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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Aclasta 5 mg solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon de 100 ml de solution contient 5 mg d'acide zolédronique (monohydraté).
Chaque ml de la solution contient 0,05 mg d’acide zolédronique (monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution pour perfusion
Solution limpide et incolore.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Traitement de
• l’ostéoporose post-ménopausique
• l’ostéoporose masculine chez l’adulte
chez les patients à risque élevé de fractures, notamment chez les patients ayant eu une fracture de
hanche récente secondaire à un traumatisme modéré.
Traitement de l’ostéoporose associée à une corticothérapie au long cours par voie générale
• chez les femmes ménopausées
• chez les hommes adultes
à risque élevé de fractures.
Traitement de la maladie de Paget chez les adultes.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Les patients doivent être correctement hydratés avant l'administration d'Aclasta. Cela est
particulièrement important pour les patients âgés (≥65 ans) et les patients qui reçoivent un traitement
diurétique.
Un apport adapté en calcium et vitamine D est recommandé simultanément à l'administration
d'Aclasta.
Ostéoporose
Pour le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique, de l’ostéoporose masculine et le traitement de
l’ostéoporose associée à une corticothérapie au long cours par voie générale, la dose recommandée est
une perfusion intraveineuse de 5 mg d’Aclasta, administrée une fois par an.
La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporose n’a pas été établie. La
nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des
bénéfices et des risques potentiels d’Aclasta, particulièrement après 5 ans ou plus de traitement.
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Chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré, il est
recommandé de réaliser l’administration d’Aclasta 2 semaines au moins après l’intervention sur la
fracture (voir rubrique 5.1). Chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente, secondaire à un
traumatisme modéré, une dose d’attaque de 50 000 à 120 000 UI de vitamine D administrée par voie
orale ou par voie intramusculaire est recommandée avant la première injection d’Aclasta.
Maladie de Paget
Pour la maladie de Paget, Aclasta doit uniquement être prescrit par des médecins expérimentés dans le
traitement de cette pathologie. La dose recommandée est une unique perfusion intraveineuse de 5 mg
d'Aclasta. Chez les patients atteints de la maladie de Paget, il est fortement conseillé d’administrer une
supplémentation adaptée en calcium, correspondant à un apport en calcium élément d’au moins
500 mg deux fois par jour, pendant au moins 10 jours suivant l’administration d’Aclasta (voir
rubrique 4.4).
Répétition du traitement de la maladie de Paget : Il a été observé une période de rémission prolongée
chez les patients répondeurs au traitement de la maladie de Paget après l’administration initiale
d’Aclasta. La répétition du traitement consiste en une perfusion intraveineuse supplémentaire de 5 mg
d’Aclasta à un intervalle d’un an ou plus de l’administration initiale chez les patients pour lesquels il a
été observé une rechute. Les données disponibles concernant une répétition de traitement de la maladie
de Paget sont limitées (voir rubrique 5.1).
Populations particulières
Patients insuffisants rénaux
Aclasta est contre-indiqué chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 35 ml/min (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est
≥ 35 ml/min.
Patients insuffisants hépatiques
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Personnes âgées (≥ 65 ans)
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire puisque la biodisponibilité, la distribution et l'élimination
ont été similaires chez les patients âgés et chez les patients plus jeunes.
Population pédiatrique
Aclasta ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Aucune donnée
n’est disponible chez les enfants de moins de 5 ans. Les données actuellement disponibles pour les
enfants âgés de 5 à 17 ans sont décrites à la rubrique 5.1.
Mode d’administration
Voie intraveineuse
Aclasta est administré voie de perfusion et donné lentement à un taux de perfusion constant. Le temps
de la perfusion ne doit pas être inférieur à 15 minutes. Pour des informations sur la perfusion
d’Aclasta, voir rubrique 6.6.
Les patients traités par Aclasta doivent recevoir la notice et la carte patient.
4.3 Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active, à d’autres bisphosphonates ou à l'un des excipients
mentionnés à la rubrique 6.1.
- Patients ayant une hypocalcémie (voir rubrique 4.4).
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- Insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine < 35 ml/min (voir rubrique 4.4).
- Grossesse ou allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Fonction rénale
L’utilisation d’Aclasta chez des patients présentant une altération sévère de la fonction rénale
(clairance de la créatinine < 35 ml/min) est contre-indiquée, en raison d’un risque plus élevé
d’insuffisance rénale dans cette population.
Une altération de la fonction rénale a été observée après l’administration d’Aclasta (voir rubrique 4.8),
particulièrement chez les patients présentant une altération rénale préexistante ou d’autres facteurs de
risques comme un âge avancé, la prise concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de diurétiques
(voir rubrique 4.5) ou en cas de déshydratation survenant après l’administration d’Aclasta. Une
altération de la fonction rénale a été observée chez des patients après une administration unique.
L’insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou ayant une issue fatale est rarement survenue chez les
patients présentant une altération de la fonction rénale sous-jacente ou avec un des facteurs de risque
décrits ci-dessous.
Les précautions suivantes doivent être prises en compte afin de minimiser le risque d’effets
indésirables rénaux.
• La clairance de la créatinine doit être calculée sur la base du poids corporel réel au moyen de la
formule de Cockcroft-Gault avant chaque administration d’Aclasta.
• L’élévation transitoire de la créatininémie peut être plus importante chez les patients ayant une
altération de la fonction rénale préexistante.
• La surveillance de la créatinine sérique doit être envisagée chez les patients à risque.
• Aclasta doit être utilisé avec précautions lorsqu’il est utilisé de façon concomitante avec des
médicaments susceptibles d’altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.5).
• Les patients, et en particulier les patients âgés et ceux recevant un traitement diurétique, doivent
être correctement hydratés avant l’administration d’Aclasta.
• La dose unique d’Aclasta ne doit pas excéder 5 mg et la durée de la perfusion doit être au
minimum de 15 minutes (voir rubrique 4.2).
Hypocalcémie
Une hypocalcémie préexistante doit être traitée par des apports appropriés de calcium et de vitamine D
avant l’instauration du traitement par Aclasta (voir rubrique 4.3). Les autres troubles du métabolisme
des minéraux doivent également être traités de manière efficace (par ex. hypoparathyroïdie,
malabsorption intestinale du calcium). Une surveillance clinique de ces patients devra être envisagée
par le prescripteur.
Un remodelage osseux élevé est l'une des caractéristiques de la maladie de Paget. En raison du délai
d’action rapide de l’acide zolédronique sur le remodelage osseux, une hypocalcémie transitoire,
parfois symptomatique, peut se produire et atteint généralement une valeur maximale dans les
10 premiers jours suivant l’administration d’Aclasta (voir rubrique 4.8).
Un apport adapté en calcium et vitamine D est recommandé simultanément à l'administration
d'Aclasta. De plus, chez les patients atteints de maladie de Paget, il est fortement conseillé
d'administrer des suppléments appropriés de calcium correspondant à un apport en calcium-élément
d’au moins 500 mg deux fois par jour pendant au moins les 10 jours suivant l'administration d'Aclasta
(voir rubrique 4.2).
Les patients doivent être informés sur les symptômes caractérisant l’hypocalcémie et faire l’objet
d’une surveillance clinique appropriée pendant la période à risque. Il est recommandé de mesurer la
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calcémie avant la perfusion d’Aclasta chez les patients atteints de la maladie osseuse de Paget.
Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rarement
rapportées chez les patients traités par des bisphosphonates, y compris l’acide zolédronique (voir
rubrique 4.8).
Ostéonécrose de la mâchoire
Des ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportées après commercialisation chez des patients
recevant Aclasta (acide zolédronique) dans le traitement de l’ostéoporose (voir rubrique 4.8).
Le début du traitement ou d'un nouveau cycle de traitement doit être retardé chez les patients atteints
de lésions ouvertes, non cicatrisées, des tissus mous de la bouche. Un bilan bucco-dentaire
accompagné de soins dentaires préventifs et d’une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque
est recommandé avant le traitement par Aclasta chez les patients présentant des facteurs de risque.
Les éléments suivants doivent être pris en considération lors de l’évaluation des facteurs de risques de
développer une ostéonécrose de la mâchoire chez un patient :
- Puissance d’action du médicament inhibiteur de la résorption osseuse (risque plus élevé pour les
molécules très puissantes), voie d'administration (risque plus élevé pour l'administration par
voie parentérale) et dose cumulée du traitement inhibiteur de la résorption osseuse.
- Cancer, situations de comorbidité (telles que anémie, coagulopathies, infection), tabagisme.
- Traitements concomitants: corticoïdes, chimiothérapie, inhibiteurs de l'angiogenèse,
radiothérapie de la tête et du cou.
- Mauvaise hygiène bucco-dentaire, maladie parodontale, prothèses dentaires mal ajustées,
antécédents de maladie dentaire, interventions dentaires invasives telles que des extractions
dentaires.
Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire
effectuer des contrôles dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme buccal tels que
la mobilité dentaire, des douleurs ou un gonflement, la non-cicatrisation des plaies ou un écoulement
pendant le traitement par l'acide zolédronique. Pendant la durée du traitement, les interventions
dentaires invasives doivent être effectuées avec prudence et à distance des injections d’acide
zolédronique.
Une prise en charge des patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire doit être mise en
place en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou chirurgien stomatologiste ayant
l’expertise des ostéonécroses de la mâchoire. Une interruption temporaire du traitement par l'acide
zolédronique doit être considérée jusqu'à résolution du problème et si possible jusqu’à l’atténuation
des facteurs de risque qui y contribuent.
L'ostéonécrose du conduit auditif externe
L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en
association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit
auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque
locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe
doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes
auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.
Fractures atypiques du fémur
Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous
bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces
fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du
dessous du petit trochanter jusqu’au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent
après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la
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cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou
des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur
controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture
fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt
du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est
suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.
Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au
niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels
symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.
Réactions de phase aiguë
Des réactions de phase aiguë (RPA) ou symptômes post-administration tels que fièvre, myalgie,
symptômes pseudo-grippaux, arthralgie et céphalée ont été observés, la majorité d’entre eux survenant
dans les trois jours suivant l’administration d’Aclasta.
Les RPA peuvent parfois être graves ou de durée prolongée. L’incidence des symptômes post-
administration peut être réduite grâce à l’administration de paracétamol ou d’ibuprofène peu de temps
après l’administration d’Aclasta. Il est également recommandé de reporter le traitement si le patient est
cliniquement instable en raison d’une pathologie aiguë et une RPA pourrait être problématique (voir
rubrique 4.8).
Général
D’autres médicaments contenant la substance active acide zolédronique sont disponibles pour des
indications en oncologie. Les patients traités par Aclasta ne doivent pas être traités de façon
concomitante par ces médicaments ni par aucun autre bisphosphonate, étant donné que les effets
cumulés de ces médicaments ne sont pas connus.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon de 100 ml d'Aclasta, c’est-à-
dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction avec d’autres médicaments n'a été réalisée. L'acide zolédronique n'est pas
métabolisé par voie systémique et n'interagit pas avec les enzymes du cytochrome P450 humain in
vitro (voir rubrique 5.2). L'acide zolédronique ne se lie pas fortement aux protéines plasmatiques
(liaison d'environ 43 à 55%) ; les interactions résultant du déplacement de médicaments à forte liaison
protéique sont donc peu probables.
L'acide zolédronique est éliminé par excrétion rénale. La prudence est requise en cas d'administration
concomitante d'acide zolédronique et de médicaments susceptibles d'affecter de manière significative
la fonction rénale (par exemple aminosides ou diurétiques susceptibles de provoquer une
déshydratation) (voir rubrique 4.4).
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l’exposition systémique aux
médicaments concomitants principalement excrétés par le rein peut être augmentée.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfants
Aclasta n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer.
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Grossesse
Aclasta est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Il n’existe pas de données
suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'acide zolédronique chez la femme enceinte. Des
études effectuées chez l'animal avec l'acide zolédronique ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction, dont des malformations (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel sur l’être humain n'est
pas connu.
Allaitement
Aclasta est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). L’excrétion de l'acide
zolédronique dans le lait maternel est inconnue.
Fertilité
L’acide zolédronique a été étudié chez les rats pour les effets indésirables potentiels sur la fertilité des
parents et de la génération F1. Ceci a donné lieu à des effets pharmacologiques exacerbés qui ont été
considérés comme liés à l’inhibition du composé responsable de la mobilisation du calcium du
squelette, induisant une hypocalcémie pendant ou autour de la période de l’accouchement, un effet de
classe des bisphosphonates, une dystocie et une fin anticipée de l’étude. Ainsi, ces résultats empêchent
la détermination d’un effet définitif d’Aclasta sur la fertilité chez les humains.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des effets indésirables tels que des vertiges peuvent affecter la capacité à conduire ou à utiliser des
machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le pourcentage global de patients qui ont présenté des effets indésirables survenant après
l’administration était de 44,7%, 16,7% et 10,2% après la première, deuxième et troisième perfusion
respectivement. L’incidence individuelle de ces effets indésirables après la première administration
était : pyrexie (17,1%), myalgie (7,8%), syndrome pseudo-grippal (6,7%), arthralgie (4,8%) et
céphalée (5,1%), voir « réactions de phase aiguë » ci-dessous.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables du Tableau 1 sont listés selon la classification des classes de systèmes
d’organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquences sont définies en
utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent
(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les
effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1
Infections et infestations
Peu fréquent
Grippe, rhinopharyngite
Affections hématologiques et du système
lymphatique
Peu fréquent
Anémie
Affections du système immunitaire
Fréquence
indéterminée**
Réactions d’hypersensibilité incluant de
rares cas de bronchospasme, urticaire et
angiodème et de très rares cas de réaction
ou de choc anaphylactique
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Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Fréquent
Hypocalcémie*
Peu fréquent
Diminution de l’appétit
Rare
Hypophosphatémie
Affections psychiatriques
Peu fréquent
Insomnie
Affections du système nerveux
Fréquent
Céphalées, vertiges
Peu fréquent
Léthargie, paresthésies, somnolence,
tremblements, syncope, dysgueusie
Affections oculaires
Fréquent
Hyperémie oculaire
Peu fréquent
Conjonctivite, douleur oculaire
Rare
Uvéite, épisclérite, iritis
Fréquence
indéterminée**
Sclérite et panophtalmie
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
Vertiges
Affections cardiaques
Fréquent
Fibrillation auriculaire
Peu fréquent
Palpitations
Affections vasculaires
Peu fréquent
Hypertension, bouffées vasomotrices
Fréquence
indéterminée**
Hypotension (chez les patients présentant
des facteurs de risque sous-jacents)
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Peu fréquent
Toux, dyspnée
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Nausées, vomissements, diarrhées
Peu fréquent
Dyspepsie, douleur abdominale haute,
douleur abdominale, reflux gastro-
œsophagien, constipation, sécheresse
buccale, oesophagite, douleur dentaire,
gastrite
#
Affections de la peau et du tissu sous-
cutané
Peu fréquent
Eruption cutanée, hyperhidrose, prurit,
érythème
Affections musculo-squelettiques et
systémiques
Fréquent
Myalgies, arthralgies, douleurs osseuses,
douleurs rachidiennes, douleurs au niveau
des extrémités
Peu fréquent
Cervicalgies, raideur musculo-
squelettique, gonflement articulaire,
spasmes musculaires, douleurs
thoraciques musculo-squelettiques,
douleurs musculo-squelettiques, raideur
articulaire, arthrite, faiblesse musculaire
Rare
Fractures fémorales atypiques sous-
trochantériennes et diaphysaires † (effets
indésirables de classe des
bisphosphonates)
Très rare
Ostéonécrose du conduit auditif externe
(effets indésirables de la classe des
bisphosphonates)
Fréquence
indéterminée**
Ostéonécroses de la mâchoire (voir
rubriques 4.4 et 4.8 effets de classe)
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Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Augmentation de la créatinémie,
pollakiurie, protéinurie
Fréquence
indéterminée**
Altération de la fonction rénale. Des cas
d’altération de la fonction rénale
nécessitant une dialyse et de rares cas
ayant eu une issue fatale ont été rapportés
chez les patients présentant une altération
rénale préexistante ou d’autres facteurs de
risques tels que la prise concomitante de
médicaments néphrotoxiques, d’un
traitement diurétique ou en cas de
déshydratation survenant après la
perfusion (voir rubriques 4.4 et 4.8 effets
de classe)
Troubles généraux et anomalies au site
d’administration
Très fréquent
Pyrexie
Fréquent
Syndrome pseudo-grippal, frissons,
fatigue, asthénie, douleurs, malaise,
réaction au site de perfusion
Peu fréquent
Œdème périphérique, soif, réaction
inflammatoire aiguë, douleur thoracique
d’origine non-cardiaque
Fréquence
indéterminée**
Déshydratation secondaire à des réactions
de phase aiguë (symptômes post-
administration tels que pyrexie,
vomissements et diarrhées)
Investigations
Fréquent
Augmentation de la protéine C réactive
Peu fréquent
Hypocalcémie
#
Observé chez des patients prenant un traitement corticoïde concomitant.
* Fréquent en cas de maladie de Paget uniquement. Pour l’hypocalcémie voir ci-dessous.
** Basé sur des données après commercialisation. La fréquence ne peut pas être estimée à partir des
données disponibles.
† Identifié depuis la commercialisation.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Fibrillations auriculaires
Dans l’étude pivot HORIZON-PFT (ostéoporose post-ménopausique) (voir rubrique 5.1), l’incidence
globale des fibrillations auriculaires a été de 2,5% (96 des 3 862) et de 1,9% (75 des 3 852) chez les
patients recevant respectivement Aclasta et le placebo. Le taux de fibrillations auriculaires classé
comme évènements indésirables graves était de 1,3% (51 sur 3 862) chez les patientes traitées par
Aclasta comparé à 0,6% (22 sur 3 852) chez les patientes recevant le placebo. Le mécanisme de
l’augmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires n’est pas connu. Dans les études
HORIZON-PFT et HORIZON-RFT (étude après fracture de hanche), l’incidence globale des
fibrillations auriculaires a été comparable entre le groupe Aclasta (2,6%) et le groupe placebo (2,1)%.
L’incidence globale des fibrillations auriculaires rapportées comme événement indésirable grave était
de 1,3% pour le groupe Aclasta et de 0,8% pour le groupe placebo.
Effets de classe :
Altération de la fonction rénale
L’acide zolédronique a été associé à une altération de la fonction rénale se manifestant sous forme
d’une détérioration de la fonction rénale (c’est-à-dire augmentation de la créatininémie) et dans de
rares cas insuffisance rénale aiguë. Une altération de la fonction rénale a été observée après
l'administration d'acide zolédronique, en particulier chez les patients présentant une altération rénale
préexistante ou des facteurs de risque supplémentaires (par exemple, patients âgés, chimiothérapie
anticancéreuse, médicaments néphrotoxiques concomitants, traitement diurétique concomitant,
déshydratation sévère, etc.). La majorité de ces patients ont reçu une dose de 4 mg toutes les 3 à
4 semaines, mais une anomalie de la fonction rénale a également été observée chez les patients ayant
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reçu une seule administration.
Au cours des études cliniques dans l’ostéoporose, les modifications de la clairance de la créatinine
(mesurée chaque année avant l’injection) et l’incidence de l’insuffisance rénale étaient comparables
dans les deux groupes de traitement (Aclasta et placebo) sur une période de trois ans. Une
augmentation transitoire de la créatininémie a été observée sur 10 jours chez 1,8% des patientes
traitées par Aclasta versus 0,8% des patientes traitées par le placebo.
Hypocalcémie
Au cours des études cliniques dans l’ostéoporose, environ 0,2% des patientes ont présenté une
diminution notable de la calcémie (moins de 1,87 mmol/l), suite à l’administration d’Aclasta. Aucun
cas d’hypocalcémie symptomatique n’a été observé.
Au cours d’études menées chez des patients atteints de la maladie de Paget, une hypocalcémie
symptomatique a été observée chez environ 1% des patients. Chez tous les patients, l’hypocalcémie a
été résolutive.
D’après l’évaluation des paramètres biologiques issue d’une vaste étude clinique, il a été observé des
valeurs, transitoires et asymptomatiques, de calcémie inférieures aux valeurs normales de référence
(moins de 2,10 mmol/l) chez 2,3% des patients traités avec Aclasta comparé à 21% des patients traités
avec Aclasta dans les études de la maladie de Paget. La fréquence d’hypocalcémie était beaucoup
moins élevée avec les perfusions suivantes.
Tous les patients ont reçu une supplémentation en vitamine D et en calcium : dans l’étude menée sur
l’ostéoporose post-ménopausique (étude PFT), dans l’étude sur la prévention des fractures cliniques
après fracture de hanche (étude RFT) ainsi que dans les études de la maladie de Paget (voir également
rubrique 4.2). Dans l’étude RFT, la majorité des patients a reçu une dose de charge en vitamine D
avant l’administration d’Aclasta bien que le taux de vitamine D n’ait pas été mesuré de façon
systématique (voir rubrique 4.2).
Réactions locales
Au cours d’une vaste étude, des réactions locales au site de perfusion, telles qu’une rougeur, un
gonflement et/ou une douleur (0,7%), ont été observées après l’administration d’acide zolédronique.
Ostéonécrose de la mâchoire
Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients atteints d’un
cancer et traités par des médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse, dont l’acide zolédronique
(voir rubrique 4.4). Au cours d’une vaste étude clinique réalisée chez 7 736 patientes, un cas
d’ostéonécrose de la mâchoire a été rapporté chez une patiente traitée par Aclasta et chez une patiente
traitée par le placebo. Des cas d’ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportés après la
commercialisation d’Aclasta.
Réactions de phase aiguë
Le pourcentage global de patients ayant déclaré des réactions de phase aiguë ou des symptômes post-
administration (y compris des cas graves) après l’administration d’Aclasta est comme suit (fréquences
issues de l’étude sur le traitement de l’ostéoporose post-ménopause): fièvre (18,1%), myalgie (9,4%),
symptômes pseudo-grippaux (7,8%), arthralgie (6,8%) et céphalées (6,5%), la majorité d’entre eux
survenait dans les 3 premiers jours après l’administration d’Aclasta. La majorité de ces symptômes
était de nature légère à modérée et ceux-ci étaient résolus dans les 3 jours suivant leur apparition.
L’incidence de ces symptômes diminuait avec les doses annuelles suivantes d’Aclasta. Le pourcentage
de patients ayant présenté des événements indésirables était plus faible dans une étude plus restreinte
(respectivement 19,5%, 10,4%, 10,7% après la première, deuxième et troisième perfusion) dans
laquelle une prophylaxie contre les événements indésirables était utilisée (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
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permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
L’expérience clinique dans le cas d'intoxication aiguë est limitée. Les patients ayant reçu une dose
supérieure à la dose recommandée doivent être surveillés attentivement. En cas de surdosage
entraînant une hypocalcémie cliniquement significative, la réversibilité peut être obtenue par
l'administration d'un supplément de calcium oral et/ou une perfusion intraveineuse de gluconate de
calcium.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour le traitement des pathologies osseuses,
bisphosphonates, Code ATC : M05BA08
Mécanisme d’action
L'acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates azotés ; il agit principalement sur l'os.
C'est un inhibiteur de la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes.
Effets pharmacodynamiques
L'action sélective des bisphosphonates sur l'os est basée sur leur forte affinité pour l'os minéralisé.
La principale cible moléculaire de l'acide zolédronique dans l'ostéoclaste est l'enzyme farnésyl-
pyrophosphate synthétase. La longue durée d’action de l’acide zolédronique s’explique par son affinité
élevée de liaison pour le site actif de la farnésyl pyrophosphate (FPP) synthétase et sa forte affinité de
liaison pour l’os minéral.
Le traitement par Aclasta réduit rapidement la vitesse de renouvellement osseux, à partir de taux post-
ménopausiques élevés. Les valeurs minimales s’observent après 7 jours pour les marqueurs de
résorption, et après 12 semaines pour les marqueurs de formation. Ensuite, les marqueurs osseux se
stabilisent dans la gamme des valeurs pré-ménopausiques. Aucune réduction progressive des
marqueurs de remodelage osseux n’a été observée en cas d’administration annuelle répétée.
Efficacité clinique dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique (PFT)
L’efficacité et la sécurité d’emploi d’Aclasta 5 mg une fois par an pendant 3 années consécutives ont
été démontrées chez des femmes ménopausées (7 736 femmes âgées de 65 à 89 ans) ayant : soit une
densité minérale osseuse (DMO) équivalente à un T-score du col du fémur ≤ -1,5 et au moins deux
fractures vertébrales légères ou une modérée prévalentes ; soit un T-score du col du fémur ≤ -2,5, avec
ou sans fracture vertébrale prévalente. 85% des patients n’avaient jamais reçu de bisphosphonates. Les
femmes qui ont fait l’objet d’une évaluation pour l’incidence des fractures vertébrales n’ont reçu
aucun traitement anti-ostéoporotique concomitant, alors que ces traitements étaient autorisés chez les
femmes ayant participé aux évaluations des fractures de hanche et de toutes les fractures cliniques. Les
traitements anti-ostéoporotiques concomitants incluaient : calcitonines, raloxifène, tamoxifène,
traitement hormonal de substitution, tibolone ; mais excluaient les autres bisphosphonates. Toutes les
femmes ont reçu 1 000 à 1 500 mg de calcium élément et 400 à 1 200 UI de vitamine D
quotidiennement.
Effets sur les fractures vertébrales morphométriques
Aclasta a réduit significativement l’incidence d’une nouvelle fracture vertébrale ou plus, sur une
période de trois ans, et ceci dès la première année (voir Tableau 2).
12
Tableau 2 Efficacité sur les fractures vertébrales à 12, 24 et 36 mois
Résultat
Aclasta
(%)
Placebo
(%)
Réduction absolue de
l’incidence des fractures
en % (IC)
Réduction relative de
l’incidence des fractures
en % (IC)
Au moins une nouvelle
fracture vertébrale (0-1 an)
1,5
3,7
2,2 (1,4 - 3,1)
60 (43 - 72)**
Au moins une nouvelle
fracture vertébrale
(0-2 ans)
2,2
7,7
5,5 (4,4 - 6,6)
71 (62 - 78)**
Au moins une nouvelle
fracture vertébrale
(0-3 ans)
3,3
10,9
7,6 (6,3 - 9,0)
70 (62 - 76)**
** p < 0,0001
Chez les patientes âgées de 75 ans et plus traitées par Aclasta, une réduction de 60% du risque de
fracture vertébrale a été observée en comparaison aux patientes sous placebo (p<0,0001).
Effets sur les fractures de hanche
Une réduction significative de 41 % du risque de fractures de hanche a été observée sous Aclasta sur
une période de 3 ans (IC à 95%, 17% à 58%). Le taux d’incidence des fractures de hanche était de
1,44% chez les patients traités par Aclasta par rapport à 2,49% chez les patientes traitées par placebo.
La réduction du risque a été de 51% chez les patientes n’ayant jamais pris de bisphosphonates et de
42% chez les patientes qui avaient pris un traitement anti-ostéoporotique concomitant.
Effets sur toutes les fractures cliniques
Toutes les fractures cliniques ont été vérifiées par radiographie. Le Tableau 3 présente une synthèse
des résultats.
Tableau 3 Comparaisons des traitements concernant l’incidence des fractures cliniques sur une
période de 3 ans
Résultat
Aclasta
(N=3 875)
incidence
(%)
Placebo
(N=3 861)
incidence
(%)
Réduction absolue
sur l’incidence des
fractures en %
(IC)
Réduction relative
sur l’incidence des
fractures en %
(IC)
Toute fracture clinique (1)
8,4
12,8
4,4 (3,0 ; 5,8)
33 (23 ; 42)**
Fracture vertébrale clinique (2)
0,5
2,6
2,1 (1,5 ; 2,7)
77 (63 ; 86)**
Fracture non vertébrale (1)
8,0
10,7
2,7 (1,4 ; 4,0)
25 (13 ; 36)*
*p-value < 0,001, **p-value < 0,0001
(1) A l’exclusion des fractures des doigts, des orteils et des os de la face
(2) Y compris fractures cliniques dorsales et fractures cliniques vertébrales lombaires
Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)
Par rapport au placebo, Aclasta a augmenté significativement la DMO au rachis lombaire, à la hanche
et au radius distal, à chaque mesure (6, 12, 24 et 36 mois). Sur une période de 3 ans l’augmentation de
la DMO du groupe Aclasta par rapport au groupe placebo a été de 6,7% au rachis lombaire, de 6,0%
au fémur total, de 5,1% au col fémoral et de 3,2% au radius distal.
Histologie osseuse
Un an après l’administration de la troisième dose annuelle, des biopsies osseuses ont été effectuées au
niveau de la crête iliaque chez 152 patientes atteintes d’ostéoporose post ménopausique traitées par
Aclasta (N=82) ou par placebo (N=70). L’analyse histomorphométrique a révélé une réduction de 63%
du remodelage osseux. Chez les patientes traitées par Aclasta, il n’a pas été observé d’ostéomalacie, de
fibrose médullaire ou de formation d’os tissé. Le marquage à la tétracycline a été détecté sur les
82 biopsies, à l’exception d’une, chez les patientes traitées par Aclasta. L’analyse par
13
microtomodensitométrie (μCT) a révélé une augmentation du volume osseux trabéculaire et une
préservation de l’architecture de l’os trabéculaire chez les patientes traitées par Aclasta par rapport aux
patientes recevant le placebo.
Marqueurs de renouvellement osseux
Les phosphatases alcalines spécifiques osseuses (PASO), les taux sériques du propeptide N-terminal
du collagène de type I (P1NP) et les taux sériques de bêta-C-télopeptides (-CTx) ont été évalués à
intervalles réguliers au cours de l’étude dans des sous-groupes incluant 517 à 1 246 patientes. A
12 mois, le traitement par une dose annuelle de 5 mg d’Aclasta a réduit significativement les PASO de
30% par rapport aux valeurs initiales et à 36 mois cette réduction s’est maintenue à 28% en dessous
des valeurs initiales. A 12 mois, le P1NP a été réduit significativement de 61% par rapport aux valeurs
initiales et à 36 mois cette réduction s’est maintenue à 52% en dessous des valeurs initiales. A
12 mois, les taux de -CTx ont été réduits significativement de 61% par rapport aux valeurs initiales et
à 36 mois cette réduction s’est maintenue à 55% en dessous des valeurs initiales. Pendant toute cette
période, les marqueurs de remodelage osseux se situaient dans la gamme des valeurs pré-
ménopausiques à la fin de chaque année. Une administration répétée n’a pas entraîné une réduction
supplémentaire des marqueurs du remodelage osseux.
Effet sur la taille
Au cours de l’étude sur trois ans dans l’ostéoporose postménopausique, la taille a été mesurée
annuellement en utilisant un stadiomètre. Le groupe Aclasta a montré une perte de taille moindre de
2,5 mm environ par rapport au placebo ((IC à 95% : 1,6 mm, 3,5 mm) [p < 0,0001].
Jours d’incapacité
Aclasta a réduit significativement le nombre moyen de jours d’activité limitée et de jours d’alitement
du fait de douleurs rachidiennes de17,9 jours par rapport à 11,3 jours dans le groupe placebo. Aclasta a
également réduit significativement le nombre moyen de jours d’activité limitée et de jours d’alitement
du fait de fractures de 2,9 jours par rapport à 0,5 jours dans le groupe placebo (p < 0,01 pour toutes les
valeurs).
Efficacité clinique dans le traitement de l’ostéoporose chez les patients à risque élevé de fractures
après une fracture de hanche récente (RFT)
L’incidence des fractures cliniques, incluant les fractures vertébrales, non vertébrales et les fractures
de hanche a été évaluée chez 2 127 hommes et femmes âgés de 50 à 95 ans (âge moyen 74,5 ans)
ayant une fracture de hanche récente, secondaire à un traumatisme modéré (dans les 90 jours) et suivis
sous traitement (Aclasta) pendant environ 2 ans. Environ 42% des patients avaient un T-score au col
fémoral inférieur à -2,5 et 45% des patients avaient un T-score au col fémoral supérieur à -2,5. Aclasta
a été administré une fois par an au moins jusqu’à ce que 211 patients dans la population aient une
fracture clinique confirmée. Les taux de vitamine D n’étaient pas mesurés en routine mais une dose de
charge en vitamine D (50 000 à 125 000 UI par voie orale ou intra-musculaire) était donnée à la
plupart des patients 2 semaines avant la perfusion. Tous les patients ont reçu 1 000 à 1 500 mg de
calcium-élément et 800 à 1 200 UI de vitamine D par jour. 95% d’entre eux ont reçu leur perfusion
2 semaines ou plus après intervention sur la fracture. Le délai médian de perfusion était d’environ
6 semaines après l’intervention. Le critère principal d’efficacité était l’incidence des fractures
cliniques pendant toute la durée de l’étude.
Effets sur toutes les fractures cliniques
Les taux d’incidence des fractures cliniques sont présentés dans le Tableau 4.
14
Tableau 4 Comparaison des traitements concernant l’incidence des fractures cliniques
Résultat
Aclasta
(N=1 065)
incidence
(%)
Placebo
(N=1 062)
incidence (%)
Réduction absolue
sur l’incidence
des fractures en %
(IC)
Réduction relative
sur l’incidence
des fractures en %
(IC)
Toute fracture clinique (1)
8,6
13,9
5,3 (2,3 ; 8,3)
35 (16 ; 50)**
Fracture vertébrale clinique (2)
1,7
3,8
2,1 (0,5 ; 3,7)
46 (8 ; 68)*
Fracture non vertébrale (1)
7,6
10,7
3,1 (0,3 ; 5,9)
27 (2 ; 45)*
*p-value < 0,05, **p-value < 0,01
(1) A l’exclusion des fractures des doigts, des orteils et des os de la face
(2) Y compris fractures cliniques vertébrales, dorsales et lombaires
Cette étude n’était pas conçue pour montrer une différence significative sur les fractures de hanche
mais une réduction sur les nouvelles fractures de hanche a été observée.
La mortalité toutes causes confondues a été de 10% dans le groupe traité par Aclasta (101 patients) et
de 13% dans le groupe traité par placebo (141 patients). Ceci correspond à une réduction de 28% de la
mortalité, toutes causes confondues (p=0,01).
L’incidence sur le retard de consolidation de la fracture de hanche a été comparable entre Aclasta (34
[3,2%]) et le placebo (29 [2,7%]).
Effets sur la densité minérale osseuse (DMO)
Dans l’étude HORIZON-RFT, le traitement par Aclasta a significativement augmenté la DMO au
fémur total et au col fémoral comparé au placebo, à toutes les mesures. Une augmentation 5,4% au
fémur total et de 4,3% au col fémoral a été observé sous Aclasta, en comparaison au placebo durant les
24 mois.
Efficacité clinique chez les hommes
Dans l’étude HORIZON-RFT, 508 hommes ont été randomisés dans l’étude et 185 patients ont eu une
évaluation de leur DMO à 24 mois. A 24 mois, une augmentation significative de 3,6% de la DMO du
fémur total a été observée chez les patients traités par Aclasta de façon similaire à celle observée dans
l’étude HORIZON-PFT chez les femmes ménopausées. L’étude n’était pas conçue pour montrer une
réduction sur les fractures cliniques chez les hommes ; l’incidence des fractures cliniques a été de
7,5% chez les hommes traités par Aclasta versus 8,7% chez les hommes sous placebo.
Dans une autre étude réalisée chez les hommes (Etude CZOL446M2308), à 24 mois, le pourcentage
d’augmentation de la DMO au rachis lombaire après une perfusion annuelle d’Aclasta était non
inférieur à celui observé après une prise hebdomadaire d’alendronate.
Efficacité clinique dans l’ostéoporose associée à une corticothérapie au long cours par voie générale
L’efficacité et la sécurité d’Aclasta dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose associée à une
corticothérapie au long cours par voie orale a été évaluée dans une étude randomisée, multicentrique,
en double-aveugle, stratifiée, contrôlée de 833 hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans (âge moyen
chez les hômmes 56,4 ans ; pour les femmes 53,5 ans) traités avec 7,5 mg/jour de prednisone orale (ou
équivalent). Les patients ont été stratifiés selon la durée d’utilisation des glucocorticoides avant
randomisation (≤ 3 mois versus > 3 mois). La durée de l’essai était d’1 an. Les patients ont été
randomisés soit dans le groupe Aclasta 5 mg perfusion unique soit dans le groupe risedronate
5 mg/jour par voie orale pendant 1 an. Tous les patients ont reçu une supplémentation de 1000 mg de
calcium élément plus 400 à 1000 UI de vitamine D par jour. L’efficacité était démontrée si une non
infériorité par rapport au risedronate était montrée à 12 mois séquentiellement au regard du
pourcentage de la DMO au rachis lombaire comparé à la normale dans les sous-groupes traitement et
prévention respectivement. La majorité des patients a continué à recevoir une corticothérapie durant
toute la durée de l’étude.
15
Effet sur la densité minérale osseuse
L’augmentation de la DMO a été significativement plus importante dans le groupe traité par Aclasta
au rachis lombaire et au col fémoral à 12 mois comparé au risédronate (tous p<0,03). Dans le sous-
groupe de patients recevant des glucorticoides pendant plus de 3 mois avant la randomisation, Aclasta
a augmenté la DMO au rachis lombaire de 4,06% versus 2,71% pour le risedronate (différence
moyenne : 1,36% ; p<0,001). Dans le sous-groupe de patients ayant reçu des glucorticoides pendant
3 mois ou moins avant la randomisation, Aclasta a augmenté la DMO au rachis lombaire de 2,60%
versus 0,64% pour le risedronate (différence moyenne : 1,96% ; p<0,001). L’étude n’était pas conçue
pour montrer une réduction sur les fractures cliniques par rapport au risedronate. L’incidence des
fractures a été de 8 pour les patients traités par Aclasta versus 7 pour les patients traités par risedronate
(p=0,8055).
Efficacité clinique dans le traitement de la maladie de Paget
Aclasta a été étudié chez des hommes et femmes âgés de plus de 30 ans atteints de la maladie de Paget
principalement légère à modérée (taux médians de phosphatases alcalines sériques 2,6 à 3,0 fois la
limite supérieure de la normale en fonction de l'âge à l'inclusion dans l'étude) et confirmée par
radiographies.
L'efficacité d'une perfusion de 5 mg d'acide zolédronique versus 30 mg de risédronate par jour pendant
2 mois a été démontrée dans deux essais comparatifs de 6 mois. A 6 mois, Aclasta a montré des taux
de réponse et de normalisation des phosphatases alcalines sériques (PAS) de 96% (169/176) et 89%
(156/176) comparé à 74% (127/171) et 58% (99/171) pour le risédronate (p < 0,001 pour toutes les
valeurs).
Avec les résultats regroupés, une diminution équivalente des scores de la sévérité de la douleur et du
retentissement fonctionnel a été observée sur 6 mois par rapport à la situation initiale pour Aclasta et le
risédronate.
Les patients classés comme répondeurs à la fin de l'étude principale de 6 mois ont été éligibles pour
entrer dans une période de suivi prolongé. Après une durée moyenne de suivi de 3,8 ans à partir de la
perfusion initiale, sur 153 patients traités par Aclasta et 115 patients traités par le risédronate inclus
dans l’étude d’observation prolongée, la proportion de patients sortis de la phase d’observation
prolongée du fait de la nécessité de suivre un nouveau traitement (d’après un jugement clinique) a été
plus élevée pour le risedronate (48 patients, ou 41,7%) que pour l’acide zolédronique (11 patients, ou
7,2%). Le délai moyen de sortie de la période d’observation prolongée afin de recevoir un nouveau
traitement pour la maladie de Paget a été plus long pour l’acide zolédronique (7,7 ans) que pour le
risedronate (5,1 ans).
Six patients pour lesquels une réponse thérapeutique a été observée 6 mois après le traitement par
Aclasta, ont de nouveau été traités par Aclasta dans le cadre d’une rechute apparue après une durée
moyenne de suivi de 6,5 ans à partir du traitement initial. Cinq des 6 patients, avaient un taux de
phosphatases alcalines sériques compris dans l’intervalle de valeurs normales à 6 mois (dernière
observation reportée, LOCF).
L'histologie osseuse a été évaluée 6 mois après le traitement par 5 mg d'acide zolédronique chez
7 patients atteints de la maladie de Paget. Les résultats de la biopsie osseuse ont mis en évidence un os
de qualité normale, sans signe d'altération du remodelage osseux et sans signe de défaut de
minéralisation. Ces résultats étaient cohérents avec la normalisation du remodelage osseux mise en
évidence par les marqueurs biochimiques osseux.
Population pédiatrique
Une étude randomisée contre placebo, en double-aveugle a été conduite chez des enfants âgés de 5 à
17 ans traités par glucocorticoïdes ayant entrainé une réduction de la densité minérale osseuse (Z-score
de la densité minérale osseuse (DMO) du rachis lombaire de -0,5 ou moins) et une fracture de fragilité
16
basse énergie. La population de patients randomisée dans cette étude (population ITT - en intention de
traiter) incluait des patients présentant plusieurs sous-types de pathologies rhumatologiques, des
maladies inflammatoires de l’intestin, ou une myopathie de Duchenne. Il était prévu d’inclure
92 patients dans l’étude, cependant uniquement 34 patients ont été recrutés et randomisés pour
recevoir soit une perfusion intraveineuse de 0,05 mg/kg (max. 5 mg) d’acide zolédronique ou un
placebo deux fois par an pendant un an. Tous les patients devaient recevoir une supplémentation de
fond en vitamine D et en calcium.
La perfusion d’acide zolédronique a entraîné une augmentation de la différence moyenne du Z-score
de la DMO du rachis lombaire selon la méthode des moindres carrés (LS) de 0,41 au 12
e
mois par
rapport au début de l’étude comparé au placebo (IC à 95%: 0,02 ; 0,81; sur 18 et 16 patients
respectivement). Aucun effet sur le Z-score de la DMO du rachis lombaire n’a été mis en évidence
après 6 mois de traitement. Au 12
e
mois, une réduction statistiquement significative (p<0,05) de trois
marqueurs de renouvellement osseux (P1NP, BSAP, NTX) a été observée dans le bras acide
zolédronique en comparaison au bras placebo. Aucune différence statistiquement significative de la
teneur minérale osseuse coproprelle n’a été observée entre les patients traités par acide zolédronique
versus placebo à 6 ou 12 mois. Il n’existe aucune preuve évidente de lien entre les modifications de la
DMO et la prévention des fractures chez les enfants dont le squelette est en croissance.
Aucune nouvelle fracture vertébrale n'a été observée dans le groupe acide zolédronique à comparer
aux deux nouvelles fractures dans le groupe placebo.
Les effets indésirables les plus souvent rapportés après la perfusion d’acide zolédronique étaient
l’arthralgie (28%), la fièvre (22%), les vomissements (22%), les céphalées (22%), les nausées (17%),
la myalgie (17%), la douleur (17%), la diarrhée (11%) et l’hypocalcémie (11%).
Un nombre plus important de patients a rapporté des évènements indésirables graves dans le bras acide
zolédronique que dans le bras placebo (5 [27,8%] patients versus 1 [6,3%] patient).
Dans l’étude d’extension en ouvert de l’étude principale mentionnée ci-dessus, d’une durée de 12
mois, aucune nouvelle fracture n’a été observée. Cependant, 2 patients, un dans chaque groupe de
traitement de l’étude principale (groupe acide zolédronique : 1/9, 11,1% et groupe placebo : 1/14,
7,1%), ont eu une nouvelle fracture vertébrale morphométrique. Aucun fait nouveau de sécurité n’a été
identifié.
Les données de sécurité à long-terme ne peuvent être établies à partir de ces études.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Aclasta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
la maladie de Paget, l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque élevé de fractures,
l’ostéoporose chez les hommes à risque élevé des fractures et la prévention des fractures cliniques
après une fracture de hanche chez les hommes et les femmes (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes avec 2, 4, 8 et 16 mg d'acide zolédronique chez
64 patients ont généré les données pharmacocinétiques suivantes, qui se sont révélées indépendantes
de la dose.
Distribution
Après l’instauration de la perfusion d'acide zolédronique, les concentrations plasmatiques de la
substance active ont augmenté rapidement, atteignant leur pic à la fin de la période de perfusion, suivi
d'une diminution rapide inférieure à 10% du pic après 4 heures et inférieure à 1% du pic après
24 heures, suivi d’une période prolongée de concentrations très faibles ne dépassant pas 0,1% des
concentrations maximales.
17
Élimination
L'acide zolédronique administré par voie intraveineuse est éliminé selon un processus triphasique :
disparition biphasique rapide de la circulation systémique, avec des demi-vies t
½
de 0,24 et t
½
de
1,87 heure, suivie d'une phase d'élimination prolongée avec une demi-vie d'élimination terminale t
½
de 146 heures. Aucune accumulation de la substance active n’a été observée dans le plasma après
l'administration de doses multiples tous les 28 jours. Les phases de distribution précoce (α et β, avec
les demi-vies t
½
précisées ci-dessus) reflètent vraisemblablement une absorption rapide dans l’os et une
excrétion par voie rénale.
L'acide zolédronique n'est pas métabolisé et est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Au
cours des 24 premières heures, 39 ± 16% de la dose administrée sont récupérés dans les urines, le reste
de la dose se liant principalement au tissu osseux. Cette absorption dans l’os est fréquente pour tous les
bisphosphonates et est vraisemblablement une conséquence de l’analogie structurelle avec le
pyrophosphate. Comme avec les autres bisphosphonates, le temps de rétention dans l’os de l’acide
zolédronique est très long. Il est ensuite libéré très lentement du tissu osseux dans la circulation
systémique et éliminé par voie rénale. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h, elle est
indépendante de la dose et n'est pas influencée par le sexe, l'âge, l’ethnie ou le poids corporel. La
variation inter- et intra-sujets de la clairance plasmatique de l'acide zolédronique a été respectivement
de 36% et de 34%. L'augmentation de la durée de la perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une
diminution de 30% de la concentration d'acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais elle n'a pas
eu d'effet sur l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Aucune étude d’interaction avec d’autres médicaments n'a été réalisée avec l'acide zolédronique.
L’acide zolédronique n'étant pas métabolisé chez l'homme et la substance ayant peu ou pas d'activité
inhibitrice des enzymes du cytochrome P450 par action directe et/ou par un mécanisme irréversible
dépendant du métabolisme, il ne devrait pas réduire la clairance métabolique des substances
métabolisées par les systèmes enzymatiques du cytochrome P450. L'acide zolédronique n'est pas
fortement lié aux protéines plasmatiques (liaison d'environ 43 à 55%) et la liaison est indépendante de
la concentration. Les interactions résultant du déplacement des médicaments à forte liaison protéique
sont donc peu probables.
Populations particulières (voir rubrique 4.2)
Insuffisance rénale
La clairance rénale de l'acide zolédronique a été corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance
rénale représentant 75 33% de la clairance de la créatinine, avec une valeur moyenne de
84 29 ml/min (extrêmes : 22 ml/min et 143 ml/min) chez les 64 patients étudiés. Les légères
augmentations de l'ASC
(0-24h)
observées, qui ont été d'environ 30 à 40% chez les patients atteints
d'insuffisance rénale légère à modérée par rapport aux patients avec une fonction rénale normale, et
l'absence d'accumulation du médicament en cas d'administration de doses multiples, quelle que soit la
fonction rénale, suggèrent qu'aucun ajustement de la dose d'acide zolédronique n'est nécessaire chez
les patients atteints d'insuffisance rénale légère (Cl
cr
= 50–80 ml/min) ou modérée en dessous d’une
clairance de la créatinine de 35 ml/min. L’utilisation d’Aclasta chez des patients présentant une
altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 35 ml/min) est contre-indiquée, en
raison d’un risque plus élevé d’insuffisance rénale dans cette population.
5.3 Données de sécurité préclinique
Toxicité aiguë
La dose intraveineuse unique non létale la plus forte a été de 10 mg/kg de poids corporel chez la souris
et de 0,6 mg/kg chez le rat. Dans les études de perfusion unique chez le chien, la dose de 1,0 mg/kg
(6 fois l'exposition thérapeutique humaine recommandée sur la base de l'ASC) administrée en
18
15 minutes a été bien tolérée sans effets rénaux.
Toxicité sub-chronique et chronique
Dans les études de perfusion intraveineuse, la tolérance rénale de l'acide zolédronique a été établie
chez des rats ayant reçu 6 perfusions de 15 minutes de 0,6 mg/kg administrées à 3 jours d’intervalle
(pour une dose cumulée correspondant à des niveaux d'ASC d'environ 6 fois l'exposition thérapeutique
humaine), tandis que cinq perfusions intraveineuses de 15 minutes de 0,25 mg/kg administrées à
intervalles de 2 à 3 semaines (pour une dose cumulée équivalant à 7 fois l'exposition thérapeutique
humaine) ont été bien tolérées chez le chien. Dans les études de bolus intraveineux, la tolérance des
doses a diminué avec la prolongation de la durée de l’étude : les doses de 0,2 et de 0,02 mg/kg par jour
ont été bien tolérées pendant 4 semaines respectivement chez le rat et chez le chien, mais des doses de
0,01 mg/kg et 0,005 mg/kg seulement ont bien été tolérées respectivement chez le rat et chez le chien
en cas d'administration pendant 52 semaines.
L'administration répétée à plus long terme pour des expositions cumulées dépassant sensiblement
l'exposition maximale prévue chez l’homme a entraîné des effets toxicologiques au niveau d'autres
organes, notamment des voies digestives et du foie, et au niveau du site d’administration. La
pertinence clinique de ces observations n'est pas connue. L'observation la plus fréquente dans les
études de doses répétées a consisté en une augmentation du tissu spongieux primaire dans les
métaphyses des os longs chez les animaux en phase de croissance à presque toutes les doses,
observation reflétant l'activité pharmacologique anti-résorptive du produit.
Toxicité pour la reproduction
Des études de tératologie ont été réalisées dans deux espèces, à chaque fois par administration sous-
cutanée. Une tératogénicité a été observée chez le rat aux doses ≥ 0,2 mg/kg et s'est manifestée par des
malformations externes, viscérales et squelettiques. Une dystocie a été observée à la dose la plus faible
étudiée chez le rat (0,01 mg/kg de poids corporel). Aucun effet tératogène ou embryofœtal n'a été
observé chez le lapin, même si une toxicité maternelle prononcée a été observée à la dose de 0,1 mg/kg
en raison de la diminution des taux de calcémie.
Mutagénicité et potentiel carcinogène
L'acide zolédronique ne s'est pas avéré mutagène dans les tests de mutagénicité et les études de
carcinogénèse n'ont mis en évidence aucun élément en faveur d'un potentiel carcinogène.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Mannitol
Citrate de sodium
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas entrer en contact avec des solutions contenant du calcium. Aclasta ne doit
pas être mélangé ou administré par voie intraveineuse avec d'autres médicaments.
6.3 Durée de conservation
Flacon non ouvert : 3 ans
Après ouverture du flacon : 24 heures entre 2°C à 8°C.
19
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé
immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant l'utilisation relèvent de la
responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C à 8°C.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Pour les conditions de conservation du médicament après la première ouverture, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en plastique transparent (polymère cyclooléfinique) de 100 ml de solution fermé par un
bouchon en caoutchouc bromobutyle recouvert de fluoro-polymère et une capsule flip off en
aluminium/polypropylène.
Aclasta est présenté en boîte d'un flacon comme conditionnement unitaire, et en conditionnement
multiple composé de cinq boîtes contenant chacune un flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Réservé à l'usage unique.
Seule une solution limpide, exempte de particules et de coloration doit être utilisée.
Si la solution a été réfrigérée, il faut attendre qu’elle revienne à température ambiante avant de
l'administrer. Des conditions d’asepsie doivent être respectées lors de la préparation de la perfusion.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova ulica 57
1000 Ljubljana
Slovénie
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/308/001
EU/1/05/308/002
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 avril 2005
Date de dernier renouvellement : 19 janvier 2015
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
20
ANNEXE II
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
21
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
LEK Pharmaceuticals d.d.,
Verovškova ulica 57,
1526 Ljubljana,
Slovénie
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
• Mesures additionnelles de minimisation du risque
22
Le titulaire de l’AMM doit s’assurer que le programme d’éducation qui a été mis en place soit mis à
jour suite aux indications dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique et de l’ostéoporose
masculine chez les patients à risque élevé de fractures, notamment chez les patients ayant eu une
fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré et dans le traitement de l’ostéoporose
associée à une corticothérapie au long cours par voie générale chez les femmes ménopausées et les
hommes à risque élevé de fractures. Les informations suivantes doivent être incluses dans le dossier
d’information destiné au patient :
• La notice
• La carte patient sur les ostéonécroses de la mâchoire
23
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
24
A. ÉTIQUETAGE
25
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CARTON DU CONDITIONNEMENT UNITAIRE (INCLUANT LA BLUE BOX)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Aclasta 5 mg solution pour perfusion
acide zolédronique
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de 100 ml contient 5 mg d’acide zolédronique (monohydraté).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol, citrate de sodium et eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour perfusion
1 flacon de 100 ml
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Réservé à l’usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après ouverture : 24 heures entre 2°C et 8°C.
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
26
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova ulica 57
1000 Ljubljana
Slovénie
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/308/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
27
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTUI DU FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Aclasta 5 mg solution pour perfusion
acide zolédronique
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 flacon contient 5 mg d’acide zolédronique (monohydraté).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol, citrate de sodium et eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour perfusion
100 ml
5. MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Réservé à l’usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après ouverture : 24 heures entre 2°C et 8°C.
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
28
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/308/001
Conditionnement unitaire
EU/1/05/308/002
Conditionnement multiple
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
29
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE INTERMÉDIARE
CARTON DU CONDITIONNEMENT INTERMÉDIARE (N’INCLUANT PAS LA BLUE BOX)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Aclasta 5 mg solution pour perfusion
acide zolédronique
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S))
Chaque flacon de 100 ml contient 5 mg d’acide zolédronique (monohydraté).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol, citrate de sodium et eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour perfusion
1 flacon de 100 ml
Composant d’un conditionnement multiple. Ne peut pas être vendu séparément.
5. MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Réservé à l’usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après ouverture : 24 heures entre 2°C et 8°C.
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
30
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova ulica 57
1000 Ljubljana
Slovénie
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/308/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
31
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR DU
CONDITIONNEMENT MULTIPLE (INCLUANT LA BLUE BOX)
1. DÉNOMINATION DU MEDICAMENT
Aclasta 5 mg solution pour perfusion
acide zolédronique
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de 100 ml contient 5 mg d’acide zolédronique (monohydraté).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol, citrate de sodium et eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour perfusion
Conditionnement multiple : 5 flacons de 100 ml.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Réservé à l’usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après ouverture : 24 heures entre 2°C et 8°C.
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
32
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova ulica 57
1000 Ljubljana
Slovénie
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/308/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
33
B. NOTICE
34
Notice : Information de l’utilisateur
Aclasta 5 mg solution pour perfusion
acide zolédronique
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce qu’Aclasta et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Aclasta
3. Comment utiliser Aclasta
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Aclasta
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1. Qu'est-ce qu'Aclasta et dans quels cas est-il utilisé
Aclasta contient une substance active appelée l’acide zolédronique. Il appartient à la classe de
médicaments appelés bisphosphonates et il est utilisé pour traiter les femmes ménopausées et les
hommes adultes atteints d’ostéoporose ou d’ostéoporose causée par un traitement corticostéroïde
utilisé pour traiter l’inflammation, et pour traiter la maladie de Paget chez l'adulte.
Ostéoporose
L’ostéoporose est une maladie induisant un amincissement et une fragilisation des os. Elle est
fréquente chez les femmes après la ménopause mais peut également survenir chez les hommes. A la
ménopause, les ovaires arrêtent leur production d’hormones féminines, les estrogènes, qui permettent
de maintenir les os en bonne santé. Après la ménopause, une perte osseuse survient, les os deviennent
plus fragiles et se cassent plus facilement. L’ostéoporose peut également survenir chez les hommes et
les femmes en raison d’un traitement prolongé par corticoïdes qui peut affecter la solidité des os. De
nombreux patients atteints d’ostéoporose n’ont aucun symptôme, mais ils présentent néanmoins un
risque de fracture osseuse car l’ostéoporose a fragilisé leurs os. Une diminution du taux circulant des
hormones sexuelles, principalement des estrogènes convertis à partir des androgènes, joue aussi un
rôle dans la perte osseuse graduelle observée chez les hommes. Aclasta renforce l’os et réduit donc le
risque de fractures à la fois chez les hommes et chez les femmes. Aclasta est également utilisé chez les
patients qui ont récemment eu une fracture de hanche à la suite d’un traumatisme mineur, tel qu’une
chute et par conséquent, qui sont à risque de fractures osseuses répétées.
Maladie de Paget
Il est normal que le tissu osseux ancien se résorbe et soit remplacé par de l’os nouveau. Ce procédé est
appelé le remodelage osseux. Dans la maladie de Paget, le remodelage osseux est trop rapide et l’os
nouveau se forme de façon désordonnée, ce qui le rend plus faible que l’os normal. Si la maladie n’est
pas traitée, les os se déforment, deviennent douloureux et peuvent se casser. Aclasta agit en permettant
un retour à la normale du procédé de remodelage, en assurant une formation normale de l’os et en
restaurant la solidité des os.
35
2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Aclasta
Avant de recevoir Aclasta, suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Vous ne devez pas recevoir Aclasta :
- si vous êtes allergique à l’acide zolédronique, à d’autres bisphosphonates ou à l’un des autres
composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous avez une hypocalcémie (cela signifie un taux de calcium sanguin trop faible).
- si vous avez de graves problèmes rénaux.
- si vous êtes enceinte.
- si vous allaitez.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de recevoir Aclasta :
- si vous êtes traité(e) par un médicament qui contient de l’acide zolédronique, qui est également
la substance active d’Aclasta (l’acide zolédronique est utilisé chez les patients adultes présentant
certains types de cancers afin de prévenir les complications osseuses ou pour réduire la quantité
de calcium).
- si vous avez des problèmes rénaux ou si vous en avez eu.
- si vous ne pouvez pas prendre chaque jour une supplémentation en calcium.
- si vous avez déjà subi une intervention chirurgicale de certaines ou de toutes les glandes
parathyroïdes au niveau du cou.
- si vous avez déjà subi une ablation d’une partie de votre intestin.
Un effet indésirable appelé ostéonécrose de la mâchoire (lésions osseuses de la mâchoire) a été
rapporté après commercialisation chez des patients recevant Aclasta (acide zolédronique) dans le
traitement de l’ostéoporose. Les ostéonécroses de la mâchoire peuvent également survenir après l’arrêt
du traitement.
Il est important d’essayer de prévenir le développement des ostéonécroses de la mâchoire car c’est une
affection douloureuse qui peut être difficile à traiter. Certaines précautions doivent être suivies dans le
but de réduire le risque de développer une ostéonécrose de la mâchoire.
Avant de recevoir votre traitement par Aclasta, informez votre médecin, pharmacien ou infirmière si
- vous présentez des problèmes au niveau de votre bouche ou de vos dents tels qu’une mauvaise
santé dentaire, des maladies des gencives, ou qu’une extraction dentaire est prévue ;
- vous ne recevez pas de soins dentaires réguliers ou n’avez pas eu un bilan dentaire depuis
longtemps ;
- vous êtes fumeur (car cela peut augmenter le risque de problèmes dentaires) ;
- vous avez déjà été traité avec un bisphosphonate (utilisé pour traiter ou prévenir des troubles
osseux) ;
- vous prenez des médicaments appelés corticoïdes (tels que la prednisolone ou la
dexaméthasone) ;
- vous avez un cancer.
Votre médecin peut vous demander de faire un examen dentaire avant de commencer le traitement par
Aclasta.
Pendant votre traitement par Aclasta, vous devez maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire (y
compris un brossage régulier des dents) et suivre des examens dentaires réguliers. Si vous portez des
prothèses dentaires vous devez vous assurer qu’elles s’adaptent correctement. Si vous êtes sous
traitement dentaire ou allez subir une chirurgie dentaire (telle que des extractions dentaires), informez
votre médecin de votre traitement dentaire et informez votre dentiste que vous êtes traité par Aclasta.
Contactez immédiatement votre médecin et votre dentiste si vous rencontrez des problèmes au niveau
de votre bouche ou de vos dents comme un déchaussement des dents, des douleurs ou un gonflement,
ou une non-cicatrisation des plaies ou un écoulement, car ceux-ci pourraient être les signes d’une
36
ostéonécrose de la mâchoire.
Examen de surveillance
Votre médecin doit faire réaliser un examen sanguin afin de vérifier votre fonction rénale (taux de
créatinine) avant chaque administration d’Aclasta. Il est important pour vous de boire au moins
2 verres de liquide (par exemple de l’eau), dans les quelques heures précédant l’administration
d’Aclasta, comme demandé par votre professionnel de santé.
Enfants et adolescents
Aclasta n’est pas recommandé chez les patients âgés de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Aclasta
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris
ou pourriez prendre tout autre médicament.
Il est important que votre médecin soit informé de tous les médicaments que vous prenez,
particulièrement si vous prenez des médicaments connus comme étant nuisibles pour vos reins (par
exemple aminoglycosides) ou diurétiques (médicament éliminant l’eau) qui peuvent entraîner une
déshydratation.
Grossesse et allaitement
Vous ne devez pas recevoir Aclasta si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être
enceinte ou planifiez une grossesse.
Demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ce
médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si vous vous sentez pris de vertiges pendant le traitement par Aclasta, ne conduisez pas ou n’utilisez
pas de machines jusqu’à ce que vous vous sentiez mieux.
Aclasta contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon de 100 ml d'Aclasta, c’est-à-
dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3. Comment utiliser Aclasta
Suivez attentivement les instructions données par votre médecin ou votre infirmier/ère. Vérifiez auprès
de votre médecin ou infirmier/ère en cas de doute.
Ostéoporose
La dose habituelle est de 5 mg, administrée par votre médecin ou votre infirmière sous forme d’une
perfusion intraveineuse par an. La perfusion durera au moins 15 minutes.
Dans le cas où vous avez eu récemment une fracture de hanche, il est recommandé qu’Aclasta soit
administré 2 semaines ou plus après réparation de votre fracture.
Il est important de prendre une supplémentation en calcium et vitamine D (par exemple sous forme de
comprimés), selon les instructions de votre médecin.
Pour l’ostéoporose, Aclasta agit pendant un an. Votre médecin vous indiquera quand recevoir votre
prochaine dose.
Maladie de Paget
Pour la maladie de Paget, Aclasta doit uniquement être prescrit par des médecins expérimentés dans le
traitement de cette pathologie.
37
La dose habituelle est de 5 mg, administrée en une perfusion intraveineuse initiale par votre médecin
ou votre infirmière. Cette perfusion durera au moins 15 minutes. Aclasta peut agir pendant plus d’un
an, et votre médecin vous indiquera si vous avez besoin d’être traité à nouveau.
Votre médecin peut vous conseiller de prendre un apport supplémentaire de calcium et de vitamine D
(par exemple sous forme de comprimés) pendant au moins les 10 premiers jours qui suivent
l’administration d’Aclasta. Il est important de suivre attentivement son conseil afin de prévenir une
trop grande diminution de la calcémie (taux de calcium dans le sang) au cours de la période suivant la
perfusion. Votre médecin vous informera des symptômes liés à l’hypocalcémie.
Aclasta avec des aliments et boissons
Assurez-vous de boire suffisamment (au moins un à deux verres) avant et après le traitement par
Aclasta, selon les instructions de votre médecin. Ceci aidera à prévenir une déshydratation. Vous
pouvez manger normalement le jour du traitement par Aclasta. Ceci est particulièrement important
chez les patients qui prennent des diurétiques (médicament éliminant l’eau) et chez les personnes
âgées (65 ans ou plus).
Si vous oubliez une dose d’Aclasta
Contactez dès que possible votre médecin ou l’hôpital pour planifier un nouveau rendez-vous.
Avant d’arrêter le traitement par Aclasta
Si vous envisagez d’arrêter le traitement par Aclasta, veuillez vous rendre à votre prochain rendez-
vous et en discuter avec votre médecin. Votre médecin vous conseillera et décidera pendant combien
de temps vous devez être traité(e) par Aclasta.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables liés à la première perfusion sont très fréquents (survenant chez plus de30% des
patients) mais sont moins fréquents lors des perfusions suivantes. La majorité des effets indésirables,
tels que fièvre et frissons, douleurs dans les muscles ou articulations et maux de tête, surviennent lors
des trois premiers jours suivant l’administration d’Aclasta. Les symptômes sont généralement légers à
modérés et disparaissent dans les trois jours. Votre médecin peut vous conseiller de prendre un
médicament contre la douleur tel que l’ibuprofène ou le paracétamol afin de réduire ces effets
indésirables. Le risque de développer ces effets indésirables diminue avec les doses suivantes
d’Aclasta.
Certains effets indésirables peuvent être graves
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
Des irrégularités du rythme cardiaque (fibrillation auriculaire) ont été observées chez les patientes
recevant Aclasta dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique. A ce jour, il n’est pas
clairement établi qu’Aclasta entraîne ces irrégularités du rythme cardiaque mais en cas de survenue de
ces symptômes après avoir reçu Aclasta vous devez en faire part à votre médecin.
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
Gonflement, rougeur, douleurs et démangeaisons au niveau des yeux ou sensibilité oculaire à la
lumière.
Très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000)
Consultez votre médecin si vous présentez des douleurs de l’oreille, des écoulements de l’oreille et/ou
38
une infection de l’oreille. Il pourrait s'agir de signes de lésion osseuse de l'oreille.
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Douleurs au niveau de la bouche et/ou de la mâchoire, gonflement ou non cicatrisation des plaies dans
la bouche ou la mâchoire, écoulement, engourdissement ou sensation de lourdeur dans la mâchoire ou
déchaussement d'une dent ; ce pourrait être les signes d'une atteinte de l'os de la mâchoire
(ostéonécrose). Informez immédiatement votre médecin et votre dentiste si vous présentez l’un de ces
symptômes pendant votre traitement par Aclasta ou après l’arrêt du traitement.
Des troubles rénaux (par exemple, diminution du volume d'urine émis) peuvent survenir. Votre
médecin doit faire réaliser un examen sanguin afin de vérifier votre fonction rénale avant chaque
administration d'Aclasta. Il est important pour vous de boire au moins 2 verres de liquide (par exemple
de l'eau), dans les quelques heures précédant l'administration d'Aclasta, comme demandé par votre
professionnel de santé.
Si vous présentez l'un des effets indésirables mentionnés ci-dessus, vous devez contacter
immédiatement votre médecin.
Aclasta peut également avoir d'autres effets indésirables
Très fréquent (peut affecter plus d'1 personne sur 10)
Fièvre.
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
Maux de tête, vertiges, nausées, vomissements, diarrhées, douleur dans les muscles, douleurs au
niveau des os ou des articulations, douleur dans le dos, les bras ou les jambes, syndrome pseudo-
grippal (par exemple fatigue, frissons, douleurs musculaires et articulaires), frissons, sensation de
fatigue ou manque d’intérêt, faiblesse, douleur, sensation d’inconfort ou d’indisposition, gonflement
et/ou douleur au point d’injection.
Chez les patients atteints de la maladie de Paget, des symptômes liés à un faible taux de calcium dans
le sang, tels que spasmes musculaires, engourdissements ou sensation de fourmillements,
particulièrement autour de la bouche ont été rapportés.
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
Symptômes pseudo-grippaux, infections des voies respiratoires supérieures, diminution du nombre de
globules rouges, perte d’appétit, insomnie, somnolence pouvant induire une diminution de la vigilance
et de la perception, sensation de fourmillements ou de picotements, fatigue extrême, tremblements,
perte de connaissance temporaire, infection oculaire ou irritation ou inflammation au niveau des yeux
avec douleur et rougeur, étourdissement, augmentation de la pression artérielle, bouffées avec rougeur
cutanée, toux, difficultés respiratoires, embarras gastrique, douleurs abdominales, constipation, bouche
sèche, brûlures d’estomac, éruptions cutanées, transpiration excessive, démangeaisons, rougeur de la
peau, douleur au niveau du cou, raideur des muscles, des os et/ou des articulations, gonflement
articulaire, spasmes musculaires, douleur au niveau des épaules, douleur au niveau des muscles
thoraciques et de la cage thoracique, inflammation articulaire, faiblesse musculaire, tests de la fonction
rénale anormaux, miction fréquente anormale, gonflement des mains, des chevilles ou des pieds, soif,
douleur dentaire ou trouble du goût.
Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
Une fracture inhabituelle de l’os de la cuisse peut survenir rarement, particulièrement chez les patients
traités au long cours pour de l’ostéoporose. Contactez votre médecin si vous ressentez une douleur,
une faiblesse ou un inconfort au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine car cela peut être un
signe précoce d’une possible fracture de l’os de la cuisse. Des taux bas de phosphate dans le sang.
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Réactions allergiques sévères incluant des sensations de vertige et des difficultés respiratoires,
gonflement principalement du visage et de la gorge, diminution de la pression artérielle,
déshydratation secondaire à des réactions de phase aiguë (symptômes post-administration tels que
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fièvre, vomissements et diarrhées).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Aclasta
Votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière sait dans quelles conditions conserver
correctement Aclasta.
- Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
- N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après
EXP.
- Avant ouverture du flacon : pas de précautions particulières de conservation.
- Après ouverture du flacon : il faut utiliser le produit immédiatement afin d’éviter une
contamination microbienne. Si l’utilisation n’est pas immédiate, les durées et les conditions de
conservation avant l’utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur. Ces durées ne
devraient normalement pas dépasser 24 heures, à une température comprise entre 2°C et 8°C.
Avant l’administration, il faut laisser la solution réfrigérée atteindre la température ambiante.
6. Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Aclasta
- La substance active est l’acide zolédronique. Chaque flacon de 100 ml de solution contient 5 mg
d’acide zolédronique (monohydraté).
Un ml de solution contient 0,05 mg d’acide zolédronique anhydre (monohydraté).
- Les autres composants sont : mannitol, citrate de sodium et eau pour préparations injectables.
Comment se présente Aclasta et contenu de l’emballage extérieur
Aclasta est une solution claire et incolore. Il est présenté en flacon plastique contenant 100 ml de
solution pour perfusion prête à l’emploi. Il est fourni en boîte contenant un flacon et en
conditionnement multiple composé de cinq boîtes contenant chacune un flacon. Toutes les
présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova ulica 57
1000 Ljubljana
Slovénie
Fabricant
Novartis Pharma GmbH
Roonstraβe 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
LEK Pharmaceuticals d.d.,
Verovškova ulica 57,
1526 Ljubljana,
Slovénie
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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Sandoz nv/sa
Tél/Tel.: +32 2 722 97 97
Lietuva
Sandoz Pharmaceuticals d.d. filialas
Tel: +370 5 2636 037
България
Сандоз България КЧТ
Teл.: +359 2 970 47 47
Luxembourg/Luxemburg
Sandoz nv/sa
Tél/Tel.: +32 2 722 97 97
Česká republika
Sandoz s.r.o.
Tel: +420 234 142 222
Magyarország
Sandoz Hungária Kft.
Bartók Béla út 43-47
H-1114 Budapest
Tel: +36 1 430 2890
Info.hungary@sandoz.com
Danmark
Sandoz A/S
Tlf: +45 63 95 10 00
Malta
Sandoz Pharmaceuticals d.d.
(Slovenia)
Tel: +35699644126
Deutschland
Hexal AG
Industriestr. 25
D-83607 Holzkirchen
Tel: +49 8024 908-0
service@hexal.com
Nederland
Sandoz B.V.
Hospitaaldreef 29
NL-1315 RC Almere
Tel: +31 (0)36 5241600
info.sandoz-nl@sandoz.com
Eesti
Sandoz d.d. Eesti filiaal
Tel: +372 6652400
Norge
Sandoz A/S
Tlf: +45 63 95 10 00
Ελλάδα
SANDOZ HELLAS
ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Α.Ε.
Τηλ: +30 216 600 5000
Österreich
Sandoz GmbH
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Tel: +43(0)1 86659-0
España
Bexal Farmacéutica, S.A.
Centro Empresarial Parque Norte
Edificio Roble
C/ Serrano Galvache, 56
28033 Madrid
Tel: +34 900 456 856
Polska
Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02 672 Warszawa
Tel.: +48 22 209 7000
maintenance.pl@sandoz.com
France
Sandoz SAS
Tél: + 33 1 49 64 48 00
Portugal
Sandoz Farmacêutica Lda.
Tel: +351 211 964 000
41
Hrvatska
Sandoz d.o.o.
Maksimirska 120
10 000 Zagreb
Tel : +385 1 235 3111
upit.croatia@sandoz.com
România
Sandoz Pharmaceuticals SRL
Tel: +40 21 407 51 60
Ireland
Rowex Ltd., Bantry, Co. Cork, Ireland. P75 V009
Tel: + 353 27 50077
e-mail: patient.safety.ireland@sandoz.net
Slovenija
Lek farmacevtska družba d.d.
Verovškova 57
SI-1526 Ljubljana
Tel: +386 1 580 21 11
Info.lek@sandoz.com
Ísland
Sandoz A/S
Sími: +45 63 95 10 00
Slovenská republika
Sandoz d.d. - organizačná zložka
Žižkova 22B
811 02 Bratislava
Tel: +421 2 48 200 600
sk.regulatory@sandoz.com
Italia
Sandoz S.p.A.
Tel: +39 02 812 806 96
Suomi/Finland
Sandoz A/S
Puh/Tel: +358 10 6133 400
Κύπρος
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(Ελλάδα)
Τηλ: +30 216 600 5000
Sverige
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Tel: +45 63 95 10 00
Latvija
Sandoz d.d. Latvia filiāle
K.Valdemāra 33 – 29
LV-1010 Rīga
Tel: +371 67892006
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
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INFORMATIONS POUR LE PROFESSIONNEL DE SANTÉ
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé (voir
rubrique 3) :
Comment préparer et administrer Aclasta
- Aclasta 5 mg solution pour perfusion est prête à l’emploi.
A usage unique seulement. Toute solution non utilisée doit être jetée. Seule une solution limpide,
exempte de particules et de coloration doit être utilisée. Aclasta ne doit pas être mélangé ou administré
par voie intraveineuse avec un autre médicament, et doit être administré avec une ligne de perfusion
séparée, avec prise d’air, à vitesse de perfusion constante. La durée de perfusion ne doit pas être
inférieure à 15 minutes. Aclasta ne doit pas entrer en contact avec des solutions contenant du calcium.
Si la solution a été réfrigérée, il faut attendre qu’elle revienne à une température ambiante avant de
l’administrer. Des conditions d’asepsie doivent être respectées lors de la préparation de la perfusion.
La perfusion doit être effectuée selon les procédures médicales standards.
Comment conserver Aclasta
- Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
- N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après
EXP.
- Les flacons non ouverts ne nécessitent pas de conditions particulières de conservation.
- Après ouverture du flacon, le produit doit être utilisé immédiatement afin d’éviter toute
contamination microbienne. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les
conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne
doivent pas normalement dépasser 24 heures à une température de 2°C à 8°C. Il faut attendre
que la solution réfrigérée revienne à température ambiante avant de l’administrer.
