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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IXIARO suspension injectable
Vaccin de l’encéphalite japonaise (inactivé, adsorbé)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 dose (0,5 ml) d’IXIARO contient:
Virus de l’encéphalite japonaise, souche SA
14
-14-2 (inactivé)
1,2
6 AU
3
Activité correspondante ≤ 460 ng DE
50
1
Produite sur cellules Vero
2
Adsorbée sur hydroxyde d’aluminium hydraté (environ 0,25 milligramme d’Al
3+
)
3
Unités antigène
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose unique de 0,5 ml et moins de 1
mmol (23 mg) de sodium par dose unique de 0,5 ml
c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans potassium » et « sans sodium ». Ce produit peut contenir des traces
résiduelles de métabisulfite de sodium, inférieures au seuil de détection
La composition en sels de la solution saline tamponnée phosphate 0,0067 M (en PO
4
) est comme suit :
NaCl – 9 mg/ml
KH
2
PO
4
– 0,144 mg/ml
Na
2
HPO
4
– 0,795 mg/ml
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Suspension injectable.
Liquide transparent avec un précipité blanc.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
IXIARO est indiqué pour l’immunisation active contre l’encéphalite japonaise chez l’adulte, l’adolescent,
l’enfant et le nourrisson de plus de 2 mois.
L’administration d’IXIARO doit être envisagée chez les sujets exposés à un risque d’infection par le virus
lors d’un voyage ou dans le cadre de leur activité professionnelle.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Adultes (18 à ≤ 65 ans)
La primo-vaccination consiste en deux injections séparées de 0,5 ml chacune, administrées selon le schéma
conventionnel suivant :
Première dose : jour 0.
Seconde dose : 28 jours après la première dose.
Schéma de vaccination rapide
Les adultes âgés de 18 à ≤ 65 ans peuvent être vaccinés suivant un schéma de vaccination rapide comme
suit :
3
Première dose : jour 0.
Seconde dose : 7 jours après la première dose.
Quel que soit le schéma, la primo-vaccination doit être achevée au minimum une semaine avant l’exposition
potentielle au virus de l’encéphalite japonaise (VEJ) (voir rubrique 4.4).
Il est recommandé aux personnes ayant reçu la première dose d’IXIARO de terminer le schéma de primo-
vaccination en 2 doses avec IXIARO.
Chez les sujets n’ayant reçu qu’une seule dose en primo-vaccination, une protection totale contre la maladie
pourrait ne pas être obtenue. Certaines données montrent, après une seconde injection administrée jusqu'à
11 mois après la première, des taux élevés de séroconversion (voir section 5.1).
Dose de rappel
Une dose de rappel (troisième dose) doit être administrée au cours de la seconde année (c.-à-d. 12-24 mois)
après la primo-vaccination, avant une exposition potentielle au virus de l’encéphalite japonaise (VEJ). Les
personnes à risque continu d'infection par le virus de l'encéphalite japonaise (personnel de laboratoire ou
personnes résidant dans une zone endémique) doivent recevoir une dose de rappel 12 mois après la primo-
vaccination (voir rubrique 5.1).
Les données de séroprotection à long terme après une première dose de rappel administrée entre 12 et
24 mois après la primo-vaccination suggèrent qu’une seconde dose de rappel devrait être administrée 10 ans
après la première dose de rappel, avant une exposition potentielle au VEJ.
Personnes âgées (> 65 ans)
La primo-vaccination consiste en deux injections séparées de 0,5 ml chacune, administrées selon le schéma
conventionnel suivant :
Première dose le jour 0.
Seconde dose : 28 jours après la première dose.
La primo-vaccination doit être achevée au minimum une semaine avant l’exposition potentielle au virus de
l’encéphalite japonaise (VEJ) (voir rubrique 4.4).
Il est recommandé aux personnes ayant reçu la première dose d’IXIARO de terminer le schéma de primo-
vaccination en 2 doses avec IXIARO.
Chez les sujets n’ayant reçu qu’une seule dose en primo-vaccination, une protection totale contre la maladie
pourrait ne pas être obtenue. Certaines données montrent, après une seconde injection administrée jusqu’à
11 mois après la première, des taux élevés de séroconversion (voir rubrique 5.1).
Dose de rappel
Comme avec de nombreux vaccins, la réponse immunitaire induite par IXIARO est plus faible chez les
personnes âgées que chez les adultes plus jeunes. La durée de la protection étant incertaine chez les
personnes âgées, une dose de rappel (troisième dose) doit être envisagée avant toute exposition au virus de
l'EJ. La séroprotection à long terme après une dose de rappel n’est pas connue.
Population pédiatrique
Enfants et adolescents âgés de 3 ans à moins de 18 ans
La primo-vaccination consiste en deux injections séparées de 0,5 ml chacune, administrées selon le schéma
suivant :
Première dose : jour 0.
Seconde dose : 28 jours après la première dose.
Enfants âgés de 2 mois à moins de 3 ans
La primo-vaccination consiste en deux injections séparées de 0,25 ml chacune, administrées selon le schéma
suivant :
Première dose : jour 0.
Seconde dose : 28 jours après la première dose.
4
Voir la rubrique 6.6 pour les consignes de préparation de la dose de 0,25 ml pour les enfants âgés de 2 mois à
moins de 3 ans.
Il est recommandé aux personnes ayant reçu la première dose d’IXIARO de terminer le schéma de primo-
vaccination en 2 doses avec IXIARO.
Dose de rappel (enfants et adolescents)
Une dose de rappel (troisième dose) doit être administrée au cours de la seconde année (c’est-à-dire 12 -
24 mois) après la primo-vaccination, avant une exposition potentielle au VEJ.
Les enfants et les adolescents présentant un risque continu d’infection par le virus de l’encéphalite japonaise
(car ils résident dans une zone endémique) doivent recevoir une dose de rappel 12 mois après la primo-
vaccination (voir rubrique 5.1).
Les enfants et les adolescents entre 3 ans et moins de 18 ans doivent recevoir une seule dose de rappel de
0,5 ml.
Les enfants entre 14 mois et moins de 3 ans doivent recevoir une seule dose de rappel de 0,25 ml.
Voir la rubrique 6.6 pour en savoir plus sur la préparation d’une dose de 0,25 ml pour les enfants entre
2 mois et moins de 3 ans.
Aucune donnée de séroprotection à long terme au-delà de deux ans après l’administration du premier rappel
1 an après la primo-vaccination n’a été générée chez les enfants.
Enfants âgés de moins de 2 mois
La sécurité et l’efficacité d’IXIARO chez les enfants âgés de moins de 2 mois n’ont pas été établies. Aucune
donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Le vaccin doit être administré par injection intramusculaire dans le muscle deltoïde. Chez les nourrissons, la
région antérolatérale de la cuisse peut être utilisée comme site d’injection. IXIARO ne doit jamais être
injecté par voie intravasculaire.
L’administration concomitante d’IXIARO avec d'autres vaccins injectables nécessite d’utiliser des seringues
distinctes, ainsi que des sites d’injection différents.
Exceptionnellement, IXIARO peut également être administré par voie sous-cutanée chez les sujets présentant
une thrombocytopénie ou un risque d’hémorragies en raison de l’apparition possible d’un saignement lors de
l’administration par voie intramusculaire. L’administration sous-cutanée peut entraîner une réponse
insuffisante au vaccin (voir rubrique 4.4). Il convient toutefois de noter que l’on ne dispose pas de données
d’efficacité clinique appuyant l’administration par voie sous-cutanée.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou aux résidus
(sulfate de protamine, formaldéhyde, albumine sérique bovine, ADN de la cellule hôte, métabisulfite de
sodium [voir la rubrique 2.], protéine de la cellule hôte).
La seconde dose du vaccin ne doit pas être administrée aux sujets ayant présenté des réactions
d’hypersensibilité après l’administration de la première dose.
L’administration du vaccin doit être différée chez les patients présentant une affection fébrile aiguë sévère.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
5
Comme avec tous les vaccins injectables, il est recommandé de toujours disposer d’un traitement médical
approprié et d’assurer une surveillance afin de traiter les rares cas de réaction anaphylactique survenant après
l’administration du vaccin.
IXIARO ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire.
Comme tous les vaccins, IXIARO peut ne pas protéger tous les sujets vaccinés.
IXIARO ne protège pas de l’encéphalite causée par d’autres micro-organismes.
Comme pour toute injection intramusculaire, ce vaccin ne doit pas être administré par voie intramusculaire
chez les sujets présentant une thrombocytopénie, une hémophilie ou un risque d’hémorragies (voir rubrique
4.2).
Chez l’adulte, des taux de séroconversion de 29,4 % et 97,3 % ont été respectivement observés 10 jours
après la première dose par voie i.m. et une semaine après la seconde dose par voie i.m selon le schéma
conventionnel. Après une immunisation selon le schéma rapide, un taux de séroconversion de 99 % a été
observé 7 jours après la seconde dose par voie i.m. Par conséquent, la primo-vaccination doit être achevée au
minimum une semaine avant l’exposition potentielle au virus de l’encéphalite japonaise (VEJ).
La protection contre l'encéphalite japonaise n'est pas assurée tant que la seconde dose n'a pas été administrée.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Administration concomitante d’IXIARO avec d’autres vaccins :
L’administration concomitante d’IXIARO, du vaccin inactivé contre l’hépatite A et du vaccin inactivé
rabique selon deux schémas différents a été évaluée dans des études cliniques. Aucun impact sur la réponse
immunitaire aux vaccins contre le VEJ, l'hépatite A ou le virus de la rage n'a été observé (voir rubrique 5.1).
L'administration concomitante d’IXIARO avec d'autres vaccins étudiés n’a pas entraîné de modification de
leur profil de sécurité.
Une réponse immunitaire satisfaisante peut ne pas être obtenue chez les patients sous traitement
immunosuppresseur ou présentant un déficit immunitaire.
Population pédiatrique
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez l’enfant et l’adolescent.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe peu de données sur l’utilisation d’IXIARO pendant la grossesse. Des données de pertinence clinique
incertaine ont été obtenues dans des études menées chez l’animal (voir rubrique 5.3). Par mesure de
précaution, l’utilisation d’IXIARO doit être évitée pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si IXIARO est excrété dans le lait humain.
Aucun effet sur le nouveau-né/le nourrisson allaité n’est anticipé, étant donné que l’exposition systémique de
la femme allaitante à IXIARO est négligeable. Cependant, en l’absence de données et par mesure de
précaution, l’utilisation d’IXIARO doit être évitée pendant l’allaitement.
Fertilité
Une étude menée chez le rat n’a pas mis en évidence d’effets du vaccin sur la reproduction féminine, le poids
fœtal, la survie et le développement de la descendance.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
IXIARO n’a
aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser
des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
6
La sécurité d’IXIARO a été évaluée dans des études cliniques contrôlées et non contrôlées menées sur 5 021
adultes sains (de pays non endémiques) et sur 1 559 enfants et adolescents (principalement issus de pays
endémiques).
Des effets indésirables systémiques ont été rapportés chez environ 40 % des sujets vaccinés et des réactions
au site d’injection ont été rapportées chez environ 54 % des sujets vaccinés. Ils surviennent habituellement
dans les trois premiers jours suivant la vaccination, sont généralement légers et disparaissent au bout de
quelques jours. Aucune augmentation du nombre d’effets indésirables n’a été constatée entre l’administration
de la première dose et l’administration de la seconde ou à la suite de la dose de rappel chez les adultes.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les adultes sont : céphalées (20 %), myalgies
(13 %) douleur au site d’injection (33 %), sensibilité au site d’injection (33 %) et fatigue (12,9 %).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les enfants et les adolescents sont : fièvre,
diarrhée, syndrome pseudo-grippal, irritabilité, douleur au site d’injection, sensibilité au site d’injection et
rougeur au site d’injection (voir tableau 1).
Les effets indésirables sont énumérés selon les fréquences suivantes :
Très fréquents : ≥ 1/10
Fréquents : ≥ 1/100, < 1/10
Peu fréquent s: ≥ 1/1 000, < 1/100
Rares : ≥ 1/10 000, < 1/1 000
adultes et personnes âgées (> 65 ans)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent : lymphadénopathie
Rare : thrombocytopénie
Affections du système nerveux
Très fréquent : céphalées
Peu fréquents : migraine, sensation vertigineuse
Rares : paresthésie, névrite, dysgueusie, syncope*
Affections oculaires
Rare : œdème de la paupière
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent : vertiges
Affections cardiaques
Rares : palpitations, tachycardie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare : dyspnée
Affections gastro-intestinales
Fréquent : nausées
Peu fréquents : vomissements, diarrhée, douleurs abdominales
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquents : rash, prurit, hyperhidrose
Rares : urticaire, érythème
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent : myalgies
Peu fréquent : raideur musculo-squelettique, arthralgies
Rares : douleurs aux extrémités
7
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquents : douleur au site d’injection, sensibilité au site d’injection, fatigue
Fréquents : syndrome pseudo-grippal, pyrexie, autres réactions au site d’injection (par ex., rougeur,
induration, tuméfaction, prurit)
Peu fréquents : frissons, malaise, asthénie
Rare : œdème périphérique
* Signalée également par l'expérience post-commercialisation.
Tests Biologiques
Peu fréquent : élévation des enzymes hépatiques
Population pédiatrique (2 mois – moins de 18 ans)
Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables observés chez les enfants (2 mois à < 3 ans) ayant reçu la dose
de 0,25 ml et chez les enfants et adolescents (3 ans à < 18 ans) ayant reçu la dose de 0,5 ml.
Fréquence des effets indésirables (%) en fonction de la dose et de
l’âge
Classe de systèmes d’organes
Terme privilégié
0,25 ml
N = 783
2 mois à < 3 ans
0,5 ml
N = 628
3 ans à < 18 ans
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Lymphadénopathie
0,1
0,0
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Appétit diminué
8,2
1,9
Affections du système nerveux
Céphalées
2,9
6,1
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Toux
0,5
0,3
Affections gastro-intestinales
Diarrhée
11,9
1,4
Vomissements
7,3
1,9
Nausées
3,9
1,9
Douleur abdominale
0,1
0,0
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Rash
6,3
1,4
Affections musculo-squelettiques
et systémiques
Myalgies
3,0
7,1
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration
Pyrexie
28,5
10,4
Syndrome pseudo-grippal
10,9
2,9
Irritabilité
10,9
1,9
Fatigue
3,5
3,5
Rougeur au site d’injection
10,0
4,1
Douleur au site d’injection
6,1
14,1
Sensibilité au site d’injection
4,2
14,7
Gonflement au site d’injection
3,6
2,2
Induration au site d’injection
1,2
1,9
Démangeaisons au site d’injection
0,6
1,6
8
Investigations
Élévation des enzymes hépatiques
0,5
0,2
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet
une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent
tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucun symptôme inhérent au surdosage n’a été rapporté.
Population pédiatrique :
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté dans la population pédiatrique. L’administration, par inadvertance,
d’une dose de 0,5 ml d’IXIARO chez des enfants âgés de 1 à 3 ans ne pose pas de problème de sécurité (voir
rubrique 5.1).
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : vaccins, vaccins viraux, vaccins contre l’encéphalite, code ATC : J07BA02
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action des vaccins contre l’encéphalite japonaise (EJ) est mal connu. Des études menées
chez l’animal ont montré que le vaccin stimule le système immunitaire et induit la production d’anticorps
dirigés contre le VEJ, le plus souvent protecteurs. Des épreuves de provocation ont été réalisées chez des
souris traitées avec des sérums humains anti-IXIARO. Ces études ont révélé que la quasi-totalité des souris
chez qui le titre mesuré au test de neutralisation par réduction des plages (PRNT) était supérieur ou égal à
1:10 étaient protégées lors d’une infection d’épreuve létale par le virus de l’encéphalite japonaise.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité d’IXIARO n’a fait l’objet d’aucune étude prospective. L’immunogénicité d’IXIARO a été
étudiée chez environ 3 119 adultes sains inclus dans sept essais de phase III randomisés et contrôlés et cinq
essais de phase III non contrôlés, et chez environ 550 enfants en bonne santé inclus dans deux essais de
phase III randomisés et contrôlés et deux essais de phase III non contrôlés.
Essai pivot d’immunogénicité (chez l’adulte)
L’immunogénicité du vaccin a été évaluée dans un essai clinique de phase III multicentrique, randomisé et
avec traitement de référence mené à l’insu de l’investigateur auprès de 867 sujets sains de sexe masculin et
féminin recevant IXIARO ou le vaccin contre le VEJ homologué aux États-Unis, JE-VAX (administré les
jours 0, 7 et 28 par injection sous-cutanée). Les co-critères d’évaluation primaires étaient le taux de
séroconversion (titre des anticorps anti-VEJ ≥ 1:10) et la moyenne géométrique des titres (MGT) au jour 56,
déterminée à l’aide d’un test de neutralisation par réduction des plages (PRNT) pour l’ensemble de la
population de l’étude.
Au jour 56, la proportion de sujets ayant présenté une séroconversion était similaire dans les deux bras de
traitement (96,4 % contre 93,8 % sous IXIARO et JE-VAX, respectivement). Au jour 56, la MGT avait
augmenté pour atteindre 243,6 sous IXIARO et 102,0 pour JE-VAX, respectivement. Les réponses
immunitaires induites par IXIARO n’étaient pas substantiellement inférieures à celles induites par JE-VAX
(tableau 2).
9
Tableau 2 : Taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres associés à IXIARO et JE-VAX dans
la population per protocole. Les titres d’anticorps neutralisants dirigés contre le VEJ ont été
déterminés en utilisant la souche SA
14
-14-2 du VEJ.
Taux de séroconversion
Date
IXIARO
N=365
% (n)
JE-VAX
N=370
% (n)
Visite 0 (sélection)
0
0
Visite 3 (jour 28)
54 (197)
86,8 (321)
Visite 4 (jour 56)
96,4 (352)
93,8 (347)
Moyenne géométrique des titres (par PRNT)
Date
IXIARO
N=365
MGT (n)
JE-VAX
N=370
MGT (n)
Visite 0 (sélection)
5,0 (365)
5,0 (370)
Visite 3 (jour 28)
17,4 (363)
76,9 (367)
Visite 4 (jour 56)
243,6 (361)
102,0 (364)
Dans cette étude comparative avec traitement de référence, l’impact de l’âge sur la réponse immunitaire à
IXIARO et JE-VAX a été évalué en tant que critère d’évaluation secondaire. Les sujets âgés de 50 ans et
plus (N=262, âge moyen : 59,8) ont été comparés à ceux âgés de moins de 50 ans (N=605, âge moyen :
33,9).
Aucune différence significative n’a été observée entre le taux de séroconversion induit par IXIARO et celui
induit par JE-VAX chez les sujets de moins de 50 ans par rapport à ceux âgés de 50 ans et plus au jour 28 ou
56 après la vaccination. Au jour 28, la moyenne géométrique des titres était significativement plus élevée
chez les sujets âgés de moins de 50 ans que chez ceux âgés de 50 ans et plus dans le bras JE-VAX (80,9
contre 45,9, p=0,0236). Toutefois, aucune différence significative n’a été observée au jour 56 dans ce groupe
de traitement. Aucun effet significatif de l’âge sur la moyenne géométrique des titres n’a été observé dans le
bras recevant IXIARO. En ce qui concerne les taux de séroconversion, aucune différence significative n’a été
observée entre le groupe de sujets de moins de 50 ans et le groupe de sujets âgés de 50 ans et plus au jour 28
ou au jour 56 dans l’un ou l’autre des bras de traitement.
Persistance des anticorps (chez l’adulte)
La persistance des anticorps a été évaluée dans une étude de suivi de phase III non contrôlée menée chez des
sujets ayant achevé deux études pivots et reçu au moins une dose d’IXIARO. L’immunogénicité à long terme
d’IXIARO a été évaluée jusqu'au mois 24 suivant la primo-vaccination dans un sous-groupe de 181 sujets
(population en intention de traiter [ITT]) et jusqu'au mois 36 chez 152 sujets.
Le pourcentage de sujets avec un titre en anticorps neutralisants ≥1:10 (PRNT
50
) et la moyenne géométrique
des titres aux mois 2, 6, 12, 24 et 36 sont présentés dans le tableau 3 pour la population en intention de
traiter.
10
Tableau 3 : Pourcentage de sujets avec titre en anticorps neutralisants ≥1:10 (PRNT
50
) et moyenne
géométrique des titres (MGT) aux mois 2, 6, 12, 24 et 36 après la vaccination par IXIARO (population ITT)
Pourcentage de sujets avec titre ≥1:10
MGT
Date
% (n/N)
Intervalle de
confiance à 95 %
MGT (N)
Intervalle de
confiance à 95 %
Mois 2
98,9 (179/181)
[96,1 ; 99,7]
310,8 (181)
[268,8 ; 359,4]
Mois 6
95,0 (172/181)
[90,8 ; 97,4]
83,5 (181)
[70,9 ; 98,4]
Mois 12
83,4 (151/181)
[77,3 ; 88,1]
41,2 (181)
[34,4 ; 49,3]
Mois 24
81,8 (148/181)
[75,5 ; 86,7]
44,3 (181)
[36,7 ; 53,4]
Mois 36
84,9 (129/152)
[78,32 ; 89,70]
43,8 (152)
[36,5 ; 52,6]
La baisse de la MGT observée était telle qu’attendue et comparable à celle rapportée avec d’autres vaccins
inactivés contre l’EJ.
Une autre étude de suivi ouverte de phase III a évalué la persistance des anticorps jusqu'à 24 mois après la
primo-vaccination. Un total de 116 sujets ayant reçu le schéma recommandé de primo-vaccination par
IXIARO ont été inclus. Le pourcentage de sujets avec un titre en anticorps neutralisants ≥1:10 était de
82,8 % (IC à 95 % : 74,9 ; 88,6, N=116) au mois 6 et de 58,3 % au mois 12 (IC à 95 % : 49,1 ; 66,9, N=115).
Au mois 24, 48,3% (IC à 95 % : 39,4 ; 57,3, N=116) des sujets ayant terminé la primo-immunisation
recommandée présentaient toujours des titres PRNT
50
≥1:10. La MGT de ces sujets s'élevait à 16,2 (IC à
95 % : 13,8 ; 19,0) au mois 24.
Immunisation de rappel (chez l’adulte)
Dans une étude ouverte non contrôlée de phase III, une dose unique de rappel de 6 µg d'IXIARO (0,5 ml) a
été administrée au mois 15 après la primo-immunisation. Tous les 198 sujets traités ont été inclus dans les
populations ITT et de sécurité.
Le pourcentage de sujets avec un titre en anticorps neutralisants ≥1:10 (PRNT
50
) et la MGT en fonction du
temps figurent au tableau 4 :
Tableau 4 : Pourcentage de sujets avec un titre en anticorps neutralisants ≥1:10 (PRNT
50
) et MGT avant et
aux mois 1, 6 et 12 après une dose unique de rappel de 6 µg (0,5 ml) administrée aux sujets 15 mois après la
primo-immunisation par IXIARO recommandée (population ITT)
Pourcentage de sujets avec un titre PRNT
50
≥1:10
MGT
IC à 95 %
IC à 95 %
Avant rappel, jour 0
(n=198)
69,2 %
[62,4 % ; 75,2 %] 22,5
[19,0 ; 26,7]
Jour 28 (n=198)
100,0 %
[98,1 % ; 100,0 %]
900,1
[742,4 ; 1 091,3]
Mois 6 (n=197)
98,5 %
[95,6 % ; 99,5 %]
487,4
[390,7 ; 608,1]
Mois 12 (n=194)
98,5 %
[95,6 % ; 99,5 %]
361,4
[294,5 ; 443,5]
Persistance des anticorps après la vaccination de rappel (adultes)
Dans une prolongation ouverte non contrôlée de l’étude sur les rappels décrite ci-dessus, 67 sujets ont fait
l’objet d’un suivi pour déterminer les titres d’anticorps de neutralisation du VEJ environ 6 ans après
l’injection d’une dose de rappel. 96 % des sujets (64/67) possédaient encore des niveaux protecteurs
d’anticorps (PRNT
50
≥1:10), avec une MGT de 148 (IC à 95 % : 107 ; 207). La modélisation mathématique a
été appliquée pour déterminer la durée moyenne de protection. Ce modèle permet d’estimer que la durée
moyenne de protection sera de 14 ans et que 75 % des personnes vaccinées conserveront un taux protecteur
d’anticorps (PRNT
50
≥1:10) pendant 10 ans. Un second rappel doit donc être administrée 10 ans après la
11
première dose de rappel, administrée 1 an après la primo-vaccination, avant toute exposition potentielle au
VEJ.
Schéma d’immunisation rapide (adultes)
L’immunogénicité d’IXIARO administré selon un schéma de vaccination rapide a été évaluée lors d’une
étude de phase III randomisée, menée à l’insu de l’investigateur. Un total de 217 sujets âgés de 18 à ≤ 65 ans
ont reçu une dose d’IXIARO avec un vaccin rabique inactivé (Rabipur) le jour 0 et le jour 7 selon un schéma
de vaccination rapide et 56 sujets ont reçu une dose d’IXIARO seule le jour 0 et le jour 28 selon le schéma
d’immunisation conventionnel. La proportion de sujets ayant présenté une séroconversion à 7 et 28 jours
après la dernière immunisation était similaire dans les deux schémas. Les taux de séroconversion et les titres
d’anticorps sont également restés élevés de manière comparable jusqu’à 12 mois après la première
immunisation dans ces deux schémas (tableau 5).
Le schéma rapide a été testé pour l’administration concomitante d’IXIARO et de Rabipur, mais il peut
également servir pour administrer uniquement l'IXIARO, car aucune interférence dans la réponse
immunitaire des deux vaccins n’a été observée (voir la section 4.5).
.
Tableau 5 : Taux de séroconversion et MGT des anticorps neutralisants anti-VEJ les jours 0, 14, 21, 35,
56 et 365 après l’immunisation avec IXIARO et un vaccin rabique inactivé selon un schéma
rapide et avec IXIARO seul selon un schéma conventionnel (population per protocole)
Taux de séroconversion
(pourcentage de sujets avec un titre
PRNT
50
≥1:10)
MGT
(test de neutralisation par réduction des plages)
Schéma rapide
% (n/N)
Schéma
conventionnel
% (n/N)
Schéma rapide
(N)
Schéma
conventionnel
(N)
Schéma de
vaccination
IXIARO - Jour 0, 7
Rabipur - Jour 0, 3, 7
IXIARO - Jour 0, 28
-
IXIARO - Jour 0, 7
Rabipur - Jour 0, 3, 7
IXIARO - Jour 0, 28
-
Jour 0
6 (13/215)
9 (5/55) 5,63 (215)
5,73 (55)
Jour 14
99 (206/209)
NA
715 (209)
NA
Jour 21
100 (207/208)
NA
1 255 (208)
NA
Jour 35
99 (203/206)
100 (47/47)
690 (206)
376 (47)
Jour 56
98 (200/204)
100 (49/49)
372 (204)
337 (49)
Jour 365
94 (188/199)
88 (42/48)
117 (199)
39 (48)
NA = non applicable
Primo-immunisation incomplète (chez l’adulte)
L'immunogénicité de doses de rappel a également été évaluée par une étude examinant la persistance de
l'immunité à la suite de différents schémas de primo-immunisation (2x6 µg : N=116, 1x12 µg : N=116 ou
1x6 µg : N=117). Une dose unique de rappel de 6 µg (0,5 ml) était administrée 11 ou 23 mois après la
première dose aux sujets avérés séronégatifs (titres PRNT
50
< 1:10) aux mois 6 et/ou 12 après la primo-
immunisation. Les résultats indiquent que la deuxième injection de primo-immunisation peut s'administrer
jusqu'à 11 mois après la première. Les réponses immunitaires à d'autres doses à des moments différents après
la primo-immunisation complète ou incomplète figurent au tableau 6.
12
Tableau 6 : Taux de séroconversion (TSC) et MGT quatre semaines après une dose unique de rappel de 6 µg
administrée à des sujets avec titre PRNT
50
<1:10 (PRNT
50
<1:10 signifie que le sujet n'est plus séroprotégé)
au mois 11 ou 23 après la primo-immunisation par IXIARO recommandée (2x6 µg) ou incomplète (1x6 µg)
(population ITT)
(n / N)
TSC
MGT
[IC à 95 %]
Rappel après la primo-immunisation
recommandée (2x6 µg)
Rappel au mois 11
(17/17)
100 %
673,6
[378,7 ; 1 198,2]
Rappel au mois 23
(27/27) 100 %
2536,7
[1 467,7 ;
4 384,4]
Deuxième dose après primo-
immunisation incomplète (1x6 µg)
Deuxième dose au mois 11
(99/100) 99 %
504,3
[367,3 ; 692,3]
Deuxième dose au mois 23
(5/5)
100 %
571,4
[88,2 ; 3 702,9]
Administration concomitante (chez l’adulte)
Administration concomitante d’IXIARO et du vaccin inactivé contre l’hépatite A (VHA) (HAVRIX 1440)
L’administration concomitante d’IXIARO et du vaccin inactivé contre l’hépatite A (VHA) (HAVRIX 1440)
a été étudiée dans un essai clinique. Aucun impact sur la réponse immunitaire au virus de l’EJ et au VHA,
respectivement, n’a été observé. L’étude a montré que l’administration concomitante d’IXIARO et du vaccin
inactivé contre l’hépatite A par rapport aux vaccins administrés seuls ne diminuait substantiellement ni la
MGT d’anticorps neutralisants anti-VEJ et d’anticorps anti-VHA, ni le taux de séroconversion (TSC) pour
ces deux types d’anticorps (tableau 7).
Tableau 7 : Taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres d’anticorps neutralisants anti-VEJ au
jour 56 et taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres d’anticorps anti-VHA au
jour 28 dans la population per protocole
Taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres d’anticorps neutralisants anti-VEJ à J56
TSC (%)
MGT
IC à 95 %
Groupe C: IXIARO + HAVRIX1440
100,0
202,7
[153,7 ; 261,2]
Groupe A: IXIARO + Placebo
98,2
192,2
[147,9 ; 249,8]
Taux de séroconversion et titre moyen géométrique d’anticorps anti-VHA au jour 28
TSC (%)
MGT
IC à 95 %
Groupe C: IXIARO + HAVRIX 1440
100,0
150,0
[111,7 ; 202,3]
Groupe B: HAVRIX + Placebo
96,2
124,0
[91,4 ; 168,2]
Administration concomitante d’IXIARO et du vaccin inactivé contre la rage (Rabipur) :
Dans une étude de phase III menée à l’insu de l’investigateur, l’administration concomitante d’IXIARO et de
Rabipur a été étudiée chez des adultes âgés de 18 à ≤ 65 ans et comparée à des vaccinations uniques
respectives réalisées selon un schéma conventionnel. Aucune interférence n’a été observée concernant la
moyenne géométrique des titres (MGT) et les taux de séroconversion des anticorps neutralisants anti-VEJ
(tableau 8). L’absence d’interférence a également été constatée avec la réponse immunitaire à Rabipur
.
13
Tableau 8 : Taux de séroconversion (pourcentage de sujets avec un titre PRNT
50
≥1:10) et MGT (test de
neutralisation par réduction des plages) des anticorps neutralisants anti-VEJ après
l’administration d’IXIARO et de Rabipur selon un schéma conventionnel, population per
protocole
Taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres d’anticorps neutralisants anti-VEJ à J56
TSC [%] (n/N)
MGT [IC à 95 %]
(N)
IXIARO + Rabipur
100
(157/157)
299 [254 ; 352]
(157)
IXIARO
100
(49/49)
337 [252 ; 451]
(49)
Schémas de vaccination : IXIARO : jours 0/28, Rabipur : jours 0/7/28.
Immunogénicité chez les personnes âgées (> 65 ans)
L’immunogénicité d’IXIARO a été évaluée lors d’un essai en ouvert non contrôlé chez 200 personnes en
bonne santé âgées de > 65 à 83 ans, incluant des sujets présentant des affections sous-jacentes stables comme
l'hypercholestérolémie, l'hypertension, une maladie cardiovasculaire ou un diabète non insulino-dépendant.
Les taux d'anticorps neutralisants VEJ ont été déterminés 42 jours après l’injection de la seconde dose de
primovaccination (jour 70). Les personnes âgées présentent une réponse immunitaire plus faible à la
vaccination que les adultes plus jeunes ou les enfants en termes de taux de séroconversion (pourcentage de
sujets avec un titre PRNT
50
≥1:10) et de moyenne géométrique des titres (tableau 9).
Tableau 9 : Taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres des anticorps neutralisants VEJ au
jour 70 chez une population en intention de traiter, population entière de l’étude en fonction de
l’âge
Taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres d’anticorps neutralisants anti-VEJ à J70
n / N
TSC
MGT
IC à 95 %
Population totale de l’étude
128/197
65 %
37
29,2 ;47,8
Groupe > 65 - < 75 ans
113/173
65,3 %
37,2
28,6 ; 48,3
Groupe ≥ 75 ans
15/23 65,2 %
42,2
19,2 ; 92,7
Population pédiatrique
Dans une étude de phase II menée chez des enfants indiens sains âgés d’au moins 1 et de moins de 3 ans,
24 enfants ont reçu une dose de 0,25 ml d’IXIARO (la dose homologuée dans cette tranche d’âge) et
24 enfants ont reçu la dose de 0,5 ml prévue pour les adultes. Bien que limitées, les données obtenues n’ont
montré aucune différence entre la dose de 0,25 ml et la dose de 0,5 ml en termes de profil de sécurité dans
cette tranche d’âge.
Immunogénicité et sécurité d’IXIARO chez l’enfant et l’adolescent dans des pays où l’EJ est endémique
La sécurité et l’immunogénicité d’IXIARO ont été évaluées au cours d’un essai clinique randomisé, contrôlé,
en ouvert, mené aux Philippines où le VEJ est endémique. Le profil de sécurité d’IXIARO a été comparé aux
vaccins de contrôle Havrix (vaccin de l’hépatite A, formulation pédiatrique 720 U / 0,5 ml) et Prevenar
(vaccin pneumococcique conjugué 7-valent [protéine CRM197 de la diphtérie]).
L’évaluation de l’immunogénicité qui a été effectuée dans un sous-groupe de la population de l’étude
comprenait la détermination du taux de séroconversion (TSC), défini comme un titre d’anticorps
neutralisants anti-VEJ ≥ 1:10, la proportion de sujets présentant une multiplication par au moins quatre des
titres d’anticorps et la moyenne géométrique des titres (MGT) au jour 56 et au mois 7, par dose et par groupe
d’âge. Les réponses immunitaires induites par IXIARO sont présentées dans le tableau 10.
14
Tableau 10 : Taux de séroconversion, proportion de sujets présentant une multiplication par au moins 4 des
titres d’anticorps neutralisants anti-VEJ et moyenne géométrique des titres, à l’inclusion dans
l’étude, au jour 56 et au mois 7, stratifiés par groupe d’âge, dans la population en intention de
traiter
Dose de vaccin 0,25 ml 0,5 ml
Groupe d’âge
2 mois –
< 6 mois
6 mois –
< 12 mois
1 an –
< 3 ans
3 ans -
< 12 ans
12 ans -
< 18 ans
Taux de séroconversion en % (n/N)
Avant vaccination 30 % (3/10) 0 % (0/20) 3,2 % (4/125) 16,8 % (17/101) 45,7 % (64/140)
Jour 56
100 % (9/9)
100 % (19/19)
99,2 % (119/120)
100,0 % (100/100)
100 % (137/137)
Mois 7
100 % (10/10) 100 % (18/18) 85,5 % (106/124) 91,0 % (91/100) 97,1 % (133/137)
Proportion de sujets présentant une multiplication ≥ 4 des titres d’anticorps anti-VEJ en % (n/N)
Jour 56
100 (9/9)
94,7 (18/19)
96,7 (116/120)
94,0 (94/100)
77,4 (106/137)
Mois 7
90,0 (9/10)
83,3 (15/18)
75,8 (94/124)
71,0 (71/100)
65,0 (89/137)
Moyenne géométrique des titres (N)
Avant vaccination 8,42 (10) 5
◊
(20) 5,52 (124) 6,54 (101) 13,08 (140)
Jour 56
687,35 (9)
377,79 (19)
258,90 (121)
213,67 (100)
175,63 (137)
Mois 7
159,27 (10)
64,00 (18)
38,91 (125)
43,60 (100)
86,61 (137)
◊Une valeur de 5 a été imputée aux titres négatifs avant vaccination.
La sécurité et la tolérance ont été évaluées dans l’ensemble de la population de l’étude. Les parents ou les
patients ont noté les événements indésirables dans un journal pendant les 7 jours suivant chaque
administration du vaccin. Il a été demandé aux parents ou aux patients de noter les EI spontanés le jour de la
deuxième administration du vaccin et au moment des visites des patients programmées 28 jours (jour 56) et
6 mois (mois 7) après la deuxième administration et qui incluaient un examen médical. Le profil de sécurité
d’IXIARO était comparable aux profils de sécurité d’Havrix et de Prevenar.
Persistance des anticorps et dose de rappel chez les enfants et les adolescents dans les pays où le VEJ est
endémique
La persistance des anticorps neutralisant du VEJ après la primo-vaccination ainsi que la sécurité et
l’immunogénicité d’une dose de rappel IXIARO 12 mois après la primo-vaccination ont été évaluées dans un
essai clinique randomisé, contrôlé, en ouvert, mené aux Philippines où le VEJ est endémique (300 enfants
entre 1,2 et 17,3 ans, âge moyen de 5,3 ans). 150 enfants ont fait l’objet d’un suivi pendant une durée
maximale de 3 ans sans rappel, un autre groupe de 150 enfants a reçu une dose de rappel 1 an après la primo-
vaccination (0,25 ml si moins de 3 ans à la date du rappel et 0,5 ml si 3 ans et plus) et a fait l’objet d’un suivi
pendant deux années supplémentaires. Le taux de séroprotection (TSP) défini en tant que titre en anticorps
neutralisants ≥1:10 et la moyenne géométrique des titres (MGT) sont indiqués dans le tableau 11. La dose de
rappel a induit une hausse prononcée de la MGT et le maintien du taux de séroprotection à 100 % deux ans
après le rappel.
15
Tableau 11 : Taux de séroprotection et moyenne géométrique des titres avec et sans rappel d’IXIARO à 12,
13, 24 et 36 mois, dans la population en intention de traiter
Sans rappel
N = 150
Dose de rappel 12 mois après la primo-vaccination
N = 149
Date après primo-
vaccination
Dose de rappel de 0,25 ml
N=81
Dose de rappel de 0,5 ml
N=67
Taux de séroprotection % (n/N)
Mois 12 89,9 (134/149) 97,5 (79/81) 89,6 (60/67)
Mois 13 nd 100 (81/81) 100,0 (67/67)
Mois 24 89,0 (130/146) 100 (80/80) 100,0 (67/67)
Mois 36 90,1 (128/142) 100,0 (76/76) 100,0 (67/67)
Moyenne géométrique des titres
Mois 12 46 67 40
Mois 13 nd 2 911 1 366
Mois 24 50 572 302
Mois 36 59 427 280
nd = non disponible
Immunogénicité et sécurité chez l’enfant et l’adolescent dans les pays non endémiques
La sécurité et l’immunogénicité d’IXIARO ont été évaluées lors d’un essai clinique non contrôlé, en ouvert,
en cours de réalisation aux États-Unis, en Europe et en Australie chez des volontaires sains hommes et
femmes ayant prévu de voyager dans des zones où le VEJ est endémique. Les enfants et les adolescents âgés
de plus de 3 ans et de moins de 18 ans ont reçu deux doses de 0,5 ml de vaccin et les enfants âgés de plus de
2 mois et de moins de 3 ans ont reçu deux doses de 0,25 ml de vaccin au jour 0 et au jour 28 en injection
intramusculaire. Les données d’immunogénicité ont été évaluées chez 64 sujets. Les TSC et les MGT sont
présentés dans le tableau 12.
Tableau 12 : Taux de séroconversion et moyennes géométriques des titres d’anticorps neutralisants anti-
VEJ par dose de vaccin et par groupe d’âge. Population en intention de traiter.
Dose
d’IXIARO
Moment
TSC
n / N
MGT
IC à 95 %
Groupe d’âge ≥ 2 mois à < 3 ans 0,25 ml Jour 56
100
%
5/5
216,2 106,0 ; 441,0
Mois 7
100 %
2/2
48,0
0,0 ;
3214485,7
Groupe d’âge ≥ 3 ans à < 18 ans 0,5 ml Jour 56
100
%
57/57
340,7
269,8 ; 430,3
Mois 7
90,6 %
29/32
57,1 38,4 ; 84,9
Persistance des anticorps et dose de rappel chez les enfants et les adolescents dans des pays non endémiques
La persistance des anticorps a été évaluée pendant trois ans après la primo-vaccination avec IXIARO lors
d’un essai clinique non contrôlé de suivi en ouvert, réalisé aux États-Unis, en Europe et en Australie. Les
16
données d’immunogénicité à long terme ont été évaluées chez 23 enfants entre 3 et 18 ans (âge moyen de
14,3 ans). Les TSP et les MGT sont présentés dans le tableau 13.
17
Tableau 13 : Taux de séroprotection et moyennes géométriques des titres d’anticorps neutralisants anti-VEJ
par dose de vaccin et par groupe d’âge. Population en intention de traiter
Taux de séroprotection
(% de sujets avec PRNT
50
≥1:10)
% (n/N)
Moyenne géométrique des titres
(test de neutralisation par réduction des
plages
)
MGT [IC de 95 %]
Après dose de primo-
vaccination de
0,25 ml
Après dose de
primo-vaccination
de 0,5 ml
Après dose de
primo-vaccination
de 0,25 ml
Après dose de
primo-vaccination de
0,5 ml
Mois 12
0 % (0/0)
89,5 % (17/19) -
48 [28 ; 80]
Mois 24
100 % (1/1)
90,9 % (20/22)
193 [nd]
75 [46 ; 124]
Mois 36
100 % (1/1)
88,9 % (16/18)
136 [nd]
61 [35 ; 106]
nd L’intervalle de confiance à 95% n’a pas pu être déterminé (données basées sur un seul sujet)
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Non applicable.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données relatives à la toxicité préclinique sont limitées.
Dans une étude de toxicité sur la reproduction et le développement pré-/post-natal, aucun effet délétère
associé au vaccin sur la reproduction, le poids fœtal, la survie et le développement de l’enfant n’a été détecté.
Une ossification incomplète de plusieurs parties du squelette a toutefois été observée dans le groupe recevant
2 doses, mais pas dans le groupe recevant 3 doses. Il est pour l’instant difficile de déterminer si ce
phénomène est ou non lié au traitement.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Solution saline tamponnée phosphate composée de :
Chlorure de sodium
Phosphate monopotassique
Phosphate disodique
Eau pour préparations injectables
Pour l’adjuvant, voir rubrique 2.
6.2 Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
18
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage d’origine à
l’abri de la lumière.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
0,5 ml de suspension en seringue préremplie (verre de type I) avec bouchon-piston (élastomère
chlorobutyle). Boîte de 1 seringue avec ou sans aiguille séparée.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
La seringue préremplie est à usage unique ; elle ne doit pas être utilisée pour plus d’une personne. La
seringue préremplie est prête à l’emploi. Si l’aiguille n’est pas fournie, utiliser une aiguille stérile.
Ne pas utiliser le vaccin si l’emballage en aluminium n’est pas intact ou si le conditionnement est
endommagé.
Lors de la conservation du vaccin, un fin dépôt de couleur blanche et un surnageant incolore transparent
peuvent être observés.
Avant l’administration, bien agiter la seringue pour obtenir une suspension blanche, opaque et homogène. Ne
pas administrer si le produit comporte des particules après avoir été agité, si une décoloration est observée ou
si la seringue paraît endommagée.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
Informations sur l’administration d’une dose de 0,5 ml d’IXIARO chez les personnes âgées de 3 ans et plus
Pour l’administration de la totalité de la dose de 0,5 ml, suivre les étapes suivantes :
1. Agiter la seringue pour obtenir une suspension homogène.
2. Enlever le protège embout de la seringue en le dévissant doucement. Ne pas tenter de briser ou
d’arracher le protège embout ; cela pourrait abîmer la seringue.
3. Fixer une aiguille sur la seringue préremplie.
Informations sur la préparation d’une dose de 0,25 ml d’IXIARO pour les enfants âgés de moins de 3 ans
Pour l’administration d’une dose de 0,25 ml chez des enfants âgés de 2 mois à moins de 3 ans, suivre les
étapes suivantes :
1. Agiter la seringue pour obtenir une suspension homogène.
2. Enlever le protège embout de la seringue en le dévissant doucement. Ne pas tenter de briser ou
d’arracher le protège embout ; cela pourrait abîmer la seringue.
3. Fixer une aiguille sur la seringue préremplie.
4. Tenir la seringue en position verticale.
5. Appuyer sur le bouchon-piston jusqu’à la ligne rouge sur le cylindre de la seringue, indiquée par
une flèche rouge (voir Figure 1)*, pour éliminer la quantité en excès
6. Fixer une nouvelle aiguille stérile avant d’injecter la quantité restante.
* Si vous dépassez la ligne rouge lorsque vous appuyez sur le bouton-piston, la dose de 0,25 ml n’est plus
garantie. Une nouvelle seringue doit donc être utilisée.
19
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Valneva Austria GmbH
Campus Vienna Biocenter 3
A-1030 Vienne
Autriche
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/501/001
EU/1/08/501/002
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 31 mars 2009
Date de dernier renouvellement : 28 février 2014
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu
Figure 1 :
Préparation de
la
dose de 0,25 ml
20
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S)
DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
21
A. FABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) active(s) d’origine biologique
Valneva Scotland Ltd.
Oakbank Park Road,
Livingston EH53 0TG
Royaume-Uni
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Valneva Austria GmbH
Campus Vienna Biocenter 3
A-1030 Vienne
Autriche
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
Libération officielle des lots
Conformément à l’article 114 de la Directive 2001/83/CE amendé, la libération officielle des lots sera
effectuée par un laboratoire d’État ou un laboratoire désigné à cet effet.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce médicament
sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles
informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une
étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
22
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
23
A. ÉTIQUETAGE
24
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Boîte extérieure
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IXIARO suspension injectable
Vaccin de l’encéphalite japonaise (inactivé, adsorbé)
Présentation pour l’adulte, l’adolescent et l’enfant
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 dose (0,5 ml) d’IXIARO contient:
6 AU (Unités antigène, correspondant à une activité ≤ 460 ng DE
50
) de virus de l’encéphalite japonaise,
souche SA
14
-14-2 inactivée (produite sur cellules Vero) adsorbée sur hydroxyde d’aluminium hydraté
(environ 0,25 mg d’Al
3+
).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients:
Solution saline tamponnée phosphate composée de chlorure de sodium, de phosphate monopotassique, de
phosphate disodique et d’eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Suspension injectable.
Dose unique de 0,5 ml dans une seringue préremplie.
Dose unique de 0,5 ml dans une seringue préremplie + 1 aiguille
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Administration intramusculaire (IM).
Agiter pour obtenir une suspension homogène.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE, SI NÉCESSAIRE
Ne pas injecter par voie intravasculaire.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP:
25
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
Éliminer le médicament conformément à la réglementation locale en vigueur
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Valneva Austria GmbH
Campus Vienna Biocenter 3
A-1030 Vienna
Austria
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/501/001
EU/1/08/501/002
13. NUMÉRO DU LOT ET CODES PRODUIT
Lot:
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro}
SN: {numéro}
NN: {numéro} >
26
<Sans objet.>
27
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMÉES
OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
Emballage en aluminium
Feuille d’aluminium de couleur blanche ne comportant aucune mention imprimée.
28
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
Étiquette de la seringue préremplie
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
IXIARO suspension injectable
Vaccin de l’encéphalite japonaise
Administration intramusculaire (IM)
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4. NUMÉRO DU LOT
Lot :
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 dose, 0,5 ml
6. AUTRES
À conserver au réfrigérateur
Ne pas congeler
29
B. NOTICE
30
NOTICE: INFORMATION DE L’UTILISATEUR
IXIARO suspension injectable
Vaccin contre l’encéphalite japonaise (inactivé, adsorbé)
Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant que ce vaccin vous soit administré ou soit
administré à votre enfant car elle contient des informations importantes pour vous.
• Gardez cette notice, votre enfant et vous pourriez avoir besoin de la relire.
• Si vous avez d’autres questions, adressez-vous à votre médecin.
• Ce vaccin vous a été personnellement prescrit et/ou a été personnellement prescrit à votre enfant. Ne le
donnez pas à d’autres personnes.
• Si vous et/ou votre enfant ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci
s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?
1. Qu’est-ce que IXIARO et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant que vous et/ou votre enfant receviez IXIARO
3. Comment utiliser IXIARO
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver IXIARO
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. QU’EST-CE QUE IXIARO ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISÉ?
Qu’est-ce que IXIARO?
IXIARO est un vaccin contre le virus de l’encéphalite japonaise.
Le vaccin aide l’organisme à produire son propre mécanisme de défense (les anticorps) pour lutter contre
cette maladie.
IXIARO est utilisé pour prévenir les infections par le virus de l’encéphalite japonaise (VEJ). Le virus est
essentiellement présent en Asie. Il est transmis à l’homme par les moustiques ayant piqué un animal infecté
(des porcs par exemple). Un grand nombre de personnes infectées présentent des symptômes légers, voire
aucun symptôme. Les personnes qui développent une encéphalite japonaise sévère présentent tout d’abord un
syndrome pseudo-grippal, caractérisé par de la fièvre, des frissons, une fatigue, des maux de tête, des nausées
et des vomissements. Le stade précoce de la maladie peut également s’accompagner de confusion et
d’agitation.
IXIARO doit être administré uniquement aux adultes, aux adolescents, aux enfants et aux nourrissons âgés
d’au moins 2 mois voyageant dans des pays où l’encéphalite japonaise est endémique, ou qui présentent un
risque d’infection élevé du fait de leur activité professionnelle.
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS À CONNAÎTRE AVANT QUE VOUS ET/OU
VOTRE ENFANT RECEVIEZ IXIARO?
N’utilisez jamais IXIARO:
• Si vous et/ou votre enfant êtes allergique(s) (hypersensible[s]) à la substance active ou à l’un des
autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
• Si vous et/ou votre enfant avez développé une réaction allergique après avoir reçu une dose précédente
d’IXIARO. Parmi les signes d’une réaction allergique figurent l’éruption cutanée accompagnée de
démangeaisons, l’essoufflement et le gonflement du visage et de la langue.
• Si vous et/ou votre enfant êtes malade(s) avec une fièvre élevée. Dans un tel cas de figure, votre
médecin reportera la vaccination.
Avertissements et précautions
IXIARO ne doit pas être injecté dans un vaisseau sanguin.
31
La primo-immunisation doit être effectuée au minimum une semaine avant l’exposition potentielle au VEJ.
Informez votre médecin:
• Si vous et/ou votre enfant avez eu des problèmes de santé après l’administration d’un précédent
vaccin, quel qu’il soit.
• Si vous et/ou votre enfant souffrez de toute autre allergie connue.
• Si vous présentez un risque d’hémorragies (maladie qui fait que vous et/ou votre enfant saignez plus
que la normale) ou si vous présentez une réduction du nombre de plaquettes sanguines
(thrombocytopénie), qui augmente le risque de saignement ou d’ecchymoses.
• Si votre enfant est âgé de moins de 2 mois, IXIARO n’ayant pas été étudié chez les nourrissons de
moins de 2 mois.
• Si votre système immunitaire ou le système immunitaire de votre enfant ne fonctionne pas
correctement (immunodéficience) ou si vous et/ou votre enfant prenez des médicaments affectant le
système immunitaire (tel qu’un médicament appelé cortisone ou un médicament anticancéreux).
Votre médecin discutera avec vous des risques et bénéfices potentiels associés à IXIARO.
Veuillez noter que:
• IXIARO ne peut pas causer la maladie dont il protège.
• IXIARO ne permet pas de prévenir les infections causées par des virus autres que celui de
l’encéphalite japonaise.
• Comme tous les vaccins, IXIARO peut ne pas protéger tous les sujets vaccinés.
• Vous devez prendre des précautions adéquates pour limiter les piqûres de moustiques (vêtements
appropriés, utilisation de répulsifs, moustiquaires), y compris après que vous et/ou votre enfant ayez
reçu IXIARO.
Autres médicaments et IXIARO
Des études menées chez l’homme visant à évaluer l’efficacité et la tolérance des médicaments (essai
clinique) ont montré qu’IXIARO peut être administré en même temps que le vaccin contre l’hépatite A et le
vaccin contre la rage.
Si vous et/ou votre enfant prenez ou avez pris récemment ou êtes susceptible(s) de prendre un autre
médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, ou si vous avez récemment reçu un autre
vaccin, parlez-en à votre médecin.
Grossesse et allaitement et fertilité
Il existe des données limitées sur l’utilisation d’IXIARO pendant la grossesse ou l’allaitement.
Par mesure de précaution, l’utilisation d’IXIARO doit être évitée pendant la grossesse ou l’allaitement.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez
conseil à votre médecin avant de recevoir ce vaccin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
IXIARO n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines.
IXIARO contient du postassium et du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose unique de 0,5 ml et moins de
1 mmol (23 mg) de sodium par dose unique de 0,5 ml c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans potassium » et
« sans sodium ». Ce produit peut contenir des traces résiduelles de métabisulfite de sodium, inférieures au
seuil de détection
32
3. COMMENT UTILISER IXIARO?
La dose recommandée chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant âgé de 3 ans et plus est de deux injections de
0,5 ml chacune:
• la première injection le jour 0
• la seconde injection 28 jours après la première (jour 28).
Les adultes âgés de 18 à ≤ 65 ans peuvent également être vaccinés comme suit:
• la première injection le jour 0
• la seconde injection 7 jours après la première dose (jour 7).
Nourrissons et enfants âgés de plus de 2 mois et de moins de 3 ans
La dose recommandée chez le nourrisson et l’enfant âgé de plus de 2 mois et de moins de 3 ans est de deux
injections de 0,25 ml chacune:
• la première injection le jour 0
• la seconde injection 28 jours après la première (jour 28).
Les instructions pour la préparation de la dose de 0,25 ml sont données à la fin de cette notice.
Assurez-vous que vous et/ou votre enfant terminez le schéma de vaccination complet, consistant en
2 injections. La deuxième injection doit être faite au moins 1 semaine avant un risque d’exposition au virus
de l’encéphalite japonaise. Dans le cas contraire, vous et/ou votre enfant ne serez pas totalement protégés
contre la maladie.
Chez les adultes, les adolescents, les enfants et les nourrissons d’un an et plus une dose de rappel peut être
administrée dans la deuxième année (c.-à-d. 12-24 mois) après la première dose de la primo-vaccination
recommandée. Chez les adultes, une seconde dose de rappel peut être administrée 10 ans après le premier
rappel. Chez les personnes âgées (> 65 ans), la première dose de rappel peut être administrée plus tôt. Votre
médecin décidera quant à la nécessité d’une dose de rappel et l’intervalle de temps requis.
Administration
IXIARO est injecté dans le muscle de votre bras ou du bras de votre enfant (muscle deltoïde) par votre
médecin ou une infirmière. Il ne doit pas être injecté dans un vaisseau sanguin. Si vous et/ou votre enfant
présentez un risque d’hémorragies, votre médecin pourra décider d’administrer le vaccin sous la peau (par
voie sous-cutanée).
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre
médecin ou à votre pharmacien.
Si vous oubliez d’utiliser IXIARO
Si vous et/ou votre enfant manquez l’une des injections prévues, parlez-en à votre médecin et prenez un
nouveau rendez-vous pour la seconde injection. En l'absence de la seconde injection, vous et/ou votre enfant
ne serez pas entièrement protégés contre la maladie. Certaines données indiquent que la seconde injection
peut être administrée jusqu'à 11 mois après la première.
4. QUELS SONT LES EFFETS INDÉSIRABLES ÉVENTUELS?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde.
La majorité des effets indésirables énumérés ci-dessous ont été observés au cours des essais cliniques. Ces
effets indésirables surviennent habituellement dans les 3 jours qui suivent la vaccination; ils sont
généralement légers et disparaissent après quelques jours.
Très fréquents (affectent plus d’1 utilisateur sur 10):
Maux de tête, douleur musculaire, douleur au site d'injection, sensibilité au site d’injection, fatigue
33
Fréquents (affectent 1 à 10 utilisateurs sur 100):
Nausées, syndrome pseudo-grippal, fièvre, autres réactions au site d’injection (par ex., rougeur, induration,
gonflement, démangeaisons)
Peu fréquents (affectent 1 à 10 utilisateurs sur 1 000):
Vomissements, éruption cutanée, modifications des ganglions lymphatiques, migraine (maux de tête
lancinants, souvent accompagnés de nausées et de vomissements et d’une sensibilité à la lumière), sensation
vertigineuse, vertiges (sensation de perte d’équilibre), diarrhée, maux de ventre, transpiration intense,
démangeaisons, frissons, malaise général, raideur musculo-squelettique, douleurs articulaires, faiblesse,
anomalies biologiques hépatiques (élévation des enzymes hépatiques)
Rares (affectent 1 à 10 utilisateurs sur 10 000):
Palpitations, battements rapides du cœur, difficulté respiratoire, sensation anormale sur la peau (par ex.,
fourmillements), urticaire, rougeur de la peau, douleur dans une jambe ou un bras, manque de plaquettes
sanguines, inflammation de nerfs, gonflement des membres et des chevilles, altération du goût, gonflement
des paupières, évanouissement
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants âgés de 2 mois à moins de 3 ans
Chez les enfants âgés de 2 mois à moins de 3 ans, les effets indésirables suivants ont été observés plus
fréquemment que chez les enfants âgés de plus de 3 ans et de moins de 12 ans, les adolescents et les adultes :
Très fréquents: fièvre (28,9 %), diarrhée (11,8 %), syndrome pseudo-grippal (11,2 %), irritabilité (11,0 %)
Fréquents: perte d’appétit, vomissements, rash cutané
Peu fréquent: toux
Déclaration des effets secondaires
Si vous ou votre enfant ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer
les effets indésirables directement via le système national de déclaration – voir Annexe V. En signalant les
effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. COMMENT CONSERVER IXIARO?
• Tenez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
• N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte et l’étiquette après
« EXP ». La date d’expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
• A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
• Ne pas congeler. Si le vaccin a été congelé, il ne doit pas être utilisé.
• A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.
• Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous et/ou votre enfant n’utilisez plus. Ces mesures
contribueront à protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient IXIARO
1 dose (0,5 ml) d’IXIARO contient: le virus de l’encéphalite japonaise
1,2
, souche SA
14
14-2 inactivé (6 AU
3
),
ce qui
correspond à une activité ≤ 460 ng DE
50
1
Produit sur cellules Vero
2
Adsorbé sur hydroxyde d’aluminium hydraté (environ 0,25 milligramme d’Al
3+
)
3
Unités antigène
34
L’hydroxyde d’aluminium est inclus dans ce vaccin en tant qu’adjuvant.
Les autres composants du vaccin sont les suivants: chlorure de sodium, phosphate monopotassique,
phosphate disodique et eau pour préparations injectables
Qu’est-ce que IXIARO et contenu de l’emballage extérieur
IXIARO est une suspension injectable (0,5 ml dans une seringue en verre avec ou sans aiguille séparée, boîte
de 1 seringue).
IXIARO est une suspension stérile de couleur blanche légèrement laiteuse qui devient homogène après
agitation.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché:
Valneva Austria GmbH
Campus Vienna Biocenter 3
A-1030 Vienne
Autriche
E-Mail: infoixiaro@valneva.com
Fabricant:
Valneva Austria GmbH
Campus Vienna Biocenter 3
A-1030 Vienne
Autriche
Pour toute autre information sur ce médicament, veuillez contacter le Titulaire de l’autorisation de mise sur
le marché à l’adresse e-mail suivante :
infoixiaro@valneva.com
Dernière date à laquelle cette notice a été révisée:
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments: http://www.ema.europa.eu/. Cette notice est disponible dans toutes les langues de
l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments.
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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé:
La seringue préremplie est à usage unique ; elle ne doit pas être utilisée pour plus d’une personne. La
seringue préremplie est prête à l’emploi. Si l’aiguille n’est pas fournie, utiliser une aiguille stérile.
Ne pas utiliser le vaccin si l’emballage en aluminium n’est pas intact ou si le conditionnement est
endommagé.
Lors de la conservation du vaccin, un fin dépôt de couleur blanche et un surnageant incolore transparent
peuvent être observés.
35
Avant l’administration, bien agiter la seringue pour obtenir une suspension blanche, opaque et homogène. Ne
pas administrer si le produit comporte des particules après avoir été agité, si une décoloration est observée ou
si la seringue paraît endommagée.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
Informations sur l’administration d’une dose de 0,5 ml d’IXIARO chez les personnes âgées de 3 ans et plus
Pour l’administration de la totalité de la dose de 0,5 ml, suivre les étapes suivantes :
1. Agiter la seringue pour obtenir une suspension homogène.
2. Enlever le protège embout de la seringue en le dévissant doucement. Ne pas tenter de briser ou
d’arracher le protège embout ; cela pourrait abîmer la seringue.
3. Fixer une aiguille sur la seringue préremplie.
Informations sur la préparation d’une dose de 0,25 ml d’IXIARO pour les enfants âgés de moins de 3 ans
Pour l’administration d’une dose de 0,25 ml chez des enfants âgés de 2 mois à moins de 3 ans, suivre les
étapes suivantes :
1. Agiter la seringue pour obtenir une suspension homogène.
2. Enlever le protège embout de la seringue en le dévissant doucement. Ne pas tenter de briser ou
d’arracher le protège embout ; cela pourrait abîmer la seringue.
3. Fixer une aiguille sur la seringue préremplie.
4. Tenir la seringue en position verticale.
5. Appuyer sur le bouchon-piston jusqu’à la ligne rouge sur le cylindre de la seringue, indiquée par une
flèche rouge (voir Figure 1)*, pour éliminer la quantité en excès
6. Fixer une nouvelle aiguille stérile avant d’injecter la quantité restante.
* Si vous dépassez la ligne rouge lorsque vous appuyez sur le bouton-piston, la dose de 0,25 ml n’est plus
garantie. Une nouvelle seringue doit donc être utilisée.
Figure 1 :
Préparation de la
dose de 0,25 ml
