ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 150 mg d’irbésartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Excipient à effet notoire:

Chaque comprimé contient 26,65 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Pêche, biconvexe, de forme ovale avec un coeur sur l'une des faces et le numéro 2775 gravé sur l'autre

face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dont la pression artérielle est

insuffisamment contrôlée par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être pris en une prise par jour, pendant ou en dehors des

repas.

Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellement (irbésartan et

hydrochlorothiazide) peut être recommandée.

La substitution de la monothérapie par l'association fixe sera envisagée si elle est cliniquement

appropriée:

▪ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients

dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée avec l'hydrochlorothiazide seul ou

150 mg d’irbésartan seul;

▪ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients

insuffisamment contrôlés par 300 mg d’irbésartan ou par Irbesartan Hydrochlorothiazide

Zentiva 150 mg/12,5 mg.

▪ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg peut être administré chez les patients

insuffisamment contrôlés par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg.

Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan/25 mg d’hydrochlorothiazide par jour ne sont pas

recommandées.

Si nécessaire, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être administré avec un autre médicament

antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Populations particulières

Insuffisance rénale

En raison de la présence d’hydrochlorothiazide, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas

recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine

< 30 ml/min). Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Un

ajustement posologique n’est pas nécessaire chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de

la créatinine est ≥ 30 ml/min (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas indiqué chez les patients ayant une insuffisance

hépatique sévère. Les thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une

altération de la fonction hépatique. Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patients

présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.3).

Personne âgée

Aucune adaptation posologique de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n'est nécessaire chez la

personne âgée.

Population pédiatrique

L’utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandée chez les enfants et les

adolescents car l'efficacité et la tolérance n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

4.3 Contre-indications

▪ Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à une

autre substance dérivée des sulfamides (l’hydrochlorothiazide est une substance dérivée des

sulfamides).

▪ Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

▪ Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

▪ Hypokaliémie réfractaire; hypercalcémie.

▪ Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

▪ L’association d’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva à des médicaments contenant de

l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale

(DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m

) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypotension - patients hypovolémiques

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva a rarement été associé à une hypotension symptomatique chez

les patients hypertendus sans autre facteur de risque d’hypotension. Une hypotension symptomatique

peut survenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un

traitement diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies

doivent être corrigées avant l'initiation du traitement par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Sténose de l'artère rénale - Hypertension artérielle rénovasculaire

Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant

une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement

unique, sont traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de

l'angiotensine-II. Bien que l'on n’ait pas de données de ce type avec l'utilisation de Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva, on devrait s’attendre à un effet similaire.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Quand Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est utilisé chez les patients présentant une altération de

la fonction rénale, un contrôle périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d’acide

urique est recommandé. Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation de Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente. Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale

sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Une hyperazotémie liée à la prise

de diurétiques thiazidiques peut survenir chez des patients atteints d’une altération de la fonction

rénale. Une adaptation posologique n’est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de la

créatinine est ≥ 30 ml/min. Cependant, chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à

modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min mais < 60 ml/min), cette association à dose fixe doit

être administrée avec précaution.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des

récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension,

d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë).

En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas

recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se

faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction

rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être

associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Insuffisance hépatique

Il convient d’utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patients présentant une insuffisance

hépatique ou une maladie évolutive du foie car des altérations, même discrètes, de l'équilibre hydro-

électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. Il n’existe pas de données cliniques disponibles

avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva chez les patients insuffisants hépatiques.

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients

souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments

antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En

conséquence, l'utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandée.

Effets métaboliques et endocriniens

Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose. Un diabète sucré latent peut

se révéler à l'occasion d’un traitement par thiazidique. Chez les patients traités par insuline ou

antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doit être envisagée ; un ajustement de la

dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5).

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été observées sous traitement par

diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dose de 12,5 mg contenue dans Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva, des effets minimes voir aucun effet ont été signalés.

Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients

recevant des diurétiques thiazidiques.

Equilibre hydroélectrolytique

Pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulière des électrolytes sériques sera

effectuée à intervalles appropriés.

Les thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrolytique

(hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibre

hydroélectrolytique sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation,

douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles

gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.

L'hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite par l'association de ces diurétiques à

l'irbésartan. Le risque d’hypokaliémie est plus important chez les patients porteurs d’une cirrhose

hépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez les patients qui reçoivent des

prises orales inadéquates d’électrolytes et chez les patients traités simultanément par des

corticostéroïdes ou par l'ACTH. Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l'irbésartan,

composant de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, en particulier en présence d’insuffisance rénale

et/ou d’insuffisance cardiaque et de diabète sucré. Un contrôle approprié du potassium sérique chez

ces patients à risque est recommandé. Les diurétiques d'épargne potassique, les suppléments en

potassium ou les substituts salés contenant du potassium doivent être administrés avec prudence avec

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (voir rubrique 4.5).

Il n’est pas démontré que l'irbésartan puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les

diurétiques. Une déplétion chlorée est en général peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert

aucun traitement.

Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et

transitoire de la calcémie en l'absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie

importante peut être le symptôme d’une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiques doivent être

interrompus avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium ayant été démontrée avec les thiazidiques, il

peut en résulter une hypomagnésémie.

Lithium

L'association du lithium et de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillée (voir

rubrique 4.5).

Test antidopage

Ce médicament contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive

des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de

l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une

insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose

des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des

récepteurs de l'angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une

azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.5). Comme avec

n’importe quel agent antihypertenseur, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients

porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait

entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d’hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou

sans antécédents allergiques ou d’asthme bronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus

vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de

l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

Des cas de reactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir

rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé d’arrêter celui-

ci. Si la reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il est recommmandé de protéger les

zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Grossesse

Les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) dont Irbesartan Hydrochlorothiazide

Zentiva ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne

soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les

patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant

la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté

immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé

Les sulfonamides ou leurs dérivés, peuvent provoquer une réaction idiosyncratique donnant lieu à un

épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome

aigu à angle fermé. L'hydrochlorothiazide étant une sulfamide, seuls des cas isolés de glaucome aigu à

angle fermé ont été rapportés jusqu'alors avec l'hydrochlorothiazide. Les symptômes incluent

l'apparition soudaine d'une réduction de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire et surviennent en

règle générale dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à

angle fermé non traité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure à adopter

est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux

ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de

risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d'allergies aux

sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8).

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et

carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d’exposition à

l’hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre

danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme

possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque du CPNM et être invités à vérifier

régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion

cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu’une exposition limitée au soleil et aux

rayons UV et, en cas d’exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin

de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées

rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L’utilisation d’HCTZ

peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi

rubrique 4.8).

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire

aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’oedème pulmonaire se

développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au

début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un

diagnostic de SDRA est suspecté, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva doit être retiré et un

traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des

patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.

Excipients :

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de

malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce

médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Autres antihypertenseurs

L'effet antihypertenseur de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être augmenté lors de

l'utilisation simultanée d’autres antihypertenseurs. L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide (à des doses

allant jusqu’à 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide) ont été administrés sans problème

de tolérance avec d'autres antihypertenseurs dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un

traitement préalable par des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque

d’hypotension lorsqu'un traitement par l'irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiques est instauré,

sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée (voir rubrique 4.4).

Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-

angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de

conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une

fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération

de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul

médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été

rapportées avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très

rarement rapportés avec l'irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étant réduite par les

thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoré avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Par conséquent, l'association de lithium et de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillée

(voir rubrique 4.4). Si cette association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est

recommandée.

Médicaments modifiant la kaliémie

La déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide est atténuée par l'effet épargneur de potassium de

l'irbésartan. Cependant, on peut s’attendre à ce que cet effet de l'hydrochlorothiazide sur la kaliémie

soit potentialisé par d’autres médicaments qui induisent une perte potassique ou une hypokaliémie

(tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, l'amphotéricine B, le carbenoxolone, la

pénicilline G sodique). A l'inverse, en se fondant sur l'expérience acquise avec les autres médicaments

intervenant sur le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante de Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva avec des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation en

potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter

les taux de potassium plasmatique (par exemple héparine sodique) peut donner lieu à une élévation de

la kaliémie.Il est recommandé une surveillance adéquate du potassium sérique chez les patients à

risque (voir rubrique 4.4).

Médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations de la kaliémie

Un dosage régulier de la kaliémie est recommandé lorsque Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est

administré avec des médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations des concentrations

sériques de potassium (par exemple digitaliques, antiarythmiques).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administrés simultanément avec des anti-

inflammatoires non stéroïdiens (c'est à dire les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2

(COX-2), l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs),

une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut se produire.

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, l'utilisation concomitante des

antagonistes de l'angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître

le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance rénale aiguë, et une

augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une fonction rénale

préalablement altérée. L'association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les

personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction

rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement.

Répaglinide

L'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté

que l'irbésartan augmentait la Cmax et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3

fois, respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autre étude

aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments

étaient administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique

tel que le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

Autres informations sur les interactions de l'irbésartan

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pas été modifiée par l'administration

simultanée d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans

une moindre mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et

pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan a été administré simultanément avec la

warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que

la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. La pharmacocinétique de

la digoxine n'a pas été altérée par l'administration simultanée d'irbésartan.

Autres informations sur les interactions de l'hydrochlorothiazide

Les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu’ils sont administrés simultanément

avec les diurétiques thiazidiques:

Alcool: une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir;

Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines): une adaptation posologique de l'antidiabétique peut

être nécessaire (voir rubrique 4.4);

Résines: colestyramine et colestipol: l'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de

résines échangeuses d’anions. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva doit être pris au moins une

heure avant ou quatre heures après ces médicaments;

Corticostéroïdes, ACTH: une déplétion électrolytique, et en particulier, une hypokaliémie, peut être

aggravée;

Digitaliques: l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les thiazidiques favorise l'apparition de

troubles du rythme cardiaque induits par les digitaliques (voir rubrique 4.4);

Anti-inflammatoires non stéroïdiens: l'administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien peut

réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez

certains patients;

Amines vasopressives (par exemple noradrénaline): l'effet des amines vasopressives peut être atténué,

mais pas suffisamment pour en exclure l'usage;

Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine): l'effet des myorelaxants non-

dépolarisants peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide;

Médicaments hypo-uricémiants: une adaptation de la posologie des médicaments hypo-uricémiants

peut s’avérer nécessaire puisque l'hydrochlorothiazide peut élever le taux d’acide urique sérique. Une

augmentation du dosage de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration

simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter l'incidence des réactions d’hypersensibilité à

l'allopurinol;

Sels de calcium: en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter

la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou des médicaments épargneurs de calcium

(par exemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il est nécessaire de surveiller le taux

de calcium sérique et d’adapter la posologie du calcium en fonction des résultats;

Carbamazépine : l'administration concomitante de carbamazépine et d'hydrochlorothiazide a été

associée à un risque d'hyponatrémie symptomatique. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en

cas d'administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée.

Autres interactions: l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par

les thiazidiques. Les agents anticholinergiques (tels que l'atropine, le beperidene) peuvent augmenter

la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la

vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d’effets indésirables de

l'amantadine. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (tels

que cyclophosphamide, methotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARAII)

L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).

L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir

rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux

IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite

augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études

épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse,

cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement

avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement

antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil

de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII

doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour

entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification

des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

(voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire

une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II doivent être

surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement

pendant le 1

trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Comte tenu du mécanisme d’action

pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2

ème

et 3

ème

trimestres de

grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels

qu un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension

gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de

l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les

femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva contenant de l'hydrochlorothiazide, il n’est pas recommandé

durant le premier trimestre de la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adapté devra

être effectué avant d’envisager une grossesse.

Allaitement

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARAII)

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide

Zentiva au cours de l’allaitement, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandé. Il est

conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de

l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

On ignore si l'irbesartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données

pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que l'irbesartan et ses

métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petite quantité. Les diurétiques thiazidiques

à fortes doses provoquant une diurèse intense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva au cours de l’allaitement n’est pas recommandé. Si Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva est utilisé au cours de l’allaitement, les doses utilisées doivent être les

plus faibles possibles.

Fertilité

L'irbesartan n'a pas présenté d'effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu'aux

doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l'irbésartan affecte

l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou

l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenir

lors du traitement.

4.8 Effets indésirables

Association Irbésartan/hydrochlorothiazide

Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d'irbésartan/hydrochlorothiazide

(dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo,

29,5% des patients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment

rapportés ont été vertiges (5,6%), fatigue (4,9%), nausées/vomissements (1,8%), et miction anormale

(1,4%). De plus, des augmentations de l'azote uréique du sang (BUN) (2,3%), de créatine kinase

(1,7%) et de créatinine (1,1%) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques.

Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsi que ceux observés dans les

études contrôlées versus placebo.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante:

très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100); rare (≥ 1/10.000,

< 1/1.000); très rare (< 1/10.000), fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la

base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés

par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des

notifications spontanées

Investigations:

Fréquents:

augmentation des taux sanguins de l'azote

uréique, créatinine et créatine kinase

Peu fréquents:

baisses du potassium et du sodium

plasmatiques

Affections cardiaques:

Peu fréquents:

syncope, hypotension, tachycardie, œdème

Affections du système nerveux

Fréquents:

vertiges

Peu fréquents:

vertiges orthostatiques

Fréquence

indéterminée:

céphalées

Affections de l'oreille et du

labyrinthe :

Fréquence

indéterminée

acouphènes

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales:

Fréquence

indéterminée:

toux

Affections gastrointestinales:

Fréquents:

nausées/vomissements

Peu fréquents:

diarrhée

Fréquence

indéterminée:

dyspepsie, dysgeusie

Affectionsdu rein et des

voiesurinaires:

Fréquents:

miction anormale

Fréquence

indéterminée:

altération de la fonction rénale incluant des cas

isolés d'insuffisance rénale chez des patients à

risque (voir rubrique 4.4)

Affections musculosquelettiques

et systémiques:

Peu fréquents:

oedème des extremités

Fréquence

indéterminée:

arthralgies, myalgies

Affections du métabolisme et de

la nutrition:

Fréquence

indéterminée:

hyperkaliémie

Affections vasculaires:

Peu fréquents:

bouffées vasomotrices

Troubles généraux et accidents

liés au site d'administration:

Fréquents:

fatigue

Affections du système

immunitaire:

Fréquence

indéterminée:

cas de réactions d'hypersensibilité, tels que

angio-œdème, rash, urticaire

Affections hépatobiliaires:

Peu fréquent

Fréquence

indéterminée:

ictères

anomalie de la fonction hépatique

Affections des organes de la

reproduction et du sein:

Peu fréquents:

dysfonctionnement sexuel, modification de la

libido

Information complémentaire sur chaque composant: en plus des effets indésirables listés ci-dessus

pour l'association des composants, d'autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec l'un des

composants peuvent être des événements indésirables de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Les

tableaux 2 et 3 ci-dessous décrivent les évènements indésirables rapportés avec les composants

individuels de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Tableau 2: Effets indésirables rapportés avec l’utilisation de l’irbesartan seul.

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Fréquence

indéterminée :

anémie, thrombocytopénie

Troubles généraux et

anomaliesau site

d'administration:

Peu fréquents:

douleur thoracique

Affections du système

immunitaire :

Fréquence

indéterminée :

réaction anaphylactique y compris le choc

anaphylactique

Affections du métabolisme et de

la nutrition

Fréquence

indéterminée :

hypoglycémie

Tableau 3: Evènements indésirables rapportés avec l’utilisation de l’hydrochlorothiazide seul.

Investigations:

Fréquence

indéterminée:

déséquilibre électrolytique (dont hypokaliémie

et hyponatrémie, voir rubrique 4.4),

hyperuricémie, glycosurie, hyperglycémie,

augmentation du cholestérol et des triglycérides

Affections cardiaques:

Fréquence

indéterminée:

arythmies

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Fréquence

indéterminée:

anémie aplasique, insuffisance médullaire,

neutropénie/agranulocytose, anémie

hémolytique, leucopénie, thrombopénie.

Affections du système nerveux:

Fréquence

indéterminée:

vertiges, paresthésie, sensation de tête vide,

agitation

Affections oculaires:

Fréquence

indéterminée:

trouble transitoire de la vision, xanthopsie,

myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à

angle fermé, épanchement choroïdien

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales:

Très rare:

Fréquence

indéterminée:

syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA)

(voir rubrique 4.4)

détresses respiratoires (y compris pneumopathie

et œdème pulmonaire)

Affections gastrointestinales:

Fréquence

indéterminée:

pancréatite, anorexie, diarrhée, constipation,

irritation gastrique, sialadénite, perte d'appétit

Affections du rein et des voies

urinaires:

Fréquence

indéterminée:

néphrite interstitielle, altération de la fonction

rénale

Affections de la peau et du tissus

sous- cutané:

Fréquence

indéterminée:

réactions anaphylactiques, nécrolyse

épidermique toxique, angéites nécrosantes

(vasculaires et cutanées), réactions de type lupus

érythémateux disséminé, aggravation d'un lupus

érythémateux cutané, réaction de

photosensibilisation, rash, urticaire

Affections musculosquelettiques

et systémiques

Fréquence

indéterminée:

faiblesse, spasme musculaire

Affections vasculaires:

Fréquence

indéterminée:

hypotension orthostatique

Troubles généraux et anomalies

au site d’administration:

Fréquence

indéterminée:

fièvre

Affections hépato-biliaires:

Fréquence

indéterminée:

ictère (ictère cholestatique intra-hépatique)

Affections psychiatriques:

Fréquence

indéterminée:

dépression, troubles du sommeil

Tumeurs bénignes, malignes et

non précisées (y compris kystes

et polypes)

Fréquence

indéterminée:

cancer de la peau non mélanome (carcinome

basocellulaire et carcinome épidermoïde)

Cancer de la peau non mélanome

D’après les données disponibles provenant d’études épidemiologiques, une association cumulative

dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorothiazide (particulièrement les

déséquilibres électrolytiques) peuvent être majorés lors d’une augmentation de la dose

d’hydrochlorothiazide.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva. Le patient doit être placé sous étroite surveillance, un traitement

symptomatique et le maintien des fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du

temps passé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. Des mesures telles que l'induction de

vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans le

traitement du surdosage. Les dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devront être

pratiqués fréquemment. En cas d’hypotension, le patient devra être placé en decubitus et un

remplissage volémique hydrosodé effectué rapidement.

Les signes cliniques les plus probables d’un surdosage par irbésartan seraient une hypotension et une

tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir.

Le surdosage d’hydrochlorothiazide est associé à un déficit électrolytique (hypokaliémie,

hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'à une déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Les

signes et symptômes les plus courants d’un surdosage sont les nausées et la somnolence.

L'hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver les troubles du rythme

cardiaque liés à l'utilisation concomitante de digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques.

L’irbésartan n'est pas hémodialysable. La proportion d’hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse

n’a pas été déterminée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA) et diurétiques,

Code ATC: C09DA04.

Mécanisme d’action

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est l'association d’un antagoniste des récepteurs de

l'angiotensine-II, l'irbésartan, et d’un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces

composants a un effet antihypertenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plus

importante que chacun de ces composants utilisés seuls.

L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II (type AT

), actif par

voie orale. Il bloque tous les effets de l'angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT

indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme sélectif des

récepteurs de l'angiotensine-II (AT

) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des

taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est

pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées en dehors des

patients à risque de perturbation électrolytique (voir rubriques 4.4 et 4.5). L'irbésartan n'inhibe pas

l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également la

bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas d’activation métabolique pour être

actif.

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d'action des diurétiques

thiazidiques n'est pas complètement connu. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes de

réabsorption électrolytique par les tubules du rein en augmentant directement l'élimination du sodium

et du chlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse, l'hydrochlorothiazide

diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion

d’aldostérone, avec pour conséquence l'augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et la

diminution de la kaliémie. L'administration concomitante d’irbésartan (probablement grâce au blocage

de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone) tend à réduire les pertes potassiques induites par ces

diurétiques. La diurèse commence deux heures après une administration orale d’hydrochlorothiazide;

elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à

12 heures.

La baisse de la pression artérielle avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide est dose

dépendante aux doses thérapeutiques recommandées. L'addition de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide à

300 mg d’irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de 300 mg d’irbésartan seul, en une

prise par jour, produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire (24 heures après

la prise) d’au moins 6,1 mm Hg, effet placebo déduit. L'association de 300 mg d’irbésartan et de

12,5 mg d’hydrochlorothiazide a permis une réduction globale de la pression artérielle pouvant

atteindre 13,6/11,5 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit.

Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que les patients non contrôlés par

l'association à la dose de 300 mg/12,5 mg peuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg.

Chez ces patients, une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée à la fois pour

la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg

respectivement).

Une dose de 150 mg d’irbesartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, en une prise quotidienne, a

permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mm Hg (PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet

placebo déduit, chez les patients ayant une hypertension artérielle légère à modérée. L'effet maximum

survient entre 3 et 6 heures. Lors d’un enregistrement ambulatoire de la pression artérielle (MAPA),

l'association de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide en une seule prise par jour, a

produit une baisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de

15,8/10,0 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapport vallée-pic

irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg était de 100%, mesures faites par l'enregistrement

ambulatoire de la pression artérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68% et 76%

sous irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg et

irbesartan/hydrochlorothiazide 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ont été prises dans le cabinet

médical avec un brassard. Ces effets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la

pression artérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûre et

efficace, tout au long de l'intervalle de prise avec une administration quotidienne.

Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l'hydrochlorothiazide 25 mg seul,

l'addition d’irbésartan a entraîné une réduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mm Hg.

L’effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avec l'hydrochlorothiazide apparaît dès la

première dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après

le début du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets de

l'irbésartan/hydrochlorothiazide se sont maintenus au delà d’un an. Quoique non spécifiquement étudié

avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, un phénomène de rebond n’a pas été observé que ce soit

avec l'irbésartan ou avec l'hydrochlorothiazide.

L’effet sur la morbidité et la mortalité de l'association de l'irbésartan et de l'hydrochlorothiazide n’a

pas été étudié. Des études épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme par

l'hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.

L'efficacité de irbesartan/hydrochlorothiazideest indépendante de l'âge et du sexe. Comme avec les

autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs

présentent une réponse sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quand l'irbésartan

est administré en association avec de faibles doses d’hydrochlorothiazide (telles que 12,5 mg par jour),

la réponse antihypertensive des patients noirs se rapproche de celle des patients non noirs.

Efficacité et sécurité clinique

L’efficacité et la tolérance de irbesartan/hydrochlorothiazide en traitement initial de l'hypertension

artérielle sévère (définie par une PAD ≥ 110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentrique,

randomisée, en double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant 8 semaines. Au total,

697 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 soit dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide

150 mg/12,5 mg soit dans le groupe irbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les doses

reçues par les patients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avant d’évaluer la

réponse à la dose plus faible), respectivement à irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ou

irbésartan 300 mg.

L’étude a recruté 58% d’hommes. L'âge moyen des patients était de 52,5 ans, 13% étaient âgés

de 65 ans ou plus, et seulement 2% étaient âgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12%) des patients

présentaient un diabète, 34% une hyperlipidémie et la patholgie cardiovasculaire la plus fréquente était

un angor stable chez 3,5% des participants à l'étude.

L’objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage de patients dont la PAD était

controlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semaines de traitement. Quarante sept pour cent (47,2%) des

patients traités par l'association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2% des patients

sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avant traitement était approximativement

de 172/113 mmHg dans chaque groupe de traitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines

était de 30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupes

irbésartan/hydrochlorothiazide et irbésartan (p < 0,0001).

La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez les patients traités par l'association

étaient similaires à ceux du profil des événements indésirables rapporté chez les patients sous

monothérapie. Pendant les 8 semaines de l'étude, il n’y a pas eu de syncope rapporté dans aucun des

groupes de traitement. Dans le groupe de l'association et dans le groupe de la monothérapie,

l’hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez respectivement 0,6% et 0% des patients et

la sensation de vertige chez respectivement 2,8% et 3,1% des patients.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des

récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et

contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global

Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie

cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte

des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et

atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique

significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a

été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou

d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de

leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie

diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement

standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance

rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en

raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire

et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le

groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels

que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le

groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Cancer de la peau non mélanome :

D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiques, une association cumulative

dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population

composée de 71 533 cas de CB et 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la

population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été

associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB

et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation

dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association

possible entre le cancer des lèvres (CE) et l’exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres on été

appariés à 63 067 témoins de la population, à l’aide d’une stratégie d’échantillonnage axée sur les

risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de

confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu’à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000

mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi

rubrique 4.4).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’administration concomitante de l'hydrochlorothiazide et de l'irbésartan n’a pas d’effet sur la

pharmacocinétique de chacun des médicaments.

Absorption

L’irbésartan et l'hydrochlorothiazide sont des médicaments actifs par voie orale et ne nécessitent pas

de biotransformation pour être actifs. Après administration orale de Irbesartan Hydrochlorothiazide

Zentiva, la biodisponibilité absolue est respectivement de 60-80% et 50-80% pour l'irbésartan et

l'hydrochlorothiazide. Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité de Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva. Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints 1,5 à 2 heures

après administration orale pour l'irbésartan et 1 à 2,5 heures pour l'hydrochlorothiazide.

Distribution

La liaison de l'irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison

négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution de l'irbésartan est de 53 à 93 litres. La

liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 68%, et son volume apparent de

distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg.

Linéarité/non-linéarité

L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette

de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que

proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance rénale

sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie d’élimination terminale de l'irbésartan

est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le

début d'un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbesartan (< 20%) est

observée dans le plasma après administration répétée d'une dose unique par jour. Dans une étude, des

concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes

hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant la demi-vie et l'accumulation

d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la femme. Les valeurs des AUC et

max

de l'irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujets âgés ( 65 ans) que chez les sujets

jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n’a pas été significativement modifiée. Aucun

ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie plasmatique moyenne de

l'hydrochlorothiazide varie entre 5 et 15 heures.

Biotransformation

Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au

C, 80 à 85% de la radioactivité

plasmatique circulante peut être attribuée à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie

par glycuronoconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide

d’irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé

principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet

négligeable.

Elimination

L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou

intraveineuse d’irbésartan marqué au

C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés

dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est

excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé. L'hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé,

mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61% de la dose orale sont éliminés sous forme

inchangée dans les 24 heures suivant la prise. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire

mais pas la barrière hémato-encéphalique, et est excrété dans le lait maternel.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les

insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse.

Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentation de la demi-vie

d’élimination de l'hydrochlorothiazide jusqu’à 21 heures a été rapportée.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les

patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des

patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

5.3 Données de sécurité précliniques

Irbésartan/Hydrochlorothiazide

La toxicité potentielle après administration orale de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide a été

évaluée chez les rats et les macaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois. Il n’a pas été

observé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique humaine.

Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaques recevant l'association

irbésartan/hydrochlorothiazide dans le rapport 10/10 et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées

lorsque l'un des deux médicaments était administré seul et/ou ont été secondaires à la baisse de la

pression artérielle (aucune interaction toxique significative n’a été observée):

▪ modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation de l'urée et de la créatinine

sériques, et une hyperplasie/hypertrophie de l'appareil juxtaglomérulaire qui sont la

conséquence directe de l'action de l'irbésartan sur le système rénine-angiotensine;

▪ une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite);

▪ une décoloration de l'estomac, des ulcères et des nécroses focales de la muqueuse gastrique ont

été observés chez quelques rats aux doses de 90 mg/kg/jour d’irbésartan, de 90 mg/kg/jour

d’hydrochlorothiazide et de 10 mg/10 mg/kg/jour de l'association

irbésartan/hydrochlorothiazide dans l'étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n’ont pas été

observées chez le macaque;

▪ diminution de la kaliémie due à l'hydrochlorothiazide, évitée en partie quand

l'hydrochlorothiazide était donné en association avec l'irbésartan.

La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l'activité pharmacologique de l'irbésartan (le

blocage de l'angiotensine-II induit la stimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent

aussi avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ces constatations n’ont pas de

rapport avec l'utilisation aux doses thérapeutiques de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide chez

l'homme.

Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rates recevant un association

d’irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour la mère. Les effets de l'association

d’irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n’ont pas été évalués dans des études sur l'animal car

aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été mis en évidence chez l'animal ou chez l'homme, que ce

soit avec l'irbésartan ou l'hydrochlorothiazide, administrés seuls. Cependant, un autre antagoniste de

l'angiotensine-II a affecté les paramètres de fertilité dans des études chez l'animal, lorsqu’il était

administré seul. Ces résultats ont également été observés avec de faibles doses de cet antagoniste de

l'angiotensine-II lorsqu’il était administré en association avec l'hydrochlorothiazide.

Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l'association

d’irbésartan/hydrochlorothiazide. Le potentiel carcinogène n’a pas été étudié chez l'animal avec

l'association irbésartan/hydrochlorothiazide.

Irbésartan

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a été mise en évidence aux posologies

cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan

(≥ 250 mg/kg/jour chez le rat et ≥ 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la

lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A très fortes doses

(≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle,

distension tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations

plasmatiques d’urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et le macaque. Ces

effets furent considérés comme secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets

hypotenseurs du médicament. De plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules

juxtaglomérulaires (chez le rat à des doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez le macaque à des doses

≥ 10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique de l'irbésartan a été considérée comme étant la cause de

toutes ces modifications. Chez l'homme, aux doses thérapeutiques d’irbésartan, une

hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires n’apparaît pas avoir d’implication.

L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité ou carcinogenicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de

reproduction n'ont pas été affectées même à des doses orales d'irbesartan entrainant une certaine

toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet

significatif n'a été observé sur le nombre de corpora lutea, d'implants ou de foetus vivants. L'irbesartan

n'a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les études chez

l'animal démontrent que l'irbesartan radiomarqué est détecté dans les foetus chez le rat et chez le lapin.

Chez la rate allaitante, l'irbesartan est excrété dans le lait.

Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires

(augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous

cutané) chez les foetus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin, des

avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques

importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat ou le

lapin.

Hydrochlorothiazide

Des données ambigües d’un effet génotoxique ou cancérigène ont été trouvées dans certains modèles

expérimentaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale hydratée

Amidon de maïs prégélatinisé

Oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

Pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage d’origine à l'abri de l'humidité.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boites de 14 comprimés dans un blister en PVC/PVDC/Aluminium.

Boites de 28 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.

Boites de 56 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.

Boites de 98 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.

Boites de 56 x 1 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium prédécoupés en dose

unitaire.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Zentiva k.s.

U Kabelovny 130

102 37 Prague 10

République Tchèque

8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/06/377/001-005

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION

Date de première autorisation: 19 janvier 2007

Date de dernier renouvellement: 27 février 2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence

européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 300 mg d’irbésartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Excipient à effet notoire:

Chaque comprimé contient 65,8 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Pêche, biconvexe, de forme ovale avec un coeur sur l'une des faces et le numéro 2776 gravé sur l'autre

face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dont la pression artérielle est

insuffisamment contrôlée par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être pris en une prise par jour, pendant ou en dehors des

repas.

Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellement (irbésartan et

hydrochlorothiazide) peut être recommandée.

La substitution de la monothérapie par l'association fixe sera envisagée si elle est cliniquement

appropriée:

▪ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients

dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée avec l'hydrochlorothiazide seul ou

150 mg d’irbésartan seul;

▪ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients

insuffisamment contrôlés par 300 mg d’irbésartan ou par Irbesartan Hydrochlorothiazide

Zentiva 150 mg/12,5 mg.

▪ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg peut être administré chez les patients

insuffisamment contrôlés par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg.

Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan/25 mg d’hydrochlorothiazide par jour ne sont pas

recommandées.

Si nécessaire, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être administré avec un autre médicament

antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Populations particulières

Insuffisance rénale

En raison de la présence d’hydrochlorothiazide, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas

recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine

< 30 ml/min). Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Un

ajustement posologique n’est pas nécessaire chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de

la créatinine est ≥ 30 ml/min (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas indiqué chez les patients ayant une insuffisance

hépatique sévère. Les thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une

altération de la fonction hépatique. Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patients

présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.3).

Personne âgée

Aucune adaptation posologique de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n'est nécessaire chez la

personne âgée le sujet âgé.