ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Leflunomide Zentiva 10 mg, comprimés pelliculés.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 10 mg de léflunomide.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé contient 78 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur blanche à pratiquement blanche, de forme ronde, imprimé avec la

mention ZBN sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Le léflunomide est indiqué chez l’adulte :

 dans la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitement de fond,

 dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif.

Un traitement récent ou concomitant avec un autre traitement de fond hépatotoxique ou hématotoxique

(par exemple le méthotrexate) peut entraîner un risque accru d’effets indésirables graves ; par

conséquent, la mise en route d’un traitement par le léflunomide devra soigneusement évaluer cet

aspect bénéfices/risques.

Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans suivre la procédure

de washout (voir rubrique 4.4), peut augmenter la possibilité de risques additifs d’effets indésirables,

même longtemps après l’arrêt du léflunomide.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement ne doit être initié et suivi que par des médecins spécialistes ayant une bonne expérience

dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique.

L’Alanine aminotransférase (ALAT) ou sérum glutamopyruvate transférase (SGPT) et la numération

globulaire complète, comprenant une numération et une formule leucocytaire et une numération

plaquettaire, doivent être contrôlées en même temps et avec la même régularité :

 avant le début du traitement par le léflunomide,

 toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et

 ensuite toutes les 8 semaines (voir rubrique 4.4).

Posologie

• Dans la polyarthrite rhumatoïde : le traitement par le léflunomide est généralement débuté par

une dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours. L’omission de la dose de

charge peut diminuer le risque de survenue d’effets indésirables (voir rubrique 5.1).

La dose d'entretien recommandée est de 10 à 20 mg de léflunomide une fois par jour suivant la

gravité (activité) de la maladie.

• Dans le rhumatisme psoriasique : le traitement par le léflunomide est débuté par une dose de

charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours.

La dose d'entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour (voir rubrique

5.1).

L’effet thérapeutique commence habituellement après 4 à 6 semaines et peut s’améliorer par la suite

jusqu’à 4 à 6 mois de traitement.

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale

légère.

Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les sujets de plus de 65 ans.

Population pédiatrique

Leflunomide Zentiva est déconseillé chez les patients de moins de 18 ans, son efficacité et sa tolérance

dans l’arthropathie idiopathique juvénile n’ayant pas été démontrées (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Mode d'administration

Les comprimés de Leflunomide Zentiva sont à usage oral. Les comprimés doivent être avalés entiers

avec une quantité suffisante de liquide. L'absorption du léflunomide n'est pas affectée par l'ingestion

simultanée d'aliments.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell

ou érythème polymorphe) à la substance active, au principal métabolite actif le tériflunomide ou

à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Patients présentant une insuffisance hépatique.

• Patients ayant un état d’immunodéficience grave, par exemple les patients atteints du SIDA.

• Patients présentant une dysfonction médullaire grave, ou une anémie, une leucopénie, une

neutropénie, ou une thrombopénie profonde d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde ou le

rhumatisme psoriasique

• Patients souffrant d’infections graves (voir rubrique 4.4).

• Patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l’expérience clinique

insuffisante dans ce groupe de patients.

• Patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas de syndrome néphrotique.

• Femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant

le traitement par le léflunomide et aussi longtemps que les taux plasmatiques du métabolite actif

du léflunomide sont supérieurs à 0,02 mg/L. (voir rubrique 4.6). L'existence d'une grossesse

devra être exclue avant la mise en route du traitement par le léflunomide.

• Allaitement maternel (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration concomitante de traitements de fond hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple

le méthotrexate) n’est pas souhaitable.

Le métabolite actif du léflunomide, l’A771726, a une demi-vie longue, habituellement de 1 à

4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple : réactions hépatotoxiques,

hématotoxiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l’arrêt du traitement par le

léflunomide. Par conséquent, lorsque de tels effets toxiques surviennent ou lorsque, pour toute autre

raison l’A771726 doit être rapidement éliminé, la procédure de washout devra être suivie. Cette

procédure d’élimination peut être répétée en fonction de l’état clinique du patient.

Concernant la procédure de washout et les mesures recommandées en cas de grossesse désirée ou non,

voir rubrique 4.6.

Réactions hépatiques

Il a été rapporté au cours du traitement par le léflunomide de rares cas d’atteintes hépatiques sévères, y

compris des cas d’évolution fatale. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de

traitement. D’autres produits hépatotoxiques étaient fréquemment co-prescrits. Il est donc

indispensable de se conformer strictement aux recommandations de surveillance indiquées.

Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement par le léflunomide, puis avec

la même régularité que la numération globulaire complète toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers

mois de traitement et ensuite toutes les 8 semaines.

En cas d’élévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une

diminution de la dose de 20 à 10 mg peut être envisagée et une surveillance doit être réalisée toutes les

semaines. Si l’élévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale

ou si les ALAT s’élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le léflunomide doit être

arrêté et une procédure de washout doit être initiée. Il est recommandé de maintenir la surveillance des

enzymes hépatiques après l’arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu’à ce que les taux des enzymes

hépatiques se soient normalisés.

En raison des effets hépatotoxiques additifs possibles, il est recommandé d’éviter de consommer de

l’alcool au cours d’un traitement par le léflunomide.

L’A771726, métabolite actif du léflunomide, étant fortement lié aux protéines plasmatiques et éliminé

par métabolisation hépatique et excrétion biliaire, les taux plasmatiques d’A771726 peuvent être plus

élevés chez les patients présentant une hypoprotéinémie. Leflunomide Zentiva est contre-indiqué chez

les patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).

Réactions hématologiques

En même temps que les ALAT, une numération globulaire complète, comportant une numération et

une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement

par le léflunomide, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines.

Chez les patients ayant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombocytopénie préexistantes, ainsi

que chez les patients présentant des anomalies de la fonction médullaire ou un risque d’insuffisance

médullaire, le risque d’anomalies hématologiques est augmenté. Si de tels effets surviennent, une

procédure de washout doit être envisagée (voir ci-dessous) pour réduire les taux plasmatiques de

l’A771726.

En cas de réactions hématologiques sévères, y compris en cas de pancytopénie, le Leflunomide

Zentiva et tout traitement associé par immunosuppresseur doivent être arrêtés et une procédure de

washout du léflunomide doit être débutée.

Associations avec d’autres traitements

L’utilisation de léflunomide en association avec les antipaludiques utilisés dans les affections

rhumatismales (par exemple : chloroquine ou hydroxychloroquine), les sels d’or administrés par voie

orale ou intramusculaire, la D-pénicillamine, l’azathioprine ou d’autres immunosuppresseurs y

compris les inhibiteurs alpha du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF alpha), n’a pas été

suffisamment étudiée à ce jour dans les essais cliniques randomisés (à l’exception du méthotrexate,

voir rubrique 4.5). Le risque lié à une association de traitements de fond, en particulier lors de

traitement à long terme, est inconnu. Puisque une telle thérapeutique peut conduire à une toxicité

additive ou même synergique (exemple : hépato ou hématotoxicité), une association avec un autre

traitement de fond (par exemple le méthotrexate) n’est pas souhaitable.

L’administration concomitante de tériflunomide et de léflunomide n’est pas recommandée, car le

léflunomide est le composé d’origine du tériflunomide.

Remplacement par d’autres traitements

Le léflunomide persistant longtemps dans l’organisme, son remplacement par un autre traitement de

fond (par exemple par le méthotrexate) sans effectuer la procédure de washout (voir ci-dessous) peut

présenter des risques additifs, même longtemps après l’arrêt du léflunomide (par exemple : interaction

pharmacocinétique, toxicité spécifique d’organe).

De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple

le méthotrexate) pourrait augmenter les effets secondaires ; aussi, l’instauration d’un traitement par

léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte ces aspects bénéfices/risques et

une surveillance plus attentive est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide.

Réactions cutanées

En cas de stomatite ulcéreuse, l’administration de léflunomide doit être arrêtée.

De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell et de syndrome DRESS

(syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) ont été

rapportés chez les patients traités par léflunomide. Dès qu’une réaction cutanée ou muqueuse est

observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, Leflunomide Zentiva et tout autre

traitement associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure de washout doit être

débutée immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas.

Dans de tels cas, une nouvelle exposition au léflunomide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Le psoriasis pustuleux et l’aggravation de psoriasis ont été rapportés après l’utilisation de léflunomide.

L’arrêt du traitement peut être envisagé en fonction de la maladie du patient et de ses antécédents.

Des ulcères cutanés peuvent survenir chez les patients traités par léflunomide. Si un ulcère cutané

associé au léflunomide est suspecté ou si les ulcères cutanés persistent malgré un traitement approprié,

l'arrêt du léflunomide et une procédure de washout doivent être envisagés. La décision de reprendre le

traitement par léflunomide à la suite d'ulcères cutanés doit être basée sur une évaluation clinique qui

témoigne d'une cicatrisation adéquate des plaies.

Une altération de la cicatrisation des plaies après une intervention chirurgicale peut survenir chez les

patients traités par léflunomide. Après une évaluation individuelle, une interruption du traitement par

léflunomide peut être envisagée pendant la période périchirurgicale, suivie par la réalisation d’une

procédure d’élimination accélérée comme décrite plus bas dans cette section. En cas d’interruption du

traitement, la décision de reprendre le traitement par léflunomide doit se baser sur une évaluation

clinique qui témoigne d’une cicatrisation adéquate des plaies.

Infections

Les traitements à visée immunosuppressive - tel que le léflunomide - peuvent augmenter la

susceptibilité des patients aux infections, y compris les infections opportunistes. Les infections

peuvent être de nature plus sévère et, par conséquent, pourront nécessiter un traitement précoce et

énergique. En cas de survenue d'une infection sévère non contrôlée, il pourrait s'avérer nécessaire

d’interrompre le traitement par le léflunomide et d'accélérer son élimination par la procédure de

washout, décrite ci-dessous.

De rares cas de Leucoencéphalite Multifocale Progressive (LMP) ont été rapportés chez des patients

recevant du léflunomide parmi d’autres immunosuppresseurs.

Avant de commencer un traitement, une recherche de tuberculose active et inactive (« latente ») doit

être réalisée chez tous les patients, selon les recommandations locales. Celle-ci peut inclure les

antécédents médicaux, un éventuel contact antérieur avec la tuberculose, et/ou un dépistage approprié

tel qu’une radiographie pulmonaire, un test à la tuberculine et/ou un test de libération de l’interféron

gamma, le cas échéant. Il est rappelé aux prescripteurs qu’il existe un risque de faux négatifs dans les

résultats au test à la tuberculine, en particulier chez des patients gravement malades ou

immunodéprimés. Les patients présentant des antécédents de tuberculose doivent faire l’objet d’une

étroite surveillance en raison de la possibilité d’une réactivation de l’infection.

Réactions respiratoires

Des cas d’atteinte pulmonaire interstitielle, ainsi que de rares cas d'hypertension pulmonaire ont été

rapportés au cours du traitement par le léflunomide (voir rubrique 4.8). Le risque de survenue peut être

augmenté chez les patients ayant un antécédent d’atteinte pulmonaire interstitielle.

L’atteinte pulmonaire interstitielle peut conduire au décès, qui peut survenir de façon brutale au cours

du traitement. La survenue de symptômes pulmonaires, tels que toux et dyspnée, peut être un motif

d’arrêt du traitement et de mise en œuvre d’investigations appropriées.

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par le léflunomide. La

plupart des patients se sont améliorés après l'arrêt du léflunomide. Toutefois, il existe une importante

variabilité dans l’évolution finale : chez certains patients la neuropathie a disparu alors que d’autres

ont présenté des symptômes persistants. Un âge supérieur à 60 ans, l'administration concomitante de

médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathie périphérique. Si

un patient traité par Leflunomide Zentiva développe une neuropathie périphérique, l'arrêt du traitement

par Leflunomide Zentiva et l'instauration de la procédure de washout doivent être envisagés (voir

rubrique 4.4).

Colites

Des cas de colite, y compris de colite microscopique, ont été rapportés chez des patients traités par

léflunomide. Chez les patients sous traitement par léflunomide présentant une diarrhée chronique

inexpliquée, des procédures de diagnostic appropriées doivent être effectuées.

Pression artérielle

La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par le léflunomide puis de façon

régulière.

Procréation (recommandations chez l’homme)

Les patients masculins devront être prévenus d’une possible toxicité fœtale transmise par le père. Il

convient d’assurer une contraception efficace pendant le traitement avec le léflunomide.

Il n’existe pas de données spécifiques sur le risque de toxicité fœtale d’origine masculine.

Il n’a pas été conduit d’étude spécifique chez l’animal pour évaluer ce risque. Afin de réduire tout

risque éventuel, les hommes souhaitant procréer devraient envisager d’interrompre le traitement par le

léflunomide et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, pendant 11 jours, ou du

charbon activé en poudre à la dose de 50 g, 4 fois par jour, pendant 11 jours.

Dans chaque cas, les concentrations plasmatiques de l’A771726 sont mesurées une première fois.

Ensuite, les taux plasmatiques de l’A771726 doivent être contrôlés après un délai d’au moins 14 jours.

Si dans les deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/L, et après une

période d’attente d’au moins 3 mois, le risque de toxicité fœtale est très faible.

Procédure de washout

Soit par administration de 8 g de colestyramine, 3 fois par jour, ou par administration de 50 g de

charbon activé en poudre, 4 fois par jour. La durée d’une procédure de washout complète est

habituellement de 11 jours. Cette durée peut être modifiée en fonction des éléments cliniques ou des

paramètres biologiques.

Lactose

Léflunomide Zentiva contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un

déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies

héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interférence avec la détermination des taux de calcium ionisé

Le mesurage des taux de calcium ionisé peut aboutir à des valeurs faussement plus faibles sous

traitement par léflunomide et/ou tériflunomide (le métabolite actif de léflunomide) selon le type

d'analyseur de calcium ionisé utilisé (par exemple, analyseur des gaz du sang). Dès lors, il est

nécessaire de remettre en question la plausibilité des taux de calcium ionisé plus faibles observés chez

les patients traités par léflunomide ou tériflunomide. En cas de résultats douteux, il est recommandé de

déterminer la concentration en calcium sérique totale corrigée en fonction de l'albumine.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d’interactions ont été réalisées chez les adultes.

Une augmentation des effets secondaires peut survenir en cas d'administration récente ou

concomitante de médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques ou lorsqu'un traitement par le

léflunomide est mis en route après l’administration de ces médicaments sans qu'il y ait eu entre temps

de période de washout (voir aussi la conduite à tenir en cas d’association à d’autres traitements,

rubrique 4.4). Par conséquent, une surveillance attentive des enzymes hépatiques et des paramètres

hématologiques est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide.

Méthotrexate

Dans une étude conduite chez 30 patients et étudiant l’association du léflunomide (à la dose de 10 à

20 mg par jour) au méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des

enzymes hépatiques de 2 à 3 fois au-delà de la limite supérieure de la normale a été observée chez 5

des 30 patients. Ces anomalies ont été réversibles, chez 2 patients pour lesquels les médicaments ont

été poursuivis et chez 3 patients pour lesquels le léflunomide seul a été interrompu.

Une augmentation des enzymes hépatiques à plus de 3 fois la valeur supérieure de la normale a été

observée chez 5 autres patients. Toutes ces élévations enzymatiques ont été réversibles, 2 d’entre elles

alors que les 2 médicaments étaient poursuivis et les 3 autres après arrêt du léflunomide.

Chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde, aucune interaction pharmacocinétique n’a

été mise en évidence entre le léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (à la

dose de 10 à 25 mg par semaine).

Vaccinations

Aucune donnée clinique sur l’efficacité et la sécurité des vaccinations au cours d’un traitement par le

léflunomide n’est disponible. Cependant, les vaccinations avec un vaccin vivant atténué ne sont pas

recommandées. La demi-vie prolongée du léflunomide doit être prise en compte avant d’envisager une

vaccination avec un vaccin vivant atténué après arrêt du traitement par le léflunomide.

Warfarine et autres anticoagulants coumariniques

Des cas d’augmentation du taux de prothrombine ont été rapportés, lorsque le léflunomide et la

warfarine étaient co-administrés. Une interaction pharmacodynamique avec la warfarine a été

observée avec l’A771726 au cours d’une étude clinique de pharmacologie (voir ci-dessous). De ce fait,

en cas d’administration concomitante de warfarine ou d’un autre anticoagulant coumarinique, il est

recommandé de suivre et de surveiller étroitement le rapport international normalisé (INR,

International Normalised Ratio).

AINS/corticoïdes

Si le patient est déjà traité par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou par des

corticoïdes, ceux-ci peuvent être poursuivis après la mise en route du traitement par le léflunomide.

Effet d’autres médicaments sur le léflunomide :

Colestyramine ou charbon activé

Il est recommandé aux patients traités par le léflunomide d’éviter de prendre de la colestyramine ou du

charbon activé en poudre, ces produits entraînant une baisse rapide et significative des taux

plasmatiques de l’A771726 (le métabolite actif du léflunomide ; voir également la rubrique 5). Le

mécanisme implique vraisemblablement l’interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue

d’une dialyse gastro-intestinale de l’A771726.

Inhibiteurs et inducteurs du CYP450

Des études d’inhibition in vitro sur des microsomes hépatiques humains suggèrent que les cytochromes

P450 (CYP) 1A2, 2C19 et 3A4 sont impliqués dans le métabolisme du léflunomide. Une étude

d’interaction in vivo avec le léflunomide et la cimétidine (un inhibiteur faible non spécifique des

cytochromes P 450 (CYP)) n’a pas mis en évidence un impact significatif sur l’exposition à l’A771726.

Après administration d’une dose unique de léflunomide à des sujets recevant des doses multiples de

rifampicine (un inducteur non spécifique des cytochromes P 450), les taux plasmatiques de l’A771726

ont été augmentés d’environ 40 %, sans modification significative des aires sous la courbe. Le

mécanisme en cause n’est pas clairement expliqué.

Effet du léflunomide sur d’autres médicaments :

Contraceptifs oraux

Lors d'une étude dans laquelle des volontaires saines ont reçu du léflunomide associé à une pilule

contraceptive orale triphasique contenant 30 µg d’éthinylestradiol, aucune réduction de l’activité

contraceptive de la pilule n’a été observée, et la pharmacocinétique de l’A771726 est demeurée dans

les limites attendues. Une interaction pharmacocinétique avec les contraceptifs oraux a été observée

avec l’A771726 (voir ci-dessous).

Les études d’interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique suivantes ont été réalisées avec

l’A771726 (principal métabolite actif du léflunomide). Comme une interaction médicamenteuse

similaire ne peut pas être écartée avec le léflunomide aux doses recommandées, les résultats d’études

suivants ainsi que les recommandations suivantes doivent être pris en compte chez les patients traités

par le léflunomide :

Effet sur le répaglinide (substrat du CYP2C8)

Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentation de la C

max

et de l’ASC (aire

sous la courbe) moyennes du répaglinide (1,7 et 2,4 fois, respectivement), ce qui suggère que

l’A771726 est un inhibiteur du CYP2C8 in vivo. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les

patients traités de façon concomitante par des médicaments métabolisés par le CYP2C8, tels que le

répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la rosiglitazone car l’exposition à ces médicaments peut

être plus importante.

Effet sur la caféine (substrat du CYP1A2)

Des administrations répétées d’A771726 ont diminué la C

max

et l’ASC moyennes de la caféine

(substrat du CYP1A2) de 18 % et 55 % respectivement, ce qui suggère que l’A771726 pourrait être un

inducteur faible du CYP1A2 in vivo. Par conséquent, les médicaments métabolisés par le CYP1A2

(tels que la duloxétine, l’alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent être utilisés avec précaution

au cours du traitement, car cela pourrait conduire à une baisse de l’efficacité de ces produits.

Effet sur les substrats du transporteur 3 des anions organiques (organic anion transporter 3, OAT3)

Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentation de la C

max

et de l’ASC

moyennes du céfaclor (1,43 et 1,54 fois, respectivement), ce qui suggère que l’A771726 est un

inhibiteur de l’OAT3 in vivo. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d’administration

concomitante avec des substrats de l’OAT3 tels que le céfaclor, la benzylpénicilline, la ciprofloxacine,

l’indométacine, le kétoprofène, le furosémide, la cimétidine, le méthotrexate, la zidovudine.

Effet sur la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein) et/ou

sur les substrats des polypeptides B1 et B3 transporteurs d’anions organiques (OATP1B1/B3)

Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentation de la C

max

et de l’ASC

moyennes de la rosuvastatine (2,65 et 2,51 fois, respectivement). Cependant, il n’y a pas eu d’impact

apparent de cette augmentation de l’exposition plasmatique à la rosuvastatine sur l’activité de l’HMG-

CoA réductase. En cas d’utilisation concomitante, la dose de rosuvastatine ne doit pas dépasser 10 mg

une fois par jour. Pour les autres substrats de la BCRP (par ex., le méthotrexate, le topotécan, la

sulfasalazine, la daunorubicine, la doxorubicine) et la famille des OATP notamment les inhibiteurs de

l’HMG-CoA réductase (par ex., la simvastatine, l’atorvastatine, la pravastatine, le méthotrexate, le

natéglinide, le répaglinide, la rifampicine), l’administration concomitante devra également être

réalisée avec prudence. Les signes et les symptômes d’une exposition excessive aux médicaments

devront être étroitement surveillés chez les patients et une réduction de la dose de ces médicaments

devra être envisagée si nécessaire.

Effet sur les contraceptifs oraux (0,03 mg d’éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel)

Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentation de la C

max

et de l’ASC

0-24

moyennes de l’éthinylestradiol (1,58 et 1,54 fois, respectivement) et de la C

max

et de l’ASC

0-24

moyennes du lévonorgestrel

(1,33 et 1,41 fois, respectivement). Bien qu’il ne soit pas attendu que cette

interaction ait un impact défavorable sur l’efficacité des contraceptifs oraux, il convient de prendre en

considération le type de contraceptif oral utilisé.

Effet sur la warfarine (substrat du CYP2C9)

Des administrations répétées d’A771726 n’ont pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de la

S-warfarine, ce qui indique que l’A771726 n’est pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP2C9.

Cependant, une diminution de 25 % du pic de l’INR (International Normalised Ratio) a été observée

lors de la co-administration de l’A771726 avec la warfarine par comparaison à la warfarine seule. Par

conséquent, en cas de co-administration de warfarine, il est recommandé de suivre et de surveiller

étroitement l’INR.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le métabolite actif du léflunomide, A771726, est susceptible d'être à l'origine de malformations graves

pour l'enfant lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Leflunomide Zentiva est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et

jusqu'à 2 ans après l'arrêt du traitement (voir "période d’attente" ci-dessous) ou jusqu'à 11 jours après

l'arrêt du traitement (voir "période de washout" ci-dessous).

Les patientes doivent être informées qu’en cas de retard menstruel, ou autre motif faisant suspecter

une grossesse, elles doivent avertir immédiatement leur médecin pour faire pratiquer un test de

grossesse. Si celui-ci est positif, le médecin et la patiente doivent discuter du risque pour la grossesse

en cours.

Si la procédure du washout décrite ci-dessous est instaurée dès qu’on constate un retard menstruel, il

est possible que la diminution rapide du taux sanguin du métabolite actif permette de diminuer le

risque que le léflunomide peut avoir pour le fœtus.

Dans une étude prospective conduite chez 64 patientes ayant débuté accidentellement une grossesse

alors qu’elles étaient traitées par léflunomide, avec une exposition au léflunomide d’au plus 3

semaines après la conception, et ayant suivi une procédure d’élimination du métabolite actif, aucune

différence significative (p=0,13) n’a été observée dans le taux d’anomalies structurelles majeur (5,4%)

en comparaison avec les autres groupes (4,2% dans le groupe malade correspondant [n=108] et 4,2%

dans le groupe de femmes enceintes en bonne santé [n=78]).

Chez les femmes sous traitement par le léflunomide et souhaitant avoir un enfant, l’une des modalités

suivantes est recommandée, afin de s’assurer que le fœtus n’est pas exposé à des concentrations

toxiques de l’A771726 (concentration-seuil inférieure à 0,02 mg/L) :

Période d’attente

Les concentrations plasmatiques de l’A771726 peuvent être supérieures à 0,02 mg/L pendant une

durée prolongée. On peut s’attendre à ce que les concentrations décroissent en dessous de 0,02 mg/L,

environ 2 ans après l’arrêt du traitement par léflunomide.

Après une période d’attente de 2 ans, les concentrations plasmatiques de l’A771726 sont mesurées une

première fois.

Ensuite, les taux plasmatiques de l’A771726 doivent être contrôlés à nouveau après un délai d’au

moins 14 jours. Si, lors des 2 dosages, les concentrations sont inférieures à 0,02 mg/L, le risque

tératogène est négligeable.

Pour de plus amples informations sur les examens de contrôle, contactez le titulaire de l’autorisation

de mise sur le marché ou son représentant local (voir rubrique 7).

Procédure de washout

Après l'arrêt du traitement par le léflunomide :

• Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours

• Soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois par jour sur une période de

11 jours.

Quelle que soit la procédure, on contrôlera les taux plasmatiques à deux reprises à un intervalle d’au

moins 14 jours et on respectera une période d’attente d’un mois et demi entre le 1

taux inférieur à

0,02 mg/L et la grossesse.

Les femmes en âge de procréer devront être averties de la nécessité d’une période d’attente de 2 ans

après l’arrêt du traitement avant d’envisager une grossesse. Si une période d’environ 2 ans sous

contraception fiable n’est pas envisageable, une prophylaxie par washout peut être conseillée.

La colestyramine et le charbon activé en poudre pouvant influencer l’absorption des œstrogènes et des

progestatifs, on ne peut pas garantir qu’une telle contraception soit efficace durant la période de

washout par la colestyramine ou le charbon activé en poudre. Il est recommandé d’utiliser une autre

méthode contraceptive.

Allaitement

Les études animales indiquent que le léflunomide ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Par

conséquent, les femmes allaitantes ne doivent pas être traitées par léflunomide.

Fertilité

Les résultats des études de fertilité chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité masculine et

féminine, mais des effets secondaires sur les organes de reproduction masculins ont été observés dans

les études de toxicité à dose répétée (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La survenue d'effets secondaires tels que des étourdissements pourrait altérer la capacité du patient à

se concentrer et à réagir convenablement. Dans ce cas, les patients doivent éviter de conduire ou

d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment avec le léflunomide sont : augmentation

modérée de la pression artérielle, leucopénie, paresthésies, céphalées, étourdissement, diarrhées,

nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes

buccaux), douleurs abdominales, accentuation de la chute naturelle des cheveux, eczéma, éruption

(notamment éruption maculopapulaire), prurit, sécheresse cutanée, ténosynovite, augmentation de la

CPK, anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie, réactions allergiques

modérées et élévation des paramètres hépatiques [transaminases (en particulier ALAT), plus rarement

gamma-GT, phosphatases alcalines, bilirubine].

Classification des fréquences attendues :

Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100); rare (≥1/10 000,

<1/1000); très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données

disponibles).

Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de

gravité.

Infections et infestations

Rares : infections sévères, y compris états septiques pouvant être fatals.

Comme les autres produits potentiellement immunosuppresseurs, le léflunomide peut augmenter la

sensibilité aux infections, y compris aux infections opportunistes (voir également rubrique 4.4). Ainsi

l’incidence globale des infections peut augmenter (notamment les rhinites, bronchites et pneumonies).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Le risque d'affections malignes et notamment les syndromes lymphoprolifératifs, est augmenté lors de

l'utilisation de certains produits immunosuppresseurs.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents : leucopénie (avec leucocytes > 2 G/L)

Peu fréquents : anémie, thrombopénie modérée (plaquettes < 100 G/L)

Rares : pancytopénie (probablement par mécanisme anti-prolifératif), leucopénie (avec

leucocytes < 2 G/L), éosinophilie

Très rares : agranulocytose

L’utilisation récente, concomitante ou consécutive de produits potentiellement myélotoxiques peut

être associée à un risque majoré d’effets hématologiques.

Affections du système immunitaire

Fréquents : réactions allergiques modérées

Très rares : réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves, vascularite, y compris

vascularite cutanée nécrosante

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents : augmentation de la CPK

Peu fréquents : hypokaliémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie

Rares : augmentation de la LDH

Fréquence indéterminée : hypo-uricémie

Affections

psychiatriques

Peu fréquents : anxiété

Affections

du système nerveux

Fréquents : céphalées, étourdissements, paresthésies, neuropathie périphérique

Affections cardiaques

Fréquents : augmentation modérée de la pression artérielle

Rares : hypertension artérielle sévère

Affections

respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rares : atteinte pulmonaire interstitielle (y compris des pneumopathies interstitielles),

pouvant être fatale.

Fréquence indéterminée : hypertension pulmonaire.

Affections

gastro-intestinales

Fréquents : colites, y compris les colites microscopiques comme la colite lymphocytaire et

la colite collagène, diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse

buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleurs

abdominales

Peu fréquents: perturbations du goût

Très rares : pancréatites

Affections hépato-biliaires

Fréquents : élévation des paramètres hépatiques [transaminases (en particulier ALAT), plus

rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, ou bilirubine]

Rares : hépatite, ictère/cholestase

Très rares : atteintes hépatiques sévères notamment insuffisance hépatique aiguë et nécrose

hépatique aiguë pouvant être d’évolution fatale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : accentuation de la chute naturelle des cheveux, éruption (notamment éruption

maculopapulaire), prurit, eczéma, sécheresse cutanée

Peu fréquents : urticaire

Très rares : syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe

Fréquence indéterminée : lupus cutané érythémateux, psoriasis pustuleux ou aggravation de psoriasis,

syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec

éosinophilie et symptômes systémiques), ulcères cutanés

Affections

musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents : ténosynovite

Peu fréquents : rupture tendineuse

Affections

du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée: insuffisance rénale

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée : diminution faible et réversible de la concentration du sperme en

spermatozoïdes, du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents : anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes

Des cas de surdosage prolongé chez des patients ayant pris quotidiennement jusqu’à 5 fois la dose

journalière recommandée de léflunomide, ainsi que des cas de surdosage aigu chez des adultes et des

enfants ont été rapportés. Dans la majorité de ces cas, aucun effet indésirable n’a été rapporté. Les

effets indésirables suivants ont été observés, ne différant pas du profil habituel de tolérance du

léflunomide : douleur abdominale, nausée, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie,

leucopénie, prurit et rash.

Conduite à tenir

En cas de survenue d'un surdosage ou d'une toxicité, il est conseillé d’administrer de la colestyramine

ou du charbon activé pour accélérer l’élimination. La colestyramine administrée par voie orale à la

dose de 8 g trois fois par jour pendant 24 heures à trois volontaires sains a permis d'abaisser les taux

plasmatiques de l’A771726 d'environ 40 % en 24 heures et de 49 à 65 % en 48 heures.

L'administration de charbon activé (poudre mise en suspension) par voie orale ou par sonde

nasogastrique (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures) s'est avérée abaisser les taux plasmatiques

du métabolite actif A771726 de 37 % en 24 heures et de 48 % en 48 heures.

Ces modalités d'élimination peuvent être répétées en fonction de l'état clinique de la personne.

Les études réalisées tant chez les patients hémodialysés que chez les patients sous DPCA (dialyse

péritonéale continue ambulatoire) montrent que l’A771726, métabolite principal du léflunomide, n’est

pas dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique : immunosuppresseurs sélectifs,

Code ATC : L04AK01.

Pharmacologie humaine

Le léflunomide est un traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde possédant des propriétés anti-

prolifératives.

Pharmacologie animale

Le léflunomide est efficace dans les modèles animaux d'arthrite, ainsi que dans des maladies auto-

immunes et en transplantation, principalement s’il est administré en phase de sensibilisation. Il

présente des caractéristiques immunomodulatrices / immunosuppressives, se comporte comme un

agent antiprolifératif et possède des propriétés anti-inflammatoires. Dans les modèles animaux, le

léflunomide a montré les meilleurs effets protecteurs vis-à-vis des maladies auto-immunes quand il

était administré à la phase précoce de progression de la maladie. In vivo, il est rapidement et presque

totalement métabolisé en A771726, actif in vitro, et que l'on suppose être le responsable de l’effet

thérapeutique.

Mécanisme d'action

Le métabolite actif du léflunomide, l’A771726, inhibe l’enzyme humaine dihydroorotate

déshydrogénase (DHODH) et a une action anti-prolifératrice.

Efficacité et sécurité clinique

Polyarthrite rhumatoïde

L’efficacité du léflunomide dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde a été démontrée dans 4

études contrôlées (1 de phase II et 3 de phase III). L’étude de phase II, étude YU203 randomisée, a

porté sur 402 sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde active, traités sous placebo (n = 102),

léflunomide 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) ou 25 mg/j (n = 104). La durée du traitement était de 6

mois.

Tous les patients sous léflunomide dans les essais de phase III ont reçu une dose initiale de 100 mg

pendant 3 jours.

L’étude MN301 randomisée a porté sur 358 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, et

traités par léflunomide 20 mg/j (n = 133), sulfasalazine 2 g/j (n = 133) ou placebo (n = 92). La durée

du traitement était de 6 mois.

L’étude MN303 était une poursuite facultative de l’étude MN301, en aveugle, sur 6 mois, sans bras

placebo, permettant ainsi une comparaison sur 12 mois du léflunomide versus sulfasalazine.

L’étude MN302 randomisée a porté sur 999 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active,

traités par léflunomide 20 mg/j (n = 501) ou méthotrexate à 7,5 mg/semaine, augmenté jusqu’à

15 mg/semaine (n = 498). Une supplémentation folique était facultative et utilisée uniquement chez

10 % des patients. La durée du traitement était de 12 mois.

L’étude US301 randomisée a porté sur 482 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active,

traités par léflunomide 20 mg/j (n = 182), méthotrexate à 7,5 mg/semaine, augmenté jusqu’à

15 mg/semaine (n = 182) ou placebo (n = 118). Tous les patients ont reçu des folates à la dose de 1 mg

deux fois par jour. La durée du traitement était de 12 mois.

Le léflunomide à la dose journalière d’au moins 10 mg (10 à 25 mg dans l’étude YU203, 20 mg dans

l’étude MN301 et US301) a été significativement supérieur au placebo dans la réduction des signes et

symptômes de la polyarthrite rhumatoïde dans les 3 essais contrôlés versus placebo. Le taux de

réponse ACR (American College of Rheumatology) dans l’étude YU203 était de 27,7 % pour le

placebo, 31,9 % pour léflunomide 5 mg, 50,5 % pour léflunomide 10 mg et 54,5 % pour léflunomide

25 mg/j. Dans les essais de phase III, les taux de réponses ACR pour léflunomide 20 mg/j versus

placebo étaient respectivement de 54,6 % versus 28,6 % (étude MN301), et 49,4 % versus 26,3 %

(étude US301). Après 12 mois de traitement actif, les taux de réponse ACR chez les patients sous

léflunomide étaient de 52,3 % (études MN301/303), 50,5 % (étude MN302) et 49,4 % (étude US301),

comparé à 53,8 % (étude MN301/303) chez les patients sous sulfasalazine, 64,8 % (étude MN302) et

43,9 % (étude US301) chez les patients sous méthotrexate. Dans l’étude MN302, le léflunomide était

significativement moins efficace que le méthotrexate. Cependant, dans l’étude US301, aucune

différence significative n’a été observée entre le léflunomide et le méthotrexate sur les critères

principaux d’efficacité. Aucune différence n’a été observée entre le léflunomide et la sulfasalazine

(étude MN301). L’effet du traitement par le léflunomide est significatif à 1 mois, stabilisé entre 3 et

6 mois et se poursuit tout au long du traitement.

Une étude randomisée de non infériorité, en double-aveugle, en groupes parallèles, a comparé

l'efficacité relative de deux doses journalières d'entretien de léflunomide, 10 mg et 20 mg.

Les résultats indiquent que la dose d'entretien à 20 mg/jour a été plus efficace et que la dose d'entretien

à 10 mg/jour a été mieux tolérée.

Population pédiatrique

Le léflunomide a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée

chez 94 patients (47 par bras) présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les patients étaient

âgés de 3 à 17 ans avec une arthropathie idiopathique juvénile, quelque soit le mode de survenue de la

maladie, et sans traitement antérieur par méthotrexate ou léflunomide. Dans cette étude, les doses de

charge et d’entretien de léflunomide ont été établies selon trois catégories de poids : <20 kg, entre 20

et 40 kg et > 40 kg. Après 16 semaines de traitement, la différence de taux de réponse a été

statistiquement significative en faveur du méthotrexate selon le DOI (Definition Of Improvement

≥30 %) (p=0.02). Chez les patients répondeurs, l’amélioration a été maintenue pendant 48 semaines

(voir rubrique 4.2).

Les profils de tolérance du léflunomide et du méthotrexate semblent être comparables, mais les doses

utilisées chez les patients de faible poids ont conduit à une exposition relativement faible (cf. rubrique

5.2). Ces données ne permettent pas de recommander une dose efficace et sûre.

Rhumatisme psoriasique

L’efficacité du léflunomide a été démontrée dans une étude contrôlée, randomisée, en double-aveugle,

étude 3L01, chez 188 patients atteints de rhumatisme psoriasique et traités par léflunomide 20

mg/jour.

La durée du traitement était de 6 mois.

Le léflunomide 20 mg/jour a été significativement supérieur au placebo dans la réduction des

symptômes de la maladie chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique : le taux de répondeurs

PsARC (Critère de Réponse du traitement du Rhumatisme Psoriasique) était de 59 % dans le groupe

léflunomide et de 29,7 % dans le groupe placebo à 6 mois (p<0,0001). L’effet du léflunomide sur

l’amélioration de la capacité fonctionnelle et sur la réduction des lésions cutanées a été modeste.

Etudes post-marketing

Une étude randomisée a évalué le taux de réponse en termes d'efficacité clinique chez des patients

ayant une polyarthrite rhumatoïde débutante, naïfs de traitement de fond antirhumatismal (n=121), qui

ont reçu 20 mg ou 100 mg de léflunomide dans deux groupes parallèles, pendant la période initiale de

trois jours en double aveugle. La période initiale a été suivie par une période d’entretien en ouvert de

trois mois, pendant laquelle les deux groupes ont reçu 20 mg de léflunomide par jour. Aucun bénéfice

global supplémentaire n'a été observé dans la population étudiée avec l’utilisation de la dose de

charge. Les données de tolérance obtenues pour les deux groupes de traitement étaient en accord avec

le profil de tolérance connu du léflunomide, cependant l'incidence d’effets indésirables gastro-

intestinaux et d’élévation des enzymes hépatiques tend à être plus élevée chez les patients ayant reçu

la dose de charge de 100 mg de léflunomide.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l'A771726, par un métabolisme de

premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. Lors d'une étude

ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au

C chez trois volontaires sains, aucune quantité de

léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Dans d’autres études, des

taux de léflunomide inchangé ont cependant été rarement détectés dans le plasma, à des niveaux

plasmatiques de l’ordre du ng/ml. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué détecté était

l’A771726. Ce métabolite est responsable de la plupart de l’activité in -vivo du léflunomide.

Absorption

Les données sur l’excrétion obtenues dans l’étude avec le léflunomide radiomarqué montrent qu’au

moins 82 à 95 % de la dose est absorbée. Le temps nécessaire pour atteindre le pic des concentrations

plasmatiques d’A771726 est très variable. Les niveaux plasmatiques au pic peuvent être atteints entre

1 et 24 heures après administration unique. Le léflunomide peut être administré avec les repas, la

quantité absorbée étant comparable à jeun et en post-prandial. Du fait de la demi-vie très longue de

l’A771726 (environ 2 semaines), une dose de charge de 100 mg par jour pendant 3 jours a été utilisée

pour atteindre plus rapidement les taux plasmatiques à l’équilibre de l’A771726. En l’absence d’une

dose de charge, on estime qu’une période d’environ 2 mois de traitement pourrait être nécessaire pour

atteindre les concentrations à l’équilibre.

Dans les études en doses répétées conduites chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les

paramètres pharmacocinétiques de l’A771726 étaient linéaires pour les doses comprises entre 5 et

25 mg. Dans ces études, l’effet clinique s’est révélé étroitement lié aux taux plasmatiques d’A771726

et à la dose quotidienne de léflunomide. A la dose de 20 mg / jour, la concentration plasmatique

moyenne de l’A771726 à l’équilibre est d’environ 35 µg/ml. Les taux d’équilibre plasmatique après

doses répétées sont 33 à 35 fois ceux observés après dose unique.

Distribution

Dans le plasma humain, l’A771726 est lié de façon importante aux protéines (à l’albumine). La

fraction non liée de l’A771726 est de 0,62 %. La liaison de l’A771726 est linéaire pour les

concentrations plasmatiques thérapeutiques. La liaison plasmatique de l’A771726 est apparue

légèrement diminuée et plus variable chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou

d’insuffisance rénale chronique. La liaison protéique importante de l’A771726 est susceptible

d’entraîner un déplacement d’autres médicaments à forte liaison protéique. Les études d’interaction au

niveau de la liaison aux protéines plasmatiques, réalisées in vitro avec la warfarine à des

concentrations équivalentes à celles obtenues en clinique, n’ont toutefois montré aucune interaction.

Des études similaires ont montré que l’ibuprofène et le diclofénac ne déplaçaient pas l’A771726, alors

que la fraction non liée de l’A771726 était doublée ou triplée en présence de tolbutamide. L’A771726

a déplacé l’ibuprofène, le diclofénac et le tolbutamide, mais la fraction non liée de ces médicaments

n’a été augmentée que de 10 à 50 %. Aucun élément n’indique que ces effets aient une signification

clinique. En accord avec sa forte liaison protéique, l’A771726 a présenté un faible volume de

distribution apparent (d’environ 11 litres). Il n’y a pas de capture préférentielle par les érythrocytes.

Biotransformation

Le léflunomide est métabolisé en un métabolite principal (l’A771726) et en plusieurs métabolites

mineurs, dont le TFMA (4-trifluorométhylaniline). La biotransformation métabolique du léflunomide

en A771726 et la métabolisation par la suite de l’A771726 ne sont pas contrôlées par une seule

enzyme et ont lieu au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Les études

d’interaction avec la cimétidine (inhibiteur non spécifique des cytochromes P 450) et la rifampicine

(inducteur non spécifique des cytochromes P 450) montrent, qu’in vivo, les enzymes CYP ne sont que

faiblement impliquées dans le métabolisme du léflunomide.

Elimination

L’élimination de l’A771726 est lente et caractérisée par une clairance apparente d’environ 31 ml/h. La

demi-vie d’élimination chez les patients est d’environ 2 semaines. Après administration d’une dose de

léflunomide radiomarquée, la radioactivité a été retrouvée à parts égales dans les selles, probablement

par excrétion biliaire, et dans les urines. L’A771726 était toujours détectable dans les urines et dans les

selles 36 jours après une administration unique. Les principaux métabolites urinaires ont été les

dérivés glucoroconjugués du léflunomide (principalement dans les échantillons de 0 à 24 heures) et un

dérivé de l’acide oxanilique de l’A771726. Le principal composant fécal a été l’A771726.

Chez l’homme, il a été montré que l’administration d’une suspension orale de charbon activé en

poudre ou de colestyramine entraîne une augmentation rapide et significative de l’élimination de

l’A771726 et une diminution des concentrations plasmatiques (voir rubrique 4.9). On suppose que

cela fait appel à un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ou à l’interruption du cycle entéro-

hépatique.

Insuffisant rénal

Le léflunomide a été administré à la dose orale unique de 100 mg à 3 patients hémodialysés et 3

patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Les paramètres pharmacocinétiques

de l’A771726 chez les patients sous DPCA semblent être similaires à ceux constatés chez les

volontaires sains. Une élimination plus rapide de l’A771726 a été observée chez les patients

hémodialysés qui n’était pas due à l’extraction du médicament dans le dialysat.

Insuffisant hépatique

Aucune donnée n’est disponible quant au traitement des patients insuffisants hépatiques. Le métabolite

actif A771726 se lie de manière importante aux protéines et il est éliminé par métabolisme hépatique

et sécrétion biliaire. Ces processus sont susceptibles d’être affectés par un dysfonctionnement

hépatique.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l’A771726, après une administration orale de léflunomide, a été évaluée

chez 73 patients âgés de 3 à 17 ans, présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les résultats

d’une analyse de cinétique de population ont démontré que les patients ayant un poids corporel ≤40 kg

ont une concentration plasmatique de l’A771726 (concentration à l’état d’équilibre) réduite par rapport

aux patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé

Il y a peu de données pharmacocinétiques disponibles chez les sujets âgés (> 65 ans) mais elles sont

toutes conformes à celles observées chez les sujets plus jeunes.

5.3 Données de sécurité préclinique

Le léflunomide, administré par voie orale ou intrapéritonéale, a été évalué par des études de toxicité

aiguë chez la souris et le rat. Une administration orale répétée de léflunomide à la souris sur une

période allant jusqu’à 3 mois, chez le rat et le chien jusqu’à 6 mois et chez le singe jusqu’à 1 mois, a

montré que les principaux organes cibles pour la toxicité étaient la moelle osseuse, le sang, le tractus

digestif, la peau, la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques. Les principaux effets observés

étaient une anémie, une leucopénie, une diminution du nombre de plaquettes et une insuffisance

médullaire globale, ceci reflète le mode d’action du produit (inhibition de la synthèse de l’ADN).

Chez le rat et le chien, des corps de Heinz et/ou de Howell-Jolly ont été observés. D’autres effets

observés sur le cœur, le foie, la cornée, et l’appareil respiratoire pourraient être expliqués par des

infections dues à l’immunosuppression. La toxicité chez les animaux a été observée à des doses

équivalentes aux doses thérapeutiques humaines.

Le léflunomide n’était pas mutagène. Cependant, le métabolite mineur TFMA (4-

trifluorométhylaniline) s’est avéré clastogénique et mutagène in vitro, sans information suffisante

permettant de se prononcer sur cet effet potentiel in vivo.

Le léflunomide n’a fait preuve d’aucun potentiel carcinogène lors d’une étude de carcinogénicité chez

le rat. Lors d’une étude du potentiel carcinogène chez la souris, une incidence accrue de lymphomes

malins a été observée chez les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée, considérée comme due

à l’action immunosuppressive du léflunomide. Chez les souris femelles, une incidence accrue, dose

dépendante, d’adénomes bronchioloalvéolaires et de cancers du poumon a été observée. La pertinence

de ces résultats observés chez la souris sur l’utilisation clinique du léflunomide est incertaine.

Le léflunomide ne s’est pas avéré antigénique dans les modèles animaux.

Le léflunomide est embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin à des doses correspondant aux

doses thérapeutiques humaines et il a montré des effets toxiques sur les organes de reproduction

masculins dans les études de toxicité à dose répétée. La fertilité n’a pas été réduite.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau :

Amidon de maïs

Povidone (E1201)

Crospovidone (E1202)

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium (E470b)

Lactose monohydraté.

Pelliculage :

Talc (E553b)

Hypromellose (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 8 000

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Plaquettes thermoformées : A conserver dans l'emballage extérieur d’origine.

Flacon : Conserver le flacon soigneusement fermé.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées : Plaquettes thermoformées aluminium/aluminium. Contenance : 30 et 100

comprimés pelliculés.

Flacon : Flacon de 100 ml en PEHD à large col, avec bouchon à vis comportant

un déshydratant, contenant soit 30 soit 100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières pour l'élimination.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Zentiva k.s.

U kabelovny 130

102 37 Prague 10

République Tchèque

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/09/604/001-004

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 08 janvier 2010

Date du dernier renouvellement : 19 Novembre 2014

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments. https://www.ema.europa.eu/

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Leflunomide Zentiva 20 mg, comprimés pelliculés.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 20 mg de léflunomide.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé contient 72 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur jaunâtre à ocre, de forme triangulaire, imprimé avec la mention ZBO

sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Le léflunomide est indiqué chez l’adulte :

 dans la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitement de fond,

 dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif.

Un traitement récent ou concomitant avec un autre traitement de fond hépatotoxique ou hématotoxique

(par exemple le méthotrexate) peut entraîner un risque accru d’effets indésirables graves ; par

conséquent, la mise en route d’un traitement par le léflunomide devra soigneusement évaluer cet

aspect bénéfices/risques.

Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans suivre la procédure

de washout (voir rubrique 4.4), peut augmenter la possibilité de risques additifs d’effets indésirables,

même longtemps après l’arrêt du léflunomide.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement ne doit être initié et suivi que par des médecins spécialistes ayant une bonne expérience

dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique.

L’Alanine aminotransférase (ALAT) ou sérum glutamopyruvate transférase (SGPT) et la numération

globulaire complète, comprenant une numération et une formule leucocytaire et une numération

plaquettaire, doivent être contrôlées en même temps et avec la même régularité :

 avant le début du traitement par le léflunomide,

 toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et

 ensuite toutes les 8 semaines (voir rubrique 4.4).

Posologie

• Dans la polyarthrite rhumatoïde : le traitement par le léflunomide est généralement débuté par une

dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours. L’omission de la dose de charge peut

diminuer le risque de survenue d’effets indésirables (voir rubrique 5.1).

La dose d'entretien recommandée est de 10 à 20 mg de léflunomide une fois par jour suivant la

gravité (activité) de la maladie.

• Dans le rhumatisme psoriasique : le traitement par le léflunomide est débuté par une dose de

charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours.

La dose d'entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour (voir rubrique

5.1).

L’effet thérapeutique commence habituellement après 4 à 6 semaines et peut s’améliorer par la suite

jusqu’à 4 à 6 mois de traitement.

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale

légère.

Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les sujets de plus de 65 ans.

Population pédiatrique

Leflunomide Zentiva est déconseillé chez les patients de moins de 18 ans, son efficacité et sa tolérance

dans l’arthropathie idiopathique juvénile n’ayant pas été démontrées (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Mode d'administration

Les comprimés de Leflunomide Zentiva sont à usage oral. Les comprimés doivent être avalés entiers

avec une quantité suffisante de liquide. L'absorption du léflunomide n'est pas affectée par l'ingestion

simultanée d'aliments.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell

ou érythème polymorphe) à la substance active, au principal métabolite actif le tériflunomide ou

à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Patients présentant une insuffisance hépatique.

• Patients ayant un état d’immunodéficience grave, par exemple les patients atteints du SIDA.

• Patients présentant une dysfonction médullaire grave, ou une anémie, une leucopénie, une

neutropénie, ou une thrombopénie profonde d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde ou le

rhumatisme psoriasique.

• Patients souffrant d’infections graves (voir rubrique 4.4).

• Patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l’expérience clinique

insuffisante dans ce groupe de patients.

• Patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas de syndrome néphrotique.

• Femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant

le traitement par le léflunomide et aussi longtemps que les taux plasmatiques du métabolite actif

du léflunomide sont supérieurs à 0,02 mg/L. (voir rubrique 4.6). L'existence d'une grossesse

devra être exclue avant la mise en route du traitement par le léflunomide.

• Allaitement maternel (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration concomitante de traitements de fond hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple

le méthotrexate) n’est pas souhaitable.

Le métabolite actif du léflunomide, l’A771726, a une demi-vie longue, habituellement de 1 à

4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple : réactions hépatotoxiques,

hématotoxiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l’arrêt du traitement par le

léflunomide. Par conséquent, lorsque de tels effets toxiques surviennent ou lorsque, pour toute autre

raison l’A771726 doit être rapidement éliminé, la procédure de washout devra être suivie. Cette

procédure d’élimination peut être répétée en fonction de l’état clinique du patient.

Concernant la procédure de washout et les mesures recommandées en cas de grossesse désirée ou non,

voir rubrique 4.6.

Réactions hépatiques

Il a été rapporté au cours du traitement par le léflunomide de rares cas d’atteintes hépatiques sévères, y

compris des cas d’évolution fatale. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de

traitement. D’autres produits hépatotoxiques étaient fréquemment co-prescrits. Il est donc

indispensable de se conformer strictement aux recommandations de surveillance indiquées.

Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement par le léflunomide, puis avec

la même régularité que la numération globulaire complète toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers

mois de traitement et ensuite toutes les 8 semaines.

En cas d’élévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une

diminution de la dose de 20 à 10 mg peut être envisagée et une surveillance doit être réalisée toutes les

semaines. Si l’élévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale

ou si les ALAT s’élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le léflunomide doit être

arrêté et une procédure de washout doit être initiée. Il est recommandé de maintenir la surveillance des

enzymes hépatiques après l’arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu’à ce que les taux des enzymes

hépatiques se soient normalisés.

En raison des effets hépatotoxiques additifs possibles, il est recommandé d’éviter de consommer de

l’alcool au cours d’un traitement par le léflunomide.

L’A771726, métabolite actif du léflunomide, étant fortement lié aux protéines plasmatiques et éliminé

par métabolisation hépatique et excrétion biliaire, les taux plasmatiques d’A771726 peuvent être plus

élevés chez les patients présentant une hypoprotéinémie. Leflunomide Zentiva est contre-indiqué chez

les patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).

Réactions hématologiques

En même temps que les ALAT, une numération globulaire complète, comportant une numération et

une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement

par le léflunomide, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines.

Chez les patients ayant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombocytopénie préexistantes, ainsi

que chez les patients présentant des anomalies de la fonction médullaire ou un risque d’insuffisance

médullaire, le risque d’anomalies hématologiques est augmenté. Si de tels effets surviennent, une

procédure de washout doit être envisagée (voir ci-dessous) pour réduire les taux plasmatiques de

l’A771726.

En cas de réactions hématologiques sévères, y compris en cas de pancytopénie, Leflunomide Zentiva

et tout traitement associé par immunosuppresseur doivent être arrêtés et une procédure de washout du

léflunomide doit être débutée.