ANNEXE I

RÉSUMÉ

DES CARACT

RISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉ

NOMINATION DU M

DICAMENT

EMEND 125

mg gélules

EMEND 80 mg gélules

COMPOSITION Q

UALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule de 125

mg contient 125

mg d’aprépitant. Chaque gél

ule de 80

mg contient 80

d’aprépitant.

Excipient à effet notoire

Chaque gélule contient 125

mg de saccharose (dans la gélule de 125

mg).

Excipient

à effet notoi

Chaque gélule contient 80

mg de saccharose (dans la gélule de 80

mg).

Pour la liste comp

lète des excipients, voir rubrique

6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

La gélule de 125

mg est opaque avec un corps blanc et une coiffe rose, portant les mentio

ns « 462 » et

« 125 mg »

imprimées radialement à l’encre noire sur le corps.

Les gélules de

mg sont opaques avec

un corps et une coiffe blancs, portant les mentions

« 461 » et « 80 mg »

imprimées radialement à

l’encre noire sur le corps.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1

Indications thérapeutiques

Prévention des nausées et des vomissements associés

à des chimiothérapies anticancéreuses hautement

et moyennement émétisantes chez les adultes et les adolescents à partir de 12

ans.

EMEND 125

mg/80

mg est administ

ré

dans le cadre d’

un schéma thérapeutique (voir rubrique

4.2).

4.2

Posologie et mode d’adm

inistration

Posologie

Adultes

EMEND est administré durant 3

jours dans le cadre d’un schéma thérapeutique comportant un

corticostéroïde et un antagoniste

5-HT

. La dose

recommandée est de 125

mg par voie orale une

fois

par jour une

heure avant le début d

e la chimiothérapie à J1 et de 80

mg par voie orale une

fois par jour

à J2 et J3 le matin.

es schémas thérapeutiques suivants

sont recommandés

pour la prévention

des nausées et des

vomissements associés à une chimiothé

rapie anticancéreuse émétisante che

z les adultes

Schéma thérapeutique dans le cadre d’une chimiothérapie hautement émétisante

J1 J2 J3 J4

EMEND 125 mg

par voie orale

80 mg

par voie orale

80 mg

ar voie orale

Dexaméthasone

12 mg

par voie orale

8 mg

par voie orale

8 mg

par voie orale

8 mg

par voie orale

Antagonistes

5-HT

Dose standard des

antagonistes

5-HT

Voir le

Résumé des

Caractéristiques du

Produit de

l’antagoniste

5-HT

choisi pour plus

d’informations sur la

posologie appropriée

- - -

La dexaméthasone

doit être

administrée 30

minutes avant le début de la chimiothérapie à J1 et le

matin de J2 à J4. La dose de dexaméthasone

tient

compte des interactions entre les substances actives.

Sché

ma thérapeutique dans le cadre d’une chimiothérapie moyennement émétisante

J1 J2 J3

EMEND 125 mg

par voie orale

80 mg

par voie orale

80 mg

par voie orale

Dexaméthasone

12 mg

par voie orale

- -

Antagonistes 5-HT

Dose standard des

antagonistes

5-HT

Voir le

Résumé des

Caractéristiques du

Produit de

l’antagoniste

5-HT

choisi pour plus

d’infor

mations sur la

posologie appropriée

- -

La dexaméthasone

doit être

administrée 30

minutes avant le début de la chimiothérapie à J1. La dose

de dexaméthasone

tient

compte des interactions entre les substances actives.

Population pédiatrique

Adolescents (â

gés de 12 à 17 ans)

EMEND est administré durant 3

jours dans le cadre d’un schéma thérapeutique comportant un

antagoniste 5

-HT

. La dose recommandée de gélules d'EM

END est de 125

mg par voie orale à J1 et de

mg par voie orale à J2 et J3. EMEND est admin

istré par voie orale une heure avant la

chimiothérapie à J1, J2 et J3. Si aucune chimiothérapie n’est administrée à J2 et J3, EMEND doit être

administré le matin. V

oir le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'antagoniste 5

-HT

choisi pour des i

nformations sur la posologie appropriée. Si un corticostéroïde, tel que la

dexaméthasone, est co

administré avec EMEND, la dose de corticostéroïde doit être adminis

trée à

% de la dose habituelle (voir rubriques 4.5

et 5.1).

La sécurité d’emploi et l'ef

ficacité des gélules à 125 mg et 80 mg

n'ont pas été établies chez les enfants

de moins de 12

ans. Aucune donnée n’est disponible. Pour le dosage approprié chez les

enfants et les

nourrissons âgés de 6

mois à moins de 12

ans, reportez

vous au RCP de la pou

dre pour suspension

buvable.

Information générale

Les données d’efficacité en association avec d’autres corticostéroïdes et d’autres antagonistes

5-HT

sont limité

es. Pour plus d’informations concernant l'administration simultanée avec des

corticostéroïde

voir rubrique

4.5.

Se référer au

RCP de

l’antagoniste

5-HT

co-

administré.

Populations particulières

Sujet âgé (≥

65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est n

éc

essaire chez le sujet âgé (voir rubrique

5.2).

Sexe

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction du sexe (voir rubrique

5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est n

écessaire chez les patients

présentant

une insuffisance r

énale ou

chez les patients

présentant

une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse

(voir rubrique 5

2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire

chez les patients ayant une insuffisance hépatique

légère.

Les données disponibles chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée sont

limitées, et aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'est disponible.

L'apré

pitant doit être utilisé avec

précaution

chez ces patient

(voir rubriques

4.4 et 5.2).

Mode d'administration

La gélule doit être avalée entière.

EMEND peut être pris avec ou sans aliments.

4.3 Contre-

indications

Hypersensibilité

au principe actif

ou à

l’un des excipients mentionnés à la rubrique

6.1.

Co-admin

istration avec le pimozide, la terfénadine, l’astémizole ou le cisapride (voir rubrique

4.5).

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Insuffisants hépatiques modérés à sévères

Les do

nnées chez les patients ayant une insuffisance hépatique

dérée sont limitées, et aucune

donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'est disponible. EMEND doit être

utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique

5.2).

Int

eractions avec le CYP3A4

EMEND doit être utilisé avec pré

ution chez les patients prenant de façon concomitante par voie

orale des substances actives métabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une marge

thérapeutique étroite, telles que la ciclosp

orine, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus, l'alfen

tanil,

es alcaloïdes dérivés de l’ergot de seigle,

le fentanyl et la quinidine (voir rubrique

4.5). De plus,

l'administration concomitante avec l’irinotécan

doit être envisagée avec une prudence tou

particulière, cette association pouvant majorer sa tox

icité.

Co-

administration avec la warfarine (un substrat du CYP2C9)

Chez les patients traités au long cours par la warfarine, l’INR (International Normalised Ratio) doit

être étroitement surveillé au

cours du traitement par EMEND et pendant 14

jours après

aque cure de

3 jours d’EMEND

(voir rubrique

4.5).

Co-

administration avec les contraceptifs hormonaux

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l’administration d’EMEND et au

cours des 28

jours qui la suivent. Des méthodes

alternatives

de contraception

non hormonale

doivent

être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2

mois qui suivent la dernière prise

d’EMEND (voir rubrique

4.5).

Excipients

Les gélules

d’EMEND contiennent

du saccharose.

Leur

utilisation est d

éc

onseillée chez les patients

présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption

du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1

mmol (23

mg) de sodium

par gélule, c

’

est-à-dire qu

’

il est

essentiellement «

sans sodium

».

4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’i

nteractions

L’aprépitant (125

mg/80

mg) est un substrat, un inh

ibiteur modéré et un inducteur du CYP3A4.

L’aprépitant es

t ég

alement un inducteur du CYP2C9. Au cours du traitement par EMEND, le CYP3A4

est inhibé. Après la fin du traitement, EMEND entraîn

une induction transitoire légère du CYP2C9,

du CYP3A4 et de la g

lucuronidation. L'aprépitant ne semble pas interagir avec

transporteur de la

glycoprotéine

P comme le suggère l'absence d'interaction de l'aprépitant avec la digoxine.

Effet de

l’aprépit

t sur la pharmacocinétique d’autres substances actives

Inhibitio

n du CYP3A4

En tant qu’inhibiteur modéré du CYP3A4, l’apr

épitant (125 mg/80

mg) peut entraîner une élévation

des concentrations plasmatiques des substances actives administrées de façon conc

itante et qui sont

métabolisées par le CYP3A4. L’exposition tota

le de substrats du CYP3A4 administrés par voie orale

peut aug

menter jusqu’à 3

fois environ au cours du traitement de 3

jours par EMEND

; l’effet attendu

de l’aprépitant sur les concentration

plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés par voie

intrav

eineuse est moindre. EMEND ne doit pas être administré de

faç

on concomitante avec le

pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride (voir rubrique

4.3). L'inhibition du CYP3A4 par

l'ap

répitant pourrait entraîner une élévation des concentrations pla

smatiques de ces substances actives,

susceptible de provo

quer

des réactions graves ou de mettre en jeu le pronostic vital. La prudence

s’impose lors de la co

administration d’EMEND et de sub

ances actives administrées par voie orale,

métabolisées principa

lement par le CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étr

oite

, telles que la

ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus, l'alfentanil, la diergotamine, l'ergotamine, le

fentanyl e

t la quinidine (voir rubrique

4.4).

Corticostéroïdes

Dexaméthas

one :

La dose orale habituelle de dexaméthasone doit être

réd

uite d’environ 50

% en cas

de co-

administration avec EMEND selon le schéma posologique de 125

mg/80

mg. La dose de

dexaméthasone

cours des essais cliniques portant sur les nausées et vomisseme

nts induits par une

chimiothérapie

(NVIC)

a été choisie e

n te

nant compte des interactions entre les substances actives

(voir rubrique

4.2). L’administration d'EMEND 125

mg en association à 20

mg de d

examéthasone par

voie orale à J1, et l’administration d’E

MEND 80

mg/jour en association à 8

mg de dexaméthasone pa

ie orale de J2 à J5, a entraîné une élévation de l’ASC de la dexaméthasone, un substrat du CYP3A4,

de 2,2

fois à J1 et J5.

Méthylprednisolone :

La dose habituelle de méthylprednisolone administr

ée par voie intraveineuse

doit être réduite d’environ 25

%, e

t la dose orale habituelle de méthylprednisolone doit être réduite

d’environ 50

% en cas de co

administration avec EMEND selon le s

chéma p

osologique de

125 mg/80

mg. L’administration d’EMEND selo

n le schéma posologique de 125

mg à J1 et

mg/jour à J2

J3, a augmenté l’ASC de la méthylprednisolone, un substrat du CYP3A4, de

1,3

fois à J1 et de 2,5

fois à J3, lors de la co

-administration de 125

mg de méthylprednisolone par voie

intraveineuse à J

1 et de 40

mg par voie orale à J2 et J3.

Au cours d’un traitement continu avec la méthylprednisolone, l’ASC de la méthylprednisolone peut

diminuer ultérieurement dans les 2

semaines qui suive

nt l’

itiation du traitement par EMEND, à

cause de l’effet inducteur de l’aprépitant sur le CYP3A4. On peut s’attendre à

que cet effet soit plus

prononcé avec la méthylprednisolone administrée par voie orale.

Médicaments chimiothérapeutiques

Lors d’ét

udes de

pharmacocinétique, l’administration d’EMEND à la posolog

ie de 125

mg à J1 et de

mg/jour à J2 et J3, n’a pas mo

difi

é la pharmacocinétique du docétaxel administré par voie

intraveineuse à J1 ou de la vinorelbine administrée par voie intraveineuse

à J1 ou

J8. L’effet

d’EMEND sur la pharmacocinétique des substra

ts du CYP3A4 administrés par voie orale étant

supérieur à cel

ui sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie

intraveineuse, une interaction avec les médicaments chimio

thérape

utiques administrés par voie orale et

métabolisés princip

alement ou partiellement par le CYP3A4 (par exemple, l’ét

opos

ide, la vinorelbine)

ne peut être exclue. Il est recommandé d’être prudent et une surveillance supplémentaire peut être

appropriée chez les

patients recevant des médicaments métabolisés principal

ement ou partiellement

par le CYP3A4 (voir rubrique

4.4). Dep

uis la commercialisation, des évènements de neurotoxicité, un

effet indésirable potentiel de l’ifosfamide, ont été rapportés après

une adm

inistration concomitante

d’aprépitant

d’ifosfamide

mmunosuppresseurs

Une augmentation transitoire modérée, s

uivi

e d'une légère diminution de l'exposition aux

immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (tels que la ciclosporine, le tacrolimus

, l'évérolimus

et le sirolimus) sont attendues au cours du trait

ement de 3

jours administré pour la prévention des

nausées et

des vomissements associés à une chimiothérapie (NVIC). La durée de traitement de 3

jours

étant courte, les variations de l'exposit

ion lim

itées et fonction du temps, aucune réduction de la dose d

l'immunosuppresseur n'est recommandée pendant ces 3

jours d

'administration concomitante avec

EMEND.

Midazolam

Les effets potentiels des concentrations plasmatiques accrues du midazolam ou d

’autr

benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam,

triazolam) doivent être envisagés en cas de

co-administration

de ces médicaments avec EMEND (125

mg/80 mg).

EMEND a augmenté l’ASC du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, de 2,3

fois à J1 et de

3,3

fois à J5, lorsqu’une dose orale unique de 2

mg de

midazolam a été associée à J1 et à J5 au schéma

posologique d

’EMEND 125

mg à J1 et 80

mg/jour de J2 à J5.

Dans une autre étude réalisée avec le midazolam par voie intraveineuse, EMEND a été a

dministré à la

posologie de 125 mg à J1 et 80

mg/jour à J2 et J3

, et 2

mg de midazolam ont été administrés par voie

intravein

euse avant l'administration d’EMEND selon le schéma posologique de 3

jours ainsi qu’à J4,

J8 et J15. EMEND a augmenté l’ASC du mida

zolam de 25

% à J4 et a diminué l’ASC du midazolam

de 19 % à J8 et de 4

% à J15. Ces effets n’ont pas été considérés comm

e cl

iniquement importants.

Dans une troisième étude réalisée avec le midazolam par voie intraveineuse et par voie orale, EMEND

a été administ

ré à la posologie de 125

mg à J1 et 80

mg/j à J2 et J3, a

ssocié à 32

mg d’ondansétron à

J1, à 12

mg de dexaméthaso

ne à J1 et 8

mg de dexaméthasone de J2 à J4. Cette association

(c’est

-à-

dire EMEND, ondansétron et dexaméthasone) a diminué l’ASC du mi

dazolam

administré par

voie orale de 16

% à J6, 9 % à J8, 7 % à J15 et 17

% à J22. Ces effets n’ont pas été considérés co

mme

cliniquement importants.

Une étude supplémentaire a été réalisée avec administration intraveineuse de midazolam et

d’EMEND. 2

mg de midaz

olam ont été administrés par voie intraveineuse 1

heure a

près une prise

unique d’EMEND 125

mg par voie orale. L’AS

C pl

asmatique du midazolam a été augmentée de

1,5

fois. Cet effet n’a pas été considéré comme cliniquement important.

Induction

En tant qu’in

ducteur léger du CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidati

on, l’aprépitant peut

diminuer les concentrations plasmat

ique

s des substrats éliminés par ces voies au cours des

deux

semaines suivant la mise en route du traitement. Cet effet peut n’apparaît

re qu

’a

près la fin du

traitement de 3

jours par EMEND. Pour les

substrats du CYP2C9 et du CYP3A4, l’induction est

transitoire

avec un effet maximum atteint 3 à 5

jours après la fin du traitement de 3

jours par EMEND.

L’effet persiste pendant quelques jours

, dimin

ue ensuite lentement et est cliniquement non significatif

deux

semaines après la fin du traitement par EMEND. Une

indu

ction légère de la glucuronidation est

également constatée avec 80

mg d’aprépitant administrés par voie orale pendant 7

jours. Il n

’y a

pas de

données concernant les effets sur le CYP2C8 et le CY

P2C19. La prudence s’impose lors de

l’administration, pen

dant

cette période, de warfarine, d’acénocoumarol, de tolbutamide, de phénytoïne

ou d’autres substances actives connues pour être métab

olisées

par le CYP2C9.

Warfarine

Chez les patients sous traitement chronique par la warfarine, le temps de Quick (INR) d

oit être

surveillé étroitement au cours du traitement par EMEND et pendant les 2

semaines suivant chaque

cure de 3

jours d’EMEND pour l

a préve

ntion des nausées et vomissements induits par une

chimiot

hérapie (voir rubrique

4.4). Lors de l’administration d’u

ne d

ose unique de 125

mg d’EMEND à

J1, et de 80

mg/jour à J2 et J3, à des sujets sains stabilisés traités au long cours par la warfarin

e, il n

’y

a pas eu d’effet d’EMEND sur l’ASC plasmatique de la R

(+) ou de la S(

) warfarine à J3

; cependant,

il y a eu une r

éduction de 34

% de la concentration résiduelle de la S(

) warfarine (un substrat du

CYP2C9), accompagnée d’une diminution de 14

de l’

INR, 5

jours après la fin du traitement par

EMEND.

Tolbutamide

EMEND, administré à la dose de 125

mg à J1 et de 80

mg/j

our à J2 et J3, a abaissé l’ASC du

tolbutamide (un substrat du CYP2C9) de 23

% à J4, de 28

% à J8 et de 15

% à J15, lors de

l’admin

istrati

on d’une dose orale unique de 500

mg de tolbutamide avant

l’administration d’EMEND

selon le schéma posologique de

3 jo

urs et à J4, J8 et J15.

Contraceptifs hormonaux

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l'administration d’E

MEND et au

cours des 28

jours qui la suivent. Des méthodes

alternatives

de contraception

non hormonale

doivent

être util

isées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2

mois qui suivent la dernière prise

d’EMEND.

Dans une

étude clinique, des d

oses un

iques d’un contraceptif oral contenant de l’éthinylestrad

iol et de

la noréthindrone ont été administrées de J1 à J

21 a

vec EMEND pris selon le schéma posologique de

125

mg à J8 et 80

mg/jour à J9 et J10, associé à 32

mg d’ondansétron par voie intrave

ineuse à J8 et à

la dexaméthasone par voie orale à la posologie

de 12 mg à J8 et 8

mg/jour à J9, J10 et J11. Dans cette

étude

, il y a eu, de J9 à J21, une diminution allant jusqu’à 64

% des concentrations résiduelles

d’éthinylestradiol et une diminution al

lant ju

squ’à 60

% des concentrations résiduelles de

noréthindrone.

Antagonistes

5-HT

Au cours des études cliniques d’in

tera

ction, l’aprépitant n’a pas eu d’effet cliniquement

significatif

sur

la pharmacocinétique de l’ondansétron, du granisétron ou de l’

hydrodo

lasétron (le métabolite actif du

dolasétron).

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’aprépitant

La co-

administration d’EMEND et de substances actives inhibant l’activité du CYP3A4 (telles que le

kétoconazole, l'itraconazole, le vo

riconaz

ole, le posaconazole, la clarithromycine, la télithromyci

ne, la

néfazodone et les inhibiteurs de protéase) doit êt

re e

nvisagée avec précaution, une augmentation de

plusieurs fois des concentrations plasmatiques d'aprépitant étant attendue avec cette

association (voir

rubrique 4.4).

La co-

administration d’EMEND et de substances actives induisant fortement l’activité d

u CYP3A4

(telles que la

rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital)

doit être évitée, une telle

association entraîn

ant des

diminutions des concentrations plasmatiques de l'aprépit

ant et donc une

diminution de l’efficacité d’EMEND. La co

-adm

inistration d’EMEND et de préparations à base de

plantes contenant du millepertuis (

Hypericum perforatum

) n’est pas recommandée.

Kétoconazole

Lors de l'administration d'une dose unique de 125

d’aprépitant à J5 d’un schéma posologique

10 jours de 400

mg/jour de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, l’ASC de l’aprépitant a

augmenté d’environ 5

fois et la demi

-vie terminale moy

enne de l’aprépitant a augmenté d’environ

3 fois.

Rifampicine

Lors de l'administration d'une dose unique de 375

g d’aprépitant à J9 d’un schéma posologique de

14 jours de 600

mg/jour de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, l’ASC de l’apré

pitant a

diminué de 91

% et la demi

vie terminale moyenne a dimi

nué de 68 %.

Population pédiatrique

Les études d'intera

ctio

ns ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

4.6 Fertilité

, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femme

L’e

icacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pen

dant l'administration d’EMEND et au

cours des 28 jours qui la

suivent. Des méthodes

alternatives

de contraception

non hormonale

doivent

être utilisées au cours du traitement par EMEND et penda

nt les 2

mois qui suivent la dernière prise

d'EMEND (voir rubriq

ues 4.4 et 4.5).

Grossesse

Il n'y a pas de données clini

ques

disponibles sur l'utilisation de l'aprépitant chez la femme enceinte. La

toxicité potentielle de l’aprépitant sur la reproduction n’a p

été complètement décrite, car les

niveaux d’exposition supérieurs à ceux obtenus chez l’

omme en thérapeutique à

la dose de

125 mg/80

mg n’ont pu être atteints dans les études chez l’animal. Ces études n’ont pas mis en

évidence d’effets délétères d

irects

ou indirects sur la grossesse, le développement embryonna

ire ou

fœtal, l'accouchement ou le développement post

-natal (

voir rubrique

5.3). Les effets potentiels des

altérations de la régulation de la neurokinine sur la reproduction ne sont pas connus

. EMEND ne doit

pas être utilisé au cours de la grossesse sauf e

n cas de nécessité absolue.

Allaitement

L’aprépitant est

exc

rété dans le lait des rates allaitantes. On ne sait pas si l’aprépitant est excrété dans

le lait maternel humain

; par conséquent,

il n’

t pas recommandé d’allaiter au cours d’un traitement

par EMEND.

Fertilité

Les effets potentiels de l'aprépitant s

ur la fertilité

n'ont pas été pleinement définis car les niveaux

d'exposition supérieurs à l'exposition chez l'homme n'ont pu être atte

ints da

ns les études chez l'animal.

Ces études de fertilité n'on

t pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indir

ects sur la

procréation, la fertilité, le développement embryonnaire, ou fœtal ou le nombre de spermatozoïdes et

leur motilité (voir ru

brique 5.3).

4.7

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules

et à utiliser des machines

EMEND peut avoir une influen

ce m

ineure sur l’aptitude à conduire des véhicules, à faire du vélo et à

utiliser des machines. Des étourdissements et une fatigue peuv

ent sur

venir après la prise d’EMEND

(voir rubrique

4.8).

4.8 Ef

fets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité de l’aprépitant a été évalué chez environ 6 500

adultes dans plus de 50 essais

cliniques et chez 184

enfants et adolescent

s dans 2

essais cliniques pédiatriques contrôlés.

Les effets in

désirables les plus fréquents, rapportés avec une inciden

ce s

upérieure chez les patients

adultes

traités par l’aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d’une

Chimiothé

rapie Hautement Emétisante (CHE), ont été

: hoquet (4,6

% versus 2,9

%), élévation de

l'alanine aminotransférase (

ALAT) (2,8 % versus 1,1

%), dyspepsie (2,6

% versus 2,0

%), constipation

(2,4 % versus 2,0

%), céphalées (2,0

% versus 1,8 %) et diminution de

l'appétit (2,0

% versus 0,5 %).

L’

effet

indésirable le p

lus fréquent, rapporté avec une incidence supérieure chez

les

patients traités par

l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d’une Chimiothérapie

Moyennement E

métisan

te (CME), a été la fatigue (1,4

% versus 0,9 %).

Les eff

ets indésirables les plus fréquents, rapportés avec une i

ncid

ence supérieure chez les patients

pédiatriques traités par l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement contrôle pendant leu

chimi

othérapie anticancéreuse émétisante, ont été : hoquet (3,

3 % versus 0,0

%) et bouffées

congestives (1,1

% versus 0,0 %).

Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont été observés avec une incide

nce sup

érieure chez les patients

adultes ou pédiatriques traités

par l’aprépitant comparés à ceux recevant un traitement

standard

d’après une analyse poolée des études cliniques réalisées avec des chimiothérapies hautement

moyennement émétisantes (CHE

et CME),

ou depuis la mise sur le marché

Les catégories de

fréqu

ences mentionnées dans le tableau sont basées sur les étu

des menées

chez les adultes ; les

fréquences observées lors des études pédiatriques ont été similaires ou inférieures, sauf mention dan

le ta

bleau. Certains effets indésirables moins fréquents dans

la population adulte n'ont pas été observés

lors des étud

es p

édiatriques.

Définition des fréquences

: très fréquent (≥

1/10)

; fréquent (≥

1/100 à < 1/10)

; peu fréquent

(≥

1/1 000 à < 1/100) ; rare

(≥

1/10 000 à < 1/1

000) et très rare (<1/10

000) ; fréq

uence indéterminée

(ne peut être estimée sur la base des données disponible

s).

Classes de systèmes d’organes

Effet indésirable

Fréquence

Infections et infestations

candidose, infection à sta

phylocoques rare

Affections hématologiques et du

système lympha

tique

neutropénie fébrile, anémie

peu fréquent

Affections du système

immunitaire

réactions d’hypersensibilité incluant réactions

anaphylactiques

fréquence

indéterminée

Troubles du métabolism

e et de

la nutrition

diminution de l’appétit

fréquent

polydipsie rare

Affections psychiatriques

anxiété

peu fréquent

désorientation, h

umeur euphorique

rare

Affections du système nerveux

céphalées fréquent

étourdissements, somnolence

peu fréquent

trouble

s cognitifs, léthargie, dysgueusie

rare

Affections ocula

ires

conjonctivite

rare

Affections de l’oreille et du

labyrinthe

acouphènes rare

Affections cardiaques

palpitations

peu fréquent

bradycardie, troubles cardiovasculaires

rare

Affections va

sculaires

bouffées de chaleur/bouffées congestives

peu fréquent

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

hoquet fréquent

douleur oro-

pharyngée, éternuements, toux,

écoulement rétro

nasal, irritation de la gorge

rare

Affections gastro

-intestinales

constipation, dyspepsie

fréquent

Classes de systèmes d’organes

Effet indésirable

Fréquence

éructation, nausées

†

, vomissements

†

, reflux

gastro-

œsophagien, douleur abdominale, bouche

sèch

e, flatulence

peu fréquent

perforation d’ulcère duodénal, stomatite,

distension abdominale, selles dures, colite

neutropénique

rare

Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

rash, acné

peu fréquent

réaction de photosensibilité, hyperhydrose,

sébor

rhée, lésions cutanées, rash pruritique,

syndrome de Stevens

Johnson/syndrome de

Lyell

rare

prurit, urticaire

fréquence

indéterminée

Affections musculo

squelettiques et systémiqu

faiblesse musculaire, spasmes musculaires

rare

Affections du rein et de

s voies

urinaires

dysurie

peu fréquent

pollakiurie rare

Troubles généraux et anomalies

au site d’administration

fatigue fréquent

asthénie, malaise

peu fréquent

œdème, gêne th

oracique, trouble de la démarche

rare

Investigations

élévation des ALAT

fréquent

élévation des ASAT, élévation des phosphatases

alcalines sanguines

peu fréquent

présence de globules rouge

s dans les urines,

diminution du sodium sanguin, perte de poids,

diminution du nombre de neutrophiles, présence

de glucose dans les urines,

augmentation de la

diurèse

rare

†

Les nausées et vomissements étaient des paramètres d’efficacité au cours des 5

premiers jours suivant la

chimiothérapie et n’étaient rapportés comme effets indésirables qu’ensuite.

Description de certains

effets indésirables

Les profils des

effets

indésirables observés

chez les adultes

lors de l’extension à des cycles multiples

d'études dans

le cadre de chimiothérapies hautement et moyennement émé

tisantes (CHE et CME),

allant jusqu’à 6

cycles supplémentaires de chimiothé

rapie, ont été généralement similaires à ceux

observés au cours du cycle

Dans une étude clinique supplémentaire c

ontrôlée versus

comparateur actif, réalisée chez

1 169 patients adultes

recevant de l'aprépitant et une chimiothérapie hautement émétisante

(CHE), le

profil des effets

indésirables a été généralement similaire à celui observé au cours des autres études

réalisées

avec l'aprépitant dans le cadre de chimiothérapies hautem

ent émétisantes (CHE).

Etudes non-NVIC

D’autres

effets

indésirables ont ét

é rapportés chez des patients

adultes traités par

une dose unique

40 mg d

’aprépitant pour des nausées et vomissem

ents post-opér

atoires (NVPO) avec une incidence

upérieure à cell

e observée chez les patients traités par l’ondansétron

: douleur abdominal

e haute,

bruits intestinaux anormaux, constipation*, dysarthrie, dyspnée, hypoesthésie, insomnie, myosis,

nausées, troubles sensori

els, gêne stomacale, subiléus*, bai

sse de l’acuité

visuelle, respiration

sifflante.

* rapporté chez des patients prenant une

plus forte dose d'aprépitant

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables su

spectés après

autorisation du médicament est impo

rtante. Elle

per

met une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Le

s professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via

le système national de déclaration

–

voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En ca

s de surdosage, EMEND doit être arrêté et des mesures générales symptomatiques ainsi qu’une

surveillance clinique doi

vent être mise

s en œuvre. En raison de l’activité

antiémétique de

l’aprépitant,

les médicaments provoquant des vomissements peuvent ne pas

être efficaces.

L’aprépitant ne peut être éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIÉTÉ

S PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés

pharmacod

ynamiques

Groupe pharmacothérapeutique

: Antiémétiques

et antinauséeux,

Code ATC

: A04AD12

L’aprépitant est un antagoniste sélec

tif à haute affinité pour les récepteurs de la substance

neurokinine 1 (NK

) humaine.

Traitement de 3

jours par l'aprépitant chez les adultes

Au cours de deux

étud

es randomisées e

n double aveugle incluant un total de 1

094 patients adultes

sous chimioth

érapie avec une dose de cisplatine



70 mg/m

l’aprépitant en association à un schéma

posologique ondansétron/dexamé

thasone (voir rubrique

4.2) a été comparé à un sc

héma posologique

standard (placebo plus 32

mg d'ondansétron administré en intraveineux à J

1 plus 20 mg de

dexaméthasone par voie orale à J1 et 8

mg par voie orale deux

fois par jour de J2 à J4).

Bien qu’une

dose intraveineuse de 32

mg d’ondansétron ait été

utilisée dans l

es études cliniques, celle

-ci

n’est

plus

la dose recommandée. Voir le Résu

mé des Caractéristiques du Produit de l’antagoniste

5-HT

choisi

pour plus d’informations sur la posologie appropriée

L’effi

cacit

é a été évaluée sur la base du crit

ère composite su

ivant

: réponse complète (définie par

l’absence d’épisodes émétiques et l’

absence de recours à un traitement de secours), principalement au

cours du cycle

1. Les résultats ont été évalués ind

ividuellement

pour chaque étude ainsi que pour le

études combi

nées.

Un résumé des résultats clés issus de l’analyse combinée des études

est donné dans le Tableau

Tableau 1

Dans le cadre d’une chimiothérapie hautement émétisante,

pourcentage de pati

ents adultes r

épondeurs par groupe et phase de tr

aitement

–

cycle 1

CRITERES COMPOSITES

Aprépitant

(N= 521)

†

Traitement standard

(N= 524)

†

Différences*

% (IC 95 %)

Réponse complète (pas de vomissements

et pas de traitement de secours)

Total (0-120 heures)

0-24 heures

25-120 heures

67,7

86,0

71,5

47,8

73,2

51,2

19,9

12,7

20,3

(14,0 ; 25,8)

(7,9 ; 17,6)

(14,5 ; 26,1)

CRITERES

INDIVIDUELS

Pas de vomissements (pas d’épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)

Total (0-120 heures)

0-24 heures

25-120 heures

71,9

86,8

76,2

49,7

74,0

53,5

22,2

12,7

22,6

(16,4 ; 28,0)

(8,0 ; 17,5)

(17,0 ; 28,2)

Pas de nausées significati

ves (VAS max <

mm sur une échelle de 0 à 100

mm)

Total (0-120 heures)

25-120 heures

72,1

74,0

64,9

66,9

7,2

7,1

(1,6 ; 12,8)

(1,5 ; 12,6)

Les intervalles de

confiance ont

été calculés sans ajustement en fonction du sexe et des chimiothérapies

ncomitantes, lesquels avaient été pris en compte dans l’analyse primaire du risque relatif et des modèles

logistiques.

†

Un patient

dans le groupe aprépitant a été exc

lu de l'analyse

globale et de celle de la phase retardée, ses

données n'étant disponibles

que pour la phase aiguë

; un patient recevant le traitement standard a été exclu de

l'analyse globale et de celle de

la phase aigu

ë, ses données n'étant disponibles q

ue pour la phas

e retardée.

Dans l’analyse combinée, le

délai

estimé jusqu’au premier vom

issement est donné par la courbe

de Kaplan-

Meier sur la Figure

Figure 1

Pourcentage de patients

adultes recevant une chimiothér

apie hautement émétisante

et indemne

s de vomissemen

–

cycle 1

Temps (heures)

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Pourcentage de patients

Aprépitant (N=520)

Traitement standard (N=523)

Des différences statistiquem

ent significatives dans l’efficacité ont également été observées

individuellement dans chacune des 2

études.

Dans le cadre de ces 2

mêmes études cliniques, 851

patients adultes ont

poursuivi une extension de

l’évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu’à 5

cycles supplémentaires de chimiothérapie.

L’efficacité du schéma aprépitant s’est apparemment maintenue dur

ant tous les cycles.

Dans une

étude randomisée, e

n double aveugl

e, réalisée sur un total de 866

patients adultes

(864 femmes, 2

hommes) re

cevant une chimiothérapie comprenant soit du cyclophosphamide 750

1 500 mg/m

, soit du cyclophosphamide 500

-1 500 mg/m

et de la do

xorubicine (



60 mg/m

) ou de

l’épir

ubicine (



100 mg/m

), l’aprépitant en association à un traitement ondansétron/dexaméthas

one

(voir rubrique

4.2) a été comparé à un traitement standard

(

placebo plus 8

mg d'ondansétron par voie

orale (2 fois à J1 et toutes les 12

heures à J2 et J3) plus 20

mg de dexaméth

asone par voie orale à J1

L’efficacité a été évaluée sur la base du cri

tère composite

: réponse complète (définie par l’absence

d’épisodes émétiques et l’absence de recours à un traitement

de secours),

principalement au cours du

cycle 1.

Un résumé des

résultats clés de l’étude est donné dans le Tableau

Tableau 2

Dans le

cadre d’une chimiothérapie moyennement émétisante,

pourcentage de patients

adultes

répondeurs par groupe et phase de

traitement - cycle 1

CRITERES COMPOSITES

Aprépitant

(N= 433)

†

Traitement standard

(N= 424)

Différences*

% (IC 95 %)

Réponse

complète (pas de vomissements

et pas de traitement de secours)

Total (0-120 heures)

0-24 heures

25-120 heures

50,8

75,7

55,4

42,5

69,0

49,1

8,3

6,7

6,3

(1,6 ; 15,0)

(0,7 ; 12,7)

(-0,4 ; 13,0)

CRITERES INDIVIDUELS

Pas de vomissements (pas d’épisod

es émétiques avec ou sans traitement de secours)

Total (0-120 heures)

0-24 heures

25-120 heures

75,7

87,5

80,8

58,7

77,3

69,1

17,0

10,2

11,7

(10,8 ; 23,2)

(5,1 ; 15,3)

(5,9 ; 17,5)

Pas de nausées significatives (VAS max <

mm sur une échelle de 0 à 100

mm)

Total (0-120 heures)

0-24 heures

25-120 heures

60,9

79,5

65,3

55,7

78,3

61,5

5,3

1,3

3,9

(-1,3 ; 11,9)

(-4,2 ; 6,8)

(-2,6 ; 10,3)

* Les intervalles de con

fiance ont été

calculés sans ajustement en fonction de la tranche d’âge (<

55 ans,



55 a

ns) et du groupe d’investigateur, lesquels avaient été pris en compte dans l’analyse primaire du

risque relatif et de

s modèles logistiques.

†

Un patient dans le group

e aprépitant a é

té exclu de l'analyse globale et de celle de la phase retardée, ses

donné

es n'étant disponibles que pour la phase aiguë.

Dans le cadre de cette même étude clinique, 744

patients adultes ont poursuivi une

extension de

l’évaluation lors des

cycles ultérieur

s allant jusqu’à 3

cycles supplémentaires de chimiothérapie.

L’efficacité

du schéma aprépitant s’est apparemment maintenue durant tous les cycles.

Dans une seconde étude clinique multicentr

ique, randomis

ée, en double aveugle, sur des group

parallèles, l

'aprépitant a été comparé au traitement standard chez 848

patients adultes (652 femmes,

196

hommes) recevant une chimiothérapie qui comportait une administration intraveineuse, quelle qu

soit la dose d'o

xaliplatine, de carboplatine, d'épir

ubicine, d'idaru

bicine, d'ifosfamide, d'irinotécan, de

daunorubicine, de doxorubicine

; d

u cyclophosphamide par voie intraveineuse (<

1 500 mg/m

) ; ou de

la cytarabicine par voie intraveineuse (>

1g/m

). Les patients so

us aprépitant recevaient une

chimiot

hérapie pour div

ers types de tumeurs dont 52

% de cancers du sein, 21

% de cancers

gastro-

intestinaux y compris le cancer colorectal, 13

% de cancers pulmonaires et 6

% de cancers

gynécologiques. L'aprépita

nt en associat

ion à un traitement ondansétron/dexa

méthasone (voir

rubrique

4.2) a été comparé au traitement standard (placebo associé à 8

g d'ondansétron par voie

orale (2

fois à J1 et toutes les 12

heures à J2 et J3) plus 20

mg de dexaméthasone par voie

orale à J1).

L'efficacité était basée sur l'évalu

ation du critère

primaire et du principal critère secondaire suivants

pas de vomissemen

ts pendant toute la période (de 0 à 120

heures après la chimiothérapie), évaluation

de la sécurité d'emploi et de la

tolérance de l

'aprépitant pour le traitement des n

ausées et vomiss

ements

induits par une chimiothérapie (NVIC) ainsi que la réponse complèt

e (pas de vomissements et pas de

traitement de secours) pendant toute la période (0 à 120

heures après la chimiothéra

pie). De plus, le

critère «

Pas de nausées signifi

catives pendant toute la période (0

-120

heures après la

chimiothérapie)

a été évalué à

titre exploratoire et dans les phases aiguë et retardée sous forme

d'analyse post

-hoc.

Un résumé des résultats clés

de l'étude est

donné dans le tableau

Tableau 3

Dans le cadre d

’une chimiothérapie moyennement émétisante,

pourcentage de patients

adultes

répondeurs par groupe et pha

se de traitement pour l'étude

–

cycle 1

Aprépitant

(N= 425)

Traitement standard

(N= 406)

Différences*

% (IC 95 %)

Répo

nse complète (pa

s de vomissements

et pas de traitement de secours)

Total (0-120 heures)

0-24 heures

25-120 heures

68,7

89,2

70,8

56,3

80,3

60,9

12,4

8,9

9,9

(5,9 ; 18,9)

(4,0 ; 13,8)

(3,5 ; 16,3)

Pas de vomissement

s (pas d’épisodes émétiques avec ou

sans traitement

de secours)

Total (0-120 heures)

0-24 heures

25-120 heures

76,2

92,0

77,9

62,1

83,7

66,8

14,1

8,3

11,1

(7,9 ; 20,3)

(3,9 ; 12,7)

(5,1 ; 17,1)

Pas de nausées significatives (VAS max <

25 mm sur une éch

elle de 0 à 100

mm)

Total (0-120 heures)

0-24 heures

25-120 heures

73,6

90,9

74,9

66,4

86,3

69,5

7,2

4,6

5,4

(1,0 ; 13,4)

(0,2 ; 9,0)

(-0,7 ; 11,5)

* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et

de la localisation de

la tumeur, lesquels avaient

été pris en com

pte dans l’analyse primaire utilisant des modèles logistiques.

Le bénéfi

ce du traitement par l'aprépitant associé au traitement standard dans la population totale de

l'étude est principalem

ent dû aux rés

ultats observés chez les patients fa

iblement contrôl

és par le

traitement standard tels que les femmes, même si les résultats sont supérieurs en nombre quels que

soient l'âge, le type de tumeur ou le sexe. La réponse complète à l'aprépitant et

au traitement standard

a été atteinte chez respec

tivement 209/324

(65

%) et 161/320 (50

%) des femmes et chez 83/101

(82

%) et 68/87 (78

) des hommes.

Population pédiatrique

Dans une étude

clinique

randomisée, en double aveugle, contrôlée

versus comparateur actif, réalisée

chez 302 en

fants et adolescen

ts (âgés de 6

mois à 17

ans) recevant une chimiothérapie moyennement

ou hautement émétisa

nte, le traitement par aprépitant a été comparé à un traitement contrôle pour la

prévention des NVIC. L'efficacité de

l'aprépitant a été é

valuée sur un seul cycle (cyc

1). Les patie

nts

ont eu la possibilité de recevoir

l’

aprépitant en ouvert p

our les cyc

les suivants (optionnel pour les

cycles 2-

6) ; cependant l'efficacité n'a pas été évaluée pour ces cycles optionnels.

Le traitement par

aprépitant pour

les adolescents

âgés de 12 à 17

ans (n = 47)

était constitué de

gélule

s d’EMEND de

125

mg par voie orale

à J1 et de 80

mg/jour à J2 et

J3, en association avec ondansétron à J1. Le

traitement par

aprépitant pour les enfa

nts âgés de 6

mois à moins de 12

ans (n = 105) éta

it constitué de

poudre pour s

uspension buvable d’EMEND à 3,0

mg/kg (jusqu'à 125

mg) par v

oie orale à J1 et à

2,0

mg/kg (jusqu'à 80

mg) par voie orale à J2 et

J3, en association avec ondansétron à J1. Le

traitement cont

rôle chez les adolescents âgés de 12

à 17 ans (n = 4

8) et les enfants âgés de 6

mois à

moins de 12 ans (n =

102) se composait

d’un placebo de l'aprépitant à J1, J2 et J3, en association avec

ondansétron à J1. Les administrations d’EMEND ou du

placebo

et d’

ondansétron avaient lieu

respectivement 1 heure et 30

minutes avant

le début de

la chimiothérapie. L’utilisation de la

dexamé

thasone par voie intraveineuse était autorisée dans le cadre du traitement antiémétique pour les

patients pédiatrique

s dans les deu

x groupes d'âge, à la discrétion du

médecin. Une réd

uction de la dose

(50 %)

de dexaméthasone était requise

chez les patients

pédiatriques recevant aprépitant. Aucune

réduction de dose n’était

requise

chez les patients pédiatriques recevant l

e traitement c

ontrôle. Parmi

les patients pédiatri

ques, la dexamét

hasone faisai

t partie du traitement au cours du cycle

1 chez 29 %

de ceux

recevant aprépitant et

chez 28

% de ceux recevant le traitement contrôle.

L'action antiémétique d'EMEND a é

té évaluée sur une période de 5 jours (120 heures) après

’initiation de l

a chimiothérapie à J1. Le critère d'évaluation principal était la réponse

complète dans la

phase

retardée (25 à 120

heures après le début

de la chimiothérapie) du cycle

1. Un résumé des

résultats clés de l'étude

est présenté dans le tableau

Tableau 4

ombre (%) de patients pédiatriques présentant une réponse complète et auc

un vomissement par

groupe de traitement et par phase

–

cycle

1 (population en intention de traiter)

Traitement par

aprépitant

n/m (%)

Traitement

contrôle

n/m (%)

ITERE PRINCIPAL

Réponse complète*

Phase retardée

77/152 (50,7)

†

39/150 (26,0)

AUTRES

CRITERES PREDEFINIS

Réponse complète*

- Phase aiguë 101/152 (66,4)

‡

78/150 (52,0)

Réponse complète*

- Phases aiguë et retardée 61/152 (40,1)

†

30/150 (20,0)

Pas de v

omissement

- Phases

aiguë et retardée

71/152 (46,7)

†

32/150 (21,3)

Réponse complète = Pas de

vomissement

ni de haut-le-

cœur ni de nausées et pas de recours à des

traitements de secours.

†

p < 0,01 par rapport au traite

ment contrôle

‡

p < 0,05

par rapport

au traitement c

ontrôle.

Pas de vomissemen

t =

pas de vomissement ni de haut

-le-

cœur ni d

e nausées.

n/m =

Nombre de patients p

résentant une réponse souhaitée

nombre de patients inclus à cet instant.

Phase aiguë : 0 à 24 h

eures après l'initiation de la chimi

othérapie.

Phase

retardée : 25 à 120

heures après l'initiation de la chimiothérapie.

Phases

aiguë et retardée : 0 à 120

heures après l'initiation de la chimiothérapie.

Le délai

estimé jusqu’au premier vom

issement après

l’initiation de la chimiothérapie é

tait plus long

avec le traitement par l'aprépitant (le

délai

estimé médian jusqu’au pr

emier vomissement était de

94,5

heures) par rapport au groupe de traitement contrôle (le

délai

estimé médian jusqu’au pr

emier

vomissem

ent était de 26,0

heures), comme

illustré par la c

ourbe de Kaplan

Meier en Figure

Figure 2

Délai

jusqu’au premier épis

ode de vomissement à partir du début de l'administration de la

chimiothérapie

dans

la population pédiatrique

pendant les

phases aiguë et retardée

–

cycle 1

(population en

intention de traiter)

Une analyse de l'efficacité au cycle

1 dans les sous

-groupes

a démontré que, indépendamment de la

catégorie d'âge, du sexe, de l'utilisation de la dexaméthasone pour la prophylaxie

antiémétique, et du

potentiel émétogène de la chim

iothérapie, l

e traitement par aprépitant a permis un meilleur contrôle

que le traiteme

nt contrôle selon les critères d'évaluation de réponse complète.

5.2

Propriétés pharmacocinétiques

L’aprépitant présen

te une pharmac

ocinétique non linéaire. La clairanc

e et la biodi

sponibilité absolue

diminuent toutes deux avec l’augmentation de la dose.

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne de l’aprépitant par voie orale est de 67

% pour la gélule de 80

et de 59 % pour la

gélule de 125

mg. Le pic moyen de c

oncentration

plasmatique (C

max

) de l’aprépitant

est survenu aux environs de la 4

ème

heure (t

max

). L’administration orale de la gélule avec un petit

déjeuner standard d’environ 800

Kcal a entraîné une augmen

tation de 40 %

de l’ASC de l’aprépitant.

Cette aug

mentation n’e

st pas jugée pertinente sur le plan clinique.

La pharmacocinétique de l’aprépitant est non linéaire sur l’éventail des doses cliniques. Chez le jeune

adulte sain, l’augmentation de l’ASC



a été de 26 % su

périeure à la proportionnalité de la

dose, pour

es doses uniques de 80 et de 125

mg administrées non à jeun.

Après admin

istration orale d’une dose unique de 125

mg d’EMEND à J1 et de 80

mg une

fois par jour

à J2 et J3, l’ASC

0-24h

(moyenne ± ET) a été de 19,6 ± 2,5 µg

•

h/mL et de 21,2 ± 6,3 µg

•

h/mL à J1 et J3

respectivement. La C

max

a été de 1,6 ± 0,36 µg/mL et de 1,4 ± 0,22 µg/mL

à J1 et J3 respectivement.

Distribution

L’aprépitant se lie fortement aux protéines, avec une moyenne de 97

%. La moyenne géométrique du

volume apparent de distrib

ution à l’état d’équilibre (Vd

) est d’environ 66

chez l’homme.

Biotransformation

L’aprépitant subit un métabolisme important. Chez le jeune adulte sain, l’aprépitant représente environ

% de la radio

activité mesur

ée au niveau du plasma durant les 72

heures qui s

uivent l’administration

d’une dose intraveineuse unique de 100

mg de fosa

prépitant, une prodrogue de l’aprépitant, marqué au

[

C], ce qui indique une présence substantielle de métabolites au n

iveau du plasma.

Douze

métabolites de l’aprépitant

ont été iden

tifiés dans le plasma humain. Le métabolisme de

l’aprépitant intervient largement via l’oxydation au niveau du cycle de la morpholine et de ses chaînes

latérales, les métabolites qui en résulte

nt n’étant que

faiblement actifs. Les études réali

sées in vitro sur

des microsomes hépatiques humains indiquent que l’aprépitant est tout d’abord métabolisé au niveau

CYP3A4, et potentiellement dans une moindre proportion par les CYP1A2 et CYP2C19.

Elimination

L’aprépitant n’est pas excrété sous forme

inchangée da

ns les urines. Les métabolites sont excrétés

dans les urines et, par voie

biliaire, dans les fèces. Après administration à des sujets sains d’une dose

intraveineuse unique de 100

mg de fosaprép

itant, une pro

drogue de l’aprépitant, marqué au [

C],

57 % de

la radioactivité ont été récupérés dans les urines et 45

% dans les fèces

La clairance plasmatique de l’aprépitant est dose

dépendante et décroît avec l’augmentation de la

dose, allant de 60

à 72 mL/min en

viron dans la fourchette des doses t

hérapeutiques

. La demi-vie

terminale varie d'environ 9 à 13

heures.

Pharmacocinétique

chez des populations particulières

Sujet âgé :

Après administration orale d’une dose unique de 125

mg d’aprépitant à J1

et de 80 mg

une

fois par jour de J2 à J5, l’ASC

0-24h

de l’apré

pitant a été supérieure de 21

% à J1 et de 36

% à J5

chez les sujets âgés

(



ans) comparés aux jeunes adultes. La C

max

a été supérieure de 10

% à J1 et

de 24

% à J5 chez les sujets âgés comp

arés aux jeune

s adultes. Ces différences ne sont p

as considérée

comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d

’EMEND n’est nécessaire

chez les patients âgés.

Sexe :

Après administration orale d’une dose unique de 125

mg d’aprépit

ant, la C

max

e l’aprépitant a

été supérieure de 1

% chez les

femmes comparées aux hommes. La demi

vie de l’aprépitant a été

inférieure de 25

% chez les femmes comparées aux hommes, et son t

max

survient approximativement

au même moment. Ces différences ne

sont pas cons

idérées comme étant cliniquement sig

nificatives.

Aucun ajustement posologique d’EMEND n’est nécessaire en fonction du sexe

Insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique légère (classe

A de Child-

Pugh) n’affecte pas la

pharmacocinétiqu

e de l’ap

répit

ant de façon cliniquement significat

ive. Aucun aj

ustement posologique

n’est nécessaire chez les patients en insuffisance h

épatique légère. On ne peut pas tirer de conclusions

concernant l’influence d’une insuffisance hépatique modérée (classe

B de Child-Pugh) sur la

pharmacocinétique de l’ap

répitant à pa

rtir des données actuellement disponibles. On ne dispose

d’aucune donnée

clinique ni pharmacocinétique chez des patients en insuffisance hépatique sévère

(classe C de Child-Pugh).

Insuffisance rénale : Une

dose unique de 240

mg d’aprépitant a

été administ

rée à des patients en

insuffisance rénale sévère (ClCr

< 30 mL/min) et à

des patients atteints de néphropathie à un stade

terminal nécessitant une hémodialyse.

Chez les patients en insuffisanc

e rénale sévèr

e, l’ASC



de l’aprépitant total (l

ié ou non aux

protéines)

a diminué de 21

% et la C

max

a diminué de 32

% comparées à de

s sujets sains. Chez les patients atteints

de néphropathie à un stade terminal et sous hémodialyse, l’ASC



de l’aprépi

tant total a diminué de

42 % et la C

max

a diminué de 32 %. En r

aison d’une baisse modeste de la liaison protéique de

l’aprépitant chez les patients atteints de néphropathie, l’ASC de l'aprépitant non lié et

pharmacologiquement actif n’est pas affectée de f

açon significa

tive chez les patients insuffisants

rénaux compar

és aux sujets sains. Une hémodialyse réalisée entre 4 et 48

heures après

la prise n’a eu

aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’aprépitant

; moins de 0,2

% de la dose a été

récupéré au niveau

du dialysat.

Aucun ajustement poso

logique d’EMEND n’est nécessaire chez les patients en insuffisance rénale ni

chez les

patients atteints d’une néphropathie à un stade terminal sous hémodialyse.

Population pédiatrique

: Dans le cadre d'un

schéma thérapeutique de 3

jours, l’administration

des

gélules d

'aprépitant (125/80/80

mg) chez des patients adolescents (âgés de 12 à 17

ans) a conduit à une

ASC

0-24h

supérieure à 17

µg

•

h/mL à J1 avec des concentrations (C

min

) à l’issue de J2 et J3 supérie

ures à

0,4 µg/

mL chez une majorité de patients. Le

pic de conce

ntration plasmatique (C

max

) médian était

d'environ 1,3

µg/mL à J1, attein

t au bout de 4

heures environ. Dans le cadre d'un schéma thérapeutique

de 3

jours, l’administration d’aprépitant en poud

re pour suspen

sion buvable (3/2/2

mg/kg) chez des

patients âgés

de 6

mois à moins de 12

ans a conduit à une ASC

0-24h

supérieure à 17

µg

•

h/mL à J1 avec

des concentrations (C

min

) à l’issue de J2 et J3 supérieures à 0,1

µg/mL chez une majorité de patients.

Le pic de concen

tration plasmatique (C

max

) médian ét

ait d'environ

1,2

µg/mL à J1, atteint entre 5 et

7 heures.

Une analyse

pharmacocinéti

que

de population de l'aprépitant chez des patients pé

diatriques (âgés de 6

mois à 17

ans) suggère que le sexe et l’orig

ine ethnique n

’ont aucun effet cliniquement signif

icatif sur

pharmacocinétique de l'aprépitant.

Relation effet/dose

A l’aide d’un tr

aceur hautement spécifique du récepteur

de la NK

, des études par tomographie par

émission de positrons (TEP) menées aup

rès de jeunes

hommes sains ont montré que l’aprépi

tant

pénètre

dans le cerveau et se lie aux récepteurs

de la NK

de façon dose et conce

ntration plasmatiques

dépendante. Les concentrations plasmatiques de l’aprépitant obtenues avec le schéma posologique de

3 jours

d’EME

chez les adultes

permettent d’env

isager un tau

x de liaison aux récepteurs cérébraux

de la NK

supérieur à 95

5.3 Do

nnées de sécurité préclinique

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme, sur la base d

es études

conv

entionnelles de toxicité à dose uniq

ue et à doses

répétées, de génotoxicité, du potentiel

cancérigène, de toxicité sur la

fonction de reproduction et le développement.

Toutefois, il convient de

noter que l’exposition systémique chez des ronge

urs a été comp

arable voire inférieure à l’expositi

chez l’hom

me à des doses thérapeutiques de 125

mg/80

mg. En particulier, bien qu’au

cun effet

indésirable n’ait été noté lors des études sur la fonction de reproduction à des niveaux d’exposition

humaine, les expositio

ns chez l’animal ne sont pas suffisa

ntes pour per

mettre une évaluation adéquate

du risque chez l’homme.

Dans une étude de

toxicité juvénile chez des rats traités entre le 10

ème

et le 63

ème

jour après la

naissance, l’aprépitant a

entrainé une ouverture vag

inale prématurée chez les f

emelles à partir de la

dose de 250 mg/kg 2

fois par jour, et une séparation

retardée du prépuce chez le

s mâles à partir de la

dose de 10 mg/kg 2

fois par jour. Il n’y avait pas de marge

de sécurité

pour une expositi

on clinique

pertinente. A

ucun effet lié au traitem

ent sur

l’acc

ouplement

, la fertilité ou la survie

embryonnaire/fœtale, ni aucune modif

ication pathologi

que des organes reproducteurs n’ont été

observés.

Dans une étude de toxicité juvénile chez les chiens t

raités entre le 14

ème

et le 42

ème

jour après

la na

issance, une

diminution du poids des testicules et de la taille des cellules de Leydig

a été observée

chez les mâles à

la dose de 6

mg/kg/jour, et une augmentation du poids de l'utérus, une hypertrophie

de l'utérus et du

col de l’utérus, ainsi qu’un œdème

des tissus va

ginaux ont été observés che

z les

femelles à la dose de 4

mg/kg/jour.

Il n

’y avait pas de marge

de sécurité

pour une exposition clinique

pertinente à l’a

répitant. Pour un traitement

à court terme et à la pos

ologie recommandée, la

pertinence cl

inique de ces

observations

est considérée comme peu probable.

6. DONNÉ

ES PHARMACEUTI

QUES

6.1

Liste des excipients

Contenu de la gélule

Saccharose

Cellulose microcristalline (E

460)

Hydroxypropylcellulos

e (E 463)

Laurilsulfate de sodium

Enveloppe de la

gélule (125 mg)

Gélatine

Dioxyde de titane (E

171)

Oxyde de fer rouge (E

172)

Oxyde d

e fer jaune (E

172)

Enveloppe de la gélule (80

mg)

Gélatine

Dioxyde de titane (E

171)

Encre d’imprimerie

Gomme laque

Hydroxyde de potassium

Oxyde de fer noir (E

172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3

Durée de conservation

4 ans.

6.4

Précautions p

articulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

6.5

Nature et contenu de

l’emballa

ge extérieur

Différents conditionnements

avec des dos

ages différents sont disponibles.

Plaquette en aluminium contenant une

gélule de 80 mg.

Plaquette en aluminium contenant deux

gélules de 80

mg.

plaquettes en aluminium contenant chacune une

gélule de 80 mg.

Plaquette en aluminium contenant

une gélule de 125 mg.

plaquettes en aluminium contenant chacune une

gélule de 125

mg.

Plaquette en

aluminium contenant une

gélule de 125

mg et deux

gélules de 80

mg.

Toutes les présentations peuvent ne

pas être commercialisées.

6.6

Précautions partic

ulières d’éli

mination

Pas d’exigences particulières

pour l’élimination

TITULAIR

E DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Pays-Bas

8. NUMÉRO(S

) D’AUTOR

ISATI

ON DE MISE SUR LE MARCH

EU/1/03/262/001

EU/1/03/262/002

EU/1/03/262/003

EU/1/03/262/004

EU/1/03/262/005

EU/1/03/262/006

DATE DE PREMI

RE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation

: 11 novembre 2003

Date de derni

er renouvellement

22 septembre

2008

10. DATE

DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament so

nt disponibles sur le site internet de l'Agence

européenne des médicaments

http://www.ema.europa.eu

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

EMEND 125

mg poudre pour suspension b

uvable

2. C

OMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque sachet contient 125

mg d’a

prépitant. Après reconstitution, 1

mL de suspension b

uvable

contient 25

mg d’aprépitant.

Excipients à effet notoire

Chaque sachet contient environ 125

mg de saccharose e

t 468,7 mg de

lactose (anhydre).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique

6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour suspensi

on buvable.

udre rose à rose clair.

DONNÉES CLINIQUES

4.1

Indications thérapeutiques

Prévention des nausées

et des vomis

sements associés à des

chimiothérapie

anticancéreuse

s hautement

et moyen

nement émétisante

s chez les enfants

et les nourrisson

s âgés de 6 moi

s à moins de 12

ans.

EMEND poudre pour suspension buvable est administré dans le cadre d’un schéma th

érapeutique

(

voir rubrique

4.2).

4.2

Posologie et mode d’administration

La suspensio

n buvable doit être préparée et la dose mesurée uniqu

ement par un pr

ofessionnel de santé.

Posologie

Population pédiatrique

Enfants et n

ourrissons (âgés de 6

mois à moins

de 12 ans, e

t pesant plus de 6

kg)

EMEND est administré durant 3

jours dans le cadre

d’un schéma thérapeutique comportant un

antagoniste 5-HT

. La dose r

ecommandée d’EMEND poudre pour suspension buvable dépend du

poids corporel,

comme spécifié dans le

tableau ci-dessous

. EMEND est administré par voie orale

une

heure avant la chimiothérapie

à J1, J2 et J3. Si aucune chimiothérapie n’est admin

istrée à J2 et J3,

EMEND doit être administré le matin. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de

l'antagoniste 5-HT

choisi pour des informations sur la posologie appropriée. Si un cortico

stéroïde, tel

que la dexaméthasone, est co

-administré avec EMEND, la

dose de corticostéroïde doit être

administrée à 50

% de la dose habituelle (voir rubriques 4.5 et 5.1

Dose de s

uspension buvable

d’EMEND

recommandé

e chez les

patients pédiatriques âgés

de 6 mois

à moins de 12

ans

Jour 1 Jour 2 Jour 3

EMEND suspension

buvable

25 mg/mL

mg/kg par voie orale

Dose maximale 125 mg

mg/kg par voie orale

Dose maximale 80 mg

2 mg/kg

par voie orale

Dose maximale 80 mg

L'efficacité de la poudre

pour susp

ension buvable à 125

mg n'a pas été établie chez

les enfants de

12 ans et plus. Pour

les adolescents âgés de 12 à 17

ans, EMEND est disponible sous forme de gélules

contenant 125 mg ou 80

mg d'aprépitant.

La sécurité d’emploi et l'efficacité d’EMEND poudr

e pour suspension buvable chez les nourrissons de

moins de 6 mois ou

pesant moins de 6

kg n'ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Information générale

s données d’efficacité en association avec d’autres corticostéroïdes et d’autres antag

onistes 5-HT

sont limitées. Pour plus d’informations

concernant l'a

dministration simultanée avec des

corticostéroïdes

voir rubrique

4.5.

Se référer au RCP de l’antagoni

ste 5-HT

co-

administré.

Populations particulières

Sexe

Aucun ajustement posologique

n’est nécessaire en fonction du sexe (voir rubrique

5.2).

Insuffi

sance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance

rénale ou

ez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal néce

ssitant

une hémodialyse

(voir rubrique

5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique

légè

re. Les donné

es disponibles chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée

sont

limitées, et aucune donnée chez les patients ay

ant une insuf

fisance hépatique sévère n’est disponible.

L’aprépitant doit être utilisé avec précaution chez ces patie

nts (voir rub

riques 4.4 et 5.2).

Mode d’administration

La suspension buvable peut êtr

e prise avec ou sans aliments.

Pour les modalités de

préparation e

t d'administration de la suspension, voir la rubrique

6.6.

4.3 Contre-

indications

Hypersensibilité au

principe acti

f ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique

6.1.

Co-

administrati

on avec le pimozide, la terfénadine, l’astémizole ou

le cisapride

(voir rubrique

4.5).

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Insuffisants hépatiques modé

rés à sévères

Les données chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée sont limitées, et aucune

donnée chez les patients ayan

t une insuffi

sance hépatique sévère n’est disponible. EMEND doit être

utilisé avec précaution chez ces patients (voir

rubrique 5.2).

Interactions avec le CYP3A4

EMEND doit être utilisé avec précaution c

hez les patients prenant de façon concomitante par vo

orale des

substances actives métabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une marge

thérapeutique étroite, t

elles que la

ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, l’alfentanil,

s alcaloïdes dérivés de l’ergot de seigle,

le fentanyl et la quini

dine (voir rubrique

4.5). De plus,

l’administration concomitante avec l’irinotécan doit être envisagée a

vec une prude

nce toute

particulière, cette association pouvant majorer

sa toxicité.

Co-

administration avec la warfarine (un substrat du CY

P2C9)

Chez le

s patients traités au long cours par la warfarine, l

’

INR (

International Normalised Ratio

) doit

être étro

itement surve

illé au cours du traitement par EMEND et pendant 14

jours après chaque cu

re de

jours d’EMEND (voir rubrique

4.5).

Co-administration avec

les contraceptifs hormonaux

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l’administration d’EM

END et au

cours des 28

jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de

contraception non hormonale doivent

être utilisées a

u cours du tr

aitement par EMEND et pendant les 2

mois qui suivent la dernière prise

d’EMEND (voir rubrique

4.5).

Excipients

EMEND

, poudre pour suspension buvable contient du saccharose et du lactose. So

n utilisation est

déconseillée chez les patients prés

entant des pr

oblèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ou

au galactose, un syndrome de malabsorption du gl

ucose et du g

alactose, un déficit

total en lactase ou

un déficit en sucrase/is

omaltase.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1

mmol (23

mg) de sodium par

sachet, c

’

est-à-dire qu

’

il est

essentiellement «

sans sodium

».

4.5

Interactions avec d’autres médicaments et a

utres formes d

’interactions

L’aprépitant (125

mg/80 mg) est un sub

strat, un inhibiteur modéré et un inducteur du CYP3

A4.

L’aprépitant est également un inducteur du CYP2C9. Au cours du traitement par EMEND, le CYP3A4

est inhibé. Après la fin du traitement,

EMEND ent

raîn

e une induction transitoire légère du CYP2C9,

du CYP3

A4 et de la glucuronidation. L’aprépitant ne semble

pas interagir avec le transporteur de la

glycoprotéine

P comme le suggère l’absence d'interaction de l’aprépitant avec la digoxine.

Effet de

l’apr

épit

ant sur la pharmacocinétique d’autres substances

actives

Inhibition du CYP3A4

En tant qu’inhibiteur modéré du CYP3A4, l’aprépitant (125

mg/80

mg) peut entraîner une élévation

des concentrations plasmatiques des substances actives administrées

de façon conc

omitante et qui sont

métabolisées par le CYP3A4.

L’ex

position totale de substrats du CYP3A4 administrés

par voie orale

peut augmenter jusqu’à 3

fois environ au cours du traitement de 3

jours par EMEND

; l’effet attendu

de l’aprépitant sur les

concentration

s plasmatiques des substrats du CYP3A4 administré

s par voie

intraveineuse est moindre. EMEND ne doit pas

être administré de façon concomitante avec le

pimozide, la terfénadine, l’astémizole ou le cisapride (voir rubrique

4.3). L’inhibition du

CYP3A4 pa

l’

aprépitant pourrait entraîner une élévation des c

once

ntrations plasmatiques de ces substances actives,

usceptible de provoquer des réactions graves ou de mettre en jeu le pronostic vital. La prudence

s’impose lors de la co

administration d’E

MEND et de sub

stances actives administrées par voie orale,

métaboli

sées principalement par le CYP3A4 et ayant une marg

e thérapeutique étroite, telles que la

ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, l’alfentanil, la diergotamine, l’ergotamin

e, le

fentanyl

et la quinidine (voir rubrique

4.4).

Corticostéroïdes

Dexaméthasone

La dose orale habituelle de dexa

méthasone doit être réduite d’environ 50

% en cas

de co-

administration avec EMEND selon le schéma posologique de 125

mg/80

mg. La dose de

dexaméthasone

au cours des essais cliniques portant sur les nau

sées

et vomissements induits par une

chimiothérapie

(NVIC) a é

té choisie en tenant compte des interactions entre les substances actives

(voir rubrique

4.2). L’administration d’EMEND 125 mg en association à 20 mg de

dexaméthasone par

voie orale à J1, et l’a

dmin

istration d’EMEND 80

mg/jour en association à 8

mg de dexa

méthasone par

voie orale de J2 à J5, a entraîné une élévation de l’ASC de la dexaméthasone, un substrat du CYP3A4,

de 2,2 fois à J1 et J5.

éthylpredni

solone :

La dose habituelle de méthylpredn

isol

one administrée par voie intraveineuse

doit être réduite d

’environ 25

%, et la dose orale habituelle de méthylprednisolone doit être réduite

d’environ 50

% en cas de co

administration avec

EMEND selo

n le schéma

posologique de

125 mg/80

mg. L’administra

tion

d’EMEND selon le schéma posologique de 125

mg à J1 et

mg/jour à J2 et J3, a augmenté l’ASC de la méthylprednisolone, un substrat du CYP3A4, de

1,3

fois à J1 et de 2,5

fois à J3, lors de

la co-administration de 125

mg de méthylprednisolone par voie

intr

aveineuse à J1 et de 40

mg par voie orale à J2 et J3.

cours d’un traitement continu avec la méthylprednisolone, l’ASC de la méthylprednisolone peut

diminuer ultérieurement dans les 2

semaines qui

suivent l’

initiation du traitement par EMEND, à

cause de

l’effet inducteur de l’aprépitant sur le CYP3A4. On peut s’attendre à ce que cet effet soit plus

prononcé avec la méthylprednisolone administrée par voie orale.

Médicaments chimiothérapeu

tiques

Lor

s d’études de pharmacocinétique, l’administration d’E

MEND

à la posologie de 125

mg à J1 et de

mg/jour à J2 et J3

, n’a pas modifié la pharmacocinétique du docétaxel administré par voie

intraveineuse à J1 ou de la vinorelbine administrée par voi

e intraveineuse à J1

ou J8. L’effet

d’EMEND sur la pharmacociné

tiqu

e des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale étant

supérieur à celui sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie

intraveineuse, une interaction avec les mé

dicaments

chimiothérapeutiques administrés par voie orale et

métabo

lisés principalement ou partiellement par le CYP3A4 (par e

xemple, l’étoposide, la vinorelbine)

ne peut être exclue. Il est recommandé d’être prudent et une surveillance supplémentaire peut

être

appropriée chez

les patients recevant des médicaments méta

boli

sés principalement ou partiellement

par le CYP3A4 (voir ru

brique

4.4). Depuis la commercialisation, des évènements de neurotoxicité, un

effet indésirable potentiel de l’ifosfamide, ont été

rapportés

après une a

dministration concomitante

d’aprépitant et

d’i

fosfamide.

Immunosuppresseurs

Une augmentation transitoir

e modérée, suivie d’une légère diminution de l’exposition aux

immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (tels que la ciclosporin

e, le tacr

olimus, l’é

vérolimus

et le sirolimus) sont attendues

au c

ours du traitement de 3

jours administré pour la préventio

n des

nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie (NVIC). La durée de traitement de 3

jours

étant courte, les variati

ns de l’e

xposition l

imitées et fonction du temps, aucune réduc

tion de la dose

de l’immunosuppresseur n’est recommandée penda

nt ces 3

jours d’administration concomitante avec

EMEND.

Midazolam

Les effets potentiels des concentrations plasmatiques accrues d

u midazola

m ou d’autr

benzodiazépines métabolisées par le CYP

3A4

(alprazolam, triazolam) doivent être envisagés en cas de

co-

administration de ces médicaments avec EMEND (125

mg/80 mg).

EMEND a augmenté l’ASC du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4

, de 2,3 fois à J1 et de

3,3

fois à J5, lorsqu’une dose orale u

nique de 2

mg de midazolam a été associée à J1 et à J5 au sché

posologique d’EMEND 125

mg à J1 et 80

mg/jour de J2 à J5.

Dans une autre étude réalisée avec le midazolam par voie intraveineus

, EMEND a

été administré à la

posologie de 125

mg à J1 et 80

mg/jo

ur à J2 et J3, et 2

mg de midazolam ont été administrés pa

r voie

intraveineuse avant l’administration d’EMEND selon le schéma posologique de 3

jours ainsi qu’à J4,

J8 et J15. EMEND a augmen

é l’ASC d

u midazolam

de 25

% à J4 et a diminué l’ASC du midazo

lam

de 19

% à J8 et de 4

% à J15. Ces effets n’ont pas été con

sidérés comme cliniquement importants.

Dans une troisième

étude réalisée avec le midazolam par voie intraveineuse et par voie oral

, EMEND

a été admini

stré à la posologie de 125

mg à J1 et 80

mg/j

à J2 et J3, associé à 32

mg d’ondansétron à

J1, à 12 mg de

dexaméthasone à J1 et 8

mg de dexaméthasone de J2 à J4. Cette association (c’est

-à-

dire EMEND, ondansétron et dexaméthasone) a dim

nué l’ASC

du midazol

am administré par voie

orale de 16 % à J6, 9 % à J8, 7

% à J15 et 17

% à J22. Ces effets n’ont pas été c

onsidérés comme

cliniquement importants.

Une étude supplémentaire a été réalisée avec administration intraveineuse de midazolam et

d’EMEND.

2 mg de mid

azolam ont été administrés par voie intrav

eineuse 1

heure après une prise

unique d’EMEND 125

mg par voie

orale. L’ASC plasmatique du midazolam a été augmentée de

1,5

fois. Cet effet n’a pas été considéré comme cliniquement important.

Induction

En tant qu’

inducteur léger du CYP2C9, du CYP3A4 et de

glucuronidation, l’aprépitant peut

diminuer les concentrations plasmatiques des substrats éliminés par ces voies au cours des

deux

semaines suivant la mise en route du traitement. Cet effet

peut n’ap

paraître qu

’après la fin du

traitement de 3

jours par EME

ND. Pour les substrats du CYP2C9 et du CYP3A4, l’induction

est

transitoire avec un effet maximum atteint 3 à 5

jours après la fin du traitement de 3

jours par EMEND.

L’effet persiste pendan

t quelques jours, dim

inue ensuite lentement et est cliniquement

non significatif

deux

semaines après la fin du traitement par

EMEND. Une induction légère de la glucuronidation est

également constatée avec 80

mg d’aprépitant administrés par voie orale penda

nt 7 jours

. Il n’y a

pas de

données concernant les effets sur l

e CY

P2C8 et le CYP2C19. La prudence s’impose lors de

l’administration, pendant cette période, de warfarine, d’acénocoumarol, de tolbutamide, de phénytoïne

ou d’autres substances actives connues

pour être métabolisé

es par le CYP2C9.

Warfarine

Chez les pati

ents

sous traitement chronique par la warfarine, le temps de Q

uick (INR) doit être

surveillé étroitement au cours du traitement par EMEND et pendant les 2

semaines suivant chaque

cure de 3 jours

d’EMEND

pour la pré

vention des nausées et vomissements induit

s par une

chimiothérapie (voir rubrique

4.4). Lors de l’administration d’une dose unique de 125

mg d’EMEND à

J1, et de 80

mg/jour à J2 et J3, à des sujets sains stabilisés traités au long cours

par la warfarine, il

n’y

a pas eu d’effet d’EMEND sur l’ASC pl

asma

tique de la R(+) ou de la S(

) warfarine à J3

; cependant,

il y a eu une réduction de 34

% de la concentration résiduelle de la S(

) warfarine (un substrat du

CYP2C9), accompagnée d’une dim

inution de 14

% de l’

INR, 5 jours après la fin du traitement pa

EMEND.

Tolbutamide

EMEND, administré à la dose de 125

mg à

J1 et de 80 mg/jour à J2 et J3, a abaissé l’ASC du

tolbutamide (un substrat du CYP2C9) de 23

% à J4, de 28

% à J8 et de 15

% à J15, lors de

’administration d’une dose orale unique de 500

mg de tolb

utamide avant l’administration d’EMEND

selon le schéma pos

ologique de 3

jours et à J4, J8 et J15.

Contraceptifs hormonaux

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant

l’administration d’E

MEND et au

cours des 28

jours qui la suive

nt.

Des méthodes alternatives de contraception non hormonale d

oivent

être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2

mois qui suivent la dernière prise

d’EMEND.

Dans une étude

clinique, des doses

uniques d’un contraceptif oral contenant de l’

éthinylestradiol et de

la noréthindrone ont été administré

es de J1 à J21 avec EMEND pris selon le schéma posologique de

125

mg à J8 et 80

mg/jour à J9 et J10, associé à 32

mg d’ondansétron

par voie i

ntraveineus

e à J8 et à

la dexaméthasone par voie oral

e à

la posologie de 12

mg à J8 et 8

mg/jour à J9, J10 et J11.

Dans cette

étude, il y a eu, de J9 à J21, une diminution allant jusqu’à 64

% des concentrations résiduelles

d’éthinylestradiol et u

ne diminution allant

jusqu’à 60

% des concentrations résiduelle

s de

noréthindrone.

Antagonistes

5-HT

Au cours des études cl

iniques d’interaction, l’aprépitant n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur

la pharmacocinétique de l’ondansétron, du gran

isétron ou

de l’hydro

dolasétron (le métabolite actif du

dolasétron).

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’aprépitant

La co-

administration d’EMEND et de substances actives inhibant l’activité du CYP3A4 (telles que le

kétoconazole, l’itr

aconazole, le voricon

azole, le posaconazole, la clarithromycine

, la

télithromycine, la

néfazodone et les inhibiteurs de proté

ase) doit être envisagée avec précaution, une augmentation de

plusieurs fois des concentrations plasmatiques d’aprépitant étant att

endue avec cette asso

ciation (voir

rubrique 4.4).

La co-administra

tion d’EMEND et de substances actives induisant fortement l’activité du CYP3A4

(telles que la

rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital)

doit être évitée, une telle

association entraînant d

es diminutions des concentrations plasmati

ques

de l’aprépitant et donc une

diminution de l’efficacité d’

EMEND. La co

administration d’EMEND et de préparations à base de

plantes contenant du millepertuis (

Hypericum perforatum

) n’est pas

recommandée.

Kétoconazole

Lors de l’administration d’une dose

unique de 125

mg d’aprépitant à J5 d’un schéma posologique

10 jours de 400

mg/jour de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, l’ASC de l’aprépitant a

augmenté d’environ 5

fois et la demi-vie terminale m

oyenne de l’aprépitant a augmenté d’enviro

3 fois.

Rifampicine

Lors de l’administration d’une dose uni

que de 375

mg d’aprépitant à J9 d’un schéma posologique de

14 jours de 600

mg/jour de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4,

l’ASC de l’aprépitan

t a

diminué de 91

% et la demi

-vie terminale m

oyenne a diminué de 68

Population pédiatrique

Les étud

es d'interactions ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les homm

es et les femmes

L’ef

ficacité des contraceptifs hormonaux peut

être

réduite pendant l’administration d’EMEND et au

cours des 28

jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent

être utilisées au cours du traitement par

EMEND et

pendant les

mois qui suivent la dernière prise

d’EM

END

(voir rubriques

4.4 et 4.5).

Grossesse

Il n’y a pas de données cliniques disponibles sur l’utilisation de l’aprépitant chez la femme enceinte.

La toxicité potentielle de l’aprépitant sur l

a reproduc

tion n’a pa

s été complètement décrite, car les

niveau

x d’exposition supérieurs à ceux obtenus chez l’

omme en théra

peutique à la dose de

125 mg/80

mg n’ont pu être atteints dans les études chez l’animal. Ces études n’ont pas mis en

évidence d’eff

ets délétères directs

ou indirects sur la grossesse, le dévelop

peme

nt embryonnaire ou

fœtal, l’accouchement ou le développeme

nt post-

natal (voir rubrique

5.3). Les effets potentiels des

altérations de la régulation de la neurokinine sur la reproduction ne

sont pas c

onnus. EMEN

D ne doit

pas être utilisé au cours de la

gros

sesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

L’aprépitant est excrété dans le lait des rates allaitantes. On ne sait pas si l’aprépitant est excrété dans

le lait maternel humain

; par conséqu

ent, il n’est pas recommandé d’allaiter au cours d’un

traitement

par EMEND.

Fertilité

Les effets potentiels de l’aprépitant sur la fertilité n’ont pas été pleinement définis car les niveaux

d’exposition supérieurs à l’exposition chez l’homme n'o

nt pu être atteints d

ans les études chez

l’animal. Ces études de fertilité n’ont pas mis en évidence d’effets délétères direc

ts ou indirects sur la

procréation, la fertilité, le développement embryonnaire ou fœtal, ou le nombre de spermatozoïdes et

leur motilité (voir rubrique 5.3).

4.7

Effets sur l’aptitude à condui

re d

es véhicules et à utiliser des machines

EMEND peut avoir

une influence mineure sur l’aptitude à

faire du vélo

et à utiliser des machines. Des

étourdissements et une fatigue peuvent surveni

r après la

prise d’EM

END (voir rubrique

4.8).

4.8

Effets indés

irables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité de

l’aprépitant a été évalué chez environ 6

500 adultes

dans plus de 50 essais

cliniques

et chez 184 enfants et adolescents dans 2 es

sais clini

ques pédiat

riques contrôlés.

Les effets indésirables

les

plus fréquents, rapportés avec une incidence supérieure c

hez les patients

adultes traités par l’aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d’une

Chimiothérapi

e Hautement Emétisant

e (CHE), ont été

: hoquet (4,6

% versus 2,9 %)

, élévation de

l’alanine aminotransférase (ALAT) (2,8

% versus 1,1

%), dyspepsie (2,6

% versus 2,0 %),

constipation (2,4

% versus 2,0

%), céphalées (2,0

% versus 1,8 %) et diminution

de l’a

ppétit (2,0 %

versus 0,5

%). L’effet indésirable le plus fréque

nt,

rapporté avec une incidence supérieure chez les

patients adultes

traités par l’aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre

d’une Chimiothérapie Moyennement Emét

isante (CME), a été l

a fatigue (1,4

% versus 0,9 %).

Les effets in

désirables les plus fréquents, rapportés avec une incidenc

e supérieure chez les patients

pédiatriques traités par l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement contrôle pendant leur

chimiothéra

pie antican

céreuse émétisante, ont été : hoquet (3,3

% versus 0,0

%) et bouffées

congestives (1,1

% versus 0,0 %).

Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont été observés avec une incidence

supérieure chez les

patients traités

par l’aprépitant comparés

à c

eux recevant un traitement standard d’après une analyse po

olée des

études cliniques réalisées avec des chimiothérapies hautement

moyennement émétisantes (CHE

CME), ou depuis la mise s

ur le marché. Les cat

égories de fréquences mentionnées dans le

tableau sont

basées sur les études

menées

chez les adultes ; l

es fréquences observées lors des études pédiatriques

ont été similaires ou inférieures, sauf mention dans le tableau. Certains effe

ts indésir

ables moins

fréquents dans la population adulte n'ont

pas

été observés lors des études pédiatriques.

Définition de

s fréquences

: très fréquent (≥

1/10)

; fréquent (≥

1/100 à < 1/10)

; peu fréquent

(≥

1/1 000 à < 1/100)

; rare (≥

1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (<1/10 000)

; fréquence indéterminée

(ne peut êt

re estimée sur la base des données disponibles).

Classes

de systèmes d’organes

Effet indésirable

Fréquence

Infections et infestations

candidose, infection à staphylocoques

rare

Affection

s hématologiques et du

système lymphatique

neutropénie fébrile,

anémie

peu fréquent

Affections du système

immunitaire

réacti

ons d’hypersensibilité incluant réactions

anaphylactiques

fréquence

indéterminée

Troubles du métabolisme et de

la nutrition

diminution

de l’appétit

fréquent

polydipsie rare

Affections psychi

atriques anxiété

peu fréquent

désorientation, humeur euphori

que rare

Affections du système nerveux

céphalées fréquent

étourdissements, somnolence

peu fréquent

troubles cognitifs, létharg

ie, dysgueusie

rare

Affections oculaires

conjonctivite

rare

Classes

de systèmes d’organes

Effet indésirable

Fréquence

Affec

tions de l’oreille et du

labyrinthe

acouphènes rare

Affec

tions cardiaques

palpitations

peu fréquent

bradycardie, troubles cardiovasculaires

rare

Affections vasculaires bouffées de chale

ur/

bouffées congestives

peu fréquent

Affections respiratoires,

tho

raciques et médiastinales

hoquet fréquent

douleur oro-ph

aryngée, éternuements, toux,

écoulement rétro

nasal, irritation de la gorge

rare

Affections gastro

intestinales

constipation, dysp

epsie fréquent

éructation, nausées

†

, vomissements

†

, reflux

gastro-

œsophagien, douleur abdominale, bouche

sèche, flatulence

peu fréquent

perforation d’ulcère duodénal, stomatite,

distension abdominale, selles dures, colite

neutropénique

rare

Affection

s de la peau et du tissu

sous-cutané

rash, acné

peu fréquent

réac

tion de photosensibilité, hyperhydrose,

séborrhée, lésions

cutanées, rash pruritique,

syndrome de Stevens

Johnson/syndrome de

Lyell

rare

prurit, urticaire

fréquence

indéterminée

Affections musculo-

squelettiques et systémiques

faiblesse musculaire, s

pasm

es musculaires

rare

Affections du rein et des voies

urinaires

dysurie

peu fréquent

pollakiurie rare

Troubles généraux et anomalies

au site d’administration

fatigue fréquent

asthénie, malaise

peu fréquent

œdème, gêne thoracique,

trouble de la démarche rare

Investigations

élévation des ALAT

fréquent

élév

ation des ASAT, élévation des phosphatases

alcalines sanguines

peu fréquent

présence de globules rouges dans les urines,

diminuti

on du sodium sanguin, perte de poids,

diminution du nombre de n

eutr

ophiles, présence

de glucose dans les urines, augmentation

de la

diurèse

rare

†

Les nausées et vomissements étaient des paramètres d’efficacité au cours des 5

premiers jours suivant la

chim

iothérapie et n’étaient rapportés comme effets indésirables qu’ens

uite.

Description de certains effets indésirables

Les pro

fils des effets indésirables observés chez les adultes lors de l’extension à des cycles multiples

d’études dans le cadre de chimioth

érapies hautement et moyennement émétisantes (CHE et CME),

allant

jusqu’à 6

cycles supplémentaires de chimiothérapie, ont ét

é généralement similaires à ceux

observés au cours du cycle

Dans une étude clinique supplémentaire contrôlée

versus

comparateur

actif, réalisée chez

1 169

patients recevant de l’aprépitant e

t un

e chimiothérapie hautement émétisante (CHE), le profil

des

effets indésirables a été généralement similaire à celui observé au cours des autres études réalisées

avec l’aprépitant dans le cad

re de chimiothérapies hautement émétisantes (CHE).

Etudes non NVIC

D’autres effets indésirables ont été rapportés chez des

patients adultes

traités par

une dose unique

40 mg d’aprépitant pour des nausées et vomissements post-

opératoires (NVPO) avec une

incidence

supérieure à celle observée chez les patients trai

tés

par l’ondansétron

: douleur abdominale haute,

bruits intes

tinaux anormaux, constipat

ion*, dysarthrie

, dyspnée, hypoesthésie, insomnie, myosis,

nausées, troubles sensoriels, gêne stomacale, su

biléus*, baisse de l’acuité visuelle, respiration

sifflante.

* ra

pporté chez des patients prenant une plus forte dose d'apr

épitant

Déclaration des effets indésirabl

es suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du

rapp

ort bénéfice/risque du médicament.

Les professionnels de

anté déclarent tout effet

indésirable susp

ecté via

le système national de déclaration

–

voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, EMEND

doit être arrêté et des me

sures générales

symptomatiques ainsi qu’une

surveillance clinique doivent être mises en œuvre. En raison de

l’activité antiémétique de l’aprépitant,

les médicaments pro

voqu

ant des vomissements peuvent ne pas être efficaces.

L’apr

épitant ne peut être élimi

né par hémodialy

se.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1

Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothé

rapeutique

: Antiémétiques et antinauséeux, Code ATC

: A04AD12

’aprépitant est un antagoniste sélectif à haute affinité p

our les récepteurs de la s

ubstance P

neurokinine 1 (NK

) humaine.

Traitement de 3

jours par l’aprépitant chez l’adulte

Au cours de d

eux études randomisées en double aveugle incluant un total de

1 094

patients adultes

sous chimiothérapie avec une dose de c

isplatine



70 mg/m

, l’ap

répitant en asso

ciation à un schéma

posologique ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique

4.2) a été comparé

à un schéma posologique

standard (placebo plus 32

mg d’ondan

sétr

on administré en intraveineux à J1 plus 20

mg de

dexamétha

sone par voie orale à J1 e

t 8

mg par voie

orale deux

fois par jour de J2 à J4). Bien qu’une

dose intraveineuse de 32

mg d’ondansétron

ait été utilisée dans les études cliniques, celle

ci n’est p

lus

la dose recommandée. Voir le Résumé des Caractéristiques d

u Produit de l’antagoniste

5-HT

choisi

ur plus d’informations sur la posologie appropriée.

L’efficacité a été évaluée sur la base

du critère composite suivant

: réponse complète (définie par

l’absence d’épisodes émétiques et l’absence de recours à un t

raitement de secours), pri

ncipalement au

cours du cycle

1. Les résultats ont été évalués individuellement pour chaque étude ainsi que

pour les

études combinées.

Un résumé des résultats clés i

ssus

de l’analyse combinée des études est donné dans le Tablea

u 1.

Tableau 1

Dans le ca

dre d’une chimio

thérapie hautement émétisante,

pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et pha

se de traitement

- cycle 1

CRITERES COMPOSITES

Aprépitant

(N= 521)

†

Traitement standard

(N= 524)

†

Différences*

% (IC 95 %)

Réponse com

plète (pas de vo

missements et pas de traitement de secours)

Total (0-120 heures)

0-24 heures

25-120 heures

67,7

86,0

71,5

47,8

73,2

51,2

19,9

12,7

20,3

(14,0 ; 25,8)

(7,9 ; 17,6)

(14,5 ; 26,1)

CRITERES INDIVIDUELS

Pas de vomis

sements (pas d’épisodes ém

étiques avec ou

sans traitement de secours)

Total (0-120 heures)

0-24 heures

25-120 heures

71,9

86,8

76,2

49,7

74,0

53,5

22,2

12,7

22,6

(16,4 ; 28,0)

(8,0 ; 17,5)

(17,0 ; 28,2)

Pas de nausées significatives (VAS max <

25 mm sur

une échelle de 0 à 100

mm)

Total (0-120 heures)

25-120 heures

72,1

74,0

64,9

66,9

7,2

7,1

(1,6 ; 12,8)

(1,5 ; 12,6)

* Les inter

valles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonct

ion

du sexe et des chimiothérapies

concomitantes, lesquels ava

ient été pris en compte da

ns l’analyse prim

aire du risque relatif et des modèles

logistiques.

†

Un patient dans le groupe aprépitant

a été exclu de l’analyse globale et de celle de la phase reta

rdée, ses

données n’étant disponibles que pour la phase aiguë

; un patient recevant le t

raitement standar

d a été exclu de

l’analyse globale et de celle de la phase aiguë, ses données n’étant disp

onibles que pour la phase retardée.

Dans l’analyse combinée,

le délai

estimé jusqu’au premier vomissement est donné par la

courbe

de Kaplan-Meier sur la Figure 1.

Figure 1

Pourcentage de patients adultes recevant une chimiothérapie hautement émétisante

t indemnes de vomissements

–

cycle 1

Temps (heures)

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108

120

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Pourcentage de patients

Aprépitant (N=520)

Traitement standard (N=523)

Des différences statistiquement significatives dans l

’efficacité ont également

été observées

ind

ividuellement dans chacune des 2

études.

Dans le cadre de ces 2

mêmes études cliniques, 8

patients adultes ont poursuivi une extension de

l’évaluati

on l

ors des cycles ultérieurs allant jusqu’à 5

cycles suppléme

ntaires de chimiothérapie.

L’efficacité du schéma aprépitant s’est apparemment maintenue durant tous les cycles.

Dans une étude rand

omisée, en double aveugle, réalisée sur un total de 866

patients adultes

(864 femmes, 2

hommes) recevant une chimiothérapie

comprenant soit du cyclop

hosphamide 750

1 500 mg/m

, soit du cyclophosphamide 500

-1 500 mg/m

et de la doxorubicine (



60 mg/m

) ou de

l’épirubicine (

100 mg/m

), l’aprépitant en association à

traitement ondansétron/dexaméthasone

(voir rubrique

4.2) a

été comparé à un traiteme

nt standard

(placebo plus 8

mg d’ondansétron par voie

orale (2

fois à J1 et toutes les 12

heures à J2 et J3

) plus 20

mg de dexaméthasone par voie orale à J1

L’effica

cité

a été évaluée sur la base du critère composite

: réponse

complète (définie par l’ab

sence

d’épisodes émétiques et l’absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours du

cycle 1.

Un résumé des résultats clés de l’étude est donné d

ans le Tableau 2.

Tableau 2

Dans le cadre d’une chimiothérapi

e moyennement émétisante,

pourcentage de pa

tients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement

- cycle 1

CRITERES COMPOSITE

Aprépitant

(N= 433)

†

Traitement standard

(N= 424)

Différences*

% (IC 95 %)

Réponse complète (pas de vomissem

ents et pas de traitement

de secours)

Total (0-120 heures)

0-24 heures

25-120 heures

50,8

75,7

55,4

42,5

69,0

49,1

8,3

6,7

6,3

(1,6 ; 15,0)

(0,7 ; 12,7)

(-0,4 ; 13,0)

CRITERES INDIVIDUE

Pas de vomissements (pas d’épisodes émétiques avec ou sans

traitement de secours)

Total (0-120 heures)

0-24 heures

25-120 heures

75,7

87,5

80,8

58,7

77,3

69,1

17,0

10,2

11,7

(10,8 ; 23,2)

(5,1 ; 15,3)

(5,9 ; 17,5)

Pas de nausées significatives (VAS m

ax < 25

mm sur une échelle de 0 à 100

mm)

Total (0-120 heures)

0-24 heures

25-120 heures

60,9

79,5

65,3

55,7

78,3

61,5

5,3

1,3

3,9

(-1,3 ; 11,9)

(-4,2 ; 6,8)

(-2,6 ; 10,3)

* Les intervall

es de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction

de l

a tranche d’âge (<

55 ans,



ans) et du groupe d’invest

igateur, lesquels avaient

été pris en compt

e dans l’analyse primaire du

risque relatif et des modèles logistiques.

†

Un patient dans

le groupe aprépitant a été exclu de l’analyse globale et de

cell

e de la phase retardée, ses

données n’étant disponibles qu

e pour la phase aiguë.

ns le cadre de ce

tte même étude clinique, 744

patients adultes ont poursuivi une extension de

l’évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu’à 3

cycles supplément

aire

s de chimiothérapie.

L’efficacité du schéma aprépitant s’e

st apparemment maintenue d

urant tous les cy

cles.

Dans une seconde

étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, sur d

es groupes

parallèles, l’aprépitant a été comparé au traitem

ent

standard chez 848

patients adultes (652

femmes,

196 hommes

) recevant une chimiothéra

pie qui comportai

t une administration intraveineuse, quelle que

soit la dose d’oxaliplatine, de carboplatine, d’épirubicine, d’idarubicine, d’ifosfamide, d’irinotécan,

aunorubicine, de doxorubicine

; du cyclophosphamide par vo

ie intraveineuse (<

1 500 mg/m

) ; ou de

cytarabicine par voie intraveineuse (>

1g/m

). Les patients sous aprépitant recevaient une

chimiothérapie pour divers types de tumeurs dont 52

% de cancer

s du sein, 21

% de cancers

gastro-

intestinaux y compris le

cancer colorectal, 13

% d

e cancers pulmona

ires et 6

% de cancers

gynécologiques. L’aprépitant en association à un traitement ondansét

ron/dexaméthasone (voir

rubrique

4.2) a été comparé au trait

emen

t standard (placebo associé à 8

mg d’ondansétron par voie

orale (2

fois à J1 et tout

es les 12 heures

à J2 et J3) plus 20

mg de dexaméthasone par voie orale à J1).

L’efficacité était basée sur

l’évaluation du critère primaire et du principal critère se

cond

aire suivants

pas de vomissements pendant toute la pério

de (de 0 à 120

heures aprè

s la chimiothérap

ie), évaluation

de la sécurité d’emploi et de la tolérance de l’aprépitant pour le traiteme

nt des nausées et

vomissements induits par une chimiothérapi

e (N

VIC) ainsi que la réponse complète (pas de

vomissements et

pas de traitement de seco

urs) pendant tout

e la période (0 à 120

heures après la

chimiothérapie). De plus, le critère «

Pas de nausées

significatives pendant toute la période

(0-120

heures après

chimiothérapie)

» a été évalué à titre exploratoire et dan

s les phases aiguë et

reta

rdée sous forme d

’analyse post

-hoc.

Un résumé des résultats clés de l’étude est donné dans le tableau

Tableau 3

Dans le cadre d’une chimiothérapie moyennement émét

isante,

pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe

et phase de traitement pou

r l’étude

–

cycle 1

Aprépitant

(N= 425)

Traitement standard

(N= 406)

Différences*

% (IC 95 %)

Réponse complète (pas de vomissements et pas de traiteme

nt de secours)

Total (0-120 heures)

0-24 heures

25-120 heures

68,7

89,2

70,8

56,3

80,3

60,9

12,4

8,9

9,9

(5,9 ; 18,9)

(4,0 ; 13,8)

(3,5 ; 16,3)

Pas de vomissements (pas d’épisodes émétiques

avec ou sans traitement de secours)

Total (0-120 heures)

0-24 heures

25-120 heures

76,2

92,0

77,9

62,1

83,7

66,8

14,1

8,3

11,1

(7,9 ; 20,3)

(3,9 ; 12,7)

(5,1 ; 17,1)

Pas de nausées significatives (VAS max <

mm sur une échelle de 0 à 100

mm)

Total (0-120 heures)

0-24 heures

25-120 heures

73,6

90,9

74,9

66,4

86,3

69,5

7,2

4,6

5,4

(1,0 ; 13,4)

(0,2 ; 9,0)

(-0,7 ; 11,5)

* Les intervalles de

confiance ont ét

é calculés sans ajustement en fonction du sexe et de la localisation de

la tumeur, lesquels

avaient été pris en compte dans l’analyse primaire utilisan

t de

s modèles logistiques.

Le bénéfice du traitement par l’ap

répitant associé au traite

ment standard dan

s la population totale de

l’étude est principalement dû aux résultats observés chez les pat

ients faiblement contrôlés par le

traitement standard tels q

ue l

es femmes, même si les résultats sont supérieurs en nombre

quels que

soient l’âge, l

e type de tumeur

ou le sexe. La réponse complète à l’aprépitant et au traitement standard

a été atteinte che

z respectivement 209/324 (65

%) et 161/320 (50

%) des femmes

chez 83/101

(82

%) et 68/87 (78

%) des hommes.

Population pédiatrique

Dans une étud

e clinique random

isée, en double aveugle, contrôlée

versus comp

arateur actif, réalisée

chez 302 enfants et a

dolescents (âgés de 6

mois à 17

ans) recevant une chimiothér

apie

moyennement

ou hautement émétisante, le traitement par ap

répitant a été comparé à u

n traitement cont

rôle pour la

prévention des NVIC. L'efficacité de l'aprépitant a été é

valuée sur un seul cy

cle (cycle

1). Les patients

ont eu la possibilité de recevoi

l’

aprépitant en ouvert p

our les cycles suivants (optionnel p

our les

cycles 2-6) ; cepe

ndant l'efficacit

é n'a pas été évaluée pour ces cycles optionnels. Le traitement par

aprépitant pour

les ado

lescents âgés de 12 à 17

ans (n = 47)

était constitué de

gélules

d’EMEND de

125

mg par voie orale à J1 et de 80

mg/jour à J2 et à

J3, en association

avec ondansétron

à J1. Le

traitement par

aprépitant pour les enfants âgés de 6

mois à moins de 12

ans (n = 105)

était constitué de

poudre pour s

uspension buvable d’EME

ND à 3,0

mg/kg (jusqu'à 125

g) par voie orale à J1 et à

2,0 m

g/kg (jusqu'à 80

mg) par v

oie orale à J2 et

J3, en association avec ondansétron à J1. Le

traitement contrôle chez les adolescents âg

és de 12 à 17 ans (n =

48) et les enfants âgés de 6

mois à

moins de 12 ans (n =

102) se composait d’un placebo de l'aprépi

tant à J1, J2 et J3, en as

sociation avec

dansétron à J1. Les administrations d’EMEND ou du placebo et d’ondansétron avaient lieu

res

pectivemen

t 1 heure et 30

minutes avant

le début de

la chimiothé

rapie. L’utilisation de la

dexaméthasone par voie intravei

neuse était autorisée dans

le cadre du trai

tement antiémétique pour les

patients pédiatriques dans les deux groupes d'âge, à la discré

tion du médeci

n. Une réduction de la dose

(50 %)

de dexaméth

ason

e était requise

chez les patients pédiatriques recevant ap

répitant. Aucune

réduction

de dose n’était

requise

chez les patients pédiatriques recevant le traitement contrôle. Parmi

les patients

pédiatriques, la dexaméthasone faisai

t partie du traitement

au c

ours du cycle

1 chez 29 %

de ceux recevant aprépitant et

chez 28

% de ceux recevant

le traitement con

trôle.

L'action antiémétique d'EMEND a é

té évaluée sur une période de 5

jours (120 heures) après

l’initiation de la chimiothérapie à J1. Le critère d'

éval

uation principal était la réponse complète dans la

phase r

etardée (25 à 120

heures a

près le début

la chimiothérapie) du cycle

1. Un résumé des

résultats clés de l'étude

est présenté dans le

tableau 4.

Tableau 4

Nombre (%) de patients pédiatriques p

rése

ntant une réponse complète et aucun vomissement par

groupe

de traitement et par phas

–

cycle 1 (popu

lation en intention de traiter)

Traitement par aprépitant

n/m (%)

Traitement

contrôle

n/m (%)

CRITERE PRINCIPAL

Réponse complète*

Phase retardée

77/152 (50,7)

†

39/150 (26,0)

AUTRES CRITERES PREDEFINIS

Répo

nse complète*

- Phase aiguë 101/152 (66,4)

‡

78/150 (52,0)

Réponse complète*

- Phases

aiguë et retardée

61/152 (40,1)

†

30/150 (20,0)

Pas de vomissement

- Phases

aiguë et retardée

71/152 (46,7)

†

32/150 (21,3)

Réponse complète = Pas de

vomissement

ni de haut-le-

cœur ni de nausées

et pas de recours à des

traitements de secours.

†

p < 0,01

par rapport au traitement contrôle

‡

p < 0,05 par

rapport au traitement contrôle

Pas de vomissemen

t = pas de vo

missement ni de haut

-le-

cœur ni de nausées

n/m =

Nombre de p

atients p

résentant une rép

onse souhaitée

nombre de patients inclus à cet instant.

Phase aiguë : 0 à 24

heures après l'initiation

de la chimiothérapie.

Phase

retardée : 25 à 120

heures après

l'i

nitiation de la chimiothérapie.

Phases

aiguë et retardée : 0

à 120

heures après l'initi

ation de la chimi

othérapie.

Le délai

estimé jusqu’au premier vomissement après l’initiation de la chimi

othérapie était plus

long

avec le traitement par l'aprépitan

t (le délai

estimé médian jusqu’au pr

emier vomissement était de

94,5

heures) par rapport au

groupe de traite

ment contrôle (le

délai

estimé médian jusqu’au pr

emier

vomissement était de 26,0

heures), comme illustré par la c

ourbe de Kaplan

Meier en Figure

Figure 2

Délai

jusqu’au premier épisode de vomissement à partir

du début de l'administrati

on de la

chimiothérapie

–

population pédiatrique

pendant les phases aiguë et retardée

–

cycle

1 (populati

on en

intention de traiter)

Une analyse de l'efficacité au

cycle

1 dans les sous

-groupes

a démontré que, indépendamment de

catégorie d'âge, du sex

e, de l'utilisati

on de la dexaméthasone pour la prophylaxie antiémétique, et du

potentiel émétogène de la

chimiothérapie, le traitement par aprépitant a permis un me

ille

ur contrôle

que le traitement contrôle selon les critères d'é

valuation de réponse compl

ète.

5.2 Proprié

tés pharmacocinétiques

L’aprépitant présente une pharmacocinétique non linéaire. La cla

irance et la biodisponibilité absolue

diminuent toutes deux

avec

l’augmentation de la dose.

Absorption

La biodisponibilité a

bsolue moyenne de l’aprépi

tant par voie ora

le est de 67

% pour la gélule de 80

et de 59

% pour la gélule de 125

mg. Le pic moyen

de concentration plasmatique (C

max

) de l’aprépitant

est survenu

aux environs de la 4

ème

heure (t

max

). L’administration orale

de la gélule avec un peti

déjeuner standa

rd d’environ 800

Kcal a entraîné une augmentation de 40

% de l’ASC de l’aprépitant.

Cett

e augmentation n’est pas jugée pertinente sur le plan cliniq

ue.

La pharmacocinétique de l’aprépitant est non linéaire sur l’

éventail des doses cliniqu

es. Chez le jeune

adulte sain, l’augmentation de l’ASC



a été de 26

% supérieure à la proportionnalité

de la dose, pour

des doses uniques de 80 et de 125

mg administré

es non à jeun.

Après administration orale d’une dose unique

de 125

mg d’EMEND à J1 et

de 80 mg une fois par jour

à J2 et J3, l’ASC

0-24h

(moyenne ± ET) a été de 19,6

± 2,5 µg

•

h/mL et de 21,2

± 6,3 µg

•

h/mL à J1 et J3

respectivement. La C

max

a été de 1,6 ± 0,36

µg/mL et de 1,4

± 0,22

µg/mL à J1 et J3 respectivement.

Distribution

L’aprépitant

se lie fortement

aux protéines, avec une moyenne de 97

%. La moyenne géométrique du

volume apparent de di

stribution à l’état d’équilibre (Vd

) est d’environ 66

L chez l

’homme.

Biotransformation

L’aprépitant subit un métabolisme

important. Chez le jeune a

dulte sain, l’apr

épitant représente environ

% de la radioactivité mesurée au niveau du plasma durant l

es 72

heures qui suivent l’administration

d’une dose intrave

ineu

se unique de 100

mg de fosaprépitant, une prodrogue de l’apré

pitant, marqué au

[

C], c

e qui indique une

présence substantielle de métabolites au niveau du plasma.

Douze

métabolites de l’aprép

itant ont été identifiés dans le plasma humain. Le métabolis

me de

l’aprépitant intervient largement via l’oxydation au niveau

du cycle de la morpholine

et de ses chaîne

latérales, les métabolites qui en résultent n’étant que faiblement actifs. Les études réalisées in vitro sur

des microsomes hépatiques humains ind

ique

nt que l’aprépitant est tout d’abord métabolisé au niveau

CYP3A4, et potentiellement

dans une moindre

proportion par les CYP1A2 et CYP2C19.

Elimination

L’aprépitant n’est pas excrété sous

forme inchangée dans les urines. Les métabolites sont excrét

és

ans les urines et, par voie biliaire, dans les fèces. Après a

dministration à des sujets

sains d’une dose

intraveineuse unique de 100

mg de fosaprépitant, une prodrogue de l’aprépitant, marqué

au [

C],

% de la radioactivité ont été récupérés dans le

s urines et 45

% dans les fèces.

La clairance plasmatique de l’a

prépitant est dose

-dépenda

nte et décroît av

ec l’augmentation de la

dose, allant de 60 à 72

mL/min environ dans la fourchette des do

ses thérapeutiques. La demi

-vie

terminale varie d’environ 9

à 13 heures.

Pharmacocinétique chez des populations particulière

Sexe :

Après administrat

ion orale d’une d

ose unique de 125

mg d’aprépitant, la C

max

de l’aprépitant a

été supérieure de 16

% chez

les femmes comparées aux hommes. La demi

vie de l’aprépitan

t a été

inférieure de 25

% chez les femmes comparées aux hommes,

et son t

max

survient appro

ximativement

au m

ême moment. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significati

ves.

Aucun ajustement posologique d’EMEND n’est nécessaire e

n fo

nction du sexe.

Insuffisance hépatique

Une insuffisance hé

patique légère (classe

A de Child-

Pugh) n’a

ffecte pas la

pharmacocinétique de l’aprépitant de façon cliniquement significative. Auc

un ajustement posologique

n’est nécessaire chez les patients

insuffisance hépatique légère. On ne peut pas tirer de conclu

sions

concernant l’influence d’une insuffis

ance hépatique modérée (classe

B de Child-

Pugh) sur la

pharmacocinétique de l’aprépitant

à partir des données actuellement disponibles. On ne dispos

d’

aucune donnée clinique ni pharmacocinétique chez des patients

en insuffisance hépatique

sévère

(classe C de Child-Pugh).

Insuffisance rénale

Une dose unique de 240

mg d’aprépitant a été adm

inistrée à des patients en

insuffisance rénale sévère (ClCr

< 30

mL/min) et à des patients atteints de néphropathie à un stad

terminal nécessitant une

hémodialyse.

ez les patients en insuffisance rénale sévère, l’ASC



de l’aprépitant total (lié ou no

n aux protéines)

a diminué de 21

% et la C

max

a diminué de 3

2 %

comparées à des sujets sains. Chez les patients atteints

de n

éphropathie à un stade ter

minal et sous hém

odialyse, l’ASC



de l’aprépitant total a diminué de

42 % et la C

max

a diminué de 32

En raison d’une baisse modeste de la liaison protéique de

’aprépitant chez les patients atteints de néphropathie, l’ASC de l’aprépitant non lié et

armacologiquement

actif n’est pas affectée de façon significative chez les patients insuffisants

rénaux c

omparés aux sujets sains. Une hémodialyse réalisée entre 4 e

t 48

heures après la prise n’a eu

aucun effet significatif sur la

pharmacocinétique de l’ap

répitant ; moins de 0,2

% de la dose a été

récupéré au niveau du dialysat.

Aucun ajustement posologique

d’EMEND n’est nécessaire chez les patients en insuffisance r

énale ni

chez les patients atteints d’une néphropathie à un stade

terminal sous hémodialyse

Population péd

iatrique

: Dans le cadre d'un schéma thérapeutique de 3

jours, l’administration des

gélu

les d'aprépitant (125/80/80

mg) chez des patients adolescent

s (â

gés de 12 à 17

ans) a conduit à une

ASC

0-24h

supérieure à 17

µg

•

h/mL à J1 avec des conc

entrations (C

min

)

à l’issue de J2 et J3 supérieures à

0,4

µg/mL chez une majorité de patients. Le pic de

concentration plasmatique (C

max

) médian était

d'environ 1,3

µg/m

L à J1, atteint au bout de 4

heures environ. Dans le cadre d'

un schéma thérapeutique

de 3

jours, l’administration d’aprépitant en poudre pour suspension buvable (3/2/2

mg/kg) chez des

patients âgés de 6

mois à moins de 12

ans a conduit à une ASC

0-24h

supérieure à 17 µg

•

h/mL à J1 avec

des concentrations (C

min

) à l’is

sue de J2 et J3 supérieure

s à 0,1 µg/mL che

z une majorité de patients.

Le pic de concentration plasmatique (C

max

) médian était d'en

viron 1,2

µg/mL à J1, atteint entre 5 et

7 heures.

Une analyse

pharmacocinétique

de population de l'aprépitant chez des pati

ents pé

diatriques (âgés de

mois à 17 ans)

suggère que le sexe et l’origine ethnique n’ont aucun effet cliniquement significatif s

la pharmacocinétique de l'aprépitant.

Relation effet/dos

l’aide d’un traceur hautement spécifique du récepteur de la N

, des études par tomogra

phie par

émission

de positrons (TEP) menées auprès de jeunes hommes sains ont montré que l’aprépitant

pén

ètre dans le cerveau et se lie aux récepteurs de la NK

de façon

dose et concentration plasmatiques

dépendante. Les concentra

tions plasmatiques de l’ap

répitant obtenues

avec le schéma posologique de

jours d’EMEND chez les adultes permettent d’envisager u

n taux de liaison aux récepteurs cérébraux

de la NK

supérieur à 95 %.

5.3

Données de sécurité préclinique

Les données préc

liniques ne révèlent a

ucun

risque particuli

er pour l’h

omme, sur la base des études

conventionnelles de toxicité

dose unique et

doses répétées

, de génotoxicité, du potentiel

cancérigène, d

e to

xicité sur la fonction de reproduction et le développement. T

outefois, il convient de

oter que l’exposition systémique chez des rongeurs a été comparable voire inférieure à l’exposition

chez

l’homme à des doses thérapeutiques de 125

mg/80

mg. En parti

culi

er, bien qu’aucun effet

indésirable n’ait été noté lors des é

tudes sur la fonction de r

eproduction à des

niveaux d’exposition

humaine, les expositions chez l’animal ne sont pas suffisantes pou

r permettre une évaluation adéquate

du risque chez l’homme.

Dan

s une étude de toxicité juvénile chez des rats traités entre

le 10

ème

et le 63

ème

jour après la

naissanc

e, l’aprépitant a

entrainé

une ouverture vaginale prématurée chez les f

emelles à partir

de la

dose de 250 mg/kg 2

fois par jour, et une séparation

retardée

du prépuce chez le

s mâles à partir de la

dose de 10 mg/kg 2

fois par jour. Il n’y a

vait pas de marge

de sécurité

pour une exposition clinique

pertinente. A

ucun effet lié au traitement sur

l’accouplement

, la fertilité ou la survie

embryonnaire/fœtal

e, n

i aucune modification pathologi

que des organes reproducteurs

n’ont été

observés. Dans u

ne étude de toxic

ité juvénile chez les chiens traités entre le 14

ème

et le 42

ème

jour après

la naissance,

une diminution du poids des testicules et de la taille des

cell

ules de Leydig a été observée

chez les mâles à

la dose de 6 m

g/kg/jour, et une augmenta

tion du poids de

l'utérus, une hypertrophie

de l'utérus et du col de l’utérus, ainsi qu’un œdème des tiss

us vaginaux ont été observés che

z les

femelles à la dose de

4 mg/kg/jour.

Il n’y avait pas de marge

de sécurité

pour une expo

sition clinique

pertinente

à l’a

prépitant.

Pour un traitement

à court terme et à

la posologie recommandée, la

pertinence clinique d

e ces

observations

est considérée comme peu probable.

6. DONNÉ

ES PHARMACEUTIQUES

6.1

Liste des excipients

Hydroxypropylce

llulose (E 463)

Laurilsulf

ate de sodium

Saccharose

Lactose (anhydre)

Oxyde de fer rouge (E

172)

Fumarate de stéaryle sodique

6.2 I

ncompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Sachet non ouvert

: 2 ans

Après reconstitution :

suspension buvable

peut êt

re conservée

jusqu'à 3 heures

à température

ambiante (ne d

épassant pas

30°C). Elle peut également

être conservée

jusqu’à

72 heures au

réfrigérateur (

entre 2°C et

8°C).

6.4

Précautions particulières de conservation

Ce médicament

ne nécessite pas de précau

tions particulièr

es de conservation concernant la

température. A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humi

dité.

Pour les conditions de conservation ap

rès

reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5

Nature et contenu

de l’emballage extérieur

Sachets en PET/al

uminium/PEBDL.

Boîte à usage unique.

Chaque boîte contient un sachet de poudre pour suspension buvable,

une pipette de

1 mL et une

pipette de 5 mL (poly

propylène avec joint torique en silicone

), un capuchon, et un godet mélangeur

(polypropylène).

6.6 Préc

autions particulières d’élimination et manipulation

Le contenu de c

haque sachet à usage unique doit êtr

e mis en suspension dans 4,6

mL d'eau pour

obten

ir une concentration finale de 25 mg par mL.

•

Pour plus de dét

ails sur la préparation et

l'administration

de la suspension, voir la notice

et les

instructions

pour les professionnels de santé

au sujet de la

éparation de la suspensio

n buvable.

•

Utilisez la pipette de 5mL

pour mesurer 4,6 mL d'eau avant de la

verser dans le godet

mélangeur.

•

Versez la totalit

é du contenu du sachet dans les 4,6 mL d'eau et mélangez.

•

Une fois mélangée, mesurez le volume recommandé

(dose) de suspension à l’aide de la pipette

Choisis

sez la pipette correspondant

à la dose. Utilisez

la pip

ette de 1 mL si la dose es

t égale ou

inférieure à 1

mL et utilisez la pipette de 5

mL si la dose est supérieure à 1

mL. A

dministrez la

dose par voie

orale.

Si la dose n'a pas été administré

e immé

diatement après la mesure

, la pipette

remplie peut être réfrigérée (entre 2°C et 8°C) pendant maximum 72

heures avant l'utilisation.

•

La suspension

peut être conservé

e à temp

érature ambiante

(ne dé

passant pas 30

°C) jusqu'à 3

heures,

avant l’administration

•

suspension non utilisé

et tout autre déchet doiven

t être jetés.

Tout médicament no

n utilisé ou déch

et doivent être éliminés conformément à la réglementation en

vigueur.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE

MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V.

aarderweg 39

2031 BN Haarlem

Pays-Bas

NUMÉRO(S) D

’AUTORI

SATION DE MISE SUR LE MARC

HÉ

EU/1/03/262/

011

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation

: 11 novembre 2003

Date de dernier renouvelleme

: 22 septembre 2008

10.

DATE DE MISE A JOUR DU TE

XTE

s informations détaillées

sur ce médicament

sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments

http://www.ema.europa.eu

ANNEXE II

A. FABRICANT(

S) RESPONSABLE(S) DE

LA LIBÉRATION

DES LOTS

B. CONDIT

IONS OU RESTRICTIONS DE D

LIVRANCE ET

D'UTILISATIO

AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

CONDITIONS

RESTRICTI

ONS EN VUE D’UNE

UTILISATION S

RE ET EFFI

CACE DU MÉ

DICAMENT

A. FABR

ICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LI

BÉ

RATION DES LOTS

Nom et adresse du(des) fabrican

t(s) responsable(s) de la libération des lots

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Pays-Bas

CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE D

ÉLIVR

ANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescriptio

n médicale.

AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS

DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

•

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR

Les exigence

s relatives à la soumission des

PSURs

pour ce médicament

sont

définies dans la liste des

dates de référence pour

l’Union (liste EURD) prévue à l’article

107 quater, paragraphe

7, de la

directive 2001/83/CE et

ses actualisations

publiées

sur le portail w

eb eu

ropéen des médicament

CONDITIONS OU RESTRICTION

S EN VUE D’UNE UTILISATION S

ÛRE ET

EFFICACE DU M

DICAMENT

•

Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités

de pharmacovigilance

interve

ntions requises

décrites dans le PGR

adopté et présenté dans le Module

1.8.2 de l'autorisation

de mise sur le marché, ainsi que tout

es actualisations ultérieures

adoptées du PGR.

De plus, u

n PGR actualisé doit être soumis

•

à la demande de l'Agence

europ

éenne des médicaments

;

•

dès lors que le sy

stème de ge

tion des risques est modifié, notamment en cas de réception de

nouvelles informations po

uvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,

ou lorsqu’une étape importante (pharmac

ovigi

lance ou minimisation du risque) est franc

hie.

ANNEXE III

TIQUETAGE ET NOTICE

A. É

TIQUETAGE

MENTIONS

DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXT

ÉRIEUR

EMBALLAGE

EXTÉRIEUR

–

CONDITIONNEMENT STANDARD (

ÉTUI)

1. DÉ

NOMINATION DU M

DICAMENT

EMEND 80 mg gélules

aprépitant

COMPOSITION EN

PRINCIPE

(S) ACTIF(S)

Chaque gélule contient 80

mg d’aprépitant.

3. LI

STE DES EXCIPIENTS

Contient du saccharo

se. Voir la

notice pour plus d'informations.

FORME PHARM

ACEUTIQUE ET CONTENU

1 gélule

Kit de t

raitement de 2

jours contenant

: 2 x 1

gélule de 80

5 x 1 gélule

MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION

Lire l

a notice avant utilisation.

Voie orale.

6. MISE EN

GARDE SP

CIALE INDIQUANT QUE LE M

DICAMENT DOIT

ÊTRE

CONSERVÉ

HORS DE VUE ET DE PORT

ÉE DE

S ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SP

CIALE(S), SI

NÉCESSAIRE

DATE DE P

REMPTION

EXP

9. PRÉ

CAUTIONS

PARTICULI

RES DE CONSERVATION

A conserver dans

l’emballage d’origine, à l’abri de l’hu

midité.

10. PRÉ

CAUTIONS PARTICULI

RES D’

LIMINATION DES M

DICAMENTS NON

UTILISÉ

S OU DES D

CHETS PROVENANT

DE CES MÉ

DICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET

ADRESSE DU T

ITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Pays-Bas

12. NUMÉ

RO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

EU/1/03/262/001

: 1 gélule

EU/1/03/262/002 : 2 x 1 gélule

EU/1/03/262/003

: 5 x 1 gélule

13. NUMÉ

RO DU LOT

Lot

14.

CONDITIONS DE

PRESCRIPTION ET DE D

LIVRANCE

15. IN

DICATIONS D’UTILISATION

16.

INFORMATION EN BRAILLE

EMEND 80 mg

17.

IDENTIFIANT

UNIQUE - CODE-

BARRES 2

code-

barres 2D portant l’identifiant unique

inclus.

18.

IDENTIFIANT

UNIQUE - DONNÉ

ES LISIBLES PAR LES H

UMAINS

MENTIONS PARTICUL

IÈ

RES DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT

PRIMAIRE (COMPRENANT 2

GÉ

LULES DE 80

MG)

CONDITIONNEMENT PRIMAI

–

BOÎTE DE 2 GÉLULES

–

kit de traitement de

2 jours

1. DÉ

NOMINATION DU M

DICAMENT

EMEND 80 mg gélules

aprépitant

COMPOSITION EN

PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque gélule contient 80

mg d’aprépitant.

LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du saccharo

se. Voi

r la notice pour plus d'informations.

FORME PHA

MACEUTIQUE ET CONTENU

Kit de traitement de 2

jours contenant :

2 x 1

gélule de 80

MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale.

Veuillez lire la notice jointe avant utilisation.

Se reporter

à la notice jointe pour des informations

supplémenta

res concernant la prise d’EMEND.

QUAND et COMMENT prendre EMEND

Votre médecin vous a pr

escrit EMEND, un antiémétique, pour contribuer à prévenir les nausées et les

vomissements associés à votre

chimiothérapie.

COMMENT :

Les gélules d’EMEND

80 mg doivent

être prises seulement une

fois par jour, durant 2

jours

consécutifs.

Les gélules d’EMEND

peuvent être prises pendant ou en dehors des repas.

Ne pas sortir toutes les gélules en une

fois.

Pour sortir une

gélule, appuyer dessus.

Début du tra

itement

QUAND :

Prenez une gélule de 80

mg d’EMEND par voie orale

chaque matin. Débutez le traitement

lendemain de la chimiothérapie.

Jour 1

Jour 2

EMEND 80 mg gélule

Des nausées et des vomissements pou

vant su

rvenir durant les jours qui suivent la chimiothérapi

e, il est

important de prendre EMEND durant 2

jours c

onsécutifs, tel que vous l’a prescrit

votre médecin.

MISE EN GARDE SP

CIALE INDIQUANT QUE LE M

DICAMENT DOIT

ÊTRE

CONSERVÉ

HORS DE VUE ET D

E PORTÉ

E DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et

de la portée

des enfants.

AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SP

ÉCIALE(S), SI NÉ

CESSAIRE

DATE DE P

ÉREMPTION

EXP

9. PRÉ

CAUTIONS PARTICULI

RES DE CONSERVATION

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’a

bri de

l’humidité.

10. PRÉ

CAUTIONS SP

ÉCIALES

D’

LIMINATIO

N DES MÉ

DICAMENTS NON

UTILISÉ

S OU DES D

CHETS PROVENA

NT DE CES M

DICAMENTS, S’IL Y A

LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Pays-Bas

12. NUMÉRO(

S) D’AUTORIS

TION DE MISE SUR LE MARCH

EU/1/03/262/002

13. NUMÉ

RO DE LOT

Lot

14.

CONDITIONS D

E PRESCRIPTION ET DE D

LIVRANCE

15.

INSTRUCTIONS D’UTILISATION

16.

INFORMATION E

N BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-

BARRES 2D

18.

IDENTIFIAN

T UNIQUE - DONNÉ

ES LISIBLES PAR LES H

UMAINS

MENTIONS MINIMALE

S DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES

HERMOFORM

ES OU LES FILMS THERMOSOUD

ÉS

PLAQUETTE THERMOFORM

ÉE

1. DÉ

NOMINATION DU M

DICAMENT

EMEND 80 mg gélules

aprépitant

NOM DU TITULAIRE DE

L’AUTORISAT

N DE MISE SUR LE MARCH

MSD

DATE DE P

ÉREMPTION

EXP

4. NUMÉ

RO DE LOT

Lot

5. AUTRE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXT

ÉRIEUR

EMBALLAGE EXT

ÉRIEUR

–

CONDITIONNEMENT STAN

DARD (ÉTUI)

1. DÉ

NOMINATION DU M

DICAMENT

EMEND 125

mg gélules

aprépitant

COMPOSITION EN

PRINCIPE

(S) ACTIF(S)

Chaque gélule contient 125

g d’aprépitant.

LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du

saccharose. Voir la notice pour plus d'informatio

ns.

FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

1 gélule

5 x 1 gélule

MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la n

otice avant utilisation.

Voie orale.

MISE EN GARDE SP

CIALE INDIQUANT QUE LE M

DICAMENT DOIT

ÊTRE

CONSERVÉ

HORS DE VUE ET DE PORT

ÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée d

es enfants.

AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SP

CIALE(S), SI N

ÉCESSAIRE

DATE DE P

REMPTION

EXP

9. PRÉ

CAUTIONS PARTICULI

RES DE CONSERVATION

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humid

ité.

10. PRÉ

CAUTIONS PARTICULI

RES D’

ÉLIMINATION DES MÉDICAM

ENTS NON

UTILISÉ

S OU DES D

CHETS PROVENANT DE CES M

DICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET

ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Pays-Bas

12. NUMÉ

RO(S) D’AUTORI

SATION DE MI

SUR LE MARCH

EU/1/03/262/004

(1 gélule)

EU/1/03/262/005 (5 x 1 gélule)

13. NUMÉ

RO DE LOT

Lot

14.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D

LIVRANCE

15.

INSTRUCTIONS D’UTILISATION

16. INFORMATION EN BRAILLE

EMEND 125

17.

IDENTIFIAN

T UNIQUE - CODE-

BARRES 2D

code-

barres 2D portant l’identifiant uni

que inclus.

18.

IDENTIFIANT

UNIQUE - DONNÉ

ES LISIBLES PAR LES H

UMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES

THERMOFORMÉ

ES OU LES FILMS THERMOSOUD

ÉS

PLAQUET

TE THERMOFOR

MÉE

1. DÉ

NOMINATION DU M

DICAMENT

EMEND 125

mg gélules

aprépitant

NOM DU TITULAIRE

DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

MSD

DATE DE P

REMPTION

EXP

4. NUMÉ

RO DE LOT

Lot

5. AUTRE

MENTIONS PARTICULI

RES DEVANT FIGUR

ER SUR L’EMBALLAGE EXT

ÉRIEUR

EMBALLAGE EXT

ÉRIEUR

–

BOITE DE TROIS

GÉLULES (ÉTUI)

–

kit de traitement de

3 jours

1. DÉ

NOMINATION DU M

DICAMENT

EMEND 125 mg gélule

EMEND 80 mg gélules

aprépitant

COMPOSITION EN

PRINCIPE

(S) ACTIF(S)

Chaque gélule

de 125

mg contient 125

mg d’aprépitant.

Chaque gélule de 80

mg contient 80

mg d’aprépitant.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du saccharose. Voir l

a notice pou

r plu

s d'informations.

FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Kit de traitement de 3

jours contenant :

1 x 1

gélule de 125

mg et

2 x 1

gélule de 80

5. MODE E

T VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice av

ant utilisation.

Voie orale.

6. MI

SE EN GARDE

SPÉCI

ALE INDIQUANT QUE LE M

DICAMENT DOIT

ÊTRE

CONSERVÉ

HORS DE VUE ET DE PORT

E DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

AUTRE(S) MIS

E(S) EN GARDE SP

CIALE(S), LE CAS E

CHEANT

DATE DE P

REMPTION

EXP

9. PRÉC

AUTIONS PART

ICULIÈ

RES DE CONSERVATION

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

10. PRÉ

CAUTIONS PARTICULI

RES PROVENANT DE CES M

DICAMENTS, SI

NÉCESSAIRE

11.

NOM ET ADRESSE DU TITU

LAIRE

DE L’

AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Merck Sharp

& Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Pays-Bas

12. NUMÉ

RO(S) D’AUTORISATION DE MISE SU

R LE MARCH

EU/1/03/262/006

13. NUMÉ

RO DE LOT

Lot

14. CONDIT

IONS DE PRESCRIPTION ET DE D

ÉLIVRANCE

15. I

NSTRUCTIONS D’UTILISATION

16. INF

ORMATION EN

BRAILLE

EMEND 125

mg/80 mg

17.

IDENTIFIANT

UNIQUE - CODE-

BARRES 2D

code-

barres 2D portant

l’identifiant unique inclus.

18.

IDENTIFIANT

UNIQUE - DONNÉES LIS

IBLES PAR LES H

UMAINS

MENTIONS

PARTICULI

RES DEVANT FIGURER SUR LE

CONDITIONNE

MENT

PRIMAIRE (COMPRENANT 1

GÉ

LULE DE 125

MG ET 2 GÉ

LULES DE 80

MG)

CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

–

BOITE DE 3

GÉLULES

–

kit de traitement de 3

jours

1. DÉ

NOMINATION

DU MÉ

DICAMENT

EMEND 125

mg gélule

EMEND 80 mg gélules

aprépitant

2. COMPOS

ITION EN

PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque gélule de 125

mg contient 125

mg d’aprépitant.

Chaque gélule de 80

g contient 80

mg d’aprépitant.

LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du

saccharose. Voir la notice pour

plus d'informations.

FORME PHARMACEUTIQUE

ET CONTENU

Kit

de traitement de 3

jours contenant

1 x 1

gélule de 125

mg et

2 x 1

gélule de 80

MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale.

Veuillez lire la notic

e jointe avant utilisation.

Se reporter à

la notice jointe pour des informati

ons suppléme

ntaire

s concernant la prise d’EMEND.

QUAND et COMMENT prendre EMEND

Votre médecin vous a pres

crit EMEND, un antiémétique, pour contribuer à prévenir les nausées et

les

vomissements associés à vot

re chimiothérapie.

COMMENT :

EMEND doit être p

ris seulemen

t une

fois par jour, durant 3

jours consécutifs.

Les gélules d’EMEND peuvent être prises pendan

t ou en dehors des repas.

Ne pas sortir toutes les gélules en une fois

Pour sortir une

gélule, appu

yer dessus.

Début du traitement

QUAND :

Prendre une gélule de 125

mg d’EMEND par voie orale 1

heure AVANT de débuter la

chimiothérapie.

Jour 1

EMEND 125 mg, gélule

QUAND :

Les deux

jours suivants, prendre le matin une

gélule de 80

mg d’EMEND.

Jour 2

Jour 3

EMEND

80 mg, gélule

Des nausées et des

vomissement

s pouv

ant survenir durant les jours qui suivent la chimiothérapie, il est

important de prendre

EMEND durant 3

jours consécutifs, tel que vous l’a prescrit votre médec

in.

MISE EN GARDE SP

ÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉ

DICAMENT DOIT

ÊTRE

CONSERVÉ

HORS DE VUE

ET DE PORTÉ

E DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

AUTRE(S) MIS

E(S) EN GARDE SP

CIALE(S), SI N

CESSAIRE

DATE DE P

REMPTION

EXP

9. PRÉ

CAUTIONS PARTICULI

ÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans l’emballage

d’origine, à l’abri de l’humidité.

10. PRÉ

CAUTIONS PARTICULI

RES D’

LIMINATION DES M

DICAMENTS NON

UTILISÉ

S OU DES D

CHETS PROVENANT DE CES M

DICAMENTS, S’IL Y A

LIEU

11. N

OM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L

’AUTO

RISATIO

N DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Merck Sha

rp & Dohme B

.V.

arderweg 39

2031 BN Haarlem

Pays-Bas

12. NUMÉ

RO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

EU/1/03/262/006

13. NUMÉ

RO DE LOT

Lot

14.

CONDITIONS DE PRESCR

IPTION ET DE D

LIVRANCE

15. INDICATIONS

D’UTILISATION

16.

INFORMATION E

N BRAILLE

17. IDE

NTIFIANT

UNIQUE - CODE-

BARRES 2D

18.

IDENTIFIANT

UNIQUE - DONNÉ

ES LISIBLES PAR LES H

UMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

Boîte

EMEND 1

25 mg, poudre pour suspension b

uvable

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

EMEND 125 mg poudre pou

r suspension buvable

aprépitant

Pour les enfants âgés de 6

mois à moins de 12

ans

2. CO

MPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque sachet contient 125

mg d’apr

pitant. Après reconstitution,

1 mL de susp

ension buvable

contient 25 mg d'aprépitant.

3. LIST

E DES EXCIPIENTS

Contient du saccharose et du lactose. Voir la notice pour plus d'infor

mations.

FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour suspension

buvable.

Un sachet, deux pipettes, un capuchon et un godet mélangeur.

5. MO

DE ET VOIE(S

) D‘ADM

INISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

MISE EN GARDE SPÉCIALE I

NDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE

DES ENFANTS

Tenir hors de la

vue et de la

portée des enfants.

AUTRE(S)

MISE(S) EN

GARDE S

PÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

DATE DE PÉREMPTION

EXP

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D

E CONSERVATION

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’h

umidité.

10.

PRÉCAUTIONS PAR

TICUL

IÈRES D’

ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

ILISÉS OU DE

S DÉCHE

TS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUT

ORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 3

2031 BN Haarlem

Pays-Bas

12. NUMÉRO(S)

D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARC

HÉ

EU/1/03/262/011

13.

NUMÉRO DU LOT

Lot

14.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. IND

ICATIONS D’UTILISATION

16.

INFORMATION EN BRAILLE

EMEND 125

mg pou

dre pour suspension buvable

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-

BARRES 2D

code-b

arres 2D por

tant l’

identifiant unique inclus.

18.

IDENTIFIANT

UNIQUE - DONNÉ

ES LISIBLES PAR LES H

UMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNE

MENTS

PRIMAIRES

Sachet d’E

MEND 125 mg p

oudre pour suspension buvable

DÉNOMINATI

ON DU M

ÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

EMEND 125

mg poudre pour suspension buvable

aprépitant

Voie orale

MODE D’ADMINISTRATION

DATE DE PÉREMPTION

EXP

NUMÉRO DE LOT

Lot

CONTENU E

N POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRES

B. NOTICE

Notice

: information de l'util

isateur

EMEND 125 mg gélules

EMEND 80

mg gélules

aprépitant

Veuillez lire attentivement cette notice avant

de prendre ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous.

Si vous êtes

le parent

d’un enfant prenant EMEND,

veuillez

lire

attentiveme

nt ces informations.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d'

autres questions, interrogez le médecin, le pharmacien ou l’infirmier/ère.

Ce médicament a été prescrit personnellement

à vous ou

à l’enfant. Ne l

e donnez pas

à d’autres

personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identi

ques.

Si vous ou l’enfant ressent

un quelconque effet indésirable, parlez

en à votre médecin, votre

pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s'ap

lique aussi

à tout effet indésirable qui ne serait pas

mentionné dans cette notice. Voir rubrique

Que con

tient cette notice

? :

Qu’est

ce qu’EMEND et dans quel cas est

-il utilisé

Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ou donn

er EMEND

Comment prendre EMEND

Quels sont les effets indésirables éventuels

Comment conserver EMEND

Contenu de l'emballage et autres informations

1. Qu'est-

ce qu'EMEND et dans quel cas est

-il utilisé

La substance active contenue dans EMEND

est l'aprép

itant. EMEND appartient à un groupe de

médicaments appelés «

antagonistes des récepteurs de la neuro

kinine 1 (NK

)

». Le cerveau possède

une zone spécifique qui contrôle les nausées et vomissements. EMEND agit en bloquant les signaux

vers cette zone, rédui

sant ainsi les nausées et vomissements.

EMEND gélules est utilisé chez les

adultes et les adolescent

s à partir de 12 ans,

en association avec d’autres médicaments

pour prévenir

les nausées et les vomissements causés par une chimiothérapie (trai

tement du ca

ncer) qui entraîne des

nausées et vomissements importants et modérés (tels que cisplatine, cyclophos

phamide, doxorubicine

ou épirubicine).

Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ou donner EMEND

Ne prenez jamais EMEND

- si vous o

u l’enfant êtes allergique à l’aprépitant ou à l’un des autres composants contenus dans

ce médicament (m

entionnés dans la rubrique

6).

avec des médicaments contenant du pimozide (utilisé pour traiter les maladies psychiatriques),

de la terféna

dine et de l

’astémizole (utilisés pour le rhume des foins et d’autres maladies

allergiques), du cisapride (utilisé po

ur traiter des problèmes digestifs). Informez le médecin si

vous ou l’enfant prenez ces médicaments car le traitement doit être modifié ava

nt de comme

ncer

à prendre ou donner EMEND.

Avertissements et précautions

Adressez-

vous au médecin, au pharmacien ou

à l’infirmier/ère avant de prendre EMEND ou

de donner

ce médicament

à l’enfant.

Avant de débuter le traitement par EMEND, informez le méde

cin si vous ou l’enfant avez une maladie

du foie

car le foie est important pour dégrader le médicament dans le corps.

C'est pourquoi le médecin

peut avoir à surveiller l'état de votre foie ou du foie de l’enfant.

Enfants et adolescents

Ne donnez pas

EMEND 80 mg et 12

5 mg gélules

aux

enfants âgés de moins de

12 ans car les gélules

80 mg et 125 mg n’ont pas été étudié

es chez

cette population

Autres médicaments et EMEND

EMEND peut interférer avec d’autres médicaments, aussi bien pendant le traitement qu’après sa p

rise.

Certains médicaments ne doivent pas être pris avec EMEND (tels que pimozide, terfénadine,

astémizole

et cisapride) ou nécessitent un ajustement de leur posologie (voir également «

Ne prenez

jamais EMEND

»).

La prise simultanée d'EMEND et

d'autres méd

icaments, y compris ceux listés ci

dessous, peut avoir

une influence sur les effets d'EMEND ou d'autres mé

dicaments. Informez le médecin ou le pharmacien

si vous ou l’enfant prenez l’un des médicaments suivants

les contraceptifs, pouvant inc

lure les pil

ules, les patchs cutanés, les implants et certains

dispositifs intra

utérins (DIU) qui libèrent des hormon

es, peuvent ne pas fonctionner

correctement lorsqu'ils sont utilisés avec EMEND. Une méthode de contraception

non hormonale

alternative ou

complément

ire doit être utilisée pendant le traitement par EMEND et jusqu'à

mois après la prise d'EMEND,

- la ciclos

porine, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus (immunosuppresseurs),

- l

’

alfentanil, le fentanyl (utilisés pour traiter la douleur),

- la quinidine (ut

ilisée pour traiter le battement irrégulier du cœur)

- l

’

irinotécan, l

’

étoposide, la vinorelbine

, l’ifosfam

ide

(médicaments utilisés pour traiter le cancer),

les médicaments contenant des alcaloïdes dérivés de l

’

ergot de seigle, tels que l

’

ergotamine et la

diergotamine (utilisés pour le traitement des migraines),

la warfarine, l

’

acénocoumarol (fluidifiants du s

ang

; des examens sanguins peuvent être

nécessaires),

la rifampicine, la clarithromycine, la télithromycine (antibiotiques utilisés pour t

raiter les

infections),

la phénytoïne (un médicament utilisé pour traiter les convulsions),

la carbamazépine (utilisée

pour traiter la dépression et l'épilepsie),

le midazolam, le triazolam, le phénobarbital (médicaments

utilisés pour calmer

ou pour aider

dormir),

- l

e millepertuis (une préparation à base de plantes

utilisée

pour traiter la dépression),

les inhibiteurs de

protéase (utilisés pour traiter les infections VIH),

le kétoconazole sauf en shampoing

(utilisé pour traiter le syndrome de Cushing

- lor

sque le cor

produit un excès de cortisol)

l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole (antifongiques),

- la néfa

zodone (utilisée pour traiter la dépression),

les corticoïdes (tels que la dexaméthasone et la méthylprednisolone),

les anxiolytiques (tel

que l'alprazolam),

le tolbutamide (un médicament

utilisé

pour traiter le diabète).

Informez le médecin ou le pharmac

ien si vous ou l’enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez

prendre tout autre médicament.

Grossesse et allaitement

Ce médicament

ne doit pas êtr

e utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité établie. Si vous ou

l’enfant êtes enceinte, allait

ez, pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil au

médecin avant de prendre ce médicament.

Pour toute information c

oncernant l

s contraceptifs, voir «

Autres médicaments et EMEND

».

On ne sait pas si EMEND est excrété dans le lait m

aternel ; par conséquent, l’allaitement n’est pas

recommandé pendant le traitement par

ce médicament

. Il est important d’informer le médec

in si vous

u l’enfant allaitez ou souhaitez allaiter, avant de prendre

ce médicament

Conduite de véhicules et utili

sation de machines

Il est à noter que des étourdissements et une somnolence peuvent survenir chez certains sujets après la

prise d'EMEND.

Si vous ou

’enfant ressentez des étourdissements ou une somnolence, il convient

d’éviter de conduire, de faire du vél

o ou d'utiliser des machines ou des outils après la prise

de ce

médicament

(voir «

Quels sont les effets indésirables éventuels

»).

EMEND contient du saccharose

Les gélules d’EMEND contiennent du saccharose. Si le médecin a dit que vous ou l’enfant aviez

une

intolérance à certains sucres, contactez le médecin avant de prendre ce médicament.

EMEND contient du sodiu

Ce médicament contient m

oins de 1 mmol (23

mg) de sodium par

gélule, c

’

est-à-dire qu

’

il est

essentiellement «

sans sodium

».

Comment pren

dre EMEND

Veillez à toujours p

rendre ce mé

dicament ou donner ce médicament à l’enfant en suivant exactement

les indications du médecin,

du pharmac

ien ou de l’infirmier/ère. Vérifiez

auprès du médecin, du

pharmacien ou

l’infirmier/ère

en cas de doute

. V

eillez à toujours prendre EMEND

en même temp

que les autres médicaments, pour prévenir les nausées et vomissements. Après le traitement

par

EMEND,

le médecin peut demander à vous ou à l’enfant de continuer à prendre d’autres médicaments

y compris un corti

coïde (comme la dexaméthasone) e

t un « antagoniste 5-HT

» (tel que

l’ondansétron) pour la prévention des nausées et vomissements. Vérif

iez auprès d

u médecin, du

pharmacien ou de l’infirmier/ère en cas de doute.

La dose orale recommandée d’EMEND est

Jour 1 :

- une

gélule de 125

mg 1 heure avant le dé

but de votre séance de chimiothérapie

Jour 2 et Jour 3

- une

gélule de 80

mg chaque j

our

- si aucun

e chimiothérapie n’est administrée, prendre EMEND le matin.

si une chimiothérapie est administrée, prendre E

MEND 1 heure avant le début de la

séance de

imiothérapie.

EMEND peut être pris avec ou sans aliments.

Avalez la gélule entière avec

du liquide.

Si vous avez pris plus d’EMEND que vous n’auriez dû

Ne prenez pas plus de gélules que ne l’a recommandé votre médecin. Si vous ou l’enfant av

ez pris trop

de gélules, contactez immédiatement votre médecin.

Si vous oubliez de prendre EMEND

vous ou l’en

fant avez oublié une dose, demandez conseil à votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisat

ion de ce médicament, demandez plu

s d’informat

ions au

médecin ou au pharmacien.

4. Quels sont les e

ffets indésirables éventuels

Com

me tous les

médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquemen

t chez tout le monde.

Arrêtez d

e prendre EM

END et consultez immédiatement un médecin si vous ou l’enfant

constatez un des effets indé

sirables sui

vants, pouvant être grave, et pour lequel vous ou l’enfant

pouvez avoir besoin d'un traitement médical en urge

nce :

urticaire, éruption cutané

e, démangeai

sons, difficultés à respirer ou à avaler (fréquence

indéterminée, ne pouvant être estimée

sur la base

des données disponibles)

: ce sont des signes

d'une réaction allergique.

D'autres effets indésirables ont été

rapportés et sont mentionnés ci

-dessous.

es effets indésirables fréquents

(pouvant affecter jusqu'à 1

personne sur

10) sont :

- constipation, indigestion,

maux de tête,

- fatigue,

- perte

de l'appétit,

- hoquet,

augmentation de la quantité d'enzymes hépatiques

dans le sang.

Les effets indési

rables peu f

réquents (pouvant affecter jusqu

’

à 1

personne sur

100) sont :

étourdissements, somnolence,

- acné, érupt

ion cutanée

- anxiété,

éructation, nausées, vomissements, brûlures gastriques, douleurs d’estomac, bouche sèche

flatulences,

mictions douloure

uses ou avec

sensation de brûlures plus fréquentes,

faiblesse, sensation générale d

’

inconfort,

- bouffée

s de chaleur

rougeurs sur le visage ou sur

la peau,

battements du cœur rapides ou irréguliers,

fièvre avec risque accru d’

infection, diminution du nombre

de globules rouges dans le sang.

Les effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu

’

à 1

personne s

ur 1 000) sont :

difficulté à penser, manque d

’

énergie, altération du goût,

sensibilité de la peau au soleil,

transpiration

excessive, peau grasse, lésion

s cutanées,

éruption

cutanée

avec démangeaisons, syndrome de Stevens

Johnson/syndrome de Lyell (rare r

éaction

sévè

re de la peau),

euphorie (sentiment de joie intense), désorientation,

infection bactérienne, infection fongiqu

constipation sévère, ulcère d

e l

’

estomac,

inflammation de l

’

intestin grêle et du côlon, lésions

buccales, ballonnements,

- mictions p

lus fréquent

es, mictions plus abondantes que la normale, présence de sucre ou de

sang dans les urines,

gêne thoracique, œd

ème, modification de la façon de

marcher,

- to

ux, mucus dans l

’

arrière-

gorge, irritation de la gorge, éternuements, maux de gorge,

- écoul

ements et dé

mangeaisons oculaires,

bourdonnements d

’

oreille,

spasmes musculaires, faiblesse musculaire,

soif excessive,

- ra

lentissement de la fréquence car

diaque, mala

die du cœur et des vaisseaux

sanguins,

diminution des globules blancs dans le sang, taux f

aibles de so

dium dans le sang, perte de poids.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ou l’enfant ressentez

un quelco

nque effet indésirable, parlez

-e

n à votre mé

decin, votre

pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indés

irable qui n

e serait pas

mentionné dans cette notice.

Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement v

ia le

système national de déclar

ation décrit

en Annexe V.

En signalant les effets indésirables, vous

contribuez à fournir davantage d’information

s sur la sécurité du médicament.

5. Commen

t conserver EMEND

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

’

utilisez pas ce

médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après EXP. La date

de péremption fait référenc

e au dernier jour de ce mois.

A conserver d

ans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

Ne sortez pas la gélule de la plaquett

e avant util

isation.

Ne jetez aucun médicament au tout

-à-

l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre

pharmacien d

’

éliminer les médicaments qu

e vous n

’

uti

lisez plus. Ces mesures contribueront à protéger

l’environnement.

Contenu de l

’

emball

age et autre

s informations

Ce que contient EMEND

La substance active est l’aprépitant. Chaque gélule de 125

mg contient 1

mg d’aprépitant.

Chaque gélul

e de 80 mg contient 80

mg d’aprépitant.

Les autres composants sont

saccharose,

cellulose micro

cristalline

(E 460),

’

hydroxypropylcellulose (E

463), le laurilsulfate de sodium, la gélatine, le

dioxyde de titane

(E 171), la

gomme laque,

’

hydroxyde de potassium et

’

oxyde de fer noir (E 172) ;

la gélule de

125

mg contient également de l’oxyde de fer

rouge (E 17

2) et de l’oxyde de fer jaune (E

172).

Qu’est

ce qu’EMEND et contenu de l’emballage extérieur

La gélule de 125

mg est opaque avec un corps blanc et une coiffe rose,

portant les mentions « 462 » et

« 125 mg »

imprimées radialement à l’encre noi

re sur le corps.

La gélule de 80

mg est opaque avec un corps et une coiffe blancs, portant les mentions

« 461 » et

« 80 mg »

imprimées radialement à l’encre noire sur le corps.

Les gélules

d’EMEND 125

mg et 80

mg sont disponibles dans le conditionnement s

uivant :

- 1 p

laquette en aluminium contenant une

gélule de 80

kit de traitement de 2

jours contenant deux

gélules de 80

- 5

plaquettes en aluminium contenant chacune une

gélule de 80 mg

- 1

plaquette en aluminium contenant une

gélule de 125

- 5 plaquette

s en alumini

um contenant chacune une

gélule de 125

kit de traitement de 3

jours, contenant une

gélule de 125

mg et deux g

élules de 80

Toutes les présentations peuvent ne p

as être comm

ercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché et

Fabricant

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Pays-Bas

Pour toute information complémentaire concern

ant ce médicament, veuillez prendre contact avec le

présentant l

ocal du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

Belgi

que/België/B

elgien

MSD Belgium

Tél/Tel:

+32(0)27766211

dpoc_belux@

msd.com

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel. + 370 5278 02 47

msd_lietuva@merck.com

България

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.:

+359 2 819 3737

info-

msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium

Tél/Tel:

+32(0)27766211

dpoc_belux@

msd.com

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.

Tel: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak@

merck.com

agyarország

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +36 1 888 5300

hungary_msd@merck.com

Danmark

MSD Danmark ApS

Tlf: + 45 4482 4000

dkmail@merck.com

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel: 8007 4433 (+356 99917558)

malta_inf

o@merck.com

Deutschland

MSD Sharp & Dohme GmbH

Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)

e-mail@msd.de

Nederland

Merck Sharp & Dohme B

.V.

Tel: 0800 9999000

(+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

Eesti

Merck Sh

arp & Dohme OÜ

Tel.: +372 6144 200

msdeesti@merck.co

Norge

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

λλάδα

MSD

Τηλ:

+30 210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

dpoc_austria

@merck.com

España

Merck Sharp

& Dohme de España,

S.A.

Tel: +34 91 321 06 00

msd_info@merck.com

Polska

MSD Polska Sp.

z o.o.

Tel: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

France

MSD France

Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 4465700

inform_pt@merck.com

Hrvatska

rck Sharp &

Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 6611 333

croatia_info@merck.com

România

Merck Sharp & Dohme Romania

S.R.L.

Tel: +40 21 529 29 00

msdromania@merck.com

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human He

alth)

Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland

@msd.com

Slovenija

rck Sharp & Dohme, inovativna zdravila

d.o.o.

Tel: +386 1 5204 201

msd_slovenia@merck.com

Ísland

Vistor hf.

Simi: +354 535 7000

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o.

Tel: +421 2 58282010

dpoc_czechslov

ak@merck.com

talia

MSD Italia S.r.l.

Tel:

800 23 99 89

(+39 06 361911)

medicalinformation.it

@msd.com

Suomi/Finland

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 804 650

info@msd.fi

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ.:

800 00 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck

.com

Sverige

Merc

k Sharp & Do

hme (Sweden)

Tel: +46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: +371 67364224

msd_lv@merck.com

United Kingdom

(

Northern Ireland

)

Merck Sharp & Dohme

Ireland (Human

Health) Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfoNI@msd.com

La d

ernière date

à laquelle

cette notice a été révisée est

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l

’

Agence

européenne des médicaments

http://

www.ema.euro

pa.eu.

Notice

: information de l'utilisateur

EMEND 125

mg poudre pour suspension buvable

aprépitant

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce méd

icament car elle contient des

infor

mations impor

tantes. Cette notice a été é

crite pour l

e parent ou

le soignant qui va donner ce

médicament à l'enfant

veuillez lire attentivement ces informations.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la rel

ire.

Si vous avez d'autres ques

tion

s, interrogez

le médecin, le pharmacien o

u l’infirmie

r/ère.

- Ce mé

dicament a été prescrit personnellement à l’enfant. Ne le donnez pas à d’autres personnes.

Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie s

ont identiques.

Si l’enfant res

sent

un quelconqu

e effet indésirable, parlez

en au médecin, au pharma

cien ou à

l’infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans

cette notice.

Voir rubrique 4.

Que contient cett

e notice ? :

Qu’est

ce qu’E

MEND

et dans quel

cas est-il utilisé

2. Quelles sont les

informations

à connaître avant de donner EMEND

Comment donner EMEND

Quels sont les effets indésirables éventuels

Comment conserver EMEND

Contenu de l'emball

age et autres informations

1. Qu'est-ce qu'EME

ND et dans quel cas est

-il utilisé

La substance a

ctive contenue dans EMEND est l'«

aprépitant

». Il appartient à un groupe de

médicaments appelés «

antagonistes des récepteurs de la neurokinine

1 (NK

) ». Le

cerveau possède

une zone spéci

fiqu

e qui contrôl

e les nausées et vomissem

ent

s. EMEND

agit en bloq

uant les signaux

vers cette zone, réduisant ainsi les nausées et vomissements.

La poudre pour suspension buvable est

utilisée chez les enfants âgés de 6 mois à

moins de 12 ans,

en association

ave

c d’autres

médicaments

pour prévenir

les nausées

et les vomis

sements causés par une chimiothérapie (traitement

du cancer) qui entraîne des nausées et vomissements importants et modérés (tel

que cisplatine,

cyclophosphami

de, doxorubicine ou épirubicine

2. Quelles s

ont les informations à c

onnaître ava

nt de donner

EMEND

Ne donnez jamais EMEND

si l’enfant est allergique à l’aprépitant ou à l’un des autres composants contenus dans ce

médicament (mentionnés dans la rubriqu

e 6).

si l’enfant prend des méd

icam

ents contenan

t du « pimozide » (pour des prob

lèmes de san

té

mentale).

si l’enfant prend de la «

terfénadine

» ou de l’

« astémizole

» (pour le rhume des foins et d’autres

allergies).

Si l’enfant prend du «

cisapride » (pou

r des problèmes digestifs).

Ne donn

ez pas ce méd

icament si l'un des

cas mentionnés ci-dessu

s s’applique à l’enfant et informez

son médecin s’il prend l'un des médicaments cités ci

-dessus, car

son traitement doit être modifié avant

de commencer à prendre

EMEND

. En cas de doute, parlez

-en au

médecin, au p

harmacien ou à

l’in

firmier/ère

avant de don

ner ce médicament.

Avertissements et précautions

Adressez-

vous au médecin, au pharmacien ou à l’infirmier/ère avant de donner

ce médicament

l’enfant.

Problèmes d

e foie

Informez le médecin avan

t de débuter le t

raitement par

EMEND

si l’enf

ant a des probl

èmes au foie.

Car le foie est important pour dégrader le médicament dans le corps. Le médecin peut avoir à vérifier

l'état du foie de l’enfant pendant le traitement.

Enfants et adolescents

Ne donnez pas

EMEND pou

dre pour suspension

buvable aux enfants âgé

s de moins de 6

mois ou qui

pèsent moins de 6

kg, ou chez les adolescents

entre 12 et 18

ans car la poudre pour suspension buvable

n’a pas été étudiée chez cette pop

ulation.

Autres médicaments et

EMEND

Informez l

e médecin, le pharm

acien ou

l’i

nfirmier/ère

si l’enfant utilise, a récemment utilisé ou

pourrait utiliser tout autre médicament.

Cela parce que

EMEND

peut interférer avec l’action d’autres

médicaments, aussi

bien pendant qu’après le traite

ment

par EMEND. D

e la même façon, d’

autres

médic

aments peuve

nt interférer avec l’action de ce médicament.

Si l’enfant utilise l’un des médicaments suivants, ne donnez pas EMEND et informez le médecin ou le

pharmacien (voir a

ussi «

Ne donnez jamais EMEND

»). S

on traitement

devra en effet êtr

e modifié

ant l’utilisation d’EMEND

- pimozide

–

pour des problèmes de santé mentale

terfénadine et astémizole

–

pour le rhume des foins et d’autres allergies

- cisapride

–

pour des probl

èmes digestifs

Si l'un des cas

mentionnés ci-de

ssus s’applique à l’enfant,

ne donnez pas ce m

édicament et informez le

médecin ou le pharmacien.

Informez le médecin, le pharmacien ou l’infirmier/ère si l’enfant prend un des médicaments suivants

- médicame

nts affectant le système immuni

taire - tels que

la ciclosporine, le

tacrolimus, le

sirolimus,

l'évérolimus

l'alfentanil, le fentanyl

pour la douleur

la quinidine

en cas de battements irréguliers du cœur

médicaments contre le cancer

tels que l'irin

otécan, l'étoposide, la vinorel

bine

, l’ifosfamid

les médicaments

contenant des « alcaloïdes dér

ivés de l'ergot de seigle

» -

tels que l'ergotamine

et la diergotamine

en cas de migraines

les médicaments fluidifiant le sang

tels que la warfarine, l'a

cénocoumarol. Votre enfant pour

rait

avoir besoin

d’examens sanguins

pendant le traitement par EMEND,

des antibiotiques pour traiter les infections

tels que la rifampicine, la clarithromycine, la

télithromycine

la phénytoïne

en cas de crises (convulsio

ns),

la carbamazépine

- contre la d

épression et

l'épilepsie,

- le midazolam, l

e triazolam, le

phénobarbit

al -

pour calmer ou pour aider à dormir

le millepertuis

un médicament à base de plante, contre la dépression

les inhibiteurs de protéase

- contre les

infections VIH

le kétoconazol

e, s

auf en shampo

oing (utilisé pour

traiter l

e syndrome de C

ushing - lorsque le

corps produit un excès de cortisol)

les médicaments antifongiques

tels que l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole

la néfazodone

- c

ontre la dépression,

- les corticoïdes - tels que

la dexaméthasone et

la méthy

lprednisolone

- les mé

dicaments co

ntre l’anxiété tel que l'alprazolam

le tolbutamide

contre le diabète

les contraceptifs, pouvant inclure les pilules, les patchs, les implants e

t certains dispositifs intra

utérin

s (DIU) qui l

ibèrent des hormone

s. Ils pe

uvent ne pas fo

nctionne

r correcteme

nt lorsqu'ils

sont utilisés avec ce médicament. Une méthode de contraception alternative ou non hormonale

complémentaire peut être nécessaire pen

dant le traitement par ce médic

amen

t et jusqu'à

2 mois

après la fin du traitement.

Si l

’

un des cas mentionnés ci-

dessus s’applique à l’enfant (ou si vous avez un doute), parlez

-en au

médecin, au pharmacien ou à l’infirmier/ère avant de lui donner ce médica

ment.

Grossesse et allaitement

médicament

ne doit pas être utilisé penda

nt la grossess

e et l’a

llaitement s

auf en cas de nécessité

établie.

Pour toute information concernant la grossesse, l’allaitement et la contraception, demandez conseil au

médecin.

Conduite de véhicules et util

isat

ion de machin

Il est à noter que des ét

ourdissements

et une s

omnolence pe

uvent survenir chez certains sujets après la

prise d'EMEND. Si l’enfant ressent des étourdissements ou une somnolence, il ne doit pas faire du

vél

o ou utiliser des outils ou des

machines.

EMEN

D contient du

saccharose et du lactose

La poudre p

our suspensi

on buvable contient du saccharose et du lactose. Si un médecin vous a dit que

l’enfant a une intolérance à certains sucres, contactez le médecin a

vant de donner ce médicament à

l’en

fant.

EMEND

contient du s

odium

Ce médica

ment contient moins de 1

mmol (23

mg) de sodium par

sachet, c

’

est-à-dire qu

’

il est

essentiellement «

sans sodium

».

Comment donner EMEND

Professionnels de sa

nté : Voir les instructions

pour les professionn

els de santé au sujet de la

préparation de la

suspension buvable

à la

fin de cette notice

. Elles vous

indiquent comment préparer

une dose d’EMEND en suspension buvable.

Parents et soignants

Veillez à toujo

urs donn

er à l’en

fan

t ce médicament en suivant e

xactement les

indications du médecin, du phar

macien ou de l’infirmier/ère. Vérifiez auprès du médecin, du

pharmacien ou de l’infirmier/ère de l’enfant en cas de doute.

Il est très important

de donner ce médi

cament e

xactement

comme indiqué ci-dessous.

Pour cha

que dose d'EM

END, vous obtiendrez une pipette pré-remplie contenant la dose

prescrite à l'enfant.

Gardez la pipette

dans le réfrigérateur

(à une température entre 2°C et 8°C)

jusqu'à ce que vous

donniez le médicament à l'enfant.

Utilisez ce médicam

ent

dans les 2 jo

urs après

l’avoir

reçu du pr

ofessionnel de santé.

Le médicament peut être conservé à température ambiante

(ne dépassant pas 30°C)

jusqu'à

3 heures

avant l’utilisation

La couleur du méd

icament dans la pipe

tte peut avoir plusieurs nuan

ces

de rose (de r

ose pâle à

rose foncé). Cela

est normal e

t le médicament peut être utilisé.

- Enlevez le capuchon

de la pipette.

- Placez l

’

embout d

e la pipette

dans la bouche de l'enfant le long

de l’intérieur

de la joue,

sur le côté droit ou

sur le côté gau

che.

- Poussez lentement le piston j

usqu’au bou

t pour administrer

la totalité du

médicament

contenu dans la pipette

Contactez

le professionnel de santé

si l'enfant n’a pas

pu reçevoir

la totalité de

la dose.

Lorsque vous avez terminé, n

e jetez aucun médic

ament au tout-à-l

’égout ou

avec les ordures

ménagères.

Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces

mesures contribueront à protéger l’environnement.

Combien donner

- Le m

édecin va dé

rminer la dose adéquate de poud

re p

our suspensi

on buvab

le en fonction du

poi

ds de l'enfant.

Ne modifiez pas la dose ou n’arrêtez pas le traitement sans en parler au préalable avec le

médecin, le pharmacien ou l’infirmier/ère.

Quand donner

Jour 1 :

- Donner

ce médicament une heure avant

le début de la sé

ance de chimiothérapie.

Jour 2 et Jour 3 :

Si l'enfant ne reçoit pas de chimiothérapie

donner ce médicament le matin.

Si l'enfant doit recevoir une chimiothérapie

donner ce m

édicament une heure avant le début de

la séance de chimiothé

rapie.

EMEND peut

être donné

avec ou sans ali

ments.

Veillez à toujours donner ce médicament en même temps que les autres médicaments, pour prévenir

les nausées et vomissements. Après le traitemen

t par EM

END, le méde

cin pourr

ait demander à

l’enfant d

e continue

r à prendre d

’autres médicaments

pour pré

venir les nausées et les vomissements

pouvant inclure

un corticoïde

tel que la dexaméthasone et

- un « antagoniste 5HT

» -

tel que l’ondansétron.

Vérifiez

auprès du m

édecin, d

u pharmacien ou de l’infi

rmier/ère,

en cas de do

ute.

Si vous avez donné plu

s d’EMEND que vous n’auriez dû

Ne donnez pas à l’enfant plus de ce médicament que ne l’a recommandé le médecin.

Si vous avez donné à l’enfant plus de

médicame

nt que vous

n’auriez

dû, contactez tout de sui

te le

médecin.

Si vous

oubliez de donner EMEND

l’enfant a manqué une dose de ce médicament, parlez

en au médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informa

tions au

médecin ou au

pharmacien.

4. Quels sont les ef

fets indésira

bles éventuels

Comme tous l

es médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indés

irables graves

Arrêt

ez de donner

ce médicament et cons

ultez tout de

suite un méd

ecin si vous ou l’enfant con

statez

un des effets indésirables graves suivants

(

l’enfant peut avoir besoin d'un traitement médical en

urgence) :

réaction allergique

–

les symptômes incl

uent urticai

re, éruption

cutanée, démangeaison

difficulté

s à respirer

ou à avaler (on ne connait p

as la fréquence à laquelle cela se produit).

Arrêtez de donner ce médicament et consultez tout de suite un médecin si vous constatez un des effets

indésirab

les graves m

entionnés ci

-dessus.

Autres effet

s indésirables

Informez le

médecin, le pharmacien ou l

’infirmier/ère si vous ou l’enfant constatez l’un des effets

indésirables suivants

Fréquents :

pouvant affecter jusqu'à 1

personne sur

- constipation ou indigestion,

- maux de tête,

sensation de fatig

ue,

- perte de l'appétit,

- hoquet,

augmentation de la qua

ntité d'enzymes hépatiques dans le sang (

montrés par des

tests

biologiques).

Peu fréquents

pouvant affecter jusqu'à 1

personne sur

100

- sensation

d’étourdissem

ent ou de somnolence,

acné, éruption cuta

née,

- sensatio

n d’anxiété

éructation, nausées, vomisse

ments, brûlures gastriques, douleurs d’estomac, bouche sèche,

flatulences,

douleur ou brûlures en urinant

sensation de faiblesse, sensation général

e d'inconfort

- bouf

fées de chal

eur

/rougeurs sur le vis

age ou sur la peau,

- battem

ent du cœur rapide ou irrégu

lier,

fièvre avec risque accru d’infection, faible nombre de globules rouges dans le sang (

montrés par

des

tests biologiques).

Rares :

pouvant affe

cter jusqu'à 1

personne sur 1 000

difficulté à penser,

manque d'éne

rgie, changem

ent du goût

sensibilité de

la peau au soleil, transpiration excessive, peau grasse, lésions cutanées, éruption

cutanée qui démange, syndrome de Stevens

Johnson ou syndrome de

Lyell (rares réactions

sévères de la peau),

- euphorie (sentiment de

joie intense)

, sensation de confusion

- in

fection bactérienne, infection fongique

constipation sévère, ulcère de l'estomac, intestin grêle et côlon enflammés, lésions buccales,

ballonnement

émission d’urine plus f

réquente ou

plus abondante q

ue la normale, sucre ou

sang dans les

urines,

- gêne t

horacique, œdème, modification de la façon de marcher

toux, mucus dans l'arrière

gorge, irritation de la gorge, éternuements, maux de gorge

- écoule

ments et démangeaisons oculai

res,

bourdonnements d'ore

illes,

- spasme

s musculaires

, faiblesse musculaire

- sens

ation d’avoir très soif

ralentissement de la fréquence cardiaque, maladie du cœur et des vaisseaux sanguins

faible nombre de globules blancs

dans

le sang, taux faibles de sodium

dans l

e sang, perte de

poids.

Décl

aration des e

ffets secondaires

Si l’enfan

t ressent un quelconque effet indésirable, parlez

en au médecin, au pharmacien ou à

l’infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indési

rable qui ne serait pas mentionné dans

cette

notice. Vous pouvez égalemen

t déclarer le

s effets indésirab

les directement via

le système national de

déclaration décrit en

Annexe V. En signalan

t les effets indésirable

s, vo

us contribuez

à fournir

davanta

ge d’infor

mations sur la sécurité du médicament.

Comment conserver EMEND

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Avant la

reconstitution

Emend sera

en général con

servé par des profession

nels

de santé. Les

détails sur la conservation,

si vous en avez besoin

, sont les suivants

Ne donnez pas ce médicament à l’enfant après la date de péremption indiquée sur l

a boîte et le sachet

après EXP. La date de péremption

fait

référence au dernier jou

r de ce mois.

médicament ne néce

ssite pas

de conditions de conservation particulières pour la température.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

Après la r

econstitution

La suspension buvable

peut

être conservée à tempéra

ture ambiante (ne dé

passant pas 30°C

) jusqu'à 3

heures

avant l’administration

. La suspension buvable peut également

être conservée

jusqu’à 72

heures

au réfrigérateur (

entre 2°C et 8°C

e jetez aucun médicament au tout

-à-

l’é

gout o

u avec les ordures ménag

ères.

Demandez à v

otre

pharmacien d’

éliminer l

es médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger

l’environnement.

Contenu de l'emballage et autres informati

ons

Ce que contient EMEND

- La substance acti

ve est l’aprépitant. Cha

que s

achet contien

t 125

mg d’aprépit

ant. Après

reconstitution, 1

mL de suspension buvable contient 25

mg d’aprépitant

Les autres composants sont

’

hydroxypropylcellulose (E

463), le laurilsu

lfate de sodium

, le

saccharose et le lactose (voir rubrique 2 « EMEND

contient du s

accharose et du lact

ose »),

’

oxyde de fer rouge (E

172) et le

fumarate de stéaryle sodique

Qu’est

ce qu’EMEND et contenu de l’emballage extérieur

La poudre pour sus

pension buvable est une poud

re rose à rose clair en sac

het à usage uniq

ue.

Boîte à usage unique

Une boîte contient

un sachet, une pipette de

mL et une pipette de

mL (polypropylène avec joint

torique en silicone)

, un capuchon et un godet

mélangeur (pol

ypropylène).

Titulaire de l

’Au

torisation de Mise sur l

e Marché et Fabr

icant

Merck Shar

p & Dohme B.V.

arderweg 39

2031 BN Haarlem

Pays-Bas

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le

représentant l

ocal du titulaire de l’autor

isation de mise sur le marché :

Belgique/België/Belgien

D Belgium

Tél/Tel:

+32(0)27766211

dpoc_belux@

msd.com

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel.: +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

България

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-m

sdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium

Tél/Tel: +32(0)27766211

dpoc_belux@

msd.com

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel.: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak

@merck.com

Magyarorszá

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +36 1 888 53 00

hungary_msd@merck.com

Danmark

MSD Danmark ApS

Tlf: +45 44824000

dkmail@merck.com

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel:

8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

Deutschland

MSD Sharp & Dohme GmbH

Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561

e-mail@msd.de

Nederland

Merck Sharp & Dohme B

.V.

Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: +372 6144 200

msdeesti@merck.com

Norge

MSD (Norge) AS

lf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

Eλλάδα

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.

Τηλ: + 30 210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

dpoc_austria

@merck.com

España

Merck Sharp & Dohme d

e España, S.A.

Tel: +34 91 321 06 00

msd_info@merck.com

Polska

MSD Pol

ska Sp.z o.o.

Tel: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

France

MSD France

Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 4465700

inform_pt@merck.com

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 6611 333

croatia_info@mer

ck.com

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: + 4021 529 29 00

msdromania@merck.com

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)

Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@msd.com

Slovenija

Merc

k Sharp & Dohme, inovativna zdravila

d.o.o.

Tel: + 386 1 5204201

msd_slovenia@merck.com

Ísland

Vistor hf.

Simi: +354 535 7000

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o.

Tel.: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck

.com

talia

MSD Italia S.r.l.

Tel: 800 23 99 89 (

+39 06 361911

)

medicalinformation.i

t@msd.com

Suomi/Finland

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 804650

info@msd.fi

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ:

80000 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

Sverige

Merck Sharp & Dohme (

Sweden) AB

Tel: +46 (0) 77

5700488

medicinskinfo@

merck.com

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: +371 67364 224

msd_lv@merck.com

United Kingdom

(

Northern I

reland)

Merck Sharp & Dohme

Ireland (Human

Health) Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfoNI@msd.com

La d

ernière date à laquelle

cette notice a été révisée est

Autre

s sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Age

nce

européenne des médicaments

http://www.ema.europa.eu.

-----

---------------

-----------------------

--------------------------------------

---------------------------------------

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Les informations suivantes sont destinées aux professionnels de sa

nté uniquement

Instructions

pour les professionnels de santé au sujet de la

préparation de la susp

ension buvable

Chaque boîte

d'EMEND c

ontient

un sachet de

poudre pour suspension buvable, une pipette de 1

mL et une pipette de 5 mL, un

capuchon et un

godet mélangeur.

Remplir le godet mélangeur avec de l'ea

potable à température

ambiante.

Remplir la pipette de

5 mL avec 4,6 mL d'eau

godet mélangeur.

S’assurer qu’il n’y a pas d’air dans la

pipette (si de l'air est présent, le

faire sortir).

3. Jeter toute

l’

eau inutilisée qui

reste dans le

godet mélangeur.

4. Ré-introduire

dans le godet mélangeur les

4,6

d’eau contenu

dans la pipette

Chaque sachet d’EMEND pour suspension

buvable

contient 125

mg d’ap

répitant à

mélanger dans les 4,6

mL d’eau pour o

btenir

une concentration

finale de 25 mg/mL.

Tenir le sachet

de poudre d’EMEND pour

suspension buva

ble

en position verticale puis

faire tomber la totalité de la poudre vers le fond

du sachet

avant de l’ouvri

Verser la totalité de la poudre du sachet

dans le

godet mélangeur contenant

les 4,6 mL d'eau et

fermer

le couvercle

Mélanger la suspension d’EMEND

en tournant

lentement 20 fois

; puis

retourner lentement le

godet mélangeur

5 fois.

Pour éviter

la formation de mousse

, ne pas

couer le godet mélangeur.

La suspension sera

de couleur

rose trouble à rose clair.

8. Vérif

ier que la suspension d’EMEND

contient pas

poudre agglomérée ou

mousse :

En cas de poudre

agglomérée, répéter

l'étape

7 jusqu'à ce qu'il n'y en ait

plus.

En cas de mousse

, attendre qu’

elle

disparaisse avant d

e passer à l'étape

9. Remplir la

pipette avec la dose prescrite

partir du god

et mélangeur en se référant au

tableau ci-dessous.

- Choisir la

pipette selon la dose

Utiliser la pipette de 1

mL si la dose est

égale ou inférieure à 1 mL.

Utiliser la pipette

de 5

mL si la dose est

supérieure à 1

mL.

- I

l est fréquent

que du

médicament rest

dans le

godet mélangeur

S’assurer qu’il n’y a pas d’air da

ns la pipette

(si de

l'air est présent,

le faire sortir).

S’assurer que la pipette

contient la dose

prescrite.

Jour 1 Jour 2 Jour 3

EMEND suspension

buvable

25 mg/mL

mg/kg par voie orale

Dose maximale 125 mg

mg/kg par voie orale

Dose maximale 80 mg

mg/kg par voie orale

Dose maximale 80 mg

10. Placer le capuchon sur la

pipette jusqu'à

qu'il clique.

11.

Si la dose n’est pas administrée immédiatement

après la mesure, conser

ver la(les) pipette(s) au

réfrigérateur entre 2°C et 8°

C jusqu'à 72 heures

avant utilisation

. Lors de l

a dispensation de

la(les) dose(s) au soignant

, demander

à celui-ci

de conserver

la(les) pipette(s)

au réfrigérateur

jusqu'à

l’administration de

la dose.

12. La suspen

sion orale peut être conservée à

températu

re ambiante (ne dépassant pas 30°C)

jusqu'à 3 he

ures avant l’utilisation.

Jeter la suspen

sion non utilisée et tout autre

déchet.

Tout médicament non utilisé ou déchet

doivent être éliminés conformément à la

réglementation en vigueur.