ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg comprimés

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 40 mg de telmisartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 80 mg de telmisartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Excipients à effet notoire :

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 112 mg de lactose monohydraté, ce qui équivaut à 107 mg de lactose

anhydre.

Chaque comprimé contient 169 mg de sorbitol (E 420).

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 112 mg de lactose monohydraté, ce qui équivaut à 107 mg de lactose

anhydre.

Chaque comprimé contient 338 mg de sorbitol (E 420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg comprimés

Comprimé ovale bicouche rouge et blanc de 5,2 mm gravé du logo du laboratoire et du code ‘H4’.

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg comprimés

Comprimé ovale bicouche rouge et blanc de 6,2 mm gravé du logo du laboratoire et du code ‘H8’.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

L’association à doses fixes MicardisPlus (40 mg de telmisartan / 12,5 mg d’hydrochlorothiazide

(HCTZ) et 80 mg de telmisartan / 12,5 mg d’HCTZ) est indiquée chez les adultes dont la pression

artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le telmisartan en monothérapie.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

L’association à doses fixes doit être utilisée chez les patients dont la pression artérielle n’est pas

suffisamment contrôlée par le telmisartan en monothérapie. Il est recommandé d’adapter les doses de

chacune des substances actives prises individuellement avant de passer à l’association à doses fixes.

La substitution directe du telmisartan en monothérapie par l’association à doses fixes peut être

envisagée, en fonction de la situation clinique.

 MicardisPlus 40 mg/12,5 mg peut être administré en une prise par jour aux patients dont la

pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par Micardis 40 mg

 MicardisPlus 80 mg/12,5 mg peut être administré en une prise par jour aux patients dont la

pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par Micardis 80 mg

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

Bien que l’expérience soit limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à

modérée, elle ne suggère pas d’effet indésirable rénal et un ajustement de la dose n’est pas jugé

nécessaire. Une surveillance périodique de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique 4.4). En

raison de la présence d’hydrochlorothiazide, l’association à dose fixe est contre-indiquée chez les

patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir

rubrique 4.3).

Le telmisartan n’est pas éliminé du sang par hémofiltration et n’est pas dialysable.

Insuffisance hépatique

MicardisPlus doit être administré avec précaution en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée.

La posologie quotidienne de telmisartan ne doit pas excéder 40 mg en une prise. L’association à dose

fixe est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir

rubrique 4.3). Les dérivés thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients dont la

fonction hépatique est altérée (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de MicardisPlus chez les patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas été

établies. L’utilisation de MicardisPlus n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents.

Mode d’administration

Les comprimés de MicardisPlus sont administrés par voie orale en une prise par jour et doivent être

avalés entiers avec du liquide. MicardisPlus peut être pris avec ou sans nourriture.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

MicardisPlus doit être conservé dans son blister scellé en raison de la propriété hygroscopique des

comprimés. Les comprimés doivent être sortis du blister juste avant l’administration (voir

rubrique 6.6).

4.3 Contre-indications

 Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

 Hypersensibilité à toute autre substance dérivée des sulfamides (l’HCTZ est une substance

dérivée des sulfamides).

 2

ème

et 3

ème

trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

 Cholestase et obstruction biliaire.

 Insuffisance hépatique sévère.

 Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min, anurie).

 Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie.

L’association de telmisartan/HCTZ à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée

chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration

glomérulaire] < 60 mL/min/1.73 m

) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la

grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé

chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un

médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse,

le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera

débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Insuffisance hépatique

Le telmisartan étant éliminé majoritairement par voie biliaire, l’association telmisartan/HCTZ ne doit

pas être administrée à des patients atteints de cholestase, d’obstruction biliaire, ou d’insuffisance

hépatique sévère (voir rubrique 4.3). La clairance hépatique du telmisartan est susceptible d’être

réduite chez ces patients.

L’association telmisartan/HCTZ doit être administrée avec précaution chez les patients présentant une

altération de la fonction hépatique ou une atteinte hépatique évolutive. Chez de tels patients, une

modification, même mineure, de l’équilibre hydrique ou électrolytique peut déclencher un coma

hépatique. Aucune donnée clinique n’est disponible concernant l’utilisation de telmisartan/HCTZ chez

des patients atteints d’insuffisance hépatique.

Hypertension rénovasculaire

En cas d’administration de médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone à des

patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein

fonctionnellement unique, le risque d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale est accru.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

L’association telmisartan/HCTZ ne doit pas être utilisée chez des patients présentant une insuffisance

rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir rubrique 4.3). Aucune donnée n’est

disponible sur l’utilisation de telmisartan/HCTZ chez des patients ayant subi une transplantation rénale

récente. L’expérience de l’utilisation de telmisartan/HCTZ chez les patients présentant une

insuffisance rénale légère à modérée est limitée. En conséquence, une surveillance régulière de la

kaliémie et des taux sériques de créatinine et d’acide urique est recommandée. Une hyperazotémie,

liée au traitement par diurétique thiazidique, peut survenir chez les patients insuffisants rénaux.

Le telmisartan n’est pas éliminé du sang par hémofiltration et n’est pas dialysable.

Hypovolémie et/ou déplétion sodée

Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après la première administration, chez

les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, à la suite d’un traitement diurétique

à forte dose, d’un régime hyposodé, de diarrhées ou de vomissements. Ces troubles, en particulier

l’hypovolémie et/ou la déplétion sodée, doivent être corrigés avant toute administration de

MicardisPlus.

Des cas isolés d’hyponatrémie s’accompagnant de symptômes neurologiques (nausée, désorientation

progressive, apathie) ont été observés avec l’utilisation d’HCTZ.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des

récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension,

d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë).

En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas

recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se

faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction

rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie

diabétique.

Autres affections liées au système rénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de

l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une

insuffisance cardiaque congestive sévère, ou une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose

artérielle rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système a été associé à une

hypotension aiguë, une hyperazotémie, une oligurie, ou plus rarement, à une insuffisance rénale aiguë

(voir rubrique 4.8).

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux

traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. L’utilisation de

telmisartan/HCTZ n’est donc pas recommandée chez ces patients.

Sténose des valves mitrale et aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique

Comme pour les autres traitements vasodilatateurs, la prudence s’impose en cas d’administration du

telmisartan chez les patients souffrant de sténose mitrale ou aortique ou de cardiomyopathie

obstructive hypertrophique.

Effets métaboliques et endocriniens

Les traitements par dérivés thiazidiques peuvent diminuer la tolérance au glucose, alors que chez les

patients diabétiques sous telmisartan et traités par insuline ou antidiabétiques une hypoglycémie peut

survenir. Par conséquent, une surveillance de la glycémie doit être envisagée chez ces patients ; un

ajustement de la dose d’insuline ou d’antidiabétiques peut s’avérer nécessaire lorsque cela est indiqué.

Un traitement par dérivés thiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.

Un traitement par diurétiques thiazidiques peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol

et de triglycérides. Cependant, à la dose de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide contenue dans le

médicament, aucun effet ou seuls des effets mineurs ont été rapportés. Chez certains patients, le

traitement par dérivés thiazidiques peut entraîner une hyperuricémie ou une crise de goutte.

Déséquilibre électrolytique

Comme pour tous les patients traités par diurétiques, un bilan électrolytique doit être effectué à

intervalles réguliers. Tous les dérivés thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent entraîner

un déséquilibre hydrique ou électrolytique (notamment une hypokaliémie, une hyponatrémie et une

alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte de ces déséquilibres sont une sécheresse buccale, une

sensation de soif, une asthénie, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou crampes

musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie, et des troubles

gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements (voir rubrique 4.8).

- Hypokaliémie

Bien que le traitement par diurétiques thiazidiques puisse entraîner une hypokaliémie, celle-ci peut

être limitée par l’association hydrochlorothiazide-telmisartan. Le risque d’hypokaliémie est augmenté

chez les patients présentant une cirrhose hépatique, une diurèse importante, chez les patients dont

l’apport oral d’électrolytes est insuffisant et chez les patients traités simultanément par corticostéroïdes

ou par l’hormone corticotrope (ACTH) (voir rubrique 4.5).

- Hyperkaliémie

Inversement, l’activité antagoniste du telmisartan sur les récepteurs AT

de l’angiotensine II peut

entraîner une hyperkaliémie. Bien qu’aucune hyperkaliémie cliniquement significative n’ait été

rapportée sous telmisartan/HCTZ, une insuffisance rénale et/ou cardiaque et un diabète sucré

constituent des facteurs de risque de survenue d’une hyperkaliémie. La prudence est de rigueur en cas

d’association de telmisartan/HCTZ à des diurétiques d’épargne potassique, à un traitement de

supplémentation potassique ou à des sels de régime contenant du potassium (voir rubrique 4.5).

- Alcalose hypochlorémique

Les hypochlorémies sont en général mineures et ne nécessitent pas de traitement spécifique.

- Hypercalcémie

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation

légère et transitoire de la calcémie en l’absence d’anomalie connue du métabolisme du calcium.

L’apparition d’une hypercalcémie significative peut être le signe d’une hyperparathyroïdie

sous-jacente. Le traitement par dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d’explorer la fonction

parathyroïdienne.

- Hypomagnésémie

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l’excrétion urinaire du magnésium et entraîner une

hypomagnésémie (voir rubrique 4.5).

Différences ethniques

Comme tous les autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, l’efficacité antihypertensive du

telmisartan est apparemment moins importante dans la population noire que dans les autres

populations. Cette différence pourrait être liée à une plus forte prévalence d’hypertendus avec taux bas

de rénine dans cette population.

Cardiopathie ischémique

Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction trop importante de la pression artérielle

chez des patients atteints d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire

ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Précautions d’ordre général

Des réactions d’hypersensibilité à l’HCTZ peuvent survenir, plus particulièrement chez les patients

présentant des antécédents d’allergie ou d’asthme, mais également chez des patients sans ce type

d’antécédents.

Des exacerbations ou activations de lupus érythémateux systémiques ont été rapportées lors de

traitements par dérivés thiazidiques, incluant l’HCTZ.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir

rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité survient au cours du traitement, il est recommandé

d’arrêter le traitement. Si la reprise du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger

les zones exposées au soleil ou aux rayons UVA artificiels.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome à angle fermé

L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncrasique entraînant un

épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, une myopie aiguë transitoire et un glaucome

aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition brutale d’une diminution de l’acuité

visuelle ou d’une douleur oculaire et apparaissent généralement dans les heures voire les semaines

après l’initiation du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à une perte

définitive de la vision. Le traitement principal consiste à interrompre le traitement par

l’hydrochlorothiazide aussi rapidement que possible. Si la pression intraoculaire reste incontrôlée, un

traitement médical ou chirurgical d’urgence doit être envisagé. Un antécédent d’allergie aux

sulfamides ou à la pénicilline est à prendre en compte dans les facteurs de risque de développement

d’un glaucome aigu à angle fermé.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et

carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l’HCTZ a

été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers (voir

rubrique 4.8). Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme

possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier

régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion

cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux

rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin

de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées

rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ

peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi

rubrique 4.8).

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire

aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’œdème pulmonaire se

développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au

début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un

diagnostic de SDRA est suspecté, MicardisPlus doit être retiré et un traitement approprié doit être

administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un

SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.

Lactose

Chaque comprimé contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit

total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires

rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sorbitol

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg comprimés

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg comprimés contient 169 mg de sorbitol par comprimé.

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg comprimés

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg comprimés contient 338 mg de sorbitol par comprimé. Les patients

présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été

observées au cours de traitements concomitants par du lithium et des inhibiteurs de l’enzyme de

conversion de l’angiotensine. De rares cas ont également été rapportés avec des antagonistes des

récepteurs de l’angiotensine II (dont l’association telmisartan/HCTZ). L’administration concomitante

de lithium et de telmisartan/HCTZ est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si l’association ne peut être

évitée, une surveillance étroite de la lithémie est recommandée lors de l’utilisation concomitante.

Médicaments associés à une perte potassique et une hypokaliémie (par exemple autres diurétiques

hypokaliémiants, laxatifs, corticostéroïdes, ACTH, amphotéricine, carbenoxolone, pénicilline G

sodique, acide salicylique et ses dérivés)

En cas d’administration concomitante de l’un de ces produits avec l’association HCTZ-telmisartan,

une surveillance de la kaliémie est recommandée car ces médicaments peuvent potentialiser l’effet de

l’HCTZ sur la kaliémie (voir rubrique 4.4).

Produits de contraste iodés

Une déshydratation consécutive à l’administration de diurétiques augmente le risque d’insuffisance

rénale fonctionnelle aiguë, en particulier en cas d’utilisation de fortes doses de produits de contraste

iodés. Le patient doit être réhydraté avant l’administration du produit iodé.

Médicaments pouvant augmenter la kaliémie ou entraîner une hyperkaliémie (par exemple inhibiteurs

de l’enzyme de conversion, diurétiques d’épargne potassique, suppléments potassiques, sels de régime

contenant du potassium, ciclosporine ou autres médicaments tels que l’héparine sodique)

En cas d’association de ces médicaments à un traitement par l’association HCTZ-telmisartan, une

surveillance des taux plasmatiques de potassium est recommandée. L’expérience de l’utilisation

d’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine montre que leur association avec les

médicaments pré-cités peut entraîner des augmentations de la kaliémie et, par conséquent, est

déconseillée (voir rubrique 4.4).

Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie

Une surveillance régulière de la kaliémie et une surveillance électrocardiographique sont

recommandées en cas d’association de telmisartan/HCTZ à des médicaments affectés par les

déséquilibres de la kaliémie (par exemple digitaliques, antiarythmiques) et les médicaments suivants

pouvant induire des torsades de pointes (incluant certains antiarythmiques), l’hypokaliémie étant un

facteur prédisposant à la survenue de torsades de pointes :

- Antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, hydroquinidine, disopyramide)

- Antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide)

- Certains antipsychotiques (par exemple thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine,

trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide,

halopéridol, dropéridol).

- Autres produits (par exemple bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine,

mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).

Glycosides digitaliques

Une hypokaliémie induite par les thiazidiques ou une hypomagnésémie peuvent favoriser la survenue

d’arythmie induite par les digitaliques (voir rubrique 4.4).

Digoxine

Lors de l’administration concomitante de telmisartan et de digoxine, une augmentation médiane de la

concentration plasmatique maximale (49 %) et minimale (20 %) en digoxine a été observée. Surveiller

les taux de digoxine lors de l’initiation, de l’ajustement ou de l’arrêt du telmisartan afin de les

maintenir dans la fourchette thérapeutique.

Autres agents antihypertenseurs

Le telmisartan peut augmenter l’effet hypotenseur d’autres agents antihypertenseurs.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-

angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de

conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une

fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération

de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul

médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Antidiabétiques (oraux et insuline)

Un ajustement posologique du traitement antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

Metformine

La metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risque d’acidose lactique pouvant être

induit par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l’HCTZ.

Cholestyramine et résines chélatrices

L’absorption de l’HCTZ est diminuée en présence de résines échangeuses d’anions.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Les AINS (par exemple acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires, les inhibiteurs de la

COX-2 et les AINS non-sélectifs) peuvent diminuer les effets diurétique, natriurétique et

antihypertenseur des diurétiques thiazidiques ainsi que l’effet antihypertenseur des antagonistes des

récepteurs de l’angiotensine II.

Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou les

patients âgés dont la fonction rénale est altérée) l’association d’antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine II et d’agents inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut entraîner une dégradation

supplémentaire de la fonction rénale, notamment une insuffisance rénale aiguë, généralement

réversible. Par conséquent, principalement chez les patients âgés, l’association devra être utilisée avec

prudence. Les patients devront être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera

mise en place à l’initiation du traitement concomitant puis périodiquement par la suite.

Dans une étude, la co-administration du telmisartan et du ramipril a conduit à une augmentation d’un

facteur 2,5 de l’ASC

0-24

et de la C

max

du ramipril et du ramiprilate. La pertinence clinique de cette

observation n’est pas connue.

Amines vasopressives (par exemple noradrénaline)

L’effet des amines vasopressives peut être diminué.

Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine)

L’effet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé par l’HCTZ.

Médicaments utilisés pour le traitement de la goutte (par exemple probénécide, sulfinpyrazone et

allopurinol)

L’HCTZ pouvant augmenter les taux sériques d’acide urique, une adaptation de la posologie des

médicaments uricosuriques peut être nécessaire, en particulier une augmentation des doses de

probénécide et sulfinpyrazone. L’administration de dérivés thiazidiques peut accroître le risque de

réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.

Sels de calcium

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter les taux sériques de calcium en diminuant son excrétion.

En cas de prescription d’une supplémentation calcique ou de médicaments d’épargne calcique (par

exemple, un traitement à la vitamine D), la calcémie doit être surveillée et la dose du traitement

adaptée en fonction de la calcémie.

Bêtabloquants et diazoxide

L’effet hyperglycémiant des bêta-bloquants et du diazoxide peut être augmenté par les dérivés

thiazidiques.

Agents anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène)

Ces médicaments peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques en diminuant la

motilité gastrointestinale et le taux de vidange gastrique.

Amantadine

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter les risques d’effets indésirables liés à l’amantadine.

Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide, méthotrexate)

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et

potentialiser leurs effets myélosuppressifs.

Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, le baclofène et l’amifostine peuvent potentialiser

les effets hypotenseurs de tous les antihypertenseurs, y compris ceux du telmisartan. De plus, l’alcool,

les barbituriques, les narcotiques ou les antidépresseurs peuvent potentialiser le risque d’hypotension

orthostatique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) est déconseillée pendant le

trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2

ème

trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de telmisartan/HCTZ chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir

rubrique 5.3).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux

IEC au 1

trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation

du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas de données

épidémiologiques contrôlées disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1

trimestre de la

grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le

traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui

envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un

profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par

ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement antihypertenseur alternatif sera

débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2

ème

et 3

ème

trimestres de la grossesse est connue pour entraîner

une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du

crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir

rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2

ème

trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire

une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les

nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir

rubriques 4.3 et 4.4).

Les données concernant l’utilisation de l’HCTZ pendant la grossesse, et particulièrement pendant le

trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes. L'hydrochlorothiazide traverse la

barrière placentaire. Compte-tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'HCTZ, son utilisation

au cours des 2

ème

et 3

ème

trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et

entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une

thrombopénie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension

gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et d’une

hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez la

femme enceinte sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Allaitement

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation de telmisartan/HCTZ au cours de

l’allaitement, son administration n’est pas recommandée. Il est conseillé d’utiliser des traitements

alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour

l’allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

L'hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques

administrés à fortes doses, provoquant une diurèse intense, peuvent inhiber la sécrétion de lait.

L'utilisation de telmisartan/HCTZ pendant l'allaitement n’est pas recommandée. Si l’association

telmisartan/HCTZ est utilisée pendant l’allaitement, les doses doivent être aussi faibles que possible.

Fertilité

Aucune étude sur la fertilité humaine n’a été menée avec l’association à dose fixe ni avec les

substances utilisées séparément.

Dans des études pré-cliniques, aucun effet du telmisartan et de l’HCTZ n’a été observé sur la fécondité

des mâles et des femelles.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

MicardisPlus peut avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines. Des sensations vertigineuses, une syncope ou des vertiges peuvent occasionnellement

survenir lors de la prise de médicaments antihypertenseurs tels que l’association telmisartan/HCTZ.

Si ces événements indésirables surviennent, le patient doit éviter de réaliser des tâches potentiellement

dangereuses, telles que conduire un véhicule ou utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la sensation vertigineuse. Des angioedèmes

graves peuvent survenir à une fréquence rare ( 1/10 000, < 1/1 000).

L’incidence globale des effets indésirables rapportés avec telmisartan/HCTZ a été comparable à celle

observée avec le telmisartan seul au cours des essais cliniques randomisés incluant 1471 patients

traités par l’association telmisartan-HCTZ (835) ou par le telmisartan seul (636). Aucune relation

linéaire n’a été mise en évidence entre la dose et le taux de survenue des effets indésirables, aucune

relation n’a été identifiée avec le sexe, l’âge, ou l’ethnie des patients.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables survenus plus fréquemment (p  0,05) au cours du développement clinique chez

les patients traités par telmisartan-HCTZ que chez les patients sous placebo sont présentés dans le

tableau ci-dessous selon la classification système-organe-classe. Les effets indésirables déjà observés

pour chacune des substances actives prises individuellement peuvent survenir en cas de traitement par

telmisartan/HCTZ, même s’ils n’ont pas été observés au cours du développement clinique.

Les effets indésirables signalés par le passé avec l’une ou l’autre des substances sont susceptibles de

survenir avec MicardisPlus, même s’ils n’ont pas été observés lors des essais cliniques menés avec ce

produit.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence en utilisant la classification

Très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, <1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare

( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la

base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre

décroissant de gravité.

Tableau 1 : Tableau des effets indésirables (MedDRA) observés lors des études contrôlées contre

placebo et après la commercialisation

Classe de

systèmes

d’organes

MedDRA

Effet indésirable

Fréquence

MicardisPlus Telmisartan

Hydrochlorothiazide

Infections et

infestations

Sepsis y compris

d’évolution fatale rare

Bronchite rare

Pharyngite rare

Sinusite rare

Infections des voies

respiratoires

supérieures peu fréquent

Infections des voies

urinaires peu fréquent

Cystite peu fréquent

Tumeurs

bénignes,

malignes et non

précisées (incl

kystes et

polypes)

Cancer de la peau

non mélanome

(carcinome

basocellulaire et

carcinome

épidermoïde)

fréquence

indéterminée

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique

Anémie peu fréquent

Éosinophilie rare

Thrombocytopénie rare rare

Purpura

thrombopénique rare

Anémie aplasique

fréquence

indéterminée

Anémie

hémolytique très rare

Aplasie médullaire très rare

Leucopénie très rare

Agranulocytose très rare

Affections du

système

immunitaire

Réaction

anaphylactique rare

Hypersensibilité rare très rare

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition

Hypokaliémie peu fréquent très fréquent

Hyperuricémie rare fréquent

Hyponatrémie rare rare fréquent

Hyperkaliémie peu fréquent

Hypoglycémie

(chez les patients

diabétiques) rare

Hypomagnésémie fréquent

Hypercalcémie rare

Alcalose

hypochlorémique très rare

Perte d’appétit fréquent

Hyperlipidémie très fréquent

Hyperglycémie rare

Diabète sucré

insuffisamment

contrôlé rare

Affections

psychiatriques

Anxiété peu fréquent rare

Dépression rare peu fréquent rare

Insomnie rare peu fréquent

Troubles du

sommeil rare rare

Affections du

système nerveux

Sensation

vertigineuse fréquent rare

Syncope peu fréquent peu fréquent

Paresthésie peu fréquent rare

Somnolence rare

Céphalée rare

Affections

oculaires

Troubles de la

vision rare rare rare

Vision floue rare

Glaucome aigu à

angle fermé

fréquence

indéterminée

Épanchement

choroïdien

fréquence

indéterminée

Affections de

l’oreille et du

labyrinthe

Vertige peu fréquent peu fréquent

Affections

cardiaques

Tachycardie peu fréquent rare

Arythmie peu fréquent rare

Bradycardie peu fréquent

Affections

vasculaires

Hypotension peu fréquent peu fréquent

Hypotension

orthostatique peu fréquent peu fréquent fréquent

Vascularite

nécrosante très rare

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Dyspnée peu fréquent peu fréquent

Détresse

respiratoire rare très rare

Pneumonie rare très rare

Œdème pulmonaire rare très rare

Toux peu fréquent

Pneumopathie

interstitielle très rare

1,2

Syndrome de

détresse respiratoire

aiguë (SDRA) (voir

rubrique 4.4) très rare

Affections

gastro-

intestinales

Diarrhée peu fréquent peu fréquent fréquent

Sécheresse buccale peu fréquent rare

Flatulence peu fréquent peu fréquent

Douleur

abdominale rare peu fréquent

Constipation rare rare

Dyspepsie rare peu fréquent

Vomissement rare peu fréquent fréquent

Gastrite rare

Gêne abdominale rare rare

Nausée fréquent

Pancréatite très rare

Affections

hépatobiliaires

Anomalie de la

fonction

hépatique/trouble

hépatique rare

rare

Ictère rare

Cholestase rare

Affections de la

peau et du tissu

sous-cutané

Angioedème (y

compris d’évolution

fatale) rare rare

Érythème rare rare

Prurit rare peu fréquent

Rash rare peu fréquent fréquent

Hyperhidrose rare peu fréquent

Urticaire rare rare fréquent

Eczéma rare

Éruption d’origine

médicamenteuse rare

Éruption cutanée

toxique rare

Syndrome de type

lupus très rare

Réactions de

photosensibilité rare

Nécrolyse

épidermique

toxique très rare

Érythème

polymorphe

fréquence

indéterminée

Affections

musculosqueletti

ques et du tissu

conjonctif

Douleur dorsale peu fréquent peu fréquent

Spasmes

musculaires

(crampes dans les

jambes) peu fréquent peu fréquent

fréquence

indéterminée

Myalgie peu fréquent peu fréquent

Arthralgie rare rare

Douleur dans les

membres (douleur

dans les jambes) rare rare

Douleur tendineuse

(symptômes de type

tendinite) rare

Lupus

érythémateux

disséminé rare

très rare

Affections du

rein et des voies

urinaires

Insuffisance rénale peu fréquent

fréquence

indéterminée

Insuffisance rénale

aiguë peu fréquent peu fréquent

Glycosurie rare

Affections des

organes de

reproduction et

du sein

Dysfonction

érectile peu fréquent fréquent

Troubles

généraux et

anomalies au site

d’administration

Douleur thoracique peu fréquent peu fréquent

Syndrome

pseudo-grippal rare rare

Douleur rare

Asthénie (faiblesse) peu fréquent

fréquence

indéterminée

Fièvre

fréquence

indéterminée

Investigations

Augmentation de

l’uricémie peu fréquent rare

Élévation de la

créatinine sanguine rare peu fréquent

Élévation de la

créatine

phosphokinase

sanguine (CKP) rare rare

Élévation des

enzymes hépatiques rare rare

Baisse du taux

d’hémoglobine rare

Basé sur les études après commercialisation.

Voir les sous-rubriques ci-dessous pour plus d’informations.

Les effets indésirables sont survenus avec une fréquence similaire chez les patients traités par le

telmisartan ou le placebo. L’incidence globale des effets indésirables observés lors du développement

clinique avec le telmisartan (41,4 %) a été comparable à celle observée dans le groupe placebo (43,9 %).

Les effets indésirables mentionnés ci-dessus ont été observés lors des essais cliniques menés chez des

patients traités avec du telmisartan pour une hypertension ou chez des patients âgés de 50 ans et plus

présentant un risque élevé d’évènements cardiovasculaires.

Description des effets indésirables sélectionnés

Anomalie de la fonction hépatique/atteinte hépatique

La plupart des cas d’anomalie de la fonction hépatique/d’atteinte hépatique rapportés après la mise sur

le marché du telmisartan sont survenus chez des patients japonais. Les patients japonais sont plus

susceptibles de présenter ces effets indésirables.

Sepsis

Dans l’essai PRoFESS, une incidence plus élevée des sepsis a été observée chez les patients sous

telmisartan par rapport aux patients sous placebo. Cet évènement peut être dû au hasard ou lié à un

mécanisme actuellement inconnu (voir rubrique 5.1).

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathie interstitielle suite à la prise du telmisartan ont été rapportés après la mise sur

le marché. Cependant, une relation de causalité n’a pas été établie.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative

dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les informations disponibles concernant le surdosage en telmisartan dans l’espèce humaine sont

limitées. Le degré d’élimination de l’HCTZ par hémodialyse n’a pas été établi.

Symptômes

Les manifestations les plus importantes d’un surdosage en telmisartan ont été

l’hypotension et la tachycardie ; une bradycardie, des étourdissements, des vomissements, une

augmentation de la créatinine sérique et une insuffisance rénale aiguë ont également été rapportés. Un

surdosage en HCTZ induit une déplétion en électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie) et une

hypovolémie résultant d’une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus fréquents d’un

surdosage sont des nausées et une somnolence. Une hypokaliémie peut entraîner des spasmes

musculaires et/ou accentuer des troubles du rythme dus à la prise conjointe d’un digitalique ou de

certains anti-arythmiques.

Traitement

Le telmisartan n'est pas éliminé par hémofiltration et n’est pas dialysable. Une surveillance étroite du

patient doit être instaurée, ainsi qu’un traitement symptomatique et de soutien. La prise en charge doit

tenir compte du temps écoulé depuis l’ingestion et de la sévérité des symptômes. L’administration de

médicaments émétiques et/ou un lavage gastrique peuvent être envisagés. Le charbon actif peut

s’avérer utile pour le traitement d’un éventuel surdosage. Un bilan électrolytique et un contrôle de la

créatininémie doivent être effectués fréquemment. En cas d’hypotension, le patient doit être étendu sur

le dos, et un traitement par une solution saline de remplissage vasculaire doit être instauré rapidement.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) et

diurétiques, Code ATC : C09DA07.

MicardisPlus est une association d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, le telmisartan, et

d’un diurétique thiazidique, l’hydrochlorothiazide. L’association de ces principes actifs permet une

additivité de leurs effets antihypertenseurs, et une réduction de la pression artérielle plus importante

que celle observée avec chaque principe actif pris séparément. Pris quotidiennement, MicardisPlus

entraîne une réduction efficace et progressive de la pression artérielle dans la fourchette des doses

thérapeutiques.

Mécanisme d’action

Le telmisartan est un antagoniste spécifique du récepteur de type AT

de l’angiotensine II, efficace par

voie orale. Le telmisartan présente une très forte affinité pour le récepteur AT

de l’angiotensine II. Il

déplace l’angiotensine II de son site de fixation sur ce récepteur, responsable des effets connus de

l’angiotensine II. Il n’a aucun effet agoniste partiel sur le récepteur AT

. Le telmisartan se fixe

sélectivement sur le récepteur AT

. La liaison au récepteur est de longue durée. Le telmisartan n’a pas

d’affinité pour d’autres récepteurs, y compris pour le récepteur AT

et les autres récepteurs AT moins

bien caractérisés. Le rôle fonctionnel de ces récepteurs n’est pas connu, de même que l’effet produit

par une forte stimulation de ces récepteurs par l’angiotensine II, dont les taux sont augmentés en cas

de traitement par le telmisartan. Les taux plasmatiques d’aldostérone sont abaissés en cas de traitement

par le telmisartan. Le telmisartan n’inhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pas les

canaux ioniques. Le telmisartan n’inhibe pas l’enzyme de conversion de l’angiotensine (kininase II),

enzyme également responsable de la dégradation de la bradykinine. Il n’y a donc pas lieu de craindre

une potentialisation des effets indésirables liés à la bradykinine.

Une dose de 80 mg de telmisartan administrée à des volontaires sains inhibe presque totalement

l’augmentation de pression artérielle médiée par l'angiotensine II. L'effet inhibiteur est maintenu sur

24 heures, et reste mesurable 48 heures après la prise.

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l’activité antihypertensive des

diurétiques thiazidiques n’est pas totalement connu. Les thiazidiques agissent sur le mécanisme de

réabsorption tubulaire des électrolytes en augmentant l’excrétion du sodium et du chlore en quantités

comparables. L’action diurétique de l’HCTZ diminue le volume plasmatique, augmente l’activité de la

rénine plasmatique et la sécrétion d’aldostérone, entraînant une augmentation de l’élimination urinaire

du potassium et du bicarbonate et une diminution du potassium sérique. L’association avec le

telmisartan tend à s’opposer à la perte potassique associée au traitement diurétique, vraisemblablement

par inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. L’effet diurétique apparaît dans les

2 heures suivant l’administration de l’HCTZ et l’effet maximal est observé au bout de 4 heures

environ. L’effet persiste environ 6 à 12 heures.

Effets pharmacodynamiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle

Après la première prise de telmisartan, l’effet antihypertenseur se manifeste progressivement au cours

des 3 premières heures. En général, la réduction maximale de la pression artérielle est obtenue 4 à

8 semaines après le début du traitement. Elle persiste pendant un traitement au long cours.

Les mesures de pression artérielle en ambulatoire montrent que l'effet antihypertenseur persiste au

cours des 24 heures suivant l'administration, y compris pendant les quatre dernières heures qui

précèdent la prise suivante. Le rapport vallée/pic régulièrement supérieur à 80 %, mesuré pour des

doses de 40 mg et 80 mg au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, le confirme.

Chez les patients hypertendus, le telmisartan diminue la pression artérielle systolique et diastolique

sans modifier la fréquence cardiaque. L'effet antihypertenseur du telmisartan est comparable à celui

observé avec des médicaments antihypertenseurs d'autres classes (cette efficacité a été mise en

évidence au cours d'essais cliniques comparatifs versus amlodipine, aténolol, énalapril,

hydrochlorothiazide et lisinopril).

En cas d'interruption brusque du traitement par le telmisartan, la pression artérielle revient

progressivement en quelques jours à sa valeur initiale avant traitement, sans effet rebond.

Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan à des inhibiteurs de l’enzyme de conversion,

l’incidence de la toux sèche a été significativement plus faible dans les groupes de patients traités par

le telmisartan que dans les groupes de patients traités par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

Efficacité et sécurité cliniques

Prévention cardiovasculaire

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint

Trial) a comparé les effets du telmisartan, du ramipril et de l’association de telmisartan et de ramipril

sur les évènements cardiovasculaires chez 25 620 patients âgés de 55 ans ou plus avec des antécédents

de coronaropathie, d’accident vasculaire cérébral, d’AIT, d’artériopathie périphérique ou un diabète de

type 2 associé à une atteinte d’organe cible documentée (par exemple rétinopathie, hypertrophie

ventriculaire gauche, macro- ou microalbuminurie), ce qui représente une population à risque

d’évènements cardiovasculaires.

Les patients étaient randomisés dans un des trois groupes de traitement suivants : telmisartan 80 mg

(n = 8 542), ramipril 10 mg (n = 8 576), ou association de telmisartan 80 mg et de ramipril 10 mg

(n = 8 502), et ont été suivis sur une durée moyenne d’observation de 4,5 ans.

Le telmisartan a montré un effet similaire au ramipril sur la réduction du critère principal composite

comprenant le décès de cause cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal, l’accident vasculaire

cérébral non fatal ou l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive. L’incidence du critère

principal était similaire dans les groupes telmisartan (16,7 %) et ramipril (16,5 %). Le hazard ratio

pour le telmisartan par rapport au ramipril était de 1,01 (IC

97, 5 %

[0,93 ; 1,10],

p (non infériorité) = 0,0019 par rapport à la borne de non infériorité de 1,13). Le taux de mortalité

global était de 11,6 % et de 11,8 % chez les patients traités respectivement par telmisartan et ramipril.

Le telmisartan s’est montré d’efficacité similaire au ramipril sur le critère secondaire pré-défini

comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal, et l’accident

vasculaire cérébral non fatal [0,99 (IC

97, 5 %

[0,90 ; 1,08], p (non-infériorité) = 0,0004)], correspondant

au critère principal d’évaluation dans l’étude de référence HOPE (The Heart Outcomes Prevention

Evaluation Study) qui avait étudié l’effet du ramipril par rapport au placebo.

TRANSCEND a randomisé des patients intolérants aux IEC, ayant par ailleurs les même critères

d’inclusion que ceux de l’étude ONTARGET, dans les groupes telmisartan 80 mg (n = 2954) ou

placebo (n = 2972), les deux traitements étaient donnés en ajout des traitements standards. La durée

moyenne de suivi était de 4 ans et 8 mois. Aucune différence statistiquement significative dans

l’incidence du critère principal composite (décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non

fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive)

n’a été trouvée [15,7 % dans le groupe telmisartan et 17,0 % dans le groupe placebo avec un hazard

ratio de 0,92 (IC

95 %

[0,81 ; 1,05], p = 0,22)]. Il a été montré un bénéfice du telmisartan par rapport au

placebo sur le critère secondaire composite pré-défini comprenant le décès d’origine cardiovasculaire,

l’infarctus du myocarde non fatal, et l’accident vasculaire cérébral non fatal [0,87 (IC

95 %

[0,76 ; 1,00],

p = 0,048)]. Il n’a pas été démontré de bénéfice sur la mortalité cardiovasculaire (hazard ratio

1,03, IC

95 %

[0,85 ; 1,24]).

La toux et les angioedèmes ont été moins fréquemment rapportés chez les patients traités par

telmisartan par rapport aux patients traités par ramipril, alors que l’hypotension a été plus

fréquemment rapportée avec le telmisartan.

L’association de telmisartan et de ramipril n’a pas apporté de bénéfice supplémentaire comparé au

ramipril ou au telmisartan seuls. La mortalité cardiovasculaire et la mortalité globale étaient

numériquement plus importantes avec l’association. De plus, l’incidence d’hyperkaliémie,

d’insuffisance rénale, d’hypotension et de syncope était significativement plus élevée dans le groupe

prenant l’association. Par conséquent, l’utilisation de l’association de telmisartan et de ramipril n’est

pas recommandée dans cette population.

Dans l’essai « Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes » (PRoFESS), mené chez

des patients âgés de 50 ans et plus qui avaient récemment présenté un accident vasculaire cérébral

(AVC), une incidence plus élevée des sepsis a été observée chez les patients sous telmisartan par

rapport aux patients sous placebo, 0,70 % versus 0,49 % (RR 1,43 ; IC

95%

[1,00 ; 2,06]) ; l’incidence

des sepsis d’évolution fatale a été plus élevée chez les patients sous telmisartan (0,33 %) par rapport à

celle observée chez les patients sous placebo (0,16 %) (RR 2,07 ; IC

95%

[1,14 ; 3,76]). L’incidence plus

élevée des sepsis associés au telmisartan peut être dûe au hasard ou liée à un mécanisme actuellement

inconnu.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des

récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et

contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global

Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie

cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte

des organes cibles. Pour des informations plus détaillées, voir la rubrique ci-dessus « Prévention

cardiovasculaire ».

L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de

néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique

significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a

été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou

d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la

similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie

diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement

standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance

rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en

raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire

et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le

groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels

que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le

groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Des études épidémiologiques ont mis en évidence une réduction de la mortalité et de la morbidité

cardiovasculaires lors des traitements à long terme par l’HCTZ.

Les effets de l’association à doses fixes telmisartan-hydrochlorothiazide sur la mortalité et la

morbidité cardiovasculaire sont actuellement inconnus.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative

dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population

composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la

population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été

associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB

et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation

dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association

possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été

appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les

risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de

confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée

(~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir

aussi rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les

résultats d’études réalisées avec MicardisPlus dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique

atteinte d’hypertension artérielle (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage

pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’administration concomitante de l’HCTZ et du telmisartan ne modifie pas la pharmacocinétique de

l’un ou l’autre des principes actifs chez le sujet sain.

Absorption

Telmisartan : Après administration par voie orale, les concentrations plasmatiques maximales de

telmisartan sont atteintes 30 minutes à 1 heure 30 après la prise. La biodisponibilité absolue du

telmisartan pour les doses de 40 et 160 mg est respectivement de 42 et 58 %. La prise de nourriture

diminue légèrement la biodisponibilité du telmisartan avec une réduction de la surface sous la courbe

des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) d'environ 6 % pour une dose de 40 mg et

d’environ 19 % pour une dose de 160 mg. A partir de la troisième heure suivant la prise, les

concentrations plasmatiques sont similaires, que le telmisartan ait été pris à jeun ou avec un repas.

Cette faible diminution de l’ASC ne provoque toutefois pas de réduction cliniquement significative de

l’effet thérapeutique. L’administration répétée de telmisartan n’entraîne pas d’accumulation

plasmatique significative.

Hydrochlorothiazide : Après administration orale de l’association à doses fixes, les concentrations

plasmatiques maximales d’HCTZ sont atteintes 1 à 3 heures après la prise. La biodisponibilité absolue

de l’HCTZ, basée sur l’excrétion rénale cumulée est d’environ 60 %.

Distribution

Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (à plus de 99,5 %), essentiellement à

l’albumine et à l’alpha

-glycoprotéine acide. Le volume apparent de distribution du telmisartan est

d’environ 500 litres, ce qui indique l’existence d’une distribution tissulaire.

L’hydrochlorothiazide est lié à 64 % aux protéines plasmatiques et son volume apparent de

distribution est de 0,8 ± 0,3 L/kg.

Biotransformation

Le telmisartan est métabolisé par glucuronoconjugaison et forme un dérivé acylglucuronide

pharmacologiquement inactif, seul métabolite identifié chez l’homme. Après administration d’une

dose unique de telmisartan radiomarqué, le glucuronide représente environ 11 % de la radioactivité

mesurée au niveau du plasma. Les isoenzymes du cytochrome P450 ne participent pas au métabolisme

du telmisartan.

L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé chez l’homme.

Élimination

Telmisartan : Après administration intraveineuse ou orale de telmisartan radiomarqué, la majeure

partie de la dose administrée (plus de 97 %) est éliminée par voie fécale, par excrétion biliaire. Seule

une quantité minime est éliminée par voie urinaire. La clairance plasmatique totale du telmisartan

après administration orale est supérieure à 1500 mL/min. La demi-vie terminale d’élimination est

supérieure à 20 heures.

L’hydrochlorothiazide est excrété presque totalement sous forme inchangée par voie urinaire. Près de

60 % de la dose orale sont éliminés au cours des premières 48 heures. La clairance rénale est

d’environ 250 à 300 mL/min. La demi-vie terminale d’élimination de l’hydrochlorothiazide est de 10 à

15 heures.

Linéarité/non-linéarité

Telmisartan : La pharmacocinétique du telmisartan administré par voie orale n’est pas linéaire aux

doses comprises entre 20 et 160 mg avec une augmentation plus importante des concentrations

plasmatiques (C

max

et ASC) pour des doses croissantes. L’administration répétée de telmisartan

n’entraîne pas d’accumulation plasmatique significative.

L’hydrochlorothiazide présente une pharmacocinétique linéaire.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Patients âgés

La pharmacocinétique du telmisartan ne diffère pas entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Sexe

Les concentrations plasmatiques du telmisartan sont généralement 2 à 3 fois plus élevées chez la

femme que chez l’homme. Toutefois, au cours des essais cliniques, aucune modification significative

sur la réduction de la pression artérielle ou l’incidence des hypotensions orthostatiques n’a été mise en

évidence chez la femme. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Chez la femme, une

tendance à des concentrations plasmatiques d’HCTZ plus élevées que chez l’homme a également été

mise en évidence. Cette tendance n’a pas été jugée cliniquement pertinente.

Insuffisance rénale

Des concentrations plasmatiques plus faibles ont été observées chez des patients présentant une

insuffisance rénale et traités par dialyse. Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques

chez les patients insuffisants rénaux et n’est pas dialysable. La demi-vie d’élimination n’est pas

modifiée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Chez les patients dont la fonction rénale est

altérée, le taux d’élimination de l’HCTZ est réduit. Au cours d’une étude réalisée chez des patients

présentant une clairance de la créatinine moyenne de 90 mL/min, la demi-vie d’élimination de l’HCTZ

était augmentée. Chez les patients anuriques fonctionnels, la demi-vie d’élimination est d’environ

34 heures.

Insuffisance hépatique

Des études de pharmacocinétique menées chez des insuffisants hépatiques ont montré une

augmentation de la biodisponibilité absolue jusqu’à environ 100 %. La demi-vie d’élimination n’est

pas modifiée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.

5.3 Données de sécurité préclinique

Au cours des études précliniques de sécurité réalisées avec l’association telmisartan-HCTZ chez le rat

et le chien normotendus, des doses produisant une exposition comparable à celle observée dans la

fourchette des doses thérapeutiques n’ont pas montré d’effets autres que ceux déjà observés avec les

principes actifs pris individuellement. Les résultats des études de toxicologie n’ont pas d’implication

en thérapeutique humaine.

Les études précliniques déjà réalisées avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et des

antagonistes de l’angiotensine II ont mis en évidence les anomalies toxicologiques suivantes :

diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite), modifications

des paramètres hémodynamiques rénaux (augmentation du taux plasmatique d’urée et de créatinine),

augmentation de l’activité rénine plasmatique, hypertrophie/hyperplasie des cellules

juxtaglomérulaires et lésions de la muqueuse gastrique. Les lésions gastriques peuvent être prévenues

ou limitées par un apport sodé oral et par le regroupement des animaux. Chez le chien, on a observé

une dilatation et une atrophie des tubules rénaux. Ces effets sont considérés comme étant dus à

l’activité pharmacologique du telmisartan. Aucun effet n’a été observé sur la fertilité des mâles et des

femelles avec le telmisartan.

Aucun effet tératogène n'a été clairement identifié, cependant à des doses toxiques de telmisartan un

effet sur le développement postnatal de la descendance des animaux, tels qu’une diminution du poids

des petits et un retard de l’ouverture des yeux, a été observé.

Aucun effet mutagène et aucun effet clastogène significatif n’ont été mis en évidence pour le

telmisartan lors des études in vitro et aucun effet cancérogène n’a été observé lors d’études menées

chez le rat et la souris. Les études menées avec l’HCTZ ont mis en évidence des effets génotoxiques et

carcinogènes équivoques dans certains modèles expérimentaux.

Voir la rubrique 4.6 pour les données concernant le potentiel foetotoxique de l’association

telmisartan/hydrochlorothiazide.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

Amidon de maïs

Méglumine

Cellulose microcristalline

Povidone (K25)

Oxyde de fer rouge (E172)

Hydroxyde de sodium

Carboxymethylamidon sodique (type A)

Sorbitol (E420).

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la

température. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette aluminium/aluminium (PA/Al/PVC/Al ou PA/PA/Al/PVC/Al). Une plaquette contient 7 ou

10 comprimés.

Présentations :

- Boîtes de 14, 28, 56, 84 ou 98 comprimés ou

- Plaquettes pour délivrance à l’unité avec 28 x 1, 30 x 1 ou 90 x 1 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

MicardisPlus doit être conservé dans son blister scellé en raison de la propriété hygroscopique des

comprimés. Les comprimés doivent être sortis du blister juste avant l’administration.

Occasionnellement, on a pu observer un décollement de la pellicule externe des plaquettes entre les

alvéoles. Aucune précaution particulière n’est nécessaire dans un tel cas.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

55216 Ingelheim am Rhein

Allemagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg comprimés

EU/1/02/213/001-005, 011, 013-014

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg comprimés

EU/1/02/213/006-010, 012, 015-016

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 avril 2002

Date du dernier renouvellement : 23 avril 2007

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

MicardisPlus 80 mg/25 mg comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 80 mg de telmisartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé contient 99 mg de lactose monohydraté, ce qui équivaut à 94 mg de lactose

anhydre.

Chaque comprimé contient 338 mg de sorbitol (E 420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé ovale bicouche jaune et blanc de 6,2 mm gravé du logo du laboratoire et du code ‘H9’.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

L’association à doses fixes MicardisPlus (80 mg de telmisartan / 25 mg d’hydrochlorothiazide

(HCTZ)) est indiquée chez les adultes dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée sous

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg (80 mg de telmisartan / 12,5 mg d’HCTZ) ou chez des adultes

antérieurement stabilisés par le telmisartan et l’HCTZ administrés séparément.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

L’association à doses fixes doit être utilisée chez les patients dont la pression artérielle n’est pas

suffisamment contrôlée par le telmisartan en monothérapie. Il est recommandé d’adapter les doses de

chacune des substances actives prises individuellement avant de passer à l’association à doses fixes.

La substitution directe du telmisartan en monothérapie par l’association à doses fixes peut être

envisagée, en fonction de la situation clinique.

 MicardisPlus 80 mg/25 mg peut être administré en une prise par jour aux patients dont la

pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par MicardisPlus 80 mg/12,5 mg ou chez

des patients antérieurement stabilisés par le telmisartan et l’HCTZ administrés séparément.

MicardisPlus est également disponible sous deux autres dosages : 40 mg/12,5 mg et 80 mg/12,5 mg.