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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Afinitor 2,5 mg comprimés
Afinitor 5 mg comprimés
Afinitor 10 mg comprimés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Afinitor 2,5 mg comprimés
Chaque comprimé contient 2,5 mg d’évérolimus.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient 74 mg de lactose.
Afinitor 5 mg comprimés
Chaque comprimé contient 5 mg d’évérolimus.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient 149 mg de lactose.
Afinitor 10 mg comprimés
Chaque comprimé contient 10 mg d’évérolimus.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient 297 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Afinitor 2,5 mg comprimés
Comprimé ovale de couleur blanche à légèrement jaunâtre d’approximativement 10,1 mm de longueur
et 4,1 mm de largeur, à bords biseautés et sans barre de cassure, portant la mention «LCL» gravée sur
une face et «NVR» sur l’autre face.
Afinitor 5 mg comprimés
Comprimé ovale de couleur blanche à légèrement jaunâtre d’approximativement 12,1 mm de longueur
et 4,9 mm de largeur, à bords biseautés et sans barre de cassure, portant la mention « 5 » gravée sur
une face et « NVR » sur l’autre face.
Afinitor 10 mg comprimés
Comprimé ovale de couleur blanche à légèrement jaunâtre d’approximativement 15,1 mm de longueur
et 6,0 mm de largeur, à bords biseautés et sans barre de cassure, portant la mention « UHE » gravée
sur une face et « NVR » sur l’autre face.
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4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs
Afinitor est indiqué dans le traitement du cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs,
HER2/neu négatif, en association avec l’exémestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte
viscérale symptomatique dès récidive ou progression de la maladie et précédemment traitées par un
inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase.
Tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique
Afinitor est indiqué dans le traitement de tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique non
résécables ou métastatiques bien ou moyennement différenciées avec progression de la maladie chez
l’adulte.
Tumeurs neuroendocrines d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire
Afinitor est indiqué dans le traitement de tumeurs neuroendocrines d’origine gastro-intestinale ou
pulmonaire non résécables ou métastatiques, bien différenciées (Grade 1 ou Grade 2), non
fonctionnelles, en progression chez l’adulte (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Cancer du rein
Afinitor est indiqué dans le traitement du cancer du rein avancé chez les patients ayant progressé sous
ou après une thérapie ciblée anti-VEGF.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par Afinitor doit être instauré et suivi par un médecin ayant l’expérience des traitements
anticancéreux.
Posologie
Pour les différentes posologies Afinitor est disponible en comprimés de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg.
La dose recommandée d’évérolimus est de 10 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi
aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à la survenue d’une toxicité
inacceptable.
Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la
prochaine dose prescrite comme d’habitude.
Ajustement de la posologie en cas d’effets indésirables
La prise en charge d’effets indésirables graves et/ou mal tolérés suspectés d’être liés au traitement peut
nécessiter une réduction de dose et/ou une interruption temporaire du traitement par Afinitor. Pour les
effets indésirables de Grade 1, une adaptation de la dose n’est généralement pas nécessaire. S’il est
nécessaire de diminuer la posologie, la dose recommandée est de 5 mg par jour et elle ne doit pas être
inférieure à 5 mg par jour.
Le Tableau 1 résume les recommandations pour l’adaptation de la posologie en cas d’effets
indésirables spécifiques (voir également rubrique 4.4).
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Tableau 1 Recommandations pour l’adaptation de la posologie d’Afinitor
Effet indésirable
Sévérité
1
Adaptation de la posologie d’Afinitor
Pneumopathie non
infectieuse
Grade 2
Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration
des symptômes à un Grade ≤ 1.
Ré-introduire le traitement à 5 mg par jour.
Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un
délai de 4 semaines.
Grade 3
Interrompre le traitement jusqu’à la résolution des
symptômes à un Grade ≤ 1.
Envisager la reprise du traitement à 5 mg par jour. Si une
toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l’arrêt du
traitement.
Grade 4
Arrêter le traitement.
Stomatite
Grade 2
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade 1.
Ré-introduire le traitement à la même dose.
En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre
le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade 1.
Ré-introduire le traitement à 5 mg par jour.
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade 1.
Ré-introduire le traitement à 5 mg par jour.
Grade 4
Arrêter le traitement.
Autres toxicités
non
hématologiques
(sauf événements
métaboliques)
Grade 2
Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la
posologie n'est nécessaire.
Si la toxicité devient inacceptable, interrompre
temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un
Grade 1. Ré-introduire le traitement à la même dose.
En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre le
traitement jusqu'à rétablissement à un Grade 1.
Ré-introduire le traitement à 5 mg par jour.
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade 1.
Envisager de ré-introduire le traitement à 5 mg par jour. Si
une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l’arrêt du
traitement.
Grade 4
Arrêter le traitement.
Evénements
métaboliques (par
exemple
hyperglycémie,
dyslipidémie)
Grade 2
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement.
Ré-introduire le traitement à 5 mg par jour.
Grade 4
Arrêter le traitement.
Thrombopénie
Grade 2
(< 75,
≥ 50x10
9
/l)
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade 1 (≥ 75x10
9
/l). Ré-introduire le
traitement à la même dose.
Grade 3 & 4
(< 50x10
9
/l)
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade 1 (≥ 75x10
9
/l). Ré-introduire le
traitement à 5 mg par jour.
5
Neutropénie
Grade 2
(≥ 1x10
9
/l)
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
Grade 3
(< 1, ≥ 0,5x10
9
/l)
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade 2 (≥ 1x10
9
/l). Ré-introduire le
traitement à la même dose.
Grade 4
(< 0,5x10
9
/l)
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade 2 (≥ 1x10
9
/l). Ré-introduire le
traitement à 5 mg par jour.
Neutropénie
fébrile
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade 2 (≥ 1,25x10
9
/l) et absence de
fièvre.
Ré-introduire le traitement à 5 mg par jour.
Grade 4
Arrêter le traitement.
1
Grades évalués selon l’échelle de classification clinique internationale CTCAE (Common
Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l’Institut National du Cancer (NCI)
Populations particulières
Patients âgés (≥65 ans)
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
• Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) – la dose quotidienne recommandée est
de 7,5 mg.
• Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) – la dose quotidienne recommandée
est de 5 mg.
• Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) – Afinitor n’est recommandé que si le
bénéfice attendu est supérieur au risque. Dans ce cas, la dose quotidienne ne devra pas dépasser
2,5 mg.
Une adaptation posologique devra être effectuée si la fonction hépatique du patient (Child-Pugh)
change au cours du traitement (voir également rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Afinitor chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune
donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Afinitor doit être pris par voie orale une fois par jour à la même heure chaque jour, avec ou sans
aliments de façon constante (voir rubrique 5.2). Les comprimés d’Afinitor doivent être avalés entiers
avec un verre d’eau. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ou écrasés.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l’un des excipients
mentionnés à la rubrique 6.1.
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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pneumopathie non infectieuse
La pneumopathie non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris
l’évérolimus. Des pneumopathies non infectieuses (y compris maladie pulmonaire interstitielle) ont
été fréquemment rapportées chez des patients traités par Afinitor (voir rubrique 4.8). Certains cas ont
été sévères et en de rares occasions, une issue fatale a été observée. Le diagnostic de pneumopathie
non infectieuse doit être envisagé chez les patients présentant des signes et symptômes respiratoires
non spécifiques tels qu’hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu’une étiologie
infectieuse, néoplasique ou toutes autres causes non médicamenteuses ont été exclues par les
investigations appropriées. Les infections opportunistes telles que la pneumonie à pneumocystis
jirovecii (carinii) (PPJ/PPC) devraient être exclues dans le cadre du diagnostic différentiel de
pneumopathie non infectieuse (voir «Infections» ci-dessous). Il convient de recommander aux patients
de signaler sans attendre tout symptôme respiratoire nouveau ou qui s’aggrave.
Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie non
infectieuse sans symptôme ou accompagnées de symptômes mineurs, le traitement par Afinitor peut
être poursuivi sans modification de la posologie. En présence d’une symptomatologie modérée
(Grade 2) ou sévère (Grade 3) l’administration de corticoïdes peut être indiquée jusqu’à résolution des
symptômes cliniques.
Chez les patients qui nécessitent l’utilisation de corticostéroïdes pour le traitement d’une
pneumopathie non infectieuse, une prophylaxie de la PPJ/PPC doit être envisagée.
Infections
L’évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et il peut prédisposer les patients aux
infections bactériennes, fongiques, virales ou parasitaires, comprenant les infections par des agents
pathogènes opportunistes (voir rubrique 4.8). Des infections localisées et systémiques, incluant des
pneumonies, d’autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu’aspergillose,
candidose ou PPJ/PPC et les infections virales notamment des cas de réactivation d’hépatite virale B,
ont été décrites chez des patients traités par Afinitor. Certaines de ces infections ont été sévères
(conduisant par exemple à une septicémie, une insuffisance respiratoire ou hépatique) et parfois
d’issue fatale.
Les médecins et les patients doivent être conscients du risque accru d’infection avec Afinitor. Les
infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et la guérison complète doit être
obtenue avant l’instauration d’un traitement par Afinitor. Au cours d’un traitement par Afinitor il
convient d’être vigilant aux signes et symptômes d’infection : si une infection est diagnostiquée, un
traitement approprié doit être instauré dans les plus brefs délais et l’arrêt temporaire ou définitif
d’Afinitor doit être envisagé.
Si le diagnostic d’une infection fongique systémique invasive est fait, le traitement par Afinitor doit
être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un traitement antifongique
approprié.
Des cas de PPJ/PPC, dont certains avec une issue fatale, ont été rapportés chez des patients qui
recevaient évérolimus. La PPJ/PPC peut être associée à l'utilisation concomitante de corticostéroïdes
ou d'autres agents immunosuppresseurs. Une prophylaxie des PPJ/PPC doit être envisagée lorsque
l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs est nécessaire.
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Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité se manifestent par les symptômes comprenant de façon non
exhaustive, anaphylaxie, dyspnée, érythème, douleur thoracique et œdème de Quincke (par exemple
gonflement des voies respiratoires et de la langue avec ou sans altération de la respiration) ont été
observés avec l’évérolimus (voir rubrique 4.3).
Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA)
Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l’ECA (par exemple ramipril)
peuvent être plus à risque de développer un œdème de Quincke (par exemple gonflement des voies
respiratoires ou de la langue, avec ou sans altération de la respiration) (voir rubrique 4.5).
Stomatite
La stomatite, incluant ulcérations buccales et mucite, est l’effet indésirable le plus fréquemment
rapporté chez des patients traités par Afinitor (voir rubrique 4.8). La stomatite apparait le plus souvent
au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude en simple bras chez des patientes
ménopausées atteintes d’un cancer du sein traitées par Afinitor et exémestane a montré qu’une
solution orale de corticoïdes sans alcool, administrée en bain de bouche pendant les 8 premières
semaines de traitement, peut diminuer l’incidence et la gravité des stomatites (voir rubrique 5.1). La
prise en charge des stomatites peut ainsi inclure l’utilisation prophylactique et/ou thérapeutique de
traitements topiques, comme une solution orale de corticoïdes sans alcool utilisée en bain de bouche.
Cependant les produits à base d’alcool, d’eau oxygénée, d’iode ou de dérivés du thym doivent être
évités car ils peuvent exacerber l’affection. La surveillance et le traitement des infections fongiques
sont recommandés, particulièrement chez les patients ayant été traités par des médicaments à base de
stéroïdes. Les agents antifongiques ne doivent pas être utilisés, sauf si une infection fongique a été
diagnostiquée (voir rubrique 4.5).
Insuffisance rénale
Des cas d’insuffisance rénale (incluant des insuffisances rénales aigues) dont certains avec une issue
fatale, ont été observés chez des patients traités par Afinitor (voir rubrique 4.8). La fonction rénale doit
être surveillée particulièrement lorsque les patients présentent des facteurs de risques associés qui
pourraient davantage altérer leur fonction rénale.
Analyses biologiques et surveillance
Fonction rénale
Des augmentations de la créatininémie, généralement légères, et des protéinuries ont été rapportées
(voir rubrique 4.8). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l’urémie, la
protéinurie ou la créatininémie avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite.
Glycémie
Des cas d’hyperglycémie ont été rapportés (voir rubrique 4.8). La glycémie à jeun doit être contrôlée
avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite. Une surveillance plus fréquente est
recommandée quand Afinitor est co-administré avec des médicaments pouvant induire une
hyperglycémie. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant
l’instauration du traitement par Afinitor.
Lipémie
Des cas de dyslipidémie (incluant des cas d’hypercholestérolémie et d’hypertriglycéridémie) ont été
rapportés. Il est recommandé de surveiller la cholestérolémie et la triglycéridémie avant le début du
traitement par Afinitor et de manière régulière par la suite, et de les prendre en charge avec un
traitement approprié.
8
Paramètres hématologiques
Des diminutions de l’hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des plaquettes ont été
observées (voir rubrique 4.8). La numération formule sanguine doit être contrôlée avant l’instauration
du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite.
Tumeurs carcinoïdes fonctionnelles
Dans un essai randomisé, en double-aveugle et multicentrique, réalisé chez des patients avec des
tumeurs carcinoïdes fonctionnelles, Afinitor en association à l’octréotide retard a été comparé au
placebo associé à l’octréotide retard. L’étude n’a pas montré de différence statistiquement significative
entre les 2 groupes sur le critère principal d’efficacité (survie sans progression [SSP]) et l’analyse
intermédiaire de la survie globale (SG) était numériquement en faveur du bras placebo associé à
l’octréotide. En conséquence, la sécurité et l’efficacité d’Afinitor chez les patients atteints de tumeurs
carcinoïdes fonctionelles n’ont pas été démontrées.
Facteurs pronostiques des tumeurs neuroendocrines d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire
Chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire non
fonctionnelles et présentant des facteurs de bon pronostic au diagnostic, (par exemple site tumoral
primitif localisé à l’iléon et des valeurs normales de la chromogranine A ou absence d’atteinte
osseuse) une évaluation individuelle du rapport bénéfice risque doit être réalisée avant de débuter le
traitement par Afinitor. Des preuves limitées de bénéfice en termes de SSP ont été rapportées dans le
sous-groupe de patients chez lesquels le site tumoral primitif était l’iléon (voir rubrique 5.1).
Interactions
L’administration concomitante avec des inhibiteurs et des inducteurs du CYP3A4 ou de la
glycoprotéine P (PgP) pompe à efflux de nombreux médicaments, doit être évitée (voir rubrique 4.5).
Si l’administration concomitante avec un inhibiteur ou un inducteur modéré du CYP3A4 et/ou de la
PgP ne peut être évitée, l’état clinique du patient doit être étroitement surveillé. Des ajustements de
dose peuvent être envisagés basés sur l’AUC prévisible (voir rubrique 4.5).
Le traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/PgP entraîne, de façon
considérable, une augmentation de la concentration plasmatique de l’évérolimus (voir rubrique 4.5). Il
n’y a pas actuellement de données suffisantes pour permettre une recommandation des doses dans
cette situation. Ainsi, le traitement concomitant par Afinitor avec des inhibiteurs puissants n’est pas
recommandé.
La prudence est requise lorsqu'Afinitor est pris en association avec des substrats du CYP3A4 à marge
thérapeutique étroite administrés par voie orale, en raison du risque d’interactions médicamenteuses.
Si Afinitor est administré en association à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite
administrés par voie orale (par exemple : pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine ou
dérivés de l'ergot de seigle), le patient doit être surveillé à la recherche des effets indésirables associés
aux substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et décrits dans le RCP (voir rubrique 4.5).
Insuffisance hépatique
L’exposition à l’évérolimus a été augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh)
(voir rubrique 5.2).
L’utilisation d’Afinitor est uniquement recommandée chez les patients présentant une insuffisance
hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) si le bénéfice potentiel est supérieur au risque (voir
rubriques 4.2 et 5.2).
9
Aucune donnée clinique d’efficacité ou de tolérance n’est actuellement disponible pour appuyer des
recommandations d’adaptation de posologie pour la prise en charge des effets indésirables chez les
patients souffrant d’une insuffisance hépatique.
Vaccinations
L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée au cours du traitement par Afinitor (voir rubrique 4.5).
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de
malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
Complications de la cicatrisation des plaies
Une altération de la cicatrisation des plaies est un effet de la classe des dérivés de la rapamycine, y
compris l’évérolimus. La prudence est donc requise avec l’utilisation d’Afinitor dans la phase
péri-opératoire.
Complications de la radiothérapie
Des réactions graves et sévères aux radiations (telles que œsophagite radique, pneumopathie radique et
lésion cutanée radique), y compris des cas mortels, ont été rapportés lorsque l’évérolimus était pris
pendant, ou peu après, une radiothérapie. La prudence est donc requise quant à la potentialisation des
toxicités radio-induites chez les patients prenant de l’évérolimus peu de temps après une radiothérapie.
De plus, un phénomène de rappel (PR) a été rapporté chez des patients prenant de l’évérolimus qui
avaient préalablement reçu une radiothérapie. Dans le cas d’un PR, l’interruption ou l’arrêt du
traitement par évérolimus doit être considéré.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et un substrat et un inhibiteur modéré de la glycoprotéine P
(PgP). Par conséquent, l’absorption puis l’élimination de l’évérolimus peuvent être influencées par les
médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP. In vitro, l’évérolimus est un inhibiteur
compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.
Les interactions connues et théoriques avec des inhibiteurs et des inducteurs sélectifs du CYP3A4 et
de la PgP sont décrites dans le Tableau 2 ci-dessous.
Inhibiteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles d’augmenter les concentrations d’évérolimus
Les inhibiteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent augmenter les concentrations sanguines de
l’évérolimus en diminuant le métabolisme ou l’efflux de l’évérolimus des cellules intestinales.
Inducteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles de diminuer les concentrations d’évérolimus
Les substances qui sont des inducteurs du CYP3A4 et de la PgP peuvent diminuer les concentrations
sanguines de l’évérolimus en augmentant le métabolisme de l’évérolimus ou l’efflux de l’évérolimus
des cellules intestinales.
10
Tableau 2 Effets des autres substances actives sur l’évérolimus
Substances actives par
interaction
Interaction – Modifications de
AUC/C
max
de l’évérolimus
Moyenne géométrique du
rapport (intervalle des valeurs
observées)
Recommandations pour
l’administration concomitante
Inhibiteurs puissants DE CYP3A4/PgP
Kétoconazole
AUC ↑15,3 fois (intervalle
11,2-22,5)
C
max
↑4,1 fois (intervalle 2,6-7,0)
L’administration concomitante
d’Afinitor avec des inhibiteurs
puissants n’est pas recommandée.
Itraconazole,
posaconazole,
voriconazole
Non étudiée, une augmentation
importante des concentrations de
l’évérolimus est attendue.
Télithromycine,
clarithromycine
Néfazodone
Ritonavir, atazanavir,
saquinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
Inhibiteurs modérés DE CYP3A4/PgP
Erythromycine
AUC ↑4,4 fois (intervalle
2,0-12,6)
C
max
↑2.0 fois (intervalle 0,9-3,5)
Utilisation avec précaution quand
l’administration concomitante avec
des inhibiteurs modérés du
CYP3A4 ou de la PgP ne peut être
évitée. Si l’administration
concomitante avec un inhibiteur
modéré du CYP3A4 ou de la PgP
est requise, une réduction de dose à
5 mg par jour ou 2,5 mg par jour
peut être envisagée. Toutefois, il
n’y a pas de données cliniques
suffisantes sur l’ajustement de
dose. En raison de la variabilité
entre les sujets, les ajustements de
dose recommandés ne peuvent être
optimaux pour tous les individus,
une surveillance étroite des effets
indésirables est donc recommandée
(voir rubriques 4.2 et 4.4). Si
l’inhibiteur modéré est arrêté,
envisager une période
d’élimination d’au moins 2 à
3 jours (temps moyen d’élimination
des inhibiteurs modérés les plus
utilisés) avant de reprendre la dose
d’Afinitor utilisée avant
l’instauration de l’administration
concomitante.
Imatinib
ASC ↑ 3,7-fois
Cmax ↑ 2,2-fois
Vérapamil
AUC ↑3,5 fois
(intervalle 2,2-6,3)
C
max
↑2,3 fois (intervalle 1,3-3,8)
Ciclosporine orale
AUC ↑2,7-fois (intervalle
1,5-4,7)
C
max
↑1,8 fois (intervalle 1,3-2,6)
Cannabidiol (inhibiteur
de la PgP)
ASC ↑2,5 fois
Cmax ↑2,5 fois
Fluconazole
Non étudiée. Exposition accrue
attendue.
Diltiazem
Dronédarone
Non étudiée. Exposition accrue
attendue.
Amprenavir,
fosamprenavir
Non étudiée. Exposition accrue
attendue.
Jus de pamplemousse ou
autres aliments ayant un
effet sur les
CYP3A4/PgP
Non étudiée. Exposition accrue
attendue (variation élevée des
effets)
L’association doit être évitée.
11
Inducteurs puissants et modérés DE CYP3A4/PgP
Rifampicine
AUC ↓63 %
(intervalle 0-80 %)
C
max
↓58 %
(intervalle 10-70 %)
Eviter l’utilisation concomitante
avec les inducteurs puissants du
CYP3A4. Si une administration
concomitante avec un inducteur
puissant du CYP3A4 est requise,
une augmentation de la dose
d’Afinitor de 10 mg par jour
jusqu’à 20 mg par jour en utilisant
une augmentation par pallier de
5 mg ou moins est appliquée le
4
iéme
jour et 8
ième
jour après
l’initiation du traitement par
l’inducteur. Cette dose d’Afinitor
est établie pour ajuster l’AUC à
l’intervalle de valeurs observées
sans inducteur. Toutefois il n’existe
aucune donnée clinique disponible
avec cet ajustement de dose.
Lorsque le traitement par
l’inducteur puissant est arrêté,
envisager une période
d’élimination d’au moins 3 à
5 jours (temps raisonnable pour une
levée significative de l’induction
enzymatique), avant de reprendre la
dose d’Afinitor utilisée avant
l’instauration de l’administration
concomitante.
Dexaméthasone
Non étudiée. Diminution de
l’exposition attendue.
Carbamazépine,
phénobarbital,
phénytoine
Non étudiée. Diminution de
l’exposition attendue.
Efavirenz, nevirapine
Non étudiée. Diminution de
l’exposition attendue.
Millepertuis (Hypericum
Perforatum)
Non étudiée. Diminution
importante de l’exposition
attendue.
Les préparations contenant du
millepertuis ne doivent pas être
utilisées pendant un traitement par
Afinitor.
Produits dont la concentration plasmatique peut être altérée par l’évérolimus
En fonction des résultats des études in vitro, au vu des concentrations systémiques obtenues avec des
doses par voie orale de 10 mg, l’inhibition de la PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6 est peu
vraisemblable. Toutefois, l’inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l’intestin ne peut être exclue. Une
étude d'interaction chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale
de midazolam, un substrat sensible du CYP3A, avec l'évérolimus entraînait une augmentation de 25 %
de la C
max
du midazolam et une augmentation de 30 % de l’AUC (0-inf) du midazolam. Cet effet est
susceptible d’être dû à l’inhibition du CYP3A4 intestinal par l’évérolimus. L’évérolimus peut donc
modifier la biodisponibilité des substrats du CYP3A4 administrés en association par voie orale.
Toutefois, un effet cliniquement pertinent sur l'exposition aux substrats du CYP3A4 administrés par
voie systémique n'est pas attendu (voir rubrique 4.4).
L’administration concomitante d'évérolimus et d'octréotide à libération prolongée a augmenté la C
min
de l'octréotide avec un rapport des moyennes géométriques (évérolimus/placebo) de 1,47. Un effet
cliniquement significatif sur l’efficacité de l'évérolimus chez les patients atteints de tumeurs
neuroendocrines avancées n’a pas pu être établi.
12
L'administration concomitante d'évérolimus et d'exémestane a augmenté la C
min
et la C
2h
de
l'exémestane de 45 % et 64 % respectivement. En revanche, les taux correspondants d'oestradiol à
l'état d'équilibre (4 semaines) n'ont pas été différents entre les deux groupes de traitement. Aucune
augmentation des effets indésirables liés à l'exémestane n'a été observée chez les patientes atteintes
d'un cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs recevant l'association. L'augmentation
des taux d'exémestane ne devrait pas avoir d'impact sur l'efficacité ou la tolérance.
Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA)
Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l’ECA (par exemple ramipril)
peuvent être plus à risque de développer un œdème de Quincke (voir rubrique 4.4).
Vaccinations
La réponse immunitaire à la vaccination peut être affectée. Ainsi, la vaccination au cours d’un
traitement par Afinitor peut-elle être moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée
pendant le traitement par Afinitor (voir rubrique 4.4). Exemples de vaccins vivants : vaccin antigrippal
intranasal, vaccins anti-rougeoleux, contre les oreillons, anti-rubéolique, vaccin antipoliomyélitique
oral, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), vaccins antiamarile, contre la varicelle et vaccin typhoïde
Ty21a.
Radiothérapie
Des cas de potentialisation des toxicités radio-induites ont été rapportés chez des patients recevant
l’évérolimus (voir rubriques 4.4 et 4.8).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace
(par exemple : méthode de contrôle des naissances hormonale ne contenant pas d’œstrogène
administrée par voie orale, injectable ou implantable, contraceptifs à base de progestérone,
hystérectomie, ligature des trompes, abstinence complète, méthode de contraception barrière,
dispositif intra-utérin [DIU], et/ou stérilisation de la femme/de l’homme) pendant le traitement par
l’évérolimus et jusqu’à 8 semaines après l’arrêt du traitement. Il n’y a pas lieu d’interdire aux patients
masculins de procréer.
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l’évérolimus chez la
femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction, incluant une toxicité embryonnaire et fœtale (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en
clinique n’est pas connu.
L’évérolimus n’est pas recommandé chez la femme enceinte et chez la femme en âge de procréer sans
méthode contraceptive.
Allaitement
On ne sait pas si l’évérolimus est excrété dans le lait maternel humain. Cependant, les études chez le
rat ont montré que l’évérolimus et/ou ses métabolites passaient facilement dans le lait (voir
rubrique 5.3). Par conséquent, les femmes traitées par l’évérolimus ne doivent pas allaiter pendant le
traitement et pendant les 2 semaines qui suivent la prise de la dernière dose.
13
Fertilité
La possibilité que l’évérolimus provoque une stérilité chez les patients hommes et femmes est
inconnue, néanmoins on a observé une aménorrhée (aménorrhée secondaire et autres irrégularités
menstruelles) et un déséquilibre du rapport hormones lutéinisantes (LH)/hormones
folliculo-stimulantes (FSH) chez les patientes femmes. Les observations précliniques indiquent que le
traitement par l’évérolimus peut diminuer la fertilité masculine et féminine (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Afinitor a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Les patients devront être informés d’être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des
machines s’ils ont présenté de la fatigue au cours d’un traitement par Afinitor.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Le profil de tolérance est issu des données regroupées de 2 879 patients traités par Afinitor dans onze
études cliniques, incluant cinq études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre
placebo et six études en ouvert de phase I et de phase II, liées aux indications approuvées.
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 1/10) issus des données regroupées de tolérance
étaient (par ordre décroissant) : stomatite, rash, fatigue, diarrhées, infections, nausées, diminution de
l’appétit, anémie, dysgueusie, pneumopathie, œdèmes périphériques, hyperglycémie, asthénie, prurit,
diminution du poids, hypercholestérolémie, épistaxis, toux et céphalées.
Les effets indésirables de Grades 3-4 les plus fréquents (fréquence ≥ 1/100 à < 1/10) ont été :
stomatite, anémie, hyperglycémie, infections, fatigue, diarrhées, pneumopathie, asthénie,
thrombopénie, neutropénie, dyspnées, protéinurie, lymphopénie, hémorragie, hypophosphatémie, rash,
hypertension, pneumonie, augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de
l’aspartate aminotransférase (ASAT) et diabète sucré. Les grades suivent la classification CTCAE
version 3.0 et 4.03.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Le Tableau 3 montre les catégories de fréquence des effets indésirables rapportés dans les analyses
regroupées prises en compte pour la tolérance poolée. Les effets indésirables sont présentés selon les
classes d’organe et les catégories de fréquences MedDRA. Les catégories de fréquences sont définies
selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent
(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les
effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
14
Tableau 3 Effets indésirables rapportés dans les études cliniques
Infections et infestations
Très fréquent
Infections
a,
*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Anémie
Fréquent
Thrombopénie, neutropénie, leucopénie, lymphopénie
Peu fréquent
Pancytopénie
Rare
Erythroblastopénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Diminution de l’appétit, hyperglycémie, hypercholestérolémie
Fréquent
Hypertriglycéridémie, hypophosphatémie, diabète sucré, hyperlipidémie,
hypokaliémie, déshydratation, hypocalcémie
Affections psychiatriques
Fréquent
Insomnie
Affections du système nerveux
Très fréquent
Dysgueusie, céphalées
Peu fréquent
Ageusie
Affections oculaires
Fréquent
Œdème de la paupière
Peu fréquent
Conjonctivite
Affections cardiaques
Peu fréquent
Insuffisance cardiaque congestive
Affections vasculaires
Fréquent
Hémorragie
b
, hypertension, lymphœdème
g
Peu fréquent
Bouffées vasomotrices, thrombose veineuse profonde
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
Pneumopathie
c
, epistaxis, toux
Fréquent
Dyspnée
Peu fréquent
Hémoptysie, embolie pulmonaire
Rare
Syndrome de détresse respiratoire aiguë
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Stomatite
d
, diarrhée, nausée
Fréquent
Vomissements, sécheresse buccale, douleur abdominale, mucite, douleur orale,
dyspepsie, dysphagie
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de l’alanine
aminotransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Rash, prurit
Fréquent
Sécheresse cutanée, altération des ongles, alopécie légère, acné, érythème,
onychoclasie, syndrome mains-pieds, exfoliation, lésion cutanée
Rare
Œdème de Quincke*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent
Arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Protéinurie*, augmentation de la créatininémie, insuffisance rénale*
Peu fréquent
Augmentation des mictions diurnes, insuffisance rénale aiguë*
15
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent
Menstruation irrégulière
e
Peu fréquent
Aménorrhée
e
*
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent
Fatigue, asthénie, œdème périphérique
Fréquent
Pyrexie
Peu fréquent
Douleur thoracique non-cardiaque, altération de la cicatrisation des plaies
Investigations
Très fréquent
Perte de poids
Lésion, intoxication et complications liées aux procédures
Fréquence
indéterminée
f
Phénomène de rappel, potentialisation des toxicités radio-induites
* Voir également la sous-rubrique « Description de certains effets indésirables »
a
Inclut tous les effets de la classe d’organe « infections et infestations » y compris (fréquent)
pneumonie, infection des voies urinaires ; (peu fréquent) bronchite, zona, sepsis, abcès, et cas
isolés d'infections opportunistes [par exemple : aspergillose, candidose, PPJ/PPC et hépatite B
(voir aussi rubrique 4.4)] et (rare) myocardite virale
b
Inclut différents événements hémorragiques de différents sites non cités individuellement
c
Inclut (très fréquent) pneumopathie interstitielle pulmonaire, (fréquent) infiltration pulmonaire
et (rare) hémorragie alvéolaire pulmonaire, toxicité pulmonaire et alvéolite
d
Inclut (très fréquent) stomatite, (fréquent) aphtes, ulcération buccale et de la langue et (peu
fréquent) glossodynie, glossite
e
Fréquence fondée sur le nombre de femmes âgées de 10 à 55 ans issu des données regroupées
f
Effet
indésirable identifié dans le cadre post-commercialisation
g
Effet indésirable identifié à partir des rapports post-commercialisation. Fréquence définie sur
l’ensemble des données de sécurité issues d’études en oncologie.
Description de certains effets indésirables
Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanément après la commercialisation,
l’évérolimus a été associé à des cas sévères de réactivation d’hépatite B, notamment un cas d’issue
fatale. La réactivation d’infections est un effet attendu pendant les phases d’immunosuppression.
Dans les études cliniques et les rapports de pharmacovigilance relatifs à la notification spontanée,
l’évérolimus a été associé à des notifications d’insuffisance rénale (incluant des issues fatales) et de
protéinurie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique 4.4).
Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanément après la commercialisation,
l’évérolimus a été associé à des cas d’aménorrhée (aménorrhée secondaire et autres irrégularités
menstruelles).
Lors des études cliniques et dans les cas notifiés après commercialisation, l’évérolimus a été associé à
des cas de PPJ/PPC, dont certains avec une issue fatale (voir rubrique 4.4).
Lors des études cliniques et dans les cas notifiés après commercialisation, des angiooedèmes ont été
rapportés avec et sans utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA (voir rubrique 4.4).
Personnes âgées
Lors de la mutualisation des données de tolérance, 37 % des patients traités par Afinitor avaient 65 ans
ou plus. Le nombre de patients souffrant d’un effet indésirable ayant entrainé l’arrêt du traitement était
supérieur chez les patients de 65 ans et plus (20 % vs 13 %). Les effets indésirables les plus fréquents
menant à l’arrêt du traitement étaient les pneumopathies (y compris pneumopathies interstitielles), les
stomatites, la fatigue et les dyspnées.
16
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Les cas rapportés de surdosage chez l’homme sont très limités. Des doses uniques allant jusqu’à
70 mg ont été administrées avec une tolérance aiguë acceptable. Un traitement symptomatique
approprié doit être instauré dans tous les cas de surdosage.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents anti-néoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC :
L01EG02
Mécanisme d’action
L’évérolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (mammalian target of rapamycin –cible de la
rapamycine chez les mammifères). mTOR est une sérine-thréonine kinase dont l’activité est connue
comme étant dérégulée dans de nombreux cas de cancers humains. L’évérolimus se lie à la protéine
intracellulaire FKBP-12 formant un complexe qui inhibe l’activité du mTOR complex-1 (mTORC1).
L’inhibition du mTORC1 dont la voie de signalisation interfère avec la traduction et la synthèse de
protéines par réduction de l’activité de la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et avec la protéine
4EBP-1 se liant au facteur d’élongation 4 (eucaryotic elongation factor) qui régule les protéines
impliquées dans le cycle cellulaire, l’angiogénèse et la glycolyse. Un substrat de mTORC1, S6K1
phosphoryle le domaine fonctionnel du récepteur aux œstrogènes, responsable d'une activation du
récepteur indépendante du ligand. L’évérolimus réduit les taux du facteur de croissance de
l’endothélium vasculaire (VEGF) qui potentialise le processus d’angiogénèse tumoral. L’évérolimus
est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules
endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires et il a été montré qu’il
réduisait la glycolyse des cellules tumorales in vitro et in vivo.
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs
BOLERO-2 (étude CRAD001Y2301), est une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en
double aveugle d’Afinitor + exémestane versus placebo + exémestane, conduite chez des femmes
ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, avec récepteurs aux œstrogènes positifs, HER2/neu
négatif, présentant une récidive ou une progression de la maladie après un traitement antérieur par
létrozole ou anastrozole. La randomisation a été stratifiée en fonction de la sensibilité documentée à
l'hormonothérapie antérieure et en fonction de la présence de métastases viscérales. La sensibilité à
l'hormonothérapie antérieure a été définie comme (1) un bénéfice clinique documenté (réponse
complète [RC], réponse partielle [RP], stabilisation de la maladie ≥ 24 semaines) après au moins une
hormonothérapie antérieure au stade avancé ou (2) au moins 24 mois d'hormonothérapie adjuvante
avant la récidive.
Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans progression (SSP) évaluée selon les
critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), sur la base de l'évaluation de
l'investigateur (radiologie locale). Les analyses de confirmation de la SSP se sont basées sur une
évaluation radiologique centralisée indépendante.
17
Les critères secondaires d'évaluation étaient la survie globale (SG), le taux de réponse objective, le
taux de bénéfice clinique, la tolérance, la modification de la qualité de vie (QdV) et le délai de
détérioration de l'indice de performance (PS, Performance Status) ECOG (Eastern Cooperative
Oncology Group performance).
Au total, 724 patientes ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pour recevoir l'association
évérolimus (10 mg par jour) + exémestane (25 mg par jour) (n = 485) ou l'association placebo +
exémestane (25 mg par jour) (n = 239). Au moment de l’analyse finale de la SG, la durée médiane du
traitement par évérolimus était de 24,0 semaines (intervalle 1,0-199,1 semaines). La durée médiane du
traitement par exémestane était plus longue dans le bras évérolimus + exémestane avec 29,5 semaines
(1,0-199,1) comparée à 14,1 semaines (1,0-156,0) dans le bras placebo + exémestane.
Les résultats d'efficacité pour le critère principal d’évaluation ont été obtenus à partir de l'analyse
finale de la SSP (voir Tableau 4 et Figure 1). Il n’y a pas eu de cross over possible vers le groupe
évérolimus + exémestane pour les patientes du groupe placebo + exémestane au moment de la
progression de la maladie.
Tableau 4 Résultats d'efficacité de BOLERO-2
Analyse
Afinitor
a
n = 485
Placebo
a
n = 239
HR (rapport
de risque)
Valeur de
p
Médiane de survie sans progression (mois) (IC à 95 %)
Evaluation radiologique selon
l'investigateur
7,8
(6,9 à 8,5)
3,2
(2,8 à 4,1)
0,45
(0,38 à 0,54)
< 0,0001
Evaluation radiologique
indépendante
11,0
(9,7 à 15,0)
4,1
(2,9 à 5,6)
0,38
(0,31 à 0,48)
< 0,0001
Médiane de survie globale (mois) (IC à 95 %)
Médiane de survie globale
31,0
(28,0 – 34,6)
26,6
(22,6 – 33,1)
0,89
(0,73 – 1,10)
0,1426
Meilleure réponse globale (%) (IC à 95 %)
Taux de réponse objective
b
12,6 %
(9,8 à 15,9)
1,7 %
(0,5 à 4,2)
n/a
d
< 0,0001
e
Taux de bénéfice clinique
c
51,3 %
(46,8 à 55,9)
26,4 %
(20,9 à 32,4)
n/a
d
< 0,0001
e
a
Plus exémestane
b
Taux de réponse objective = proportion de patientes avec une réponse complète ou partielle
c
Taux de bénéfice clinique = proportion de patientes avec une réponse complète ou partielle ou
une stabilisation de la maladie ≥ 24 semaines
d
Sans objet
e
La valeur de p est obtenue à partir du test exact de Cochran-Mantel-Haenszel en utilisant une
version stratifiée du test de permutation de Cochran-Armitage.
18
Figure 1 BOLERO-2 – Courbes de Kaplan-Meier de la Survie Sans Progression (évaluation
radiologique de l'investigateur)
L'effet estimé du traitement sur la SSP a été confirmé par une analyse en sous-groupes de la SSP,
évaluée par l'investigateur. Pour tous les sous-groupes analysés (âge, sensibilité à un précédent
traitement hormonal, nombre d’organes atteints, statut des lésions uniquement osseuses lors de
l’inclusion et présence de métastases viscérales, et à travers les sous-groupes pronostics et
démographiques majeurs), un bénéfice en faveur du traitement évérolimus + exémestane a été observé
avec un risque relatif (Hazard ratio, HR) estimé compris entre 0,25 et 0,60 versus placebo +
exémestane.
Aucune différence en terme de délai de détérioration des scores des domaines fonctionnels et globaux
du QLQ-C30 ≥ 5 % n’a été observée entre les deux groupes de traitement.
BOLERO-6 (Etude CRAD001Y2201), une étude de phase II ouverte, triple-bras, randomisée,
d’évérolimus en association avec de l’exémestane versus évérolimus seul versus capécitabine dans le
traitement des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein localement avancé, récidivant, ou
métastatique après récidive ou progression sous létrozole ou anastrozole, positifs aux récepteurs
hormonaux et négatifs au HER2/neu.
L’objectif principal de l’étude était d’estimer le HR de la SSP pour le traitement évérolimus +
exémestane versus évérolimus seul. L’objectif secondaire clé était d’estimer le HR de la SSP pour le
traitement évérolimus + exémestane versus capécitabine.
0
20
40
60
80
100
Temps (semaines)
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
78
84
90
96
102
108
114
120
Evérolimus
Placebo
Nombre de patients encore à risque
Temps (semaines)
Hazard Ratio = 0,45
IC à 95 % [0,38, 0,54]
Evérolimus 10 mg + exémestane: 7,82 mois
Placebo + exémestane: 3,19 mois
Médianes selon la méthode Kaplan-Meier
Evérolimus 10 mg + exémestane (n/N = 310/485)
Placebo + exémestane (n/N = 200/239)
Données censurées
Log-rank: valeur p = < 0,0001
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120
485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0
239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0
Probabilité d’ évènements
(%)
19
Les autres critères secondaires incluaient l’évaluation de la SG, le taux de réponse objective, le taux de
bénéfice clinique, la tolérance, le délai de détérioration de l'indice de performance ECOG, le délai de
détérioration de la QdV, et la satisfaction au traitement (Treatment Satisfaction Questionnaire for
Medication, TSQM). Aucune comparaison statistique formelle n’a été prévue.
Un total de 309 patients ont été randomisés suivant un ratio de 1 :1 :1 pour l’association d’évérolimus
(10 mg par jour) + exémestane (25 mg par jour) (n=104), évérolimus seul (10 mg par jour) (n=103),
ou capécitabine (une dose de 1 250 mg/m
2
deux fois par jour pendant 2 semaines suivi d’une semaine
de repos, par cycle de 3 semaines) (n=102). Au moment de la collecte des données, la durée moyenne
du traitement était de 27,5 semaines (intervalle 2,0-165,7) dans le bras évérolimus + exémestane,
20 semaines (1,3-145,0) dans le bras évérolimus, et 26,7 semaines (1,4-177,1) dans le bras
capécitabine.
Le résultat de l’analyse finale de la SSP avec 154 évènements de SSP observés, basé sur une
évaluation locale par les investigateurs, a montré un HR estimé de 0,74 (IC à 90% : 0,57 ; 0,97) en
faveur du bras évérolimus + exémestane par rapport au bras évérolimus. La SSP médiane était
respectivement de 8,4 mois (IC à 90% : 6,6 ; 9,7) et de 6,8 mois (IC à 90% : 5,5 ; 7,2).
Figure 2 BOLERO-6 – Courbes de Kaplan-Meier de la Survie Sans Progression (évaluation
radiologique de l'investigateur)
Concernant le critère secondaire clé relatif à la SSP, basé sur un nombre total de 148 évènements de
SSP observés, le HR estimé était de 1,26 (IC à 90% : 0,96 ; 1,66) en faveur de la capécitabine par
rapport au bras évérolimus + exémestane en association.
Les résultats du critère secondaire de SG n’étaient pas cohérents avec les résultats observés sur le
critère primaire de la SSP, avec une tendance observée en faveur du bras évérolimus seul. Le HR
estimé était de 1,27 (IC à 90% : 0,95 ; 1,70) concernant la comparaison de la SG dans le bras
évérolimus seul par rapport au bras évérolimus+exémestane. Le HR estimé pour la comparaison de la
SG dans le bras évérolimus + exémestane en association par rapport au bras capécitabine était de 1,33
(IC à 90% : 0,99 ; 1,79).
Hazard Ratio = 0,74
IC à 90% [0,57 ; 0,97]
Médianes selon la méthode Kaplan-Meier
Évérolimus/Exémestane : 36,57 [28,71 ; 42,29] semaines
Évérolimus : 29,43 [24,00 ; 31,29] semaines
Temps (semaines)
Probabilité d’ évènements
(%)
N° de patients encore à risque
Temps (semaines)
Evérolimus/Exémestane
Evérolimus
Temps censurées
Evérolimus/Exémestane (n/N=80/104)
Evérolimus (n/N=74/103)
20
Tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatiques (pNET)
RADIANT-3 (étude CRAD001C2324), étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double
aveugle d’Afinitor plus meilleur traitement de soutien (BSC - best supportive care) versus placebo
plus BSC chez des patients atteints de pNET avancées, a démontré un bénéfice clinique
statistiquement significatif d'Afinitor versus placebo par un allongement de 2,4 fois de la survie sans
progression (SSP) médiane (11,04 mois versus 4,6 mois), (HR 0,35 ; IC à 95 % : 0,27, 0,45;
p < 0,0001) (voir Tableau 5 et Figure 3).
L'étude RADIANT-3 a été conduite chez des patients atteints de pNET avancées bien et moyennement
différenciées dont la maladie avait progressé au cours des 12 mois précédents. Le traitement par
analogues de la somatostatine était autorisé comme pouvant faire partie du meilleur traitement de
soutien.
Le critère principal d'évaluation de l'étude était la SSP évaluée au moyen des critères RECIST
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Après progression radiologique documentée, la levée
de l'aveugle pour les patients concernés pouvait être faite par l'investigateur. Les patients randomisés
dans le groupe placebo ont alors pu recevoir Afinitor en ouvert.
Les critères secondaires d'évaluation étaient la sécurité d'emploi, le taux de réponse objective, la durée
de la réponse et la survie globale (SG).
Au total, 410 patients ont été randomisés en 1:1 pour recevoir soit Afinitor 10 mg/jour (n = 207) soit
un placebo (n = 203). Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées (âge médian
58 ans, hommes 55 %, Caucasiens 78,5 %). Cinquante-huit pour cent des patients des deux groupes
avaient reçu un traitement systémique antérieur. La durée médiane du traitement en aveugle était de
37,8 semaines (intervalle 1,1-129,9 semaines) pour les patients qui ont reçu l’évérolimus et
16,1 semaines (intervalle 0,4-147,0 semaines) pour ceux qui ont reçu un placebo.
Suite à une progression de la maladie ou après levée de l'aveugle, 172 des 203 patients (84,7%)
initialement randomisés dans le bras placebo ont reçu Afinitor en ouvert. La durée médiane de
traitement en ouvert était de 47,7 semaines pour l’ensemble des patients; 67,1 semaines chez les
53 patients randomisés dans le bras évérolimus qui ont reçu évérolimus en ouvert et 44,1 semaines
chez les 172 patients randomisés dans le bras placebo qui ont reçu évérolimus en ouvert.
Tableau 5 RADIANT-3 – Résultats en termes d’efficacité
Population
Afinitor
n = 207
Placebo
n = 203
HR (rapport de
risque) (IC à
95 %)
Valeur
de p
Médiane de survie sans progression (mois) (IC à 95 %)
Evaluation radiologique
de l'investigateur
11,04
(8,41, 13,86)
4,60
(3,06, 5,39)
0,35
(0,27, 0,45)
< 0,0001
Evaluation radiologique
indépendante
13,67
(11,17, 18,79)
5,68
(5,39, 8,31)
0,38
(0,28, 0,51)
< 0,0001
Médiane de survie globale (mois) (IC à 95 %)
Médiane de survie
globale
44,02
(35,61, 51,75)
37,68
(29,14, 45,77)
0,94
(0,73, 1,20)
0,300
21
Figure 3 RADIANT-3 – Courbes de Kaplan-Meier de la Survie Sans Progression (revue
radiologique par l’investigateur)
Tumeurs neuroendocrines avancées d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire
RADIANT-4 (étude CRAD001T2302), étude de phase III multicentrique randomisée en double
aveugle évaluant Afinitor plus meilleur traitement de soutien (BSC - best supportive care) versus
placebo plus BSC a été conduite chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées
d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire, bien différenciées (Grade 1 ou Grade 2), non
fonctionnelles, sans syndrome carcinoïde antérieur ou en cours.
Le critère principal de l’étude était la survie sans progression (SSP) sur la base d’une évaluation
radiologique indépendante selon les Critères d’Evaluation de la Réponse tumorale dans les Tumeurs
Solides (RECIST). Une analyse complémentaire de la SSP était basée sur l’évaluation locale par les
investigateurs. Les critères secondaires comprenaient la survie globale, le taux de réponse global, le
taux de contrôle de la maladie, la sécurité d’emploi, la modification de la qualité de vie (FACT-G) et
le délai de détérioration de l’indice de performance de l’Organisation Mondiale de la Santé (IP OMS).
Au total, 302 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit évérolimus (10 mg
par jour) (n = 205) soit le placebo (n = 97). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques
de la maladie étaient dans l’ensemble équilibrées (âge médian de 63 ans [intervalle 22 à 86], 76 % de
caucasiens, utilisation antérieure d’analogues de la somastostatine [ASS]). La durée médiane du
traitement en aveugle était de 40,4 semaines pour les patients ayant reçu Afinitor et de 19,6 semaines
pour ceux ayant reçu le placebo. Après l’analyse principale de la SSP, 6 patients du bras placebo ont
bénéficié d’un cross over vers le groupe en ouvert évérolimus.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
HR = 0.35
IC à 95 % [0.27, 0.45]
Log-rank : valeur p= < 0,001
Médianes selon la méthode Kaplan-Meier
Afinitor : 11.04 mois
Placebo : 4.60 mois
Données censurées
Afinitor (n = 207)
Placebo (n = 203)
Probabilit
é (%)
Nombre de patients encore à risque
Afinitor
Placebo
Temps (mois)
207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 0
203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1 0
22
Les résultats d’efficacité pour le critère principal d’évaluation SSP (évaluation indépendante
radiologique) ont été obtenus à partir de l’analyse finale de la SSP (voir Tableau 6 et Figure 4). Les
résultats d’efficacité pour la SSP (évaluation radiologique par l’investigateur) ont été obtenus à partir
de l’analyse finale de la SG (voir Tableau 6).
Tableau 6 RADIANT-4 – Résultats en termes de Survie Sans Progression
Population
Afinitor
n = 205
Placebo
n = 97
Hazard ratio
(IC 95%)
p
a
Médiane de survie sans progression (mois) (IC 95 %)
Evaluation indépendante
radiologique
11,01
(9,2-13,3)
3,91
(3,6-7,4)
0,48
(0,35-0,67)
< 0,001
Evaluation radiologique
par l’investigateur
14,39
(11,24-17,97)
5,45
(3,71-7,39)
0,40
(0,29-0,55)
< 0,001
a
Valeur du p d’après un test du log-rank stratifié unilatéral
Figure 4 RADIANT-4 – Courbes de survie sans progression Kaplan-Meier (revue
radiologique indépendante)
Dans les analyses complémentaires, l’effet positif du traitement a été observé dans tous les sous-
groupes à l’exception du sous-groupe de patients chez lesquels le site tumoral primitif était l’iléon
(Iléon : HR = 1,22 [IC à 95 % : 0,56 à 2,65] ; Hors iléon : HR = 0,34 [IC à 95 % : 0,22 à 0,54] ;
Poumon : HR = 0,43 [IC à 95 % : 0,24 à 0,79]) (voir Figure 5).
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
15
18
21
24
27
30
0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30
205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 0
97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1 0
Temps (mois)
Hazard Ratio = 0,48
IC 95% [0,35, 0,67]
Log-rank : valeur p = < 0,001
Médianes selon la méthode de Kaplan-Meier
Evérolimus + BSC : 11,01 [9,23 ;13,31] mois
Placebo + BSC : 3,91 [3,58 ; 7,43] mois
Données censurées
Evérolimus + BSC (n/N = 113/205)
Placebo + BSC (n/N = 65/97)
Nombre de patients encore à risque
Temps (mois)
Evérolimus
Placebo
Probabilité d’ évènements
(%)
23
Figure 5 RADIANT-4 – Résultats en termes de Survie Sans Progression par sous-groupes de
patients prédéfinis (independent radiological review)
L’analyse finale de la survie globale (SG) n’a pas montré de différence statistiquement significative
entre les patients ayant reçu Afinitor ou le placebo pendant la période de traitement en aveugle de
l’étude (HR = 0,90 [95 % CI : 0,66 à 1,22]).
Aucune différence du délai de détérioration définitive de l’indice de performance de l’OMS
(HR = 1,02 ; [95 % CI : 0,65, 1,61]) ni du délai de détérioration définitive de la qualité de vie (score
FACT-G total HR = 0,74 ; [95 % CI : 0,50, 1,10]) n’a été observée entre les deux bras.
Cancer du rein avancé
RECORD-1 (étude CRAD001C2240), une étude de phase III multicentrique internationale
randomisée en double aveugle a été menée comparant Afinitor 10 mg/jour au placebo, administrés
tous les deux en association avec un traitement symptomatique optimal (BSC - best supportive care)
chez des patients ayant un cancer du rein métastatique dont la maladie avait progressé sous ou après
un traitement par un VEGFR-TKI (inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de
croissance de l’endothélium vasculaire (sunitinib, sorafénib ou sunitinib plus sorafénib). Un traitement
antérieur par le bévacizumab et l’interféron- était également autorisé. Les patients ont été stratifiés
en fonction du score pronostique du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (groupes à
risque faible versus intermédiaire versus élevé) et du traitement anticancéreux antérieur (1 versus 2
VEGFR-TKI).
*Hors-iléon : estomac, colon, rectum, appendice, caecum, duodenum, jejunum, carcinome d’origine primitive
inconnue et autres origines gastrointestinales
LSN : Limite Supérieure de la Normale
CgA : Chromogranine A
NSE : Enolase neurone Spécifique
Rapport de risque (HR) (IC à 95 %) d’après le modèle de Cox stratifié.
Tous (N = 302)
<65 ans (N = 159)
≥65 ans (N = 143)
0 (N = 216)
1 (N = 86)
Oui (N = 157)
Non (N = 145)
Oui (N = 77)
Non (N = 225)
Poumon (N = 90)
Iléon (N = 71)
Hors-iléon* (N = 141)
Grade 1 (N = 194)
Grade 2 (N = 107)
≤ 10% (N = 228)
> 10% (N = 72)
> 2xLSN (N = 139)
≤ 2xLSN (N = 138)
> LSN (N = 87)
≤ LSN (N = 188)
Evérolimus + BSC
Placebo + BSC
En faveur de
Age
IP OMS
ASS
antérieur
Chimiothérapie
antérieure
Site tumoral
primitif
Grade de la
tumeur
Envahissement
hépatique
CgA à
l’inclusion
NSE à
l’inclusion
24
Le critère principal était la survie sans progression, documentée selon les critères RECIST (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors)) et évaluée en aveugle par un comité d’évaluation centralisé
indépendant. Les critères secondaires étaient la sécurité d'emploi, le taux de réponse tumorale
objective, la survie globale, les symptômes liés à la maladie et la qualité de vie. Après documentation
d’une progression radiologique, l’aveugle pouvait être levé par l’investigateur : les patients
randomisés dans le groupe placebo ont pu alors recevoir Afinitor 10 mg/jour en ouvert. Le Comité
indépendant de surveillance a recommandé d’arrêter cette étude au moment de la deuxième analyse
intermédiaire car le critère principal avait été atteint.
Au total, 416 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Afinitor (n = 277) ou le
placebo (n = 139). Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées (âge médian 61 ans ;
[intervalle 27-85 ans], hommes 78 %, caucasiens 88 %, nombre de traitements antérieurs par un
VEGFR-TKI [1 -74 %, 2 -26 %]). La durée moyenne du traitement en aveugle était de 141 jours
(intervalle19-451 jours) pour les patients recevant l’évérolimus et de 60 jours (intervalle 21-295 jours)
pour ceux ayant reçu le placebo.
Afinitor était supérieur au placebo sur le critère principal de survie sans progression, avec une
réduction statistiquement significative de 67 % du risque de progression ou décès (voir Tableau 7 et
Figure 6).
Tableau 7 RECORD-1 – Résultats en termes de Survie Sans Progression
Population
n
Afinitor
n = 277
Placebo
n = 139
HR
(IC à 95 %)
Valeur P
a
Médiane de survie sans
progression (mois) (IC à
95 %)
Analyse principale
Tous patients
(évaluation centrale
indépendante en
aveugle)
416
4,9
(4,0-5,5)
1,9
(1,8-1,9)
0,33
(0,25-0,43)
< 0,0001
a
Analyses de confirmation/de sensibilité
Tous patients
(évaluation locale par
l’investigateur)
416
5,5
(4,6-5,8)
1,9
(1,8-2,2)
0,32
(0,25-0,41)
< 0,0001
a
Score pronostique MSKCC (revue centralisée indépendante en aveugle)
Faible risque
120
5,8
(4,0-7,4)
1,9
(1,9-2,8)
0,31
(0,19-0,50)
< 0,0001
Risque intermédiaire
235
4,5
(3,8-5,5)
1,8
(1,8-1,9)
0,32
(0,22-0,44)
< 0,0001
Haut risque
61
3,6
(1,9-4,6)
1,8
(1,8-3,6)
0,44
(0,22-0,85)
0,007
a
Test log-rank stratifié
25
Figure 6 RECORD-1 – Courbes de survie sans progression Kaplan-Meier (revue centralisée
indépendante)
Les taux de survie sans progression à 6 mois étaient de 36 % dans le groupe Afinitor comparé à 9 %
dans le groupe placebo.
Des réponses tumorales objectives confirmées ont été observées chez 5 patients (2 %) traités par
Afinitor et chez aucun patient recevant le placebo. Ainsi, le bénéfice en termes de survie sans
progression concerne essentiellement la population présentant une stabilisation de la maladie
(correspondant à 67 % du groupe de traitement par Afinitor).
Aucune différence statistiquement significative entre les traitements n’a été observée sur la survie
globale (Hazard ratio 0,87 intervalle de confiance [0,65-1,17] ; P = 0,177). Le traitement par Afinitor
en ouvert après progression chez les patients qui avaient reçu préalablement au placebo (cross over) ne
permettait pas la mise en évidence d’une différence pour le critère de survie globale entre les deux
bras.
Autres études
La stomatite est l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par Afinitor
(voir rubriques 4.4 et 4.8). Dans une étude post-autorisation en simple bras chez les femmes
ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé (N = 92), un traitement local avec une solution orale
de dexaméthasone 0,5 mg/5 ml sans alcool a été administré en bain de bouche (4 fois par jour pendant
les 8 premières semaines de traitement) à partir de l’initiation du traitement par Afinitor (10 mg/jour)
plus exémestane (25 mg/jour) pour réduire l’incidence et la gravité des stomatites. L’incidence des
stomatites de Grade ≥2 après 8 semaines de traitement était de 2,4 % (n = 2/85 patients évaluables) ce
qui était inférieur à l’incidence historiquement rapportée. L’incidence des stomatites de Grade 1 était
de 18,8 % (n = 16/85) et aucun cas de stomatite de Grade 3 ou 4 n’a été rapporté. Le profil de sécurité
global était cohérent avec celui qui avait été établi pour évérolimus en oncologie et dans la sclérose
tubéreuse de Bourneville (STB), à l’exception d’une légère augmentation de la fréquence des
candidoses buccales rapportées chez 2,2 % (n = 2/92) des patients.
HR = 0,33
IC à 95 % [0,25, 0,43]
Médianes selon la méthode Kaplan-Meier
Evérolimus : 4,90 mois
Placebo : 1,87 mois
Log-rank : p < 0,0001
Données censurées
Evérolimus (n/N = 155/277)
Placebo (n/N = 111/139)
Temps (mois)
Probabilité (%)
Nombre de patients encore à
risque
Temps (mois)
Afinitor
Placebo
26
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Afinitor dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
atteints de tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique, de tumeurs neuroendocrines d’origine
thoracique et de cancers du rein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Chez les patients ayant des tumeurs solides avancées, les concentrations maximales d’évérolimus sont
atteintes à une durée médiane d’une heure après l’administration quotidienne d’une dose orale de 5 à
10 mg à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La C
max
est proportionnelle à la dose entre
5 mg et 10 mg. L’évérolimus est un substrat et un inhibiteur modéré de la PgP.
Effet des aliments
Chez les volontaires, l’exposition systémique avec l’évérolimus 10 mg (mesurée par l’ASC) est
diminuée de 22 % et le pic plasmatique de la C
max
est diminué de 54 % lorsque le médicament est pris
avec un repas riche en graisses. Avec un repas léger, l’ASC est diminuée de 32 % et la C
max
est
diminuée de 42 %. Les aliments n’ont toutefois pas eu d’effet sur la concentration en fonction du
temps au cours de la phase post-absorption.
Distribution
Le rapport sang-plasma de l’évérolimus est dépendant de la concentration (de 17 % à 73 % sur
l’intervalle de 5 à 5 000 ng/ml). Environ 20 % de la concentration de l’évérolimus dans le sang total
est retrouvée dans le compartiment plasmatique chez les patients cancéreux recevant de l’évérolimus
10 mg par jour. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 74 % chez les sujets sains et chez
les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients ayant des tumeurs
solides à un stade avancé, le volume de distribution Vd était de 191 l dans le compartiment central
apparent et de 517 l dans le compartiment périphérique apparent.
Biotransformation
L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l’évérolimus est le
composé principal circulant dans le sang chez l’homme. Six métabolites principaux de l’évérolimus
ont été identifiés dans le sang chez l’homme, incluant trois métabolites monohydroxylés, deux
produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l’évérolimus. Ces
métabolites ont également été identifiés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité
et ils ont présenté une activité 100 fois plus faible environ que celle de l’évérolimus lui-même. Par
conséquent, l’évérolimus est considéré comme responsable de la majorité de l’activité
pharmacologique globale.
Élimination
La valeur moyenne de la clairance orale (CL/F) de l’évérolimus chez des patients ayant des tumeurs
solides recevant 10 mg par jour était de 24,5 l/h. La valeur moyenne de la demi-vie d’élimination était
approximativement de 30 heures.
Il n’a pas été mené d’études d’excrétion spécifiques chez les patients cancéreux, mais des données
sont disponibles chez les patients transplantés. Après administration d’une dose unique d’évérolimus
radiomarqué en association avec la ciclosporine, 80 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les
fèces et 5 % ont été excrétés dans les urines. La molécule mère n’a pas été détectée dans les urines ou
dans les fèces.
27
Pharmacocinétique à l’état d’équilibre
Après l’administration d’évérolimus chez des patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé,
l’ASC
0
-
τ
a été dose-proportionnelle dans l’intervalle de dose quotidienne de 5 mg à 10 mg. L’état
d’équilibre a été atteint en 2 semaines. La C
max
est proportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. Le
t
max
est atteint 1 à 2 heures après l’administration. Il a été observé une corrélation significative entre
l’l’ASC
0
-
τ
et la concentration résiduelle pré-dose à l’état d’équilibre.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de l’évérolimus ont été évaluées dans deux études
avec administration d’Afinitor comprimés en dose unique par voie orale chez 8 et 34 sujets présentant
une insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale.
Dans la première étude, l’ASC moyenne de l’évérolimus chez 8 sujets présentant une insuffisance
hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus importante que celle retrouvée chez les 8 sujets
présentant une fonction hépatique normale.
Dans la seconde étude réalisée chez 34 sujets présentant différents degrés d’insuffisance hépatique,
une augmentation de l’exposition (c.a.d ASC
0
-
inf
) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois a été observée chez les
sujets ayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A de Child-Pugh), modérée
(classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux sujets normaux.
Les simulations de pharmacocinétiques en dose multiples viennent à l’appui des recommandations de
doses chez les sujets présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut Child-Pugh.
A partir des résultats de ces deux études, une adaptation de la posologie est recommandée chez les
patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance rénale
Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients ayant des tumeurs solides à
un stade avancé, aucun effet significatif de la clairance de la créatinine (25-178 ml/mn) n’a été observé
sur la clairance orale (Cl/F) de l’évérolimus. Une insuffisance rénale post-transplantation (clairance de
la créatinine comprise entre 11 ml/mn et 107 ml/mn) n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de
l’évérolimus chez des patients transplantés.
Patients âgés
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, aucun effet
significatif de l’âge (27 à 85 ans) sur la clairance orale de l’évérolimus n’a été observé.
Groupe ethnique
La clairance orale (Cl/F) est similaire chez les patients cancéreux japonais et caucasiens ayant une
fonction hépatique comparable. Selon une analyse de pharmacocinétique de population, Cl/F est
supérieure de 20 % en moyenne chez les patients transplantés de race noire.
28
5.3 Données de sécurité préclinique
Le profil de sécurité préclinique de l’évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le cochon nain, le
singe et le lapin. Les principaux organes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle
(dégénérescence tubulaire testiculaire, diminution de la quantité de sperme dans les épididymes et
atrophie utérine) chez plusieurs espèces, les poumons (prolifération des macrophages alvéolaires) chez
le rat et la souris ; le pancréas (dégranulation et apparition de vacuoles dans les cellules exocrines chez
les singes et cochons nains, dégénération des cellules des îlots de Langerhans chez les singes), et les
yeux (opacités des fibres antérieures du cristallin) chez les rats seulement. Des modifications rénales
mineures ont été observées chez le rat (exacerbation liée à l’âge de la lipofuscine dans l’épithélium
tubulaire, augmentations de l’hydronéphrose) et la souris (aggravation de lésions préexistantes).
Aucun signe de néphrotoxicité n’a été observé chez le singe et le cochon nain.
L’évérolimus a semblé exacerber spontanément des pathologies préexistantes (myocardite chronique
chez le rat, infection du plasma et du cœur par le virus Coxsackie chez le singe, infestation
coccidienne du tractus gastro-intestinal chez le cochon nain, lésions cutanées chez la souris et le
singe). Ces effets ont été généralement observés à des niveaux d’exposition systémique équivalents ou
supérieurs aux niveaux d’exposition thérapeutique, à l’exception des effets observés chez le rat, qui se
sont produits à des niveaux inférieurs à l’exposition thérapeutique en raison d’une distribution
tissulaire élevée.
Au cours d’une étude de fertilité chez le rat mâle, la morphologie testiculaire a été affectée à des doses
de 0,5 mg/kg et plus et la motilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique de
testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg, ce qui a entraîné une diminution de la fertilité des
mâles. Ces altérations ont été réversibles.
Au cours des études portant sur la fonction de reproduction réalisées chez l’animal, la fertilité des
femelles n’a pas été affectée. Cependant, chez le rat femelle, les doses orales d’évérolimus
> 0,1 mg/kg (environ 4 % de l’ASC
0
-
24h
des patients recevant 10 mg par jour) ont entrainé une
augmentation des pertes pré-implantatoires.
L’évérolimus a traversé la barrière placentaire et s’est avéré toxique pour le fœtus. Chez le rat,
l’évérolimus a provoqué une embryo/foetotoxicité se manifestant par une mortalité et une réduction du
poids fœtal à un niveau d’exposition systémique inférieur au niveau thérapeutique. L’incidence de
modifications et de malformations du squelette (fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses
de 0,3 mg/kg et 0,9 mg/kg. Chez le lapin, l’embryotoxicité s’est manifestée par une augmentation des
résorptions tardives.
Les études de génotoxicité évaluant les critères pertinents n’ont pas mis en évidence d’activité
clastogène ou mutagène. L’administration d’évérolimus pendant des durées allant jusqu’à 2 ans n’a
pas indiqué de potentiel oncogène chez la souris et le rat jusqu’aux doses les plus élevées,
correspondant respectivement à 3,9 et 0,2 fois l’exposition clinique estimée.
29
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Butylhydroxytoluène
Stéarate de magnésium
Lactose monohydraté
Hypromellose
Crospovidone de type A
Lactose anhydre
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en aluminium/polyamide/aluminium/PVC contenant 10 comprimés.
Afinitor 2,5 mg comprimés
Boîtes de 30 ou 90 comprimés.
Afinitor 5 mg comprimés
Boîtes de 10, 30 ou 90 comprimés.
Afinitor 10 mg comprimés
Boîtes de 10, 30 ou 90 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
30
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Afinitor 2,5 mg comprimés
EU/1/09/538/009
EU/1/09/538/010
Afinitor 5 mg comprimés
EU/1/09/538/001
EU/1/09/538/003
EU/1/09/538/007
Afinitor 10 mg comprimés
EU/1/09/538/004
EU/1/09/538/006
EU/1/09/538/008
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 03 août 2009
Date de dernier renouvellement : 02 avril 2019
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
31
ANNEXE II
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
32
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Novartis Pharma GmbH
Sophie-Germain-Strasse 10
90443 Nuremberg
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
33
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
34
A. ÉTIQUETAGE
35
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Afinitor 2,5 mg comprimés
évérolimus
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg d’évérolimus.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés
90 comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
36
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/538/009 30 comprimés
EU/1/09/538/010 90 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Afinitor 2,5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
37
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Afinitor 2,5 mg comprimés
évérolimus
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
38
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Afinitor 5 mg comprimés
évérolimus
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg d’évérolimus.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés
30 comprimés
90comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
39
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/538/007 10 comprimés
EU/1/09/538/001 30 comprimés
EU/1/09/538/003 90 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Afinitor 5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
40
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Afinitor 5 mg comprimés
évérolimus
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
41
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Afinitor 10 mg comprimés
évérolimus
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 10 mg d’évérolimus.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés
30 comprimés
90 comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
42
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE l’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/538/008 10 comprimés
EU/1/09/538/004 30 comprimés
EU/1/09/538/006 90 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Afinitor 10 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
43
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Afinitor 10 mg comprimés
évérolimus
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
44
B. NOTICE
45
Notice : Information du patient
Afinitor 2,5 mg comprimés
Afinitor 5 mg comprimés
Afinitor 10 mg comprimés
évérolimus
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1. Qu'est-ce qu’Afinitor et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Afinitor
3. Comment prendre Afinitor
4. Quels sont les effets indésirables éventuels?
5. Comment conserver Afinitor
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce qu’Afinitor et dans quels cas est-il utilisé
Afinitor est un médicament anticancéreux qui contient une substance active appelée évérolimus.
L’évérolimus réduit l’apport de sang à la tumeur et ralentit la croissance et l’extension des cellules
cancéreuses.
Afinitor est utilisé chez les patients adultes pour traiter :
− le cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs chez les femmes ménopausées
chez qui d'autres traitements (appelés « inhibiteurs non-stéroïdiens de l'aromatase ») ne
permettent plus de contrôler la maladie. Il est administré avec un médicament appelé
exémestane, un inhibiteur stéroïdien de l'aromatase, qui est utilisé dans le traitement hormonal
du cancer du sein.
− des tumeurs avancées appelées tumeurs neuroendocrines d’origine gastrique, intestinale,
pulmonaire ou pancréatique. Il est administré si les tumeurs sont inopérables et si elles ne
produisent pas en excès d’hormones spécifiques ou d’autres substances naturelles apparentées.
− le cancer du rein (carcinome rénal avancé) à un stade avancé lorsque d’autres traitements
(appelés « thérapie ciblée anti-VEGF ») n’ont pas été efficaces pour arrêter la progression de la
maladie.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Afinitor
Afinitor ne vous sera prescrit que par un médecin ayant l’expérience des traitements anticancéreux.
Respectez attentivement les instructions du médecin. Elles peuvent être différentes des informations
générales présentées dans cette notice. Si vous avez des questions sur Afinitor ou concernant la raison
pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, veuillez consulter votre médecin.
46
Ne prenez jamais Afinitor
- si vous êtes allergique à l’évérolimus, à des substances apparentées telles que le sirolimus ou le
temsirolimus ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans
la rubrique 6).
Si vous pensez que vous pouvez être allergique, demandez conseil à votre médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Afinitor :
- si vous avez des problèmes de foie ou si vous avez eu dans le passé une maladie qui aurait pu
atteindre votre foie. Dans ce cas, il sera peut-être nécessaire de vous prescrire une dose
différente d’Afinitor.
- si vous êtes diabétique (taux élevé de sucre dans le sang). Afinitor peut augmenter le taux
sanguin de glucose et aggraver le diabète. Cela peut nécessiter un traitement par insuline ou par
antidiabétiques oraux. Parlez-en à votre médecin si vous constatez que vous avez une sensation
de soif excessive ou que vous urinez de façon plus fréquente.
- si vous devez être vacciné(e) pendant le traitement par Afinitor.
- si vous avez un taux élevé de cholestérol. Afinitor peut augmenter le cholestérol et/ou les autres
graisses dans le sang.
- si vous avez eu récemment une opération chirurgicale majeure ou si la plaie n’est pas encore
cicatrisée après la chirurgie. Afinitor peut augmenter le risque de problèmes liés à la
cicatrisation des plaies.
- si vous avez une infection, cela peut nécessiter le traitement de l’infection avant l’instauration
du traitement par Afinitor.
- si vous avez eu précédemment une hépatite B, car cette infection peut se réactiver au cours d’un
traitement par Afinitor (voir la rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels »).
- si vous avez reçu ou allez recevoir une radiothérapie.
Afinitor peut également :
- affaiblir votre système immunitaire. Ainsi, vous pouvez vous trouver exposé(e) au risque de
contracter une infection pendant que vous prenez votre traitement par Afinitor. Si vous avez de
la fièvre, ou tout autre signe d’infection, vous devez consulter votre médecin. Certaines
infections peuvent être graves et peuvent avoir des conséquences fatales.
- avoir un effet sur votre fonction rénale. En conséquence, votre médecin surveillera votre
fonction rénale au cours de votre traitement par Afinitor.
- provoquer essoufflement, toux et fièvre.
- provoquer des ulcérations buccales et des lésions buccales. Votre médecin devra peut-être
arrêter ou suspendre votre traitement par Afinitor. Vous pourriez avoir besoin d’un traitement à
base de bains de bouche, de gels ou d’autres produits. Certains bains de bouche et gels peuvent
aggraver les ulcérations, aussi, n’essayez aucun traitement sans avoir au préalable consulté votre
médecin. Votre médecin pourrait prescrire à nouveau le traitement par Afinitor à la même dose
ou à une dose plus faible.
- provoquer des complications de la radiothérapie. Des complications sévères de la radiothérapie
(tels que essoufflement, nausée, diarrhée, éruptions cutanées et douleur dans la bouche, les
gencives et la gorge), y compris des cas mortels, ont été observés chez certains patients qui
prenaient de l’évérolimus en même temps que la radiothérapie ou qui prenaient de l’évérolimus
peu de temps après avoir reçu une radiothérapie. De plus, des phénomènes de rappel
(comprenant rougeur cutanée ou inflammation pulmonaire au niveau d’un site précédemment
irradié) ont été rapportés chez des patients ayant préalablement reçu une radiothérapie.
Informez votre médecin si vous prévoyez de recevoir une radiothérapie prochainement, ou si
vous avez déjà reçu une radiothérapie.
Si vous ressentez ces symptômes, veuillez-en informer votre médecin.
47
Vous aurez régulièrement des contrôles sanguins pendant le traitement. Ils permettront de contrôler le
taux de cellules sanguines (globules blancs, globules rouges et plaquettes) dans votre organisme pour
savoir si Afinitor a des effets indésirables sur ces cellules. Des contrôles sanguins seront également
pratiqués pour surveiller vos fonctions rénale (taux de créatinine) et hépatique (taux de transaminases)
et votre taux de sucre dans le sang (glycémie) et de cholestérol parce qu’ils peuvent eux aussi être
modifiés par Afinitor.
Enfants et adolescents
Afinitor ne doit pas être utilisé chez l’enfant ou l’adolescent (en dessous de 18 ans).
Autres médicaments et Afinitor
Afinitor peut interférer avec certains autres médicaments. Si vous prenez d’autres médicaments en
même temps qu’Afinitor, il sera peut-être nécessaire que votre médecin modifie la dose d’Afinitor ou
des autres médicaments.
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Les médicaments suivants peuvent augmenter le risque d’effets indésirables avec Afinitor :
- le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole ou le fluconazole et les autres antifongiques
utilisés pour traiter les infections fongiques.
- la clarithromycine, la télithromycine ou l’érythromycine, antibiotiques utilisés pour traiter
certains types d’infections bactériennes.
- le ritonavir et d’autres médicaments utilisés dans le traitement du SIDA (infection VIH).
- le vérapamil ou le diltiazem utilisés pour traiter les affections cardiaques ou l’hypertension.
- la dronédarone, un médicament utilisé pour aider à réguler les battements de votre cœur.
- la ciclosporine, un médicament utilisé pour empêcher l’organisme de rejeter les organes
transplantés.
- l’imatinib, utilisé pour inhiber la croissance de cellules anormales.
- les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) (tel que ramipril) utilisés
pour traiter une tension élevée du sang ou pour d’autres problèmes cardiovasculaires.
- la néfazodone, utilisée pour traiter la dépression.
- le cannabidiol (utilisé notamment pour le traitement des convulsions).
Les médicaments suivants peuvent réduire l’efficacité d’Afinitor :
- la rifampicine, utilisée pour traiter la tuberculose.
- l’éfavirenz ou la névirapine, utilisés dans le traitement de l’infection VIH/SIDA.
- le millepertuis (Hypericum perforatum), un produit à base de plante utilisé pour traiter la
dépression et d’autres affections.
- la dexaméthasone, un corticoïde utilisé pour traiter de nombreux types d’affections, incluant les
troubles inflammatoires ou immunitaires.
- la phénytoïne, la carbamazépine ou le phénobarbital et les autres anti-épileptiques utilisés pour
faire cesser les convulsions ou les crises d’épilepsie.
Ces médicaments doivent être évités pendant le traitement par Afinitor. Si vous prenez l’un de ces
médicaments, votre médecin le remplacera peut-être par un autre ou pourra modifier la dose
d’Afinitor.
Afinitor avec des aliments et boissons
Evitez de consommer du pamplemousse (ou également du jus de pamplemousse) pendant le traitement
par Afinitor. Cela peut augmenter la quantité d’Afinitor dans le sang, potentiellement à un niveau
dangereux.
48
Grossesse, allaitement et fertilité
Grossesse
Afinitor peut nuire à votre fœtus et son utilisation pendant la grossesse n’est pas recommandée. Si
vous êtes enceinte ou si vous pensez l’être, informez votre médecin qui vous expliquera quels sont les
risques possibles si ce médicament est pris pendant la grossesse.
Les femmes qui peuvent débuter une grossesse doivent utiliser une méthode contraceptive hautement
efficace pendant le traitement et jusqu’à 8 semaines après l’arrêt du traitement. Si malgré ces mesures,
vous pensez que vous pouvez être enceinte, demandez conseil à votre médecin avant de reprendre
Afinitor.
Allaitement
Afinitor peut nuire à votre nourrisson qui est nourri par le lait maternel. Vous ne devez pas allaiter
pendant le traitement et pendant les 2 semaines qui suivent la prise de la dernière dose d’Afinitor. Si
vous allaitez, informez votre médecin.
Fertilité féminine
Une absence des règles (aménorrhée) a été observée chez certaines patientes recevant Afinitor.
Afinitor peut avoir un effet sur la fertilité féminine. Prévenez votre médecin si vous souhaitez avoir un
enfant.
Fertilité masculine
Afinitor peut avoir un effet sur la fertilité masculine. Prévenez votre médecin si vous souhaitez être le
père d’un enfant.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si vous vous sentez fatigué(e) de façon inhabituelle (la fatigue est un effet indésirable très fréquent),
faites attention quand vous conduisez des véhicules et utilisez des machines.
Afinitor contient du lactose
Afinitor contient du lactose (sucre présent dans le lait). Si votre médecin vous a informé(e) d’une
intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
3. Comment prendre Afinitor
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est de 10 mg en une prise par jour. Votre médecin vous dira combien de
comprimés d’Afinitor vous devez prendre.
Si vous avez des problèmes au foie, votre médecin pourra vous faire débuter le traitement à une dose
plus faible d’Afinitor (2,5, 5 ou 7,5 mg par jour).
Si vous présentez certains de ces effets indésirables au cours de votre traitement par Afinitor (voir
rubrique 4), votre médecin pourra réduire la dose de votre traitement ou arrêter votre traitement
pendant une courte durée ou définitivement.
Prenez Afinitor une fois par jour, au même moment de la journée tous les jours avec ou sans aliment
de façon constante.
Avalez le(s) comprimé(s) entier(s) avec un verre d’eau. Ils ne doivent pas être mâchés ou écrasés.
Prenez les comprimés avec ou sans aliments (voir également « Aliments et boissons »).
49
Si vous avez pris plus d’Afinitor que vous n’auriez dû
- Si vous avez pris trop d’Afinitor, ou si une autre personne a pris accidentellement vos
comprimés, consultez immédiatement votre médecin ou un hôpital. Un traitement médical
d’urgence pourra être nécessaire.
- Montrez la boîte de comprimés et cette notice pour que le médecin sache ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Afinitor
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez la dose suivante comme prévu. Ne prenez pas de dose
double pour compenser les comprimés que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Afinitor
Vous ne devez pas arrêter de prendre Afinitor sans l’avis de votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
ARRETEZ de prendre Afinitor et demandez immédiatement l’aide d’un médecin si vous présentez
l’un des signes de réaction allergique suivants :
• Difficulté à respirer ou à avaler
• Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
• Démangeaisons sévères de la peau, avec une éruption rouge ou bosse rouge
Les effets indésirables graves d’Afinitor incluent :
Très fréquents (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10)
• Augmentation de la température, frissons (signe d’une infection)
• Fièvre, toux, difficulté à respirer, respiration sifflante (signes d’une inflammation des poumons,
également connue sous le nom de pneumonie)
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
• Soif excessive, émission d’urine importante, augmentation de l’appétit avec une perte de poids
(signes d’un diabète)
• Saignement (hémorragie), par exemple dans la paroi intestinale
• Diminution importante de l’émission d’urine (signe d’une défaillance rénale)
50
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100)
• Fièvre, éruption cutanée, douleur et inflammation des articulations, ainsi que fatigue, perte
d’appétit, nausée, jaunisse (jaunissement de la peau), douleur dans la partie haute de l’abdomen
du côté droit, selles pâles, urine foncée (peuvent être des signes de réactivation d’une hépatite
B)
• Essoufflement, difficulté à respirer en position allongée, gonflement des pieds ou des jambes
(signes d’une défaillance cardiaque)
• Gonflement et/ou douleur dans une des jambes, souvent dans le mollet, une rougeur ou une
peau chaude dans la zone affectée (signes d’un blocage d’un vaisseau sanguin (veine) dans les
jambes dû à un caillot de sang)
• Survenue soudaine d’un essoufflement, douleur de la poitrine ou crachat de sang (signes
potentiels d’une embolie pulmonaire, une maladie qui survient lorsqu’une ou plusieurs artères
de vos poumons sont bloquées)
• Diminution importante de l’émission d’urine, gonflement des jambes, sensation de confusion,
douleur dans le dos (signes d’une défaillance soudaine de vos reins)
• Eruption, démangeaison, urticaire, difficulté à respirer ou à avaler, étourdissement (signes d’une
réaction allergique grave, également connue sous le nom d’hypersensibilité)
Rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000)
• Essoufflement ou respiration rapide (signes d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë)
Si vous présentez l’un de ces effets indésirables, prévenez immédiatement votre médecin car ils
peuvent avoir des conséquences sur votre survie.
Les autres effets indésirables possibles d’Afinitor incluent :
Très fréquents (pouvant affecter plus d’1 patient sur 10)
• Taux élevé de sucre dans le sang (hyperglycémie)
• Perte d’appétit
• Sens du goût perturbé (dysgueusie)
• Maux de tête
• Saignement du nez (épistaxis)
• Toux
• Ulcérations de la bouche
• Estomac dérangé incluant une sensation de mal au cœur (nausées) ou diarrhée
• Eruption cutanée
• Démangeaisons (prurit)
• Sensation de faiblesse ou fatigue
• Fatigue, essoufflement, étourdissement, pâleur cutanée, signes d’un taux faible de globules
rouges (anémie)
• Gonflement des bras, mains, pieds, chevilles ou d’une autre partie du corps (signes d’un
œdème)
• Perte de poids
• Taux élevé de lipides (graisses) dans le sang (hypercholestérolémie)
51
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
• Saignements spontanés ou bleus (signes d’un taux faible de plaquettes, également connu sous le
nom de thrombopénie)
• Essoufflement (dyspnée)
• Soif, faible émission d’urine, urine foncée, peau rouge et sèche, irritabilité (signes de
déshydratation)
• Troubles du sommeil (insomnies)
• Maux de tête, étourdissement (signe d’une tension artérielle élevée, également connue sous le
nom d’hypertension)
• Gonflement d’une partie ou de la totalité de votre bras (y compris les doigts) ou de votre jambe
(y compris les orteils), sensation de lourdeur, mouvements restreints, inconfort (symptômes
possibles d’un lymphœdème)
• Fièvre, mal de gorge ou ulcération de la bouche dû à des infections (signes d’un taux faible de
globules blancs, leucopénie, lymphopénie et/ou neutropénie)
• Fièvre
• Inflammation de la paroi intérieure de la bouche, de l’estomac, de l’intestin
• Sècheresse buccale
• Brûlure à l’estomac (dyspepsie)
• Avoir mal au cœur (vomissements)
• Difficulté à avaler (dysphagie)
• Douleur abdominale
• Acné
• Eruption et douleur sur les paumes des mains et les plantes des pieds (syndrome mains-pieds)
• Rougeur de la peau (érythème)
• Douleur articulaire
• Douleur buccale
• Troubles menstruels tels que règles irrégulières
• Taux élevé de lipides (graisses) dans le sang (hyperlipémie, triglycérides augmentés)
• Taux faible de potassium dans le sang (hypokaliémie)
• Taux faible de phosphate dans le sang (hypophosphatémie)
• Taux faible de calcium dans le sang (hypocalcémie)
• Sécheresse cutanée, desquamation, lésions cutanées
• Troubles des ongles, ongles cassants
• Légère perte des cheveux
• Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique dans le sang (augmentation de l’alanine et
aspartate aminotransférase)
• Résultats anormaux des tests de la fonction rénale dans le sang (augmentation de la créatinine)
• Gonflement de la paupière
• Protéines dans les urines
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100)
• Faiblesse, saignements spontanés ou bleus et infections fréquentes avec des signes tels que
fièvre, frissons, mal de gorge ou ulcérations dans la bouche (signes d’un taux faible de cellules
dans le sang, également connu sous le nom de pancytopénie)
• Perte des sensations du goût (agueusie)
• Crachat de sang (hémoptysie)
• Troubles menstruels tels qu'absence de règles (aménorrhée)
• Emission d’urine plus fréquente pendant la journée
• Douleur dans la poitrine
• Cicatrisation des plaies anormale
• Bouffées de chaleur
• Ecoulement oculaire avec démangeaisons et rougeurs, yeux roses ou rouges (conjonctivites)
52
Rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000)
• Fatigue, essoufflement, étourdissements, pâleur cutanée (signes d’un taux faible de globules
rouges dans le sang, éventuellement dû à un type d’anémie appelée érythroblastopénie)
• Gonflement du visage, autour des yeux, de la bouche et à l’intérieur de la bouche et/ou de la
gorge, ainsi que de la langue et difficulté à respirer ou avaler (également connu sous le nom
d’œdème de Quincke), peuvent être des signes d’une réaction allergique.
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• Réaction au niveau d’un site précédemment irradié, par exemple rougeur cutanée ou
inflammation pulmonaire (phénomène de rappel)
• Aggravation des effets secondaires de la radiothérapie
Si ces effets indésirables deviennent sérieux, informez votre médecin et/ou pharmacien. La
plupart des effets indésirables sont légers à modérés et disparaissent généralement si votre
traitement est interrompu pendant quelques jours.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Afinitor
- Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
- N‘utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
- A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
- A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
- Ouvrir la plaquette juste avant de prendre les comprimés.
- N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l’emballage est endommagé ou a été
ouvert.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Afinitor
- La substance active est l’évérolimus.
- Chaque comprimé d’Afinitor 2,5 mg contient 2,5 mg d’évérolimus.
- Chaque comprimé d’Afinitor 5 mg contient 5 mg d’évérolimus.
- Chaque comprimé d’Afinitor 10 mg contient 10 mg d’évérolimus.
- Les autres composants sont butylhydroxytoluène, stéarate de magnésium, lactose monohydraté,
hypromellose, crospovidone de type A et lactose anhydre.
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Comment se présente Afinitor et contenu de l’emballage extérieur
Afinitor 2,5 mg, comprimés, se présente sous forme de comprimés ovales de couleur blanche à
légèrement jaunâtre. Les comprimés portent la mention « LCL » gravée sur une face et « NVR » sur
l’autre face.
Afinitor 5 mg, comprimés, se présente sous forme de comprimés ovales de couleur blanche à
légèrement jaunâtre. Les comprimés portent la mention « 5 » gravée sur une face et « NVR » sur
l’autre face.
Afinitor 10 mg, comprimés, se présente sous forme de comprimés ovales de couleur blanche à
légèrement jaunâtre. Les comprimés portent la mention « UHE » gravée sur une face et « NVR » sur
l’autre face.
Afinitor 2,5 mg est présenté sous forme de plaquettes en boîtes de 30 ou 90 comprimés.
Afinitor 5 mg et Afinitor 10 mg sont présentés sous forme de plaquettes en boîtes de 10, 30 ou
90 comprimés.
Toutes les présentations ou les dosages peuvent ne pas être commercialisés dans votre pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Novartis Pharma GmbH
Sophie-Germain-Strasse 10
90443 Nuremberg
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98 28
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
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Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
España
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Tel: +34 93 306 42 00
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
