1
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg comprimés pelliculés
Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 150 mg d’elvitégravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d’emtricitabine et du
fumarate de ténofovir alafénamide, correspondant à 10 mg de ténofovir alafénamide.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé contient 58 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 90 mg d’elvitégravir, 90 mg de cobicistat, 120 mg d’emtricitabine et du
fumarate de ténofovir alafénamide, correspondant à 6 mg de ténofovir alafénamide.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé contient 35 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé en forme de bâtonnet, de couleur verte, de 19 mm x 8,5 mm de dimensions,
portant, sur une face, l’inscription « GSI » et « 510 » sur l’autre face.
Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé en forme de bâtonnet, de couleur verte, de 16 mm x 7 mm de dimensions, portant,
sur une face, l’inscription « GSI » et une barre de sécabilité sur l’autre face.
La barre de sécabilité permet seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses
égales.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Genvoya est indiqué pour le traitement du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)
dépourvu de toute mutation connue pour être associée à une résistance à la classe des inhibiteurs de
l’intégrase, à l’emtricitabine ou au ténofovir chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 2 ans
et plus et pesant au moins 14 kg.
Voir rubriques 4.2 et 5.1.
3
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le
VIH.
Posologie
Adultes et patients pédiatriques pesant au moins 25 kg.
Un comprimé de 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg à prendre une fois par jour avec de la nourriture.
Patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus, pesant au moins 14 kg et moins de 25 kg.
Un comprimé de 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg à prendre une fois par jour avec de la nourriture.
Si le patient oublie de prendre une dose de Genvoya et s’en aperçoit dans les 18 heures suivant l’heure
de prise habituelle, il doit prendre Genvoya dès que possible, avec de la nourriture, et poursuivre le
traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose de Genvoya et s’en aperçoit plus de
18 heures après, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre le
traitement normalement.
Si le patient vomit dans l’heure suivant la prise de Genvoya, il doit prendre un autre comprimé.
Populations particulières
Personnes âgées
Aucune adaptation de la dose de Genvoya n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubriques 5.1
et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la dose de Genvoya n’est nécessaire chez les adultes ou les adolescents (âgés
d’au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg) présentant une clairance de la créatinine (ClCr) estimée
≥ 30 mL/min. Genvoya doit être interrompu chez les patients dont la ClCr estimée diminue en dessous
de 30 mL/min au cours du traitement (voir rubrique 5.2).
Aucune adaptation de la dose de Genvoya n’est nécessaire chez les adultes atteints d’insuffisance
rénale terminale (ClCr estimée < 15 mL/min) placés sous hémodialyse chronique. Toutefois, Genvoya
doit en général être évité, mais peut être utilisé chez ces patients si les bénéfices potentiels sont
considérés comme étant supérieurs aux risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2). Les jours
d’hémodialyse, Genvoya doit être administré après l’hémodialyse.
Genvoya doit être évité chez les patients présentant une ClCr estimée ≥ 15 mL/min et < 30 mL/min ou
< 15 mL/min non placés sous hémodialyse chronique car la sécurité de Genvoya n’a pas été établie
dans ces populations.
Aucune donnée n’est disponible pour émettre des recommandations de posologie chez les enfants âgés
de moins de 12 ans présentant une insuffisance rénale ou chez les enfants de moins de 18 ans atteints
d’insuffisance rénale terminale.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la dose de Genvoya n’est nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B). Genvoya
n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de
Child-Pugh C) ; par conséquent, l’utilisation de Genvoya n’est pas recommandée chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Genvoya chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou pesant < 14 kg n’ont
pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
4
Mode d’administration
Genvoya doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). En
raison de son goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser le comprimé pelliculé. Pour
les patients incapables d’avaler le comprimé entier, celui-ci peut être coupé en deux et les deux
moitiés prises l’une après l’autre, permettant ainsi la prise immédiate de la totalité de la dose.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Co-administration de Genvoya avec les médicaments dont la clairance dépend largement du CYP3A et
pour lesquels les concentrations plasmatiques élevées sont associées à des effets indésirables graves ou
mettant en jeu le pronostic vital. Genvoya ne doit donc pas être co-administré avec les médicaments
suivants (liste non exhaustive) (voir rubriques 4.4 et 4.5) :
• antagonistes des récepteurs alpha-1 adrénergiques : alfuzosine
• antiarythmiques : amiodarone, quinidine
• dérivés de l’ergot de seigle : dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine
• agents de motilité gastro-intestinale : cisapride
• inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase : lovastatine, simvastatine
• agent modifiant les lipides : lomitapide
• neuroleptiques/antipsychotiques : pimozide, lurasidone
• inhibiteurs de la PDE-5 : sildénafil, utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle
pulmonaire
• sédatifs/hypnotiques : midazolam par voie orale, triazolam
Co-administration avec les médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A en raison du
risque potentiel de perte de réponse virologique et de résistance éventuelle à Genvoya. Genvoya ne
doit donc pas être co-administré avec les médicaments suivants (liste non exhaustive) (voir
rubriques 4.4 et 4.5) :
• anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne
• antimycobactériens : rifampicine
• produits à base de plantes : millepertuis (Hypericum perforatum)
Co-administration avec le dabigatran étexilate, un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) (voir
rubrique 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B ou C
Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux
présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement
fatals.
La sécurité et l’efficacité de Genvoya chez les patients co-infectés par le VIH–1 et le virus de
l’hépatite C (VHC) n’ont pas été établies.
Le ténofovir alafénamide est actif contre le virus de l’hépatite B (VHB). L’arrêt du traitement par
Genvoya chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë
sévère de l’hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Genvoya
doivent être étroitement surveillés au plan clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins
après l’arrêt du traitement.
5
Maladie hépatique
La sécurité et l’efficacité de Genvoya chez les patients présentant des troubles sous-jacents
significatifs de la fonction hépatique n’ont pas été établies.
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique
active) ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée
d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces
patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement
devra être envisagé(e).
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir
au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle
de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans
certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de
poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguins
devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les
troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le
VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait
majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles
neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en
particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par
association d’antirétroviraux. À titre d’exemples pertinents, on peut noter entre autres : les rétinites à
cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à
Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si
nécessaire.
L’apparition de maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) a
également été rapportée dans le cadre d’une restauration immunitaire. Cependant, le délai d’apparition
qui a été rapporté est plus variable et ces événements peuvent se produire plusieurs mois après
l’initiation du traitement.
6
Infections opportunistes
L’apparition d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’infection par le VIH reste
possible sous Genvoya ou tout autre traitement antirétroviral. Une surveillance clinique étroite par un
médecin expérimenté dans le traitement des maladies associées à l’infection par le VIH demeure donc
nécessaire.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Néphrotoxicité
Des cas d’insuffisance rénale, y compris d’insuffisance rénale aiguë et de tubulopathie rénale
proximale, ont été rapportés après commercialisation avec des produits contenant du ténofovir
alafénamide. Un risque potentiel de néphrotoxicité résultant d’une exposition chronique à de faibles
doses de ténofovir dans le cadre du traitement par le ténofovir alafénamide ne peut être exclu (voir
rubrique 5.3).
Une évaluation de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients avant, ou à l’instauration
du traitement par Genvoya. Pendant le traitement, une surveillance de la fonction rénale est également
recommandée chez tous les patients, selon l’appréciation clinique. L’arrêt de Genvoya doit être
envisagé chez les patients présentant une diminution cliniquement significative de la fonction rénale
ou des signes de tubulopathie rénale proximale.
Patients atteints d’insuffisance rénale terminale placés sous hémodialyse chronique
Genvoya doit en général être évité, mais peut être utilisé chez les adultes atteints d’insuffisance rénale
terminale (ClCr estimée < 15 mL/min) placés sous hémodialyse chronique si les bénéfices potentiels
sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubrique 4.2). Dans une étude portant sur Genvoya chez
des adultes infectés par le VIH-1 atteints d’insuffisance rénale terminale (ClCr estimée < 15 mL/min)
placés sous hémodialyse chronique, l’efficacité a été maintenue jusqu’à 48 semaines, mais l’exposition
à l’emtricitabine était significativement plus élevée que chez les patients dont la fonction rénale était
normale. Bien qu’aucun nouveau problème de sécurité n’ait été identifié, les conséquences d’une
exposition accrue à l’emtricitabine restent incertaines (voir rubriques 4.8 et 5.2).
Co-administration d’autres médicaments
Certains médicaments ne doivent pas être co-administrés avec Genvoya (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Genvoya ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.5).
Genvoya ne doit pas être administré conjointement à des médicaments contenant du ténofovir
alafénamide, du ténofovir disoproxil, de la lamivudine ou de l’adéfovir dipivoxil, lesquels sont utilisés
dans le traitement de l’infection par le VHB (voir rubrique 4.5).
Impératifs en matière de contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser soit un contraceptif hormonal contenant au moins une
dose de 30 µg d’éthinylestradiol et la drospirénone ou le norgestimate, comme progestatif, soit une
autre méthode de contraception fiable (voir rubriques 4.5 et 4.6). L’utilisation de Genvoya avec des
contraceptifs oraux contenant d’autres progestatifs doit être évitée (voir rubrique 4.5). Une
augmentation des concentrations plasmatiques de drospirénone est attendue en cas de co-
7
administration avec Genvoya et une surveillance clinique est recommandée en raison du risque
potentiel d’hyperkaliémie (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Il a été montré qu’un traitement par cobicistat et elvitégravir au cours des deuxième et troisième
trimestres de grossesse entraîne des expositions plus faibles à l’elvitégravir (voir rubrique 5.2). Les
concentrations en cobicistat diminuent et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La
réduction importante de l’exposition à l’elvitégravir peut entraîner un échec virologique et un risque
accru de transmission de l’infection par le VIH de la mère à l’enfant. Par conséquent, un traitement par
Genvoya ne doit pas être instauré pendant la grossesse et le traitement antirétroviral des femmes ayant
débuté une grossesse pendant un traitement par Genvoya doit être changé (voir rubrique 4.6).
Population pédiatrique
Des réductions de la densité minérale osseuse (DMO) (≥ 4%) de la colonne vertébrale et de l’ensemble
du corps à l’exception de la tête ont été rapportées chez des patients âgés de 3 à < 12 ans recevant du
Genvoya pendant 48 semaines dans l’étude GS-US-292-0106 (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les effets à
long terme des modifications de la DMO sur l’os en croissance, y compris le risque de fracture, sont
incertains. Une approche multidisciplinaire est recommandée pour décider de la surveillance adaptée à
prévoir au cours du traitement.
Excipients
Genvoya contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des troubles héréditaires rares
d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de syndrome de malabsorption du glucose et
du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Genvoya ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments antirétroviraux. Ce document ne
contient donc aucune information relative aux interactions médicamenteuses avec d’autres agents
antirétroviraux (dont les IP et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse [INNTI])
(voir rubrique 4.4). Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Genvoya ne doit pas être administré conjointement à des médicaments contenant du ténofovir
alafénamide, du ténofovir disoproxil, de la lamivudine ou de l’adéfovir dipivoxil utilisés pour le
traitement de l’infection par le VHB.
Elvitégravir
L’elvitégravir est principalement métabolisé par le CYP3A et les médicaments induisant ou inhibant le
CYP3A peuvent altérer l’exposition à l’elvitégravir. La co-administration de Genvoya avec des
médicaments induisant le CYP3A peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de
l’elvitégravir et une réduction de l’effet thérapeutique de Genvoya (voir « Utilisations concomitantes
contre-indiquées » et rubrique 4.3). L’elvitégravir peut potentiellement induire le CYP2C9 et/ou les
enzymes uridine diphosphate glucuronosyltransférases (UGT). Par conséquent, il est susceptible de
provoquer une diminution de la concentration plasmatique des substrats de ces enzymes.
Cobicistat
Le cobicistat est un substrat du CYP3A et un puissant inhibiteur de ce dernier. Le cobicistat est
également un faible inhibiteur du CYP2D6 et il est métabolisé par ce cytochrome, dans une moindre
mesure. Les médicaments inhibant le CYP3A peuvent réduire la clairance du cobicistat, entraînant une
8
augmentation des concentrations plasmatiques du cobicistat. La co-administration de Genvoya avec
des médicaments qui possèdent un/des métabolite(s) actif(s) formé(s) par le CYP3A peut résulter en
une réduction des concentrations plasmatiques de ce(s) métabolite(s) actif(s).
Les médicaments dont le métabolisme dépend largement du CYP3A et qui sont fortement soumis à
l’effet de premier passage sont ceux dont l’exposition risque le plus de connaître d’importantes
augmentations en cas de co-administration avec le cobicistat (voir « Utilisations concomitantes contre-
indiquées » et rubrique 4.3).
Le cobicistat est un inhibiteur des transporteurs suivants : P-gp, protéine de résistance du cancer du
sein (BCRP), polypeptide de transport des anions organiques (OATP) 1B1 et OATP1B3. La
co-administration avec des médicaments qui sont des substrats de la P-gp, de la BCRP, de l’OATP1B1
et de l’OATP1B3 peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ces produits.
Emtricitabine
Les études d’interactions médicamenteuses in vitro et de pharmacocinétique clinique ont montré que
le risque d’interactions liées au CYP, impliquant l’emtricitabine, avec d’autres médicaments est faible.
La co-administration d’emtricitabine avec des médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active
peut augmenter les concentrations de l’emtricitabine et/ou celles du médicament co-administré. Les
médicaments diminuant la fonction rénale peuvent augmenter les concentrations de l’emtricitabine.
Ténofovir alafénamide
Le ténofovir alafénamide est transporté par la P-gp et la BCRP. Les médicaments altérant fortement
l’activité de la P-gp et de la BCRP peuvent provoquer des modifications de l’absorption du ténofovir
alafénamide. Cependant, lors de la co-administration avec le cobicistat contenu dans Genvoya, une
inhibition quasi-maximale de la P-gp par le cobicistat est atteinte, ce qui augmente la disponibilité du
ténofovir alafénamide jusqu’à des niveaux d’exposition comparables à ceux obtenus avec 25 mg de
ténofovir alafénamide administrés seuls. Par conséquent, aucune augmentation supplémentaire de
l’exposition au ténofovir alafénamide après administration de Genvoya conjointement à un autre
inhibiteur de la P-gp et/ou de la BCRP (kétoconazole, p. ex.) n’est attendue. D’après les données
issues d’une étude in vitro, la co-administration du ténofovir alafénamide et d’inhibiteurs de la
xanthine oxydase (fébuxostat, p. ex.) ne devrait pas augmenter l’exposition systémique au ténofovir in
vivo. Les études d’interactions médicamenteuses in vitro et de pharmacocinétique clinique ont montré
que le risque d’interactions liées au CYP, impliquant le ténofovir alafénamide, avec d’autres
médicaments est faible. Le ténofovir alafénamide n’est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. In vivo, le ténofovir alafénamide n’est pas un inhibiteur
ou un inducteur du CYP3A. In vitro, le ténofovir alafénamide est un substrat de l’OATP. Les
inhibiteurs de l’OATP et de la BCRP comprennent la ciclosporine.
Utilisations concomitantes contre-indiquées
La co-administration de Genvoya avec certains médicaments principalement métabolisés par le
CYP3A peut être à l’origine d’une augmentation des concentrations plasmatiques de ces produits, ce
qui peut être associé à un risque potentiel d’effets indésirables graves ou mettant en jeu le pronostic
vital tels que : vasospasme ou ischémie périphériques (avec la dihydroergotamine, l’ergotamine ou
l’ergométrine par ex.), myopathie, notamment rhabdomyolyse (avec la simvastatine ou la lovastatine
par ex.), sédation prolongée ou accrue, ou dépression respiratoire (avec le midazolam par voie orale ou
le triazolam par ex.). La co-administration de Genvoya avec d’autres médicaments principalement
métabolisés par le CYP3A, comme l’amiodarone, le lomitapide, la quinidine, le cisapride, le pimozide,
la lurasidone, l’alfuzosine et le sildénafil utilisé dans l’hypertension artérielle pulmonaire, est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
La co-administration de Genvoya et de certains médicaments inducteurs du CYP3A, comme le
millepertuis (Hypericum perforatum), la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital et la
phénytoïne, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat et
9
d’elvitégravir et, par conséquent, une perte d’effet thérapeutique, et le développement de résistance
(voir rubrique 4.3).
Autres interactions
Le cobicistat et le ténofovir alafénamide ne sont pas des inhibiteurs de l’UGT1A1 humaine in vitro. Il
n’est pas connu si le cobicistat, l’emtricitabine ou le ténofovir alafénamide sont des inhibiteurs des
autres enzymes UGT.
Les interactions entre les composants de Genvoya et les autres médicaments pouvant potentiellement
faire l’objet d’une administration concomitante sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (« ↑ »
représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l’absence de changement). Les interactions
décrites reposent sur des études menées avec Genvoya ou les composants de Genvoya (elvitégravir,
cobicistat, emtricitabine et ténofovir alafénamide) administrés individuellement et/ou en association,
ou constituent des interactions médicamenteuses potentielles pouvant se produire avec Genvoya.
Tableau 1 : interactions entre les composants individuels de Genvoya et d’autres médicaments
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration des
médicaments.
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Genvoya
ANTI-INFECTIEUX
Antifongiques
Kétoconazole (200 mg 2x/jour)/
Elvitégravi r (150 mg 1x/jour)
2
Elvitégravi r :
ASC : ↑ 48 %
C
min
: ↑ 67 %
C
max
: ↔
Les concentrations de kétoconazole
et/ou de cobicistat peuvent
augmenter en cas de
co-administration avec Genvoya.
Quand le kétoconazole est
administré avec Genvoya, la dose
quotidienne maximale de
kétoconazole ne doit pas dépasser
200 mg par jour. Des précautions
sont nécessaires et une
surveillance clinique est
recommandée en cas de
co-administration.
Itraconazole
3
Voriconazole
3
Posaconazole
3
Fluconazole
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
Les concentrations d’itraconazole,
de fluconazole et de posaconazole
peuvent augmenter en cas de co-
administration avec du cobicistat.
Les concentrations de voriconazole
peuvent augmenter ou diminuer en
cas de co-administration avec
Genvoya.
La co-administration avec
Genvoya doit faire l’objet d’une
surveillance clinique. Quand
l’itraconazole est administré avec
Genvoya, la dose quotidienne
maximale d’itraconazole ne doit
pas dépasser 200 mg par jour.
Il est recommandé d’évaluer le
rapport bénéfices/risques pour
justifier l’utilisation concomitante
du voriconazole et de Genvoya.
10
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration des
médicaments.
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Genvoya
Antimycobactériens
Rifabutine (150 mg un jour sur
deux)/Elvitégravir (150 mg
1x/jour)/Cobicistat (150 mg
1x/jour)
La co-administration de rifabutine,
un puissant inducteur du CYP3A,
peut provoquer une baisse
significative des concentrations
plasmatiques de cobicistat et
d’elvitégravir et, par conséquent,
une perte de l’effet thérapeutique,
ainsi que l’apparition d’une
résistance.
Rifabutine :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
25-O-désacétyl-rifabutine
ASC : ↑ 525 %
C
min
: ↑ 394 %
C
max
: ↑ 384 %
Elvitégravi r :
ASC : ↓ 21 %
C
min
: ↓ 67 %
C
max
: ↔
Cobicistat :
ASC : ↔
C
min
: ↓ 66 %
C
max
: ↔
La co-administration de Genvoya
et de rifabutine n’est pas
recommandée.
S’il est nécessaire de les associer,
la dose recommandée de rifabutine
est de 150 mg 3 fois par semaine,
à administrer à des jours fixes (par
exemple, lundi-mercredi-
vendredi).
Comme une augmentation de
l’exposition à la desacétyl-
rifabutine est à prévoir, une
surveillance accrue s’impose pour
pouvoir repérer d’éventuels effets
indésirables associés à la
rifabutine, notamment une
neutropénie ou une uvéite. Aucune
étude portant sur des doses
inférieures de rifabutine n’a été
réalisée. Il faut garder à l’esprit
qu’il est possible qu’une dose de
150 mg deux fois par semaine ne
permette pas une exposition
optimale à la rifabutine et
provoque un risque de résistance à
la rifamycine et d’échec
thérapeutique.
11
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration des
médicaments.
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Genvoya
Médicaments anti-virus de l’hépatite C
Lédipasvir (90 mg 1x/jour)/
Sofosbuvir (400 mg 1x/jour)/
Elvitégravi r (150 mg 1x/jour)/
Cobicistat (150 mg 1x/jour)/
Emtricitabine (200 mg 1x/jour)/
Ténofovir alafénamide (10 mg
1x/jour)
5
Lédipasvir :
ASC : ↑ 79 %
C
min
: ↑ 93 %
C
max
: ↑ 65 %
Sofosbuvir :
ASC : ↑ 47 %
C
min
: NA
C
max
: ↑ 28 %
Métabolite du sofosbuvir
GS-566500 :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Métabolite du sofosbuvir
GS-331007 :
ASC : ↑ 48 %
C
min
: ↑ 66 %
C
max
: ↔
Elvitégravi r :
ASC : ↔
C
min
: ↑ 46 %
C
max
: ↔
Cobicistat :
ASC : ↑ 53 %
C
min
: ↑ 225 %
C
max
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Ténofovir alafénamide :
ASC : ↔
C
min
: NA
C
max
: ↔
Aucune adaptation de la posologie
du lédipasvir/sofosbuvir et de
Genvoya n’est requise en cas de
co-administration.
12
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration des
médicaments.
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Genvoya
Sofosbuvir (400 mg 1x/jour)/
Velpatasvir (100 mg 1x/jour)/
Elvitégravi r (150 mg 1x/jour)/
Cobicistat (150 mg 1x/jour)/
Emtricitabine (200 mg 1x/jour)/
Ténofovir alafénamide (10 mg
1x/jour)5
Sofosbuvir :
ASC : ↑ 37 %
C
min
: NA
C
max
: ↔
Métabolite du sofosbuvir
GS-331007 :
ASC : ↑ 48 %
C
min
: ↑ 58 %
C
max
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↑ 50 %
C
min
: ↑ 60 %
C
max
: ↑ 30 %
Elvitégravi r :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Cobicistat :
ASC : ↔
C
min
: ↑ 103 %
C
max
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Ténofovir alafénamide :
ASC : ↔
C
min
: NA
C
max
: ↓ 20 %
Aucune adaptation de la posologie
du sofosbuvir/velpatasvir et de
Genvoya n’est requise en cas de
co-administration.
13
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration des
médicaments.
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Genvoya
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voxilaprévir
(400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg
1x/jour)
7
/
Elvitégravi r (150 mg 1x/jour)/
Cobicistat (150 mg 1x/jour)/
Emtricitabine (200 mg 1x/jour)/
Ténofovir alafénamide (10 mg
1x/jour)
5
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
min
: NA
C
max
: ↑ 27 %
Métabolite GS-331007 du
sofosbuvir :
ASC : ↑ 43 %
C
min
: NA
C
max
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
min
: ↑ 46 %
C
max
: ↔
Voxilaprévir :
ASC : ↑ 171 %
C
min
: ↑ 350 %
C
max
: ↑ 92 %
Elvitégravir :
ASC : ↔
C
min
: ↑ 32 %
C
max
: ↔
Cobicistat :
ASC : ↑ 50 %
C
min
: ↑ 250 %
C
max
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Ténofovir alafénamide :
ASC : ↔
C
min
: NA
C
max
: ↓ 21 %
Aucune adaptation de la posologie
du
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
et du Genvoya n’est requise en cas
de co-administration.
Antibiotiques macrolides
Clarithromycine
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
Les concentrations de
clarithromycine et/ou de cobicistat
peuvent être modifiées par la
co-administration de Genvoya.
La posologie de la clarithromycine
doit être définie en fonction de la
ClCr du patient, en tenant compte
de l’effet du cobicistat sur la ClCr
et la créatinine sérique (voir
rubrique 4.8).
Patients présentant une ClCr
supérieure ou égale à 60 mL/min :
aucune adaptation de la posologie
de la clarithromycine n’est
nécessaire.
Patients présentant une ClCr
comprise entre 30 mL/min et
60 mL/min :
la dose de clarithromycine doit
être réduite de 50 %.
14
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration des
médicaments.
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Genvoya
Télithromycine
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
Les concentrations de
télithromycine et/ou de cobicistat
peuvent être modifiées par la
co-administration de Genvoya.
Une surveillance clinique est
recommandée en cas de co-
administration avec Genvoya.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine (200 mg 2x/jour)/
Elvitégravi r (150 mg 1x/jour)/
Cobicistat (150 mg 1x/jour)
La co-administration de
carbamazépine, un puissant
inducteur du CYP3A, peut
provoquer une baisse significative
des concentrations plasmatiques de
cobicistat.
Elvitégravi r :
ASC : ↓ 69 %
C
min
: ↓ 97 %
C
max
: ↓ 45 %
Cobicistat :
ASC : ↓ 84 %
C
min
: ↓ 90 %
C
max
: ↓ 72 %
Carbamazépine :
ASC : ↑ 43 %
C
min
: ↑ 51 %
C
max
: ↑ 40 %
Carbamazépine-10,11-époxyde :
ASC : ↓ 35 %
C
min
: ↓ 41 %
C
max
: ↓ 27 %
La carbamazépine diminue les
concentrations plasmatiques de
l’elvitégravir et du cobicistat, ce
qui peut aboutir à une perte de
l’effet thérapeutique, ainsi qu’à
l’apparition d’une résistance. La
co-administration de Genvoya
avec la carbamazépine est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
15
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration des
médicaments.
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Genvoya
GLUCOCORTICOÏDES
Corticostéroïdes
Corticostéroïdes principalement
métabolisés par le CYP3A
(notamment bétaméthasone,
budésonide, fluticasone,
mométasone, prednisone,
triamcinolone).
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
Les concentrations plasmatiques de
ces médicaments peuvent être
augmentées lorsqu’ils sont co-
administrés avec Genvoya, ce qui
entraîne une réduction des
concentrations du cortisol sérique.
L’utilisation concomitante de
Genvoya et de corticostéroïdes
métabolisés par le CYP3A (par
exemple propionate de fluticasone
ou autres corticostéroïdes pris par
inhalation ou par voie nasale) peut
augmenter le risque de
développement d’effets
systémiques des corticostéroïdes,
notamment le syndrome de
Cushing et de suppression
surrénalienne.
La co-administration avec des
corticostéroïdes métabolisés par le
CYP3A n’est pas recommandée, à
moins que les bénéfices potentiels
pour le patient soient supérieurs
aux risques, auquel cas celui-ci
doit être surveillé pour détecter
d’éventuels effets systémiques des
corticostéroïdes. D’autres
corticostéroïdes dont le
métabolisme est moins dépendant
du CYP3A, par exemple la
béclométhasone prise par voie
intranasale ou par inhalation,
doivent être envisagés, en
particulier pour l’utilisation à long
terme.
Pour la co-administration par voie
cutanée de corticostéroïdes
sensibles à l’inhibition du CYP3A,
consulter les informations de
prescription du corticostéroïde
pour connaître les conditions ou
les utilisations qui augmentent son
absorption systémique.
16
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration des
médicaments.
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Genvoya
MÉDICAMENTS OU COMPLÉMENTS ORAUX CONTENANT DES CATIONS POLYVALENTS (p. ex.
Mg, Al, Ca, Fe, Zn)
Suspension antiacide contenant du
magnésium/de l’aluminium (dose
unique de 20 mL)/Elvitégravir
(dose unique de 50 mg)/Ritonavir
(dose unique de 100 mg)
Elvitégravir (administration de la
suspension antiacide après
± 2 heures) :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Elvitégravir (administration
simultanée) :
ASC : ↓ 45 %
C
min
: ↓ 41 %
C
max
: ↓ 47 %
Avec les antiacides, les
concentrations plasmatiques
d’elvitégravir sont diminuées en
raison de la complexation locale qui
a lieu dans le tractus gastro-
intestinal et non des modifications
du pH gastrique.
Il est recommandé de laisser un
intervalle d’au moins 4 heures
entre la prise d’antiacides, de
médicaments ou de compléments
oraux contenant des cations
polyvalents et la prise de Genvoya.
Pour obtenir des renseignements
sur les autres agents antiacides
(par exemple, antagonistes des
récepteurs H
2
et inhibiteurs de la
pompe à protons), référez-vous à
« Études menées avec d’autres
médicaments ».
Compléments contenant du calcium
ou du fer (y compris
multivitaminés)
Antiacides contenant d’autres
cations
Laxatifs contenant des cations
Sucralfate
Médicaments tamponnés
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
Les concentrations plasmatiques
d’elvitégravir devraient être
inférieures avec des antiacides, des
médicaments ou des compléments
oraux contenant des cations
polyvalents, en raison d’une
complexation locale qui a lieu dans
le tractus gastro-intestinal et non
des modifications du pH gastrique.
ANTIDIABÉTIQUES ORAUX
Metformine
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
Le cobicistat exerce une inhibition
réversible sur MATE1 et les
concentrations de metformine
peuvent augmenter en cas de
co-administration avec Genvoya.
Il est recommandé de surveiller
attentivement le patient et
d’adapter la posologie de la
metformine chez les patients sous
Genvoya.
ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES
Méthadone (80 - 120 mg)/
Elvitégravi r (150 mg 1x/jour)/
Cobicistat (150 mg 1x/jour)
Méthadone :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Cobicistat :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Elvitégravi r :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Aucune adaptation de la posologie
de la méthadone n’est nécessaire.
17
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration des
médicaments.
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Genvoya
Buprénorphine/Naloxone (16/4 à
24/6 mg)/Elvitégravir (150 mg
1x/jour)/Cobicistat (150 mg
1x/jour)
Buprénorphine :
ASC : ↑ 35 %
C
min
: ↑ 66 %
C
max
: ↔
Naloxone :
ASC : ↓ 28 %
C
max
: ↓ 28 %
Cobicistat :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Elvitégravi r :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Aucune adaptation de la posologie
de l’association
buprénorphine/naloxone n’est
nécessaire.
CONTRACEPTIFS ORAUX
Drospirénone/ Éthinylestradiol
(dose unique de 3 mg/0,02 mg)/
Cobicistat (150 mg 1x/jour)
Interaction avec Genvoya non
étudiée.
Attendue
Drospirénone :
ASC : ↑.
Les concentrations plasmatiques
de drospirénone peuvent être
augmentées lorsqu’elle est co-
administrée avec des médicaments
contenant du cobicistat. Une
surveillance clinique est
recommandée en raison du risque
potentiel d’hyperkaliémie.
La co-administration de Genvoya
et d’un contraceptif hormonal doit
se faire avec prudence. Le
contraceptif hormonal doit
contenir au moins 30 µg
d’éthinylestradiol, ainsi qu’un
progestatif, la drospirénone ou le
norgestimate, ou les patientes
doivent utiliser une autre méthode
de contraception fiable (voir
rubriques 4.4 et 4.6).
Les effets à long terme
d’augmentations importantes de
l’exposition à des progestatifs ne
sont pas connus.
Norgestimate
(0,180/0,215/0,250 mg 1x/jour)/
Éthinylestradiol (0,025 mg
1x/jour)/Emtricitabine/Ténofovir
alafénamide (200/25 mg 1x/jour)
6
Norelgestromine :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Norgestrel :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Éthinylestradiol :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Norgestimate (0,180/0,215 mg
1x/jour)/Éthinylestradiol (0,025 mg
1x/jour)/Elvitégravir (150 mg
1x/jour)/Cobicistat (150 mg
1x/jour)
4
Norgestimate :
ASC : ↑ 126 %
C
min
: ↑ 167 %
C
max
: ↑ 108 %
Éthinylestradiol :
ASC : ↓ 25 %
C
min
: ↓ 44 %
C
max
: ↔
Elvitégravi r :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine (dose unique de 0,5 mg)/
Cobicistat (plusieurs doses de
150 mg)
Digoxine :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 41 %
Il est recommandé de surveiller les
taux de digoxine lorsque la
digoxine est associée à Genvoya.
18
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration des
médicaments.
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Genvoya
Disopyramide
Flécaïnide
Lidocaïne systémique
Méxilétine
Propafénone
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
Les concentrations de ces
antiarythmiques peuvent augmenter
en cas de co-administration avec du
cobicistat.
Des précautions sont nécessaires et
une surveillance clinique est
recommandée lors de la
co-administration avec Genvoya.
ANTIHYPERTENSEURS
Métoprolol
Timolol
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
Les concentrations de béta-
bloquants peuvent augmenter en cas
de co-administration avec du
cobicistat.
Une surveillance clinique est
recommandée et il peut être
nécessaire de diminuer la dose si
ces agents sont co-administrés
avec Genvoya.
Amlodipine
Diltiazem
Félodipine
Nicardipine
Nifédipine
Vérapamil
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
Les concentrations d’inhibiteurs
calciques peuvent augmenter en cas
de co-administration avec du
cobicistat.
Une surveillance clinique des
effets thérapeutiques et des effets
indésirables est recommandée
lorsque ces médicaments sont
co-administrés avec Genvoya.
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L’ENDOTHÉLINE
Bosentan
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
La co-administration avec Genvoya
peut provoquer une diminution de
l’exposition à l’elvitégravir et/ou au
cobicistat, une perte de l’effet
thérapeutique et l’apparition de
résistance.
L’utilisation d’autres antagonistes
des récepteurs de l’endothéline
peut être envisagée.
ANTICOAGULANTS
Dabigatran
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
La co-administration avec Genvoya
peut augmenter les concentrations
plasmatiques du dabigatran avec
des effets similaires à ceux observés
avec d’autres inhibiteurs puissants
de la P-gp.
La co-administration de Genvoya
avec le dabigatran est contre-
indiquée.
Apixaban
Rivaroxaban
Edoxaban
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
La co-administration avec Genvoya
peut provoquer une augmentation
des concentrations plasmatiques de
l’AOD, ce qui peut induire un
risque hémorragique accru.
La co-administration de
l’apixaban, du rivaroxaban ou de
l’edoxaban avec Genvoya n’est
pas recommandée.
Warfarine
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
Les concentrations de warfarine
peuvent être modifiées en cas de
co-administration avec Genvoya.
Une surveillance du rapport
normalisé international (INR) est
recommandée en cas de
co-administration avec Genvoya.
La surveillance de l’INR doit être
poursuivie pendant les premières
semaines suivant l’arrêt du
traitement par Genvoya.
19
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration des
médicaments.
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Genvoya
ANTIPLAQUETTAIRES
Clopidogrel
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
La co-administration de clopidogrel
avec le cobicistat devrait diminuer
les concentrations plasmatiques du
métabolite actif du clopidogrel, ce
qui est susceptible de réduire
l’activité antiplaquettaire du
clopidogrel.
La co-administration de Genvoya
avec le clopidogrel n’est pas
recommandée.
Prasugrel
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
Genvoya ne devrait pas avoir un
effet cliniquement significatif sur
les concentrations plasmatiques du
métabolite actif du prasugrel.
Aucune adaptation de la posologie
du prasugrel n’est nécessaire.
BÉTA-AGONISTES INHALÉS
Salmétérol
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
La co-administration avec Genvoya
peut provoquer une augmentation
des concentrations plasmatiques de
salmétérol, laquelle est associée à
un risque potentiel d’effets
indésirables graves ou pouvant
mettre en jeu le pronostic vital.
L’administration concomitante de
salmétérol et de Genvoya n’est pas
recommandée.
INHIBITEURS DE LA HMG CoA RÉDUCTASE
Rosuvastatine (dose unique de
10 mg)/Elvitégravir (150 mg
1x/jour)/Cobicistat (150 mg
1x/jour)
Elvitégravi r :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Rosuvastatine :
ASC : ↑ 38 %
C
min
: NA
C
max
: ↑ 89 %
Les concentrations de
rosuvastatine augmentent de façon
transitoire lorsqu’elle est
co-administrée avec de
l’elvitégravir et du cobicistat. Il
n’est pas nécessaire de modifier la
posologie lorsque la rosuvastatine
est administrée en association avec
Genvoya.
Atorvastatine (dose unique de
10 mg)/Elvitégravir (150 mg
1x/jour)/Cobicistat (150 mg
1x/jour)/Emtricitabine (200 mg
1x/jour)/Ténofovir alafénamide
(10 mg 1x/jour)
Atorvastatine :
ASC : ↑160 %
C
min
: NA
C
max
: ↑132 %
Elvitégravi r :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
:
↔
Les concentrations d’atorvastatine
augmentent lorsqu’elle est co-
administrée avec de l’elvitégravir
et du cobicistat. Commencer par la
dose d’atorvastatine la plus faible
possible sous étroite surveillance
en cas de co-administration avec
Genvoya.
Pitavastatine
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
Les concentrations de pitavastatine
peuvent augmenter en cas de co-
administration avec de l’elvitégravir
et du cobicistat.
Des précautions sont nécessaires
lorsque Genvoya est administré en
association avec de la
pitavastatine.
20
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration des
médicaments.
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Genvoya
Pravastatine
Fluvastatine
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
Les concentrations de ces
inhibiteurs de la HMG CoA
réductase devraient augmenter de
façon transitoire en cas de co-
administration avec de l’elvitégravir
et du cobicistat.
Il n’est pas nécessaire de modifier
la posologie lorsqu’ils sont
administrés en association avec
Genvoya.
Lovastatine
Simvastatine
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
La co-administration de Genvoya
et de lovastatine ou de
simvastatine est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Lomitapide
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
Le lomitapide est un médicament
dont le métabolisme dépend
largement du CYP3A et la co-
administration avec Genvoya peut
provoquer une augmentation des
concentrations de lomitapide et un
risque d’élévation importante des
transaminases.
La co-administration avec le
lomitapide est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE DE TYPE 5 (PDE-5)
Sildénafil
Tadalafil
Vardénafil
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
Les inhibiteurs de la PDE-5 sont
principalement métabolisés par le
CYP3A. La co-administration avec
Genvoya peut provoquer une
augmentation des concentrations
plasmatiques de sildénafil et de
tadalafil qui peut être à l’origine
d’effets indésirables associés aux
inhibiteurs de la PDE-5.
La co-administration de Genvoya
et de sildénafil, utilisé pour traiter
l’hypertension artérielle
pulmonaire, est contre-indiquée.
Il faut être prudent et envisager
une diminution de la dose lorsque
Genvoya est administré en
association avec du tadalafil,
utilisé pour traiter l’hypertension
artérielle pulmonaire.
Pour le traitement du
dysfonctionnement érectile, il est
recommandé d’utiliser les doses
suivantes en cas de co-
administration avec Genvoya : une
dose unique de sildénafil
inférieure ou égale à 25 mg en
48 heures, de vardénafil inférieure
ou égale à 2,5 mg en 72 heures ou
de tadalafil inférieure ou égale à
10 mg en 72 heures.
21
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration des
médicaments.
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Genvoya
ANTIDÉPRESSEURS
Sertraline (dose unique de 50 mg)/
Elvitégravi r (150 mg 1x/jour)/
Cobicistat (150 mg 1x/jour)/
Emtricitabine (200 mg 1x/jour)/
Ténofovir alafénamide (10 mg
1x/jour)
5
Elvitégravi r :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Ténofovir alafénamide :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Sertraline :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Les concentrations de sertraline ne
sont pas modifiées lors de sa
co-administration avec Genvoya.
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire en cas de
co-administration.
Antidépresseurs tricycliques (ATC)
Trazodone
Inhibiteurs sélectifs de la recapture
de la sérotonine (ISRS)
Escitalopram
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
Les concentrations des
antidépresseurs peuvent augmenter
en cas de co-administration avec du
cobicistat.
Il est recommandé de faire un
dosage précis de l’antidépresseur
et de surveiller sa réponse.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine
Sirolimus
Tacrolimus
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
Les concentrations de ces
immunosuppresseurs peuvent
augmenter en cas de
co-administration avec du
cobicistat.
Une surveillance thérapeutique est
recommandée en cas de
co-administration avec Genvoya.
SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
Buspirone
Clorazépate
Diazépam
Estazolam
Flurazépam
Lorazépam
Triazolam
Zolpidem
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
Le triazolam est principalement
métabolisé par le CYP3A. La
co-administration avec Genvoya
peut provoquer une augmentation
des concentrations plasmatiques de
ce médicament, laquelle peut être
associée à un risque d’effets
indésirables graves ou pouvant
mettre en jeu le pronostic vital.
Les concentrations des autres
benzodiazépines, y compris le
diazépam, peuvent augmenter en
cas d’administration avec Genvoya.
Compte tenu des voies
d’élimination non liées au CYP
pour le lorazépam, aucun effet sur
les concentrations plasmatiques
n’est attendu en cas de
co-administration avec Genvoya.
L’administration de triazolam est
contre-indiquée chez les patients
sous Genvoya (voir rubrique 4.3).
Dans le cas d’autres
sédatifs/hypnotiques, il peut être
nécessaire de réduire la dose et il
est recommandé de surveiller leur
concentration.
22
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration des
médicaments.
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Genvoya
Midazolam par voie orale (dose
unique de 2,5 mg)/Ténofovir
alafénamide (25 mg 1x/jour)
Midazolam administré par voie
intraveineuse (dose unique de
1 mg)/
Ténofovir alafénamide (25 mg
1x/jour)
Midazolam :
ASC : ↔
C
max
: ↔
Le midazolam est principalement
métabolisé par le CYP3A. En raison
de la présence de cobicistat, la
co-administration avec Genvoya
peut provoquer une augmentation
des concentrations plasmatiques de
ce médicament, laquelle peut être
associée à un risque d’effets
indésirables graves ou pouvant
mettre en jeu le pronostic vital.
L’administration de midazolam
par voie orale est contre-indiquée
chez les patients sous Genvoya
(voir rubrique 4.3).
ANTIGOUTTEUX
Colchicine
Interaction avec les composants de
Genvoya non étudiée.
La co-administration avec Genvoya
peut provoquer une augmentation
des concentrations plasmatiques de
ce médicament.
Il peut être nécessaire de réduire la
dose de colchicine. Genvoya ne
doit pas être co-administré avec de
la colchicine chez les patients
présentant une insuffisance rénale
ou hépatique.
NA = non applicable
AOD = anticoagulant oral direct
1 Lorsque l’on dispose de données issues d’études d’interactions médicamenteuses.
2 Ces études ont été réalisées avec de l’elvitégravir boosté par le ritonavir.
3 Il s’agit de médicaments appartenant à la même classe pour lesquels des interactions similaires pourraient être
attendues/prédites.
4 Cette étude a été menée avec l’association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil.
5 Cette étude a été menée avec Genvoya.
6 Cette étude a été menée avec l’association emtricitabine/ténofovir alafénamide.
7 Cette étude a été menée avec du voxilaprévir 100 mg supplémentaire pour atteindre les expositions au voxilaprévir
attendues chez les patients atteints de VHC.
Études menées avec d’autres médicaments
Selon les études d’interactions médicamenteuses menées avec Genvoya ou les composants de
Genvoya, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’a été observée ou n’est à
prévoir entre les composants de Genvoya et les médicaments suivants : entécavir, famciclovir,
ribavirine, famotidine et oméprazole.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
L’utilisation de Genvoya doit s’accompagner d’une méthode de contraception efficace (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
Grossesse
Aucune étude appropriée et contrôlée n’a été menée avec Genvoya ou ses composants chez la femme
enceinte. Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur
l’utilisation de Genvoya chez la femme enceinte. Cependant, un grand nombre de données chez la
femme enceinte (plus de 1 000 issues de grossesse exposée) n’a mis en évidence aucun effet
malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l’emtricitabine.
23
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects de
l’elvitégravir, du cobicistat ou de l’emtricitabine, administrés séparément, sur la fertilité, la gestation,
le développement fœtal, la parturition ou le développement post-natal. Les études effectuées chez
l’animal avec le ténofovir alafénamide n’ont mis en évidence aucun effet délétère du ténofovir
alafénamide sur la fertilité, la gestation ou le développement fœtal (voir rubrique 5.3).
Il a été montré qu’un traitement par cobicistat et elvitégravir au cours des deuxième et troisième
trimestres de grossesse entraîne des expositions plus faibles à l’elvitégravir (voir rubrique 5.2). Les
concentrations en cobicistat diminuent et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La
réduction importante de l’exposition à l’elvitégravir peut entraîner un échec virologique et un risque
accru de transmission de l’infection par le VIH de la mère à l’enfant. Par conséquent, un traitement par
Genvoya ne doit pas être instauré pendant la grossesse et le traitement antirétroviral des femmes ayant
débuté une grossesse pendant un traitement par Genvoya doit être changé (voir rubrique 4.4).
Allaitement
On ne sait pas si l’elvitégravir, le cobicistat ou le ténofovir alafénamide sont excrétés dans le lait
maternel. L’emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. Les études effectuées chez l’animal ont
montré que l’elvitégravir, le cobicistat et le ténofovir sont excrétés dans le lait.
Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’elvitégravir, du cobicistat, de l’emtricitabine et
du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons. Par conséquent, Genvoya ne doit pas être utilisé
pendant l’allaitement.
Afin d’éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH
d’allaiter leur nourrisson.
Fertilité
Il n’existe pas de données sur la fertilité lors de l’utilisation de Genvoya chez l’homme. Lors des
études effectuées chez l’animal, aucun effet de l’elvitégravir, du cobicistat, de l’emtricitabine et du
ténofovir alafénamide n’a été observé sur les indices d’accouplement ou de fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Genvoya peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au
cours de traitements par Genvoya.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
L’évaluation des effets indésirables repose sur les données de sécurité issues de l’ensemble des études
de phases 2 et 3 de Genvoya et sur les données de sécurité recueillies depuis la commercialisation. Les
effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques jusqu’à 144 semaines
étaient des nausées (11 %), des diarrhées (7 %) et des céphalées (6 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables figurant dans le tableau 2 sont présentés par classe de systèmes d’organes et par
fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100).
24
Tableau 2 : liste des effets indésirables
Fréquence
Effet indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent :
anémie
1
Affections psychiatriques
Fréquent :
rêves anormaux
Peu fréquent :
idées suicidaires et tentative de suicide (chez les patients ayant des antécédents de
dépression ou de maladie psychiatrique), dépression
2
Affections du système nerveux
Fréquent :
céphalées, sensations vertigineuses
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
nausées
Fréquent :
diarrhées, vomissements, douleurs abdominales, flatulences
Peu fréquent :
dyspepsie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :
rash
Peu fréquent :
angiœdème
3,4
, prurit, urticaire
4
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent :
fatigue
1 Cet effet indésirable n’a pas été observé lors des études cliniques de phase 3 menées sur Genvoya, mais il a été identifié
lors d’études cliniques ou après commercialisation pour l’emtricitabine en association avec d’autres antirétroviraux.
2 Cet effet indésirable n’a pas été observé lors des études cliniques de phase 3 menées sur Genvoya, mais il a été identifié
lors d’études cliniques avec l’elvitégravir en association avec d’autres antirétroviraux.
3 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation des produits
contenant l’emtricitabine.
4 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation des produits
contenant du ténofovir alafénamide.
Description de certains effets indésirables particuliers
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d’un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. L’apparition de maladies
auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) a également été rapportée.
Cependant, le délai d’apparition qui a été rapporté est plus variable et ces événements peuvent se
produire plusieurs mois après l’initiation du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Modifications de la créatinine sérique
Le cobicistat augmente la créatinine sérique en raison de l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la
créatinine, sans effet sur la fonction glomérulaire rénale. Au cours des études cliniques menées avec
Genvoya, des augmentations de la créatinine sérique se sont produites pendant les 2 premières
semaines du traitement et se sont stabilisées jusqu’à la semaine 144. Chez les patients naïfs de tout
traitement, une modification moyenne de 0,04 ± 0,12 mg/dL (3,5 ± 10,6 µmol/L) par rapport à la
valeur à l’initiation du traitement a été observée après 144 semaines de traitement. Les augmentations
moyennes par rapport aux valeurs à l’initiation du traitement étaient moindres dans le groupe traité par
Genvoya que dans le groupe traité par 150 mg d’elvitégravir/150 mg de cobicistat/200 mg
d’emtricitabine/245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) (E/C/F/TDF) à la
semaine 144 (différence -0,04 ; p < 0,001).
25
Modifications des paramètres biologiques lipidiques
Dans les études menées chez des patients naïfs de tout traitement, des augmentations par rapport à
l’initiation du traitement ont été observées dans les deux groupes de traitement à la semaine 144 pour
les paramètres lipidiques mesurés à jeun : le cholestérol total, le cholestérol LDL et HDL direct et les
triglycérides. L’augmentation médiane de ces paramètres entre l’initiation du traitement et la
semaine 144 a été plus importante dans le groupe traité par Genvoya que dans le groupe traité par
E/C/F/TDF (p < 0,001 pour la différence entre les groupes de traitement pour les mesures à jeun du
cholestérol total, du cholestérol LDL et HDL direct et des triglycérides). La variation médiane (Q1,
Q3) du ratio entre cholestérol total et cholestérol HDL entre l’initiation du traitement et la semaine 144
a été de 0,2 (-0,3 ; 0,7) dans le groupe traité par Genvoya et de 0,1 (-0,4 ; 0,6) dans le groupe traité par
E/C/F/TDF (p = 0,006 pour la différence entre les groupes de traitement).
Population pédiatrique
La sécurité de Genvoya a été évaluée sur 48 semaines chez des patients adolescents infectés par le
VIH-1, âgés de 12 à < 18 ans, pesant ≥ 35 kg (n = 100), chez des enfants âgés de 7 à < 12 ans, pesant
> 25 kg (n = 52) et chez des enfants âgés de 3 à 9 ans et pesant ≥ 14 à < 25 kg (n = 27). Le profil de
sécurité d’emploi observé chez les patients pédiatriques ayant reçu un traitement par Genvoya a été
comparable à celui observé chez l’adulte. Après 48 semaines de traitement par Genvoya, des
réductions de la DMO de la colonne vertébrale et de l’ensemble du corps à l’exception de la tête ≥ 4%
ont été rapportées chez 2,1 % (1/47) et 0 % des adolescents, chez 12,2 % (6/49) et 3,9 % (2/51) des
enfants âgés de 7 à < 12 ans, pesant au moins 25 kg, et chez 3,7 % (1/27) et 0 % des enfants âgés d’au
moins 3 ans et pesant au moins 14 kg à < 25 kg, respectivement.
Autres populations particulières
Patients présentant une insuffisance rénale
La sécurité de Genvoya chez 248 patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement (n = 6), ou
virologiquement contrôlés (n = 242) et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (débit de
filtration glomérulaire estimé selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGe
CG
] : 30 - 69 mL/min) a été
évaluée sur 144 semaines au cours d’une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0112). Le profil de
sécurité d’emploi de Genvoya chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée a
été similaire à celui observé chez les patients présentant une fonction rénale normale (voir
rubrique 5.1).
La sécurité de Genvoya a été évaluée pendant 48 semaines dans une étude clinique en ouvert, à bras
unique (GS-US-292-1825) chez 55 patients infectés par le VIH–1 virologiquement contrôlés et atteints
d’insuffisance rénale terminale (DFGe
CG
< 15 mL/min) placés sous hémodialyse chronique. Aucun
nouveau problème de sécurité n’a été identifié chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale
placés sous hémodialyse chronique recevant Genvoya (voir rubrique 5.2).
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
La sécurité de Genvoya a été évaluée chez 72 patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant un
traitement pour le VIH au cours d’une étude clinique en ouvert (GS-US-292-1249), jusqu’à la
semaine 48, au cours de laquelle les patients sont passés d’un autre traitement antirétroviral (qui
comprenait du ténofovir disoproxil pour 69 des 72 patients) à Genvoya. En se basant sur ces données
limitées, le profil de sécurité d’emploi de Genvoya chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB
était similaire à celui observé chez les patients infectés uniquement par le VIH-1.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
26
4.9 Surdosage
En cas de surdosage le patient devra être surveillé afin d’identifier d’éventuelles manifestations de
toxicité (voir rubrique 4.8). Le traitement du surdosage de Genvoya repose sur une prise en charge
générale symptomatique incluant la surveillance des signes vitaux ainsi que l’observation de l’état
clinique du patient.
Comme l’elvitégravir et le cobicistat sont hautement liés aux protéines plasmatiques, il est peu
probable qu’ils puissent être éliminés de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
L’emtricitabine peut être éliminée par hémodialyse, cette dernière permettant d’éliminer environ 30 %
de la dose d’emtricitabine sur une période de dialyse de 3 heures débutée dans un délai de 1,5 heure
après la prise de l’emtricitabine. Le ténofovir est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un
coefficient d’extraction d’environ 54 %. On ignore si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être
éliminés par dialyse péritonéale.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique ; antiviraux pour le traitement de
l’infection par le VIH, association de substances. Code ATC : J05AR18.
Mécanisme d’action
L’elvitégravir est un inhibiteur de transfert de brin de l’intégrase (INSTI, integrase strand transfer
inhibitor) du VIH-1. L’intégrase est une enzyme codée par le VIH-1 nécessaire à la réplication virale.
L’inhibition de l’intégrase empêche l’ADN du VIH-1 de s’intégrer dans l’acide désoxyribonucléique
(ADN) du génome hôte, bloquant ainsi la formation du provirus du VIH-1 et la propagation de
l’infection virale.
Le cobicistat est un inhibiteur sélectif de la sous-famille du CYP3A des enzymes du cytochrome P450
(CYP). L’inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l’exposition
systémique aux substrats du CYP3A, comme l’elvitégravir, dont la biodisponibilité est limitée et la
demi-vie écourtée en raison de leur métabolisme CYP3A-dépendant.
L’emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) et un analogue
nucléosidique de la 2’-désoxycytidine. L’emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires
pour former l’emtricitabine triphosphate. L’emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH en
étant incorporée dans l’ADN viral via la transcriptase inverse (TI) du VIH, ce qui aboutit à l’arrêt de
l’élongation de la chaîne d’ADN. L’emtricitabine a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.
Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI) et un
précurseur phosphonamidate du ténofovir (analogue de la 2’-désoxyadénosine monophosphate). Le
ténofovir alafénamide est capable de pénétrer à l’intérieur des cellules et, en raison de sa stabilité
plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir
alafénamide est plus efficace que le ténofovir disoproxil pour concentrer le ténofovir dans les cellules
mononucléées du sang périphérique (CMSP) (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées
par le VIH) et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le
métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la
réplication du VIH en étant incorporé dans l’ADN viral via la TI du VIH, ce qui aboutit à l’arrêt de
l’élongation de la chaîne d’ADN. Le ténofovir a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.
27
Activité antivirale in vitro
L’elvitégravir, l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide ont présenté une activité antivirale
synergique en culture cellulaire. La synergie antivirale a été maintenue pour l’elvitégravir,
l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide en présence de cobicistat.
L’activité antivirale de l’elvitégravir sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée
sur des cellules lymphoblastoïdes, des monocytes/macrophages et des lymphocytes du sang
périphérique, avec des valeurs de concentration efficace à 50 % (CE
50
) comprises entre 0,02 et 1,7 nM.
L’elvitégravir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D,
E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE
50
comprises entre 0,1 et 1,3 nM) et a montré une activité contre
le VIH-2 (CE
50
de 0,53 nM).
Le cobicistat n’a pas d’activité antivirale contre le VIH-1 détectable et n’a pas d’activité antagoniste
sur les effets antiviraux de l’elvitégravir, de l’emtricitabine ou du ténofovir.
L’activité antivirale de l’emtricitabine sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été
évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI CCR5 et les CMSP.
Les valeurs de CE
50
pour l’emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM. L’emtricitabine a
présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du
VIH-1 (valeurs de CE
50
comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité spécifique contre
le VIH-2 (valeurs de CE
50
comprises entre 0,007 et 1,5 µM).
L’activité antivirale du ténofovir alafénamide sur des isolats cliniques et de laboratoire du sous-type B
du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des CMSP, des
monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE
50
du ténofovir
alafénamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM. Le ténofovir alafénamide a présenté une activité
antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes du VIH-1 (M, N et O), y compris les sous-
types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE
50
comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et a présenté une activité
spécifique contre le VIH-2 (valeurs de CE
50
comprises entre 0,91 et 2,63 nM).
Résistance
In vitro
La diminution de la sensibilité à l’elvitégravir est, le plus souvent, associée aux mutations primaires
T66I, E92Q et Q148R de l’intégrase. D’autres mutations de l’intégrase ont été observées en culture
cellulaire parmi lesquelles : H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q et R263K. Une résistance croisée à
l’elvitégravir a été observée sur le VIH-1 comportant les mutations T66A/K, Q148H/K et N155H
induites par le raltégravir.
Aucune résistance in vitro ne peut être démontrée avec le cobicistat en raison de son manque d’activité
antivirale.
Une diminution de la sensibilité à l’emtricitabine est associée aux mutations M184V/I au niveau de la
TI du VIH-1.
Les isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide expriment
une mutation K65R au niveau de la TI du VIH-1 ; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la TI
du VIH-1 a été observée de façon transitoire. Les isolats du VIH-1 porteurs de la mutation K65R
présentent une diminution de faible niveau de la sensibilité à l’abacavir, à l’emtricitabine, au ténofovir
et à la lamivudine.
Chez les patients naïfs de traitement
Dans une analyse combinée, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 issus
de patients naïfs de tout traitement antirétroviral ayant reçu Genvoya au cours des études de phase 3
GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 avec des taux d’ARN du VIH-1 ≥ 400 copies/mL au moment de
l’échec virologique confirmé, à la semaine 144 ou au moment de l’arrêt précoce du médicament à
28
l’étude. Jusqu’à la semaine 144, l’apparition d’une ou plusieurs mutation(s) primaire(s) associée(s) à
la résistance à l’elvitégravir, à l’emtricitabine ou au ténofovir alafénamide a été observée dans les
isolats de VIH-1 de 12 patients sur 22 pour lesquels des données génotypiques obtenues à partir
d’isolats prélevés à l’initiation de l’étude et au moment de l’échec thérapeutique du traitement par
Genvoya étaient évaluables (12 patients sur 866 [1,4 %]) contre 12 sur 20 des isolats prélevés au
moment de l’échec thérapeutique chez les patients du groupe traité par E/C/F/TDF et pour lesquels des
données génotypiques étaient évaluables (12 patients sur 867 [1,4 %]). Dans les isolats de VIH-1 issus
des 12 patients chez lesquels une résistance est apparue dans le groupe traité par Genvoya, les
mutations rencontrées étaient M184V/I (n = 11) et K65R/N (n = 2) au niveau de la TI, et T66T/A/I/V
(n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 2) au niveau de l’intégrase. Dans les isolats de
VIH-1 issus des 12 patients chez lesquels une résistance est apparue dans le groupe traité par
E/C/F/TDF, les mutations rencontrées étaient M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) et L210W (n = 1) au
niveau de la TI, et E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) et N155H/S (n = 3) au niveau de l’intégrase. La
plupart des isolats de VIH-1 issus des patients des deux groupes de traitement ayant développé des
mutations associées à une résistance à l’elvitégravir ont également développé des mutations associées
à une résistance à la fois à l’emtricitabine et à l’elvitégravir.
Lors des analyses phénotypiques des patients de la population de l’analyse de résistance finale, les
isolats de VIH-1 de 7 patients sur 22 (32 %) présentaient une sensibilité réduite à l’elvitégravir dans le
groupe traité par Genvoya, contre les isolats de VIH-1 de 7 patients sur 20 (35 %) dans le groupe traité
par E/C/F/TDF ; les isolats de VIH-1 de 8 patients (36 %) présentaient une sensibilité réduite à
l’emtricitabine dans le groupe traité par Genvoya, contre les isolats de VIH-1 de 7 patients (35 %)
dans le groupe traité par E/C/F/TDF. Un patient du groupe traité par Genvoya (1 sur 22 [4,5 %]) et
2 patients du groupe traité par E/C/F/TDF (2 sur 20 [10 %]) ont présenté une sensibilité réduite au
ténofovir.
Chez les patients virologiquement contrôlés
Une émergence de résistance du VIH–1 à Genvoya a été observée chez trois patients (M184M/I ;
M184I+E92G ; M184V+E92Q) jusqu’à la semaine 96 au cours d’une étude clinique menée chez des
patients virologiquement contrôlés ayant changé de traitement après un traitement contenant de
l’emtricitabine/ténofovir disoproxil et un troisième agent (GS-US-292-0109, n = 959).
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
Dans une étude clinique menée chez des patients virologiquement contrôlés co-infectés par le VIH et
par une hépatite chronique B, ayant reçu Genvoya pendant 48 semaines (GS-US-292-1249, n = 72),
2 patients étaient éligibles pour la réalisation d’une analyse de résistance. Chez ces 2 patients, aucune
substitution d’acide aminé associée à une résistance aux composants de Genvoya n’a été identifiée
dans le VIH-1 ou le VHB.
Résistance croisée chez les patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement ou virologiquement
contrôlés
Les virus résistants à l’elvitégravir montrent divers degrés de résistance croisée au raltégravir, un
INSTI, selon le type et le nombre de mutations. Les virus exprimant les mutations T66I/A conservent
leur sensibilité au raltégravir, tandis qu’avec la plupart des autres profils de mutations, la sensibilité au
raltégravir a été réduite. Les virus exprimant des mutations associées à une résistance à l’elvitégravir
ou au raltégravir conservent leur sensibilité au dolutégravir.
Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance
croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir
et à la zidovudine.
Les mutations K65R et K70E entraînent une diminution de la sensibilité à l’abacavir, à la didanosine,
à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir, mais la sensibilité à la zidovudine est conservée.
29
Données cliniques
Patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement
Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les patients ont été randomisés selon un
rapport de 1:1 pour recevoir soit Genvoya (n = 866) une fois par jour, soit 150 mg
d’elvitégravir/150 mg de cobicistat/200 mg d’emtricitabine/245 mg de ténofovir disoproxil (sous
forme de fumarate) (E/C/F/TDF) (n = 867) une fois par jour. L’âge moyen était de 36 ans (intervalle :
18 - 76), 85 % étaient de sexe masculin, 57 % étaient blancs, 25 % étaient noirs et 10 % étaient
asiatiques. Dix-neuf pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. Le
taux plasmatique moyen d’ARN du VIH-1 à l’inclusion était de 4,5 log
10
copies/mL (intervalle :
1,3 - 7,0) et 23 % présentaient des charges virales à l’inclusion > 100 000 copies/mL. Le taux moyen
de CD4+ à l’inclusion était de 427 cellules/mm
3
(intervalle : 0 - 1 360) et 13 % présentaient un taux de
CD4+ < 200 cellules/mm
3
.
Genvoya s’est avéré statistiquement supérieur (obtention de < 50 copies d’ARN du VIH-1/mL) par
rapport à l’association E/C/F/TDF à la semaine 144. La différence exprimée en pourcentage a été de
4,2 % (IC à 95 % : 0,6 % à 7,8 %). Les résultats combinés du traitement à 48 et à 144 semaines sont
présentés dans le tableau 3.
Tableau 3 : résultats virologiques combinés issus des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111
aux semaines 48 et 144
a,b
Semaine 48
Semaine 144
Genvoya
(n = 866)
E/C/F/TDF
(n = 867)
Genvoya
(n = 866)
E/C/F/TDF
(n = 867)
92 %
90 %
84 %
80 %
2,0 % (IC à 95 % : -0,7 % à 4,7 %)
4,2 % (IC à 95 % : 0,6 % à 7,8 %)
c
4 %
4 %
5 %
4 %
48
4 %
6 %
11 %
16 %
médicament de l’étude en raison
de la survenue d’EI ou du décès
d
1 %
2 %
1 %
3 %
médicament de l’étude pour
d’autres raisons et dernier taux
d’ARN du VIH-1 disponible
e
2 %
4 %
9 %
11 %
fenêtre mais traitées par le
1 %
< 1 %
1 %
1 %
30
Semaine 48
Semaine 144
Genvoya
(n = 866)
E/C/F/TDF
(n = 867)
Genvoya
(n = 866)
E/C/F/TDF
(n = 867)
-1
< 50 ans
716/777 (92 %)
84/89 (94 %)
680/753 (90 %)
104/114 (91 %)
647/777 (83 %)
82/89 (92 %)
602/753 (80 %)
92/114 (81 %)
Masculin
674/733 (92 %)
126/133 (95 %)
673/740 (91 %)
111/127 (87 %)
616/733 (84 %)
113/133 (85 %)
603/740 (81 %)
91/127 (72 %)
Noire
197/223 (88 %)
603/643 (94 %)
177/213 (83 %)
607/654 (93 %)
168/223 (75 %)
561/643 (87 %)
152/213 (71 %)
542/654 (83 %)
≤ 100 000 copies/mL
629/670 (94 %)
171/196 (87 %)
610/672 (91 %)
174/195 (89 %)
567/670 (85 %)
162/196 (83 %)
537/672 (80 %)
157/195 (81 %)
< 200 cellules/mm
3
3
96/112 (86 %)
703/753 (93 %)
104/117 (89 %)
680/750 (91 %)
93/112 (83 %)
635/753 (84 %)
94/117 (80 %)
600/750 (80 %)
84,4 %
84,0 %
81,1 %
75,8 %
0,4 % (IC à 95 % : -3,0 % à 3,8 %)
5,4 % (IC à 95 % : 1,5 % à 9,2 %)
E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus) ; la fenêtre de la semaine 144 était
comprise entre le jour 966 et le jour 1 049 (inclus).
b Dans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d’ARN du VIH-1 à l’inclusion (≤ 100 000 copies/mL,
> 100 000 copies/mL et ≤ 400 000 copies/mL, ou > 400 000 copies/mL), selon le taux de CD4+ (< 50 cellules/μL,
50 - 199 cellules/μL ou ≥ 200 cellules/μL) et selon la région (États-Unis ou hors États-Unis).
c Incluait les patients avec ≥ 50 copies/mL dans la fenêtre de la semaine 48 ou 144 ; les patients ayant interrompu le
traitement prématurément à cause d’une perte ou d’un manque d’efficacité ; les patients ayant interrompu le traitement
pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d’efficacité et qui avaient
une charge virale ≥ 50 copies/mL au moment de l’interruption.
d Inclut les patients qui ont interrompu le traitement à cause d’un EI ou du décès à tout moment de l’étude, à partir du
jour 1 et jusqu’à la fenêtre de la semaine 48, si cela a entraîné l’absence de données virologiques sur le traitement
pendant cette période.
e Inclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un
manque d’efficacité ; par ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
L’augmentation moyenne des CD4+ par rapport à l’inclusion était de 230 cellules/mm
3
chez les
patients traités par Genvoya et de 211 cellules/mm
3
chez les patients traités par E/C/F/TDF (p = 0,024)
à la semaine 48, et de 326 cellules/mm
3
chez les patients traités par Genvoya et de 305 cellules/mm
3
chez les patients traités par E/C/F/TDF (p = 0,06) à la semaine 144.
Patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés
Dans l’étude GS-US-292-0109, l’efficacité et la sécurité du changement de traitement après un
traitement par éfavirenz (EFV)/emtricitabine (FTC)/ténofovir disoproxil, FTC/ténofovir disoproxil
plus atazanavir (boosté par le cobicistat ou le ritonavir), ou E/C/F/TDF pour passer sous Genvoya ont
été évaluées dans une étude randomisée en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1
virologiquement contrôlés (taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) (n = 1 436). Les patients devaient
être virologiquement contrôlés et stables (taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) sous le traitement
reçu à l’inclusion depuis au moins 6 mois et étaient porteurs d’un VIH-1 exempt de mutations
associées à une résistance à l’un des composants de Genvoya avant leur entrée dans l’étude. Les
patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour changer de traitement pour Genvoya à
l’inclusion (n = 959) ou poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 477). L’âge moyen des
patients était de 41 ans (intervalle : 21 - 77), 89 % étaient de sexe masculin, 67 % étaient blancs et
19 % étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l’inclusion était de 697 cellules/mm
3
(intervalle :
79 - 1 951). Les patients ont été stratifiés selon le traitement précédent. Lors de la sélection, 42 % des
patients recevaient un traitement par FTC/ténofovir disoproxil plus atazanavir (boosté par le cobicistat
ou le ritonavir), 32 % des patients recevaient un traitement par E/C/F/TDF et 26 % des patients
recevaient un traitement par EFV/FTC/ténofovir disoproxil.
31
Le passage d’un traitement à base de ténofovir disoproxil à Genvoya a été supérieur au maintien du
traitement initial s’agissant de conserver un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL (tableau 4).
Tableau 4 : résultats virologiques de l’étude GS-US-292-0109 aux semaines 48
a
et 96
b
Semaine 48
Semaine 96
Genvoya
(n = 959)
Traitement initial
(n = 477)
Genvoya
(n = 959)
Traitement initial
(n = 477)
Taux d’ARN du VIH-1
< 50 copies/mL
97 % 93 % 93 % 89 %
Différence entre les
traitements
4,1 % (IC à 95 % : 1,6 % à 6,7 %,
p < 0,001
c
)
3,7 % (IC à 95 % : 0,4 % à 7,0 %,
p < 0,017
c
)
Taux d’ARN du VIH-1
≥ 50 copies/mL
d
1 % 1 % 2 % 2 %
Absence de données
virologiques dans la fenêtre
de la semaine 48/semaine 96
2 % 6 % 5 % 9 %
Interruption de la prise du
médicament de l’étude en
raison d’EI ou du décès du
patient
e
1 % 1 % 1 % 3 %
Interruption de la prise du
médicament de l’étude
pour d’autres raisons et
dernier taux d’ARN du
VIH-1 disponible
< 50 copies/mL
f
1 % 4 % 3 % 6 %
Données manquantes dans
la fenêtre mais traités par le
médicament de l’étude
0 % < 1 % 1 % < 1 %
Proportion (%) de patients
avec un taux d’ARN du
VIH
-1 < 50
copies/mL selon le
traitement précédent
EFV/FTC/ténofovir
disoproxil
96 % 90 % 90 % 86 %
FTC/ténofovir disoproxil
plus atazanavir boosté
97 % 92 % 92 % 88 %
E/C/F/ténofovir disoproxil
98 %
97 %
96 %
93 %
EFV = éfavirenz ; FTC = emtricitabine ; E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus).
b La fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 630 et le jour 713 (inclus).
c La valeur de p pour le test de supériorité comparant les pourcentages de succès virologique était issue du test de CMH
stratifié selon le traitement précédent (EFV/FTC/ténofovir disoproxil, FTC/ténofovir disoproxil plus atazanavir boosté ou
E/C/F/TDF).
d Incluait les patients avec ≥ 50 copies/mL dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 96 ; les patients ayant
interrompu le traitement prématurément à cause d’une perte ou d’un manque d’efficacité ; les patients ayant interrompu
le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d’efficacité et
qui avaient une charge virale ≥ 50 copies/mL au moment de l’interruption.
e Inclut les patients qui ont interrompu le traitement à cause d’un EI ou du décès à tout moment de l’étude, à partir du
jour 1 et jusqu’à la fenêtre de la semaine 48, si cela a entraîné l’absence de données virologiques sur le traitement
pendant cette période.
f Inclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un
manque d’efficacité ; par ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
Patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée
Dans l’étude GS-US-292-0112, l’efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées dans une étude
clinique en ouvert menée chez 242 patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale
légère à modérée (DFGe
CG
: 30 - 69 mL/min). Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux
d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour passer
sous Genvoya. L’âge moyen était de 58 ans (intervalle : 24 - 82) et 63 patients (26 %) étaient âgés de
32
≥ 65 ans. Soixante-dix-neuf pour cent étaient de sexe masculin, 63 % étaient blancs, 18 % étaient noirs
et 14 % étaient asiatiques. Treize pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-
américains. À l’inclusion, 80 patients (33 %) présentaient un DFGe
CG
< 50 mL/min et 162 patients
présentaient un DFGe
CG
≥ 50 mL/min. À l’inclusion, le DFGe médian était de 56 mL/min. La
moyenne du taux de CD4+ à l’inclusion était de 664 cellules/mm
3
(intervalle : 126 - 1 813).
À la semaine 144, 83,1 % (197/237 patients) ont conservé un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL
après être passés sous Genvoya.
Dans l’étude GS-US-292-1825, l’efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées. Il s’agissait
d’une étude clinique en ouvert à bras unique réalisée chez 55 adultes infectés par le VIH-1 et atteints
d’insuffisance rénale terminale (DFGe
CG
< 15 mL/min) placés sous hémodialyse chronique depuis au
moins 6 mois avant de changer de traitement pour Genvoya. Les patients étaient virologiquement
contrôlés (taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) depuis au moins 6 mois avant de changer de
traitement.
L’âge moyen était de 48 ans (intervalle : 23-64). Soixante-seize pour cent étaient de sexe masculin,
82 % étaient noirs et 18 % étaient blancs. Quinze pour cent des patients ont été identifiés comme
hispaniques/latino-américains. La moyenne du taux de CD4+ à l’inclusion était de 545 cellules/mm
3
(intervalle : 205-1 473). À la semaine 48, 81,8 % (45/55 patients) avaient conservé un taux d’ARN du
VIH-1 < 50 copies/mL après avoir changé pour Genvoya. Aucune modification cliniquement
significative n’a été observée pour les paramètres biologiques lipidiques mesurés à jeun chez les
patients ayant changé de traitement pour Genvoya.
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
Dans l’étude en ouvert GS-US-292-1249, l’efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées chez
des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et l’hépatite chronique B. Soixante-neuf des 72 patients
ont reçu précédemment un traitement antirétroviral contenant du ténofovir disoproxil. Lors de
l’initiation du traitement par Genvoya, les 72 patients étaient virologiquement contrôlés (ARN du
VIH-1 < 50 copies/mL) depuis au moins 6 mois avec ou sans suppression de l’ADN du VHB et
avaient une fonction hépatique compensée. L’âge moyen était de 50 ans (intervalle : 28 - 67), 92 %
des patients étaient des hommes, 69 % étaient blancs, 18 % étaient noirs et 10 % étaient asiatiques. Le
taux moyen de CD4+ était de 636 cellules/mm
3
(intervalle : 263 - 1 498). Quatre-vingt-six pour cent
des patients (62/72) avaient une charge virale du VHB contrôlée (ADN du VHB < 29 UI/mL) et 42 %
(30/72) étaient positifs pour l’AgHBe à l’inclusion.
A la semaine 48, un cas de séroconversion à anticorps anti-HBe a eu lieu chez 1/30 (3,3 %) des
patients qui étaient positifs pour l’AgHBe à l’inclusion. A la semaine 48, trois cas de séroconversion à
anticorps anti-HBs ont eu lieu chez 3/70 (4,3 %) des patients qui étaient positifs pour l’AgHBs à
l’inclusion.
À la semaine 48, 92 % des patients (66/72) ont conservé un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL
après avoir changé pour Genvoya. La variation moyenne du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport
à l’inclusion était de -2 cellules/mm
3
. A la semaine 48, 92 % (66/72 patients) avaient un taux d’ADN
du VHB < 29 UI/mL en utilisant une analyse où les données manquantes sont considérées comme un
échec. Sur les 62 patients dont la charge virale du VHB était contrôlée à l’inclusion, 59 sont restés
virologiquement contrôlés et pour 3 patients des données étaient manquantes. Sur les 10 patients dont
la charge virale du VHB n’était pas contrôlée à l’inclusion (ADN du VHB ≥ 29 UI/mL), 7 sont
devenus virologiquement contrôlés, 2 ont conservé une charge virale détectable et pour 1 patient des
données étaient manquantes.
Les données cliniques sont limitées en ce qui concerne l’utilisation de Genvoya chez les patients co-
infectés par le VIH et le VHB qui sont naïfs de traitement.
Modifications des paramètres de la densité minérale osseuse
Lors des études menées chez des patients naïfs de traitement, Genvoya a été associé à de plus faibles
réductions de la densité minérale osseuse (DMO), mesurée par analyse DEXA de la hanche (variation
33
moyenne : −0,8 % vs −3,4 %, p < 0,001) et du rachis lombaire (variation moyenne : −0,9 % vs −3,0 %,
p < 0,001) par rapport à E/C/F/TDF après 144 semaines de traitement.
Des améliorations de la DMO ont été notées au bout de 96 semaines après le passage d’un traitement à
base de ténofovir disoproxil à Genvoya en comparaison au maintien du traitement à base de ténofovir
disoproxil.
Modifications des paramètres de la fonction rénale
Lors des études menées chez des patients naïfs de traitement, Genvoya a été associé à un impact plus
faible sur les paramètres de sécurité rénale (mesurés par le débit de filtration glomérulaire estimé selon
la formule de Cockcroft-Gault et le ratio protéinurie/créatininurie après 144 semaines de traitement, et
par le ratio albuminurie/créatininurie après 96 semaines de traitement) par comparaison avec
E/C/F/TDF (voir également rubrique 4.4). Pendant 144 semaines, aucun sujet n’a cessé de prendre
Genvoya en raison d’événements indésirables rénaux imputables au traitement alors que
l’administration d’E/C/F/TDF a dû être interrompue chez 12 patients (p < 0,001).
Une amélioration du profil de sécurité rénale a été maintenue jusqu’à la semaine 96 chez les patients
qui sont passés sous Genvoya par rapport à ceux qui ont poursuivi un traitement à base de ténofovir
disoproxil.
Population pédiatrique
Étude GS-US-292-0106
Dans l’étude GS-US-292-0106, l’efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de Genvoya ont été
évaluées dans une étude en ouvert menée chez des adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de
traitement, âgés de 12 à < 18 ans, pesant ≥ 35 kg (n = 50) pour la cohorte 1, chez des enfants
virologiquement contrôlés, âgés de 7 à < 12 ans, pesant > 25 kg (n = 52) pour la cohorte 2 et chez les
enfants virologiquement contrôlés âgés de 3 à 9 ans et pesant ≥ 14 à < 25 kg (n = 27) pour la
cohorte 3.
Les patients de la cohorte 1 étaient âgés en moyenne de 15 ans (intervalle : 12 à 17), 44 % étaient de
sexe masculin, 12 % étaient asiatiques et 88 % étaient noirs. À l’inclusion, le taux plasmatique moyen
d’ARN du VIH-1 était de 4,6 log
10
copies/mL, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm
3
(intervalle : 95 à 1 110) et le pourcentage médian de CD4+ était de 23 % (intervalle : 7 % à 45 %).
Globalement, 22 % présentaient un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 à l’inclusion
> 100 000 copies/mL.
À la semaine 48, le taux de réponse virologique à Genvoya chez les adolescents infectés par le VIH-1
naïfs de traitement a été similaire aux taux de réponse observés dans les études menées chez les
adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. Parmi les patients traités par Genvoya, 92 % (46/50)
ont atteint un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL. L’augmentation moyenne du taux de CD4+
entre l’inclusion et la semaine 48 a été de 224 cellules/mm
3
. Trois patients étaient en situation d’échec
virologique à la semaine 48 ; aucune résistance virologique au traitement par Genvoya n’a été
détectée.
Les patients de la cohorte 2 étaient âgés en moyenne de 10 ans (intervalle : 7 à 11), ils pesaient en
moyenne 32 kg (intervalle : 26 à 58) à l’inclusion, 42 % étaient de sexe masculin, 25 % étaient
asiatiques et 71 % étaient noirs. À l’inclusion, le taux médian de CD4+ était de 926 cellules/mm
3
(intervalle : 336 à 1 611) et le pourcentage médian de CD4+ était de 38 % (intervalle : 23 à 51 %).
Après être passés sous Genvoya, 98 % (51/52) des patients de la cohorte 2 sont restés virologiquement
contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) à la semaine 48. La variation moyenne du taux de CD4+ et
du pourcentage CD4+ entre l’inclusion et la semaine 48 était de -66 cellules/mm
3
et -0,6 %,
respectivement. Un des 52 patients a satisfait aux critères d’inclusion dans la population de l’analyse
de résistance jusqu’à la semaine 48 ; aucune résistance émergente à Genvoya n’a été détectée jusqu’à
la semaine 48.
34
Les patients de la cohorte 3 étaient âgés en moyenne de 6 ans (intervalle : 3 à 9), ils pesaient en
moyenne 19 kg (intervalle : 15 à 24) à l’inclusion, 37 % étaient de sexe masculin, 11 % étaient
asiatiques et 89 % étaient noirs. À l’inclusion, le taux médian de CD4+ était de 1 061 cellules/mm
3
(intervalle : 383 à 2 401) et le pourcentage médian de CD4+ était de 37 % (intervalle : 24 à 53 %).
Après être passés sous Genvoya, 96 % (26/27) des patients de la cohorte 3 sont restés virologiquement
contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) à la semaine 48. La variation moyenne du taux de CD4+ et
du pourcentage CD4+ entre l’inclusion et la semaine 48 était de -179 cellules/mm
3
et 0,2 %,
respectivement. Un patient était en situation d’échec virologique à la semaine 48 ; aucune résistance
émergente à Genvoya n’a été détectée jusqu’à la semaine 48.
Étude GS-US-292-1515
Dans l’étude GS-US-292-1515, l’efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées dans une étude
en ouvert menée chez des adolescents infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés, âgés de
12 à < 18 ans, pesant ≥ 35 kg (n = 50).
Les patients de l’étude avaient un âge médian de 15 ans (intervalle : 12 à 17 ans), 64 % étaient de sexe
féminin et 98 % étaient noirs. À l’inclusion, le taux médian de CD4+ était de 742 cellules/mm
3
(intervalle : 255 à 1 246) et le pourcentage médian de CD4+ était de 34 % (intervalle : 21 % à 53 %).
Après être passés sous Genvoya, 90 % (45/50) des patients sont restés virologiquement contrôlés
(ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) à la semaine 48. La variation moyenne du taux de CD4+ et du
pourcentage de CD4+ entre l’inclusion et la semaine 48 était de -43 cellules/mm
3
et -0,1 %,
respectivement. Cinq patients étaient en situation d’échec virologique jusqu’à la fin de l’étude ;
aucune résistance phénotypique ou génotypique au traitement par Genvoya n’a été détectée.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après l’administration orale avec de la nourriture chez des patients infectés par le VIH-1, les
concentrations plasmatiques maximales ont été observées environ 4 heures après la prise pour
l’elvitégravir, 3 heures après la prise pour le cobicistat, 3 heures après la prise pour l’emtricitabine et
1 heure après la prise pour le ténofovir alafénamide. La C
max
, l’ASC
tau
et la concentration résiduelle
(C
rés.
) moyennes à l’état d’équilibre (moyenne ± écart-type) chez des patients infectés par le VIH-1
étaient, respectivement, de 1,7 ± 0,39 µg/mL, 23 ± 7,5 µg•h/mL et 0,45 ± 0,26 µg/mL pour
l’elvitégravir, avec lequel on obtient un quotient inhibiteur d’environ 10 (rapport C
rés.
/CI
95
ajustée sur
la liaison protéique pour le VIH-1 de type sauvage). La C
max
, l’ASC
tau
et la C
rés.
moyennes à l’état
d’équilibre (moyenne ± écart-type) correspondantes étaient de 1,1 ± 0,40 µg/mL, 8,3 ± 3,8 µg•h/mL et
0,05 ± 0,13 µg/mL pour le cobicistat ; 1,9 ± 0,5 µg/mL, 13 ± 4,5 µg•h/mL et 0,14 ± 0,25 µg/mL pour
l’emtricitabine. La C
max
et l’ASC
tau
moyennes à l’état d’équilibre pour le ténofovir alafénamide étaient
respectivement de 0,16 ± 0,08 µg/mL et 0,21 ± 0,15 µg•h/mL.
Pour l’elvitégravir, la C
max
et l’ASC ont augmenté de 22 % et 36 % quand l’administration était
accompagnée d’un repas léger et de 56 % et 91 % quand elle était accompagnée d’un repas riche en
graisses, par rapport à son administration à jeun. L’exposition au cobicistat n’a pas été modifiée par un
repas léger et, bien que l’on ait observé une légère diminution de la C
max
(24 %) et de l’ASC (18 %)
avec un repas riche en graisses, aucune différence n’a été relevée en ce qui concerne l’effet booster du
cobicistat sur l’elvitégravir. Un repas léger ou riche en graisses n’a pas modifié l’exposition à
l’emtricitabine. Par rapport à son administration à jeun, l’administration de Genvoya avec un repas
léger (~400 kcal, 20 % de lipides) ou un repas riche en graisses (~800 kcal, 50 % de lipides) n’a pas
modifié l’exposition globale au ténofovir alafénamide de façon cliniquement significative (ASC
environ 15 % et 18 % plus élevée avec un repas léger ou un repas riche en graisses, respectivement,
par comparaison avec l’administration à jeun).
35
Distribution
L’elvitégravir est lié à 98 - 99 % aux protéines plasmatiques humaines. Dans l’intervalle de
concentrations compris entre 1 ng/mL et 1,6 µg/mL, la liaison est indépendante de la concentration du
médicament. Le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était
de 1,37.
Le cobicistat est lié à 97 - 98 % aux protéines plasmatiques humaines et le rapport moyen entre les
concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 2.
La liaison in vitro de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4 % et
indépendante de la concentration sur l’intervalle 0,02 - 200 µg/mL. À la concentration plasmatique
maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était ~1,0
et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était ~4,0.
La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 0,7 % et est
indépendante de la concentration sur l’intervalle 0,01 - 25 µg/mL. La liaison ex vivo du ténofovir
alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans les échantillons recueillis au cours des études
cliniques a été d’environ 80 %.
Biotransformation
L’elvitégravir subit un métabolisme principalement oxydatif via le CYP3A et une glucuroconjugaison
secondaire via les enzymes UGT1A1/3. Après administration orale de [
14
C]-elvitégravir boosté,
l’elvitégravir était l’espèce prédominante dans le plasma, représentant ~94 % de la radioactivité
circulante. Les métabolites issus de l’hydroxylation aromatique et aliphatique ou de la
glucuroconjugaison sont présents à de très faibles taux- présentant une activité antivirale contre le
VIH-1 très inférieure - et ne contribuent pas à l’activité antivirale globale de l’elvitégravir.
Le cobicistat est métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A (voie majeure) et le CYP2D6 (voie
mineure) et ne subit pas de glucuroconjugaison. Après administration orale de [
14
C]-cobicistat, 99 %
de la radioactivité circulante présente dans le plasma correspondaient au cobicistat sous forme
inchangée.
Des études in vitro indiquent que l’emtricitabine n’est pas un inhibiteur des enzymes du CYP humain.
Après administration de [
14
C]-emtricitabine, la dose d’emtricitabine a été totalement retrouvée dans les
urines (~86 %) et les fèces (~14 %). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous
forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l’emtricitabine comporte l’oxydation de la
fonction thiol avec formation de 3’-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose) et la
conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2’-O-glucuronide (environ 4 % de la dose).
Aucun autre métabolite n’a pu être identifié.
Le métabolisme est une voie d’élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l’homme,
représentant > 80 % d’une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est
métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les
lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, et par la carboxylestérase-1
dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le
ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir
diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de
fumarate) contenue dans l’association E/C/F/TDF, les études cliniques menées chez l’homme ont
montré qu’une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide contenue dans Genvoya aboutit à des
concentrations de ténofovir diphosphate plus de 4 fois supérieures dans les CMSP et des
concentrations de ténofovir plus de 90 % inférieures dans le plasma.
In vitro, le ténofovir alafénamide n’est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le
CYP2C19 ou le CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est métabolisé de façon minime par le CYP3A4.
Lors de sa co-administration avec l’éfavirenz, un inducteur modéré du CYP3A, l’exposition au
36
ténofovir alafénamide n’a pas été significativement modifiée. Après administration de ténofovir
alafénamide, la radioactivité [
14
C] dans le plasma a présenté un profil dépendant du temps, le ténofovir
alafénamide ayant été l’espèce la plus abondante retrouvée au cours des premières heures et l’acide
urique par la suite.
Élimination
Après administration orale de [
14
C]-elvitégravir/ritonavir, 94,8 % de la dose ont été retrouvés dans les
fèces, ce qui correspond à l’excrétion hépatobiliaire de l’elvitégravir, et 6,7 % de la dose administrée
ont été retrouvés dans les urines. La demi-vie d’élimination plasmatique terminale médiane de
l’elvitégravir après l’administration de l’association E/C/F/TDF est d’environ 12,9 heures.
Après administration orale de [
14
C]-cobicistat, 86 % de la dose ont été retrouvés dans les fèces et
8,2 %, dans les urines. La demi-vie d’élimination terminale plasmatique médiane du cobicistat après
l’administration de l’association E/C/F/TDF est d’environ 3,5 heures et les expositions associées au
cobicistat donnent une C
rés.
d’elvitégravir environ 10 fois supérieure à la CI
95
ajustée sur la liaison
protéique pour le VIH-1 de type sauvage.
L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans
les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize pour cent de la dose d’emtricitabine ont
été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de
l’emtricitabine a été en moyenne de 307 mL/min. Après administration orale, la demi-vie
d’élimination de l’emtricitabine est d’environ 10 heures.
L’excrétion rénale du ténofovir alafénamide intact est une voie mineure, moins de 1 % de la dose étant
éliminée dans les urines. Le ténofovir alafénamide est principalement éliminé après métabolisation en
ténofovir. La demi-vie plasmatique médiane du ténofovir alafénamide et du ténofovir est
respectivement de 0,51 et 32,37 heure(s). Le ténofovir est éliminé de l’organisme par les reins à la fois
par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active.
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Âge, sexe et origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente liée au sexe ou à l’origine ethnique n’a
été identifiée pour l’elvitégravir boosté par le cobicistat, l’emtricitabine ou le ténofovir alafénamide.
L’exposition à l’elvitégravir, au cobicistat, à l’emtricitabine, au ténofovir et au ténofovir alafénamide
atteinte chez 24 patients adolescents âgés de 12 à < 18 ans ayant reçu Genvoya dans l’étude
GS-US-292-0106 a été similaire à l’exposition atteinte chez les adultes naïfs de traitement après
l’administration de Genvoya (tableau 5).
37
Tableau 5 : pharmacocinétique de l’elvitégravir, du cobicistat, de l’emtricitabine, du ténofovir et
du ténofovir alafénamide chez les adolescents et les adultes naïfs de traitement antirétroviral
Adolescents âgés de 12 à < 18 ans, ≥ 35 kg
Adultes
Genvoya
Genvoya
EVG
a
COBI
a
FTC
a
TAF
b
TFV
b
EVG
e
COBI
e
FTC
e
TAF
f
TFV
f
ASC
tau
(ng•h/mL)
23 840,1
(25,5)
8 240,8
(36,1)
b
14 424,4
(23,9)
242,8
c
(57,8)
275,8
(18,4)
22 797,0
(34,7)
9 459,1
(33,9)
11 714,1
(16,6)
206,4
(71,8)
292,6
(27,4)
C
max
(ng/mL)
2 229,6
(19,2)
1 202,4
(35,0)
2 265,0
(22,5)
121,7
(46,2)
14,6
(20,0)
2 113,1
(33,7)
1 450,3
(28,4)
2 056,3
(20,2)
162,2
(51,1)
15,2
(26,1)
C
tau
(ng/mL)
300,8
(81,0)
25,0
(180,0)
d
102,4
(38,9)
b
NA
10,0
(19,6)
287,3
(61,7)
20,6
(85,2)
95,2
(46,7)
NA
10,6
(28,5)
EVG = elvitégravir ; COBI = cobicistat ; FTC = emtricitabine ; TAF = fumarate de ténofovir alafénamide ; TFV = ténofovir
NA = sans objet
Les données sont présentées sous forme de moyenne (%CV).
a n = 24 adolescents
b n = 23 adolescents
c ASC
dernier
d n = 15 adolescents
e n = 19 adultes
f n = 539 adultes (TAF) ou 841 adultes (TFV)
L’exposition moyenne à l’elvitégravir, au cobicistat, à l’emtricitabine, au ténofovir et au ténofovir
alafénamide atteinte chez les enfants âgés de 8 à < 12 ans (> 25 kg ; n = 23) ayant reçu Genvoya
150 mg/150 mg/200 mg/10 mg dans l’étude GS-US-292-0106 a été supérieure (20 à 80 %) à
l’exposition moyenne atteinte chez les adultes (tableau 6).
Tableau 6 : pharmacocinétique de l’elvitégravir, du cobicistat, de l’emtricitabine, du ténofovir et
du ténofovir alafénamide chez les enfants (âgés de 8 à < 12 ans et pesant > 25 kg) et les adultes
virologiquement contrôlés
Enfants âgés de 8 à < 12 ans, > 25 kg
Adultes
Genvoya
Genvoya
EVG
a
COBI
a
FTC
a
TAF
a
TFV
a
EVG
e
COBI
e
FTC
e
TAF
f
TFV
f
ASC
tau
(ng•h/mL)
33 813,9
(57,8)
b
15 890,7
(51,7)
c
20 629,2
(18,9)
b
332,9
d
(44,8)
440,2
(20,9)
22 797,0
(34,7)
9 459,1
(33,9)
11 714,1
(16,6)
206,4
(71,8)
292,6
(27,4)
C
max
(ng/mL)
3 055,2
(38,7)
2 079,4
(46,7)
3 397,4
(27,0)
313,3
(61,2)
26,1
(20,8)
2 113,1
(33,7)
1 450,3
(28,4)
2 056,3
(20,2)
162,2
(51,1)
15,2
(26,1)
C
tau
(ng/mL)
370,0
(118,5)
96,0
(168,7)
114,9
(24,1)
NA
15,1
(24,9)
287,3
(61,7)
20,6
(85,2)
95,2
(46,7)
NA
10,6
(28,5)
EVG = elvitégravir ; COBI = cobicistat ; FTC = emtricitabine ; TAF = fumarate de ténofovir alafénamide ; TFV = ténofovir
NA = sans objet
Les données sont présentées sous forme de moyenne (%CV).
a n = 23 enfants
b n = 22 enfants
c n = 20 enfants
d ASC
dernier
e n = 19 adultes
f n = 539 adultes (TAF) ou 841 adultes (TFV)
L’exposition moyenne à l’elvitégravir, au cobicistat, à l’emtricitabine, au ténofovir et au ténofovir
alafénamide atteinte chez les enfants âgés de ≥ 2 ans (≥ 14 à < 25 kg ; n = 27) ayant reçu Genvoya
90 mg/90 mg/120 mg/6 mg dans l’étude GS-US-292-0106 a été généralement supérieure (moins de
2 fois) à l’exposition moyenne atteinte chez les adultes ayant reçu la dose de Genvoya
150 mg/150 mg/200 mg/10 mg (tableau 7).
38
Tableau 7 : pharmacocinétique de l’elvitégravir, du cobicistat, de l’emtricitabine, du ténofovir et
du ténofovir alafénamide chez les enfants (âgés de ≥ 2 ans et pesant ≥ 14 à < 25 kg) et les adultes
virologiquement contrôlés
Enfants âgés de ≥ 2 ans, ≥ 14 à < 25 kg
Adultes
Genvoya
Genvoya
EVG
a
COBI
a
FTC
a
TAF
a
TFV
a
EVG
g
COBI
g
FTC
g
TAF
h
TFV
h
ASC
tau
(ng•h/mL)
33 245,6
(46,6)
b
14 485,2
(49,5)
d
19 468,1
(28,9)
327,8
f
(59,5)
334,9
(22,9)
22 797,0
(34,7)
9 459,1
(33,9)
11 714,1
(16,6)
206,4
(71,8)
292,6
(27,4)
C
max
(ng/mL)
3 297,2
(52,2)
1 525,5
(51,7)
3 007,4
(37,8)
286,6
(72,2)
19,6
(24,1)
2 113,1
(33,7)
1 450,3
(28,4)
2 056,3
(20,2)
162,2
(51,1)
15,2
(26,1)
C
tau
(ng/mL)
277,5
(80,5)
c
23,0
(100,2)
e
82,5
(32,1)
N/A
11,4
(23,2)
287,3
(61,7)
20,6
(85,2)
95,2
(46,7)
N/A
10,6
(28,5)
EVG = elvitégravir ; COBI = cobicistat ; FTC = emtricitabine ; TAF = fumarate de ténofovir alafénamide ; TFV = ténofovir
NA = sans objet
Les données sont présentées sous forme de moyenne (%CV).
a n = 27 enfants
b n = 24 enfants
c n = 22 enfants
d n = 21 enfants
e n = 18 enfants
f ASC
dernier
g n = 19 adultes
h n = 539 adultes (TAF) ou 841 adultes (TFV)
Insuffisance rénale
Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique de l’elvitégravir, du
cobicistat, du ténofovir alafénamide ou du ténofovir n’a été observée entre les sujets en bonne santé et
les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr estimée ≥ 15 mL/min et < 30 mL/min)
dans les études de phase I sur l’elvitégravir boosté par le cobicistat ou sur le ténofovir alafénamide,
respectivement. Dans une étude distincte de phase I sur l’emtricitabine en monothérapie, l’exposition
systémique moyenne à l’emtricitabine a été plus importante chez les patients présentant une
insuffisance rénale sévère (ClCr estimée < 30 mL/min) (33,7 µg•h/mL) que chez les patients
présentant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/mL). La sécurité de Genvoya n’a pas été établie
chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr estimée ≥ 15 mL/min et
< 30 mL/min).
Dans l’étude GS-US-292-1825, les expositions à l’emtricitabine et au ténofovir chez 12 patients
atteints d’insuffisance rénale terminale (ClCr estimée < 15 mL/min) placés sous hémodialyse
chronique ayant reçu Genvoya ont été significativement plus élevées que chez les patients présentant
une fonction rénale normale. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée en matière
de pharmacocinétique de l’elvitégravir, du cobicistat ou du ténofovir alafénamide chez les patients
atteints d’insuffisance rénale terminale placés sous hémodialyse chronique comparativement à ceux
présentant une fonction rénale normale. Aucun nouveau problème de sécurité n’a été identifié chez les
patients atteints d’insuffisance rénale terminale placés sous hémodialyse chronique recevant Genvoya
(voir rubrique 4.8).
Il n’existe aucune donnée pharmacocinétique sur l’elvitégravir, le cobicistat, l’emtricitabine ou le
ténofovir alafénamide chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (ClCr
estimée < 15 mL/min) non placés sous hémodialyse chronique. La sécurité de l’elvitégravir, du
cobicistat, de l’emtricitabine ou du ténofovir alafénamide n’a pas été établie chez ces patients.
Insuffisance hépatique
L’elvitégravir et le cobicistat sont, tous les deux, principalement métabolisés et éliminés par le foie.
Une étude sur la pharmacocinétique de l’elvitégravir boosté par le cobicistat a été menée chez des
patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée (score de
Child-Pugh B). Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique de
l’elvitégravir ou du cobicistat n’a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée et les sujets présentant une fonction hépatique normale. L’effet de l’insuffisance hépatique
39
sévère (score de Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique de l’elvitégravir ou du cobicistat n’a pas été
étudié.
La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une
insuffisance hépatique ; cependant, comme l’emtricitabine n’est pas métabolisée par les enzymes
hépatiques de manière significative, l’impact de l’insuffisance hépatique devrait être limité.
Aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou de
son métabolite, le ténofovir, n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les concentrations
plasmatiques totales du ténofovir alafénamide et du ténofovir sont inférieures à celles observées chez
les patients présentant une fonction hépatique normale. Après prise en compte de la fixation protéique,
les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide non liées (libres) sont similaires en cas
d’insuffisance hépatique sévère ou de fonction hépatique normale.
Co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C
Les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide n’ont pas été
complètement évalués chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C. Des données
limitées issues de l’analyse pharmacocinétique de population (n = 24) ont indiqué que la co-infection
par le virus de l’hépatite B et/ou C n’avait aucun effet cliniquement pertinent sur l’exposition à
l’elvitégravir boosté.
Grossesse et post-partum
Les résultats d’une étude prospective (IMPAACT P1026s) ont montré qu’un traitement à base de
cobicistat et d’elvitégravir pendant la grossesse entraîne une exposition plus faible à l’elvitégravir et
au cobicistat (tableau 8).
Tableau 8 : modifications des paramètres pharmacocinétiques dans l’étude IMPAACT P1026s
pour l’elvitégravir et le cobicistat chez les femmes prenant un traitement à base de cobicistat et
d’elvitégravir au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse en comparaison avec
les données post-partum appariées
Comparaison avec les
données post-partum
appariées, n
% moyen de modification des
paramètres pharmacocinétiques de
l’elvitégravir
a
% moyen de modification des
paramètres pharmacocinétiques du
cobicistat
a
ASC
24
C
max
C
24
ASC
24
C
max
C
24
2T/PP, n = 14
↓ 24 %
b
↓ 8 %
↓ 81 %
b
↓ 44 %
b
↓ 28 %
b
↓ 60 %
b
3T/PP, n = 24
↓ 44 %
b
↓ 28 %
b
↓ 89 %
b
↓ 59 %
b
↓ 38 %
b
↓ 76 %
b
2T = deuxième trimestre ; 3T = troisième trimestre ; PP =post-partum
a comparaisons appariées
b P < 0,10 en comparaison avec la période post-partum
5.3 Données de sécurité préclinique
L’elvitégravir a donné des résultats négatifs lors d’un test de mutagénicité bactérienne in vitro (test
d’Ames) et des résultats négatifs lors d’un test du micronoyau in vivo chez le rat à des doses allant
jusqu’à 2 000 mg/kg. Au cours d’un test d’aberration chromosomique in vitro, l’elvitégravir a donné
des résultats négatifs en présence d’un système d’activation métabolique. On a cependant observé une
réponse équivoque en l’absence d’activation.
Le cobicistat n’a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité
conventionnelles. Des études ex vivo menées chez le lapin et des études in vivo menées chez le chien
suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel de prolongation de l’intervalle QT et qu’il peut
prolonger légèrement l’intervalle PR et provoquer une réduction de la fonction ventriculaire gauche à
des concentrations supérieures à au moins 11 fois l’exposition obtenue chez l’homme pour la dose
quotidienne recommandée de 150 mg. Dans une étude clinique menée chez 35 volontaires sains, les
échocardiogrammes effectués à l’inclusion et après la prise de 150 mg de cobicistat une fois par jour
40
pendant au moins 15 jours n’indiquaient aucune modification cliniquement significative de la fonction
ventriculaire gauche.
Les études portant sur la toxicité du cobicistat sur la reproduction menées chez le rat et le lapin n’ont
montré aucun effet sur les indices d’accouplement, de fertilité, ni sur les paramètres relatifs à la
gestation et les paramètres fœtaux. Cependant, à la dose de 125 mg/kg/jour, une augmentation des
pertes post-implantation et une réduction des poids des fœtus ont été observées chez le rat. Elles
étaient associées à une réduction significative du poids des mères.
Pour l’emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie
de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de
reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
L’elvitégravir, le cobicistat et l’emtricitabine ont tous montré un potentiel carcinogène faible chez la
souris et le rat.
Les études non cliniques effectuées avec le ténofovir alafénamide chez le rat et le chien ont révélé que
les os et les reins étaient les principaux organes cibles de la toxicité. La toxicité osseuse a été observée
sous la forme d’une réduction de la densité minérale osseuse chez le rat et le chien à des niveaux
d’exposition au ténofovir au moins quatre fois supérieurs à ceux attendus après l’administration de
Genvoya. Une infiltration minime des histiocytes a été observée au niveau des yeux chez le chien à
des niveaux d’exposition au ténofovir alafénamide et au ténofovir environ 4 et 17 fois supérieurs,
respectivement, à ceux attendus après l’administration de Genvoya.
Le ténofovir alafénamide n’a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de
génotoxicité conventionnelles.
Étant donné que l’exposition au ténofovir chez le rat et la souris est plus faible après l’administration
de ténofovir alafénamide par comparaison avec le ténofovir disoproxil, les études de carcinogénicité et
une étude péri- et post-natale chez le rat ont été réalisées uniquement avec le ténofovir disoproxil. Les
études conventionnelles de cancérogenèse et des fonctions de reproduction et de développement n’ont
pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et
le lapin n’ont montré aucun effet sur les indices d’accouplement ou de fertilité, ni sur les paramètres
relatifs à la gestation et au fœtus. Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le
poids des animaux à la naissance dans les études de toxicité péri- et post-natales à des doses toxiques
pour la mère.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau
Lactose (sous forme monohydratée)
Cellulose microcristalline (E460)
Croscarmellose sodique
Hydroxypropyl cellulose (E463)
Dioxyde de silice (E551)
Laurylsulfate de sodium
Stéarate de magnésium
41
Pelliculage
Alcool polyvinylique (E1203)
Dioxyde de titane (E171)
Polyéthylène glycol (E1521)
Talc (E553B)
Oxyde de fer jaune (E172)
Laque aluminique d’indigotine (E132) (uniquement pour les comprimés de Genvoya
150 mg/150 mg/200 mg/10 mg)
Oxyde de fer noir (E172) (uniquement pour les comprimés de Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
30 comprimés pelliculés en flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), avec bouchon de sécurité
enfant à vis en polypropylène, recouvert d’un revêtement en aluminium activé par induction. Chaque
flacon contient un déshydratant de gel de silice et un tampon de polyester.
Les conditionnements suivants sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés
et boîtes contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1061/001
EU/1/15/1061/002
EU/1/15/1061/003
EU/1/15/1061/004
42
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 19 novembre 2015
Date du dernier renouvellement : 17 septembre 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
{MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
43
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
44
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Ιrlande
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
45
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
46
A. ÉTIQUETAGE
47
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETAGE DU FLACON ET DE LA BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg comprimés pelliculés
elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’elvitégravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg
d’emtricitabine et du fumarate de ténofovir alafénamide, correspondant à 10 mg de ténofovir
alafénamide.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour des informations supplémentaires.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
30 comprimés
90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés
90 (3 flacons de 30) comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
48
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y
A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1061/001 30 comprimés pelliculés
EU/1/15/1061/002 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg [sur l’emballage extérieur uniquement]
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus. [sur l’emballage extérieur uniquement]
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
[sur l’emballage extérieur uniquement]
49
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETAGE DU FLACON ET DE LA BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg comprimés pelliculés
elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 90 mg d’elvitégravir, 90 mg de cobicistat, 120 mg d’emtricitabine
et du fumarate de ténofovir alafénamide, correspondant à 6 mg de ténofovir alafénamide.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour des informations supplémentaires.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
30 comprimés
90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés
90 (3 flacons de 30) comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
50
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y
A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1061/003 30 comprimés pelliculés
EU/1/15/1061/004 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg [sur l’emballage extérieur uniquement]
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus. [sur l’emballage extérieur uniquement]
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
[sur l’emballage extérieur uniquement]
51
B. NOTICE
52
Notice : Information de l’utilisateur
Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg comprimés pelliculés
Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg comprimés pelliculés
elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1. Qu’est-ce que Genvoya et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Genvoya
3. Comment prendre Genvoya
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Genvoya
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Si Genvoya a été prescrit à votre enfant, veuillez noter que toutes les informations contenues
dans cette notice concernent votre enfant (dans ce cas, veuillez lire « votre enfant » plutôt que
« vous »).
1. Qu’est-ce que Genvoya et dans quels cas est-il utilisé
Genvoya contient quatre substances actives :
• l’elvitégravir, un médicament antirétroviral connu sous le nom d’inhibiteur de l’intégrase
• le cobicistat, un booster (potentialisateur) des effets de l’elvitégravir
• l’emtricitabine, un médicament antirétroviral connu sous le nom d’inhibiteur nucléosidique de
la transcriptase inverse (INTI)
• le ténofovir alafénamide, un médicament antirétroviral connu sous le nom d’inhibiteur
nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI).
Genvoya est un médicament dont le schéma posologique est d’un comprimé unique utilisé pour
traiter l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez l’adulte,
l’adolescent et l’enfant âgé de 2 ans et plus, pesant au moins 14 kg.
Genvoya réduit la quantité de VIH dans votre corps. Cela améliore votre système immunitaire et
diminue le risque de développer des maladies associées à l’infection par le VIH.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Genvoya
Ne prenez jamais Genvoya
• si vous êtes allergique à l’elvitégravir, au cobicistat, à l’emtricitabine, au ténofovir
alafénamide ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la
rubrique 6 de cette notice).
53
• si vous prenez l’un de ces médicaments :
- alfuzosine (utilisée pour traiter l’hypertrophie de la prostate)
- dabigatran (utilisé pour prévenir et traiter la formation de caillots sanguins)
- amiodarone, quinidine (utilisées pour corriger les irrégularités du rythme cardiaque)
- carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne (utilisés pour prévenir les crises
d’épilepsie)
- rifampicine (utilisée pour prévenir et traiter la tuberculose et d’autres infections)
- dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine (utilisées pour traiter la migraine)
- cisapride (utilisé pour soulager certains problèmes d’estomac)
- millepertuis (Hypericum perforatum, remède à base de plantes utilisé dans la dépression
et l’anxiété) ou produits en contenant
- lomitapide, lovastatine, simvastatine (utilisées pour diminuer le taux de cholestérol
dans le sang)
- lurasidone, pimozide (utilisés pour traiter des pensées ou impressions anormales)
- sildénafil (lorsqu’il est utilisé pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire, une
maladie pulmonaire qui rend la respiration difficile)
- midazolam par voie orale, triazolam (utilisés pour faciliter le sommeil et/ou soulager
l’anxiété)
Si vous vous trouvez dans l’un de ces cas, ne prenez pas Genvoya et prévenez immédiatement
votre médecin.
Avertissements et précautions
Vous devez voir votre médecin régulièrement lors du traitement avec Genvoya.
Ce médicament ne permet pas de guérir de l’infection par le VIH. Lors du traitement par Genvoya, il
est possible que vous développiez des infections ou d’autres maladies associées à l’infection par le
VIH.
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Genvoya :
• si vous avez des problèmes de foie ou des antécédents de maladie du foie, y compris une
hépatite. Les patients ayant une maladie du foie, y compris une hépatite chronique B ou C, et
traités par des médicaments antirétroviraux présentent un risque plus élevé de complications
hépatiques sévères et potentiellement fatales. Si vous avez une hépatite B, votre médecin
évaluera avec attention le traitement qui vous est le mieux adapté.
Si vous avez une hépatite B, l’atteinte hépatique peut s’aggraver après l’arrêt de Genvoya. Il
est important de ne pas arrêter la prise de Genvoya sans en parler avec votre médecin : voir
rubrique 3, N’arrêtez pas de prendre Genvoya.
• Si vous avez eu une maladie rénale ou si des tests ont révélé des problèmes au niveau de
vos reins. Votre médecin pourra prescrire des tests sanguins afin de surveiller le
fonctionnement de vos reins au début du traitement et pendant le traitement par Genvoya.
Pendant que vous prenez Genvoya
Une fois que votre traitement par Genvoya a débuté, soyez attentif à la survenue de :
• signes d’inflammation ou d’infection
• douleurs articulaires, raideur ou problèmes osseux
Si vous remarquez l’un de ces symptômes, parlez-en immédiatement à votre médecin. Pour
plus d’informations, voir la rubrique 4, Quels sont les effets indésirables éventuels.
54
On ne peut exclure la possibilité de développer des problèmes rénaux si vous prenez Genvoya pendant
une longue période (voir Avertissements et précautions).
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament aux enfants âgés de moins de 2 ans, ou pesant moins de 14 kg, quel
que soit leur âge. L’utilisation de Genvoya chez l’enfant âgé de moins de 2 ans ou pesant moins de
14 kg n’a pas encore été étudiée.
Autres médicaments et Genvoya
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament. Genvoya est susceptible d’interagir avec d’autres médicaments.
Cela peut alors modifier la quantité de Genvoya ou des autres médicaments dans votre sang, et
empêcher vos médicaments d’avoir les effets attendus, voire aggraver les effets indésirables. Dans
certains cas, il se peut que votre médecin ait besoin d’adapter la dose ou de pratiquer des examens
sanguins.
Médicaments qui ne doivent jamais être pris avec Genvoya :
- alfuzosine (utilisée pour traiter l’hypertrophie de la prostate)
- amiodarone, quinidine (utilisées pour corriger les irrégularités du rythme cardiaque)
- carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne (utilisés pour prévenir les crises
d’épilepsie)
- dabigatran (utilisé pour prévenir et traiter la formation de caillots sanguins)
- rifampicine (utilisée pour prévenir et traiter la tuberculose et d’autres infections)
- dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine (utilisées pour traiter la migraine)
- cisapride (utilisé pour soulager certains problèmes d’estomac)
- millepertuis (Hypericum perforatum, remède à base de plantes utilisé dans la dépression
et l’anxiété) ou produits en contenant
- lomitapide, lovastatine, simvastatine (utilisées pour diminuer le taux de cholestérol
dans le sang)
- lurasidone, pimozide (utilisés pour traiter des pensées ou sentiments anormaux)
- sildénafil (lorsqu’il est utilisé pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire, une
maladie pulmonaire qui rend la respiration difficile)
- midazolam par voie orale, triazolam (utilisés pour faciliter le sommeil et/ou soulager
l’anxiété)
Si vous prenez l’un de ces médicaments, ne prenez pas Genvoya et parlez-en immédiatement à
votre médecin.
Médicaments utilisés pour traiter l’infection par le virus de l’hépatite B :
Vous ne devez pas prendre Genvoya avec des médicaments contenant :
• du ténofovir alafénamide
• du ténofovir disoproxil
• de la lamivudine
• de l’adéfovir dipivoxil
Informez votre médecin si vous prenez l’un de ces médicaments.
Autres types de médicaments :
Informez votre médecin si vous prenez :
• antifongiques, utilisés dans le traitement des infections fongiques, tels que :
- kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole et fluconazole
• antibiotiques, utilisés pour traiter les infections bactériennes dont la tuberculose, contenant les
molécules suivantes :
- rifabutine, clarithromycine et télithromycine
55
• antidépresseurs, utilisés pour traiter la dépression :
- médicaments contenant de la trazodone ou de l’escitalopram
• sédatifs et hypnotiques, utilisés pour traiter l’anxiété :
- buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, zolpidem et lorazépam
• immunosuppresseurs, utilisés pour contrôler la réponse immunitaire du corps après une
transplantation, tels que :
- ciclosporine, sirolimus et tacrolimus
• corticostéroïdes, y compris :
- la bétaméthasone, le budésonide, la fluticasone, la mométasone, la prednisone, la
triamcinolone.
Ces médicaments sont utilisés pour traiter les allergies, l’asthme, les maladies inflammatoires de
l’intestin, les affections inflammatoires cutanées, oculaires, articulaires et musculaires, ainsi que
d’autres affections inflammatoires. Ces médicaments sont généralement pris par voie orale,
inhalés, injectés ou appliqués sur la peau ou l’œil. Si d’autres options ne peuvent pas être
utilisées, ce médicament ne peut être utilisé qu’après une évaluation médicale et sous étroite
surveillance par votre médecin afin de détecter d’éventuels effets secondaires des
corticostéroïdes.
• médicaments utilisés pour traiter le diabète :
- metformine
• pilule contraceptive, utilisée pour prévenir la grossesse
• médicaments contre le dysfonctionnement érectile, utilisés pour traiter l’impuissance,
tels que :
- sildénafil, tadalafil et vardénafil
• médicaments pour le cœur, tels que :
- digoxine, disopyramide, flécaïnide, lidocaïne (injectable), mexilétine, propafénone,
métoprolol, timolol, amlodipine, diltiazem, félodipine, nicardipine, nifédipine et
vérapamil
• médicaments utilisés pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire :
- bosentan et tadalafil
• anticoagulants, utilisés pour traiter et prévenir la formation de caillots sanguins, tels que :
- apixaban, edoxaban, rivaroxaban et warfarine
• bronchodilatateurs, utilisés pour traiter l’asthme et d’autres problèmes pulmonaires :
- salmétérol
• médicaments permettant de diminuer le cholestérol, tels que :
- atorvastatine et pitavastatine
• médicaments utilisés pour traiter la goutte :
- colchicine
• antiplaquettaires, utilisés pour réduire le risque de caillots sanguins, tels que :
- clopidogrel
• médicaments ou compléments oraux contenant des minéraux (tels que magnésium,
aluminium, calcium, fer, zinc), tels que :
- compléments minéraux, vitamines (y compris multivitaminés), antiacides et laxatifs
Si vous prenez des médicaments, des compléments oraux, des antiacides ou des laxatifs
contenant des minéraux (tels que magnésium, aluminium, calcium, fer, zinc), prenez-les au
moins 4 heures avant ou au moins 4 heures après Genvoya.
Informez votre médecin si vous prenez l’un de ces médicaments ou tout autre médicament.
N’interrompez pas votre traitement sans en parler avec votre médecin.
56
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
• Si vous êtes enceinte, pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, parlez-en
immédiatement à votre médecin. Les femmes enceintes ne doivent pas prendre Genvoya. La
quantité de ce médicament dans votre sang peut diminuer pendant la grossesse et être
insuffisante pour agir correctement.
• Utilisez une contraception efficace pendant le traitement par Genvoya.
• N’allaitez pas pendant le traitement par Genvoya. En effet, certaines substances actives de
ce médicament passent dans le lait maternel humain. L’allaitement n’est pas recommandé chez
les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par le VIH peut se transmettre au bébé par
l’intermédiaire du lait maternel. Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter
avec votre médecin dès que possible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Genvoya peut provoquer des sensations vertigineuses. Si des sensations vertigineuses surviennent au
cours du traitement par Genvoya, ne conduisez pas, ne faites pas de vélo et n’utilisez pas d’outil ou de
machine.
Genvoya contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
Genvoya contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
Si vous vous trouvez dans l’un de ces cas, parlez-en à votre médecin avant de prendre
Genvoya.
3. Comment prendre Genvoya
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Il existe deux dosages de comprimés de Genvoya. Votre médecin vous prescrira le comprimé
approprié en fonction de votre âge et de votre poids.
La dose recommandée est de :
Adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg : un comprimé par jour avec de la nourriture
(un comprimé de 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg)
Enfants âgés de 2 ans et plus, pesant au moins 14 kg et moins de 25 kg : un comprimé par jour
avec de la nourriture (un comprimé de 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg)
En raison du goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser le comprimé.
Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé entier, vous pouvez le couper en deux. Avalez les
deux moitiés du comprimé l’une après l’autre pour prendre la totalité de la dose. Ne conservez pas les
moitiés de comprimé.
57
La barre de sécabilité sur le comprimé de 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg n’est là que pour vous aider à
casser le comprimé si votre enfant a des difficultés à l’avaler entier.
Prenez toujours la dose indiquée par votre médecin afin de garantir la pleine efficacité de votre
médicament et de réduire le risque de développement d’une résistance au traitement. Ne modifiez pas
la dose sans avoir consulté votre médecin auparavant.
Ne prenez pas d’antiacides ou de produits multivitaminés en même temps que Genvoya. Si vous
prenez des médicaments, des compléments oraux, des antiacides ou des laxatifs contenant des
minéraux (tels que magnésium, aluminium, calcium, fer, zinc), la prise doit avoir lieu au moins
4 heures avant ou au moins 4 heures après la prise de Genvoya.
Si vous êtes sous dialyse, prenez votre dose quotidienne de Genvoya une fois la dialyse terminée.
Si vous avez pris plus de Genvoya que vous n’auriez dû
Si vous avez pris accidentellement plus que la dose de Genvoya prescrite par votre médecin, vous
pouvez présenter un risque plus élevé de développer les effets indésirables éventuels qui sont associés
à ce médicament (voir rubrique 4, Quels sont les effets indésirables éventuels).
Contactez immédiatement votre médecin ou le service des urgences le plus proche pour demander
conseil. Conservez le flacon des comprimés avec vous pour pouvoir décrire facilement ce que vous
avez pris.
Si vous oubliez de prendre Genvoya
Il est important de ne pas oublier de dose de Genvoya.
Si vous oubliez de prendre une dose :
• Si vous vous en rendez compte dans les 18 heures après l’heure de prise habituelle de
Genvoya, prenez un comprimé dès que possible. Prenez toujours votre comprimé avec de la
nourriture. Ensuite, prenez la dose suivante à l’heure habituelle.
• Si vous vous en rendez compte plus de 18 heures après l’heure de prise habituelle de
Genvoya, ne prenez pas la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante à l’heure prévue,
avec de la nourriture.
Si vous vomissez moins d’une heure après avoir pris Genvoya, prenez un autre comprimé avec de
la nourriture.
N’arrêtez pas de prendre Genvoya
N’arrêtez pas de prendre Genvoya sans en parler avec votre médecin. L’arrêt de Genvoya peut
grandement modifier la manière dont vous pourriez répondre à un traitement futur. Si, pour quelque
raison que ce soit, la prise de Genvoya est interrompue, demandez l’avis de votre médecin avant de
recommencer à prendre des comprimés de Genvoya.
Si vous commencez à manquer de Genvoya, rapprochez-vous de votre médecin ou de votre
pharmacien pour renouveler votre traitement. Cela est très important car la quantité de virus peut
commencer à augmenter si vous arrêtez de prendre le médicament, même peu de temps. Par la suite, il
pourrait même devenir plus difficile de traiter la maladie.
Si vous avez à la fois une infection par le VIH et une hépatite B, il est particulièrement important
que vous n’arrêtiez pas votre traitement par Genvoya sans en parler avant avec votre médecin. Il se
peut que vous deviez faire des analyses de sang pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement.
Chez certains patients souffrant d’une maladie du foie à un stade avancé ou de cirrhose, l’arrêt du
traitement n’est pas recommandé car il pourrait entraîner une aggravation de l’hépatite, ce qui peut
être fatal.
58
Informez immédiatement votre médecin de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous
pourriez remarquer après l’arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à
votre hépatite B.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves éventuels : parlez-en immédiatement à votre médecin
• Tout signe d’inflammation ou d’infection. Chez certains patients ayant atteint un stade avancé
de l’infection par le VIH (SIDA) et ayant des antécédents d’infections opportunistes (infections
touchant les personnes dont le système immunitaire est affaibli), les signes et symptômes d’une
inflammation due à des infections antérieures peuvent apparaître peu de temps après le début du
traitement anti-VIH. Il semble que ces symptômes puissent être dus à une amélioration de la
réponse immunitaire, ce qui permet au corps de combattre des infections qui existaient peut-être
mais qui ne causaient aucun symptôme manifeste.
• Des maladies auto-immunes, au cours desquelles le système immunitaire attaque les tissus
sains de l’organisme, peuvent également apparaître après que vous avez commencé à prendre
des médicaments pour votre infection par le VIH. Les maladies auto-immunes peuvent
apparaître de nombreux mois après le début du traitement. Soyez attentif aux éventuels
symptômes d’une infection ou autres symptômes, tels que :
- faiblesse musculaire
- faiblesse qui commence au niveau des mains et des pieds et qui se propage jusqu’au tronc
- palpitations, tremblements ou hyperactivité
Si vous remarquez les effets indésirables décrits ci-dessus, parlez-en immédiatement à votre
médecin.
Effets indésirables très fréquents
(Peuvent affecter plus de 1 personne sur 10)
• envie de vomir (nausées)
Effets indésirables fréquents
(Peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
• rêves anormaux
• maux de tête
• sensations vertigineuses
• diarrhées
• vomissements
• maux d’estomac
• flatulences
• éruption cutanée
• fatigue
Effets indésirables peu fréquents
(Peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
• faible taux de globules rouges (anémie)
59
• pensées suicidaires et tentative de suicide (chez les patients ayant souffert par le passé de
dépression ou de troubles mentaux), dépression
• problèmes de digestion entraînant une gêne après les repas (dyspepsie)
• gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge (angiœdème)
• démangeaisons (prurit)
• urticaire
Si l’un de ces effets indésirables devient grave, parlez-en à votre médecin.
Autres effets pouvant être observés au cours du traitement contre le VIH
La fréquence des effets indésirables suivants est indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
• Problèmes osseux. Certains patients prenant une association d’antirétroviraux comme Genvoya
peuvent développer une maladie osseuse appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux causée par
la perte de l’afflux sanguin vers l’os). La prise prolongée de ce type de médicament, la prise de
corticostéroïdes, la consommation d’alcool, la faiblesse extrême du système immunitaire et le
surpoids sont parmi les nombreux facteurs de risque d’être atteint par cette maladie. Les signes
de l’ostéonécrose sont les suivants :
- raideur articulaire
- douleurs articulaires (surtout au niveau des hanches, des genoux et des épaules)
- mouvements difficiles
Si vous remarquez l’un de ces symptômes, parlez-en à votre médecin.
Une prise de poids ainsi qu’une augmentation des lipides et du glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d’un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et de votre mode de vie. Concernant l’augmentation des lipides, celle-ci est parfois
liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procédera à des examens afin d’évaluer ces
changements.
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Genvoya
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et le flacon après
{EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien
d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
60
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Genvoya
Les substances actives sont l’elvitégravir, le cobicistat, l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide.
• Chaque comprimé pelliculé de Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg contient 150 mg
d’elvitégravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d’emtricitabine et du fumarate de ténofovir
alafénamide, correspondant à 10 mg de ténofovir alafénamide.
• Chaque comprimé pelliculé de Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg contient 90 mg d’elvitégravir,
90 mg de cobicistat, 120 mg d’emtricitabine et du fumarate de ténofovir alafénamide,
correspondant à 6 mg de ténofovir alafénamide.
Les autres composants sont
Noyau :
Lactose (sous forme monohydratée), cellulose microcristalline (E460), croscarmellose sodique,
hydroxypropyl cellulose (E463), dioxyde de silice (E551), laurylsulfate de sodium, stéarate de
magnésium.
Pelliculage :
Alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), polyéthylène glycol (E1521), talc (E553B),
oxyde de fer jaune (E172), laque aluminique d’indigotine (E132 - uniquement pour les comprimés de
Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg), oxyde de fer noir (E172 - uniquement pour les comprimés
de Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg).
Comment se présente Genvoya et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg sont verts, en forme de
bâtonnet, portant, sur une face, l’inscription « GSI » et sur l’autre face, le chiffre « 510 ».
Les comprimés pelliculés de Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg sont verts, en forme de bâtonnet,
portant, sur une face, l’inscription « GSI » et une barre de sécabilité sur l’autre face.
Genvoya est présenté en flacon de 30 comprimés (avec un déshydratant de gel de silice qui doit être
conservé dans le flacon pour protéger les comprimés). Le déshydratant de gel de silice se trouve dans
un sachet ou une boîte distinct(e) et ne doit pas être avalé.
Les conditionnements suivants sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés
et boîtes contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas
être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
Fabricant
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Ιrlande
61
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Lietuva
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 262 8702
България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 (0) 1 686 1888
Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Česká republika
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 910 871 986
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel.: + 353 (0) 1 686 1888
Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Deutschland
Gilead Sciences GmbH
Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 (0) 20 718 36 98
Eesti
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 262 8702
Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Österreich
Gilead Sciences GesmbH
Tel: + 43 1 260 830
España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98 30
Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 262 8702
France
Gilead Sciences
Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21 7928790
Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
România
Gilead Sciences (GSR) S.R.L.
Tel: + 40 31 631 18 00
Ireland
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 214 825 999
Slovenija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Slovenská republika
Gilead Sciences Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 232 121 210
Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02 439201
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
62
Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Latvija
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 262 8702
United Kingdom (Northern Ireland)
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44 (0) 8000 113 700
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.