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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg, comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d’abacavir (sulfate), 150 mg de lamivudine et 300 mg de
zidovudine.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé contient 2,7 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimés pelliculés oblongs, de couleur bleu-vert et gravés “GX LL1” sur une face.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Trizivir est indiqué dans le traitement des patients adultes infectés par le Virus de l’Immunodéficience
Humaine (VIH) (voir rubriques 4.4 et 5.1). Cette association fixe remplace les trois substances actives
(abacavir, lamivudine et zidovudine) utilisées séparément aux mêmes doses. Il est recommandé de
démarrer le traitement par la prise séparée d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine pendant les 6 à 8
premières semaines de traitement (voir rubrique 4.4). Le choix de cette association fixe devrait être
basé non seulement sur des critères potentiels d’adhésion au traitement, mais aussi et surtout sur
l’efficacité attendue et le risque lié à la prise de ces trois analogues nucléosidiques.
La démonstration du bénéfice de Trizivir est principalement basée sur les résultats d’études conduites
chez des patients à un stade non avancé de la maladie, n’ayant jamais ou peu reçu d’antirétroviraux.
Chez les patients avec une charge virale élevée (> 100 000 copies/mL), le choix de ce traitement doit
faire l’objet d’une attention particulière (voir rubrique 5.1).
Au vu des données disponibles, il apparaît que la suppression virologique obtenue avec l'association
fixe de ces trois nucléosides peut être inférieure à celle obtenue avec d'autres multithérapies incluant
notamment des inhibiteurs de la protéase boostés ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse ; en conséquence, l'utilisation de Trizivir doit uniquement être envisagée dans
certaines circonstances (par exemple en cas de co-infection VIH-tuberculose).
Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être
réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique (voir rubrique 4.4).
L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
La prescription doit être faite par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le
VIH.
Chez l’adulte (≥ 18 ans) : La posologie recommandée de Trizivir est d’un comprimé deux fois par
jour.
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Trizivir peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Si une interruption du traitement ou une diminution de la posologie de l’une des substances actives de
Trizivir est nécessaire, chaque substance active (abacavir, lamivudine et zidovudine) est disponible
séparément.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique d’abacavir n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance
rénale. Les concentrations de lamivudine et de zidovudine sont augmentées en raison d’une diminution
de leur clairance (voir rubrique 4.4) et une adaptation posologique de ces médicaments peut être
nécessaire. Il est donc recommandé d’administrer séparément l’abacavir, la lamivudine et la
zidovudine chez les patients ayant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ à 30
mL/min), en se référant au résumé des caractéristiques de chacun des médicaments. Trizivir ne doit
pas être administré chez les patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal (voir rubriques 4.3
et 5.2).
Insuffisance hépatique
L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Aucune donnée clinique n'est
disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, par conséquent,
l'utilisation de Trizivir n'est pas recommandée, à moins qu'elle ne soit estimée nécessaire. Les patients
ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) devront faire l'objet d'une étroite
surveillance, incluant si possible un contrôle des concentrations plasmatiques d'abacavir (voir
rubriques 4.4 et 5.2).
Personnes âgées
Aucune donnée pharmacocinétique n’est actuellement disponible chez les patients âgés de plus de
65 ans. Chez le sujet âgé, une attention particulière devra être portée sur une éventuelle altération de la
fonction rénale et des modifications des paramètres hématologiques, liées à l’âge.
Population pédiatrique
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Trizivir chez les adolescents et les enfants n'ont pas été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
Ajustement posologique recommandé chez les patients ayant une mauvaise tolérance hématologique
Un ajustement posologique de la zidovudine peut se révéler nécessaire chez les patients ayant un taux
d’hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou un taux de neutrophiles < 1,0 x 10
9
/l (voir rubriques 4.3 et
4.4). Comme l’ajustement posologique de Trizivir n’est pas possible, l’administration séparée de
l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée, en se référant au résumé des
caractéristiques de chacun de ces médicaments.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Voir les
rubriques 4.4 et 4.8.
Patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal.
En raison de la présence de zidovudine, Trizivir est contre-indiqué chez les patients ayant des troubles
hématologiques sévères : taux de neutrophiles < 0,75 x 10
9
/l ou taux d’hémoglobine < 7,5 g/dl
(4,65 mmol/l) (voir rubrique 4.4).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Les mises en garde et précautions particulières d’emploi liées à l’abacavir, la lamivudine et la
zidovudine sont décrites ci-dessous. Il n’y a pas de mise en garde ni de précaution supplémentaire
spécifique à l’association Trizivir.
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Réactions d’hypersensibilité (voir également rubrique 4.8)
L’abacavir est associé à un risque de réactions d’hypersensibilité (voir rubrique 4.8) caractérisées par
de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d’autres symptômes traduisant une atteinte multi-
organe. Des réactions d’hypersensibilité ont été observées avec l’abacavir ; certaines d’entre elles ont
mis en jeu le pronostic vital du patient et, dans de rares cas, ont été fatales lorsqu’elles n’ont pas été
prises en charge de façon appropriée.
Le risque de développer une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir est élevé chez les patients porteurs
de l’allèle HLA-B*5701. Cependant, des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été rapportées
chez des patients non porteurs de cet allèle mais avec une fréquence faible.
Par conséquent, les recommandations suivantes doivent être respectées :
Le statut HLA-B*5701 du patient doit toujours être recherché avant de débuter le traitement.
Un traitement par Trizivir ne doit jamais être débuté chez les patients ayant un statut HLA-
B*5701 positif, ni chez les patients ayant un statut HLA-B*5701 négatif qui ont présenté une
suspicion de réaction d’hypersensibilité à l’abacavir au cours d’un traitement précédent contenant de
l’abacavir (ex : Kivexa, Ziagen, Triumeq).
Le traitement par Trizivir doit être immédiatement interrompu si une réaction
d’hypersensibilité à l’abacavir est suspectée, même en l’absence de l’allèle HLA-B*5701. Retarder
l’arrêt du traitement par Trizivir après l’apparition d’une réaction d’hypersensibilité peut entrainer une
réaction menaçant le pronostic vital.
Après l’arrêt du traitement par Trizivir lié à une suspicion de réaction d’hypersensibilité,
Trizivir ou tout autre médicament contenant de l’abacavir (ex : Kivexa, Ziagen, Triumeq) ne doit
jamais être réintroduit.
La reprise d’un traitement contenant de l’abacavir après une suspicion de réaction
d'hypersensibilité à l’abacavir peut entraîner une réapparition rapide des symptômes en quelques
heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une
hypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès.
Afin d'éviter toute reprise d’abacavir, il sera demandé aux patients ayant présenté une suspicion
de réaction d'hypersensibilité, de restituer les comprimés restants de Trizivir.
Description clinique d’une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir
Les réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été bien caractérisées au cours des études cliniques et
lors du suivi après commercialisation. Les symptômes apparaissent généralement au cours des six
premières semaines de traitement par l'abacavir (le délai médian de survenue est de 11 jours), bien
que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.
La quasi-totalité des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir comporte de la fièvre et/ou une éruption
cutanée. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de réactions d’hypersensibilité à
l’abacavir sont détaillés dans la rubrique 4.8 (« Description de certains effets indésirables »),
notamment les symptômes respiratoires et gastro-intestinaux. Attention, de tels symptômes peuvent
conduire à une erreur diagnostique entre réaction d’hypersensibilité et affection respiratoire
(pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite.
Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggravent avec la poursuite du traitement et
peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent généralement à l’arrêt du traitement
par abacavir.
Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l’abacavir pour des raisons autres
que des symptômes de réaction d’hypersensibilité, ont également présenté des réactions mettant en jeu
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Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par
le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait
majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles
neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en
particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
Lipoatrophie
Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée, liée à une toxicité
mitochondriale. L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont liées à une exposition cumulée. Cette
perte de graisse, qui est la plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses, peut être
irréversible malgré le passage à un traitement sans zidovudine. Les patients doivent faire l'objet d'un
suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement par
zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine (tels que Combivir et Trizivir). Le
traitement par zidovudine doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de
développement d’une lipoatrophie.
le pronostic vital dans les heures suivant la réintroduction du traitement par l’abacavir (voir rubrique
4.8 « Description de certains effets indésirables »). La reprise de l’abacavir chez ce type de patients
doit être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible.
Acidose lactique
Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été
rapportée après administration de zidovudine. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique)
incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de
malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide
et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).
L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance
hépatique ou une insuffisance rénale.
L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs, mois de traitement.
Le traitement par zidovudine devra être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d’acidose
métabolique/lactique, d’hépatomégalie évolutive, ou d’élévation rapide des transaminases.
L’administration de zidovudine se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment
les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d’atteinte
hépatique et stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les patients co-infectés par
l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.
Les patients à risque élevé devront faire l’objet d’une étroite surveillance.
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Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Effets indésirables hématologiques
Une anémie, une neutropénie ou une leucopénie (généralement secondaire à la neutropénie) peut
survenir chez les patients traités par la zidovudine. Ces effets indésirables sont plus fréquents aux
doses les plus élevées de zidovudine (1200-1500 mg/jour) et chez les patients avec insuffisance
médullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé de l’infection par le VIH. Par
conséquent, les paramètres hématologiques devront être surveillés avec soin chez les patients traités
par Trizivir (voir rubrique 4.3). Ces troubles hématologiques ne sont généralement pas observés avant
4 à 6 semaines de traitement. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie, il est
généralement conseillé de réaliser un contrôle hématologique au moins tous les 15 jours pendant le
premier trimestre de traitement, puis au moins tous les mois.
Chez les patients traités à un stade précoce de la maladie, les effets indésirables hématologiques sont
peu fréquents. Suivant l’état général du patient, la surveillance hématologique peut être moins
fréquente, par exemple mensuelle ou trimestrielle. En outre, en cas d’anémie sévère ou de
myélosuppression survenant lors du traitement par Trizivir, ou en cas d’insuffisance médullaire
préexistante (taux d’hémoglobine < 9 g/dL (5,59 mmol/L) ou taux de neutrophiles inférieur à
1,0 x 10
9
/L) (voir rubrique 4.2), une adaptation des doses de zidovudine peut être recommandée.
Dans ce cas, et sachant qu’une adaptation des doses de Trizivir n’est pas possible, l’administration
séparée de la zidovudine, de l’abacavir et de la lamivudine est recommandée. Le médecin devra alors
se référer au résumé des caractéristiques correspondant à chaque médicament.
Pancréatite
De rares cas de pancréatite ont été observés chez des patients traités par l’abacavir, la lamivudine ou
par la zidovudine. Cependant, les responsabilités respectives de ces traitements médicamenteux et de
l'évolution de l'infection par le VIH n'ont pas pu être formellement établies. Le traitement par Trizivir
doit être interrompu immédiatement en cas de signes cliniques ou biologiques évocateurs de
pancréatite.
Atteinte hépatique
Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement de l'infection par le VIH et par le
virus de l'hépatite B, des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le
traitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de
Zeffix.
La tolérance et l’efficacité de Trizivir n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles
sous jacents significatifs de la fonction hépatique. Trizivir n'est pas recommandé chez les patients
ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux
présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement
fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez
consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Si le traitement par Trizivir est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il
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est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de
la réplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation sévère de
l'hépatite (cf. RCP de Zeffix).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique
active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée
d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces
patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement
devra être envisagé.
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C
L'utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque
accru d'anémie (voir rubrique 4.5).
Enfants et adolescents
Les données disponibles étant insuffisantes, l'utilisation de Trizivir n’est pas recommandée chez les
enfants et les adolescents. En outre, chez ces patients, les réactions d’hypersensibilité sont
particulièrement difficiles à évaluer.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis
jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si
nécessaire. Des cas d’affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-
immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai
de survenue rapporté varie davantage, et peut être de plusieurs mois après l'initiation du traitement.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Infections opportunistes
Les patients devront être informés que Trizivir, comme tout autre traitement antirétroviral, ne guérit
pas l’infection par le VIH, et que l’apparition d'infections opportunistes ou d’autres complications
liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible. Aussi, les patients doivent faire l’objet d’une
surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés
par le VIH.
Evènements cardiovasculaires
Bien que les données disponibles issues d’études cliniques et observationnelles avec l’abacavir
présentent un manque de cohérence dans leurs résultats, plusieurs études suggèrent une augmentation
du risque d’évènements cardiovasculaires (notamment d’infarctus du myocarde) chez les patients
traités par abacavir. Par conséquent, la prescription de Trizivir doit s’accompagner de mesures visant
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à réduire tous les facteurs de risque modifiables (par exemple : tabagisme, hypertension et
hyperlipidémie).
De plus, des alternatives thérapeutiques aux traitements contenant de l'abacavir doivent être
envisagées lors du traitement de patients présentant un risque cardiovasculaire élevé.
Administration chez les sujets ayant une insuffisance rénale modérée
Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 mL/min et qui reçoivent Trizivir
peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayant une
clairance de la créatinine ≥50 mL/min. Il n'existe pas de données de sécurité issues d'essais randomisés
contrôlés comparant Trizivir aux composants individuels chez des patients présentant une clairance de la
créatinine comprise entre 30 et 49 mL/min et ayant reçu eu une adaptation de dose de lamivudine. Dans les
premiers essais menés avec la lamivudine en association avec la zidovudine, des expositions plus élevées à la
lamivudine étaient associées à une toxicité hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que
des arrêts dus à une neutropénie ou à une anémie ont été rapportés pour chacune des toxicités chez <1% des
sujets. D'autres événements indésirables liés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinaux et des
atteintes hépatiques) peuvent survenir.
Les patients ayant une clairance de la créatinine constante comprise entre 30 et 49 mL/min et qui reçoivent
Trizivir doivent être surveillés afin de rechercher des événements indésirables liés à la lamivudine,
notamment une toxicité hématologique. En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neutropénie ou d'une
anémie, une adaptation posologique de la lamivudine, conformément à l’information produit de la
lamivudine, est indiquée, qui ne peut être obtenue avec Trizivir. Trizivir doit être arrêté et les composants
individuels doivent être utilisés pour établir le schéma thérapeutique.
Interactions médicamenteuses
A ce jour, les données sur l’efficacité et la tolérance de Trizivir co-administré avec des inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs), ou avec des inhibiteurs de protéase (IPs), sont
insuffisantes (voir rubrique 5.1).
Trizivir ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament
contenant de l’emtricitabine.
L'utilisation concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée (voir rubrique 4.5).
L'association de la lamivudine et de la cladribine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par unité posologique, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Trizivir est l’association d’abacavir, de lamivudine et de zidovudine ; par conséquent, les interactions
médicamenteuses identifiées pour chacune de ces substances actives considérées individuellement
s’appliquent à Trizivir. Les études cliniques n’ont pas montré d’interaction cliniquement significative
entre l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine.
L’abacavir est métabolisé par l’UDP-glucuronyltransférase (UGT) et l'alcool déshydrogénase ; la co-
administration d'inducteurs ou d'inhibiteurs de l’UGT ou de composés éliminés via l'alcool
déshydrogénase pourrait modifier l’exposition à l’abacavir. La zidovudine est principalement
métabolisée par l’UGT ; la co-administration d’inducteurs ou d’inhibiteurs de l’UGT pourrait modifier
l’exposition à la zidovudine. La lamivudine est excrétée par voie rénale. La sécrétion tubulaire active
de la lamivudine dans les urines se fait par l'intermédiaire du système de transport cationique
organique (OCT) ; la co-administration de lamivudine et d'inhibiteurs du système OCT peut
augmenter l’exposition à la lamivudine.
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L’abacavir, la lamivudine et la zidovudine ne sont pas significativement métabolisés par les enzymes
du cytochrome P450 (tels que CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) et n’ont pas d'action inductrice sur
ce système enzymatique. La lamivudine et la zidovudine n'inhibent pas les enzymes du cytochrome
P450. L'abacavir présente un potentiel limité à inhiber le métabolisme médié par le CYP3A4 et aucune
inhibition des enzymes CYP2C9 ou CYP2D6 n’a été observée in vitro. Des études in vitro ont montré
que l'abacavir a le potentiel d'inhiber le cytochrome P450 1A1 (CYP1A1). Par conséquent, le risque
d'interactions avec les antirétroviraux inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs non-nucléosidiques de
la transcriptase inverse et les autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du
cytochrome P450 est faible.
Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte. La liste ci-dessous, bien que non
exhaustive, est représentative des classes étudiées.
Médicaments par Classe
Thérapeutique
Conséquences sur
les concentrations
des médicaments
Modification
quantitative
(%) de la
C
max
, l’ASC, la C
min
(Mécanisme possible)
Recommandation
concernant la co-
administration
MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX
Didanosine/Abacavir
Interaction non étudiée.
Aucun ajustement de la
posologie n’est nécessaire.
Didanosine/Lamivudine
Interaction non étudiée.
Didanosine/Zidovudine
Interaction non étudiée.
Stavudine/Abacavir
Interaction non étudiée.
Association non recommandée.
Stavudine/Lamivudine
Interaction non étudiée.
Stavudine/Zidovudine
In vitro, une activité anti-
VIH antagoniste entre la
stavudine et la zidovudine
a été observée ; ceci
pourrait entraîner une
diminution de l’efficacité
des deux
médicaments.
MEDICAMENTS ANTI-INFECTIEUX
Atovaquone/Abacavir
Interaction non étudiée.
Seules des données limitées
étant disponibles, la
signification clinique n'est pas
connue.
Atovaquone/Lamivudine
Interaction non étudiée.
Atovaquone/Zidovudine
(750 mg deux fois par jour avec
prise de nourriture/200 mg trois
fois par jour)
Zidovudine ASC ↑33
% Atovaquone ASC
↔
Clarithromycine/Abacavir
Interaction non étudiée.
Respecter un intervalle d’au
moins 2 heures entre la prise de
Trizivir et celle de
clarithromycine.
Clarithromycine/Lamivudine
Interaction non étudiée.
Clarithromycine/Zidovudine
(500 mg deux fois par
jour/100 mg toutes les 4 heures)
Zidovudine ASC ↓12 %
Triméthoprime/sulfaméthoxazole
(Cotrimoxazole)/Abacavir
Interaction non étudiée.
Aucun ajustement de la
posologie de Trizivir n’est
10
Triméthoprime/sulfaméthoxazole
(Cotrimoxazole)/Lamivudine (160
mg/800 mg une fois par jour
pendant 5 jours/dose unique de
300 mg)
Lamivudine : ASC ↑40 %
Triméthoprime : ASC ↔
Sulfaméthoxazole : ASC ↔
(Inhibition du système de
transport
cationique
organique)
nécessaire, sauf chez les
patients ayant une insuffisance
rénale (voir rubrique 4.2).
Les patients chez lesquels
l’administration concomitante
de cotrimoxazole est
absolument nécessaire doivent
faire l'objet d'une surveillance
clinique. L’administration de
doses élevées de
triméthoprime/
sulfaméthoxazole dans le
traitement de la pneumonie à
Pneumocystis jirovecii (PCP)
et de la toxoplasmose n’a pas
été étudiée et doit être évitée.
Triméthoprime/sulfaméthoxazole
(Cotrimoxazole)/Zidovudine
Interaction non étudiée.
ANTIFONGIQUES
Fluconazole/Abacavir
Interaction non étudiée.
étant disponibles, la
signification clinique n’est pas
connue. Surveiller les
éventuels signes de toxicité
induite par la zidovudine (voir
rubrique 4.8).
Fluconazole/Lamivudine
Interaction non étudiée.
Fluconazole/Zidovudine
(400 mg une fois par
jour/200 mg trois fois par jour)
Zidovudine ASC
↑74% (Inhibition de
l’UGT)
ANTIMYCOBACTERIENS
Rifampicine/Abacavir
Interaction non étudiée.
Possibilité de légère
diminution des
concentrations
plasmatiques d’abacavir par
induction de l’UGT.
pour établir une
recommandation posologique.
Rifampicine/Lamivudine
Interaction non étudiée.
pour établir une
recommandation posologique.
Rifampicine/Zidovudine
(600 mg une fois par
jour/200 mg trois fois par jour)
Zidovudine : ASC ↓48 %
(Induction de l’UGT)
ANTICONVULSIVANTS
Phénobarbital/Abacavir
Interaction non étudiée.
Possibilité de légère
diminution des
concentrations
plasmatiques d’abacavir
par induction de l’UGT.
pour établir une
recommandation posologique.
Phénobarbital/Lamivudine
Interaction non étudiée.
Phénobarbital/Zidovudine
Interaction non étudiée.
Possibilité de légère
diminution des
concentrations
plasmatiques de la
zidovudine
par induction de l’UGT.
11
Phénytoïne/Abacavir
Interaction non étudiée.
Possibilité de légère
diminution des
concentrations
plasmatiques d’abacavir par
induction de l’UGT.
pour établir une
recommandation posologique.
Surveiller les concentrations
de phénytoïne.
Phénytoïne /Lamivudine
Interaction non étudiée.
Phénytoïne /Zidovudine
Phénytoïne : ASC ↑↓
Acide valproïque/Abacavir
Interaction non étudiée.
étant disponibles, la
signification clinique n’est pas
connue. Surveiller les
éventuels signes de toxicité
induite par la zidovudine (voir
Acide valproïque /Lamivudine
Interaction non étudiée.
Acide valproïque /Zidovudine (250
mg ou 500 mg trois fois par
jour/100 mg trois fois par jour)
Zidovudine : ASC ↑80%
(Inhibition de l’UGT)
ANTIHISTAMINIQUES (ANTAGONISTES DU RECEPTEUR H2 DE L’HISTAMINE)
Ranitidine/Abacavir
Interaction non étudiée.
Aucun ajustement de la
posologie n’est nécessaire.
Ranitidine/Lamivudine
Interaction non étudiée.
Interaction cliniquement
significative peu probable. La
ranitidine n’est que
partiellement éliminée par le
système de transport cationique
organique rénal.
Ranitidine/Zidovudine
Interaction non étudiée.
Cimétidine/Abacavir
Interaction non étudiée.
Aucun ajustement de la
posologie n’est nécessaire.
Cimétidine/Lamivudine
Interaction non étudiée.
Interaction cliniquement
significative peu probable. La
cimétidine n’est que
partiellement éliminée par le
système de transport cationique
organique rénal.
Cimétidine/Zidovudine
Interaction non étudiée.
CYTOTOXIQUES
Cladribine/Lamivudine
Interaction non étudiée.
In vitro, la lamivudine inhibe
la phosphorylation
intracellulaire de la cladribine,
entraînant un risque potentiel
de perte d’efficacité de la
cladribine en cas d’association
de ces deux molécules en
pratique clinique. Des
données cliniques sont
également en faveur d’une
possible interaction entre la
lamivudine et la cladribine.
Par conséquent, l'utilisation
concomitante de lamivudine
et de cladribine n'est pas
recommandée (voir
rubrique 4.4).
OPIOÏDES
12
Méthadone/Abacavir
(40 à 90 mg une fois par jour
pendant 14 jours/dose unique
de 600 mg, puis 600 mg deux
fois par jour pendant 14 jours)
Abacavir : ASC ↔
Cmax
↓35 %
Méthadone : CL/F
↑
22 %
Seules des données limitées étant
disponibles, la signification clinique n’est
pas connue. Surveiller les éventuels
signes de toxicité induite par la
zidovudine (voir rubrique 4.8).
La nécessité d’ajuster la posologie de la
méthadone est peu probable chez la
majorité des patients ; une nouvelle
titration de la méthadone peut
occasionnellement s'avérer nécessaire.
Méthadone/Lamivudine
Interaction non
étudiée.
Méthadone/Zidovudine
(30 à 90 mg une fois par
jour/200 mg toutes les 4 heures)
Zidovudine : ASC
↑43 %
Méthadone : ASC
↔
RETINOÏDES
Composés rétinoïdes
(ex : isotrétinoïne)/Abacavir
Interaction non
étudiée.
Interaction possible
en raison de la voie
d'élimination
commune par
l’alcool
déhydrogénase.
Les données sont insuffisantes pour
établir une recommandation posologique.
Composés rétinoïdes
(ex : isotrétinoïne)/Lamivudine
Aucune étude d’interaction
Interaction non
étudiée.
Composés rétinoïdes
(ex : isotretinoïne)/Zidovudine
Interaction non
étudiée.
URICOSURIQUES
Probénécide/Abacavir
Interaction non
étudiée.
Seules des données limitées étant
disponibles, la signification clinique n’est
pas connue. Surveiller les éventuels
signes de toxicité induite par la
zidovudine (voir rubrique 4.8).
Probénécide /Lamivudine
Interaction non
étudiée.
Probénécide /Zidovudine
(500 mg quatre fois par
jour/2 mg/kg trois fois par jour)
Zidovudine : ASC
↑106 %
(Inhibition de
l’UGT)
DIVERS
Ethanol/Abacavir
(dose unique de 0,7 g/kg ; dose
unique de 600 mg)
Abacavir : ASC
↑41 %
Ethanol : ASC ↔
(Inhibition de
l’alcool
déshydrogénase)
Aucun ajustement de la posologie n’est
nécessaire.
Ethanol/Lamivudine
Interaction non
étudiée.
Ethanol/Zidovudine
Interaction non
étudiée.
13
Solution de sorbitol (3,2 g ;
10,2 g ; 13,4 g)/Lamivudine
Dose unique de 300
mg de solution
buvable de
lamivudine :
Lamivudine:
ASC ↓ 14% ; 32% ;
36%
C
max
↓ 28% ; 52% ,
55%
La co-administration chronique de
Trizivir avec des médicaments contenant
du sorbitol ou d’autres polyols à action
osmotique ou alcools
monosaccharidiques (ex : xylitol,
mannitol, lactitol, maltitol) doit, dans la
mesure du possible, être évitée. Si elle ne
peut être évitée, des contrôles plus
fréquents de la charge virale du VIH-1
doivent être envisagés.
Riociguat/Abacavir
Riociguat ↑
In vitro, l'abacavir
inhibe le CYP1A1.
L'administration
concomitante d'une
dose unique de
riociguat (0,5 mg) à
des patients VIH
recevant
l'association
abacavir/dolutégravi
r/lamivudine (600
mg/50 mg/300 mg
une fois par jour) a
conduit à une ASC
(0-
∞)
du riociguat
environ trois fois
plus élevée
comparée à l'ASC
(0-
∞)
historique du
riociguat rapportée
chez des sujets
sains.
Il peut être nécessaire de réduire la dose
de riociguat. Consultez l’information
produit du riociguat afin de connaître les
recommandations posologiques.
Abréviations : ↑ = augmentation ; ↓= diminution ; ↔= pas de changement significatif ; ASC=aire
sous la courbe de la concentration en fonction du temps ; C
max
= concentration maximale observée ;
CL/F=clairance orale apparente
Une aggravation de l'anémie due à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du
traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation
concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'une augmentation
du risque d'anémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine au sein de la
combinaison d'antirétroviraux utilisée pour le traitement, si elle fait déjà partie du traitement de
l’infection par le VIH. Ceci s’avère particulièrement important chez les patients ayant des antécédents
connus d'anémie induite par la zidovudine.
L’administration concomitante, en particulier lors d’un traitement d’attaque, de médicaments
potentiellement néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (tels que pentamidine par voie générale,
dapsone, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron,
vincristine, vinblastine et doxorubicine) peut également accroître le risque de survenue d'effets
indésirables liés à la zidovudine (voir rubrique 4.8). Dans le cas où un traitement concomitant par
Trizivir et l'un de ces médicaments s’avère nécessaire, une surveillance attentive de la fonction rénale
et des paramètres hématologiques devra être instaurée et, si besoin, la dose de l'un ou de plusieurs de
ces médicaments devra être réduite.
Des données limitées issues des essais cliniques n’indiquent pas d’augmentation significative du
risque d’effets indésirables liés à la zidovudine co-administrée avec le cotrimoxazole (voir ci-dessus
14
les informations sur les interactions liées à la lamivudine et au cotrimoxazole), la pentamidine en
aérosol, la pyriméthamine et l'aciclovir aux doses utilisées en prophylaxie.
4.6 Fécondité, grossesse et allaitement
Grossesse
En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes
enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson,
nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l’expérience clinique
acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes.
Dans le cas présent, l'utilisation de la zidovudine chez les femmes enceintes, suivie du traitement des
nouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-foetale du VIH. Il n’existe pas
de donnée sur l’utilisation de Trizivir chez la femme enceinte. Un nombre modéré de données chez
des femme enceintes prenant les substances actives abacavir, lamivudine et zidovudine sous forme
individuelle, mais en association, n’a pas mis en évidence d’effet malformatif (données issues de plus
de 300 grossesses exposées au cours du premier trimestre). Un nombre important de données chez des
femmes enceintes prenant de la lamivudine ou de la zidovudine n’indique aucun effet malformatif
(données issues de plus de 3000 grossesses exposées à chacune de ces substances actives au cours du
premier trimestre, parmi lesquelles plus de 2000 grossesses ont été exposées à la fois à la lamivudine
et à la zidovudine). Un nombre modéré de données (plus de 600 grossesses exposées au cours du
premier trimestre) n'a pas mis en évidence d’effet malformatif pour l'abacavir. Sur la base du nombre
modéré de données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l’espèce humaine.
Les substances actives de Trizivir peuvent inhiber la réplication cellulaire de l’ADN, la zidovudine a
montré un effet carcinogène transplacentaire dans une étude chez l’animal et l’abacavir s’est révélé
carcinogène dans des modèles animaux (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats est
inconnue.
Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l’hépatite B et
traitée par un médicament contenant de la lamivudine tel que Trizivir, la possibilité d'une récidive de
l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise en considération.
Dysfonctionnement mitochondrial
Il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des
atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été
rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale
à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).
Allaitement
L'abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. L'abacavir est également
excrété dans le lait maternel humain.
Les données issues de plus de 200 paires "mère/enfant" traitées pour le VIH indiquent que les
concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH
sont très faibles (<4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à
être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est
disponible concernant l'innocuité de l'abacavir et de la lamivudine administrés à des nourrissons de
moins de trois mois.
Après l’administration d’une dose unique de 200 mg de zidovudine à des femmes infectées par le
VIH, la concentration moyenne de zidovudine était la même dans le lait maternel et dans le sérum.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la
transmission du VIH.
15
Fécondité
Des études réalisées chez l’animal ont montré que ni l'abacavir, ni la lamivudine, ni la zidovudine
n'avaient d’effet sur la fécondité (voir rubrique 5.3). Chez l’homme, la zidovudine s'est révélée sans
effet sur le nombre, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude n’a été réalisée concernant les effets de Trizivir sur l’aptitude à conduire des véhicules
et à utiliser des machines. La situation clinique du patient et le profil d’effets indésirables de Trizivir
doivent être pris en considération lorsque l’on évalue l’aptitude du patient à conduire des véhicules et
à utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Des effets indésirables ont été rapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec l’abacavir, la
lamivudine et la zidovudine, pris séparément ou en association. Trizivir contenant de l’abacavir, de la
lamivudine et de la zidovudine, les effets indésirables associés à ces molécules sont donc attendus.
Tableau récapitulatif des effets indésirables rapportés avec chacune des substances actives de Trizivir
Les effets indésirables rapportés avec l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont présentés dans le
tableau 1. Ils sont listés par classe d’organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies
selon les catégories suivantes : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à < 1/10), peu fréquent
(> 1/1000 à < 1/100), rare (> 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000).
Des précautions doivent être prises pour éliminer une possible réaction d’hypersensibilité si l’un de
ces symptômes est observé.
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec chacune des trois substances actives de Trizivir
Abacavir Lamivudine Zidovudine
IMPORTANT : pour toute information sur l'hypersensibilité à l'abacavir, voir les
informations ci-dessous au niveau du paragraphe « Description de certains effets
indésirables » , rubrique « Hypersensibilité à l’abacavir »
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent : neutropénie,
anémie (toutes deux parfois
sévères), thrombocytopénie.
Très rare: érythroblastopénie.
Fréquent : anémie, neutropénie
et leucopénie.
Peu fréquent :
thrombocytopénie et
pancytopénie avec hypoplasie
médullaire.
Rare : érythroblastopénie.
Très rare : anémie aplasique.
Affections du système immunitaire
Fréquent : hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
16
Fréquent : anorexie.
Très rare : acidose lactique.
Très rare : acidose lactique.
Rare : anorexie, acidose
lactique en l'absence
d'hypoxémie.
Affections psychiatriques
Rare : anxiété, dépression
Affections du système nerveux
Fréquent : céphalées.
Fréquent : céphalées,
insomnie.
Très rare : neuropathie
périphérique (paresthésie).
Très fréquent : céphalées.
Fréquent : vertiges.
Rare : insomnie, paresthésie,
somnolence, baisse de l'acuité
intellectuelle, convulsions.
Affections cardiaques
Rare : cardiomyopathie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : toux, symptômes au
niveau nasal.
Peu fréquent : dyspnée.
Rare : toux.
Affections gastro-intestinales
Fréquent : nausées,
vomissements, diarrhée.
Rare : pancréatite.
Fréquent : nausées,
vomissements, douleurs
abdominales, diarrhée.
Rare : hyperamylasémie,
pancréatite.
Très fréquent : nausées.
Fréquent : vomissements,
douleurs abdominales et
diarrhée.
Peu fréquent : flatulence.
Rare : pigmentation de la
muqueuse buccale, altération
du goût, dyspepsie, pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent : élévations
transitoires des enzymes
hépatiques (ASAT, ALAT).
Rare : hépatite.
Fréquent : élévation des taux
sanguins des enzymes
hépatiques et de la
bilirubinémie.
Rare : anomalies hépatiques
telles qu'hépatomégalie
importante avec stéatose.
Affection de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : rash (sans
symptôme systémique).
Très rare : érythème
multiforme, syndrome de
Stevens-Johnson et syndrome
de Lyell.
Fréquent : rash, alopécie. Peu fréquent : rash et prurit.
Rare : pigmentation des ongles
et de la peau, urticaire et
sueurs.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
17
Fréquent : arthralgie, troubles
musculaires.
Rare : rhabdomyolyse.
Fréquent : myalgie.
Peu fréquent : myopathie.
Abacavir Lamivudine Zidovudine
Affections du rein et des voies urinaires
Rare : pollakiurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rare : gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fièvre, léthargie,
Fréquent : fatigue, malaise,
Fréquent : malaise.
fatigue.
fièvre.
Peu fréquent : fièvre, douleur
généralisée et asthénie.
Rare : frissons, douleur
thoracique et syndrome
pseudo-grippal.
La plupart des effets listés dans le tableau surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée,
fièvre, léthargie, éruption cutanée) chez les patients présentant une réaction d’hypersensibilité à
l’abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la présence d’une
réaction d’hypersensibilité doit être soigneusement recherchée (voir rubrique 4.4). Des cas d'érythème
polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels l'hypothèse
d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être exclue, ont été très rarement rapportés. Dans
ces cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.
Description de certains effets indésirables :
Hypersensibilité à l’abacavir
Les signes et symptômes associés à une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir sont listés ci-dessous.
Ceux-ci ont été identifiés au cours des essais cliniques ou lors du suivi après commercialisation. Les
effets indésirables rapportés chez au moins 10 % des patients présentant une réaction
d'hypersensibilité apparaissent en gras.
Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d’hypersensibilité, le syndrome comporte de
la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant
certains patients ont présenté une réaction sans fièvre ni éruption cutanée.
D’autres symptômes évocateurs d’une hypersensibilité comprennent des symptômes gastro-
intestinaux, respiratoires ou généraux tels que léthargie et malaises.
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Eruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne).
Affections gastro-intestinales Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales,
ulcérations buccales.
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Dyspnée, toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire de
l’adulte, insuffisance respiratoire.
18
Effets divers Fièvre, léthargie, malaise, œdème, lymphadénopathie, hypotension
artérielle, conjonctivite, anaphylaxie.
Affections du système
nerveux / Affections
psychiatriques
Céphalées, paresthésie.
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Lymphopénie.
Affections hépatobiliaires Perturbations du bilan hépatique, hépatite, insuffisance hépatique.
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Myalgie, rarement rhabdomyolyse, arthralgie, élévation de la créatine
phosphokinase.
Affections du rein et des
voies urinaires
Elévation de la créatinine, insuffisance rénale.
Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggravent avec la poursuite du traitement et
peuvent menacer le pronostic vital ; dans de rares cas, ils ont été fatals.
La reprise du traitement par abacavir après une réaction d’hypersensibilité entraîne une réapparition
rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l’épisode
initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Dans de
rares cas, des réactions similaires sont également apparues chez des patients après reprise du
traitement par abacavir, alors que ceux-ci n’avaient présenté qu’un seul des symptômes évocateurs
d’une réaction d’hypersensibilité (voir ci-dessus) préalablement à l’arrêt du traitement par abacavir ;
très rarement des réactions ont également été observées chez des patients pour lesquels le traitement a
été réintroduit alors qu’ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d’hypersensibilité (c’est-à-
dire des patients précédemment considérés comme tolérants l’abacavir).
Effets hématologiques rapportés avec la zidovudine
Anémie, neutropénie et leucopénie, plus fréquentes aux doses plus élevées (1 200 – 1 500 mg/jour) et
chez les patients à un stade avancé de la maladie (en particulier chez les patients présentant une
insuffisance médullaire avant traitement) et particulièrement chez les sujets ayant un taux de
lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm
3
. Une diminution des doses ou un arrêt du traitement peut être
nécessaire (voir rubrique 4.4). L’anémie peut nécessiter des transfusions.
L’incidence des neutropénies est également supérieure chez les patients ayant de faibles taux de
neutrophiles, d’hémoglobine et de vitamine B12 à l’initiation du traitement par la zidovudine.
Acidose lactique
Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à
une stéatose hépatique, ont été observés après administration de zidovudine (voir rubrique 4.4).
Lipoatrophie
Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée qui est la plus visible au
niveau du visage, des membres et des fesses. Les patients traités par Trizivir doivent être fréquemment
examinés et questionnés afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie. En cas de
développement avéré de lipoatrophie, le traitement par Trizivir ne doit pas être poursuivi (voir
rubrique 4.4).
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
19
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d’affections auto-
immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été
rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie
davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir
rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Il y a peu de cas de surdosages avec Trizivir. Excepté les effets indésirables préalablement
mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n’a été identifié à la suite de surdosages aigus à
l’abacavir, la zidovudine ou la lamivudine.
En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est
nécessaire (voir rubrique 4.8). La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être
réalisée en cas de surdosage, bien que cela n’ait pas été étudié. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale
semblent n’avoir qu’un effet limité sur l’élimination de la zidovudine, mais facilitent l’élimination du
métabolite glucuronoconjugué. Aucune information n’est disponible concernant l’intérêt de la dialyse
péritonéale ou l’hémodialyse pour l’abacavir.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique
Antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH,
associations d'antirétroviraux. Code ATC : J05AR04.
Mécanisme d’action
L’abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont des INTI et puissants inhibiteurs sélectifs des virus
VIH-1 et VIH-2. Au niveau intracellulaire, l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont
métabolisées séquentiellement par des kinases intracellulaires en leurs composés 5’- triphosphatés. La
lamivudine-triphosphate, le carbovir-triphosphate (forme active, triphosphatée de l’abacavir) et la
zidovudine-triphosphate agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de l’élongation de la
chaîne d’ADN au niveau de la transcriptase inverse du VIH. Cependant, leur principale activité
antivirale s’exerce grâce à l’incorporation de dérivés monophosphates à l’intérieur de la chaîne
d’ADN viral, limitant ainsi l’élongation de la chaîne d’ADN viral. Les formes triphosphates de
l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine présentent une affinité significativement moins
marquée pour l’ADN polymérase cellulaire.
Aucun effet antagoniste n’a été observé in vitro avec la lamivudine et les autres médicaments
antirétroviraux testés (abacavir, didanosine et névirapine). Aucun effet antagoniste n’a été observé in
vitro avec la zidovudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (didanosine et interférons-
alpha). En culture cellulaire, l’association de l’abacavir avec des inhibiteurs nucléosidiques de la
20
transcriptase inverse (INTI) (didanosine, emtricitabine, stavudine ou ténofovir), des inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (névirapine), ou des inhibiteurs de protéases (IP)
(amprénavir), n’a pas eu d’effet antagoniste sur l’activité antivirale de l’abacavir.
Résistance in vitro
La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l’apparition de la mutation M184I, ou plus
fréquemment, de la mutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale.
Des souches de VIH-1 résistantes à l’abacavir ont été sélectionnées in vitro et sont associées à des
modifications génotypiques spécifiques dans la région du codon de la transcriptase inverse (codons
M184V, K65R, L74V et Y115F). In vitro, la résistance du virus à l'abacavir apparaît relativement
lentement, nécessitant de multiples mutations pour atteindre une augmentation cliniquement
significative de la CE
50
par rapport à celle observée avec un virus sauvage.
Résistance in vivo (patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux)
Les mutations M184V ou M184I surviennent chez les patients infectés par le VIH-1, sous traitement
antirétroviral contenant de la lamivudine. Dans une étude clinique pivot portant sur Combivir
(association fixe de lamivudine et de zidovudine), la plupart des patients ayant présenté un échec
virologique sous traitement contenant de l'abacavir ont montré par rapport à l'inclusion, soit l'absence
de mutations émergentes liée à un INTI (15 %), soit uniquement la sélection de la mutation M184V ou
M184I (78 %). La fréquence globale de sélection des mutations M184V ou M184I était élevée (85 %)
et aucune sélection des mutations L74V, K65R et Y115F n'a été observée (voir tableau ci-dessous).
Les mutations associées aux analogues de la thymidine (TAM) sélectionnées par la zidovudine ont
également été retrouvées (8 %).
Traitement Abacavir + Combivir
Nombre de sujets
282
Nombre d'échecs virologiques 43
Nombre de génotypes sous traitement 40 (100 %)
K65R 0
L74V
0
Y115F
0
M184V/I
34 (85 %)
TAMs
1
3 (8 %)
1. Nombre de sujets avec au moins une mutation associée aux analogues de la thymidine (TAM).
Des TAM peuvent être sélectionnées lorsque les analogues de la thymidine sont associés à l'abacavir.
Dans une méta-analyse de six essais cliniques, il a été montré que les TAM n'étaient pas sélectionnées
avec des traitements contenant de l'abacavir sans zidovudine (0/127) mais qu’elles étaient
sélectionnées au cours de traitements contenant l'abacavir et la zidovudine, analogue de la thymidine
(22/86, 26 %). De plus, la sélection des mutations L74V et K65R a été réduite lors de la co-
administration avec la zidovudine (ZDV) (K65R : sans ZDV : 13/127, 10 % ; avec ZDV : 1/86, 1 % ;
L74V : sans ZDV : 51/127, 40 % ; avec ZDV : 2/86, 2 %).
Résistance in vivo (patients préalablement traités par antirétroviraux)
Les variants M184V ou M184I apparaissent chez les patients infectés par le VIH-1 sous traitement
antirétroviral contenant de la lamivudine, conférant un haut niveau de résistance à la lamivudine. Des
donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement anti-rétroviral, malgré
l’émergence de la mutation M184V, permettrait d’obtenir une activité anti-rétrovirale résiduelle
(probablement liée à une réduction de la capacité réplicative du virus). La pertinence clinique de ces
observations n'a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et ne
21
permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas, l’utilisation d’INTIs actifs sur le virus
est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite du
traitement par lamivudine malgré l’émergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que
dans les cas où aucun autre INTI actif n'est disponible.
De même, la présence de TAM donne lieu à une résistance à la zidovudine.
Une réduction cliniquement significative de la sensibilité à l'abacavir a été démontrée sur des isolats
cliniques de patients ayant une réplication virale non contrôlée. Ces patients étaient préalablement
traités et résistants à d'autres inhibiteurs nucléosidiques. Dans une méta-analyse de 5 essais cliniques
comprenant 166 sujets pour lesquels l'abacavir était ajouté en intensification de traitement, 123 (74 %)
avaient la mutation M184V/I, 50 (30 %) avaient la mutation T215Y/F, 45 (27 %) avaient la mutation
M41L, 30 (18 %) avaient la mutation K70R, 25 (15 %) avaient la mutation D67N. La mutation K65R
était absente, et les mutations L74V et Y115F étaient peu fréquentes (≤ 3 %). Une analyse par un
modèle de régression logistique sur la valeur prédictive du génotype (ajustée aux valeurs à l'inclusion
de la charge virale plasmatique ARN VIH-1 [ARNv], du taux de lymphocytes CD4+, et du nombre et
de la durée des traitements antirétroviraux précédents) a montré une réponse réduite à la semaine 4
lorsqu’au moins 3 mutations associées à une résistance aux INTI étaient présentes (p = 0.015) et à la
semaine 24 lorsqu’au moins 4 mutations étaient présentes (p ≤ 0,012). De plus, l'insertion en position
69 ou la mutation Q151M, habituellement associée aux mutations A62V, V75I, F77L et F116Y,
entraîne un haut niveau de résistance à l'abacavir.
Mutation sur la
transcriptase
inverse à
l'inclusion
Semaine 4
(n = 166)
n
Variation de
l'ARNv (log
10
c/ml) : valeur
moyenne
Pourcentage de
patients avec ARNv
< 400 copies/ml
Aucune
15
- 0,96
40 %
M184V isolée
75
- 0,74
64 %
Une seule
mutation liée
aux INTI
82
- 0,72
65 %
Deux mutations
liées aux INTI
22 - 0,82 32 %
Trois mutations
liées aux INTI
19 - 0,30 5 %
Au moins 4
mutations liées
aux INTI
28
- 0,07
11 %
Résistance phénotypique et résistance croisée
La résistance phénotypique à l'abacavir nécessite l'association de la mutation M184V avec au moins
une autre mutation sélectionnée par l'abacavir, ou l'association de la mutation M184V avec de
multiples TAM. Une résistance phénotypique croisée à d'autres INTI avec les seules mutations
M184V ou M184I est limitée. La zidovudine, la didanosine, la stavudine, et le ténofovir maintiennent
leurs activités antirétrovirales sur ces variants du VIH-1. La présence de la mutation M184V avec la
mutation K65R donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, le ténofovir, la didanosine et la
lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation L74V donne lieu à une résistance
croisée entre l'abacavir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la
mutation Y115F donne lieu à une résistance croisée entre l’abacavir et la lamivudine. Les algorithmes
de résistance actuellement recommandés doivent être suivis pour une utilisation appropriée de
l'abacavir.
Les résistances croisées entre l’abacavir, la lamivudine ou la zidovudine et les antirétroviraux d'autres
classes, par exemple les IP ou les INNTI, sont peu probables.
Efficacité clinique et sécurité d’emploi
22
L’association abacavir – lamivudine – zidovudine a été comparée à l’association indinavir –
lamivudine – zidovudine chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux au cours d’une étude
randomisée, en double aveugle, double placebo. En raison du taux élevé de sorties d’essai prématurées
(42% des patients à la semaine 48), aucune conclusion définitive n’a pu être établie quant à
l’équivalence de ces deux associations de traitements à la semaine 48. Bien qu’un effet antiviral
similaire ait été observé entre le schéma d’associations contenant l’abacavir et celui contenant
l’indinavir en terme de pourcentage de patients ayant une charge virale indétectable (≤400 copies/mL ;
analyse en intention de traiter (ITT) : 47% vs 49% ; analyse type « per protocol » : 86 % vs 94 %, pour
les associations contenant respectivement de l’abacavir et de l’indinavir), les résultats ont été en
faveur de l’association contenant de l’indinavir, particulièrement dans le groupe de patients ayant une
charge virale initiale élevée (>100 000 copies/mL ; ITT : 46% vs 55% ; analyse type « per
protocol » : 84% vs 93%, pour les traitements contenant respectivement de l’abacavir et de
l’indinavir).
Essai ACTG5095 : cet essai randomisé (1:1:1), en double-aveugle, contrôlé versus placebo, réalisé
chez 1147 patients adultes infectés par le VIH-1 et n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, a
comparé 3 schémas thérapeutiques : l'association zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir
(ABC), efavirenz (EFV) ; l'association ZDV/3TC/EFV ; et l’association ZDV/3TC/ABC. Après une
période de suivi médiane de 32 semaines, la trithérapie comportant les trois nucléosides
ZDV/3TC/ABC s'est révélée inférieure aux deux autres bras sur le plan virologique, indépendamment
de la charge virale à l'inclusion (< ou > 100 000 copies/mL) : 26% des sujets du bras ZDV/3TC/ABC,
16% des sujets du bras ZDV/3TC/EFV et 13% des sujets du bras ZDV/3TC/ABC/EFV se sont avérés
en échec virologique (ARN - HIV >200 copies/mL). A la semaine 48, la proportion de sujets ayant une
charge virale (ARN - VIH) < 50 copies/mL était respectivement de 63%, 80% et 86% dans les bras
ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV et ZDV/3TC/ABC/EFV. Le Comité de Suivi des Données de
Tolérance de l'étude (DSMB) a dès lors décidé d'arrêter le bras ZDV/3TC/ABC en raison du nombre
plus élevé de sujets en échec virologique. Les 2 autres bras ont été poursuivis en maintenant l’aveugle.
Après une période de suivi médiane de 144 semaines, 25% des sujets du bras ZDV/3TC/ABC/EFV et
26% des sujets du bras ZDV/3TC/EFV se sont avérés en échec virologique. Aucune différence
significative n'a été observée entre les 2 bras en ce qui concerne le délai de survenue du premier échec
virologique (p = 0,73, log-rank test). Dans cette étude, l'ajout d'ABC à l'association ZDV/3TC/EFV n'a
pas amélioré l'efficacité de manière significative.
ZDV/3TC/ABC
ZDV/3TC/EFV
ZDV/3TC/ABC/EFV
Echec virologique
(ARN – VIH >
200 copies/mL)
32 semaines
26%
16%
13%
144 semaines
-
26%
25%
Succès
virologique
(ARN – VIH < 50
copies/mL à
48 semaines)
63%
80%
86%
Lors d’un essai pilote en ouvert, en cours chez un petit nombre de patients n’ayant jamais reçu
d’antirétroviraux et traités par l’association abacavir, lamivudine, zidovudine et éfavirenz, la
proportion de patients ayant une charge virale indétectable (<400 copies/mL) était d’environ 90%
dont 80% avait une charge virale <50 copies/mL après 24 semaines de traitement.
Il n’existe actuellement aucune donnée sur l’utilisation de Trizivir chez les patients lourdement
prétraités, les patients en échec aux autres traitements, ou les patients à un stade avancé de la maladie
(taux de CD4 <50/mm
3
).
Chez les patients lourdement prétraités, le bénéfice de cette association de nucléosides dépendra de la
nature et de la durée du traitement antérieur qui a pu être à l’origine de la sélection de souches
mutantes du VIH-1 présentant une résistance croisée à l'abacavir, la lamivudine ou la zidovudine.
A ce jour, les données sur l’efficacité et la tolérance de Trizivir, co-administré avec des INTI ou des
23
IP, sont insuffisantes.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale, l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont bien et rapidement
absorbées au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez l’adulte, la biodisponibilité absolue après
administration orale de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d’environ
83%, 80 à 85% et 60 à 70%.
Dans une étude pharmacocinétique chez des patients infectés par le VIH-1, les paramètres
pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine après co-
administration d’un comprimé associant la lamivudine et la zidovudine et d’un comprimé d’abacavir
ont été comparables à ceux mesurés après administration de Trizivir seul. Ces paramètres ont été aussi
comparables à ceux obtenus dans l’étude de bioéquivalence chez les volontaires sains recevant
Trizivir.
Une étude a évalué la bioéquivalence entre Trizivir comprimé et la co-administration abacavir 300 mg
comprimé - lamivudine 150 mg comprimé - zidovudine 300 mg comprimé. L’influence de la
nourriture sur le taux et la vitesse d’absorption a aussi été étudiée. Une bioéquivalence basée sur
l’ASC
0-∞
et la C
max
a été démontrée entre Trizivir et la co-administration abacavir 300 mg comprimé -
lamivudine 150 mg comprimé - zidovudine 300 mg comprimé donnés séparément. La nourriture
diminue la vitesse d’absorption de Trizivir avec une légère diminution de la C
max
(moyenne : 18 –
32 %) et un allongement du T
max
(environ 1 heure) mais pas du taux d’absorption (ASC
0-∞
). Ces
modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes et aucune restriction
alimentaire n’est recommandée lors de l’administration de Trizivir.
Les valeurs plasmatiques moyennes, à l'équilibre, de C
max
d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine
mesurées chez les patients, après administration de Trizivir à la dose recommandée (un comprimé
deux fois par jour), sont respectivement de 3,49 µg/mL (coefficient de variation / CV : 45%),
1,33 µg/mL (CV : 33%) et 1,56 µg/mL (CV : 83%). Les valeurs correspondantes de C
min
n'ont pas pu
être établies pour l'abacavir et sont de : 0,14 µg/mL (CV : 70%) pour la lamivudine et 0,01 µg/mL
(CV : 64%) pour la zidovudine. Les valeurs moyennes de l'Aire Sous la Courbe : ASC
012h
de
l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine, sont respectivement de 6,39 µg.h/mL (CV : 31%),
5,73 µg.h/mL (CV : 31%) et 1,50 µg.h/mL (CV : 47%).
Une augmentation modérée de la C
max
(28%) de la zidovudine a été observée en cas de co-
administration avec la lamivudine. Toutefois, l’exposition globale (ASC) n’a pas été significativement
modifiée. La zidovudine n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine. Une diminution de
la C
max
de la zidovudine (20%) et de la lamivudine (35%) a été observée avec l’abacavir.
Distribution
Après injection intraveineuse d’abacavir, de lamivudine et de zidovudine, le volume de distribution
moyen est de respectivement 0,8 l/kg, 1,3 l/kg et 1,6 l/kg. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine
présente une pharmacocinétique linéaire. La liaison de la lamivudine à l’albumine plasmatique est
faible (<36% de liaison à l’albumine sérique, in vitro). La liaison de la zidovudine aux protéines
plasmatique est de 34 à 38%. Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont
montré une liaison faible à modérée de l’abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ
49%) à des concentrations thérapeutiques d’abacavir. Ceci indique un faible risque d’interactions
médicamenteuses par déplacement des sites de liaison protéique.
Des interactions médicamenteuses mettant en jeu un déplacement des sites de liaison sont peu
probables avec Trizivir.
Les données montrent que la lamivudine et la zidovudine traversent la barrière hémato-méningée et
diffusent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Deux à quatre heures après administration orale, le
24
rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement
d’environ 0,12 et 0,50. La relation entre l’importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le
système nerveux central (SNC) et un quelconque bénéfice clinique n’est pas connue.
Les études réalisées avec l’abacavir ont montré un ratio des ASC d’abacavir “ LCR/plasma ” entre 30
et 44%. Les valeurs mesurées pour les pics de concentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de
CI
50
de l’abacavir (0,08 µg/mL ou 0,26 µM) lorsque l’abacavir a été administré à une posologie de
600 mg deux fois par jour.
Biotransformation
La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme
inchangée. La possibilité d’interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible
en raison d’un métabolisme hépatique limité (5-10%) et d’un faible taux de liaison protéique.
Le composé 5’-glucuronoconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau
plasmatique et urinaire. Il représente environ 50 à 80 % de la dose administrée excrétée par voie
rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, le 3’-amino 3’-déoxythymidine (AMT), a été identifié
après administration par voie intraveineuse.
L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ 2% de la dose administrée
sont excrétés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l’homme, l’abacavir est principalement
métabolisé par l’alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à la formation de
l’acide 5’-carboxylique et du 5’-glucuronoconjugué qui représentent environ 66% de la dose
administrée retrouvée dans les urines.
Elimination
La demi-vie d’élimination de la lamivudine est comprise entre 18 et 19 heures. La clairance
systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 L/h/kg, avec une élimination
essentiellement rénale
(>70%) par le système de transport cationique. Des études chez l’insuffisant rénal ont montré que
l’élimination de la lamivudine était altérée en cas d’atteinte de la fonction rénale. La posologie doit
être diminuée chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min (voir rubrique 4.2).
Après administration intraveineuse de la zidovudine, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heures
et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de
l’ordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire
active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients ayant une
insuffisance rénale sévère.
La demi-vie moyenne de l’abacavir est d’environ 1,5 h. Après administration de doses répétées
d’abacavir (300 mg, 2 fois/jour), aucune accumulation significative d’abacavir n’a été observée.
L’élimination de l’abacavir se fait par métabolisme hépatique suivie d’une excrétion des métabolites
préférentiellement dans les urines. Au niveau urinaire, l’abacavir sous forme inchangée et les
différents métabolites représentent environ 83% de la dose administrée, le reste étant éliminé au
niveau des fèces.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Les données pharmacocinétiques ont été obtenues pour l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine
utilisés séparément. Chez le patient cirrhotique, des données limitées suggèrent qu’une accumulation
de zidovudine peut apparaître chez les patients insuffisants hépatiques en raison d’une diminution de
la glucuronoconjugaison. Les données obtenues chez les patients ayant une insuffisance hépatique
modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n’est pas significativement
affectée par une altération de la fonction hépatique.
25
L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. La pharmacocinétique de l’abacavir a
été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6)
recevant une dose unique de 600 mg ; la valeur médiane (intervalle) de l'ASC a été de 24,1 (10,4 à
54,8) µg.h/mL. Les résultats ont montré que l’ASC et la demi-vie d’élimination de l’abacavir ont été
en moyenne (IC 90%) augmentées respectivement d’un facteur 1,89 [1,32 ; 2,70] et 1,58 [1,22 ; 2,04].
Aucune recommandation définitive de réduction des doses n’est possible chez les patients ayant une
insuffisance hépatique légère en raison de la grande variabilité de l’imprégnation plasmatique en
abacavir. Sur la base des données obtenues avec l'abacavir, Trizivir n'est pas recommandé chez les
patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Insuffisance rénale
La demi-vie d’élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique
moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale
(> 70%) par le système de transport cationique. Des études chez l’insuffisant rénal ont montré que
l’élimination de la lamivudine était altérée en cas d’atteinte de la fonction rénale.
Après administration intraveineuse de la zidovudine, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heures
et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de
l’ordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire
active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients ayant une
insuffisance rénale sévère.
L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avec environ 2% de la dose administrée
excrétés sous forme inchangée au niveau urinaire. La pharmacocinétique de l’abacavir chez les
patients au stade terminal d’insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction
rénale normale. Aucune réduction posologique n’est donc nécessaire chez les patients avec
insuffisance rénale.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min), il est
recommandé d’administrer séparément l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine car les doses de
lamivudine et de zidovudine doivent être adaptées. L’administration de Trizivir est contre-indiquée
chez les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal (voir rubrique 4.3).
Sujets âgés
Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients de plus de 65 ans.
5.3 Données de sécurité précliniques
Chez l’animal, aucune donnée n’est disponible après traitement par l’association abacavir, lamivudine
et zidovudine. Les principaux effets toxiques observés après administration de ces trois médicaments
ont été : anémie, neutropénie et leucopénie.
Mutagénicité et carcinogénicité
L’abacavir, la lamivudine et la zidovudine ne se sont pas avérés mutagènes dans les tests bactériologiques,
mais comme d’autres analogues nucléosidiques, ils ont montré une inhibition de la réplication cellulaire de
l’ADN dans des tests de cytogénicité in vitro sur des cellules de mammifères tel que le test du lymphome de
souris.
La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations
plasmatiques 40 à 50 fois supérieures à celles qui peuvent être atteintes chez l'Homme. Un effet
clastogène a été observé in vivo avec la zidovudine lors du test du micronucléus chez la souris et le rat,
après administration orale de doses répétées. Un nombre plus important de cassures chromosomiques a
été également observé au niveau des lymphocytes circulant de patients atteints de SIDA et traités par
la zidovudine.
Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée à l'ADN nucléaire des leucocytes chez
les sujets adultes, y compris les femmes enceintes, recevant de la zidovudine pour le traitement de
l'infection par le VIH-1 ou pour la prévention de la transmission materno-fœtale. La zidovudine est
26
également incorporée à l'ADN des leucocytes du sang de cordon des nouveau-nés dont les mères
étaient traitées par la zidovudine. Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a
comparé la zidovudine seule par rapport à l'association zidovudine-lamivudine, avec une exposition
comparable à l’homme. Chez les fœtus exposés in utero à l'association, cette étude a démontré une
incorporation des analogues nucléosidiques à l'ADN plus importante dans divers organes du fœtus
ainsi qu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères par rapport, à ceux exposés
uniquement à la zidovudine. La signification clinique de ces résultats est inconnue.
L’abacavir présente un faible potentiel d’induction d’aberrations chromosomiques à la fois in vitro et
in vivo pour les plus fortes concentrations testées. Tout risque potentiel chez l'homme devra donc être
évalué en considérant les bénéfices attendus du traitement.
Le potentiel carcinogène de l’association abacavir-lamivudine-zidovudine n’a pas été testé.
Au cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris après
administration orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène n’a été mis en évidence. Dans les
études de carcinogenèse réalisées chez la souris et le rat après administration orale de zidovudine, des
tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées. Une étude de cancérogenèse
intravaginale à été réalisée ultérieurement et a confirmé l'hypothèse selon laquelle les tumeurs
vaginales étaient le résultat d'une exposition locale, à long terme, de l'épithélium vaginal du rongeur à
des concentrations élevées de zidovudine non métabolisée dans l'urine. Aucune autre tumeur liée à la
zidovudine n’a été observée chez les animaux mâles ou femelles des deux espèces.
Deux études supplémentaires de carcinogenèse transplacentaire ont été réalisées chez la souris. Dans
une étude réalisée par le US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses
maximales tolérées à des souris gravides du 12
ème
au 18
ème
jour de gestation. Un an après la naissance,
on a observé une incidence accrue de tumeurs pulmonaires, hépatiques et de l'appareil reproducteur
femelle chez les souriceaux exposés à la plus forte dose (420 mg/kg de poids corporel à terme).
Dans une seconde étude, la zidovudine a été administrée à des doses ≤ 40 mg/kg à des souris pendant
24 mois, l'exposition débutant avant la naissance, au 10
ème
jour de gestation. Des tumeurs épithéliales
vaginales d'apparition tardive ont été observées avec une incidence et une période d'apparition
semblables à celles de l'étude de carcinogenèse orale standard. La seconde étude ne fournit ainsi
aucune preuve d’une activité cancérigène transplacentaire de la zidovudine.
En conclusion, même si les données de carcinogenèse transplacentaire provenant de la première étude
représentent un risque hypothétique, ceci doit être mis en balance avec le bénéfice thérapeutique
démontré.
Les études de carcinogénicité après administration d’abacavir par voie orale chez le rat et la souris ont
montré une augmentation de l’incidence des tumeurs bénignes et malignes. Les tumeurs malignes ont
été observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces,
de la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu’au niveau du foie, de la vessie, des ganglions
lymphatiques et du tissu sous-cutané des rats femelles.
La majorité de ces tumeurs sont survenues aux plus fortes doses d’abacavir administrées
(330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat), à l’exception de la tumeur de la glande
préputiale, qui est survenue à une dose de 110 mg/kg chez la souris. L’exposition systémique chez la souris et
le rat, à la dose sans effet, était équivalente à respectivement 3 et 7 fois celle observée chez l’Homme au
cours du traitement.
Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit inconnue, ces données suggèrent que le bénéfice
clinique potentiel attendu l’emporte sur le risque carcinogène chez l’Homme.
Toxicité à doses répétées
Au cours des études toxicologiques, une augmentation du poids du foie a été observée chez le rat et le
singe après administration d’abacavir. La pertinence clinique de ces observations est inconnue. Au
cours des essais cliniques, aucune hépatotoxicité de l’abacavir n’a été mise en évidence. De plus, une
autoinduction du métabolisme de l’abacavir ou l’induction du métabolisme d’autres médicaments
métabolisés au niveau hépatique n’a pas été observée chez l’homme.
27
Chez la souris et le rat, une dégénérescence myocardique discrète a été observée après administration
d’abacavir sur une période de deux ans. L’exposition systémique était équivalente à 7 à 24 fois
l’exposition systémique attendue chez l’Homme. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas
connue.
Toxicologie de la reproduction
Aucun signe de tératogénicité n’est apparu lors des études réalisées chez l’animal avec la lamivudine.
Cependant, des observations indiquent une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la
lapine suite à une exposition systémique relativement faible et comparable à celle obtenue chez
l’Homme. Un effet similaire n’a pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique
très élevée.
Des effets similaires ont été observés chez ces deux espèces avec la zidovudine, uniquement après une
exposition systémique très élevée. La zidovudine administrée à des doses materno-toxiques chez des
rats femelles pendant la période d’organogenèse a montré une augmentation de la fréquence des
malformations fœtales. Aucune preuve de l’augmentation de la fréquence d’anomalies fœtales n’a été
cependant observée aux doses plus faibles.
Une toxicité de l’abacavir sur le développement embryonnaire et fœtal a été observée chez le rat et non
retrouvée chez le lapin. Ces observations incluaient une diminution du poids des fœtus, un œdème
fœtal, ainsi qu’une augmentation des malformations squelettiques, une augmentation des morts intra-
utérines précoces et des mort-nés. Au vu de cette toxicité embryo-fœtale, aucune conclusion ne peut
être tirée quant au potentiel tératogène de l’abacavir.
Une étude de fertilité chez le rat a montré que l’abacavir n’a pas d’effet sur la fertilité des animaux
mâles ou femelles. Il en est de même pour la lamivudine et la zidovudine. Aucun effet de la
zidovudine sur le nombre, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes chez l’homme n’a été mis
en évidence.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium.
Pelliculage du comprimé :
Opadry Green 03B11434 contenant : hypromellose, dioxyde de titane, polyéthylène glycol, laque
aluminium de carmin d’indigo, oxyde de fer jaune.
6.2 Incompatibilités
Sans objet
6.3 Durée de conservation
Deux ans
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Trizivir est disponible en boîte de 60 comprimés conditionnés sous plaquettes blanches opaques en
PCTFE/PVC-Aluminium ou sous plaquettes avec sécurité enfant en PVC/PCTFE/PVC-
28
Aluminium/Papier, ou en flacon en polyéthylène de haute densité (HDPE) avec fermeture de sécurité
enfant contenant 60 comprimés.
6.6. Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/00/156/002 – 60 comprimés sous plaquettes (PCTFE/PVC-Aluminium)
EU/1/00/156/003 – 60 comprimés en flacon
EU/1/00/156/004 – 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PCTFE/PVC-Aluminium/Papier)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 décembre 2000
Date du dernier renouvellement : 29 novembre 2010
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
29
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
30
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna
ul. Grunwaldzka 189
60-322 Poznan
Pologne
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
31
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
32
A. ETIQUETAGE
33
Trizivir 300 mg / 150 mg / 300 mg, comprimés pelliculés
abacavir/lamivudine/zidovudine
Chaque comprimé pelliculé contient :
300 mg d’abacavir (sulfate)
150 mg de lamivudine
300 mg de zidovudine
60 comprimés pelliculés
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
Veuillez détacher la carte de mise en garde. Elle contient des informations importantes sur la
tolérance du produit.
ATTENTION : en cas d’apparition d’un quelconque symptôme évoquant des réactions
d’hypersensibilité, veuillez contacter IMMEDIATEMENT votre médecin.
“Tirer ici” (avec la carte de mise en garde attachée)
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR (BLISTER) X 60 COMPRIMES PELLICULES
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
6.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
34
EXP
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
EU/1/00/156/002 (PCTFE/PVC-Aluminium)
EU/1/00/156/004 (PVC/PCTFE/PVC-Aluminium/Papier)
Lot
Médicament soumis à prescription médicale.
Trizivir
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
8. DATE DE PEREMPTION
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
13. NUMERO DU LOT
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
35
SN
NN
36
Trizivir 300 mg / 150 mg / 300 mg comprimés
abacavir/lamivudine/zidovudine
ViiV Healthcare BV
EXP
Lot
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
BLISTER X 60 COMPRIMES PELLICULES
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
3. DATE DE PEREMPTION
4. NUMERO DE LOT
5. AUTRE
37
Trizivir 300 mg / 150 mg / 300 mg, comprimés pelliculés
abacavir/lamivudine/zidovudine
Chaque comprimé pelliculé contient :
300 mg d’abacavir (sulfate)
150 mg de lamivudine
300 mg de zidovudine
60 comprimés pelliculés
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
Veuillez détacher la carte de mise en garde. Elle contient des informations importantes sur la
tolérance du produit.
ATTENTION : en cas d’apparition d’un quelconque symptôme évoquant des réactions
d’hypersensibilité, veuillez contacter IMMEDIATEMENT votre médecin.
“Tirer ici” (avec la carte de mise en garde attachée)
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR (FLACON) X 60 COMPRIMES PELLICULES
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE VUE DES ENFANTS
6.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
38
EXP
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
EU/1/00/156/003
Lot
Médicament soumis à prescription médicale.
Trizivir
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
8. DATE DE PEREMPTION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
13. NUMERO DU LOT
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
39
PC
SN
NN
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
40
Trizivir 300 mg / 150 mg / 300 mg, comprimés pelliculés
abacavir/lamivudine/zidovudine
Chaque comprimé pelliculé contient :
300 mg d’abacavir (sulfate)
150 mg de lamivudine
300 mg de zidovudine
60 comprimés pelliculés
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
EXP
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE (ETIQUETTE FLACON) X 60 COMPRIMES
PELLICULES
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
6.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) , SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
41
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
EU/1/00/156/003
Lot
Médicament soumis à prescription médicale.
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
13. NUMERO DU LOT
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
42
TRIZIVIR COMPRIMES (étui plaquettes thermoformées et flacon)
FACE 1
Trizivir contient de l’abacavir. Certains patients prenant Trizivir peuvent donc développer une
réaction d’hypersensibilité (réaction allergique grave) qui peut menacer le pronostic vital en cas de
poursuite du traitement. CONTACTEZ IMMEDIATEMENT VOTRE MEDECIN qui vous
indiquera si vous devez arrêter de prendre Trizivir, si :
1) vous présentez une éruption cutanée OU,
2) vous présentez des symptômes appartenant à au moins DEUX des catégories suivantes :
• fièvre,
• essoufflement, maux de gorge ou toux,
• nausées ou vomissements ou diarrhée ou douleurs abdominales,
• fatigue ou courbatures sévères ou sensation de malaise général.
Si vous avez arrêté le traitement par Trizivir en raison de cette réaction, VOUS NE DEVEZ JAMAIS
REPRENDRE Trizivir, ni tout autre médicament contenant de l’abacavir (ex. : Kivexa, Ziagen ou
Triumeq) car cela peut entraîner, dans les heures qui suivent, une chute de votre pression artérielle
mettant en jeu le pronostic vital, voire le décès.
(voir au verso)
FACE 2
Contactez immédiatement votre médecin si vous suspectez une réaction d’hypersensibilité à Trizivir.
Veuillez indiquer ci-dessous les coordonnées de votre médecin :
Docteur : .......................……………………………
Tél. : …...........………................……………………
En cas d’absence de celui-ci, veuillez contacter immédiatement un autre médecin pour un avis
médical (par exemple : service des urgences de l’hôpital le plus proche).
Pour toute information générale concernant Trizivir, contactez (insérer ici le nom et le numéro de
téléphone du représentant local).
IMPORTANT - CARTE DE MISE EN GARDE
TRIZIVIR Comprimés
(sulfate d’abacavir / lamivudine / zidovudine)
Conserver cette carte sur vous en permanence
43
B. NOTICE
44
Notice : information de l’utilisateur
Trizivir 300 mg / 150 mg / 300 mg, comprimés pelliculés
abacavir / lamivudine / zidovudine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
IMPORTANT – Réactions d'hypersensibilité
Trizivir contient de l’abacavir (qui est également une substance active de médicaments tels que
Kivexa, Triumeq et Ziagen). Certaines personnes prenant de l'abacavir peuvent développer une
réaction d'hypersensibilité (une réaction allergique grave), qui peut menacer le pronostic vital en cas
de poursuite d’un traitement contenant de l’abacavir.
Vous devez lire attentivement toutes les informations du paragraphe "Réactions
d'hypersensibilité" figurant dans l'encadré à la rubrique 4.
Une Carte de Mise en Garde est incluse dans la boîte de Trizivir pour vous rappeler, ainsi qu’à
l’équipe médicale, le risque d'hypersensibilité à l'abacavir. Détachez cette carte et conservez-la sur
vous en permanence.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Trizivir et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Trizivir
3. Comment prendre Trizivir
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Trizivir
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu'est-ce que Trizivir et dans quel cas est-il utilisé
Trizivir est indiqué dans le traitement de l'infection par le VIH (Virus de l’Immunodéficience
Humaine) chez l'adulte.
Trizivir contient trois substances actives qui sont utilisées pour traiter l'infection par le VIH :
l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine. Ces trois substances actives appartiennent toutes à une
classe de médicaments antirétroviraux appelés analogues nucléosidiques inhibiteurs de la
transcriptase inverse (INTI).
Trizivir vous aide à contrôler votre maladie. Trizivir ne guérit pas l'infection par le VIH ; il diminue la
quantité de virus dans votre corps, et la maintient à un niveau bas. Ceci permet à votre corps
d'augmenter le nombre de cellules CD4 dans votre sang. Les cellules CD4 sont un type de globule
blanc, important pour aider votre corps à combattre les infections.
Tout le monde ne répond pas au traitement par Trizivir de manière identique. Votre médecin s'assurera
régulièrement de l'efficacité de votre traitement.
45
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Trizivir
Ne prenez jamais Trizivir :
• si vous êtes allergique (hypersensible) à l'abacavir (ou à n'importe quel autre médicament
contenant de l’abacavir – comme Kivexa, Triumeq ou Ziagen), à la lamivudine ou à la
zidovudine, ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la
rubrique 6.
Lisez attentivement toutes les informations relatives aux réactions d'hypersensibilité à la
rubrique 4.
• si vous avez des problèmes graves au niveau des reins
• si vous avez un taux très bas de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (neutropénie).
Si vous pensez être dans l'un de ces cas, vérifiez-le auprès de votre médecin.
Faites attention avec Trizivir
Certaines personnes traitées par Trizivir sont plus à risque de développer des effets indésirables
graves. Vous devez être conscient de l'augmentation de ce risque :
• si vous avez une maladie du foie modérée ou sévère
• si vous avez déjà eu une maladie du foie, y compris une hépatite B ou C (si vous êtes infecté par
le virus de l'hépatite B, n'arrêtez pas votre traitement par Trizivir sans l'avis de votre médecin, car
votre hépatite peut se réactiver)
• si vous souffrez d'un important surpoids (particulièrement si vous êtes une femme)
Si vous vous trouvez dans l'un de ces cas, parlez-en à votre médecin avant de prendre
Trizivir. Vous pourriez avoir besoin d'examens supplémentaires, y compris des analyses de
sang, tant que vous prendrez votre médicament. Pour plus d'informations, reportez-vous à
la rubrique 4.
Réactions d’hypersensibilité à l’abacavir
Même les patients qui ne sont pas porteurs du gène HLA-B*5701 peuvent développer une réaction
d'hypersensibilité (une réaction allergique grave).
Lisez attentivement toutes les informations concernant les réactions d'hypersensibilité à la
rubrique 4 de cette notice.
Risque d’évènements cardiovasculaires
Il n’est pas exclu que l'abacavir puisse être associé à une augmentation du risque d’évènements
cardiovasculaires.
Si vous avez des problèmes cardiovasculaires, si vous fumez ou si vous souffrez d’autres
maladies pouvant augmenter votre risque d'avoir des maladies cardiovasculaires, telles
qu'une hypertension ou un diabète, informez-en votre médecin. N'arrêtez pas votre
traitement par Trizivir sauf si votre médecin vous conseille de le faire.
Soyez vigilant en cas de symptômes importants
Certaines personnes prenant Trizivir développent d'autres maladies, qui peuvent être graves. II est
nécessaire que vous connaissiez les signes et les symptômes importants devant vous alerter pendant
votre traitement par Trizivir.
Prenez connaissance des informations contenues dans le paragraphe "Quels sont les
autres effets indésirables éventuels de Trizivir" à la rubrique 4 de cette notice.
46
Autres médicaments et Trizivir
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, ou avez récemment pris d'autres
médicaments, y compris des médicaments à base de plantes ou d'autres médicaments obtenus sans
ordonnance.
N'oubliez pas de prévenir votre médecin ou votre pharmacien si vous commencez à prendre un
nouveau médicament pendant votre traitement par Trizivir.
Ne prenez pas les médicaments suivants avec Trizivir :
• la stavudine ou l’emtricitabine, utilisées dans le traitement de l'infection par le VIH
• d’autres médicaments contenant de la lamivudine, utilisés dans le traitement de l’infection par le
VIH ou de l’infection par le virus de l’hépatite B
• la ribavirine ou des injections de ganciclovir, utilisées dans le traitement des infections virales
• de fortes doses de cotrimoxazole, un antibiotique
• la cladribine, utilisée pour traiter la leucémie à tricholeucocytes
Prévenez votre médecin si vous êtes traité par l'un de ces médicaments.
Certains médicaments sont susceptibles de faire apparaître plus fréquemment des effets
indésirables, ou d'aggraver des effets indésirables existants.
Ceux-ci comprennent :
• le valproate de sodium, utilisé dans le traitement de l'épilepsie
• l'interféron, utilisé dans le traitement d’infections virales
• la pyriméthamine, utilisée dans le traitement du paludisme et d'autres infections parasitaires
• la dapsone, utilisée pour prévenir la pneumonie et traiter les infections de la peau
• le fluconazole ou la flucytosine, utilisés dans le traitement des infections fongiques telles que la
candidose
• la pentamidine ou l'atovaquone, utilisés dans le traitement des infections parasitaires telles que les
pneumonies à Pneumocystis jirovecii (souvent désignées par PPC)
• l'amphotéricine ou le cotrimoxazole, utilisés dans le traitement des infections fongiques et
bactériennes
• le probénécide, utilisé dans le traitement de la goutte et d'autres affections similaires, et donné avec
certains antibiotiques de manière à en améliorer l'efficacité
• la méthadone, utilisée comme substitut de l'héroïne
• la vincristine, la vinblastine ou la doxorubicine, utilisées dans le traitement du cancer
Prévenez votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments.
Certains médicaments peuvent interagir avec Trizivir
Ceux-ci comprennent :
• la clarithromycine, un antibiotique.
Si vous êtes traité par clarithromycine, prenez votre dose au moins 2 heures avant ou après
celle de Trizivir.
• la phénytoïne, utilisée dans le traitement de l'épilepsie.
Prévenez votre médecin si vous prenez de la phénytoïne. Il peut être amené à exercer une
surveillance accrue de votre état pendant votre traitement par Trizivir.
• les médicaments (généralement sous forme liquide) contenant du sorbitol et autres polyols (tels
que xylitol, mannitol, lactitol ou maltitol), s’ils sont utilisés régulièrement.
Prévenez votre médecin ou pharmacien si vous prenez l’un de ces médicaments.
• le riociguat, utilisé pour traiter l'hypertension dans les vaisseaux sanguins (les artères pulmonaires)
qui transportent le sang du cœur vers les poumons.
Votre médecin pourrait être amené à réduire votre dose de riociguat, car l'abacavir peut augmenter les
taux sanguins de riociguat.
Méthadone et Trizivir
47
L'abacavir augmente la vitesse à laquelle la méthadone est éliminée de votre corps. Si vous prenez de
la méthadone, vous devrez faire l'objet de contrôles afin de déceler d'éventuels symptômes de manque
et votre dose de méthadone pourra être éventuellement modifiée.
Grossesse
Si vous êtes enceinte, si une grossesse survient ou si vous planifiez une grossesse, discutez avec
votre médecin des risques encourus et des bénéfices attendus du traitement par Trizivir pendant
la grossesse, pour vous et votre bébé.
Trizivir, comme d'autres médicaments similaires, peut causer des effets indésirables chez le fœtus.
Si vous avez pris Trizivir pendant votre grossesse, votre médecin peut demander à voir votre enfant
régulièrement en consultation afin de surveiller son développement. Ces consultations pourront
comporter des tests sanguins et d’autres types de tests. Chez les enfants dont la mère a été traitée par
des INTIs pendant la grossesse, le bénéfice attendu de la protection contre l’infection par le VIH est
supérieur au risque de survenue d’effets indésirables.
Allaitement
L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par
le VIH peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel. Une petite quantité des
composants de Trizivir peut également passer dans le lait maternel.
Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que possible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Trizivir peut vous faire ressentir des vertiges ou d'autres effets indésirables pouvant diminuer votre
vigilance.
Ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machine à moins que vous ne vous sentiez
parfaitement bien.
Information importante concernant certains composants des comprimés de Trizivir
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par unité posologique, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Trizivir
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Restez en contact avec votre médecin, et n'arrêtez pas votre traitement par Trizivir sans son avis.
Quelle quantité de Trizivir aurez-vous besoin de prendre
Chez l’adulte, la dose habituelle de Trizivir est d’un comprimé deux fois par jour.
Prenez vos comprimés à intervalles réguliers, en espaçant chaque prise d'environ 12 heures.
Avalez les comprimés entiers, avec de l’eau. Trizivir peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Si vous avez pris plus de Trizivir que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de Trizivir que vous n’auriez dû, contactez votre médecin, votre pharmacien ou
le service d’urgence de l’hôpital le plus proche, pour avis.
Si vous oubliez de prendre Trizivir
Si vous avez oublié de prendre une dose de votre médicament, prenez la dose oubliée dès que possible,
puis poursuivez votre traitement normalement. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose
que vous avez oublié de prendre.
Il est important que vous preniez Trizivir régulièrement, car une prise irrégulière peut entraîner une
perte de son efficacité contre l’infection par le VIH et est susceptible d’augmenter le risque de réaction
48
d’hypersensibilité.
Si vous arrêtez de prendre Trizivir
Si vous avez arrêté votre traitement par Trizivir, pour quelque raison que ce soit, tout particulièrement parce
que vous pensez avoir des effets indésirables ou en raison d’une autre maladie :
Consultez votre médecin avant de reprendre votre traitement. Il vérifiera si vos
symptômes étaient liés à une réaction d'hypersensibilité. S'il pense que cela pouvait être le cas,
il vous demandera de ne jamais reprendre votre traitement par Trizivir, ni par tout
autre médicament contenant de l'abacavir (comme Kivexa, Triumeq ou Ziagen). Il est
important que vous respectiez cette consigne.
Si votre médecin vous conseille de reprendre votre traitement par Trizivir, il se peut qu'il vous
demande de prendre vos premières doses dans un lieu où vous aurez facilement accès à des soins
médicaux appropriés si besoin.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Le traitement par Trizivir entraîne souvent une perte de masse graisseuse au niveau des jambes, des
bras et du visage (lipoatrophie). Il a été montré que cette perte de graisse corporelle n’est pas
complètement réversible après l’arrêt de la zidovudine. Votre médecin doit surveiller les signes
évocateurs d’une lipoatrophie. Informez votre médecin si vous remarquez une perte de masse
graisseuse au niveau de vos jambes, de vos bras ou de votre visage. L'apparition de ces signes impose
l'arrêt du traitement par Trizivir et son remplacement par un autre traitement contre le VIH.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Lorsque vous êtes traité pour le VIH, il est difficile d'affirmer qu'un symptôme est lié à un effet
indésirable de Trizivir ou d'autres médicaments que vous prenez, ou bien à l'infection par le VIH en
elle-même. Il est donc très important que vous informiez votre médecin de tout changement de
votre état de santé.
Même les patients qui ne sont pas porteurs du gène HLA-B*5701 peuvent développer une
réaction d'hypersensibilité (une réaction allergique grave), comme expliqué dans cette notice,
dans l’encadré intitulé "Réactions d'hypersensibilité".
Il est très important que vous lisiez et compreniez les informations concernant cette réaction
grave.
En dehors des effets indésirables de Trizivir listés ci-dessous, d'autres maladies peuvent se
développer au cours du traitement.
II est important que vous lisiez les informations mentionnées dans le paragraphe "Quels sont
les autres effets indésirables éventuels de Trizivir".
49
Quelles sont les personnes susceptibles de développer ce type de réactions ?
Toute personne prenant Trizivir est susceptible de développer une réaction d'hypersensibilité à
l'abacavir, qui pourrait menacer le pronostic vital en cas de poursuite du traitement par Trizivir.
Vous avez plus de risque de développer une telle réaction si vous êtes porteur d'un gène appelé
HLA-B*5701 (bien que vous puissiez développer une réaction d'hypersensibilité sans être porteur de
ce gène). Vous devrez avoir fait l'objet d'un dépistage pour détecter la présence de ce gène avant que
Trizivir ne vous soit prescrit. Si vous savez que vous êtes porteur de ce gène, informez-en votre
médecin avant de prendre Trizivir.
Dans une étude clinique, environ 3 à 4 patients sur 100 traités par abacavir et non porteurs du gène
appelé HLA-B*5701 ont développé une réaction d'hypersensibilité.
Quels sont les symptômes ?
Les symptômes les plus fréquemment rapportés sont :
• fièvre (température corporelle élevée) et éruption cutanée
Les autres symptômes fréquemment observés sont :
• nausées (envie de vomir), vomissements, diarrhée, douleurs abdominales (mal au ventre) et fatigue
intense
D'autres symptômes possibles incluent :
Douleurs articulaires ou musculaires, gonflement au niveau du cou, essoufflement, maux de gorge,
toux, maux de tête occasionnels, inflammation oculaire (conjonctivite), ulcérations buccales/aphtes,
hypotension, fourmillements, ou engourdissements des mains ou des pieds.
A quel moment ces réactions peuvent-elles survenir ?
Les réactions d'hypersensibilité peuvent survenir à n’importe quel moment du traitement par Trizivir,
mais sont plus susceptibles de survenir au cours des 6 premières semaines de traitement.
Contactez immédiatement votre médecin :
1. si vous développez une éruption cutanée, OU
2. si vous présentez des symptômes appartenant à au moins 2 des catégories suivantes :
- fièvre
- essoufflement, maux de gorge ou toux
- nausées ou vomissements, diarrhée ou douleurs abdominales
- fatigue intense ou courbatures, ou une sensation de malaise général
Il se peut que votre médecin vous conseille d'arrêter votre traitement par Trizivir.
Si vous avez arrêté votre traitement par Trizivir
Si vous avez arrêté de prendre Trizivir en raison d'une réaction d'hypersensibilité, vous ne
devez JAMAIS REPRENDRE votre traitement par Trizivir, ni par aucun autre médicament
contenant de l'abacavir (comme Kivexa, Triumeq ou Ziagen), car cela pourrait causer, en quelques
heures, une chute importante de votre pression artérielle, pouvant entraîner la mort.
Si vous avez arrêté de prendre Trizivir, pour quelque raison que ce soit - et tout particulièrement parce
que vous pensez avoir des effets indésirables, ou en raison d’une autre maladie :
Consultez votre médecin avant de reprendre votre traitement. Il vérifiera si vos
Réactions d'hypersensibilité
Trizivir contient de l’abacavir (qui est également une substance active de Kivexa, Triumeq et
Ziagen).
L’abacavir peut entraîner une réaction allergique grave appelée « réaction d’hypersensibilité ».
Ces réactions d’hypersensibilité ont été plus fréquemment observées chez les personnes prenant des
médicaments contenant de l’abacavir.
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symptômes étaient liés à une réaction d'hypersensibilité. S'il pense que cela pouvait être le cas, il
vous demandera alors de ne jamais reprendre votre traitement par Trizivir, ni par tout
autre médicament contenant de l'abacavir (comme Kivexa, Triumeq ou Ziagen). Il est
important que vous respectiez cette consigne.
Parfois, des réactions d’hypersensibilité sont survenues chez des personnes ayant repris un
traitement contenant de l’abacavir, bien qu’elles n’avaient présenté qu’un seul des symptômes
signalés sur la Carte de Mise en Garde avant l’arrêt du traitement.
Très rarement, des patients ayant déjà pris des médicaments contenant de l’abacavir sans avoir
développé de symptôme d’hypersensibilité, ont développé une réaction d’hypersensibilité lors de la
reprise de ces médicaments.
Si votre médecin vous conseille de reprendre votre traitement par Trizivir, il se peut qu'il vous
demande de prendre vos premières doses dans un lieu où vous aurez facilement accès à des soins
médicaux appropriés si besoin.
Si vous êtes hypersensible à Trizivir, vous devez rapporter tous les comprimés de Trizivir
inutilisés pour destruction. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.
Une Carte de Mise en Garde est incluse dans la boîte de Trizivir pour vous rappeler, ainsi qu’à
l’équipe médicale, le risque de réaction d’hypersensibilité. Détachez cette carte et conservez-la
sur vous en permanence.
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner plus d'1 personne sur 10 prenant Trizivir :
• maux de tête
•
envie de vomir (nausées)
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 10 prenant Trizivir :
• réaction d'hypersensibilité
•
vomissements
•
diarrhée
•
maux d’estomac
•
perte d'appétit
•
sensation de vertige
•
fatigue, manque d'énergie
•
fièvre (température corporelle élevée)
•
sensation généralisée de malaise
•
troubles du sommeil (insomnie)
•
douleurs musculaires et sensation d'inconfort
•
douleurs au niveau des articulations
•
toux
•
nez irrité ou nez qui coule
•
éruption cutanée
•
chute des cheveux
Les effets indésirables fréquents, pouvant être révélés par une analyse de sang sont les suivants :
• un faible nombre de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (neutropénie ou leucopénie)
•
une augmentation du taux d'enzymes du foie
•
une augmentation de la quantité de bilirubine (une substance produite par le foie) dans le sang,
pouvant entraîner un jaunissement de la peau
Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 100 prenant Trizivir :
• essoufflement
•
gaz (flatulences)
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• démangeaisons
•
faiblesse musculaire
Un effet indésirable peu fréquent, pouvant être révélé par une analyse de sang, est :
• une diminution du nombre de cellules impliquées dans la coagulation du sang (thrombocytopénie),
ou de toutes les cellules sanguines (pancytopénie)
Effets indésirables rares
Ils peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 1000 prenant Trizivir :
• troubles du foie tels que : jaunisse, augmentation de la taille du foie ou augmentation des graisses
dans le foie, inflammation du foie (hépatite)
•
acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang : voir le paragraphe suivant "Quels sont les
autres effets indésirables éventuels de Trizivir")
•
inflammation du pancréas (pancréatite)
•
douleurs au niveau de la poitrine ; maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathie)
•
convulsions
•
sentiment d'anxiété ou de dépression, manque de concentration, envie de dormir
•
indigestion, modification du goût
•
modification de la couleur des ongles, de la peau ou de l'intérieur de la bouche
•
symptôme pseudo-grippal – frissons et sueur
•
fourmillements au niveau de la peau (piqûres d'aiguilles)
•
sensation de faiblesse au niveau des membres
•
altération du tissu musculaire
•
engourdissement
•
envie fréquente d'uriner
•
augmentation du volume des seins chez les hommes
Les effets indésirables rares, pouvant être révélés par une analyse de sang sont les suivants :
• augmentation du taux d'une enzyme appelée amylase
•
absence de production de nouveaux globules rouges par votre moelle osseuse (aplasie
érythrocytaire)
Effets indésirables très rares
Ils peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 10 000 prenant Trizivir :
• éruptions cutanées, pouvant former des cloques ayant l’apparence d’une petite cible (petites taches
centrales sombres entourées d’une zone pâle bordée d’un anneau sombre) (érythème polymorphe)
•
éruption cutanée étendue, avec ampoules et desquamation (peau qui pèle), particulièrement autour
de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales (syndrome de Stevens-Johnson), ainsi qu'une
forme plus grave d'éruption cutanée entraînant une desquamation sur plus de 30 % de la surface
corporelle (nécrolyse épidermique toxique)
Si vous constatez l'un de ces symptômes, consultez un médecin de toute urgence.
Un effet indésirable très rare, pouvant être révélé lors d'une analyse de sang est :
• l'absence de production de nouveaux globules rouges et blancs par votre moelle osseuse (anémie
aplasique)
Si vous constatez des effets indésirables
Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou gênant ou si vous présentez
des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou
votre pharmacien.
Quels sont les autres effets indésirables éventuels de Trizivir
D'autres maladies peuvent se développer au cours d'un traitement par Trizivir.
Symptômes d’infection et d’inflammation
Réactivation d’anciennes infections
Le système immunitaire des personnes à un stade avancé de leur infection par le VIH (SIDA) est
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affaibli, ce qui peut favoriser la survenue d'infections graves (infections opportunistes). Au démarrage
du traitement, ces personnes peuvent se rendre compte que des infections antérieures, jusque là
invisibles, surviennent de façon soudaine, causant des signes et symptômes révélateurs d'une
inflammation. Ces symptômes sont probablement dus au fait que le système immunitaire de leur
organisme se renforce, et que le corps commence par conséquent à combattre ces infections.
Ces symptômes incluent généralement une fièvre, accompagnée de certains des symptômes suivants :
• maux de tête
• maux d’estomac
• difficultés à respirer
Dans de rares cas, comme le système immunitaire se renforce, il peut également attaquer les tissus
sains du corps (maladie auto-immune). Les symptômes des maladies auto-immunes peuvent apparaître
plusieurs mois après le début du traitement contre l’infection par le VIH. Ces symptômes incluent :
• palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers) ou tremblements
• hyperactivité (agitation et mouvements excessifs)
• faiblesse partant des mains et des pieds et remontant vers le tronc
Si vous développez un ou plusieurs symptômes d’infection pendant votre traitement par Trizivir :
Informez-en immédiatement votre médecin. Ne prenez pas d'autres médicaments pour
traiter l'infection sans avis médical.
L'acidose lactique est un effet indésirable rare mais grave
Certaines personnes traitées par Trizivir peuvent développer une maladie appelée acidose lactique,
accompagnée d'une augmentation de la taille du foie.
L'acidose lactique est causée par une accumulation d'acide lactique dans le corps. Cet effet indésirable
se produit rarement. Si toutefois il survient, il apparaît généralement après quelques mois de
traitement. Cette maladie peut mettre votre vie en danger en causant des dommages à certains organes
internes.
L'acidose lactique apparaît plus souvent chez les personnes qui ont une maladie du foie, ou en cas
d'obésité (surpoids important), particulièrement chez la femme.
Les signes indicateurs d'une acidose lactique comprennent :
• une envie de vomir (nausées), des vomissements
• des douleurs au niveau de l'estomac
• une sensation de malaise général
• une perte d’appétit, une perte de poids
• une respiration profonde, rapide ; des difficultés à respirer
• un engourdissement ou une sensation de faiblesse au niveau des membres
Un suivi régulier sera réalisé par votre médecin pendant votre traitement par Trizivir afin de détecter
tout signe pouvant indiquer un début d'acidose lactique. Si l'un des symptômes listés ci-dessus se
manifeste, ou pour tout autre symptôme qui vous inquiète :
Consultez votre médecin dès que possible.
Vous pouvez développer des problèmes osseux
Certains patients prenant une association de traitements contre le VIH peuvent développer une maladie
appelée ostéonécrose. Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu osseux par manque
d'irrigation sanguine de l'os. Le risque de développer cette maladie est plus important chez les
personnes qui :
• sont sous traitement par association d'antirétroviraux depuis longtemps
• prennent également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes
• consomment de l'alcool
• ont un système immunitaire très affaibli
• sont en surpoids
Les signes évocateurs d'une ostéonécrose comprennent :
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• une raideur au niveau des articulations
• des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule)
• des difficultés pour se mouvoir
Si vous remarquez un ou plusieurs de ces symptômes :
Informez-en votre médecin.
D'autres effets indésirables peuvent être révélés par une analyse de sang
Trizivir peut également causer :
• une augmentation des taux d'acide lactique dans le sang, pouvant, dans de rares cas, entraîner une
acidose lactique
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci
s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur
la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Trizivir
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Trizivir
Les substances actives dans chaque comprimé pelliculé de Trizivir sont 300 mg d'abacavir (sous forme
de sulfate), 150 mg de lamivudine et 300 mg de zidovudine.
Les autres composants sont : cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique et stéarate de
magnésium pour le noyau du comprimé. Le pelliculage du comprimé contient : hypromellose, dioxyde
de titane, polyéthylène glycol, laque d'aluminium de carmin d’indigo et oxyde de fer jaune.
Qu’est-ce que Trizivir et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Trizivir sont gravés "GX LL1" sur une face. Ils sont de couleur bleu/vert,
de forme oblongue et sont conditionnés sous plaquettes thermoformées contenant 60 comprimés ou
dans un flacon avec fermeture de sécurité enfant, contenant 60 comprimés.
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
Fabricant
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna, ul. Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Pologne
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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare
srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tel: + 370 80000334
България
ViiV Healthcare BV
Te
л.: + 359 80018205
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 36 80088309
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk
-info@gsk.com
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: + 356 80065004
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203
0038-10
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0) 33 2081199
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: + 372
8002640
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Ελλάδα
GlaxoSmithKline
Μονοπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ
: + 30 210 68 82 100
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel:
+34 900 923 501
es
-ci@viivhealthcare.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33 (0)1 39 17
69 69
Infomed@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385
800787089
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE,
UNIPESSOAL, LDA
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
România
ViiV Healthcare BV
Tel: + 40 800672524
55
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 386 80688869
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: + 421 800500589
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 (0)45
7741600
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ
: + 357 80070017
Sverige
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Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371
80205045
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
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ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION
DES TERMES DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
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Conclusions scientifiques
Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC sur les PSUR concernant abacavir / lamivudine / zidovudine, les
conclusions scientifiques du PRAC sont les suivantes :
Au vu des données disponibles dans la littérature sur les évènements cardiovasculaires concernant l'abacavir,
incluant un mécanisme d'action plausible, le PRAC considère que les mises en garde et les précautions d'emploi
des produits contenant de l'abacavir doivent être modifiées afin de refléter de manière adéquate l’état actuel des
connaissances sur les évènements cardiovasculaires et, conformément aux recommandations actuelles de
traitement, qu'une recommandation décourageant l'utilisation de produits contenant de l'abacavir chez les
patients présentant un risque cardiovasculaire élevé devrait également être incluse dans les informations sur le
produit. Le PRAC a conclu que les informations sur les produits contenant de l'abacavir / lamivudine /
zidovudine devaient être modifiées en conséquence.
Après avoir examiné la recommandation du PRAC, le CHMP approuve les conclusions générales du PRAC
ainsi que les motifs de sa recommandation.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives à l’abacavir / lamivudine / zidovudine, le CHMP estime que
le rapport bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant abacavir / lamivudine / zidovudine demeure
inchangé, sous réserve des modifications proposées des informations sur le produit.
Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.