ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Vidaza 25 mg/mL poudre pour suspension injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 100 mg d’azacitidine. Après reconstitution, chaque mL de suspension

contient 25 mg d’azacitidine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour suspension injectable.

Poudre blanche lyophilisée.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Vidaza est indiqué dans le traitement des patients adultes non éligibles pour une greffe de cellules

souches hématopoïétiques (GCSH) et présentant :

• un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire-2 ou élevé selon l’index

pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS),

• une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec 10 à 29 % de blastes médullaires

sans syndrome myéloprolifératif,

• une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec 20 à 30 % de blastes et dysplasie de lignées

multiples, selon la classification de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS),

• une LAM avec > 30 % de blastes médullaires selon la classification de l’OMS.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Vidaza doit être instauré et poursuivi sous la surveillance d’un médecin ayant

l’expérience de l’utilisation des agents chimiothérapeutiques. Les patients doivent recevoir une

prémédication par des antiémétiques contre les nausées et les vomissements.

Posologie

La dose initiale recommandée pour le premier cycle de traitement, chez tous les patients,

indépendamment des valeurs hématologiques de base, est de 75 mg/m

de surface corporelle, par

injection sous-cutanée, quotidiennement pendant 7 jours, suivis d’une période de repos de 21 jours

(cycle de traitement de 28 jours).

Il est recommandé d’administrer au patient un minimum de 6 cycles de traitement. Le traitement doit

être poursuivi tant qu’il apporte des bénéfices au patient ou jusqu’à progression de la maladie.

Le rapport réponse/toxicité hématologique et la toxicité rénale doivent être surveillés chez le patient

(voir rubrique 4.4) ; il pourra être nécessaire de différer le début du cycle suivant ou de réduire la dose

comme indiqué ci-dessous.

Vidaza ne doit pas être utilisé de façon interchangeable avec l’azacitidine orale. En raison des

différences en matière d’exposition, la posologie et le schéma thérapeutique de l’azacitidine orale sont

différentes de celles de l’azacitidine injectable. Il est recommandé aux professionnels de santé de

vérifier le nom du médicament, la dose et la voie d’administration.

Analyses de laboratoire

Un bilan hépatique et une mesure de la créatinine sérique et du bicarbonate sérique doivent être

effectués avant de commencer le traitement et avant chaque cycle de traitement. Une numération

sanguine complète doit être réalisée avant de commencer le traitement et, si nécessaire, pour contrôler

la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au minimum avant chaque cycle de traitement.

Ajustement posologique lié à la toxicité hématologique

La toxicité hématologique se définit comme la numération sanguine la plus basse atteinte (nadir) au

cours d’un cycle donné si les plaquettes ≤ 50,0 x 10

/L et/ou que la numération des polynucléaires

neutrophiles (PNN) ≤ 1 x 10

/L.

La récupération correspond à une augmentation du nombre de cellules de la/des lignée(s) cellulaire(s)

affectée(s) par la toxicité hématologique à hauteur d’au moins le nadir plus la moitié de la différence

absolue entre le nadir et la numération de base (soit : numération sanguine après

récupération ≥ nadir + (0,5 x [| numération de base – nadir |]).

Chez les patients dont les valeurs hématologiques de base ne sont pas diminuées (c-à-d. numération

leucocytaire ≥ 3,0 x 10

/L et PNN ≥ 1,5 x 10

/L, et plaquettes ≥ 75,0 x 10

/L) avant initiation du

traitement

Si une toxicité hématologique est observée suite au traitement par Vidaza, le cycle de traitement

suivant doit être différé jusqu’à récupération de la numération plaquettaire et des PNN. Si la

récupération est obtenue dans un délai de 14 jours, aucun ajustement posologique n’est nécessaire. En

revanche, si la récupération ne se produit pas dans ce délai de 14 jours, la dose doit être réduite comme

indiqué dans le tableau suivant. Après ces modifications posologiques, la durée du cycle sera ramenée

à 28 jours.

Taux de PNN par cycle

Dose lors du cycle suivant, si la

récupération* n’est pas obtenue dans

les 14 jours (%)

PNN (x 10

/L) Plaquettes (x 10

/L)

≤ 1,0

≤ 50,0

50 %

> 1,0

> 50,0

100 %

*Récupération = numérations ≥ nadir + (0,5 x [numération de base – nadir])

Chez les patients dont les valeurs hématologiques de base sont diminuées (c-à-d. numération

leucocytaire < 3,0 x 10

/L ou PNN < 1,5 x 10

/L ou plaquettes < 75,0 x 10

/L) avant initiation du

traitement

Si, suite au traitement par Vidaza, la réduction de la numération leucocytaire ou des PNN ou des

plaquettes par rapport aux numérations antérieures au traitement est ≤ 50 %, ou supérieure à 50 %

mais qu’elle s’accompagne d’une amélioration d’une lignée cellulaire, le cycle suivant ne doit pas être

différé et aucun ajustement posologique n’est requis.

Si la réduction de la numération leucocytaire, ou des PNN, ou des plaquettes, est supérieure à 50 %

par rapport aux numérations antérieures au traitement mais ne s’accompagne d’aucune amélioration de

la différenciation cellulaire, le cycle de traitement suivant par Vidaza doit être différé jusqu’à

récupération de la numération plaquettaire et des PNN. Si la récupération est obtenue dans un délai

de 14 jours, aucun ajustement posologique n’est nécessaire. En revanche, si la récupération ne se

produit pas dans ce délai de 14 jours, la cellularité de la moelle osseuse doit être déterminée. Si la

cellularité de la moelle osseuse est > 50 %, aucun ajustement posologique n’est requis. Si la cellularité

de la moelle osseuse est ≤ 50 %, le traitement doit être différé et la dose réduite comme indiqué dans le

tableau suivant :

Cellularité de la moelle

osseuse

Dose lors du cycle suivant si la récupération n’est pas obtenue dans

les 14 jours (%)

Récupération* ≤ 21 jours

Récupération* > 21 jours

15-50 %

100 %

50 %

< 15 %

100 %

33 %

*Récupération = numérations ≥ nadir + (0,5 x [numération de base – nadir])

Après ces modifications posologiques, la durée du cycle suivant sera ramenée à 28 jours.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique spécifique n’est recommandé chez les patients âgés. La probabilité

d’une insuffisance rénale étant plus importante chez les patients âgés, il pourra être utile de contrôler

la fonction rénale.

Patients présentant une insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l’azacitidine peut être administrée sans

ajustement posologique initial (voir rubrique 5.2). En cas de diminution inexpliquée du taux de

bicarbonate sérique en dessous de 20 mmol/L, la dose doit être réduite de 50 % lors du cycle suivant.

En cas d’augmentation inexpliquée de la créatinine sérique ou de l’urée sanguine à hauteur de ≥ 2 fois

la valeur de base et la limite supérieure de la normale (LSN), le cycle suivant doit être différé jusqu’à

ce que les valeurs reviennent à la normale ou à leur niveau de base et la dose doit être réduite de 50 %

lors du cycle de traitement suivant (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucune étude formelle n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir

rubrique 4.4). En cas d’insuffisance hépatique sévère, les patients doivent être surveillés attentivement

afin de détecter les événements indésirables. Aucune modification spécifique de la dose initiale n’est

recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique avant le début du traitement ; les

ajustements posologiques ultérieurs devront se faire sur la base des valeurs hématologiques. Vidaza est

contre-indiqué chez les patients atteints de tumeurs hépatiques malignes à un stade avancé (voir

rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Vidaza chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n’ont pas encore été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune

recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

Une fois reconstitué, Vidaza doit être injecté par voie sous-cutanée dans le haut du bras, la cuisse ou

l’abdomen. Les sites d’injection doivent être alternés. Chaque nouvelle injection doit être pratiquée à

au moins 2,5 cm de distance du site précédent et en aucun cas sur une zone sensible, présentant une

ecchymose, une rougeur ou une induration.

Après reconstitution, la suspension ne doit pas être filtrée. Pour les instructions concernant la

reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Tumeur hépatique maligne à un stade avancé (voir rubrique 4.4).

Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Toxicité hématologique

Le traitement par l’azacitidine est associé à des cas d’anémie, de neutropénie et de thrombocytopénie,

en particulier au cours des 2 premiers cycles (voir rubrique 4.8). Une numération sanguine complète

doit être réalisée si nécessaire pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au moins

avant chaque cycle de traitement. Après administration de la dose recommandée pour le premier cycle,

la dose utilisée lors des cycles suivants devra être réduite ou son administration différée en fonction du

nadir des numérations et de la réponse hématologique (voir rubrique 4.2). Il devra être conseillé aux

patients de signaler rapidement tout épisode fébrile. Il est également conseillé aux patients et à leurs

médecins d’être attentifs aux signes et symptômes d’hémorragie.

Insuffisance hépatique

Aucune étude formelle n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Chez les

patients présentant une charge tumorale élevée due à une atteinte métastatique, des cas de coma

hépatique progressif et de décès sous traitement par l’azacitidine ont été signalés, en particulier

lorsque le taux de base d’albumine sérique de ces patients était < 30 g/L. L’azacitidine est

contre-indiquée chez les patients atteints de tumeurs hépatiques malignes à un stade avancé (voir

rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Des anomalies rénales allant de l’augmentation du taux de créatinine sérique à l’insuffisance rénale et

au décès ont été signalées chez des patients traités par l’azacitidine en voie intraveineuse en

association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Par ailleurs, une acidose tubulaire rénale

définie par la chute du bicarbonate sérique à < 20 mmol/L associée à une urine alcaline et à une

hypokaliémie (potassium sérique < 3 mmol/L), est survenue chez 5 sujets atteints de leucémie

myéloïde chronique (LMC) traités par l’azacitidine et l’étoposide. En cas de diminution inexpliquée

du bicarbonate sérique (< 20 mmol/L) ou d’augmentation de la créatinine sérique ou de l’urée

sanguine, la dose doit être réduite ou son administration différée (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler immédiatement à leur médecin une oligourie

et une anurie.

Bien qu’il n’ait pas été observé de différences cliniquement significatives dans la fréquence des effets

indésirables entre les patients ayant une fonction rénale normale et ceux présentant une insuffisance

rénale, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter toute toxicité car l’azacitidine

et/ou ses métabolites sont excrétés principalement par les reins (voir rubrique 4.2).

Analyses de laboratoire

Un bilan hépatique et une mesure de la créatinine et du bicarbonate sériques doivent être effectués

avant de commencer le traitement et avant chaque cycle de traitement. Une numération sanguine

complète doit être réalisée avant de commencer le traitement et, si nécessaire, pour contrôler la

réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au minimum avant chaque cycle de traitement, voir

également rubrique 4.8.

Affections cardiaques et pulmonaires

La sécurité et l’efficacité de l’azacitidine n’ont pas été établies chez les patients présentant des

antécédents d’insuffisance cardiaque congestive sévère, d’affection cardiaque cliniquement instable ou

d’affection pulmonaire, ces patients ayant été exclus des études pivots d’enregistrement

(AZA PH GL 2003 CL 001 et AZA-AML-001). Les données récentes d’une étude clinique chez des

patients ayant des antécédents connus de maladie cardiovasculaire ou pulmonaire ont montré une

augmentation significative de l’incidence des événements cardiaques avec l’azacitidine (voir

rubrique 4.8). La prudence est donc recommandée en cas de prescription d’azacitidine chez ces

patients. Un bilan cardio-pulmonaire doit être envisagé avant et pendant le traitement.

Fasciite nécrosante

Des cas de fasciite nécrosante, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités

par Vidaza. Le traitement par Vidaza doit être arrêté chez les patients qui développent une fasciite

nécrosante et un traitement approprié doit être instauré immédiatement.

Syndrome de lyse tumorale

Les patients présentant des risques de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge

tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doivent être étroitement surveillés et les précautions

appropriées doivent être prises.

Syndrome de différenciation

Des cas de syndrome de différenciation (également connu sous le nom de syndrome de l'acide

rétinoïque) ont été signalés chez des patients recevant de l’azacitidine injectable. Le syndrome de

différenciation peut être mortel et les symptômes et les observations cliniques incluent une détresse

respiratoire, des infiltrats pulmonaires, de la fièvre, une éruption cutanée, un œdème pulmonaire, un

œdème périphérique, une prise de poids rapide, des épanchements pleuraux, des épanchements

péricardiques, une hypotension et un dysfonctionnement rénal (voir rubrique 4.8). Un traitement par

des corticostéroïdes IV à forte dose et une surveillance hémodynamique doivent être envisagés dès

l'apparition des premiers symptômes ou signes évocateurs d'un syndrome de différenciation. L'arrêt

temporaire du traitement par azacitidine injectable doit être envisagé jusqu'à disparition des

symptômes et, en cas de reprise du traitement, la prudence est recommandée.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

D’après les données in vitro, le métabolisme de l’azacitidine ne semble pas être médié par les

isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), les UDP-glucuronosyl-transférases (UGT), les

sulfotransférases (SULT) et les glutathion transférases (GST) ; la survenue d’interactions liées à ces

enzymes de métabolisation in vivo est donc jugée improbable.

La survenue d’effets inhibiteurs ou inducteurs cliniquement significatifs de l’azacitidine sur les

enzymes du cytochrome P450 est improbable (voir rubrique 5.2).

Aucune étude clinique formelle des interactions médicamenteuses de l’azacitidine n’a été réalisée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et

pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement. Les hommes doivent être informés qu’ils ne

doivent pas concevoir pendant le traitement et qu’ils doivent utiliser une contraception efficace

pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes sur l’utilisation de l'azacitidine chez la femme

enceinte. Des études effectuées chez la souris ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction

(voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Compte tenu des résultats des

études chez l’animal et de son mécanisme d’action, l’azacitidine ne doit pas être utilisée pendant la

grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, à moins d’une nécessité absolue. Les effets

bénéfiques du traitement doivent être évalués au cas par cas au regard des risques éventuels encourus

par le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si l’azacitidine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu des

effets indésirables graves possibles chez l’enfant allaité, l’allaitement est contre-indiqué pendant le

traitement par l’azacitidine.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant les effets de l'azacitidine sur la fertilité humaine. Chez l’animal,

des effets indésirables sur la fertilité des mâles ont été décrits avec l’azacitidine (voir rubrique 5.3).

Avant de commencer le traitement, il est conseillé aux patients de sexe masculin de se renseigner sur

les procédures de conservation du sperme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’azacitidine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser

des machines. Une fatigue a été rapportée pendant le traitement par l’azacitidine. La prudence est donc

recommandée en cas de conduite ou d’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Population de patients adultes présentant un SMD, une LMMC ou une LAM (avec 20 à 30 % de

blastes médullaires)

Des effets indésirables jugés potentiellement ou probablement en rapport avec l’administration de

Vidaza sont survenus chez 97 % des patients.

Les effets indésirables graves relevés le plus fréquemment lors de l’étude pivot

(AZA PH GL 2003 CL 001) ont été notamment des neutropénies fébriles (8,0 %) et des anémies

(2,3 %) qui ont également été signalés lors des études complémentaires (CALGB 9221 et

CALGB 8921). Les autres effets indésirables graves observés dans ces trois études ont été notamment

des infections telles que septicémies sur neutropénie (0,8 %) et des pneumonies (2,5 %) (certaines

d’issue fatale), des thrombocytopénies (3,5 %), des réactions d’hypersensibilité (0,25 %) et des

événements hémorragiques (par exemple hémorragie cérébrale [0,5 %], hémorragie gastro-intestinale

[0,8 %] et hémorragie intracrânienne [0,5 %]).

Les effets indésirables signalés le plus fréquemment lors du traitement par l’azacitidine ont été les

réactions hématologiques (71,4 %), notamment la thrombocytopénie, la neutropénie et la leucopénie

(généralement de grade 3 à 4), les événements gastro-intestinaux (60,6 %), notamment les nausées et

les vomissements (généralement de grade 1 à 2), et les réactions au site d’injection (77,1 % ;

généralement de grade 1 à 2).

Population de patients adultes âgés de 65 ans et plus présentant une LAM avec > 30 % de blastes

médullaires

Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 10 %) observés dans le bras de traitement par

l’azacitidine de l’étude AZA-AML-001 ont été notamment des neutropénies fébriles (25,0 %), des

pneumonies (20,3 %) et des pyrexies (10,6 %). Les autres effets indésirables graves signalés moins

fréquemment dans le bras de traitement par l’azacitidine ont été notamment : septicémie (5,1 %),

anémie (4,2 %), septicémie sur neutropénie (3,0 %), infection urinaire (3,0 %), thrombocytopénie

(2,5 %), neutropénie (2,1 %), cellulite (2,1 %), vertiges (2,1 %) et dyspnée (2,1 %).

Les effets indésirables signalés le plus fréquemment (≥ 30 %) lors du traitement par l’azacitidine ont

été des événements gastro-intestinaux, notamment des constipations (41,9 %), des nausées (39,8 %) et

des diarrhées (36,9 % ; généralement de grade 1 ou 2), des troubles généraux et anomalies au site

d’administration, notamment des pyrexies (37,7 % ; généralement de grade 1 ou 2) et des événements

hématologiques, notamment des neutropénies fébriles (32,2 %) et des neutropénies (30,1 % ;

généralement de grade 3 ou 4).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 1 ci-dessous liste les effets indésirables associés au traitement par l’azacitidine qui ont été

observés dans les principales études cliniques menées dans les SMD et la LAM et rapportés dans le

cadre de la pharmacovigilance.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu

fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence

indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de

fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les effets

indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous en fonction de la fréquence la plus élevée

observée dans l’une des principales études cliniques.

Tableau 1 : Effets indésirables observés chez des patients présentant un SMD ou une LAM

traités par l’azacitidine (rapportés dans le cadre des études cliniques et de la

pharmacovigilance)

Classe de

systèmes

d’organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

indéterminée

Infections et

infestations

pneumonie* (y

compris

bactérienne, virale

et fongique),

rhinopharyngite

septicémie* (y

compris

bactérienne,

virale et

fongique),

septicémie sur

neutropénie*,

infection

respiratoire (y

compris des

voies

respiratoires

supérieures et

bronchite),

infection

urinaire, cellulite,

diverticulite,

mycose buccale,

sinusite,

pharyngite,

rhinite, herpès,

infection cutanée

fasciite

nécrosante*

Tumeurs

bénignes,

malignes et non

précisées

(incluant kystes

et polypes)

syndrome de

différenciation

, a

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique

neutropénie

fébrile*,

neutropénie,

leucopénie,

thrombo-cytopénie,

anémie

pancytopénie*,

aplasie

médullaire

Affections du

système

immunitaire

réactions

d’hypersen-

sibilité

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition

anorexie,

diminution de

l’appétit,

hypokaliémie

déshydratation

syndrome

de lyse

tumorale

Affections

psychiatriques

insomnie

état confusionnel,

anxiété

Classe de

systèmes

d’organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

indéterminée

Affections du

système nerveux

vertiges, céphalées

hémorragie

intracrânienne*,

syncope,

somnolence,

léthargie

Affections

oculaires

hémorragie

oculaire,

hémorragie

conjonctivale

Affections

cardiaques

épanchement

péricardique

péricardite

Affections

vasculaires

hypotension*,

hypertension,

hypotension

orthostatique,

hématome

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

dyspnée, épistaxis

épanchement

pleural, dyspnée

d’effort, douleur

pharyngo-

laryngée

pneumo-

pathie

interstitielle

Affections

gastro-intestinal

diarrhée,

vomissements,

constipation,

nausées, douleurs

abdominales (y

compris inconfort

aux niveaux

supérieur et

inférieur de

l’abdomen)

hémorragie

gastro-intestinale

* (y compris

hémorragie

buccale),

hémorragie

hémorroïdaire,

stomatite,

hémorragie

gingivale,

dyspepsie

Affections

hépatobiliaires

insuffisance

hépatique*,

coma hépatique

progressif

Affections de la

peau et du tissu

sous-cutané

pétéchies, prurit (y

compris prurit

généralisé),

éruption cutanée,

ecchymoses

purpura,

alopécie,

urticaire,

érythème,

éruption

maculaire

dermatose

neutrophilique

fébrile aiguë,

pyoderma

gangrenosum

vascularite

cutanée

Affections

musculo-

squelettiques et

systémiques

arthralgie, douleurs

musculo-

squelettiques (y

compris dorsalgies,

douleurs osseuses et

douleurs aux

extrémités)

spasmes

musculaires,

myalgie

Affections du

rein et des voies

urinaires

insuffisance

rénale*,

hématurie,

augmentation du

taux de créatinine

sérique

acidose

tubulaire rénale

Classe de

systèmes

d’organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

indéterminée

Troubles

généraux et

anomalies au

site d’admini-

stration

pyrexie*, fatigue,

asthénie, douleurs

thoraciques,

érythème au site

d’injection, douleur

au site d’injection,

réaction (non

précisée) au site

d’injection

ecchymose,

hématome,

induration,

éruption cutanée,

prurit,

inflammation,

décoloration,

nodule et

hémorragie (au

site d’injection),

malaise, frissons,

hémorragie au

site du cathéter

nécrose (au

site

d’injection)

Investigations

perte de poids

* = de rares cas fatals ont été rapportés.

= voir rubrique 4.4

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables hématologiques

Les effets indésirables hématologiques signalés le plus fréquemment (≥ 10 %) en association avec le

traitement par l’azacitidine sont les anémies, les thrombocytopénies, les neutropénies, les neutropénies

fébriles et les leucopénies, et sont généralement de grade 3 ou 4. Le risque de survenue de ces

événements est plus important pendant les 2 premiers cycles, après quoi ils deviennent moins

fréquents chez le patient dont la fonction hématologique se rétablit. Dans la plupart des cas, les effets

indésirables hématologiques ont été pris en charge par le biais d’une surveillance régulière des

numérations sanguines complètes et, si nécessaire, en différant l’administration de l’azacitidine lors du

cycle suivant, à l’aide d’une prophylaxie antibiotique et/ou d'un traitement de support par facteur de

croissance (G-CSF, par exemple) pour la neutropénie et de transfusions pour l’anémie ou la

thrombocytopénie.

Infections

L’insuffisance médullaire peut entraîner une neutropénie et un risque accru d’infection. Des effets

indésirables graves, tels que des septicémies, y compris des septicémies sur neutropénie et des

pneumonies, dont certaines d’issue fatale, ont été signalés chez des patients recevant de l’azacitidine.

Les infections peuvent être prises en charge en utilisant des agents anti-infectieux associés à un

traitement de support par facteur de croissance (G-CSF, par exemple) pour la neutropénie.

Hémorragies

Des hémorragies peuvent se produire chez les patients sous azacitidine. Des effets indésirables graves

tels que des hémorragies gastro-intestinales et des hémorragies intracrâniennes ont été rapportés. Les

patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’hémorragie, en particulier en

cas de thrombocytopénie préexistante ou liée au traitement.

Hypersensibilité

De graves réactions d’hypersensibilité ont été décrites chez des patients sous azacitidine. En cas de

réaction de type anaphylactique, le traitement par l’azacitidine doit être immédiatement interrompu et

un traitement symptomatique adapté doit être instauré.

Effets indésirables cutanés et du tissu sous-cutané

En majorité, les effets indésirables cutanés et sous-cutanés concernent le site d’injection. Aucun de ces

effets indésirables n’a nécessité d’interrompre le traitement par l’azacitidine ou de réduire la dose

d’azacitidine lors des études pivots. Les effets indésirables sont survenus majoritairement au cours

des 2 premiers cycles de traitement et ont eu tendance à diminuer lors des cycles suivants. Les effets

indésirables sous-cutanés tels que éruption/inflammation/prurit au site d’injection, éruption cutanée,

érythème et lésion cutanée peuvent nécessiter un traitement concomitant par des antihistaminiques,

des corticostéroïdes et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) notamment. Ces réactions

cutanées doivent être différenciées des infections des tissus mous survenant parfois au site d’injection.

Des infections des tissus mous, incluant une cellulite et une fasciite nécrosante d’issue fatale dans de

rares cas, ont été rapportées avec l’azacitidine dans le cadre de la pharmacovigilance. Pour la prise en

charge clinique des effets indésirables infectieux, voir la rubrique 4.8 Infections.

Effets indésirables gastro-intestinaux

Les effets indésirables gastro-intestinaux signalés le plus fréquemment en association avec le

traitement par l’azacitidine ont été notamment la constipation, la diarrhée, les nausées et les

vomissements. Ces effets indésirables ont été pris en charge à l’aide d’un traitement symptomatique

par des antiémétiques pour les nausées et les vomissements, des anti-diarrhéiques pour la diarrhée et

des laxatifs et/ou émollients fécaux pour la constipation.

Effets indésirables rénaux

Des anomalies rénales, allant de l’augmentation du taux de créatinine sérique et d’une hématurie à

l’acidose tubulaire rénale, à l’insuffisance rénale et au décès, ont été signalées chez des patients traités

par l’azacitidine (voir rubrique 4.4).

Effets indésirables hépatiques

Chez les patients présentant une charge tumorale élevée due à une atteinte métastatique, des cas

d’insuffisance hépatique, de coma hépatique progressif et de décès ont été rapportés pendant le

traitement par l’azacitidine (voir rubrique 4.4).

Événements cardiaques

Les données d’une étude clinique permettant l’inclusion de patients ayant des antécédents connus de

maladie cardiovasculaire ou pulmonaire ont montré une augmentation des événements cardiaques chez

les patients présentant une LAM nouvellement diagnostiquée traités par l’azacitidine (voir

rubrique 4.4).

Population âgée

Les données de sécurité concernant l’utilisation de l’azacitidine chez les patients âgés de 85 ans et plus

sont limitées (avec 14 patients [5,9 %] âgés de 85 ans et plus traités au cours de l’étude

AZA-AML-001).

Population pédiatrique

Dans l’étude AZA-JMML-001, 28 patients pédiatriques (âgés de 1 mois à moins de 18 ans) ont été

traités par Vidaza pour un SMD (n = 10) ou une leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ)

(n = 18) (voir rubrique 5.1).

Les 28 patients ont tous présenté au moins 1 événement indésirable et 17 (60,7 %) ont présenté au

moins un événement indésirable lié au traitement. Les événements indésirables les plus fréquemment

rapportés pour la totalité de la population pédiatrique étaient la pyrexie, des événements

hématologiques comme l’anémie, la thrombopénie et la neutropénie fébrile, et des événements

gastro-intestinaux tels la constipation et les vomissements.

Trois (3) sujets ont souffert d’un événement lié au traitement, ayant conduit à un arrêt du traitement

(pyrexie, progression de la maladie et douleurs abdominales).

Dans l’étude AZA-AML-004, 7 patients pédiatriques (âgés de 2 à 12 ans) ont été traités par Vidaza

pour une LAM en rechute moléculaire après une première rémission complète [RC1] (voir

rubrique 5.1).

Les 7 patients ont tous présenté au moins 1 événement indésirable lié au traitement. Les événements

indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la neutropénie, les nausées, la leucopénie, la

thrombopénie, la diarrhée et l’élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT). Deux patients ont

présenté un événement lié au traitement ayant entraîné l’interruption de ce dernier (neutropénie et

neutropénie fébrile).

Aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié parmi le nombre limité de patients pédiatriques

traités par Vidaza au cours de l’étude clinique. Le profil de sécurité global est cohérent avec celui de la

population adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Un cas de surdosage de l’azacitidine a été signalé lors des études cliniques. Un patient a présenté une

diarrhée, des nausées et des vomissements après avoir reçu une dose intraveineuse unique

de 290 mg/m

environ, soit près de 4 fois la dose initiale recommandée.

En cas de surdosage, l’état du patient devra être surveillé par des numérations sanguines appropriées et

un traitement d’appoint devra être mis en œuvre au besoin. Aucun antidote spécifique à l’azacitidine

en cas de surdosage n’est connu.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, analogues de la pyrimidine, Code ATC :

L01BC07

Mécanisme d’action

L’azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples comprenant

une cytotoxicité directe à l’encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et

une hypométhylation de l’ADN. Les effets cytotoxiques de l’azacitidine pourraient résulter de

mécanismes multiples, comprenant l’inhibition de la synthèse de l’ADN, de l’ARN et de protéines,

son incorporation dans l’ARN et l’ADN, et l’activation des voies de dégradation de l’ADN. Les

cellules non prolifératives sont relativement insensibles à l’azacitidine. L’incorporation de

l’azacitidine dans l’ADN entraîne l’inactivation des ADN méthyltransférases, ce qui engendre une

hypométhylation de l’ADN. L’hypométhylation de l’ADN des gènes qui sont impliqués dans la

régulation du cycle cellulaire normal, la différentiation et les voies de l’apoptose, et qui présentent une

méthylation aberrante peut entraîner une réexpression des gènes suppresseurs de tumeurs et une

restauration de leurs fonctions. L’importance relative de l’hypométhylation de l’ADN par rapport à la

cytotoxicité ou aux autres activités de l’azacitidine en termes de résultats cliniques observés n’a pas

été établie.

Efficacité et sécurité cliniques

Population de patients adultes (SMD, LMMC et LAM [avec 20 à 30 % de blastes médullaires])

L’efficacité et la sécurité de Vidaza ont été étudiées dans une étude comparative, internationale,

multicentrique, contrôlée, ouverte, randomisée, sur groupes parallèles, de

phase 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) chez des patients adultes atteints de : SMD à risque

intermédiaire-2 ou élevé selon l’index pronostique international (International Prognostic Scoring

System, IPSS), anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB), anémie réfractaire avec excès de

blastes en transformation (AREB-T) et leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) modifiée

selon le système de classification franco-américano-britannique (FAB). L’AREB-T (21 à 30 % de

blastes) est désormais classée parmi les LAM d’après le système de classification actuel de l’OMS.

L’azacitidine ajoutée au traitement symptomatique optimal (Best Supportive Care, BSC) (n = 179) a

été comparée aux traitements classiques (Conventional Care Regimens, CCR). Les CCR étaient

constitués du BSC seul (n = 105), de cytarabine à faible dose plus le BSC (n = 49) ou d’une

chimiothérapie d’induction standard plus le BSC (n = 25). Le choix d’un des trois CCR a été fait par le

médecin pour chaque patient avant la randomisation. Les patients ont reçu le CCR préalablement

sélectionné s’ils n’étaient pas randomisés dans le groupe de traitement par Vidaza. Entre autres

critères d’inclusion, les patients devaient présenter un indice de performance ECOG (Eastern

Cooperative Oncology Group) de 0 à 2. Les patients atteints de SMD secondaire ont été exclus de

l’étude. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la durée de survie globale. Vidaza a été

administré par injection sous-cutanée à la dose de 75 mg/m

quotidiennement pendant 7 jours, suivis

d’une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours) pendant une durée médiane

de 9 cycles (intervalle = 1 à 39) et une durée moyenne de 10,2 cycles. Au sein de la population en

intention de traiter (ITT), l’âge médian était de 69 ans (intervalle : 38 à 88 ans).

Dans la population en ITT, constituée de 358 patients (179 sous azacitidine et 179 sous CCR), le

traitement par Vidaza a été associé à une durée de survie médiane de 24,46 mois contre 15,02 mois

chez les patients sous CCR, soit une différence de 9,4 mois, avec une valeur de p = 0,0001 avec le test

du log-rank stratifié. Le rapport de risque (RR) correspondant aux effets de ce traitement a été

de 0,58 (IC à 95 % : 0,43 ; 0,77). Le taux de survie à deux ans a été de 50,8 % chez les patients sous

azacitidine contre 26,2 % chez les patients sous CCR (p < 0,0001).

Abréviations : AZA = azacitidine ; CCR = traitements classiques (conventional care regimens) ; IC = intervalle de

confiance ; RR = Rapport de risque

Les bénéfices de Vidaza en termes de survie ont été cohérents indépendamment du traitement CCR

choisi (BSC seul, cytarabine à faible dose plus BSC ou chimiothérapie d’induction standard plus BSC)

dans le groupe témoin.

Lorsque les différents sous-groupes cytogénétiques IPSS ont été analysés, des résultats similaires ont

été obtenus en termes de survie globale médiane dans tous les groupes (profils cytogénétiques de bon

pronostic, de pronostic intermédiaire ou de mauvais pronostic y compris les monosomies 7).

Les analyses des sous-groupes par classes d’âge ont fait apparaître une augmentation de la survie

globale médiane dans tous les groupes (< 65 ans, ≥ 65 ans et ≥ 75 ans).

Proportion de survie

logrank: p=0,0001

= 0,58 [IC à 95 % : 0,43-0,77]

Décès

: AZA = 82, CCR = 113

50.8 %

26.2 %

24.46 mois

15.02 mois

AZA

CCR

Délai (mois) depuis la randomisation

Nombre à risque

AZA

CCR

Le traitement par Vidaza a été associé à un délai médian avant décès ou transformation en LAM

de 13,0 mois contre 7,6 mois chez les patients sous CCR, soit une amélioration de 5,4 mois avec une

valeur de p = 0,0025 avec le test du log-rank stratifié.

Le traitement par Vidaza a également été associé à une réduction des cytopénies et des symptômes

associés. Le traitement par Vidaza a entraîné une réduction du besoin en transfusions de plaquettes et

de globules rouges. Sur l’ensemble des patients du groupe sous azacitidine qui étaient initialement

dépendants des transfusions de globules rouges, 45,0 % sont devenus indépendants des transfusions de

globules rouges pendant la période de traitement, contre 11,4 % dans les groupes sous CCR poolés

(soit une différence statistiquement significative (p < 0,0001) de 33,6 % (IC à 95 % : 22,4 ; 44,6).

Parmi les patients initialement dépendants des transfusions de globules rouges devenus indépendants,

la durée médiane de cette indépendance a été de 13 mois dans le groupe sous azacitidine.

La réponse au traitement a été évaluée par l’investigateur ou par le Comité de revue indépendant

(CRI). La réponse globale (rémission complète [RC] + rémission partielle [RP]) déterminée par

l’investigateur a été de 29 % dans le groupe sous azacitidine et de 12 % dans les groupes sous CCR

poolés (p = 0,0001). La réponse globale (RC + RP) déterminée par le CRI dans l’étude

AZA PH GL 2003 CL 001 a été de 7 % (12/179) dans le groupe sous azacitidine contre 1 % (2/179)

dans les groupes sous CCR poolés (p = 0,0113). Les différences entre les évaluations du CRI et de

l’investigateur s’expliquent par l’utilisation des critères du groupe de travail international

(International Working Group, IWG), lesquels requièrent une amélioration des numérations sanguines

périphériques et le maintien de cette amélioration pendant au minimum 56 jours. Un bénéfice en

termes de survie a également été démontré chez les patients n’ayant pas obtenu de réponse

complète/partielle suite au traitement par l’azacitidine. Une amélioration hématologique (majeure ou

mineure) déterminée par le CRI a été obtenue chez 49 % des patients sous azacitidine contre 29 % des

patients dans les groupes sous CCR poolés (p < 0,0001).

Sur l’ensemble des patients présentant initialement une ou plusieurs anomalies cytogénétiques, le

pourcentage de patients ayant bénéficié d’une réponse cytogénétique majeure a été similaire dans le

groupe sous azacitidine et dans les groupes sous CCR poolés. Le taux de réponses cytogénétiques

mineures a été supérieur de façon statistiquement significative (p = 0,0015) dans le groupe sous

azacitidine (34 %) par rapport aux groupes sous CCR poolés (10 %).

Population de patients adultes âgés de 65 ans et plus présentant une LAM avec > 30 % de blastes

médullaires

Les résultats présentés ci-dessous représentent la population en intention de traiter évaluée dans

l’étude AZA-AML-001 (voir la rubrique 4.1 pour l’indication autorisée).

L’efficacité et la sécurité de Vidaza ont été étudiées dans une étude de phase 3 internationale,

multicentrique, contrôlée, ouverte, sur groupes parallèles, chez des patients âgés de 65 ans et plus

présentant une LAM de novo ou secondaire récemment diagnostiquée avec > 30 % de blastes

médullaires selon la classification de l’OMS, qui n’étaient pas éligibles à une GCSH. Vidaza plus BSC

(n = 241) a été comparé aux CCR. Les CCR consistaient en BSC seul (n = 45), cytarabine à faible

dose plus BSC (n = 158) ou chimiothérapie intensive standard avec cytarabine et anthracycline plus

BSC (n = 44). Le choix d’un des trois CCR a été fait par le médecin pour chaque patient avant la

randomisation. Les patients ont reçu le CCR préalablement sélectionné s’ils n’étaient pas randomisés

dans le bras de traitement par Vidaza. Parmi les critères d’inclusion, les patients devaient avoir un

indice de performance ECOG de 0 à 2 et présenter des anomalies cytogénétiques de risque

intermédiaire ou défavorable. L’objectif principal de l’étude était d’évaluer la durée de survie globale.

Vidaza a été administré par voie SC à la dose de 75 mg/m

/jour pendant 7 jours, suivis d’une période

de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours), pendant un nombre médian de 6 cycles

(intervalle : 1 à 28) ; les patients du groupe BSC seul ont été traités pendant un nombre médian

de 3 cycles (intervalle : 1 à 20), les patients du groupe cytarabine à faible dose pendant un nombre

médian de 4 cycles (intervalle : 1 à 25) et les patients du groupe chimiothérapie intensive standard

pendant un nombre médian de 2 cycles (intervalle : 1 à 3, cycle d’induction plus 1 ou 2 cycle(s) de

consolidation).

Les paramètres individuels initiaux étaient comparables entre les groupes Vidaza et CCR. L'âge

médian des patients était de 75,0 ans (intervalle : 64 à 91 ans), 75,2 % étaient caucasiens et 59,0 %

étaient des hommes. Lors de l’inclusion, 60,7 % des patients présentaient une LAM sans spécification

particulière, 32,4 % une LAM avec anomalies associées aux myélodysplasies, 4,1 % une néoplasie

myéloïde secondaire à un traitement et 2,9 % une LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes

selon la classification de l’OMS.

Dans l'analyse en ITT portant sur 488 patients (241 patients traités par Vidaza et 247 patients recevant

un CCR), le traitement par Vidaza a été associé à une durée de survie médiane de 10,4 mois

versus 6,5 mois chez les patients recevant un CCR, soit une différence de 3,8 mois, avec une valeur de

p = 0,1009 selon un test du log-rank stratifié (bilatéral). Le rapport de risque (RR) pour l’effet du

traitement a été de 0,85 (IC à 95 % = 0,69 ; 1,03). Les taux de survie à un an ont été de 46,5 % chez

les patients recevant Vidaza versus 34,3 % chez les patients recevant un CCR.

Le modèle à risques proportionnels de Cox ajusté pour les facteurs pronostiques initiaux prédéfinis a

montré un RR de 0,80 pour Vidaza versus CCR (IC à 95 % = 0,66 ; 0,99, p = 0,0355).

De plus, bien que l’étude n’ait pas eu la puissance nécessaire pour démontrer une différence

statistiquement significative dans la comparaison du groupe traité par l’azacitidine aux groupes

recevant les CCR présélectionnés, la survie chez les patients traités par Vidaza a été plus longue

comparé aux options de traitement CCR, BSC seul et cytarabine à faible dose plus BSC, et comparable

à celle observée dans le bras recevant la chimiothérapie intensive standard plus BSC.

Dans tous les sous-groupes prédéfinis (âge [< 75 ans et ≥ 75 ans], sexe, groupe ethnique, indice de

performance ECOG [0 ou 1 et 2], risque cytogénétique lors de l’inclusion [intermédiaire et

défavorable], région géographique, classification OMS de la LAM [incluant LAM avec anomalies

associées aux myélodysplasies], numération leucocytaire lors de l’inclusion [≤ 5 x 10

/L et

> 5 x 10

/L], taux de blastes médullaires lors de l'inclusion [≤ 50 % et > 50 %] et antécédents de

SMD), il a été observé une tendance à un bénéfice de SG en faveur de Vidaza. Le RR pour la SG a

atteint la significativité statistique dans quelques sous-groupes prédéfinis, dont les patients ayant un

risque cytogénétique défavorable, les patients présentant une LAM avec anomalies associées aux

myélodysplasies, les patients âgés de moins de 75 ans, les femmes et les patients blancs.

Les réponses hématologique et cytogénétique ont été évaluées par les investigateurs et par le CRI avec

des résultats comparables. Le taux de réponse globale (rémission complète [RC] + rémission complète

Probabilité de survie

Log-rank non stratifié p = 0,0829, log-rank stratifié p = 0,1009

Médiane de survie

: azacitidine = 10,4 (8,0, 12,7), CCR = 6,5 (5,0, 8,6)

Événements N

(%) : azacitidine = 193 (80,1), CCR = 201 (81,4)

Censurés N (%)

: azacitidine = 48 (19,9), CCR = 46 (18,6)

RRnon stratifié

= 0,84 [IC à 95 % : 0,69 ; 1,02], RR stratifié = 0,85 [IC à 95 % : 0,69 ;– 1,03]

Délai (mois) depuis la randomisation

Nombre à risque

CCR

Azacitidine

Traitement

Azacitidine

CCR

Censurés

avec récupération incomplète de la numération sanguine [RCi]) déterminé par le CRI a été de 27,8 %

dans le bras recevant Vidaza et de 25,1 % dans les bras sous CCR poolés (p = 0,5384). Chez les

patients ayant obtenu une RC ou une RCi, la durée de rémission médiane a été de 10,4 mois (IC

à 95 % = 7,2 ; 15,2) chez les patients recevant Vidaza et de 12,3 mois (IC à 95 % = 9,0 ; 17,0) chez les

patients recevant un CCR. Un bénéfice en termes de survie a également été démontré pour Vidaza par

rapport aux CCR chez les patients qui n’avaient pas obtenu de réponse complète.

Le traitement par Vidaza a amélioré les numérations sanguines périphériques et a entraîné une

diminution du besoin de transfusions de globules rouges (GR) et de plaquettes. Un patient était

considéré comme dépendant des transfusions de globules rouges ou de plaquettes lors de l’inclusion

s’il avait reçu une ou plusieurs transfusions de GR ou de plaquettes au cours des 56 jours (8 semaines)

précédant ou suivant la randomisation respectivement. Un patient était considéré comme indépendant

des transfusions de GR ou de plaquettes pendant la période de traitement s’il n’avait pas reçu de

transfusions de GR ou de plaquettes pendant 56 jours consécutifs au cours de la période de

notification.

Chez les patients du bras Vidaza qui étaient initialement dépendants des transfusions de globules

rouges, 38,5 % (IC à 95 % = 31,1 ; 46,2) sont devenus indépendants des transfusions de GR pendant la

période de traitement contre 27,6 % (IC à 95 % = 20,9 ; 35,1) des patients des groupes CCR poolés.

Chez les patients qui étaient initialement dépendants des transfusions de globules rouges et qui sont

devenus indépendants des transfusions pendant la période de traitement, la durée médiane

d’indépendance aux transfusions de GR a été de 13,9 mois dans le bras Vidaza et n’a pas été atteinte

dans le bras CCR.

Chez les patients du bras Vidaza qui étaient dépendants des transfusions de plaquettes lors de

l’inclusion, 40,6 % (IC à 95 % = 30,9 ; 50,8) sont devenus indépendants des transfusions pendant la

période de traitement contre 29,3 % (IC à 95 %= 19,7 ; 40,4) des patients des groupes CCR poolés.

Chez les patients qui étaient initialement dépendants des transfusions de plaquettes et qui sont devenus

indépendants des transfusions pendant la période de traitement, la durée médiane d’indépendance aux

transfusions de plaquettes a été de 10,8 mois dans le bras Vidaza et de 19,2 mois dans le bras CCR.

La qualité de vie liée à la santé (QdVLS) a été évaluée à l’aide du questionnaire de base sur la qualité

de vie de l’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30). Les

données de QdVLS ont pu être analysées pour un sous-groupe de la population totale de l’étude.

Malgré des limites dans l’analyse, les données disponibles semblent indiquer que les patients ne

présentent pas une détérioration significative de la qualité de vie pendant le traitement par Vidaza.

Population pédiatrique

L’étude AZA-JMML-001 était une étude de phase II, internationale, multicentrique, en ouvert, visant

à évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, la sécurité et l’activité de Vidaza avant une

GCSH chez des patients pédiatriques atteints d’un SMD ou d’une LMMJ avancé(e) nouvellement

diagnostiqué(e). L’objectif principal de l’étude clinique était d’évaluer l’effet de Vidaza sur le taux de

réponse au Cycle 3, Jour 28.

Les patients (SMD, n = 10 ; LMMJ, n = 18, 3 mois à 15 ans ; 71 % de garçons) ont été traités par

75 mg/m² de Vidaza par voie intraveineuse, quotidiennement les Jours 1 à 7 d’un cycle de 28 jours

pendant un minimum de 3 cycles et un maximum de 6 cycles.

L’inclusion dans le bras SMD de l’étude a été arrêtée après 10 patients SMD en raison du manque

d’efficacité : aucune réponse confirmée n’a été rapportée pour ces 10 patients.

Dans le bras LMMJ de l’étude, 18 patients (13 avec la mutation somatique PTPN11, 3 avec NRAS

et 1 avec KRAS, et 1 diagnostic clinique de neurofibromatose de type 1 [NF-1]) ont été inclus. Seize

patients ont effectué 3 cycles de traitement et 5 ont terminé les 6 cycles. Un total de 11 patients LMMJ

a présenté une réponse clinique au Cycle 3, Jour 28, et parmi ces 11 sujets, 9 (50 %) avaient une

réponse clinique confirmée (3 sujets avec une RCc et 6 sujets avec une RPc). Parmi la cohorte de

patients LMMJ traités par Vidaza, 7 patients (43,8 %) ont montré une réponse plaquettaire soutenue

(numération ≥ 100 x 10

/L) et 7 patients (43,8 %) ont nécessité une transfusion à la GCSH. La GCSH

a pu être effectuée chez 17 patients sur les 18.

En raison de sa conception (petit nombre de patients et différents facteurs de confusion), cette étude ne

permet pas de conclure si Vidaza avant la GCSH améliore la survie chez les patients LMMJ.

L’étude AZA-AML-004 était une étude de phase II, multicentrique et en ouvert, visant à évaluer la

sécurité, la pharmacodynamique et l’efficacité de Vidaza par rapport à l’absence de tout traitement

anticancéreux chez l’enfant et le jeune adulte présentant une LAM en rechute moléculaire après une

RC1.

Sept patients (âge médian : 6,7 ans [intervalle : 2 à 12 ans] ; 71,4 % de garçons) ont été traités par

100 mg/m² de Vidaza par voie intraveineuse quotidiennement les Jours 1 à 7 de chaque cycle de

28 jours pendant un maximum de 3 cycles.

Cinq patients ont passé une évaluation de la maladie résiduelle minimale (MRM) le Jour 84. 4 d’entre

eux ont atteint une stabilisation moléculaire (n = 3) ou une amélioration moléculaire (n = 1) et

1 patient a présenté une rechute clinique.

Six des 7 patients (90 % [IC à 95 % = 0,4 ; 1,0]) traités par

l’azacitidine avaient reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).

En raison de la faible taille de l’échantillon, l’efficacité de Vidaza chez les patients pédiatriques

présentant une LAM ne peut pas être établie.

Voir la rubrique 4.8 pour des informations sur la sécurité.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration sous-cutanée d’une dose unique de 75 mg/m

, l’azacitidine a été rapidement

absorbée, avec un pic de concentration plasmatique de 750 ± 403 ng/mL atteint 0,5 h après

l’administration (premier prélèvement effectué). La biodisponibilité absolue de l’azacitidine

administrée par voie sous-cutanée par rapport à l’azacitidine administrée par voie intraveineuse (doses

uniques de 75 mg/m

) a été d’approximativement 89 % d’après l’aire sous la courbe (ASC).

L’aire sous la courbe et la concentration plasmatique maximale (C

max

) de l’azacitidine administrée par

voie sous-cutanée ont été approximativement proportionnelles dans l’intervalle de doses

de 25 à 100 mg/m

Distribution

Suite à l’administration intraveineuse, le volume de distribution moyen a été de 76 ± 26 L et la

clairance systémique de 147 ± 47 L/h.

Biotransformation

D’après les données in vitro, le métabolisme de l’azacitidine ne semble pas être médié par les

isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), les UDP-glucuronosyl-transférases (UGT), les

sulfotransférases (SULT) et les glutathion transférases (GST).

L’azacitidine subit une hydrolyse spontanée et une désamination par la cytidine désaminase. Au

niveau des fractions hépatiques humaines S9, la formation des métabolites a été indépendante du

NADPH, ce qui implique que les isoenzymes du cytochrome P450 ne contribuent pas au métabolisme

de l’azacitidine. Une étude in vitro de l’azacitidine sur des cultures d’hépatocytes humains indique

qu’à des concentrations de 1,0 μM à 100 μM (c.-à-d. jusqu’à 30 fois environ la concentration atteinte

en pratique clinique), l’azacitidine n’a pas d’effet inducteur sur les CYP 1A2, 2C19, 3A4 ou 3A5. Lors

d’études visant à évaluer l’inhibition d’une série d’isoenzymes du cytochrome

P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4), l’azacitidine à des concentrations allant

jusqu’à 100 μM n’a pas eu d’effet inhibiteur. Il est donc improbable que l’azacitidine entraîne une

induction ou une inhibition des isoenzymes CYP aux concentrations plasmatiques atteintes en pratique

clinique.

Élimination

L’azacitidine est rapidement éliminée du plasma, avec une demi-vie d’élimination (t

) moyenne, après

administration sous-cutanée, de 41 ± 8 minutes. Aucune accumulation n’est observée après

l’administration sous-cutanée de 75 mg/m

d’azacitidine une fois par jour pendant 7 jours.

L’élimination de l’azacitidine et/ou de ses métabolites se fait principalement par excrétion urinaire.

Après administration intraveineuse et sous-cutanée de

C-azacitidine, respectivement 85 % et 50 % de

la radioactivité administrée ont été retrouvés dans les urines contre < 1 % dans les selles.

Populations particulières

Les effets de l’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2), du sexe, de l’âge ou des origines ethniques

sur les propriétés pharmacocinétiques de l’azacitidine n’ont pas été formellement étudiés.

Population pédiatrique

Dans l’étude AZA-JMML-001, l’analyse pharmacocinétique a été réalisée le Jour 7 du Cycle 1 auprès

de 10 patients pédiatriques SMD et 18 patients LMMJ (voir rubrique 5.1). L’âge médian (intervalle)

des patients SMD était de 13,3 ans (1,9-15) et de 2,1 ans (0,2-6,9) pour les patients LMMJ.

Après administration intraveineuse d’une dose de 75 mg/m

, Vidaza atteint rapidement la C

max

0,083 heure, tant dans la population SMD que LMMJ. Les moyennes géométriques de la C

max

étaient

de 1 797,5 et de 1 066,3 ng/mL, et les moyennes géométriques de l’ASC

0-∞

étaient

de 606,9 et 240,2 ng.h/mL, pour les patients SMD et LMMJ, respectivement. Les moyennes

géométriques du volume de distribution des sujets SMD et LMMJ étaient de 103,9 et 61,1 L,

respectivement. Il est apparu que l’exposition plasmatique totale du Vidaza était supérieure chez les

sujets SMD ; toutefois, une variabilité inter-patient modérée à élevée a été observée tant pour l’ASC

que pour la C

max

Les moyennes géométriques de t

1/2

étaient de 0,4 et de 0,3 heure, et les moyennes géométriques de la

clairance étaient de 166,4 et de 148,3 L/h pour SMD et LMMJ, respectivement.

Les données pharmacocinétiques de l’étude AZA-JMML-001 ont été rassemblées et comparées aux

données pharmacocinétiques de 6 sujets adultes SMD ayant reçu 75 mg/m

de Vidaza par voie

intraveineuse de l’étude AZA-2002-BA-002. La C

max

et l’ASC

0-t

moyenne étaient similaires entre les

patients adultes et les patients pédiatriques après administration intraveineuse (2 750 ng/mL comparé

à 2 841 ng/mL et 1 025 ng.h/mL comparé à 882,1 ng.h/mL, respectivement).

Dans l’étude AZA-AML-004, une analyse pharmacocinétique a été réalisée auprès de 6 des 7 patients

pédiatriques qui présentaient au moins une concentration pharmacocinétique mesurable après

l’administration d’une dose (voir rubrique 5.1). L’âge médian (intervalle) des patients présentant une

LAM était de 6,7 ans (2-12).

Après administration de plusieurs doses de 100 mg/m

, les moyennes géométriques de la C

max

et de

l’ASC

0-tau

le Jour 7 du Cycle 1 étaient de 1 557 ng/mL et de 899,6 ng.h/mL respectivement, avec

l’observation d’une forte variabilité interindividuelle (%CV de 201,6 % et de 87,8 % respectivement).

Après l’administration intraveineuse, l’azacitidine a rapidement atteint la C

max

(délai médian de

0,090 heure) avant de diminuer (moyenne géométrique de t

1/2

de 0,380 heure). Les moyennes

géométriques de la clairance et du volume de distribution étaient de 127,2 L/h et de 70,2 L

respectivement.

L’exposition pharmacocinétique (à l’azacitidine) observée chez les enfants présentant une LAM en

rechute moléculaire après une RC1 était comparable non seulement à l’exposition relevée à partir de

données groupées portant sur 10 enfants présentant un SMD et sur 18 enfants présentant une LMMJ,

mais également à l’exposition à l’azacitidine documentée chez des adultes présentant un SMD.

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale n’a pas d’effet majeur sur les paramètres d’exposition pharmacocinétique de

l’azacitidine après administration sous-cutanée de doses uniques et répétées. Après administration

sous-cutanée d’une dose unique de 75 mg/m

, les valeurs d’exposition moyennes (ASC et C

max

) chez

les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère étaient augmentées de

respectivement 11 à 21 %, 15 à 27 % et 41 à 66 % par rapport aux sujets ayant une fonction rénale

normale. Cependant, l’exposition était dans le même intervalle général d’expositions que celles qui

sont observées chez les sujets ayant une fonction rénale normale. Chez les patients présentant une

insuffisance rénale, l’azacitidine peut être administrée sans ajustement posologique initial, sous

réserve que ces patients soient surveillés afin de détecter toute toxicité car l’azacitidine et/ou ses

métabolites sont excrétés principalement par les reins.

Caractéristiques pharmacogénomiques

Les effets des polymorphismes connus de la cytidine désaminase sur le métabolisme de l’azacitidine

n’ont pas été formellement étudiés.

5.3 Données de sécurité préclinique

L’azacitidine induit des mutations génétiques et des aberrations chromosomiques dans les systèmes

cellulaires de bactéries et de mammifères in vitro. La carcinogénicité de l’azacitidine a été évaluée

chez la souris et le rat. L’azacitidine a induit des tumeurs dans le système hématopoïétique des souris

femelles, lorsqu’elle a été administrée par voie intrapéritonéale 3 fois par semaine

pendant 52 semaines. Une augmentation de l’incidence des tumeurs du système lymphoréticulaire, des

poumons, des glandes mammaires et de la peau a été observée chez les souris traitées par l’azacitidine

administrée par voie intrapéritonéale pendant 50 semaines. Une étude du potentiel tumorigène chez le

rat a fait apparaître une augmentation de l’incidence des tumeurs testiculaires.

Les études d’embryotoxicité précoce chez la souris ont révélé une fréquence de 44 % de décès

embryonnaires intra-utérins (résorption accrue) suite à une injection unique d’azacitidine par voie

intrapéritonéale en cours d’organogenèse. Des anomalies du développement cérébral ont été détectées

chez la souris sous azacitidine pendant ou avant la soudure de la voûte palatine. Chez le rat,

l’azacitidine n’a provoqué aucun effet indésirable lorsqu’elle était administrée avant l’implantation

mais elle s’est révélée clairement embryotoxique lorsqu’elle était administrée pendant l’organogenèse.

Les anomalies fœtales survenues en cours d’organogenèse chez le rat ont été notamment : anomalies

du SNC (exencéphalie/encéphalocèle), anomalies des membres (micromélie, pied bot, syndactylie,

oligodactylie) et autres (microphtalmie, micrognathie, laparoschisis, œdème et anomalies costales).

L’administration d’azacitidine chez la souris mâle avant l’accouplement avec une femelle non traitée a

entraîné une réduction de la fertilité et des pertes dans la descendance lors du développement

embryonnaire et post-natal ultérieur. Le traitement des rats mâles a engendré une réduction de la

masse testiculaire et des épididymes, une diminution de la numération des spermatozoïdes, une

réduction des taux de grossesse, une augmentation du nombre d’embryons anormaux et des pertes

embryonnaires accrues chez les femelles fécondées (voir rubrique 4.6).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Mannitol (E421)

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés

dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Flacon de poudre non ouvert :

4 ans

Après reconstitution :

Lorsque Vidaza est reconstitué en utilisant de l’eau pour préparations injectables qui n’a pas été

réfrigérée, la durée de stabilité chimique et physique démontrée à l’utilisation pour le médicament

reconstitué est de 45 minutes à 25 °C et de 8 heures entre 2 °C et 8 °C.

La durée de conservation du médicament reconstitué peut être prolongée en utilisant de l’eau pour

préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C) pour la reconstitution. Lorsque Vidaza est reconstitué

en utilisant de l’eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C), la durée de stabilité

chimique et physique démontrée à l’utilisation pour le médicament reconstitué est de 22 heures

entre 2 °C et 8 °C.

D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. Dans le cas

contraire, la durée et les conditions de conservation du médicament reconstitué avant administration

relèvent de la responsabilité de l’utilisateur, mais ne doivent en aucun cas dépasser 8 heures

entre 2 °C et 8 °C en cas de reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables non réfrigérée

ou 22 heures en cas de reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables réfrigérée

(2 °C à 8 °C).

6.4 Précautions particulières de conservation

Flacons non ouverts

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Suspension reconstituée

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon incolore en verre de type I fermé hermétiquement par un bouchon en élastomère de butyle et

une capsule en aluminium avec un bouton en plastique polypropylène contenant 100 mg d’azacitidine.

Présentation : 1 flacon

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Recommandations pour une manipulation en toute sécurité

Vidaza est un médicament cytotoxique et, comme pour toute autre substance potentiellement toxique,

la manipulation et la préparation de la suspension d’azacitidine doivent être réalisées avec précaution.

Les procédures appropriées de manipulation et d’élimination applicables aux médicaments

anticancéreux doivent être respectées.

Si l’azacitidine reconstituée entre en contact avec la peau, rincer immédiatement et abondamment avec

de l’eau et du savon. Si elle entre en contact avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l’eau.

Procédure de reconstitution

Vidaza doit être reconstitué avec de l’eau pour préparations injectables. La durée de conservation du

médicament reconstitué peut être prolongée en utilisant de l’eau pour préparations injectables

réfrigérée (2 °C à 8 °C) pour la reconstitution. Des informations sur la conservation du médicament

reconstitué figurent ci-dessous.

1. Réunir les éléments suivants :

Flacon(s) d’azacitidine ; flacon(s) d’eau pour préparations injectables ; gants chirurgicaux non

stériles ; lingettes désinfectantes ; seringue(s) pour injection de 5 mL avec aiguille(s).

2. Aspirer 4 mL d’eau pour préparations injectables dans la seringue, en veillant à expulser toute

bulle d’air présente dans la seringue.

3. Introduire l’aiguille de la seringue contenant les 4 mL d’eau pour préparations injectables dans

le bouchon en élastomère du flacon d’azacitidine et injecter l’eau pour préparations injectables

dans le flacon.

4. Retirer la seringue et l’aiguille, agiter vigoureusement le flacon jusqu’à obtenir une suspension

trouble uniforme. Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 25 mg d’azacitidine

(100 mg/4 mL). Le produit reconstitué se présente sous la forme d’une suspension trouble

homogène dépourvue d’agglomérats. Jeter la suspension si elle contient de grosses particules ou

des agglomérats. Ne pas filtrer la suspension après reconstitution car cela pourrait éliminer la

substance active. Tenir compte du fait que certains adaptateurs, dispositifs sans aiguille de type

spikes et systèmes fermés sont équipés de filtres ; ces dispositifs ou systèmes ne doivent donc

pas être utilisés pour l’administration du médicament reconstitué.

5. Nettoyer le dessus du bouchon et introduire une nouvelle seringue avec aiguille dans le flacon.

Retourner le flacon et s’assurer que l’extrémité de l’aiguille se situe en dessous de la surface du

liquide. Tirer le piston afin d’aspirer le volume de médicament correspondant à la dose

appropriée, en veillant à expulser toute bulle d’air présente dans la seringue. Retirer la seringue

avec aiguille du flacon et jeter l’aiguille.

6. Fixer solidement une aiguille pour injection sous-cutanée neuve (calibre 25 recommandé) sur la

seringue. Afin de réduire l’incidence des réactions locales au site d’injection, l’aiguille ne doit

pas être purgée avant l’injection.

7. Lorsque plus d’un flacon est nécessaire, réitérer les étapes ci-dessus pour achever la préparation

de la suspension. Si la dose requiert plus d’un flacon, elle doit être répartie de façon égale, par

exemple, pour une dose de 150 mg = 6 mL, 2 seringues de 3 mL chacune. Une petite quantité de

suspension peut rester dans le flacon et l’aiguille et il peut ne pas être possible d’aspirer la

totalité de la suspension du flacon.

8. Le contenu de la seringue doit être remis en suspension immédiatement avant l’administration.

La seringue contenant la suspension reconstituée doit être laissée à température ambiante

pendant 30 minutes au maximum avant l’administration jusqu’à ce qu’elle atteigne une

température d’environ 20 °C à 25 °C. Si ce délai de 30 minutes est dépassé, la suspension doit

être éliminée de façon appropriée et une nouvelle dose doit être préparée. Pour remettre le

produit en suspension, faire rouler la seringue vigoureusement entre les paumes de la main

jusqu’à obtenir une suspension trouble uniforme. Jeter la suspension si elle contient de grosses

particules ou des agglomérats.

Conservation du médicament reconstitué

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3

Calcul d’une dose spécifique

La dose totale basée sur la surface corporelle peut être calculée ainsi :

Dose totale (mg) = dose (mg/m

) x surface corporelle (m

)

Le tableau suivant est proposé uniquement à titre d’exemple pour montrer comment calculer une dose

d’azacitidine spécifique pour une surface corporelle moyenne de 1,8 m

Dose en mg/m

(% de la dose initiale

recommandée)

Dose totale basée sur une

surface corporelle

de 1,8 m

Nombre de flacons

nécessaires

Volume total de

suspension reconstituée

requis

75 mg/m

(100 %)

135 mg

2 flacons

5,4 mL

37,5 mg/m

(50 %)

67,5 mg

1 flacon

2,7 mL

25 mg/m

(33 %)

45 mg

1 flacon

1,8 mL

Mode d’administration

Une fois reconstitué, Vidaza doit être injecté par voie sous-cutanée (introduire l’aiguille avec un angle

de 45 à 90

) à l’aide d’une aiguille de calibre 25 dans le haut du bras, la cuisse ou l’abdomen.

Les doses supérieures à 4 mL doivent être injectées dans deux sites différents.

Les sites d’injection doivent être alternés. Chaque nouvelle injection doit être pratiquée à au

moins 2,5 cm de distance du site précédent et en aucun cas sur une zone sensible, présentant une

ecchymose, une rougeur ou une induration.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/08/488/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 17 décembre 2008

Date du dernier renouvellement : 13 novembre 2013

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

ANNEXE II

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE

MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE

ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots

Celgene Distribution B.V.

Orteliuslaan 1000

3528 BD Utrecht

Pays-Bas

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du

Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)

Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce

médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à

l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le

portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

• Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et

interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation

de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;

• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de

nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,

ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

BOÎTE D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Vidaza 25 mg/mL poudre pour suspension injectable

Azacitidine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient 100 mg d’azacitidine. Après reconstitution, chaque mL de suspension

contient 25 mg d’azacitidine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient également du mannitol.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour suspension injectable.

1 flacon – 100 mg

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Flacon à usage unique. Agiter vigoureusement la suspension avant administration.

Voie sous-cutanée.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Cytotoxique

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

Se reporter à la notice pour la durée de conservation du médicament reconstitué.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/08/488/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC:

SN:

NN:

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS

PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Vidaza 25 mg/mL poudre pour suspension injectable

Azacitidine

Voie sous-cutanée

2. MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

100 mg

6. AUTRE

Cytotoxique

B. NOTICE

Notice : Information de l’utilisateur

Vidaza 25 mg/mL poudre pour suspension injectable

Azacitidine

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre

infirmier/ère.

- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien

ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné

dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu’est-ce que Vidaza et dans quels cas est-il utilisé

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Vidaza

3. Comment utiliser Vidaza

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver Vidaza

6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Vidaza et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Vidaza

Vidaza est un agent anticancéreux qui appartient à un groupe de médicaments appelés

« antimétabolites ». Vidaza contient la substance active « azacitidine ».

Dans quel cas Vidaza est-il utilisé

Vidaza est utilisé chez les adultes qui ne peuvent pas recevoir une greffe de cellules souches afin de

traiter :

• les syndromes myélodysplasiques (SMD) de risque élevé ;

• la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) ;

• la leucémie aiguë myéloblastique (LAM).

Ces maladies touchent la moelle osseuse et peuvent altérer la production de cellules sanguines

normales.

Comment agit Vidaza

Vidaza agit en empêchant les cellules cancéreuses de se développer. L’azacitidine pénètre dans le

matériel génétique présent dans les cellules (acide ribonucléique [ARN] et acide désoxyribonucléique

[ADN]). On suppose qu’elle agit en modifiant la façon dont les cellules activent et désactivent les

gènes et en interférant avec la synthèse d’ARN et d’ADN. On pense que ces actions corrigent les

problèmes de croissance et de maturation des jeunes cellules sanguines dans la moelle osseuse qui sont

responsables des syndromes myélodysplasiques et tuent les cellules cancéreuses dans les leucémies.

Pour toutes questions sur la façon dont Vidaza agit ou la raison pour laquelle ce médicament vous a

été prescrit, adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Vidaza

N’utilisez jamais Vidaza

• si vous êtes allergique à l’azacitidine ou à l’un des autres composants contenus dans ce

médicament mentionnés dans la rubrique 6 ;

• si vous souffrez d’un cancer du foie à un stade avancé ;

• si vous allaitez.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d’utiliser Vidaza :

• si vous avez un nombre réduit de plaquettes sanguines, de globules rouges ou de globules

blancs ;

• si vous avez une maladie des reins ;

• si vous avez une maladie du foie ;

• si vous avez eu dans le passé une affection cardiaque ou une crise cardiaque ou si vous avez des

antécédents de maladie pulmonaire.

Vidaza peut provoquer une réaction immunitaire grave appelée "syndrome de différenciation" (voir

rubrique 4).

Analyses de sang

Vous ferez des analyses sanguines avant de commencer le traitement par Vidaza et au début de chaque

période de traitement (appelée « cycle »). Elles visent à vérifier que vos cellules sanguines sont en

nombre suffisant et que votre foie et vos reins fonctionnent correctement.

Enfants et adolescents

L’utilisation de Vidaza n’est pas recommandée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Autres médicaments et Vidaza

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout

autre médicament. Vidaza peut interférer avec l’action de certains autres médicaments. Inversement,

certains autres médicaments peuvent interférer avec l’action de Vidaza.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Vous ne devez pas utiliser Vidaza pendant la grossesse car il pourrait être nocif pour votre enfant.

Si vous êtes une femme en âge de procréer (susceptible d’être enceinte), vous devez utiliser une

méthode de contraception efficace pendant le traitement par Vidaza et pendant6 mois après l’arrêt du

traitement par Vidaza.

Prévenez immédiatement votre médecin si vous devenez enceinte pendant le traitement par Vidaza.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,

demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Allaitement

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Vidaza. On ne sait pas si ce médicament passe

dans le lait maternel.

Fertilité

Les hommes ne doivent pas concevoir d’enfant pendant le traitement par Vidaza. Les hommes doivent

utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Vidaza et pendant 3 mois

après l’arrêt du traitement par Vidaza.

Si vous souhaitez conserver un échantillon de votre sperme avant de recevoir ce traitement, parlez-en à

votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ne conduisez pas de véhicules et n’utilisez pas d’outils ou de machines si vous présentez des effets

indésirables tels que la fatigue.

3. Comment utiliser Vidaza

Avant l’administration de Vidaza, votre médecin vous donnera un autre médicament pour vous éviter

les nausées et les vomissements au début de chaque cycle de traitement.

• La dose recommandée est de 75 mg par m

de surface corporelle. Votre médecin déterminera

votre dose de médicament en fonction de votre état général, de votre taille et de votre poids.

Votre médecin surveillera l’évolution de votre état et pourra modifier la dose si nécessaire.

• Vidaza est administré chaque jour pendant une semaine, suivie d’une période de repos

de 3 semaines. Ce « cycle de traitement » sera répété toutes les 4 semaines. En général, au

moins 6 cycles de traitement vous seront administrés.

Ce médicament vous sera administré en injection sous-cutanée (sous la peau) par un médecin ou un(e)

infirmier/ère. Il pourra être injecté sous la peau de votre cuisse, de votre ventre ou dans le haut de

votre bras.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à

votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :

• Somnolence, tremblements, ictère (« jaunisse »), ballonnements abdominaux et tendance

aux ecchymoses (« bleus »). Ils peuvent être des symptômes d’insuffisance hépatique pouvant

mettre en jeu la vie du patient.

• Gonflement des jambes et des pieds, douleurs dans le dos, diminution du volume des

urines, soif excessive, pouls rapide, vertiges et nausées, vomissements ou diminution de

l’appétit, et sensations de confusion, agitation ou fatigue. Ils peuvent être des symptômes

d’insuffisance rénale pouvant mettre en jeu la vie du patient.

• Fièvre. Cela pourrait être dû à une infection résultant du nombre réduit de globules blancs, qui

peut mettre en jeu la vie du patient.

• Douleur dans la poitrine ou essoufflement, pouvant s’accompagner de fièvre. Cela peut être

dû à une infection des poumons appelée « pneumonie » qui peut mettre en jeu la vie du patient.

• Saignements. Par exemple, un saignement dans le crâne ou une présence de sang dans les selles

due à un saignement dans l’estomac ou les intestins. Cela peut être des symptômes d’un taux

faible de plaquettes dans le sang.

• Difficultés à respirer, gonflement des lèvres, démangeaisons ou éruption cutanée. Cela peut

être dû à une réaction allergique (hypersensibilité).

Les autres effets indésirables sont :

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10)

• Nombre réduit de globules rouges (anémie). Vous pouvez vous sentir fatigué et pâle.

• Nombre réduit de globules blancs, qui peut s’accompagner de fièvre. Vous présentez également

un risque accru d’infections.

• Nombre réduit de plaquettes sanguines (thrombocytopénie). Vous êtes plus facilement sujet aux

saignements et ecchymoses.

• Constipation, diarrhée, nausées, vomissements.

• Pneumonie.

• Douleur dans la poitrine, essoufflement.

• Fatigue.

• Réaction au site d’injection, avec notamment une rougeur, une douleur ou une réaction cutanée.

• Perte d’appétit.

• Douleurs articulaires.

• Ecchymose (bleu).

• Éruption cutanée.

• Points rouges ou violets sous la peau.

• Maux de ventre (douleur abdominale).

• Démangeaisons.

• Fièvre.

• Douleurs dans le nez et la gorge.

• Étourdissements.

• Maux de tête.

• Troubles du sommeil (insomnie).

• Saignements de nez (épistaxis).

• Douleurs musculaires.

• Faiblesse (asthénie).

• Perte de poids.

• Faible taux de potassium dans le sang.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10)

• Saignement à l’intérieur de la tête.

• Infection du sang provoquée par une bactérie (septicémie). Cela peut être dû au nombre réduit

de globules blancs dans votre sang.

• Insuffisance médullaire. Cela peut entraîner une diminution du nombre de globules rouges et

blancs et de plaquettes.

• Type d’anémie avec une diminution du nombre de globules rouges, de globules blancs et de

plaquettes.

• Infection urinaire.

• Infection virale responsable de boutons de fièvre (herpès).

• Saignement des gencives, saignement dans l’estomac ou les intestins, saignement au niveau du

rectum dû à des hémorroïdes (hémorragie hémorroïdaire), saignement dans les yeux,

saignement sous la peau ou dans la peau (hématome).

• Présence de sang dans les urines.

• Aphtes dans la bouche ou sur la langue.

• Altérations de la peau au niveau du site d’injection. Il peut s’agir d’un gonflement, d’une masse

dure, d’un bleu, d’un saignement dans la peau (hématome), d’une éruption cutanée, de

démangeaisons ou d’un changement de couleur de la peau.

• Rougeur de la peau.

• Infection de la peau (cellulite).

• Infection du nez et de la gorge, ou maux de gorge.

• Douleur ou écoulement dans le nez ou les sinus (sinusite).

• Pression artérielle élevée ou basse (hypertension ou hypotension).

• Essoufflement pendant l’effort.

• Douleur dans la gorge et le larynx.

• Indigestion.

• Léthargie.

• Sensation de malaise général.

• Anxiété.

• Confusion.

• Perte de cheveux.

• Insuffisance rénale.

• Déshydratation.

• Dépôts blanchâtres sur la langue, l’intérieur des joues et parfois le palais, les gencives et les

amygdales (mycose buccale).

• Évanouissement.

• Chute de la pression artérielle provoquant des vertiges lors du passage en position debout ou

assise (hypotension orthostatique).

• Envie de dormir (somnolence).

• Saignement causé par le cathéter.

• Maladie touchant l’intestin pouvant provoquer de la fièvre, des vomissements et des douleurs

abdominales (diverticulite).

• Présence de liquide autour des poumons (épanchement pleural).

• Tremblements (frissons).

• Spasmes musculaires.

• Éruption de plaques en relief sur la peau accompagnées de démangeaisons (urticaire).

• Accumulation de liquide autour du cœur (épanchement péricardique).

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100)

• Réaction allergique (hypersensibilité).

• Tremblements.

• Insuffisance hépatique.

• Grandes plaques violacées douloureuses en relief douloureuses sur la peau accompagnées de

fièvre.

• Ulcérations cutanées douloureuses (pyoderma gangrenosum).

• Inflammation de la membrane enveloppant le cœur (péricardite).

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000)

• Toux sèche.

• Gonflement indolore de l’extrémité des doigts (hippocratisme digital).

• Syndrome de lyse tumorale – Des complications métaboliques peuvent survenir pendant le

traitement du cancer et même parfois sans traitement. Ces complications sont causées par les

substances libérées par les cellules cancéreuses détruites. Elles peuvent inclure : des

modifications du bilan sanguin ; des taux élevés de potassium, de phosphore, d’acide urique et

de faibles taux de calcium entraînant des modifications de la fonction rénale et du rythme

cardiaque, des convulsions et dans certains cas le décès.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

• Infection des couches profondes de la peau qui s’étend rapidement en provoquant une

destruction de la peau et des tissus, susceptible d’engager le pronostic vital (fasciite nécrosante).

• Réaction immunitaire grave (syndrome de différenciation) qui peut provoquer de la fièvre, de la

toux, des difficultés respiratoires, des éruptions cutanées, une diminution de la quantité d'urine,

une pression sanguine basse (de l'hypotension), un gonflement des bras ou des jambes et une

prise de poids rapide.

• Inflammation des vaisseaux sanguins dans la peau pouvant entraîner une éruption cutanée

(vascularite cutanée).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à

votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette

notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de

déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir

davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Vidaza

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon et la boîte.

La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère se chargera de conserver Vidaza. Ils

s’occuperont également de préparer et d’éliminer de façon appropriée le reste de Vidaza inutilisé.

Flacons non ouverts : ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Utilisation immédiate

Une fois reconstituée, la solution doit être administrée dans les 45 minutes.

Utilisation ultérieure

Si la suspension de Vidaza est reconstituée avec de l’eau pour préparations injectables qui n’a pas été

réfrigérée, la suspension doit être placée immédiatement au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) après

reconstitution et y être conservée pendant 8 heures au maximum.

Si la suspension de Vidaza est reconstituée avec de l’eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C

à 8 °C), la suspension doit être placée immédiatement au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) après

reconstitution et y être conservée pendant 22 heures au maximum.

Avant l’administration, la suspension doit atteindre la température ambiante (20 °C-25 °C)

pendant 30 minutes.

Si la suspension contient de grosses particules, elle ne doit pas être utilisée.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Vidaza

• La substance active est l’azacitidine. Un flacon contient 100 mg d’azacitidine. Après

reconstitution avec 4 mL d’eau pour préparations injectables, la suspension reconstituée

contient 25 mg/mL d’azacitidine.

• L’autre composant est le mannitol (E421).

Comment se présente Vidaza et contenu de l’emballage extérieur

Vidaza est une poudre pour suspension injectable de couleur blanche contenue dans un flacon en verre

contenant 100 mg d’azacitidine. Chaque boîte contient un flacon de Vidaza.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlande

Fabricant

Celgene Distribution B.V.

Orteliuslaan 1000

3528 BD Utrecht

Pays-Bas

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le

représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

Belgique/België/Belgien

N.V. Bristol

-Myers Squibb Belgium S.A.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

medicalinfo.belgium@bms.com

Lietuva

Swixx Biopharma UAB

Tel: + 370 52 369140

medinfo.lithuania@swixxbiopharma.com

България

Swixx Biopharma EOOD

л.: + 359 2 4942 480

medinfo.bulgaria@swixxbiopharma.com

Luxembourg/Luxemburg

N.V.

Bristol-Myers Squibb Belgium S.A.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

medicalinfo.belgium@bms.com

Česká republika

Bristol

-Myers Squibb spol. s r.o.

Tel: + 420 221 016 111

medinfo.czech@bms.com

Magyarország

Bristol

-Myers Squibb Kft.

Tel.: + 36 1 301 9797

Medinfo.hungary@bms.com

Danmark

Bristol

-Myers Squibb Denmark

Tlf: + 45 45 93 05 06

medinfo.denmark@bms.com

Malta

A.M. Mangion Ltd

Tel: +

356 23976333

pv@ammangion.com

Deutschland

Bristol

-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42

350)

medwiss.info@bms.com

Nederland

Bristol

-Myers Squibb B.V.

Tel: + 31 (0)30 300 2222

medischeafdeling@bms.com

Eesti

Swixx Biopharma OÜ

Tel: + 372 640 1030

medinfo.estonia@swixxbiopharma.com

Norge

Bristol

-Myers Squibb Norway AS

Tlf: + 47 67 55 53 50

medinfo.norway@bms.com

Ελλάδα

Bristol

-Myers Squibb A.E.

Τηλ: + 30 210 6074300

medinfo.greece@bms.com

Österreich

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-Myers Squibb GesmbH

Tel: + 43 1 60 14 30

medinfo.austria@bms.com

España

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-Myers Squibb, S.A.

Tel: + 34 91 456 53 00

informacion.medica@bms.com

Polska

Bristol

-Myers Squibb Polska Sp. z o.o.

Tel.: + 48 22 2606400

informacja.medyczna@bms.com

France

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-Myers Squibb SAS

Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96

infomed@bms.com

Portugal

Bristol

-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa,

S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00

portugal.medinfo@bms.com

Hrvatska

Swixx Biopharma d.o.o.

Tel: + 385 1 2078 500

medinfo.croatia@swixxbiopharma.com

România

Bristol

-Myers Squibb Marketing Services S.R.L.

Tel: + 40 (0)21 272 16 19

medinfo.romania@bms.com

Ireland

Bristol

-Myers Squibb Pharmaceuticals uc

Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625)

medical.information@bms.com

Slovenija

Swixx Biopharma d.o.o.

Tel: + 386 1 2355 100

medinfo.slovenia@swixxbiopharma.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

vistor@vistor.is

medical.information@bms.com

Slovenská republika

Swixx Biopharma s.r.o.

Tel: + 421 2 20833 600

medinfo.slovakia@swixxbiopharma.com

Italia

Bristol

-Myers Squibb S.r.l.

Tel: + 39 06 50 39 61

medicalinformation.italia@bms.com

Suomi/Finland

Oy Bristol

-Myers Squibb (Finland) Ab

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

medinfo.finland@bms.com

Κύπρος

Bristol

-Myers Squibb A.E.

Τηλ: 800 92666 (+ 30 210 6074300)

medinfo.greece@bms.com

Sverige

Bristol

-Myers Squibb Aktiebolag

Tel: + 46 8 704 71 00

medinfo.sweden@bms.com

Latvija

Swixx Biopharma SIA

Tel: + 371

66164750

medinfo.latvia@swixxbiopharma.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

. Il existe aussi des liens vers d’autres sites

concernant les maladies rares et leur traitement.

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Recommandations pour une manipulation en toute sécurité

Vidaza est un médicament cytotoxique et, comme pour toute autre substance potentiellement toxique,

la manipulation et la préparation de la suspension d’azacitidine doivent être réalisées avec précaution.

Les procédures appropriées de manipulation et d’élimination applicables aux médicaments

anticancéreux doivent être respectées.

Si l’azacitidine reconstituée entre en contact avec la peau, rincer immédiatement et abondamment avec

de l’eau et du savon. Si elle entre en contact avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l’eau.

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés

ci-dessous (voir « Procédure de reconstitution »).