1
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xelevia 25
mg, comprimés pelliculés
Xelevia 50
mg, comprimés pelliculés
Xelevia 100
mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Xelevia 25
mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient du phosphate de sitagliptine monohydraté, équivalent à 25
mg de
sitagliptine.
Xelevia 50
mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient du phosphate de sitagliptine monohydraté, équivalent à
50 mg de
sitagliptine.
Xelevia 100
mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient du phosphate de sitagliptine monohydraté, équivalent à
100 mg de
sitagliptine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique
6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pel
liculé (comprimé).
Xelevia 25
mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rond, de couleur rose portant l
’inscription “221” sur une face.
Xelevia 50
mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rond, de couleur beige clair portant l'inscription “112” sur
une face.
Xelevia 100
mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rond, de couleur beige portant l'inscription “277” sur une face.
4.
INFORMATIONS
CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Chez les patients diabétiques adultes de type
2, Xelevia est indiqué pour améliorer le contrôle de la
glycémie :
en monothérapie
•
chez les patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l
’
exercice physique seuls
et pour lesquels la metformine est contre
-
indiquée ou n
’
est pas tolérée.
en bithérapie orale, e
n association à
•
la metformine, lorsque celle
-
ci, utilisée en monothérapie avec régime alimentaire et exercice
physique, ne permet pas d
’
obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.
3
•
un sulfamide hypoglycémiant, lorsque celui
-
ci, utilisé en monothérapie, à
la dose maximale
tolérée, avec régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d
’
obtenir un contrôle
adéquat de la glycémie et lorsque la metformine est contre
-
indiquée ou n
’
est pas tolérée.
•
un agoniste des récepteurs activateurs de la prolifératio
n des peroxysomes gamma (PPAR
)
(thiazolidinedione), lorsque celui
-
ci est approprié et que son utilisation en monothérapie avec
régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d
’
obtenir un contrôle adéquat de la
glycémie.
en trithérapie orale, en
association à
•
un sulfamide hypoglycémiant et à la metformine, lorsqu
’
une bithérapie avec ces deux
médicaments avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d
’
obtenir un contrôle
adéquat de la glycémie.
•
un agoniste des récepteurs PPAR
et à l
a metformine, lorsque l
’
agoniste des récepteurs PPAR
est approprié et qu
’
une bithérapie avec ces deux médicaments avec régime alimentaire et
exercice physique ne permet pas d
’
obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.
Xelevia est également indiqué en ad
dition à l
’
insuline (avec ou sans metformine) lorsqu
’
une dose
stable d
’
insuline avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d
’
obtenir un contrôle
adéquat de la glycémie.
4.2
Posologie et
mode d
’
administration
Posologie
La posologie est de 100
mg
de sitagliptine
une fois par jour.
En cas d
’
utilisation
en association à la
metformine et/ou à un agoniste des récepteurs PPAR
, la posologie de la metformine et/ou de
l
’
agoniste des récepteurs PPAR
doit être maintenue, et Xelevia administré de façon c
oncomitante.
Quand Xelevia est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à l
’
insuline, une réduction
de la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de l
’
insuline peut être envisagée pour diminuer le
risque d
’
hypoglycémie (voir rubrique
4.4).
En cas d
’
oubli d
’
une dose de Xelevia, le patient doit prendre cette dose dès qu
’
il s
’
en rend compte. Il
ne faut pas prendre une double dose le même jour.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Lorsque l
’
utilisation de la sitagliptine en association à un autre
médicament
antidiabétique est
envisagée, les précautions d
’
emploi chez l
’
insuffisant rénal doivent être vérifiées.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (
débit de filtration glomérulaire
[DFG]
60 et < 90 mL/min), aucu
ne adaptation posologique n
’
est nécessaire.
Chez les patients présentan
t une insuffisance rénale modérée
(DFG
45 et < 60 mL/min), aucune
adaptation posologique n'est nécessaire.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (
DFG
30 et < 45 m
L/min), la posologie
de Xelevia est de 50
mg une fois par jour.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (
DFG
15 et < 30 mL
/min) ou une
insuffisance rénale terminale
(DFG < 15
mL/min), y compris celles
nécessitant une hémodialys
e ou
une dialyse péri
tonéale, la posologie de Xelevia
est de 25
mg une fois par jour.
Le traitement
peut être
administré sans tenir compte du moment de la dialyse.
4
Dans la mesure où la posologie doit être adaptée selon la fonction rénale, l
’
évaluation de
la fonction
rénale est recommandée avant l
’
initiation du traitement par Xelevia et périodiquement par la suite.
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, aucune adaptation
posologique n
’
est nécessaire
. Xelevia n
’
a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance
hépatique sévère
et doit être utilisé avec prudence (voir rubrique 5.2)
.
Dans la mesure où la sitagliptine est principalement éliminée par voie rénale, aucune influence sur la
pharmacoc
inétique de la sitagliptine
n
’
est attendue en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique n
’
est nécessaire en fonction de l
’
âge.
Population pédiatrique
La sitagliptine ne doit pas être utilisée chez les enfants et adole
scents âgés de 10 ans à 17
ans en raison
d'une efficacité insuffisante. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8,
5.1 et 5.2. La sitagliptine n'a pas été étudiée chez les enfants
âgés
de moins de 10 ans.
Mode d
’
administration
Xelevia peut être pris au cours ou en dehors des repas.
4.3 Contre-
indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l
’
un des excipients mentionnés à la rubrique
6.1 (voir
rubriques 4.4 et 4.8).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d
’
emploi
Générales
Xelevia ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type
1 ou pour le traitement de
l
’
acidocétose diabétique.
Pancréatite aiguë
L
’
utilisation des inhibiteurs de la DPP
-
4 a été associée à un risque de
survenue d
e pancréatite aiguë.
L
es patients doivent être informés du symptôme caractéristique d
’
une pancréatite aiguë
: douleur
abdominale intense et persistante. Une résolution de la pancréatite a été observée après arrêt de la
sitagliptine (avec ou sans traitement d
’
appoint) mais de tr
ès rares cas de pancréatite nécrosante ou
hémorragique et/ou de décès ont été rapportés. En cas de suspicion de pancréatite, Xelevia ainsi que
les autres médicaments potentiellement
responsables
doivent être arrêtés
; si
la pancréatite aiguë est
confirmée,
Xelevia ne doit pas être réintroduit
.
A utiliser avec prudence chez les patients ayant
des
antécédents de pancréatite.
Hypoglycémie en association à d
’
autres
médicaments
antihyperglycémiants
Au cours des essais cliniques réalisés avec Xelevia soit en mon
othérapie, soit en association avec des
médicaments qui n
’
entraînent habituellement pas d
’
hypoglycémie (par exemple metformine et/ou un
agoniste des récepteurs PPAR
), l
’
incidence des hypoglycémies observées avec la sitagliptine était
similaire à celle obs
ervée chez les patients sous placebo.
Des
hypoglycémie
s ont
été observée
s lorsque
la sitagliptine a été utilisé
e
en association avec
de l
’
insuline ou un sulfamide
hypoglycémiant
. Pour
réduire le risque d
’
hypoglycémie, une posologie plus faible du sulfamide
hypoglycémiant ou de
l
’
insuline peut donc être envisagée (voir rubrique
4.2).
Insuffisance rénale
La sitagliptine
est excrétée
par voie rénale. Pour atteindre des concentrations plasmatiques de
sitagliptine
similaires à celles obtenues chez les patients
ayant une fonction rénale normale, des
posologies plus faibles sont recommandées chez les patients ayant un
DFG < 45 mL/min ainsi que
5
chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse
péritonéale (voir rub
riques 4.2 et 5.2).
Lorsque l
’
utilisation de la sitagliptine en association à un autre
médicament
antidiabétique est
envisagée, les précautions d
’
emploi chez l
’
insuffisant rénal doivent être vérifiées.
Réactions d
’
hypersensibilité
Depuis la commercialisa
tion, il a été rapporté, chez des patients traités par
sitagliptine
, des cas graves
de réactions d
’
hypersensibilité. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio
-
œdème et lésions cutanées
exfoliatives y compris syndrome de Stevens
-
Johnson. Ces réactions sont
apparues dans les 3
premiers
mois après l
’
initiation du traitement, certains cas apparaissant après la première prise. Si une réaction
d
’
hypersensibilité est suspectée, Xelevia
doit être arrêté.
L
es autres causes éventuelles
doivent être
évaluées, et un au
tre traitement pour le diabète
doit être initié
.
Pemphigoïde bulleuse
Depuis la commercialisation, des cas
de pemphigoïde bulleuse
ont été rapportés chez des patients
traités par
des inhibiteurs de
la DPP-4, dont
la sitagliptine.
En cas de suspicion d
’
un
e pemphigoïde
bulleuse, Xelevia doit être arrêté.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol
(23
mg) de sodium par comprimé, c'est
-à-dire qu'il est
essentiellement «
sans sodium
».
4.5
Interactions avec d
’
autres médicaments et autres formes d
’
interactions
Effets d
’
autres médicaments sur la sitagliptine
Les données cliniques décrites ci
-
dessous suggèrent que le risque d
’
interactions cliniquement
significatives
en cas d
’
association avec d
’
autres médicaments est faible
.
Des études in vitro
ont montré que la
principale enzyme responsable du métabolisme limité de la
sitagliptine
est
le CYP3A4 avec une contribution du CYP2C8. Chez les patients ayant une fonction
rénale normale, le métabolisme, y compris via le CYP3A4, ne joue qu’un faible rôle dans la clairance
de la sitagliptine. Le métabolisme peut jouer un rôle plus important dans l
’
élimination de la sitagliptine
dans le cadre d
’
une insuffisance rénale sévère ou terminale. Pour cette raison, chez les patients ayant
une insuffisance rénale sévère ou terminale,
il est possible que les inhibiteurs puissants du CYP3A4
(par exemple, le kétoconazole, l
’
itraconazole, le ritonavir, la clarithromycine) puissent modifier la
pharmacocinétique de la sitagliptine. Les effets des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans le cadr
e
d
’
une insuffisance rénale n
’
ont pas été évalués dans les études cliniques.
Les études de transport
in vitro
ont montré que la s
itagliptine est un substrat de
la glycoprotéine
P et
du
système de transport anionique organique 3 (OAT3). Le transport de la
sitagliptine par
l
’
intermédiaire du système anionique organique OAT3 a été inhibé
in vitro
par le probénécide, bien
que le risque d
’
interactions cliniquement significatives soit considéré comme faible. L
’
administration
concomitante d
’
inhibiteurs du système
de transport anionique organique OAT3 n
’
a pas été évaluée
in
vivo.
Metformine :
chez les patients diabétiques de type
2, l
’
administration concomitante en doses multiples
de 1 000
mg deux fois par jour de metformine et de 50
mg de sitagliptine n
’
a pas mod
ifié de façon
significative la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Ciclosporine
:
une étude a été réalisée afin d
’
évaluer l
’
effet de la ciclosporine, un inhibiteur puissant
de la glycoprotéine
P, sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. L
’
administra
tion simultanée d
’
une
dose unique par voie orale de 100
mg de sitagliptine et d
’
une dose unique par voie orale de 600
mg de
ciclosporine a augmenté l
’
ASC et la C
max
de la sitagliptine, respectivement d
’
environ 29 % et 68 %.
Ces modifications de la pharmaco
cinétique de la sitagliptine n
’
ont pas été considérées comme étant
cliniquement significatives. La clairance rénale de la
sitagliptine n
’
a pas été modifiée de façon
6
significative. Aucune interaction significative n
’
est donc attendue avec d
’
autres inhibiteu
rs de la
glycoprotéine
P.
Effets de la sitagliptine sur d
’
autres médicaments
Digoxine
: la sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine. Après
administration simultanée de 0,25
mg de digoxine et de 100
mg de sitagliptine
par jour pendant
10 jours, l
’
ASC plasmatique de la digoxine a été augmentée de 11
% en moyenne et la C
max
plasmatique de 18
% en moyenne. Aucun ajustement posologique de la digoxine n
’
est recommandé.
Cependant, chez les patients pour lesquels il existe un risque de toxicité de la digoxine, une
surveillance doit être effectuée en cas d
’
administration simultanée de sitagliptine et de digoxine.
Des données
in vitro
suggèrent que les isoenzymes du CYP450 ne sont ni inhibées, ni induites par la
sitaglipti
ne. Dans les études cliniques, la sitagliptine n
’
a pas modifié
de façon significative
la
pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la rosiglitazone, de la
warfarine ou des contraceptifs oraux, fournissant des preuves
in vivo d
’
une faible capacité à provoquer
des interactions avec les substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9 et du système de transport
cationique organique (OCT).
La sitagliptine peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine P
in vivo.
4.6 Fertilité, grossesse
et allaitement
Grossesse
Il n
’
existe pas de données suffisantes sur l
’
utilisation de
la sitagliptine
chez la femme enceinte. Les
études effectuées chez l
’
animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à forte dose (voir
rubrique 5.3). Le
risque potentiel en clinique n
’
est pas connu.
En raison de l
’
absence de données chez
l
’
Homme,
Xelevia ne doit pas être utilisé pendant la grossesse
.
Allaitement
On ne sait pas si la sitagliptine est excrétée dans le lait maternel humain. Les études anima
les ont
montré que la sitagliptine est retrouvée dans le lait maternel. Xelevia ne doit pas être utilisé pendant
l
’
allaitement.
Fertilité
Les données chez l
’
animal n
’
ont pas mis en évidence d
’
effet de la sitagliptine sur la fertilité mâle et
femelle. Il n
’
existe pas de données chez l
’
Homme.
4.7 Effets sur l
’
aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Xelevia n
’
a pas d
’
effet, ou qu
’
un effet négligeable,
sur l
’
aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Cependant, lors de la
conduite de véhicules ou l
’
utilisation de machines, il faut tenir
compte du fait que des étourdissements et une somnolence ont été rapportés.
De plus, les patients doivent être avertis du risque d
’
hypoglycémie lorsque Xelevia est administré en
association
à un sulfamide hypoglycémiant ou à l
’
insuline.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Des effets indésirables graves incluant pancréatite et réactions d
’
hypersensibilité ont été rapportés.
Des
hypoglycémie
s ont
été rapportée
s en cas d
’
associat
ion à un sulfamide hypoglycémiant (4,7
% -
13,8 %) et à l
’
insuline (9,6
%)
(voir rubrique 4.4)
.
Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau
Les effets indésirables sont répertoriés ci
-
après (Tableau
1) par classe de systèmes d
’
organes et par
fréquence. Les fréquences sont définies comme
suit
: très fréquent (≥1/10)
; fréquent (≥1/100, <1/10)
;
peu fréquent (≥1/1
000, <1/100)
; rare (≥1/10 000, <1/1 000)
; très rare (<1/10
000) et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base d
es données disponibles).
7
Tableau
1. Fréquence des
effets indésirables observés dans les études cliniques
avec la
sitagliptine en monothérapie
versus
placebo et depuis la commercialisation
Effets indésirables
Fréquence des effets indésirables
Affections hématologiques et du syst
ème lymphatique
thrombopénie Rare
Affections du système immunitaire
réactions d
’
hypersensibilité incluant des réponses
anaphylactiques
*,†
Fréquence indéterminée
Troubles du métabolisme et de la nutrition
hypoglycémie
†
Fréquent
Affections
du système nerveux
céphalées Fréquent
étourdissements Peu fréquent
Affections respiratoires, thoracique
s
et médiastinales
maladie pulmonaire interstitielle
*
Fréquence indéterminée
Affections gastro
-intestinales
constipation Peu fréquent
vomissements
*
Fréquence indéterminée
pancréatite aiguë
*,
†
,
‡
Fréquence indéterminée
pancréatite hémorragique et nécrosante fatale et non
-
fatale
*,†
Fréquence indéterminée
Affections de la peau et des tissus sous
-cutanés
prurit
*
Peu fréquent
angio-
œdème
*,†
Fréquence indéterminée
éruption cutanée
*,†
Fréquence indéterminée
urticaire
*,†
Fréquence indéterminée
vascularite cutanée
*,†
Fréquence indéterminée
lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de
Stevens-Johnson
*,†
Fréquence indéterminée
pemphigoïde bulleuse
*
Fréquence indéterm
inée
Affections musculo
-
squelettiques et systémiques
arthralgie
*
Fréquence indéterminée
myalgies
*
Fréquence indéterminée
douleur dorsale
*
Fréquence indéterminée
arthropathie
*
Fréquence indéterminée
Affections du rein et des voies urinaires
altér
ation de la fonction rénale
*
Fréquence indéterminée
insuffisance rénale aiguë
*
Fréquence indéterminée
*
Effets indésirables identifiés depuis la commercialisation.
†
Voir rubrique 4.4.
‡
Voir
Etude de sécurité cardiovasculaire TECOS
ci-après.
Descriptio
n des effets indésirables sélectionnés
En plus des effets indésirables liés au médicament,
décrits ci-dessus,
les effets indésirables
rapportés
indépendamment de la relation de cause à effet avec le médicament
et
survenus chez au moins 5
%, et
plus fréquemment,
chez les patients traités par la sitagliptine
, incluaient l
’
infection des voies
respiratoires supérieures
et la rhinopharyngite. Des
effets indésirables
additionnels,
rapportés
indépendamment
de la relation
de cause à effet
avec le médicament, qui on
t été plus fréquent
s chez les
patients traités par la sitagliptine (sans atteindre le seuil de 5
%, mais avec une incidence >
0,5 % avec
la sitagliptine
comparé
au groupe contrôle
),
comprenaient
l
’
arthrose et
des douleurs aux extrémités.
8
Lors des études s
ur l'utilisation
concomitante
de la sitagliptine avec d'autres médicaments
antidiabétiques
, certains
effets indésirables ont été observés plus fréquemment
par rapport aux
études
sur l’utilisation de la sitagliptine en
monothérapie
. Ces effets incluent l’
hypoglycém
ie (très fréquent,
en cas de co-
administration
avec un
sulfamide et m
etformine), la grippe (fréquent, en cas de co
-
administration avec de
l'insuline
(avec ou sans metformine)), des
nau
sées et des vomissements
(fréquent, en cas de co
-
administration
avec
metformine),
la flatulence (fréquent,
en cas de co-
administration
avec
metformine ou
pioglitazone),
la constipation (fréquent,
en cas de co-
administration avec un
sulfamide et metformine),
l’œdème périphérique (
fréquent,
en cas de co
-
administration av
ec pioglitazone ou pioglitazone et
metformin
e), des somnolences et des diarrhées
(rare,
en cas de co
-
administration avec
metformine), et
la
bouche sèche (rare
, en cas de co-
administration
avec l'insuline (avec ou sans metformine)).
Population pédiatrique
Dans les essais cliniques avec la sitagliptine
menés
chez des patients pédiatriques
âgés de 10 ans à
17 ans
présentant
un
diabète de type 2, le profil des effets indésirables était
comparable
à celui observé
chez les adultes.
Etude de sécurité cardiovascu
laire TECOS
L
’
étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) a inclus dans la
population en intention de traiter
7 332
patients traités par 100
mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg
par jour lorsque la valeur à l
’
inclusion du Débit
de Filtration Glomérulaire estimé (DFGe) était
≥
30 et
<50 mL/min/1,73
m
2
), et 7
339 patients recevant le placebo. Le
s deux traitements étaient
ajoutés au traitement habituel ciblant les recommandations régionales pour l
’
HbA
1c
et les facteurs de
risque ca
rdiovasculaire
. L
’
incidence globale des évènements indésirables graves a été similaire entre
les patients recevant la sitagliptine et ceux recevant le placebo.
Dans la populati
on en intention de traiter, parmi les patients sous
insuline et/
ou sulfamide
hy
poglycémiant
à l
’
inclusion,
l
’
inc
idence des hypoglycémies sévères a été
de 2,7
% chez les patients
traités par
sitagliptine et
de 2,5
% chez les patients recevant le placebo
; parmi les patients qui
n
’
étaient ni sous insuline ni sous sulfamides hypoglycémi
ants à l
’
inclusion, l
’
incidence des
hypoglycémies
sévères a été de 1,0
% chez les patients traités par
sitagliptine et
de 0,7
% chez les
patients recevant le
placebo. L
’
incidence
des pancréatites confirmées par adjudication
a été de 0,3
%
chez les patients traités par
sitagliptine et
de 0,2
% chez les patients
recevant le
placebo.
Déclaration des
effets indésirables suspectés
La déclaration des
effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est important
e. Elle
permet un
e surveillance
continue
du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de
santé déclarent
tout effet indésirable suspecté via
le système national de déclaration
–
voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Au cours des essais cliniques contrôlés conduits chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu
’
à
800
mg de sitagliptine ont été
administrées
. Des allongements minimes de l
’
intervalle QTc, qui n
’
ont
pas été con
sidérés comme étant cliniquement pertinents, ont été observés dans une étude à la dose de
800
mg de sitagliptine. On ne dispose d
’
aucune expérience pour des doses supérieures à 800
mg dans
les études cliniques.
Dans les études de phase
I à doses répétées,
il n
’
a pas été observé d
’
effets
indésirables cliniques dose
-
dépendants lors de l
’
administration de sitagliptine à des doses allant
jusqu
’
à 600
mg par jour pendant des périodes allant jusqu
’
à 10
jours et à des doses allant jusqu
’
à
400
mg par jour pendant de
s périodes allant jusqu
’
à 28 jours.
En cas de surdosage, les mesures habituelles seront mises en œuvre, si nécessaire
: par exemple
l
’
élimination du produit non absorbé du tube digestif, l
’
instauration d
’
une surveillance clinique (y
compris électrocardiog
raphique) et la mise en route d
’
un traitement symptomatique.
La sitagliptine est peu dialysable. Dans les études cliniques, environ 13,5
% de la dose ont été éliminés
au cours d
’
une séance d
’
hémodialyse de 3 à 4
heures. Une hémodialyse prolongée peut être
envisagée
9
si cela est cliniquement approprié. On ne sait pas si la sitagliptine est dialysable par dialyse
péritonéale.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique
: Médicaments utilisés dans le diabète, Inh
ibiteur de la
dipeptidylpeptidase
4 (DPP-4), code ATC
: A10BH01.
Mécanisme d
’
action
Xelevia appartient à une classe d
’
hypoglycémiants oraux appelés inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase
-
4 (DPP-4). L
’
amélioration du contrôle glycémique observée avec ce méd
icament pourrait s
’
expliquer
par l
’
augmentation des taux des hormones incrétines actives. Les hormones incrétines, notamment le
glucagon-like peptide-1 (GLP-
1) et le glucose
-
dependent insulinotropic polypeptide (GIP), sont
libérées par l
’
intestin tout au l
ong de la journée et leurs taux augmentent en réponse à un repas. Les
incrétines font partie d
’
un système endogène impliqué dans la régulation physiologique de
l
’
homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP
-
1 et le GIP augmente
nt
la synthèse et la libération d
’
insuline par les cellules bêta du pancréas par des voies de signalisation
intracellulaire faisant intervenir l
’
AMP cyclique. Un traitement par le GLP
-
1 ou par des inhibiteurs de
la DPP-
4 dans des modèles animaux de diabète
de type 2 a amélioré la sensibilité des cellules bêta au
glucose et stimulé la biosynthèse et la libération d
’
insuline. L
’
augmentation des taux d
’
insuline
entraîne une augmentation de la captation tissulaire du glucose. De plus, le GLP
-
1 diminue la sécrét
ion
de glucagon par les cellules alpha du pancréas. La diminution des taux de glucagon associée à
l
’
augmentation des taux d
’
insuline a entraîné une réduction de la production hépatique de glucose,
avec pour conséquence une diminution de la glycémie. Les ef
fets du GLP-
1 et du GIP sont glucose
-
dépendants de sorte que lorsque la glycémie est basse, il n
’
y a pas de stimulation de la libération
d
’
insuline et de suppression de la sécrétion de glucagon par le GLP
-
1. Pour le GLP
-
1 et le GIP, la
stimulation de la li
bération d
’
insuline est accrue lorsque le glucose augmente au
-delà des
concentrations normales. De plus, le GLP
-1 n
’
altère pas la réponse normale du glucagon à
l
’
hypoglycémie. L
’
activité du GLP
-
1 et du GIP est limitée par l
’
enzyme DPP
-
4, qui hydrolyse
rapi
dement les hormones incrétines en produits inactifs. La sitagliptine empêche l
’
hydrolyse des
hormones incrétines par la DPP
-4, d
’
où une augmentation des concentrations plasmatiques des formes
actives du GLP
-
1 et du GIP. En augmentant les taux d
’
incrétines
actives, la sitagliptine augmente la
libération d
’
insuline et diminue les taux de glucagon d
’
une manière glucose
-
dépendante. Chez les
patients diabétiques de type
2 avec hyperglycémie, ces modifications des taux d
’
insuline et de
glucagon conduisent à une d
iminution du taux d
’
hémoglobine A
1c
(HbA
1c
) et une diminution des
glycémies à jeun et postprandiale. Le mécanisme d
’
action glucose
-
dépendant de la sitagliptine se
distingue de celui des sulfamides hypoglycémiants qui augmentent la sécrétion d
’
insuline même
lorsque la glycémie est basse et qui peuvent entraîner une hypoglycémie chez les patients diabétiques
de type
2 et chez les sujets normaux. La sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de
l
’
enzyme DPP
-4 et n
’
inhibe pas les enzymes étro
itement apparentées DPP
-8 ou DPP-9 aux
concentrations thérapeutiques.
Dans une étude de 2
jours réalisée chez des sujets sains, la sitagliptine seule a augmenté la
concentration de la forme active du GLP
-
1 alors que la metformine seule a augmenté à la foi
s la
concentration totale du GLP
-
1 et la concentration de sa forme active dans des proportions similaires.
L
’
administration simultanée de sitagliptine et de metformine a eu un effet additif sur les concentrations
de la forme active
du GLP-
1. La sitagliptin
e augmente la concentration
de la forme active
du GIP,
mais pas la metformine.
Efficacité et sécurité clinique
En résumé, la sitagliptine, administrée en monothérapie ou en association, a amélioré le contrôle de la
glycémie
chez les patients adultes prése
ntant un diabète de type 2
(voir Tableau
2).
10
Deux études ont été réalisées afin d
’
évaluer l
’
efficacité et la sécurité d
’
emploi de
la sitagliptine
en
monothérapie. Le traitement par 100
mg de sitagliptine, une fois par jour, en monothérapie, a entraîné
des
améliorations significatives du taux d
’
HbA
1c
, de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale
à 2 heures versus
placebo dans deux études de 18
semaines et 24
semaines. Une amélioration des
marqueurs intermédiaires de la fonction des cellules bêta, n
otamment l
’
indice HOMA
-
β (
Homeostasis
Model Assessment
-
β
), le rapport proinsuline/insuline et les mesures de la sensibilité des cellules bêta
par le test de tolérance glucidique avec prélèvements répétés a été observée. Chez les patients traités
par sitagliptine, l
’
incidence des hypoglycémies observée était similaire à celle observée sous placebo.
Dans aucune des études, le poids corporel n
’
a augmenté par rapport au poids corporel initial au cours
du traitement par la sitagliptine comparé à une petite réduc
tion chez les patients ayant reçu le placebo.
Dans deux études de 24
semaines réalisées avec la sitagliptine en ajout soit à la metformine dans l
’
une,
soit à la pioglitazone dans l
’
autre, l
’
ajout de 100
mg de sitagliptine, une fois par jour, a permis
d
’
am
éliorer significativement les paramètres glycémiques par rapport au placebo. La modification de
poids corporel par rapport à la valeur initiale était similaire chez les patients traités par la sitagliptine et
chez ceux recevant le placebo. Dans ces études,
l
’
incidence des hypoglycémies rapportées était
similaire chez les patients traités par la sitagliptine ou le placebo.
Une étude de 24
semaines versus
placebo a été réalisée afin d
’
évaluer l
’
efficacité et la sécurité
d
’
emploi de la sitagliptine (100
mg un
e fois par jour) ajoutée au glimépiride seul ou au glimépiride
associé à la metformine. L
’
ajout de la sitagliptine, soit au glimépiride seul, soit à l
’
association
glimépiride/metformine, a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémique
s. Le
poids corporel a légèrement augmenté chez les patients traités par sitagliptine par rapport à ceux sous
placebo.
Une étude de 26
semaines versus
placebo a été réalisée afin d
’
évaluer l
’
efficacité et la sécurité
d
’
emploi de la sitagliptine (100
mg un
e fois par jour) ajoutée à l
’
association pioglitazone et
metformine. L
’
ajout de la sitagliptine à l
’
association pioglitazone et metformine a entraîné une
amélioration significative des paramètres glycémiques. La modification du poids corporel par rapport
à
la valeur initiale était similaire chez les patients traités par sitagliptine et ceux recevant le placebo.
L
’
incidence des hypoglycémies a également été similaire chez les patients traités par sitagliptine et
ceux traités par placebo.
Une étude de 24
semaines versus
placebo a été réalisée afin d
’
évaluer l
’
efficacité et la sécurité
d
’
emploi de la sitagliptine (100
mg une fois par jour) ajoutée à de l
’
insuline (à une dose stable pendant
au moins 10
semaines) avec ou sans metformine (au moins 1
500 mg). Chez
les patients prenant de
l
’
insuline prémélangée, la dose quotidienne moyenne était de 70,9
U/jour. Chez les patients prenant de
l
’
insuline non mélangée (d
’
action intermédiaire/lente), la dose quotidienne moyenne était de
44,3 U/jour. L
’
addition de la sitag
liptine à l
’
insuline a entraîné des améliorations significatives des
paramètres glycémiques. Dans aucun des groupes, il n
’
y a eu de modification significative du
poids
corporel par rapport au poids corporel initial.
Dans une étude factorielle de 24
semaines versus
placebo, la sitagliptine 50
mg deux fois par jour en
association à la metformine (500
mg ou 1 000
mg deux fois par jour), en traitement initial, a amélioré
significativement les paramètres glycémiques par rapport à chacun des traitements en monot
hérapie.
La réduction du poids corporel avec l
’
association sitagliptine/metformine était similaire à celle
observée avec la metformine seule ou le placebo
; aucune modification du poids corporel par rapport
aux valeurs initiales n
’
a été observée chez les patients traités par la sitagliptine seule. L
’
incidence des
hypoglycémies était similaire entre les groupes de traitement.
11
Tableau 2. Taux d
’
HbA
1c
dans les études versus placebo en monothérapie et en association
*
Etude Taux d
’
HbA
1c
initiaux
moyens (%)
Var
iation moyenne des
taux d
’
HbA
1c
par rapport
aux valeurs initiales (%)
†
Variation moyenne
des taux d
’
HbA
1c
par rapport au
placebo (%)
†
(IC 95 %)
Etudes en monothérapie
100
mg de sitagliptine une fois par
jour
§
(N = 193)
8,0
-0,5 -0,6
‡
(-0,8 ; -0,4)
100
mg de sitagliptine une fois par
jour
(N = 229)
8,0
-0,6 -0,8
‡
(-1,0 ; -0,6)
Etudes en association
Ajout de 100
mg de sitagliptine une
fois par jour à un traitement en cours
par la metformine
(N = 453)
8,0
-0,7 -0,7
‡
(-0,8 ; -0,5)
Ajout de 100
mg de sitagliptine une
fois par jour à un traitement en cours
par la pioglitazone
(N = 163)
8,1
-0,9 -0,7
‡
(-0,9 ; -0,5)
Ajout de 100
mg de sitagliptine une
fois par jour à un traitement en cours
par le glimépiride
(N = 102)
8,4
-0,3 -0,6
‡
(-0,8 ; -0,3)
Ajout de 100
mg de sitagliptine une
fois par jour à un traitement en cours
par l
’
association
glimépiride/metformine
(N = 115)
8,3
-0,6 -0,9
‡
(-1,1 ; -0,7)
Ajout de 100
mg de sitagliptine une
fois par jour à un traitement en cou
rs
par l
’
association
pioglitazone/metformine
#
(N = 152)
8,8
-1,2
-0,7
‡
(-1,0 ; -0,5)
Traitement initial (2
fois par
jour)
: 50 mg de
sitagliptine + 500
mg de metformine
(N = 183)
8,8
-1,4 -1,6
‡
(-1,8 ; -1,3)
Traitement initial (2
fois par
jour)
: 50 mg de
sitagliptine + 1 000 mg de
metformine
(N = 178)
8,8
-1,9 -2,1
‡
(-2,3 ; -1,8)
Ajout de 100
mg de sitagliptine une
fois par jour à un traitement en cours
par insuline (avec ou sans
metformine)
(N = 305)
8,7
-0,6
¶
-0,6
‡,
¶
(-0,7 ; -0,4)
*
Population de tous les patients traités (analyse en intention de traiter).
†
Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du traitement antihyperglycémiant précédent et de la valeur initiale.
‡
p
<0,001 comparé au placebo ou au placebo +
traitement associé.
§
Taux d
’
HbA
1c
(%) à la semaine 18.
Taux d
’
HbA
1c
(%) à la semaine 24.
#
Taux d
’
HbA
1c
(%) à la semaine 26
.
¶
Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction de l'utilisation de metformine à la Visite
1 (oui/non), du type d
’
insuline
uti
lisé à la Visite
1 (prémélangée ou non [d
’
action intermédiaire ou d
’
action lente]) et de la valeur initiale. L
’
analyse par
strate (utilisation de metformine et type d
’
insuline) n
’
a pas montré de différence significative (p
> 0,10).
12
Une étude de 24
semaine
s contrôlée versus comparateur actif (metformine) a été réalisée pour
comparer l
’
efficacité et la sécurité d
’
emploi de 100
mg de sitagliptine une fois par jour (N
= 528) à la
metformine (N
=
522) chez des patients dont le contrôle de la glycémie est insuff
isant avec régime
alimentaire et exercice physique et qui n
’
étaient pas sous traitement contre l
’
hyperglycémie (depuis au
moins 4
mois). La dose moyenne de metformine était approximativement de 1
900
mg par jour. La
diminution du taux
d
’
HbA
1c
par rapport a
ux valeurs moyennes initiales de 7,2
% a été de
-0,43 % pour
la sitagliptine et
-0,57
% pour la metformine (analyse
-per-
protocole). L
’
incidence globale des effets
indésirables gastro
-
intestinaux considérés comme imputables au traitement a été de 2,7
% chez les
patients traités par la sitagliptine et 12,6
% chez ceux traités par la metformine. L
’
incidence des
hypoglycémies n
’
a pas été significativement différente entre les 2
groupes de traitement (1,3
% pour la
sitagliptine et 1,9
% pour la metformine). Le p
oids corporel a diminué dans les 2
groupes par rapport
au poids corporel initial (
- 0,6
kg pour la sitagliptine et
-1,9
kg pour la metformine).
Chez des patients dont la glycémie est insuffisamment contrôlée par la metformine en monothérapie,
une étude co
mparant l
’
efficacité et la sécurité d
’
emploi de l
’
ajout de 100 mg
de sitagliptine
, une fois
par jour, ou de glipizide (un sulfamide hypoglycémiant) a montré que la diminution du taux
d
’
HbA
1c
était similaire pour
la sitagliptine et le glipizide. La dose moy
enne de glipizide utilisée dans le groupe
comparateur était de 10
mg par jour avec environ 40
% des patients nécessitant une dose de
glipizide
5
mg par jour tout au long de l
’
étude. Cependant, l
’
interruption du traitement pour manque
d
’
efficacité a été p
lus fréquente dans le groupe sitagliptine que dans le groupe glipizide. Les patients
traités par la sitagliptine ont présenté une diminution moyenne significative du poids corporel par
rapport au poids corporel initial contre un gain de poids significatif
chez les patients traités par le
glipizide (-1,5 kg versus +1,1
kg). Dans cette étude, le rapport proinsuline/insuline, marqueur de
l
’
efficacité de la synthèse et de la libération de l
’
insuline, a été amélioré avec la sitagliptine et détérioré
avec le trai
tement par le glipizide. L
’
incidence des hypoglycémies dans le groupe sitagliptine (4,9
%) a
été significativement plus faible que dans le groupe glipizide (32,0
%).
Une étude contrôlée
versus placebo
de 24 semaines impliquant 660 patients a été
réalisée afin
d
’
évaluer l
’
efficacité
en termes d
’
épargne insulinique et de
sécurité d
’
emploi
de la sitagliptine (100 mg
une fois par jour)
en association
à l
’
insuline glargine avec ou sa
ns metformine (au moins 1500 mg
)
lors du renforcement de l
’
insulinothérapie.
Le t
aux initial d
’
HbA
1c
était de 8,74
% et la dose d
’
insuline
initiale était de 37 UI
/jour.
Il a été demandé aux patients de titrer l
’
insuline glargine en fonction de leur
glycémie à jeun prélevée au doigt par autosurveillance glycémique capillaire
. À la semaine 24,
l
’
augmentation de la dose quotidienne d
’
insuline était de 19 U
I/
jour chez les patients traités par
la
sitagliptine et de 24 UI
/jour chez le
s patients recevant le placebo
. La réduction du taux d
’
HbA
1c
chez
les patients traités par sitagliptine et
insuline (avec ou
sans metformine) était
-1,31 %
comparée à
-0,87
% chez les patients traité
s par placebo et insuline (avec ou sans metformine
), soit
une différence
de -0,45 % [IC à 95 % : -0,60 à -0,29]. L
’
incidence des hypoglycémies était de 25,2
% chez les
patient
s traités par sitagliptine et
ins
uline (avec ou sans metformine) et de 36,8
% chez les patients
traités par
placebo et insuline (avec ou sans metformine)
.
La différence était
principalement
due à un
pourcentage plus élevé de patients dans le gro
upe placebo
ayant présenté 3 épisodes ou plus
d
’
hypoglycémie (9,4 vs 19,
1 %). Il n
’
y avait aucune différence dans l
’
incidence de
s
hypoglycémie
s
sévères.
Une étude comparant la sitagliptine à la dose de 25
ou 50
mg une fois par jour au glipizide à la dose
de
2,5 à 20
mg/jour a été menée chez des patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère. Dans
cette étude, 423
patients ayant une insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomérulaire estimé
< 50 mL
/min) ont été inclus. Après 54
semaines,
la diminution moyenne des taux d'HbA
1c
par rapport
aux valeurs initiales était de
-0,76
% pour la sitagliptine et
-0,64
% pour le glipizide (analyse
-per-
protocole). Dans cette étude, le profil d'efficacité et de sécurité d'emploi de la sitagliptine admini
strée à
la dose de 25 ou 50
mg une fois par jour était généralement similaire à celui observé dans d'autres
études en monothérapie chez des patients ayant une fonction rénale normale. L'incidence des
hypoglycémies dans le groupe sitagliptine (6,2
%) était
significativement plus faible que dans le
groupe glipizide (17,0
%). Il y avait également une différence significative entre les groupes en ce qui
concerne la modification du poids corporel par rapport au poids corporel initial (
-0,6 kg pour la
sitagliptine ; +1,2
kg pour le glipizide).
13
Une autre étude comparant la sitagliptine à la dose de 25
mg une fois par jour au glipizide à la dose de
2,5 à 20
mg/jour a été menée chez 129
patients ayant une insuffisance rénale terminale et suivant une
dialyse. Après 5
4
semaines, la diminution moyenne des taux d'HbA
1c
par rapport aux valeurs initiales
était de -0,72
% pour la sitagliptine et
-0,87
% pour le glipizide. Dans cette étude, le profil d'efficacité
et de sécurité d'emploi de la sitagliptine administrée à la do
se de 25
mg une fois par jour était
généralement similaire à celui observé dans d'autres études en monothérapie chez des patients ayant
une fonction rénale normale. L'incidence des hypoglycémies n'était pas significativement différente
entre les groupes de
traitement (6,3
% pour la sitagliptine
; 10,8
% pour le glipizide).
Dans une autre étude réalisée chez 91
patients présentant un diabète de type
2 et une insuffisance
rénale chronique (clairance de la créatinine <
50 mL
/min), la sécurité d'emploi et la t
olérance du
traitement par la sitagliptine à la dose de 25
ou 50
mg une fois par jour étaient généralement similaires
à celles du placebo. De plus, après 12
semaines, les diminutions moyennes des taux d'HbA
1c
(-0,59 %
pour la sitagliptine
; -0,18 % pour le
placebo) et de la glycémie à jeun (
-25,5
mg/dl pour la
sitagliptine ; -3,0
mg/dl pour le placebo) étaient généralement similaires à celles observées dans
d'autres études en monothérapie chez des patients ayant une fonction rénale normale (voir
rubrique 5.2).
L’étude
TEC
OS était une étude randomisée réalisée chez 14
671 patients
,
dans la population en
intention de traiter
,
avec un taux de
HbA
1c
compris entre ≥
6,5 et 8,0 %
et présentant
une maladie
cardiovasculaire avérée, avec 7
332
patients traités par
100
mg de sitagliptine par jour (ou 50
mg par
jour
lorsque la valeur à l’inclusion du Débit
de Filtration Glomérulaire estimé (DFGe)
était ≥
30 et <50
mL/min/1,73 m
2
), et 7339 patients recevant le
placebo. Le
s deux traitements ont été ajoutés au
traitement habituel ciblant les recommandations régionales pour l’HbA
1c
et les facteurs de risque
cardiovasculaire
. Les patients présentant un DFGe
<30 mL/min/1,73 m
2
n’ont pas été inclus dans cette
étude.
La population étudiée comprenait 2
004 patients
âgés de ≥
75 ans et 3
324 patients présentant
une insuffisance rénale (DFGe <60
mL/min/1,73
m
2
).
Au cours de l'étude, l
a différence globale moyenne (ET
)
estimée des variations du taux
de l'HbA
1c
entre les groupes sitagliptine et placebo était de 0,29
% (0,01), IC 95 % (-0,32 ; -0,27) ; p <0,001.
Le critère de jugement cardiovasculaire principal était le délai de survenue du premier événement du
critère composite
: décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident
vasculaire céré
bral non fatal ou hospitalisation pour angor instable.
Les critères de jugement
cardiov
asculaires secondaires étaient
le délai de survenue du premier événement du critère composite
comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non
fatal ou l’accident
vasculaire cérébral non fatal ; le délai de première survenue de chacun des
événements du critère
composite principale
; le délai de survenue de décès toutes causes ; et le délai de survenue des
hospitalisations pour insuffisance cardi
aque congestive.
Après un suivi médian
de 3 ans,
la sitagliptine, ajoutée au traitement
habituel,
n'a augmenté
ni le risque
de survenue
d'événements cardiovasculaires majeurs
ni
le risque d'hospitalisation pour insuffisance
cardiaque par rapport au
traitement
habituel sans sitagliptine
chez les patients atteints
de diabète de
type
2 (Tableau 3
).
Tableau 3. Taux
d’incidence des critères de jugement
cardiovasculaire
s principa
l et secondaire
Sitagliptine 100
mg Placebo
Hazard
Ratio
(IC 95%)
Valeur
de p
†
N (%)
Taux
d’incidence
pour 100
patients -
années* N (%)
Taux
d’incidence
pour 100
patients -
années *
Analyse dans la population en intention de traiter
Nombre de patients
7 332 7 339 0,98 (0,89–1,08) <0,001
14
Sitagliptine 100
mg Placebo
Hazard
Ratio
(IC 95%)
Valeur
de p
†
N (%)
Taux
d’incidence
pour 100
patients -
années* N (%)
Taux
d’incidence
pour 100
patients -
années *
Critère composite
principal
(D
écès d’orig
ine
cardiovasculaire,
infarctus du myocarde
non fatal, accident
v
asculaire cérébral non
fatal ou hospitalisation
pour angor instable) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2
Critère composite
secondaire
(Décès d’origine
cardiovasculaire,
infarctus du myocarde
non
fatal, accident
vasculaire cérébral non
fatal)
745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89
–
1,10) <0,001
Autres critères secondaires
Décès d’origine
cardiovasculaire
380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89
–
1,19) 0,711
Infarctus du myocarde
(fatal ou non fat
al)
300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81
–
1,11) 0,487
Accident vasculaire
cérébral (fatal ou non
fatal)
178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79
–
1,19) 0,760
Hospitalisation pour
angor instable
116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70
–
1,16) 0,419
Décès toutes causes
547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90
–
1,14) 0,875
Hospitalisation pour
insuffisance cardiaque
‡
228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83
–
1,20) 0,983
*Le taux d'in
cidence pour
100 patients - années est calculé ainsi : 100 ×
(nombre total de patie
nts avec ≥
1 événement
pendant la période d'exposition
éligible
par nombre total
de patients-
années de suivi).
†
Basé sur un modèle de Cox stratifié par région. Pour
les
critères composites, les valeurs p correspondent à un
test de non-
infériorité cherchant
à
démontrer que le Hazard Ratio
est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les
valeurs p correspondent à un test d
e la différence des taux d’incidence
.
‡
L’a
nalyse des
hospitalisation
s
pour insuffisance cardiaque a été
ajustée en fonction des
antécédents d'insuffisance cardiaque
à l'inclusion.
Population pédiatrique
Une étude en double aveugle
sur
54 semaines a été menée pour évaluer l'efficacité et l
a sécurité de la
sitagliptine
à la dose de
100
mg une fois par jour chez des patient
s pédiatriques (âgés de 10
ans à
17 ans)
présentant un
diabète de type 2
et
ne suivant pas de traitement antihyperglycémique depuis au
moins 12
semaines (avec
un taux d’
HbA
1c
de 6,5% à 10%) ou
ayant
reçu une dose stable d'insuline
pendant au moins 12
semaines (avec
un taux d’
HbA
1c
de 7% à 10%). Les patients ont été randomisés
pour recevoir 100
mg de sitagliptine une fois par jour ou un placebo pendant 20 semaines.
L
e taux d’
HbA
1c
initial moyen
était de 7,5%. Le traitement par 100 mg de sitagliptine n'a pas
entraîné
d'amélioration significative d
u taux d'HbA
1c
à 20 semaines. La réduction d
u taux d'HbA
1c
chez les
patients traités par sitagliptine (N
=
95) était de 0,0% contre 0,2% chez les patients traités par placebo
(N =
95), soit une différence de
-0,2% (IC 95% : -0,7 ; 0,3). Voir rubrique 4.2.
15
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale d’une dose de 100
mg à des sujets sains, la sitagliptine est rapidement
absorbée avec un pic de concentrations plasmatiques (T
max
médian) atteint
entre 1 et 4
heures après la
dose, l’ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine étant de 8,52
µM x h, la C
max
de 950 nM. La
biodisponibilité absolue de la sitagliptine est d'environ 87
%. La prise simultanée d'un repas riche en
graisses et de
sitagliptine
n'ayant pas d'effet sur la pharmacocinétique de la sitagliptine, Xelevia peut
être administré au cours ou en dehors des repas.
L’ASC plasmatique de la sitagliptine a augmenté proportionnellement à la dose. La proportionnalité
par rapport à la dose de la C
max
et de la C
24h
n’a pas été établie (la C
max
a augmenté plus que
proportionnellement à la dose et la C
24h
a augmenté moins que proportionnellement à la dose).
Distribution
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après l'administration d'une
dose unique par voie
intraveineuse de 100
mg de sitagliptine à des sujets sains est d'environ 198
litres. La fraction de la
sitagliptine qui se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38
%).
Biotransformation
La sitagliptine est
principalement éliminée dans l'urine sous forme inchangée
; la transformation
métabolique étant une voie mineure. Environ 79
% de la sitagliptine sont excrétés par voie urinaire
sous forme inchangée.
Après administration d'une dose orale de [
14
C]sitaglipt
ine, environ 16
% de la radioactivité ont été
éliminés sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de
traces et ne devraient pas contribuer à l'activité inhibitrice de la DPP
-
4 plasmatique de la sitagliptine.
Des études in vitro
ont indiqué que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la
sitagliptine était le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8.
Des données
in vitro
ont montré que la sitagliptine n’est pas un inhibiteur des isoenzymes du
cy
tochrome CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, et n’est pas un inducteur du CYP3A4 et du
CYP1A2.
Elimination
Après administration d'une dose orale de [
14
C]sitagliptine à des sujets sains, environ 100
% de la
radioactivité administrée ont été éliminés d
ans les fèces (13
%) ou dans l'urine (87
%) au cours de la
semaine qui a suivi l'administration. La t
1/2
apparente terminale après l'administration d'une dose orale
de 100
mg de sitagliptine a été d'environ 12,4
heures. La sitagliptine ne s'accumule que de
manière
minimale en cas d'administration de doses multiples. La clairance rénale a été d'environ 350
mL/min.
L'élimination de la sitagliptine se produit principalement par excrétion rénale et elle fait intervenir une
sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le système de transport des anions
organiques humains 3 (hOAT
-
3), qui peut être impliqué dans son élimination rénale. La pertinence
clinique du système hOAT
-
3 dans le transport de la sitagliptine n'a pas été établie. La sitaglip
tine est
également un substrat pour la glycoprotéine
P, qui peut également être impliquée dans son élimination
rénale. Toutefois, la ciclosporine, inhibiteur de la glycoprotéine
P, n'a pas réduit la clairance rénale de
la sitagliptine. La sitagliptine n’es
t pas un substrat du système de transport cationique organique OCT2
ou du système de transport anionique organique OAT1 ou des transporteurs PEPT1/2.
In vitro, la
sitagliptine n’a pas inhibé le système de transport anionique organique OAT3 (CI
50 = 160 µM) ou le
transport médié par la glycoprotéine
P (jusqu’à 250
µM) à des concentrations plasmatiques
significatives d’un point de vue thérapeutique. Dans une étude clinique, la sitagliptine a eu un léger
effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine
indiquant que la sitagliptine peut être un faible
inhibiteur de la glycoprotéine
P.
16
Populations particulières
La pharmacocinétique de la sitagliptine est généralement similaire chez les sujets sains et chez les
patients diabétiques de type
2.
Insuffisance rénale
Une étude en ouvert à dose unique a été effectuée afin d'évaluer la pharmacocinétique d’une dose
réduite de sitagliptine (50
mg) chez des patients avec divers degrés d'insuffisance rénale chronique
comparativement à des sujets témoins sains norma
ux. L'étude a inclus des patients atteints
d'insuffisance rénale
légère, modérée et sévère, ainsi que des patients présentant
une insuffisance
rénale terminale nécessitant une hémodialyse.
De plus, les effets de l
'insuffisance rénale
sur la
pharmacocin
étiq
ue de la sitagliptine chez d
es patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance
rénale légère, modérée ou sévère (y compris
l’insuffisance rénale terminale
) ont été évalués
par
rapport aux données
pharmacocinétiques de la population
.
Comparé aux sujet
s témoins sains, l'ASC
plasmatique de la sitagliptine a été augmentée
respectivement
d'env
iron 1,2 fois chez d
es patients présentant une insuffisance rénale légère
(DFG
≥
60 et < 90 mL/min)
et de 1,6 fois chez d
es patients présentant une insuffisance r
énale modérée
(DFG
≥
45 et < 60 mL/min).
Dans la mesure où
d
es augmentations de cette ampleur ne sont pas
cliniquement pertinentes, l'ajustement posologique chez ces patients n'est pas nécessaire.
L'ASC plasmatique de la sitagliptine a
été
environ doublé
e
chez les patients ayant une insuffisance
rénale modérée
(DFG
≥
30 et < 45 mL/min et a été environ
multipliée par 4 chez les patients ayant une
insuffisance rénale sévère
(DFG < 30 mL/min) y compris
chez les patients en insuffisance rénale
terminale sous h
émodialyse. La sitagliptine a été peu éliminée par hémodialyse (13,5
% sur une séance
d'hémodialyse de 3 à 4
heures débutée 4
heures après l'administration). Pour atteindre des
concentrations plasmatiques de
sitagliptine
similaires à celles obtenues chez l
es patients ayant une
fonction rénale normale, des posologies plus faibles sont recommandées chez les patients ayant un
DFG < 45 mL/min
(voir rubrique
4.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique de Xelevia
n'est nécessaire chez les patients
ayant une insuffisance
hépatique légère ou modérée
(score Child
-Pugh
9)
. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez
les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score Child
-Pugh >
9). Toutefois
, comme la
sitagliptine est principalement éli
minée par voie rénale, une insuffisance hépatique sévère ne devrait
pas affecter la pharmacocinétique de la sitagliptine
.
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'âge n'a pas eu d'impact
cliniquement significatif
sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse
pharmacocinétique de population des données de phase
I et de phase
II. Les sujets âgés (65 à 80
ans)
ont présenté des concentrations plasmatiques de sitagliptine supérieures d'environ 19
% à celles
observées chez les sujets plus jeunes.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de la sitagliptine (
à la
dose unique de 50
mg, 100 mg ou 200
mg) a été étudiée
chez des patients pédiatriques (âgés de 10
ans à 17 ans) présentant un diabète de
type 2. Dans cette
population, l'ASC de la sitagliptine dans le plasma
,
ajustée en fonction de la dose
,
était d'environ 18%
inférieure à celle des patients adultes
présentant un
diabète de type 2 pour une dose de 100
mg. Ceci
n'est pas considéré comme
étant
une différence cliniquement significative par rapport aux patients
adultes sur la base de la relation pharmacocinétique
-
pharmacodynamique plate entre la dose de 50
mg
et la dose de 100
mg. Aucune étude avec la sitagliptine n'a été réalisée chez les
pati
ents pédiatriques
âgés
de moins de 10
ans.
Autres groupes de patients
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou de
l'indice de masse corporelle (IMC). Ces caractéristiques n'ont eu aucun effet cliniquemen
t significatif
sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse composite des données
17
pharmacocinétiques de phase
I et d'une analyse pharmacocinétique de population des données de
phase
I et de phase
II.
5.3
Données de sécurité précliniqu
e
Une toxicité rénale et une toxicité hépatique ont été observées chez des rongeurs pour des valeurs
d'exposition systémique correspondant à 58
fois l'exposition humaine
; la dose sans effet toxique est
19
fois supérieure à la dose humaine. Des anomalies des incisives ont été observées chez des rats à des
expositions correspondant à 67
fois l'exposition clinique
; la dose sans effet au regard de cette toxicité
a été supérieure de 58
fois à la dose humaine sur la base d'une étude de 14
semaines chez le rat.
La
pertinence de ces observations pour l'Homme est inconnue. Des signes physiques transitoires liés au
traitement, dont
certains sont évocateurs d'une neurotoxicité, ont été observés chez des chiens à des
niveaux d'exposition d'environ 23
fois l'expositio
n clinique
: respiration bouche ouverte, salivation,
vomissements mousseux blancs, ataxie, tremblements, diminution de l'activité et/ou posture
voûtée.
De plus, une dégénérescence des muscles squelettiques, qualifiée de très légère à légère, a également
ét
é observée en histologie à des doses produisant une exposition systémique d'environ 23
fois
l'exposition humaine. Une dose sans effet au regard de ces toxicités a été notée à une exposition de
6
fois l'exposition clinique.
La sitagliptine n'a pas été géno
toxique dans les études précliniques. La sitagliptine n'a pas été
carcinogène chez la souris. Chez le rat, on a noté une augmentation de l'incidence d'adénomes et de
carcinomes hépatiques à des niveaux d'exposition systémique correspondant à 58
fois l'exposition
humaine. Une corrélation ayant été mise en évidence entre l'hépatotoxicité et l'induction de néoplasies
hépatiques chez le rat, cette augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques chez le rat est
probablement secondaire à l'hépatotoxicité chron
ique observée à cette dose élevée. Compte tenu de la
marge de sécurité élevée (19
fois la dose sans effet), ces modifications néoplasiques ne sont pas
considérées comme pertinentes pour l'Homme.
Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé che
z des rats mâles et femelles ayant reçu la
sitagliptine avant et pendant la période de reproduction.
Dans une étude de développement pré/postnatal réalisée chez des rats, la sitagliptine n'a produit aucun
effet indésirable.
Les études de reproduction ont
mis en évidence une légère augmentation liée au traitement de
l'incidence des malformations costales des fœtus (côtes absentes, hypoplasiques ou ondulées) dans la
descendance de rats à des niveaux d'exposition systémique plus de 29
fois supérieurs à l'exp
osition
humaine. Une toxicité maternelle a été observée chez des lapins à plus de 29
fois l'exposition humaine.
Compte tenu des marges de sécurité élevées, ces observations ne suggèrent pas qu'il y ait un risque
pertinent pour la reproduction humaine. La s
itagliptine est sécrétée en quantités importantes dans le
lait des rates allaitantes (rapport lait/plasma
: 4/1).
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
:
Cellulose microcristalline (E460)
Hydrogénophosphate de calcium anhydre (
E341)
Croscarmellose sodique (E468)
Stéarate de magnésium (E470b)
Fumarate de stéaryle sodique
G
allate de propyle
Pelliculage :
Poly
(alcool vinylique)
18
Macrogol 3350
Talc (E553b)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de
conservation
2 ans
6.4
Précautions
particulières de conservation
À c
onserver à une température inférieure à 25°C.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquette thermoformée opaque (PVC/PE/PVDC et aluminium
). Boîtes de 14, 28,
30, 56, 84, 90 ou
98
comprimés pelliculés et de 50
x
1 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée unitaire
prédécoupée.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tou
t médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Xelevia 25
mg, comprimés pelliculés
EU/1/07/382/001
EU/1/07/382/002
EU/1/07/382/003
EU/1/07/382/004
EU/1/07/382/005
EU/1/07/382/006
EU/1/07/382/019
EU/1/07/382/0
20
Xelevia 50
mg, comprimés pelliculés
EU/1/07/382/007
EU/1/07/382/008
EU/1/07/382/0
09
EU/1/07/382/010
EU/1/07/382/011
19
EU/1/07/382/012
EU/1/07/382/021
EU/1/07/382/0
22
Xelevia 100
mg, comprimés pelliculés
EU/1/07/382/013
EU/1/07/382/014
EU/1/07/382/015
EU/1/07/382/016
EU/1/07/382/017
EU/1/07/382/018
EU/1/07/382/023
EU/1/07/382/0
24
9. DATE
DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation
: 21 mars 2007
Date de dernier renouvellement
: 20 janvier 2012
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur
le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
.
20
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRA
NCE ET
D’UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
21
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adres
se du(des) fabricant(s)
responsable
(s)
de la libération des lots
Merck Sharp & Dohme B
.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITI
ONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
•
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR
s)
Les exigences
relatives à la soumission
des PSURs pour ce
médicament sont
définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et
ses actualisations
publiées
sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
•
Plan de gestion d
es risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et intervent
ions requises
décrites dans le
PGR adopté et
présenté dans le Module
1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations u
ltérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis
:
•
à la demande de l'Agence européenne des médicaments,
•
dès lors
que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas
de réception de
nouvelles informations pouvant entra
îner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
22
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
23
A. ÉTIQUETAGE
24
MENTIONS DE
VANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xelevia 25
mg, comprimés pelliculés
sitagliptine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du phosphate de sitagliptine monohydraté équivalent
à 25 mg de
sitagliptine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28
comprimés pelliculés
30
comprimés pelliculés
56
comprimés pelliculés
84
comprimés pelliculés
90
comprimés pelliculés
98
comprimés pelliculés
50 x 1
comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des
enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À c
onserver à une température inférieure à 25°C.
25
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS
OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck
Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/382/001
14 comprimés pelliculés
EU/1/07/382/002 28 comprimés pelliculés
EU/1/07/382/019 30
comprimés pelliculés
EU/1/07/382/003 56 comprimés pelliculés
EU/1/07/382/004 84 comprimés pelliculés
EU/1/07/382/020 90
comprimés pelliculés
EU/1/07/382/005 98
comprimés pelliculés
EU/1/07/382/006 50 x 1 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT<CODES DON ET PRODUIT>
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Xelevia 25 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
- CODE-BARRES 2D
code-
barres 2D porta
nt l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
-
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
26
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES THERMOFORM
ÉES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICA
MENT
Xelevia 25
mg, comprimés
sitagliptine
2. NOM
DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
MSD
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
27
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1. DÉNOMI
NATION DU MÉDICAMENT
Xelevia 50
mg, comprimés pelliculés
sitagliptine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du phosphate de sitagliptine monohydraté équivalent à 50
mg de
sitagliptine.
3. LISTE
DES EXCIPIENTS
4. FORME PH
ARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28
comprimés pelliculés
30
comprimés pelliculés
56
comprimés pelliculés
84
comprimés pelliculés
90
comprimés pelliculés
98
comprimés pelliculés
50 x 1
comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATI
ON
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S),
SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À c
onserver à une température inférieure à 25°C.
28
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAME
NTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/382/007
14 comprimés pelliculés
EU/1
/07/382/008 28 comprimés pelliculés
EU/1/07/382/021 30
comprimés pelliculés
EU/1/07/382/009 56 comprimés pelliculés
EU/1/07/382/010 84 comprimés pelliculés
EU/1/07/382/022 90
comprimés pelliculés
EU/1/07/382/011 98 comprimés pelliculés
EU/1/07/382/012 50 x
1 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Xelevia 50 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
- CODE-
BARRES 2D
code-
barres 2D porta
nt l'identifiant
unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
-
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
29
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES THERMOFORM
ÉES
1. DÉ
NOMINATION DU M
É
DICAMENT
Xelevia 50
mg, comprimés
sitagliptine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH
É
MSD
3.
DATE DE P
É
REMPTION
EXP
4. NUMÉ
RO DU LOT
Lot
5. AUTRES
30
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xelevia 100 mg
, comprimés pelliculés
sitagliptine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du phosphate de sitagliptine monohydraté équivalent à 100
mg de
sitagliptine.
3. LISTE
DES EXCIPIENTS
4. FORME
PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 com
primés pelliculés
28
comprimés pelliculés
30
comprimés pelliculés
56
comprimés pelliculés
84
comprimés pelliculés
90
comprimés pelliculés
98
comprimés pelliculés
50 x 1
comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilis
ation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉR
EMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À c
onserver à une température inférieure à 25°C.
31
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET
ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/382/013
14 comprimés pelliculés
EU/1/07/382/014 28 comprimés pellic
ulés
EU/1/07/382/023 30
comprimés pelliculés
EU/1/07/382/015 56 comprimés pelliculés
EU/1/07/382/016 84 comprimés pelliculés
EU/1/07/382/024 90
comprimés pelliculés
EU/1/07/382/017 98 comprimés pelliculés
EU/1/07/382/018 50 x 1 comprimés pelliculés
13. N
UMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Xelevia 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
- CODE-
BARRES 2D
code-
barres 2D porta
nt l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFI
ANT UNIQUE
-
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
32
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES THERMOFORM
ÉES
1. DÉ
NOMINATION DU M
É
DICAMENT
Xelevia 100 mg,
comprimés
sitagliptine
2.
NOM DU TITULAIRE
DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH
É
MSD
3.
DATE DE P
É
REMPTION
EXP
4. NUMÉ
RO DU LOT
Lot
5. AUTRES
33
B. NOTICE
34
Notice
: information du patient
Xelevia 25
mg, comprimés pelliculés
Xelevia 50
mg, comprimés pelliculés
Xelevia 100
mg, comprimés pelliculés
sitagliptine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'
autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques
aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez
-
en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmi
er/
ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice.
Voir rubrique 4.
Que contie
nt cette notice
? :
1. Qu'est-
ce que Xelevia et dans quel cas est
-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Xelevia
3.
Comment prendre Xelevia
4.
Quels sont les e
ffets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Xelevia
6. C
ontenu de l'emballage et autres informations
1. Qu'est-
ce que Xelevia et dans quel cas est
-il utilisé ?
La substance active de Xelevia est la sitagliptine qui appartient à une classe de médicaments appelés
les inhibiteurs de la DPP
-4 (inhibiteurs de la
dipeptidylpeptidase
4), qui diminuent les taux de sucre
dans le sang chez les patients adultes atteints de diabète de type
2.
Ce médicament aide à
augmenter
les taux d’
insuline produits
après un repas et diminue la quantité de
sucre produite par le corps
.
Votre médecin vous a prescrit ce médicament pour diminuer votre taux de sucre dans le sang, trop
élevé à cause de votre diabète de type
2. Ce médicament peut être utilisé seul ou en association avec
d’autres médicaments (insuline, metformine, sulfamide
s hypoglycémiants ou glitazones) qui
diminuent le taux de sucre dans le sang et que vous pouvez déjà prendre pour votre diabète, associés à
un régime alimentaire et de l’exercice physique.
Qu'est-
ce que le diabète de type
2 ?
Le diabète de type
2 est une
maladie dans laquelle votre organisme ne produit pas assez d'insuline et
où l'insuline produite par votre corps n'agit pas comme elle le devrait. Il se peut également que votre
organisme produise trop de sucre. Dans ce cas, le sucre (glucose) s
’
accumule d
ans le sang. Cela peut
conduire à des problèmes médicaux graves tels que maladie cardiaque, maladie rénale, cécité et
amputation.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Xelevia
?
Ne prenez jamais Xelevia
-
si vous êtes allergique
à la sitagliptine ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique
6).
35
Avertissements et précautions
Des cas d'inflammation du pancréas (pancréatite) ont été rapportés chez des patients traités par Xelevia
(voir rubrique 4).
Si vous remarquez des cloques sur
la peau, il peut s
’
agir d
’
un état appelé
pemphigoïde bulleuse. Votre
médecin peut vous demander d'arrêter
Xelevia.
Prévenez votre médecin si vous avez ou avez eu
:
-
une maladie du pancréas (telle qu’une panc
réatite)
-
des calculs biliaires,
une dépendance à l’alcool
ou des
taux de triglycérides
(une forme de
graisse) très élevé
s dans votre sang
. Ces pathologies peuvent augmenter votre risque d'avoir une
pancréatite
(voir rubrique 4)
-
un diabète de type
1
-
une acidocétose diabétique (une complication du diabète avec des taux de sucre élevés dans le
sang, une perte de poids rapide, des nausées ou des vomissements)
-
des problèmes rénaux passés ou présents
-
une réaction allergique à
Xelevia
(voir rubrique
4).
Ce médicament ne devrait pas entraîner d’hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang) car il
n’agit pas lorsque votre taux de sucre dans le sang est bas. Cependant, lorsque ce médicament est
utilisé en association à un
sulfamide hypoglycémiant ou à
l’
insuline, vous pouvez avoir un faible taux
de sucre dans le sang (hypoglycémie). Votre médecin peut diminuer la posologie du sulfamide
hypoglycémiant ou de l'insuline.
Enfants et adolescents
Les enfants et adolescents
âgés
de moins de 18
ans ne doivent
pas utiliser ce médicament.
Ce
médicament
n'est pas efficace chez les enfants et adolescents âgés de 10
ans à 17 ans.
L’efficacité et la
sécurité d’emploi de ce médicament ne sont pas connues
chez l
es enfants de moins de 10
ans.
Autres médicaments et Xele
via
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
Informez votre médecin si vous prenez notamment de l
a digoxine
(médicament utilisé pour traiter les
battements du cœur
irrégulier
s et d’autres problèmes cardiaques). Une vérification des taux de
digoxine dans votre sang peut être nécessaire en cas d’association avec Xelevia.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifi
ez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Vous ne
devez pas prendre ce médicament pendant une grossesse.
On ne sait pas si ce médicament passe dans le lait maternel. Vous ne devez pas prendre ce
médicament
si vous allaitez ou envisagez d'allaiter.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament n'a pas
d’
effet,
ou qu’un effet négligeable,
sur l
’
aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Cependant, des cas d'étou
rdissements et de somnolence ont été rapportés,
pouvant altérer
votre aptitude à la conduite de véhicules ou
à
l’utilisation de machines.
La prise de ce médicament en association à des médicaments appelés sulfamides hypoglycémiants ou à
l
’
insuline peut pr
ovoquer une hypoglycémie,
et peut ainsi
diminuer votre aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines ou à travailler sans appui sûr.
Xelevia
contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol
(23
mg) de sodium par comprimé, c'est
-à-dire qu'il est
essentiellement «
sans sodium
».
36
3.
Comment prendre Xelevia
?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
En
cas de doute, v
érifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien.
La dose habituelle
recommandée est de
:
−
un comprimé pelliculé de 100
mg
−
une fois par jour
−
par voie orale
Si vous avez des problèmes rénaux, votre médecin peut vous prescrire des doses plus faibles
(telles
que 25 mg ou 50 mg).
Vous pouvez prendre ce médicament a
vec ou sans aliments et boissons.
Votre médecin peut vous prescrire ce médicament seul ou avec certains autres médicaments qui
diminuent le taux de sucre dans le sang.
Un
régime alimentaire et
de l
’
exercice physique peuvent aider votre organisme à mieux
utiliser le
sucre dans le sang. Il est important de poursuivre le régime alimentaire
et
l'exercice physique
recommandés par votre médecin tout
au long du traitement
par Xelevia.
Si vous avez pris plus de Xelevia que vous n’auriez dû
Si vous avez pris une
dose plus forte de ce médicament que la dose prescrite, contactez
immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Xelevia
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez
-
la dès que vous vous en rendez compte. Si vous ne vous
en rendez compte qu
’
au mom
ent de prendre la dose suivante, sautez la dose omise et reprenez votre
schéma habituel d
’
administration. Ne prenez pas de dose double de ce médicament.
Si vous arrêtez de prendre Xelevia
Continuez à prendre ce médicament aussi longtemps que votre médecin
vous le prescrit pour maintenir
le contrôle de votre sucre dans le sang. Vous ne devez pas arrêter de prendre ce médicament sans en
avoir parlé à votre médecin au préalable.
Si vous avez d
’
autres questions sur l
’
utilisation de ce médicament, demandez plu
s d
’
informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les e
ffets indésirables éventuels
?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
ARRETEZ de prendre Xelevia et contactez immédiatement un médecin si vous ressentez l
’
un des
effets indésirables graves suivants
:
•
d
ouleur intense et persistante dans l’abdomen (au niveau de l’estomac) pouvant s’étendre jusqu’à
votre dos, avec ou sans naus
ées et vomissements, car celle
-
ci pourrait être le signe d’une
inflammation du pancréas (pancréatite).
Si vous avez une réaction allergique grave (fréquence indéterminée), incluant éruption cutanée,
urticaire,
cloques sur la peau
/
desquamation de la peau
e
t gonflement du visage, des lèvres, de la langue
et de la gorge qui peut provoquer une difficulté à respirer ou à avaler, arrêtez de prendre ce
37
médicament et contactez immédiatement votre médecin. Votre médecin pourra vous prescrire un
traitement pour votr
e réaction allergique et un médicament différent pour votre diabète.
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants après ajout de la sitagliptine à la
metformine :
Fréquents (
peut concerner
jusqu'à 1 patient sur 10)
: hypoglycémie, nausé
es, flatulence, vomissements
Peu fréquents (
peut concerner
jusqu'à 1 patient sur 100) : douleurs
à l’estomac
, diarrhée, constipation,
somnolence
Certains patients ont présenté
différents types d’inconfort gastrique
au début du traitement par
l'association
sitagliptine/metformine
(fréquent).
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par la sitagliptine
en association à un sulfamide hypoglycémiant et à la metformine
:
Très fréquents (peut concerner plus de 1
pat
ient sur 10)
: hypoglycémie
Fréquents
: constipation
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par la sitagliptine
et la pioglitazone
:
Fréquents : flatulence,
gonflement des mains ou des jambes
Certains patie
nts ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par la sitagliptine
en association à
la pio
glitazone et à la metformine
:
Fréquents
: gonflement des mains ou des jambes
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivan
ts au cours du traitement par la sitagliptine
en association à l
’
insuline (avec ou sans metformine)
:
Fréquents : grippe
Peu fréquents
: bouche sèche
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par la sitagliptin
e
administrée seule dans des essais cliniques, ou au cours de son utilisation depuis l
’
autorisation de mise
sur le marché, administrée seule et/ou avec d
’
autres antidiabétiques
:
Fréquents
: hypoglycémie, maux de tête, infection des voies respiratoires sup
érieures, nez encombré
ou qui coule et mal de gorge, arthrose, douleur aux bras ou aux jambes
Peu fréquents
: étourdissements, constipation
, démangeaisons
Rare :
diminution du
nombre de plaquettes
Fréquence indéterminée
: problèmes rénaux (nécessitant parf
ois le recours à la dialyse), vomissements,
douleurs articulaires, douleurs musculaires, douleurs dorsales, maladie pulmonaire interstitielle
,
p
emphigoïde bulleuse (un type de
cloque sur la peau
)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un
quelconque
effet indésirable
, parlez-
en à votre médecin
,
votre pharmacien
ou
votre infirmi
er/ère.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement
via
le système national de
déclaration décrit en
Annexe V
. En signalant
les
effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informatio
ns sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Xelevia
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N
’
utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette thermoformée et
l’emballage après "EXP". L
a date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À c
onserver à une température inférieure à 25°C.
38
Ne jetez aucun médicament au tout
-à-
l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n
’
utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l
’
emballage et autres informations
Ce que contient Xelevia
-
La substance active est la sitagliptine.
o
Chaque comprimé pelliculé
de Xelevia 25
mg
(comprimé) contient du
phosphate de
sitagliptine monohydraté, équivalent à 25
mg de sitagliptine.
o
Chaque comprimé pelliculé
de Xelevia 50
mg
(comprimé) contient du phosphate de
sitagliptine monohydraté, équivalent à
50
mg de sitagliptine.
o
Chaque comprimé pelliculé
de Xelevia 10
0 mg
(comprimé) contient du phosphate de
sitagliptine monohydraté, équivalent à
100
mg de sitagliptine.
-
Les autres composants sont
:
o
N
oyau du comprimé
:
cellulose microcristalline (E460), hydrogénophosphate de calcium
anhydre (E341), croscarmellose sod
ique (E468), stéarate de magnésium (E470b)
,
fumarate de stéaryle sodique
et gallate de propyle
.
o
P
elliculage du comprimé
: poly(alcool vinylique), macrogol 3350, talc (E553b), dioxyde
de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), et oxyde de fer jaune (E172
).
Qu’est
-
ce que Xelevia et contenu de l’emballage extérieur
- Xelevia 25 mg, comprimés pelliculé
s sont des comprimés
pelliculés ronds
, de couleur rose
portant l
’inscription “221” sur une face.
- Xelevia 50 mg, comprimés pelliculés sont des comprimés pelliculés ronds
, de couleur beige
clair portant l
’inscription “112” sur une face.
- Xelevia 100 mg, comprimés pelliculé
s sont des c
omprimés pelliculés ronds
, de couleur beige
portant l
’inscription “277” sur une face.
Plaquette thermoformée opaque (PVC/PE/PVDC et
aluminium). Boîtes de 14, 28,
30, 56, 84, 90 ou
98
comprimés pelliculés et de 50
x
1 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée unitaire
prédécoupée.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’AMM et fabricant
:
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
:
Belgique/België/Be
lgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32 (0)
27766211
dpoc_belux@m
sd.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_lithuania@msd.com
39
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-
msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél: +32 (0)27766211
dpoc_belux@
msd.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 8885300
hungary_msd@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf.
: +45 4482 4000
dkmail@msd.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel:
8007 4433 (+356
99917558)
malta_info@merck.com
Deutschland
BERLIN-CHEMIE AG
Tel: +49 (0) 30 67070
Nederland
Merck Sharp & Dohme B
.V.
Tel.
: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
dpoc.estonia@msd.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
medinfo.norway@m
sd.com
Eλλάδα
MSD Α.Φ.Ε.Ε.
Τηλ: + 30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_austria
@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de
España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
Polska
MSD Polska
Sp. z o.o.
Tel. +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465
700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 66 11 333
croatia
_info@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@
msd.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdr
avila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204 201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
40
Ιtalia
Neopharmed Gentili
S.p.A.
Tel: +39 02891321
regu
latory@neogen.it
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
info@msd.fi
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (
+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinf
o@msd.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67025300
dpoc.latvia@msd.com
United Kingdom
(Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme
Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +
353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette not
ice a été révisée est
{MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
.
