l’évolution de la symptomatologie

dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante

(p=0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (-6,0) que dans le groupe de traitement halopéridol

(-3,1).

Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires,

l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la

réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultats

d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des

symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le

lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en

association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes

maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en

monothérapie.

Dans le cadre de l’évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude

randomisée versus placebo évaluant l’efficacité d’un traitement de 12 mois par olanzapine, a été

menée chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque après un traitement par

olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo

a été observée pour le critère principal d’évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les

critères d’évaluation d’une récidive maniaque et d’une récidive dépressive, une différence significative

en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée.

Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l’olanzapine versus le lithium

dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque,

après un traitement associant l’olanzapine avec le lithium, a été menée. L’olanzapine s’est montrée

statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l’étude

(olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).

Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte

stabilisés après un traitement associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le

groupe associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une

supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium

ou valproate) seul dans le délai de survenue d’une récidive syndromique.

Population pédiatrique

Les données comparatives d’efficacité chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des

études à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires

de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine a été utilisée à une dose

flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à 20 mg par jour. Durant le traitement par l’olanzapine, les

adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L’ampleur

des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de

prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il

n’y a pas de données comparatives sur le traitement de maintien ou sur la sécurité à long terme (voir

rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur la sécurité d’emploi à long terme sont principalement

limitées à des données non contrôlées en ouvert.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales

étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L’absorption n’est pas influencée par la présence

d’aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l’administration intraveineuse n’a pas été

déterminée.

Distribution

Le taux de fixation de l’olanzapine aux protéines plasmatiques est d’environ 93 %, pour une fourchette

de concentration allant d’environ 7 à 1000 ng/mL. L’olanzapine se lie essentiellement à l’albumine et

à l’1-glycoprotéine acide.

Biotransformation

L’olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite

circulant est le 10-N-glucuronide; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes

P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite

2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo

significativement plus faible que l’olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique

principale est due à la molécule mère, l’olanzapine.

Elimination

Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez le sujet

sain varie selon l’âge et le sexe.

Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne

d’élimination de l’olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite

(17,5 vs 18,2 L/heure). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle

observée chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de

5 à 20 mg par jour n’ont pas été associées à un profil d’effets indésirables particulier.

Chez la femme, par rapport à l’homme, la demi-vie d’élimination moyenne est légèrement prolongée

(36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 L/heure). Cependant l’olanzapine

(5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l’homme (n=869).

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 mL/min), par rapport

aux sujets sains, ni la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs

25,0 L/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont

montré qu’environ 57 % d’une dose d’olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés

dans les urines, principalement sous forme de métabolites.

Insuffisance hépatique

Une petite étude sur l’effet de l’altération de la fonction hépatique chez 6 sujets présentant une

cirrhose cliniquement significative (Child-Pugh de classe A (n = 5) et B (n = 1)) a démontré un léger

effet sur la pharmacocinétique de l’olanzapine administrée par voie orale (dose unique de

2,5 – 7,5 mg). Les sujets présentant une dysfonction hépatique légère à modérée avaient une clairance

systémique légèrement augmentée et une demi-vie d’élimination plus rapide par rapport aux sujets ne

présentant pas de dysfonction hépatique (n = 3). Il y avait plus de fumeurs parmi les sujets présentant

une cirrhose (4/6 ; 67 %) que parmi les sujets ne présentant pas de dysfonction hépatique (0/3 ; 0 %).

Tabagisme

Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d’élimination est

prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 L/heure).

La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes,

chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois,

l’impact de l’âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible par

rapport à la variabilité globale interindividuelle.

Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’a montré aucune différence dans

les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations.

Population pédiatrique

Adolescents (âgés de 13 à 17 ans): les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires

entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine

était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques

entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins

important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de la

moyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents.

5.3 Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë (dose unique)

Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des

neuroleptiques puissants: hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation, et

diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris) et

175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg sans

décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants: sédation, ataxie, tremblements et

accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des

doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures,

un état de semi-inconscience.

Toxicité à doses répétées

Dans des études d’une durée allant jusqu’à 3 mois chez la souris et jusqu’à 1 an chez le rat et le chien,

les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles

hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres

de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l’augmentation de la

prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus, des

modifications morphologiques de l’épithélium vaginal et de la glande mammaire.

Toxicité hématologique

Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions

dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique

des leucocytes circulants chez le rat; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis en

évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont

survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l’exposition totale à l’olanzapine [ASC]

étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens

cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a

été observé.

Toxicité de la reproduction

L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité

d’accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois

la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats

ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats

ayant reçu de l’olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution transitoire du taux

d’activité des petits ont été observés.

Mutagénicité

L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d’une série complète de tests

standard, tels que tests de mutation bactérienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères.

Carcinogénicité

D’après les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que l’olanzapine n’est pas

carcinogène.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté

Cellulose en poudre

Amidon de maïs prégélatinisé

Amidon de maïs

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

5 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d'origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité. Ce médicamant ne

nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Zalasta 2,5 mg comprimés

Plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC, feuille Alu): 14, 28, 35, 56, 70 ou 98 comprimés par

boîte.

Zalasta 5 mg comprimés

Plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC, feuille Alu): 14, 28, 35, 56, 70 ou 98 comprimés par

boîte.

Zalasta 7,5 mg comprimés

Plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC, feuille Alu): 14, 28, 35, 56 ou 70 comprimés par boîte.

Zalasta 10 mg comprimés

Plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC, feuille Alu): 7, 14, 28, 35, 56, 70 ou 98 comprimés par

boîte.

Zalasta 15 mg comprimés

Plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC, feuille Alu): 14, 28, 35, 56 ou 70 comprimés par boîte.

Zalasta 20 mg comprimés

Plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC, feuille Alu): 14, 28, 35, 56 ou 70 comprimés par boîte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Zalasta 2,5 mg comprimés

EU/1/07/415/001-005

EU/1/07/415/057

Zalasta 5 mg comprimés

EU/1/07/415/006-010

EU/1/07/415/058

Zalasta 7,5 mg comprimés

EU/1/07/415/011-015

Zalasta 10 mg comprimés

EU/1/07/415/016-021

EU/1/07/415/059

Zalasta 15 mg comprimés

EU/1/07/415/022-026

Zalasta 20 mg comprimés

EU/1/07/415/027-031

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 27 septembre 2007

Date de dernier renouvellement: 26 juillet 2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Zalasta 5 mg comprimés orodispersibles

Zalasta 7,5 mg comprimés orodispersibles

Zalasta 10 mg comprimés orodispersibles

Zalasta 15 mg comprimés orodispersibles

Zalasta 20 mg comprimés orodispersibles

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Zalasta 5 mg comprimés orodispersibles

Chaque comprimé contient 5 mg d’olanzapine

Zalasta 7,5 mg comprimés orodispersibles

Chaque comprimé contient 7,5 mg d’olanzapine

Zalasta 10 mg comprimés orodispersibles

Chaque comprimé contient 10 mg d’olanzapine

Zalasta 15 mg comprimés orodispersibles

Chaque comprimé contient 15 mg d’olanzapine

Zalasta 20 mg comprimés orodispersibles

Chaque comprimé contient 20 mg d’olanzapine.

Excipients à effet notoire

Zalasta 5 mg comprimés orodispersibles

Chaque comprimé contient 0,50 mg d’aspartam.

Zalasta 7,5 mg comprimés orodispersibles

Chaque comprimé contient 0,75 mg d’aspartam.

Zalasta 10 mg comprimés orodispersibles

Chaque comprimé contient 1,00 mg d’aspartam.

Zalasta 15 mg comprimés orodispersibles

Chaque comprimé contient 1,50 mg d’aspartam.

Zalasta 20 mg comprimés orodispersibles

Chaque comprimé contient 2,00 mg d’aspartam.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés orodispersibles.