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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ofev 100 mg capsules molles
Ofev 150 mg capsules molles
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ofev 100 mg capsules molles
Une capsule molle contient 100 mg de nintédanib (sous forme d'ésilate)
Excipient à effet notoire :
Chaque capsule molle de 100 mg contient 1,2 mg de lécithine de soja.
Ofev 150 mg capsules molles
Une capsule molle contient 150 mg de nintédanib (sous forme d'ésilate)
Excipient à effet notoire :
Chaque capsule molle de 150 mg contient 1,8 mg de lécithine de soja.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Capsule molle (capsule).
Ofev 100 mg capsules molles
Les capsules Ofev 100 mg sont des capsules molles de gélatine, de couleur pêche, opaques et
oblongues (d’environ 16 x 6 mm) portant sur une face le logo des laboratoires Boehringer Ingelheim et
le chiffre « 100 ».
Ofev 150 mg capsules molles
Les capsules Ofev 150 mg sont des capsules molles de gélatine, de couleur marron, opaques et
oblongues (d’environ 18 x 7 mm) portant sur une face le logo des laboratoires Boehringer Ingelheim et
le chiffre « 150 ».
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Ofev est indiqué chez l'adulte pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI).
Ofev est également indiqué chez l’adulte pour le traitement d’autres pneumopathies interstitielles
diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif (voir rubrique 5.1).
Ofev est indiqué chez l'adulte pour le traitement de la pneumopathie interstitielle diffuse associée à la
sclérodermie systémique (PID-ScS).
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être instauré par des médecins expérimentés dans la prise en charge des pathologies
pour lesquelles Ofev est autorisé.
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Posologie
Adultes
La dose recommandée de nintédanib est de 150 mg deux fois par jour, administrée à environ 12 heures
d'intervalle.
La dose de 100 mg deux fois par jour est destinée uniquement aux patients qui ne tolèrent pas la dose
de 150 mg deux fois par jour.
En cas d’oubli d’une prise, le traitement sera poursuivi aux heures et doses habituelles, sans
administrer de dose supplémentaire pour compenser l'oubli.
La dose maximale journalière recommandée de 300 mg ne doit pas être dépassée.
Adaptation posologique
En cas d'effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 4.8), en plus des traitements symptomatiques
éventuels, la dose du nintédanib peut être réduite à 100 mg 2 fois par jour ou le traitement interrompu
jusqu’à ce que l’(es) effet(s)indésirable(s) ai(en)t assez diminué pour permettre de continuer le
traitement. Le traitement par Ofev peut ensuite être repris à la dose maximale recommandée (150 mg
deux fois par jour chez l’adulte) ou à une dose réduite (100 mg deux fois par jour chez l’adulte). En
cas d'intolérance à la dose de 100 mg deux fois par jour chez un patient adulte, le traitement par Ofev
doit être arrêté.
Si la diarrhée, les nausées et/ou les vomissements persistent malgré une prise en charge adaptée
(incluant un traitement antiémétique), une réduction de la dose ou une interruption du traitement peut
être nécessaire. Le traitement peut être repris à une dose réduite (100 mg deux fois par jour chez
l’adulte) ou à la dose maximale recommandée (150 mg deux fois par jour chez l’adulte). En cas de
diarrhée, nausées et/ou vomissements sévères persistant malgré un traitement symptomatique, le
traitement par Ofev doit être arrêté (voir rubrique 4.4).
En cas d’interruption due à une élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT) ou de l'alanine
aminotransférase (ALAT) > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN), le traitement par Ofev peut
être réintroduit, une fois les transaminases revenues aux valeurs initiales et ce, à une dose réduite
(100 mg deux fois par jour chez l’adulte), pouvant par la suite être augmentée jusqu’à la dose
maximale (150 mg deux fois par jour chez l’adulte) (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Populations particulières
Patients âgés (≥ 65 ans)
Aucune différence notable de sécurité ou d'efficacité n'a été observée chez les patients âgés. Aucune
adaptation de la posologie n'est a priori nécessaire chez les patients âgés. Les patients âgés de 75 ans
et plus sont davantage susceptibles de nécessiter une réduction de la posologie pour diminuer les effets
indésirables (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère à modérée. La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique du nintédanib n'ont pas été étudiées
chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min).
Insuffisance hépatique
Chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), la dose
recommandée d’Ofev est de 100 mg, deux fois par jour à environ 12 heures d’intervalle. Chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), il convient de prévoir
l’interruption ou l’arrêt du traitement dans le cadre de la prise en charge des effets indésirables. La
sécurité et l'efficacité du nintédanib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance
hépatique classée Child-Pugh B et C. Le traitement par Ofev n’est pas recommandé chez les patients
atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C) (voir
rubrique 5.2).
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Population pédiatrique
Le nintédanib ne doit pas être utilisé chez les enfants (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Mode d’administration
Voie orale.
Les capsules doivent être prises avec des aliments, avalées entières avec de l'eau sans être mâchées.
Les capsules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées (voir rubrique 6.6).
4.3 Contre-indications
Grossesse (voir rubrique 4.6)
Hypersensibilité au nintédanib, à l'arachide ou au soja, ou à l’un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Troubles gastro-intestinaux
Diarrhée
Dans les essais cliniques (voir rubrique 5.1), la diarrhée était l'effet indésirable gastro-intestinal le plus
fréquemment rapporté (voir rubrique 4.8). Dans la plupart des cas, l’effet indésirable était d’intensité
légère à modérée et apparaissait dans les 3 premiers mois de traitement.
Des cas graves de diarrhée ayant entraîné une déshydratation et des troubles électrolytiques ont été
rapportés depuis la mise sur le marché. Les patients doivent être traités dès l'apparition des premiers
signes par une réhydratation adaptée et des anti-diarrhéiques (par exemple : lopéramide) ; une
réduction de la dose ou l'interruption du traitement peut être nécessaire. Le traitement par Ofev peut
être repris à une dose réduite ou à la dose maximale recommandée (voir rubrique 4.2 « Adaptation
posologique »). En cas de diarrhée sévère persistante malgré un traitement symptomatique, le
traitement par Ofev doit être arrêté.
Nausées et vomissements
Les nausées et les vomissements sont des effets indésirables gastro-intestinaux fréquemment rapportés
(voir rubrique 4.8). Dans la plupart des cas, les nausées et les vomissements ont été rapportés
d'intensité légère à modérée. Dans les essais cliniques, jusqu’à 2,1 % des patients ont arrêté le
traitement par Ofev pour nausées et jusqu’à 1,4 % des patients ont arrêté le traitement par Ofev pour
vomissements.
Si les symptômes persistent malgré une prise en charge adaptée (incluant un traitement antiémétique),
une réduction de la dose ou une interruption du traitement peuvent être nécessaire. Le traitement peut
être repris à une dose réduite ou à la dose maximale recommandée (voir rubrique 4.2 « Adaptation
posologique »). En cas de symptômes sévères persistants, le traitement par Ofev doit être arrêté.
Fonction hépatique
La sécurité et l'efficacité d'Ofev n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance
hépatique modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C). Par conséquent, le traitement par Ofev
n'est pas recommandé chez ces patients (voir la rubrique 4.2). Compte tenu de l'augmentation de
l'exposition systémique, le risque de survenue d'effets indésirables peut être augmenté chez les patients
atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Les patients adultes présentant une
insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) doivent être traités par une dose réduite d’Ofev (voir les
rubriques 4.2 et 5.2).
Des cas d’atteinte hépatique d’origine médicamenteuse ont été observés au cours du traitement par
nintédanib, dont un cas d’atteinte hépatique sévère ayant entraîné le décès. La majorité des
événements hépatiques survient au cours des trois premiers mois de traitement. Par conséquent, les
taux de transaminases hépatiques et de bilirubine doivent être mesurés avant l'initiation du traitement
et au cours du premier mois de traitement par Ofev. Les patients doivent ensuite être surveillés à
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intervalles réguliers pendant les deux mois de traitement suivants, puis régulièrement, par ex. à chaque
visite du patient ou en fonction de l’état clinique.
Dans la majorité des cas, les augmentations des taux d’enzymes hépatiques (ALAT, ASAT,
phosphatases alcalines sanguines (PAL), gamma-glutamyl transférase (γGT), voir rubrique 4.8) et de
bilirubine étaient réversibles après réduction de la dose ou interruption du traitement. En cas
d'augmentation des transaminases (ASAT ou ALAT) > 3 x LSN, la dose devra être réduite ou le
traitement par Ofev interrompu. Le patient doit être étroitement surveillé. Une fois les transaminases
revenues à leur valeur initiale, le traitement par Ofev peut être repris à la dose maximale recommandée
ou à une dose réduite qui pourra être augmentée par la suite à la dose maximale recommandée (voir
rubrique 4.2 « Adaptation posologique »). En cas d'association à des signes cliniques ou à des
symptômes d'atteinte hépatique tels qu'un ictère, le traitement par Ofev devra être définitivement
arrêté. Les autres causes possibles de l'augmentation du taux d'enzymes hépatiques doivent être
explorées.
Les patients adultes de faible poids corporel (< 65 kg), les patients d’origine asiatique et les femmes
présentent un risque plus important d’augmentation des enzymes hépatiques. L’exposition au
nintédanib augmentant de manière linéaire avec l’âge des patients, ceci peut également augmenter le
risque d'augmentation des enzymes hépatiques (voir rubrique 5.2). Il est recommandé de surveiller
attentivement les patients présentant ces facteurs de risque.
Fonction rénale
Des cas d’atteinte/insuffisance rénale, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés avec
l’utilisation de nintédanib (voir rubrique 4.8).
Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par nintédanib, avec une attention particulière
en cas d'existence de facteurs de risque d’atteinte/insuffisance rénale. En cas d’atteinte/insuffisance
rénale, une adaptation du traitement doit être envisagée (voir rubrique 4.2, Adaptation posologique).
Hémorragie
L'inhibition du récepteur du facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGFR) peut être associée à
une augmentation du risque hémorragique.
Les patients présentant un risque connu de saignement, y compris les patients ayant une prédisposition
héréditaire aux saignements ou ceux recevant un traitement anticoagulant, n'ont pas été inclus dans les
essais cliniques. Des saignements non-graves et graves, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés
depuis la mise sur le marché (notamment chez des patients avec ou sans traitement anticoagulant ou
autres médicaments pouvant provoquer des saignements). Par conséquent, le traitement par Ofev ne
sera envisagé chez ces patients que si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel de
saignement.
Événements thromboemboliques artériels
Les patients présentant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire
cérébral ont été exclus des essais cliniques. Dans les essais cliniques menés chez des patients adultes,
les événements thromboemboliques artériels ont été peu fréquemment rapportés (2,5 % dans le groupe
Ofev contre 0,7 % dans le groupe placebo pour INPULSIS ; 0,9 % dans le groupe Ofev contre 0,9 %
dans le groupe placebo pour INBUILD ; 0,7 % dans le groupe Ofev contre 0,7 % dans le groupe
placebo pour SENSCIS). Dans les essais INPULSIS, le pourcentage de patients ayant présenté un
infarctus du myocarde était plus élevé dans le groupe Ofev (1,6 %) que dans le groupe placebo
(0,5 %), bien que la fréquence de survenue des événements indésirables évoquant une atteinte
cardiaque ischémique était du même ordre dans les groupes Ofev et placebo. Dans l’essai INBUILD,
l’infarctus du myocarde a été observé à une fréquence faible : 0,9 % dans le groupe Ofev contre 0,9 %
dans le groupe placebo. Dans l’essai SENSCIS, l’infarctus du myocarde a été rapporté à une fréquence
faible dans le groupe placebo (0,7 %) et n’a pas été observé dans le groupe de patients traités par Ofev.
La prudence est requise lors du traitement de patients présentant un risque cardiovasculaire accru,
notamment une coronaropathie connue. Une interruption du traitement doit être envisagée chez les
patients développant des signes ou des symptômes d'ischémie myocardique aiguë.
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Anévrismes et dissections artérielles
L’utilisation d’inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d’hypertension peut
favoriser la formation d’anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l’instauration d’Ofev, ce
risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque
tels que l’hypertension ou des antécédents d’anévrisme.
Événements thromboemboliques veineux
Dans les essais cliniques, il n'a pas été observé d'augmentation du risque de thrombose veineuse chez
les patients traités par nintédanib. En raison du mécanisme d'action du nintédanib, les patients peuvent
présenter un risque plus élevé d’événements thromboemboliques.
Perforations gastro-intestinales et colite ischémique
Dans les essais cliniques menés chez des patients adultes, la fréquence des patients présentant une
perforation allait jusqu’à 0,3 % dans les deux groupes de traitement. Néanmoins, compte tenu du
mécanisme d'action du nintédanib, il existe un risque accru de perforations gastro-intestinales. Des cas
de perforations gastro-intestinales et des cas de colite ischémique, dont certains d’issue fatale, ont été
rapportés depuis la mise sur le marché. La prudence est requise lors du traitement de patients ayant
précédemment subi une intervention chirurgicale abdominale, chez ceux ayant des antécédents
d’ulcère gastro-intestinal, de diverticulose ou chez les patients recevant de façon concomitante des
corticostéroïdes ou des AINS. Le traitement par Ofev ne sera débuté qu'après un minimum de
4 semaines après une chirurgie abdominale. En cas de perforation gastro-intestinale ou de colite
ischémique, le traitement par Ofev doit être arrêté définitivement. Dans des cas exceptionnels, le
traitement par Ofev peut être repris après guérison complète de la colite ischémique ainsi qu’une
surveillance attentive de l’état du patient et une évaluation des autres facteurs de risque.
Protéinurie d’ordre néphrotique et microangiopathie thrombotique
Très peu de cas de protéinuries néphrotiques, avec ou sans atteinte de la fonction rénale, ont été
rapportés depuis la mise sur le marché. L’histologie était, dans certains cas particuliers, compatible
avec une microangiopathie glomérulaire avec ou sans thrombus rénaux. Les symptômes étaient
réversibles après l’arrêt du traitement par Ofev, avec une protéinurie résiduelle dans certains cas.
L’interruption du traitement doit être envisagée chez les patients qui développent des signes ou des
symptômes de syndrome néphrotique. Les inhibiteurs de la voie du VEGF ont été associés à des
microangiopathies thrombotiques (MAT), dont très peu de cas ont été rapportés avec le nintédanib. Si
des signes biologiques ou cliniques de MAT surviennent chez un patient recevant du nintédanib, le
traitement par nintédanib doit être arrêté et une évaluation approfondie de la MAT doit être réalisée.
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés depuis la mise
sur le marché.
Le SEPR est un trouble neurologique (confirmé par un examen d’imagerie par résonance magnétique)
pouvant se manifester par une céphalée, une hypertension, des troubles visuels, des convulsions, une
léthargie, une confusion et d’autres troubles visuels et neurologiques, et pouvant être mortel. Des cas
de SEPR ont été rapportés avec d’autres inhibiteurs du VEGF.
En cas de suspicion de SEPR, le traitement par le nintédanib doit être interrompu. Il n’existe aucune
donnée concernant la réintroduction du traitement par le nintédanib chez les patients ayant des
antécédents de SEPR, et cette décision doit reposer sur les recommandations du médecin.
Hypertension artérielle
L'administration d'Ofev peut augmenter la pression artérielle. La pression artérielle systémique doit
être mesurée à intervalles réguliers et en fonction de l’état clinique.
Hypertension pulmonaire
Les données relatives à l’utilisation d’Ofev chez des patients présentant une hypertension pulmonaire
sont limitées. Les patients qui présentaient une hypertension pulmonaire significative (index cardiaque
≤ 2 L/min/m², ou administration parentérale d’époprosténol/tréprostinil ou insuffisance cardiaque
droite significative) ont été exclus des essais INBUILD et SENSCIS.
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Ofev ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypertension pulmonaire sévère. Une
surveillance étroite est recommandée chez les patients présentant une hypertension pulmonaire légère
à modérée.
Troubles de la cicatrisation des plaies
Il n'a pas été observé d'augmentation de la fréquence de troubles de la cicatrisation des plaies dans les
essais cliniques. Néanmoins, compte tenu de son mécanisme d'action, le nintédanib peut altérer la
cicatrisation des plaies. Aucune étude spécifique concernant l'effet du nintédanib sur la cicatrisation
des plaies n'est disponible. Par conséquent, l'initiation ou la reprise d'un traitement par Ofev après une
intervention chirurgicale ne doit être envisagée que lorsque la cicatrisation des plaies est jugée
cliniquement satisfaisante.
Administration concomitante de pirfénidone
L'administration concomitante de nintédanib et de pirfénidone a été évaluée chez des patients atteints
de fibrose pulmonaire idiopathique dans une étude spécifique de pharmacocinétique. Cette étude n’a
pas mis en évidence d’interaction pharmacocinétique significative entre le nintédanib et la pirfénidone
lorsqu’ils sont administrés en association (voir rubrique 5.2). Les profils de sécurité des deux
médicaments étant similaires, un effet additif est attendu sur le risque de survenue d’effets
indésirables, comprenant les troubles gastro-intestinaux et hépatiques. Le rapport bénéfice/risque d’un
traitement concomitant avec la pirfénidone n’a pas été établi.
Effet sur l'intervalle QT
Il n'a pas été mis en évidence d'allongement de l'intervalle QT avec nintédanib au cours des essais
cliniques (voir rubrique 5.1). Certains autres inhibiteurs de la tyrosine kinase étant connus pour
exercer un effet sur l'intervalle QT, le nintédanib doit être administré avec prudence chez les patients à
risque d'allongement du QTc.
Réaction allergique
Les produits alimentaires à base de soja sont connus pour causer des réactions allergiques qui peuvent
être des réactions anaphylactiques sévères chez les personnes allergiques au soja. Le risque de
réactions allergiques sévères au soja est augmenté chez les patients présentant une allergie connue aux
protéines d'arachide.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
P-glycoprotéine (P-gp)
Le nintédanib est un substrat de la P-gp (voir rubrique 5.2). Dans une étude spécifique d'interaction
médicamenteuse, l’administration concomitante du kétoconazole, un puissant inhibiteur de la P-gp, a
augmenté l'exposition au nintédanib d'un facteur 1,61 pour l'aire sous la courbe (ASC) et 1,83 pour la
C
max
. Dans une étude d'interaction médicamenteuse l'administration concomitante de rifampicine, un
puissant inducteur de la P-gp, a conduit à une diminution de l'exposition au nintédanib de 50,3 % pour
l'ASC et de 60,3 % pour la C
max
comparativement à l'administration du nintédanib seul. Par
conséquent, la prudence est requise en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants de la
P-gp (par exemple : le kétoconazole, l'érythromycine ou la cyclosporine) en raison du risque
d'augmentation de l'exposition systémique au nintédanib. Dans ce cas, la tolérance des patients au
nintédanib doit être étroitement surveillée. La survenue d'effets indésirables peut nécessiter
l'interruption du traitement par nintédanib, une réduction de dose ou l'arrêt définitif du traitement par
Ofev (voir rubrique 4.2).
Les inducteurs puissants de la P-gp (par ex. la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le
millepertuis) peuvent diminuer l'exposition systémique au nintédanib. Il convient d'utiliser une
alternative médicamenteuse avec un médicament dénué d'effet inducteur de la P-gp.
Enzymes du cytochrome (CYP)
Le métabolisme du nintédanib ne fait intervenir les voies des CYP que dans une faible mesure. Le
nintédanib et ses métabolites, les dérivés glucuronidés BIBF 1202 et le BIBF 1202, n'ont pas eu d'effet
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inhibiteur ou inducteur sur les enzymes des CYP dans les études précliniques (voir rubrique 5.2). Le
risque d'interactions médicamenteuses par effet sur la voie des CYP est donc considéré comme faible.
Contraceptifs hormonaux
L’administration concomitante de nintédanib et de contraceptifs hormonaux par voie orale n’a pas
modifié la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux de façon significative (voir rubrique 5.2).
Administration concomitante avec d’autres médicaments
L’administration concomitante de nintédanib et de bosentan n’a pas modifié la pharmacocinétique du
nintédanib (voir rubrique 5.2).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception
Le nintédanib peut avoir des effets délétères sur le fœtus humain (voir rubrique 5.3). Les femmes en
âge de procréer doivent être informées que la grossesse doit être évitée pendant le traitement par Ofev
et que des méthodes de contraception hautement efficaces doivent être utilisées à l’initiation, au cours
du traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière prise d'Ofev. Le nintédanib n’a pas d’effet
significatif sur la concentration plasmatique de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel (voir
rubrique 5.2). L’efficacité des contraceptifs hormonaux par voie orale peut être diminuée en cas de
vomissements et/ou de diarrhée ou d’autres troubles modifiant l’absorption digestive. Il doit être
recommandé aux femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux par voie orale et qui présentent
ces troubles, d’utiliser une autre méthode de contraception hautement efficace.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l'utilisation d'Ofev chez la femme enceinte, mais les études précliniques
effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du nintédanib sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Le risque d'effets délétères sur le fœtus humain n'est pas exclu. Par conséquent, le
nintédanib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubrique 4.3) et un test de grossesse doit
être réalisé avant l’instauration du traitement par Ofev et pendant le traitement si nécessaire.
Les patientes susceptibles de procréer devront informer leur médecin ou leur pharmacien si elles
débutent une grossesse lors du traitement par Ofev.
Si une grossesse débute en cours de traitement par Ofev, le traitement doit être arrêté et la patiente doit
être informée du risque éventuel encouru pour le fœtus.
Allaitement
Il n’existe pas de données sur le passage du nintédanib et de ses métabolites dans le lait maternel
humain.
Les études précliniques ont mis en évidence l'excrétion de petites quantités de nintédanib et de ses
métabolites (≤ 0,5 % de la dose administrée) dans le lait des rates allaitantes. Un risque pour les
nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il est recommandé de ne pas allaiter au cours du
traitement par Ofev.
Fertilité
Les études précliniques conduites chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la
fertilité des mâles traités par nintédanib (voir rubrique 5.3). Les études de toxicité subchronique et
chronique chez le rat, n'ont pas mis en évidence d'altération de la fertilité des femelles à un niveau
d’exposition systémique comparable à celui obtenu à la dose maximale recommandée chez l’homme
de 150 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Ofev a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il
convient d'avertir les patients d'être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de
machines durant le traitement par Ofev.
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4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Dans les essais cliniques et depuis la mise sur le marché, les effets indésirables les plus fréquemment
rapportés lors de l'utilisation du nintédanib incluaient la diarrhée, les nausées et les vomissements, les
douleurs abdominales, la baisse d'appétit, la perte de poids et l'augmentation du taux d’enzymes
hépatiques.
Pour la conduite à tenir en cas de survenue de certains effets indésirables, voir rubrique 4.4.
Tableau résumé des effets indésirables
Le tableau 1 résume les effets indésirables par classes de systèmes d'organes MedDRA (SOC) et par
catégorie de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10),
peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
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Tableau 1 : Résumé des effets indésirables par catégorie de fréquence
Fréquence
Classe de systèmes
d’organes
Terme préférentiel
Fibrose
pulmonaire
idiopathique
Autres
pneumopathies
interstitielles diffuses
fibrosantes
chroniques avec un
phénotype progressif
Pneumopathie
interstitielle diffuse
associée à la
sclérodermie
systémique
Affections hématologiques et du système lymphatique
Thrombopénie Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Perte de poids Fréquent Fréquent Fréquent
Baisse d'appétit Fréquent Très fréquent Fréquent
Déshydratation Peu fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée
Affections cardiaques
Infarctus du myocarde Peu fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée
Affections vasculaires
Saignements (voir
rubrique 4.4)
Fréquent Fréquent Fréquent
Hypertension
artérielle
Peu fréquent Fréquent Fréquent
Anévrismes et
dissections artérielles
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée
Fréquence indéterminée
Affections gastro-intestinales
Diarrhée Très fréquent Très fréquent Très fréquent
Nausées Très fréquent Très fréquent Très fréquent
Douleurs abdominales Très fréquent Très fréquent Très fréquent
Vomissements Fréquent Très fréquent Très fréquent
Pancréatite Peu fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée
Colite Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent
Affections hépatobiliaires
Atteinte hépatique
d’origine
médicamenteuse
Peu fréquent Fréquent Peu fréquent
Augmentation des
enzymes hépatiques
Très fréquent Très fréquent Très fréquent
Augmentation de
l'alanine
aminotransférase
(ALAT)
Fréquent Très fréquent Fréquent
Augmentation de
l'aspartate
aminotransférase
(ASAT)
Fréquent Fréquent Fréquent
Augmentation de la
gamma glutamyl
transférase (γGT)
Fréquent Fréquent Fréquent
Hyperbilirubinémie Peu fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée
Augmentation des
phosphatases alcalines
sanguines
Peu fréquent Fréquent Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Éruption cutanée Fréquent Fréquent Peu fréquent
Prurit Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent
Alopécie Peu fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée
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Affections du rein et des voies urinaires
Insuffisance rénale
(voir rubrique 4.4)
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée
Peu fréquent
Protéinurie Peu fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée
Affections du système nerveux
Céphalée Fréquent Fréquent Fréquent
Syndrome
d’encéphalopathie
postérieure réversible
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée
Fréquence indéterminée
Description de certains effets indésirables
Diarrhée
Dans les essais cliniques (voir rubrique 5.1), la diarrhée était l’événement gastro-intestinal le plus
fréquemment rapporté. Dans la plupart des cas, l’évènement était d’intensité légère à modérée. La
diarrhée est apparue au cours des trois premiers mois de traitement chez plus des deux tiers des
patients. Chez la plupart des patients, un traitement antidiarrhéique a été instauré avec une réduction
de la dose ou une interruption du traitement (voir rubrique 4.4). Une synthèse des événements
diarrhéiques rapportés dans les essais cliniques est présentée dans le tableau 2.
Tableau 2 : Diarrhée dans les essais cliniques sur 52 semaines
INPULSIS INBUILD SENSCIS
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
Diarrhée 18,4 % 62,4 % 23,9 % 66,9 % 31,6 % 75,7 %
Diarrhée
sévère
0,5 % 3,3 % 0,9 % 2,4 % 1,0 % 4,2 %
Diarrhée ayant
entraîné une
réduction de la
dose d’Ofev
0 % 10,7 % 0,9 % 16,0 % 1,0 % 22,2 %
Diarrhée ayant
entraîné l’arrêt
d’Ofev
0,2 % 4,4 % 0,3 % 5,7 % 0,3 % 6,9 %
Augmentation des enzymes hépatiques
Dans les essais INPULSIS, des augmentations des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.4) ont été
rapportées chez respectivement 13,6 % des patients traités par Ofev contre 2,6 % des patients ayant
reçu le placebo. Dans l’essai INBUILD, des augmentations des enzymes hépatiques ont été rapportées
chez respectivement 22,6 % des patients traités par Ofev contre 5,7 % des patients ayant reçu le
placebo. Dans l’essai SENSCIS, des augmentations des enzymes hépatiques ont été rapportées chez
respectivement 13,2 % des patients traités par Ofev contre 3,1 % des patients ayant reçu le placebo.
L'augmentation des enzymes hépatiques était réversible et n'était pas associée à des signes cliniques
d'atteinte hépatique.
Pour plus d'informations sur les populations particulières, les mesures recommandées et les
adaptations posologiques en cas de diarrhée et d'augmentation du taux d'enzymes hépatiques, voir
également les rubriques 4.4 et 4.2.
Saignements
Dans les essais cliniques, la fréquence des patients ayant présenté des saignements était légèrement
supérieure chez les patients traités par Ofev ou comparable entre les groupes de traitement (10,3 %
dans le groupe Ofev contre 7,8 % dans le groupe placebo pour INPULSIS ; 11,1 % dans le groupe
Ofev contre 12,7 % dans le groupe placebo pour INBUILD ; 11,1 % dans le groupe Ofev contre 8,3 %
dans le groupe placebo pour SENSCIS). L’épistaxis non grave était l’évènement de type saignement le
plus fréquemment rapporté. Les saignements graves ont été rapportés avec des fréquences faibles dans
les deux groupes de traitement (1,3 % dans le groupe Ofev contre 1,4 % dans le groupe placebo pour
12
INPULSIS ; 0,9 % dans le groupe Ofev contre 1,5 % dans le groupe placebo pour INBUILD ; 1,4 %
dans le groupe Ofev contre 0,7 % dans le groupe placebo pour SENSCIS).
Les saignements rapportés depuis la mise sur le marché concernent, sans s’y limiter, le tractus
gastro-intestinal, l’appareil respiratoire et le système nerveux central ; les saignements du tractus
gastro-intestinal étaient les plus fréquents (voir rubrique 4.4).
Protéinurie
Dans les essais cliniques, la fréquence des patients ayant présenté une protéinurie était faible et
comparable entre les groupes de traitement (0,8 % dans le groupe Ofev contre 0,5 % dans le groupe
placebo pour INPULSIS ; 1,5 % dans le groupe Ofev contre 1,8 % dans le groupe placebo pour
INBUILD ; 1,0 % dans le groupe Ofev contre 0,0 % dans le groupe placebo pour SENSCIS). Aucun
syndrome néphrotique n’a été rapporté dans les essais cliniques. Très peu de cas de protéinuries
d’ordre néphrotique, avec ou sans atteinte de la fonction rénale, ont été rapportés depuis la mise sur le
marché. L’histologie était, dans certains cas, compatible avec une microangiopathie glomérulaire avec
ou sans thrombus rénaux. Les symptômes étaient réversibles après l’arrêt du traitement par Ofev, avec
une protéinurie résiduelle dans certains cas. L’interruption du traitement doit être envisagée chez les
patients qui développent des signes ou des symptômes de syndrome néphrotique (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les données de sécurité du nintédanib chez les patients pédiatriques sont limitées.
Au total, 39 patients âgés de 6 à 17 ans ont été traités dans le cadre d’un essai randomisé, en double
aveugle, contrôlé contre placebo, d’une durée de 24 semaines, puis ont reçu un traitement en ouvert
par nintédanib pendant une durée variable (voir rubrique 5.1). Conformément au profil de sécurité
observé chez des patients adultes présentant une fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), d’autres
pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques progressives ou une PID-SSc, les
effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le nintédanib durant la phase contrôlée contre
placebo étaient : diarrhée (38,5 %), vomissements (26,9 %), nausées (19,2 %), douleurs abdominales
(19,2 %) et céphalées (11,5 %).
Les troubles hépatobiliaires rapportés avec le nintédanib durant la phase contrôlée contre placebo
étaient l’atteinte hépatique (3,8 %) et l’élévation des paramètres biologiques hépatiques (3,8 %). Les
données étant limitées, il n’est pas certain que le risque d’atteinte hépatique d’origine médicamenteuse
soit similaire chez les enfants et chez les adultes (voir rubrique 4.4).
Compte tenu des observations précliniques, le développement osseux et dentaire ainsi que la
croissance ont été surveillés durant l’essai clinique pédiatrique en tant que risques potentiels (voir
rubrique 5.3). L’impact potentiel sur la croissance et le développement dentaire est inconnu (voir
rubrique 5.1).
Les données de sécurité à long terme dans la population pédiatrique ne sont pas disponibles. Il existe
des incertitudes quant à l’impact potentiel sur la croissance, le développement dentaire et la puberté et
quant au risque d’atteinte hépatique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Il n'existe pas d'antidote spécifique du nintedanib. Un surdosage a été rapporté chez deux patients
ayant reçu un maximum de 600 mg deux fois par jour pendant une période allant jusqu'à 8 jours au
cours des études cliniques en oncologie. Les effets indésirables observés correspondaient au profil de
sécurité connu du nintédanib : augmentation des enzymes hépatiques et symptômes gastro-intestinaux.
Ces effets indésirables se sont résorbés après arrêt du traitement. Dans les essais INPULSIS, un patient
a été exposé accidentellement à une dose de 600 mg par jour pendant 21 jours. Un événement
indésirable sans gravité (rhinopharyngite) est survenu et a guéri au cours de la période
13
d’administration de la dose incorrecte, sans apparition d'autres événements signalés. En cas de
surdosage, le traitement par nintédanib doit être interrompu et un traitement symptomatique adapté
doit être instauré.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, Code ATC :
L01EX09
Mécanisme d'action
Le nintédanib est une molécule de faible poids moléculaire exerçant un effet inhibiteur sur des
tyrosine kinases : au niveau des récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) α
et β, des récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) 1-3 et des récepteurs du facteur
de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGFR) 1-3. En outre, le nintédanib inhibe les kinases Lck
(lymphocyte-specific tyrosine-protein kinase), Lyn (tyrosine-protein kinase lyn), Src (proto-oncogène
tyrosine-protein kinase src) et CSF1R (colony stimulating factor 1 receptor). Le nintédanib se fixe de
manière compétitive au site de liaison de l'adénosine triphosphate (ATP) de ces kinases et bloque ainsi
les cascades de signalisation intracellulaire, pour lesquelles il a été démontré qu’elles interviennent
dans la pathogenèse du remodelage du tissu fibrotique dans les pneumopathies interstitielles.
Effets pharmacodynamiques
Les études in vitro menées sur des cellules humaines ont montré que le nintédanib inhibe des
processus que l’on suppose impliqués dans l’initiation de la pathogenèse fibrotique, la libération de
médiateurs profibrotiques par les cellules monocytaires du sang périphérique et la polarisation des
macrophages en macrophages activés. Il a été démontré que le nintédanib inhibe des processus
fondamentaux de la fibrose, la prolifération et la migration des fibroblastes ainsi que leur
transformation en myofibroblastes actifs, et la sécrétion de matrice extracellulaire. Lors des études
menées sur divers modèles animaux de fibrose pulmonaire idiopathique, de sclérodermie
systémique/pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique, de
pneumopathie interstitielle diffuse associée à la polyarthrite rhumatoïde et d’autres types de fibrose, le
nintédanib a montré une activité anti-inflammatoire et antifibrotique au niveau des poumons, de la
peau, du cœur, des reins et du foie. Le nintédanib présente également une activité vasculaire. Il réduit
l’apoptose des cellules endothéliales microvasculaires dermiques et atténue le remodelage vasculaire
pulmonaire en réduisant la prolifération des cellules des muscles lisses vasculaires, l’épaisseur de la
paroi des vaisseaux pulmonaires et le pourcentage de vaisseaux pulmonaires obstrués.
Efficacité et sécurité cliniques
Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)
L'efficacité clinique du nintédanib a été étudiée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire
idiopathique dans deux études de phase III de schéma identique, randomisées, en double aveugle,
contrôlées versus placebo (INPULSIS-1 (1199.32) et INPULSIS-2 (1199.34)). Les patients, qui
présentaient une CVF < 50 % de la valeur prédite ou une capacité de diffusion du monoxyde de
carbone (DLCO, corrigée selon l'hémoglobine) < 30 % de la valeur prédite, n'ont pas été inclus dans
les essais. Les patients ont été randomisés selon un rapport 3:2 pour recevoir un traitement par Ofev
150 mg ou par placebo deux fois par jour pendant 52 semaines.
Le critère de jugement principal était le taux annuel de déclin de la capacité vitale forcée (CVF). Les
critères de jugement secondaires étaient la variation du score total du questionnaire Saint George's
Respiratory Questionnaire (SGRQ) à 52 semaines par rapport à la valeur initiale et le délai de
survenue de la première exacerbation aiguë de la fibrose pulmonaire idiopathique.
14
Taux annuel de déclin de la CVF
Le taux annuel de déclin de la CVF (en mL) était significativement diminué chez les patients recevant
le nintédanib par rapport aux patients recevant le placebo. L'effet du traitement était concordant entre
les deux essais. Voir le tableau 3 pour les résultats individuels et groupés des études.
Tableau 3 : Taux annuel de déclin de la CVF (mL) pour les essais INPULSIS-1 et
INPULSIS-2 et pour les données groupées – Population traitée
INPULSIS-1 INPULSIS-2
INPULSIS-1 et
INPULSIS-2
données groupées
Placebo Ofev
150 mg
deux fois
par jour
Placebo Ofev
150 mg
deux fois
par jour
Placebo Ofev
150 mg
deux fois
par jour
Nombre de
patients
analysés 204 309 219 329 423 638
Taux
1
(ET) de
déclin sur
52 semaines
−239,9
(18,71)
−114,7
(15,33)
−207,3
(19,31)
−113,6
(15,73)
−223,5
(13,45)
−113,6
(10,98)
Comparaison vs placebo
Différence
1
125,3 93,7 109,9
IC 95 % (77,7 ;
172,8)
(44,8 ;
142,7)
(75,9 ;
144,0)
Valeur p < 0,0001 0,0002 < 0,0001
1
Estimé sur la base d'un modèle de régression à cœfficient aléatoire. ET = Erreur Type
IC : intervalle de confiance
Dans une analyse de sensibilité ayant imputé les données manquantes à la 52
ème
semaine par la valeur
du déclin de la CVF mesuré dans le groupe placebo, la différence ajustée du taux annuel de déclin
entre le nintédanib et le placebo était de 113,9 mL/an (IC 95 % 69,2 ; 158,5) dans INPULSIS-1 et de
83,3 mL/an (IC 95 % 37,6 ; 129,0) dans INPULSIS-2.
Voir la figure 1 pour l'évolution dans le temps de la CVF par rapport aux valeurs initiales au cours du
temps pour les deux groupes de traitement, à partir des données issues de l'analyse groupée des études
INPULSIS-1 et INPULSIS-2.
15
Figure 1 : Variation moyenne observée (ET) de la CVF par rapport à la valeur initiale
(mL) dans le temps, données groupées des études INPULSIS-1 et INPULSIS-2
Analyse des répondeurs en termes de CVF
Dans les deux essais INPULSIS, la proportion de répondeurs en termes de CVF, définis comme les
patients présentant un déclin absolu de la CVF (exprimée en % de la valeur prédite) ne dépassant pas
5 % (seuil indicateur d'un risque accru de mortalité dans la fibrose pulmonaire idiopathique), était
significativement plus élevée dans le groupe nintédanib que dans le groupe placebo. Des résultats
similaires ont été observés dans des analyses utilisant un seuil plus conservateur de 10 %. Voir le
tableau 4 pour les résultats individuels et groupés à partir des deux études.
16
Tableau 4 : Proportion de répondeurs en termes de CVF à 52 semaines pour les essais
INPULSIS-1 et INPULSIS-2 et pour les données groupées – Population traitée
INPULSIS-1 INPULSIS-2
INPULSIS-1 et
INPULSIS-2
données groupées
Placebo Ofev
150 mg
deux fois
par jour
Placebo Ofev
150 mg
deux fois
par jour
Placebo Ofev
150 mg
deux fois
par jour
Nombre de
patients
analysés 204 309 219 329 423 638
Seuil de 5 %
Nombre (%) de
répondeurs en
termes de CVF
1
78 (38,2) 163 (52,8)
86
(39,3) 175 (53,2) 164 (38,8) 338 (53,0)
Comparaison vs placebo
Odds ratio 1,85 1,79 1,84
IC 95 % (1,28 ; 2,66) (1,26 ; 2,55) (1,43 ; 2,36)
Valeur p
2
0,0010 0,0011 < 0,0001
Seuil de 10 %
Nombre (%) de
répondeurs en
termes de CVF
1
116 (56,9) 218 (70,6)
140
(63,9) 229 (69,6) 256 (60,5) 447 (70,1)
Comparaison vs placebo
Odds ratio 1,91 1,29 1,58
IC 95 % (1,32 ; 2,79) (0,89 ; 1,86) (1,21 ; 2,05)
Valeur p
2
0,0007 0,1833 0,0007
1
Les patients répondeurs sont ceux qui n'ont pas de déclin absolu supérieur à 5 % ou supérieur à 10 % de la CVF
(exprimé en % de la valeur prédite), selon le seuil, et avec une évaluation de la CVF à 52 semaines.
2
Basé sur une régression logistique.
Délai jusqu'à progression (≥ 10 % de déclin absolu de la CVF ou décès)
Dans les deux essais INPULSIS, le risque de progression de la maladie était réduit de manière
statistiquement significative chez les patients traités par nintédanib par rapport au placebo. Dans
l'analyse groupée, le risque relatif (hazard ratio) était de 0,60, indiquant une réduction de 40 % du
risque de progression de la maladie chez les patients traités par nintédanib par rapport au placebo.
17
Tableau 5 : Fréquence de patients avec un déclin de la CVF ≥ 10 % ou patients décédés au
cours des 52 semaines et délai jusqu'à progression de la maladie dans les essais
INPULSIS-1, INPULSIS-2 et pour les données groupées – Population traitée
INPULSIS-1 INPULSIS-2
INPULSIS-1 et
INPULSIS-2
données groupées
Placebo Ofev
150 mg
deux fois
par jour
Placebo Ofev
150 mg
deux fois
par jour
Placebo Ofev
150 mg
deux fois
par jour
Nombre de patients
à risque 204 309 219 329 423 638
Patients avec
événements, N (%)
83
(40,7)
75
(24,3)
92
(42,0)
98
(29,8)
175
(41,4)
173
(27,1)
Comparaison vs placebo
1
Valeur p
2
0,0001 0,0054 < 0,0001
Hazard ratio
3
0,53 0,67 0,60
IC 95 % (0,39 ; 0,72) (0,51 ; 0,89) (0,49 ; 0,74)
1
À partir des données recueillies jusqu'à 372 jours (52 semaines ± 7 jours).
2
Test du log-rank.
3
Modèle de régression de Cox.
Variation du score total SGRQ à la semaine 52 par rapport à la valeur à l'inclusion :
Dans l'analyse groupée des essais INPULSIS, le score SGRQ à l’inclusion était de 39,51 dans le
groupe nintédanib et de 39,58 dans le groupe placebo. La variation moyenne de SGRQ estimée à la
semaine 52 par rapport à la valeur à l'inclusion était plus faible dans le groupe nintédanib (3,53) que
dans le groupe placebo (4,96), avec une différence entre les groupes de traitement de -1,43 (IC
95 % : -3,09 ; 0,23 ; p = 0,0923). D’une manière générale, l'effet du nintédanib sur la qualité de vie
liée à la santé telle que mesurée par le score total SGRQ est modeste, indiquant moins d'aggravation
qu'avec le placebo.
Délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la fibrose pulmonaire idiopathique
Dans l'analyse groupée des essais INPULSIS, un risque numériquement inférieur de survenue de la
première exacerbation aiguë a été observé chez les patients recevant le nintédanib par rapport au
placebo. Voir le tableau 6 pour les résultats individuels et groupés des deux études.
18
Tableau 6 : Fréquence de patients présentant au moins une exacerbation aiguë de la fibrose
pulmonaire idiopathique au cours des 52 semaines et délai de survenue de la
première exacerbation évalué à partir des événements rapportés par
l'investigateur dans les essais INPULSIS-1, INPULSIS-2 et pour les données
groupées – Population traitée
INPULSIS-1 INPULSIS-2
INPULSIS-1 et
INPULSIS-2
données groupées
Placebo Ofev
150 mg
deux fois
par jour
Placebo Ofev
150 mg
deux fois
par jour
Placebo Ofev
150 mg
deux fois
par jour
Nombre de patients à
risque 204 309 219 329 423 638
Patients avec
événements, N (%) 11 (5,4) 19 (6,1) 21 (9,6) 12 (3,6) 32 (7,6) 31 (4,9)
Comparaison vs placebo
1
Valeur p
2
0,6728 0,0050 0,0823
Hazard ratio
3
1,15 0,38 0,64
IC 95 % (0,54 ; 2,42) (0,19 ; 0,77) (0,39 ; 1,05)
1
À partir des données recueillies jusqu'à 372 jours (52 semaines ± 7 jours).
2
Test du log-rank.
3
Modèle de régression de Cox.
Dans une analyse de sensibilité préspécifiée, la fréquence de patients présentant au moins
1 exacerbation de la fibrose pulmonaire idiopathique au cours des 52 semaines était plus faible dans le
groupe nintédanib (1,9 % des patients) que dans le groupe placebo (5,7 % des patients). Le risque
relatif (hazard ratio) de survenue des exacerbations estimée à partir des données groupées des 2 essais
était de 0,32 (IC à 95 % 0,16 ; 0,65 ; p = 0,0010).
Analyse de la survie
Dans l'analyse groupée prédéfinie des données de survie issues des essais INPULSIS, le taux de
mortalité globale au cours des 52 semaines était inférieur dans le groupe nintédanib (5,5 %)
comparativement au groupe placebo (7,8 %). L'analyse du délai de survenue du décès a conduit à un
risque relatif (hazard ratio) de 0,70 (IC à 95 % 0,43 ; 1,12 ; p = 0,1399). Les résultats de tous les
critères de jugement liés à la survie (tels que la mortalité pendant le traitement et la mortalité de cause
respiratoire) ont montré de la même façon une différence numérique en faveur du nintédanib.
19
Tableau 7 : Mortalité toutes causes confondues sur 52 semaines dans les essais INPULSIS-1
et INPULSIS-2 et pour les données groupées – Population traitée
INPULSIS-1 INPULSIS-2
INPULSIS-1 et
INPULSIS-2
données groupées
Placebo Ofev
150 mg
deux fois
par jour
Placebo Ofev
150 mg
deux fois
par jour
Placebo Ofev
150 mg
deux fois
par jour
Nombre de patients à
risque 204 309 219 329 423 638
Patients avec
événements, N (%) 13 (6,4) 13 (4,2) 20 (9,1) 22 (6,7) 33 (7,8) 35 (5,5)
Comparaison vs placebo
1
Valeur p
2
0,2880 0,2995 0,1399
Hazard ratio
3
0,63 0,74 0,70
IC 95 % (0,29 ; 1,36) (0,40 ; 1,35) (0,43 ; 1,12)
1
À partir des données recueillies jusqu'à 372 jours (52 semaines + 7 jours de marge).
2
Test du log-rank.
3
Modèle de régression de Cox.
Traitement à long terme par Ofev chez des patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique
(INPULSIS-ON)
Un essai d’extension conduit en ouvert a évalué Ofev chez 734 patients présentant une fibrose
pulmonaire idiopathique. Les patients ayant terminé la période de traitement de 52 semaines dans le
cadre d’un des essais INPULSIS ont reçu un traitement par Ofev en ouvert dans l’essai d’extension
INPULSIS-ON. La durée médiane d’exposition chez les patients traités par Ofev dans les essais
INPULSIS et INPULSIS-ON était de 44,7 mois (valeurs extrêmes : 11,9 – 68,3). Les critères
d’efficacité exploratoires comprenaient le taux annuel de déclin de la CVF évalué sur 192 semaines.
Celui-ci était de -135,1 (5,8) mL/an chez l’ensemble des patients traités, ce qui était cohérent avec le
taux annuel de déclin de la CVF observé chez les patients traités par Ofev dans les essais de phase III
INPULSIS (-113,6 mL/an). Les événements indésirables observés avec Ofev dans l’essai
INPULSIS-ON étaient cohérents avec ceux observés dans les essais de phase III INPULSIS.
Patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique avec atteinte avancée de la fonction pulmonaire
(INSTAGE)
INSTAGE était un essai international, multicentrique, prospectif, randomisé, en double aveugle, en
groupes parallèles mené chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique présentant une
atteinte avancée de la fonction pulmonaire (DLCO ≤ 35 % de la valeur prédite) pendant 24 semaines.
Cent trente-six patients ont été traités par Ofev en monothérapie. L’analyse du critère de jugement
principal a mis en évidence une réduction du score total du questionnaire Saint George’s Respiratory
Questionnaire (SGRQ) de 0,77 unité à la semaine 12, sur la base d’une variation moyenne ajustée par
rapport à la valeur à l’inclusion. Une comparaison post hoc a mis en évidence chez ces patients un
déclin de la CVF comparable à celui observé chez les patients des essais de phase III INPULSIS
traités par Ofev qui étaient à un stade moins avancé de la maladie.
Le profil de sécurité et de tolérance d’Ofev chez les patients présentant une fibrose pulmonaire
idiopathique avec atteinte avancée de la fonction pulmonaire était comparable à celui observé lors des
essais INPULSIS de phase III.
Données complémentaires issues de l’étude de phase IV INJOURNEY associant Ofev 150 mg deux fois
par jour et la pirfénidone
L’administration concomitante de nintédanib et de pirfénidone a été étudiée au cours d’un essai
exploratoire, en ouvert, randomisé. L’administration de 150 mg de nintédanib deux fois par jour
associé à la pirfénidone (augmentation progressive de dose jusqu’à 801 mg trois fois par jour) était
comparée à l’administration de nintédanib 150 mg deux fois par jour seul chez un total de 105 patients
randomisés pendant 12 semaines. Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de patients
présentant des évènements indésirables gastro-intestinaux entre le début de l’essai et la semaine 12.
20
Les évènements gastro-intestinaux étaient fréquents et correspondaient au profil de sécurité connu de
chaque composant. La diarrhée, les nausées et les vomissements étaient les évènements indésirables
les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par l’ajout de pirfénidone au nintédanib
comparativement au traitement par nintédanib seul.
Les variations moyennes absolues (ET) de la CVF à la semaine 12 par rapport aux valeurs initiales
étaient de −13,3 (17,4) mL chez les patients traités par nintédanib avec ajout de pirfénidone (n = 48),
comparé à −40,9 (31,4) mL chez les patients traités par nintédanib seul (n = 44).
Autres pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype
progressif
L’efficacité clinique d’Ofev a été étudiée chez des patients atteints d’autres pneumopathies
interstitielles diffuses fibrosantes chroniques avec un phénotype dans le cadre d’un essai de phase III
randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo (INBUILD). Les patients présentant une
fibrose pulmonaire idiopathique ont été exclus. Les patients ayant un diagnostic clinique de
pneumopathie interstitielle diffuse fibrosante chronique étaient sélectionnés s’ils présentaient une
fibrose significative (plus de 10 % de lésions fibrotiques) à la tomodensitométrie à haute résolution
(TDM-HR) ainsi que des signes cliniques de progression (définie comme un déclin de la CVF ≥ 10 %,
un déclin de la CVF ≥ 5 % et < 10 % avec aggravation des symptômes ou à l’imagerie, ou une
aggravation des symptômes et une aggravation à l’imagerie, au cours des 24 mois précédant la
sélection). Les patients devaient présenter une CVF ≥ 45 % de la valeur prédite et une DLCO
comprise entre 30 % et < 80 % de la valeur prédite. Les patients devaient avoir présenté une
progression malgré une prise en charge appropriée en pratique clinique de leur pneumopathie
interstitielle diffuse.
Au total, 663 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Ofev 150 mg deux fois
par jour ou le placebo pendant au moins 52 semaines. L’exposition médiane à Ofev sur toute la durée
de l’essai était de 17,4 mois, et l’exposition moyenne sur toute la durée de l’essai était de 15,6 mois.
La randomisation était stratifiée sur l’aspect de la fibrose sur les images de la tomodensitométrie haute
résolution (TDM-HR) évaluée par lecture centralisée. 412 patients avec un aspect de fibrose de type
pneumopathie interstitielle commune (PIC) à la TDM-HR, et 251 patients avec d’autres aspects de
fibroses à la TDM-HR ont été randomisés. Deux populations d’analyse principale ont été définies pour
cet essai : l’ensemble des patients (la population globale) et les patients avec un aspect de fibrose de
type PIC à la TDM-HR. Les patients avec d’autres aspects de fibrose à la TDM-HR constituaient la
population dite « complémentaire ».
Le critère de jugement principal était le taux annuel de déclin de la CVF (en mL) sur 52 semaines. Les
principaux critères secondaires étaient la variation absolue du score total au questionnaire King’s Brief
Interstitial Lung Disease (K-BILD) à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale, le délai de survenue
de la première exacerbation aiguë de la pneumopathie interstitielle diffuse ou du décès sur
52 semaines, et le délai de survenue du décès sur 52 semaines.
L’âge moyen des patients (déviation standard [DS, min-max]) était de 65,8 ans (9,8, 27-87), et la CVF
moyenne en % de la valeur prédite était de 69,0 % (15,6, 42-137). Les diagnostics cliniques sous-
jacents de pneumopathie interstitielle diffuse dans les groupes représentés dans l’essai étaient :
pneumopathie d’hypersensibilité (26,1 %), pneumopathies interstitielles diffuses auto-immunes
(25,6 %), pneumopathie interstitielle non spécifique idiopathique (18,9 %), pneumopathie interstitielle
idiopathique inclassable (17,2 %) et autres pneumopathies interstitielles diffuses (12,2 %).
L’essai INBUILD n’était pas conçu ni doté d’une puissance suffisante pour apporter la preuve d’un
bénéfice du nintédanib dans les sous-groupes de diagnostics spécifiques. Les effets observés étaient
homogènes dans les sous-groupes en fonction des diagnostics de pneumopathie interstitielle diffuse.
Les données d’utilisation du nintédanib pour le traitement des pneumopathies interstitielles diffuses
fibrosantes progressives très rares sont limitées.
21
Taux annuel de déclin de la CVF
Le taux annuel de déclin de la CVF (en mL) sur 52 semaines était significativement diminué de
107,0 mL chez les patients recevant Ofev par rapport aux patients recevant le placebo (tableau 8), ce
qui correspond à un effet relatif du traitement de 57,0 %.
Tableau 8 : Taux annuel de déclin de la CVF (mL) sur 52 semaines
Placebo Ofev
150 mg deux fois par jour
Nombre de patients analysés
331 332
Taux
1
(ET) de déclin sur
52 semaines -187,8 (14,8) -80,8 (15,1)
Comparaison vs placebo
Différence
1
107,0
IC 95 %
(65,4, 148,5)
Valeur p < 0,0001
1
D’après un modèle de régression à coefficients aléatoires avec le traitement et l’aspect à la TDM-HR comme
effets fixes catégoriels, et le temps et la valeur de CVF initiale [mL] comme effets fixes continus, et incluant les
interactions traitement/temps et valeur à l’inclusion/temps.
Des résultats similaires ont été observés dans la population d’analyse principale de patients avec un
aspect de fibrose de type PIC à la TDM-HR. L’effet du traitement était homogène dans la population
complémentaire composée de patients avec d’autres aspects de fibrose à la TDM-HR (valeur p de
l’interaction : 0,2268 ; figure 2).
Figure 2 : Forest plot du taux annuel de déclin de la CVF (mL) sur 52 semaines selon les
populations de patients
Les résultats concernant l’effet d’Ofev sur la réduction du taux annuel de déclin de la CVF ont été
confirmés par toutes les analyses de sensibilité préspécifiés, et des résultats homogènes ont été
22
observés dans les sous-groupes d’efficacité prédéfinis : sexe, groupe d’âge, origine ethnique, valeur
initiale de la CVF en % de la valeur prédite et diagnostic initial de la pneumopathie interstitielle
diffuse sous-jacente au sein des groupes.
La figure 3 présente l’évolution de la variation de la CVF dans le temps par rapport à la valeur initiale,
dans les groupes de traitement.
Figure 3 : Variation moyenne observée (ET) de la CVF par rapport à la valeur initiale
(mL) sur 52 semaines
Par ailleurs, les effets favorables d’Ofev ont été observés sur la variation absolue moyenne ajustée de
la CVF en % de la valeur prédite à 52 semaines par rapport à la valeur initiale. La variation absolue
moyenne ajustée entre la valeur initiale et la semaine 52 était inférieure dans le groupe nintédanib
(-2,62 %) par rapport au groupe placebo (-5,86 %). La différence moyenne ajustée entre les groupes de
traitement était de 3,24 (IC à 95 % : 2,09, 4,40, valeur p nominale < 0,0001).
Analyse des répondeurs en termes de CVF
La proportion de répondeurs en termes de CVF, définis par les patients ayant présenté un déclin relatif
de la CVF en % de la valeur prédite ≤ 5 %, était supérieure dans le groupe Ofev comparé au
groupe placebo. Des résultats similaires ont été observés dans les analyses réalisées avec un seuil de
10 % (tableau 9).
23
Tableau 9 : Proportion de répondeurs en termes de CVF à 52 semaines dans
l’essai INBUILD
Placebo Ofev
150 mg deux fois par jour
Nombre de patients analysés
331 332
Seuil de 5 %
Nombre (%) de répondeurs en
termes de CVF
1
104 (31,4) 158 (47,6)
Comparaison vs placebo
Odds ratio
2
2,01
IC 95 %
(1,46, 2,76)
Valeur p nominale
< 0,0001
Seuil de 10 %
Nombre (%) de répondeurs en
termes de CVF
1
169 (51,1) 197 (59,3)
Comparaison vs placebo
Odds ratio
2
1,42
IC 95 %
(1,04, 1,94)
Valeur p nominale 0,0268
1
Les patients répondeurs sont ceux n’ayant pas présenté de déclin relatif supérieur à 5 % ou supérieur à 10 % de
la CVF en % de la valeur prédite, en fonction du seuil de declin, et dont la CVF a été évaluée à 52 semaines (les
patients dont les données étaient manquantes à la semaine 52 ont été considérés comme des non-répondeurs).
2
Basé sur un modèle de régression logistique avec la valeur initiale de la CVF en % de la valeur prédite comme
covariable continue, et l’aspect à la TDM-HR comme covariable binaire.
Délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la pneumopathie interstitielle diffuse ou du
décès
Sur toute la durée de l’essai, la proportion de patients ayant présenté au moins un événement de
première exacerbation aiguë de la pneumopathie interstitielle diffuse ou décédés était de 13,9 % dans
le groupe Ofev contre 19,6 % dans le groupe placebo. Le hazard ratio était de 0,67 (IC à 95 % : 0,46,
0,98 ; valeur nominale de p = 0,0387), indiquant une réduction de 33 % du risque de première
exacerbation aiguë de la pneumopathie interstitielle diffuse ou de décès chez les patients recevant
Ofev comparé au placebo (figure 4).
24
Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue de la première exacerbation aiguë
de la pneumopathie interstitielle diffuse ou du décès sur toute la durée de l’essai
Analyse de la survie
Le risque de décès était inférieur dans le groupe Ofev comparé au groupe placebo. Le hazard ratio était
de 0,78 (IC à 95 % : 0,50, 1,21 ; valeur nominale de p = 0,2594), indiquant une réduction de 22 % du
risque de décès chez les patients recevant Ofev comparé au placebo.
Délai de survenue d’une progression (déclin absolu ≥ 10 % de la CVF en % de la valeur prédite) ou
du décès
Dans l’essai INBUILD, le risque de progression (déclin absolu ≥ 10 % de la CVF exprimée en % de la
valeur prédite) ou de décès était réduit chez les patients traités par Ofev. La proportion de patients
ayant présenté un événement était de 40,4 % dans le groupe Ofev contre 54,7 % dans le groupe
placebo. Le hazard ratio était de 0,66 (IC à 95 % : 0,53, 0,83 ; p = 0,0003), indiquant une réduction de
34 % du risque de progression (déclin absolu ≥ 10 % de la CVF exprimée en % de la valeur prédite)
ou de décès chez les patients recevant Ofev comparé au placebo.
Qualité de vie
La variation moyenne ajustée du score total K-BILD à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale
était de -0,79 unité dans le groupe placebo et de 0,55 dans le groupe Ofev. La différence entre les
groupes de traitement était de 1,34 (IC à 95 % : -0,31, 2,98 ; valeur nominale de p = 0,1115).
La variation absolue moyenne ajustée du score du domaine « dyspnée » du questionnaire L-PF (Living
with Pulmonary Fibrosis) à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale était de 4,28 dans le
groupe Ofev contre 7,81 dans le groupe placebo. La différence moyenne ajustée entre les groupes était
de -3,53 en faveur d’Ofev (IC à 95 % : -6,14 : -0,92 ; valeur nominale de p = 0,0081). La variation
absolue moyenne ajustée du score du domaine « toux » du questionnaire L-PF à la semaine 52 par
rapport à la valeur initiale était de -1,84 dans le groupe Ofev contre 4,25 dans le groupe placebo. La
différence moyenne ajustée entre les groupes était de -6,09 en faveur d’Ofev (IC à 95 % : -9,65, -2,53 ;
valeur nominale de p = 0,0008).
25
Pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS)
L’efficacité clinique d’Ofev a été étudiée chez des patients présentant une pneumopathie interstitielle
diffuse associée à la sclérodermie systémique dans le cadre d’un essai de phase III en double aveugle,
randomisé, contrôlé contre placebo (SENSCIS). Le diagnostic de pneumopathie interstitielle diffuse
associée à la sclérodermie systémique reposait sur les critères de classification American College of
Rheumatology/ European League Against Rheumatism de 2013 pour la sclérodermie systémique, et
sur une tomodensitométrie haute résolution (TDM-HR) du thorax réalisée dans les 12 mois précédents.
Au total, 580 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir 150 mg d’Ofev deux fois
par jour ou le placebo pendant au moins 52 semaines, et 576 d’entre eux ont été traités. La
randomisation était stratifiée sur le statut ATA (anticorps antitopoisomérase). Les patients ont reçu le
traitement en aveugle jusqu’à 100 semaines (exposition médiane à Ofev : 15,4 mois ; exposition
moyenne à Ofev : 14,5 mois).
Le critère de jugement principal était le taux annuel de déclin de la capacité vitale forcée (CVF) sur
52 semaines. Les principaux critères de jugement secondaires étaient la variation absolue du score de
Rodnan modifié (mRSS) à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale, et la variation absolue du
score total au questionnaire Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) à 52 semaines par
rapport à la valeur initiale.
La population de l’essai était composée de 75,2 % de femmes. L’âge moyen (déviation standard [DS,
min-max]) était de 54,0 (12,2, 20-79) ans. Dans l’ensemble, 51,9 % des patients présentaient une
sclérodermie systémique cutanée diffuse et 48,1 % une sclérodermie cutanée limitée. Le délai moyen
(DS) depuis l’apparition du premier symptôme non Raynaud était de 3,49 (1,7) ans. À l’inclusion,
49,0 % des patients recevaient un traitement stable par mycophénolate (mycophénolate mofétil
[46,5 %], mycophénolate sodique [1,9 %] ou acide mycophénolique [0,5 %]). Le profil de sécurité
était comparable chez les patients recevant et ne recevant pas de mycophénolate à l’inclusion.
Taux annuel de déclin de la CVF
Le taux annuel de déclin de la CVF (en mL) sur 52 semaines était significativement diminué (de
41,0 mL) chez les patients recevant Ofev par rapport aux patients recevant le placebo (tableau 10), ce
qui correspond à un effet thérapeutique relatif de 43,8 %.
Tableau 10 : Taux annuel de déclin de la CVF (mL) sur 52 semaines
Placebo Ofev
150 mg deux fois par jour
Nombre de patients analysés
288 287
Taux
1
(ET) de déclin sur
52 semaines
-93,3 (13,5) -52,4 (13,8)
Comparaison vs placebo
Différence
1
41,0
IC 95 %
(2,9, 79,0)
Valeur p
< 0,05
1
D’après un modèle de régression à coefficients aléatoires avec le traitement, le statut ATA et le sexe comme
effets fixes catégoriels, et le temps, la valeur de CVF initiale [mL], l’âge et la taille comme effets fixes continus,
et incluant les interactions traitement/temps et valeur à l’inclusion/temps. Un effet aléatoire était inclus pour
l’intercept spécifique au patient et le temps. Les erreurs intra-individuelles ont été modélisées au moyen d’une
matrice de variance-covariance non structurée. La variabilité interindividuelle a été modélisée au moyen d’une
matrice de variance-covariance avec composantes de variance.
L’effet d’Ofev en termes de réduction du taux annuel de déclin de la CVF était comparable dans toutes
les analyses de sensibilité prédéfinies, et aucune hétérogénéité n’a été observée dans les sous-groupes
prédéfinis (p. ex., en fonction de l’âge, du sexe et de l’utilisation de mycophénolate).
26
En outre, des effets similaires ont été observés sur d’autres critères d’évaluation liés à la fonction
pulmonaire, tels que la variation absolue de la CVF à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale
(figure 5 et tableau 11) et le taux de déclin de la CVF en % de la valeur prédite sur 52 semaines
(tableau 12), confirmant les effets d’Ofev sur le ralentissement de la progression de la pneumopathie
interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique. Par ailleurs, le nombre de patients ayant
présenté un déclin absolu de la CVF > 5 % de la valeur prédite était inférieur dans le groupe Ofev
(20,6 % dans le groupe Ofev contre 28,5 % dans le groupe placebo, OR = 0,65, p = 0,0287). Le
nombre de patients ayant présenté un déclin relatif de la CVF en mL > 10 % était comparable dans les
deux groupes (16,7 % dans le groupe Ofev contre 18,1 % dans le groupe placebo, OR = 0,91,
p = 0,6842). Dans ces analyses, les valeurs de CVF manquantes à 52 semaines étaient imputées par la
valeur la plus basse relevée chez le patient au cours du traitement.
Une analyse exploratoire des données allant jusqu’à 100 semaines (durée maximale du traitement dans
SENSCIS) a suggéré que l’effet thérapeutique d’Ofev en termes de ralentissement de la progression de
la pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique persistait au-delà de
52 semaines.
Figure 5 : Variation moyenne observée (ET) de la CVF par rapport à la valeur initiale
(mL) sur 52 semaines
27
Tableau 11 : Variation absolue de la CVF à 52 semaines par rapport à la valeur initiale (mL)
Placebo Ofev
150 mg deux fois par jour
Nombre de patients analysés
288 288
Valeur initiale moyenne (DS) 2541,0 (815,5) 2458,5 (735,9)
Variation moyenne
1
(ET) à
52 semaines par rapport à la
valeur initiale
-101,0 (13,6) -54,6 (13,9)
Comparaison vs placebo
Moyenne
1
46,4
IC 95 % (8,1, 84,7)
Valeur p < 0,05
1
D’après un modèle mixte pour mesures répétées (MMRM) avec le statut ATA, la visite, l’interaction
traitement/visite, l’interaction valeur initiale/visite, l’âge, le sexe et la taille comme effets fixes catégoriels. La
visite constituait la mesure répétée. Les erreurs intra-individuelles ont été modélisées au moyen d’une matrice de
variance-covariance non structurée. La moyenne ajustée a été calculée en tenant compte de l’ensemble des
patients analysés dans le modèle (et pas uniquement des patients pour lesquels une valeur initiale et une mesure à
la semaine 52 étaient disponibles).
Tableau 12 : Taux annuel de déclin de la CVF (en % de la valeur prédite) sur 52 semaines
Placebo Ofev
150 mg deux fois par jour
Nombre de patients analysés
288 287
Taux
1
(ET) de déclin sur
52 semaines
-2,6 (0,4) -1,4 (0,4)
Comparaison vs placebo
Différence
1
1,15
IC 95 %
(0,09, 2,21)
Valeur p < 0,05
1
D’après un modèle de régression à coefficients aléatoires avec le traitement et le statut ATA comme effets fixes
catégoriels, et le temps, la valeur de CVF initiale (% de la valeur prédite) comme effets fixes continus, et
incluant les interactions traitement/temps et valeur à l’inclusion/temps. Un effet aléatoire était inclus pour
l’intercept spécifique au patient et le temps. Les erreurs intra-individuelles ont été modélisées au moyen d’une
matrice de variance-covariance non structurée. La variabilité interindividuelle a été modélisée au moyen d’une
matrice de variance-covariance avec composantes de variance.
Variation du score mRSS à la semaine 52 par rapport à la valeur à l’inclusion
La variation absolue moyenne ajustée du score mRSS à la semaine 52 par rapport à l’inclusion était
comparable dans le groupe Ofev (-2,17 (IC à 95 % : -2,69, -1,65)) et le groupe placebo (-1,96 (IC à
95 % : -2,48, -1,45)). La différence moyenne ajustée entre les groupes de traitement était de -0,21 (IC
à 95 % : -0,94, 0,53 ; p = 0,5785).
Variation du score total SGRQ à la semaine 52 par rapport à la valeur à l’inclusion
La variation absolue moyenne ajustée du score total SGRQ à la semaine 52 par rapport à l’inclusion
était comparable dans le groupe Ofev (0,81 (IC à 95 % : -0,92, 2,55)) et le groupe placebo (-0.88 (IC à
95 % : -2,58, 0,82)). La différence moyenne ajustée entre les groupes de traitement était de 1,69 (IC à
95 % : -0,73, 4,12 ; p = 0,1711).
Analyse de la survie
Tout au long de l’essai, la mortalité était comparable dans le groupe Ofev (N = 10 ; 3,5 %) et le groupe
placebo (N = 9 ; 3,1 %). L’analyse du délai de survenue du décès sur toute la durée de l’essai a abouti
à un risque relatif (hazard ratio) de 1,16 (IC à 95 % : 0,47, 2,84 ; p = 0,7535).
28
Intervalle QT
Dans une étude menée chez des patients atteints d'un cancer du rein à cellules claires, des mesures de
QT/QTc ont été enregistrées et ont montré que l’administration par voie orale d’une dose unique de
nintédanib 200 mg et de plusieurs doses de nintédanib 200 mg administrées par voie orale deux fois
par jour pendant 15 jours n'ont pas prolongé l'intervalle QTcF.
Population pédiatrique
Pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chez les enfants et les adolescents
La sécurité et l’efficacité d’Ofev chez les enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans présentant une
pneumopathie interstitielle diffuse (PID) fibrosante cliniquement significative ont été évaluées dans le
cadre d’un essai de phase III randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo
(InPedILD 1199.337) (voir rubrique 4.2).
L’essai InPedILD a inclus des enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans présentant une PID fibrosante
cliniquement significative et une CVF ≥ 25 % de la valeur prédite. Le diagnostic de PID fibrosante
reposait sur l’observation d’une fibrose lors de deux TDM-HR (dont l’une réalisée dans les 12 mois
précédents) ou sur la présence d’une fibrose sur la biopsie pulmonaire et sur les images d’une TDM-
HR réalisée dans les 12 mois précédents.
Une maladie cliniquement significative était définie par un score de Fan ≥ 3 ou par une progression
clinique à un moment quelconque. La progression clinique était définie par une diminution de la CVF
≥ 10 % de la valeur prédite, une diminution de la CVF de 5 à 10 % de la valeur prédite avec
aggravation des symptômes, une aggravation de la fibrose sur les images de la TDM-HR ou d’autres
signes de détérioration clinique attribués à une progression de la fibrose pulmonaire (p. ex.,
augmentation des besoins en oxygène, diminution de la capacité de diffusion pulmonaire), bien qu’il
ne s’agissait pas d’une exigence pour l’inclusion des patients présentant un score de Fan ≥ 3.
Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir Ofev deux fois par jour (dose
ajustée en fonction du poids en utilisant notamment des capsules de 25 mg) ou un placebo pendant
24 semaines, puis le traitement par nintédanib était administré en ouvert pendant une durée variable.
Les traitements conventionnels jugés cliniquement pertinents par le médecin traitant étaient autorisés.
Au total, 39 patients ont été randomisés (61,5 % étaient de sexe féminin, 12 patients étaient âgés de 6 à
11 ans et 27 patients étaient âgés de 12 à 17 ans). L’âge moyen (écart -type [É-T]) était de 12,6 ans
(3,3 ans). Le poids moyen (ET) était de 42,2 kg (17,8 kg) soit 26,6 kg (10,4 kg) chez les patients âgés
de 6 à 11 ans et 49,1 kg (16,0 kg) chez les patients âgés de 12 à 17 ans.
L’essai 1199--0337 a inclus des patients présentant un large éventail de pathologies. Le plus souvent,
le diagnostic sous-jacent à la PID était un déficit en surfactant (nintédanib : 26,9 % ; placebo :
38,5 %), une sclérodermie systémique (nintédanib : 15,4 % ; placebo : 23,1 %) et une pneumopathie
toxique/radique/médicamenteuse (nintédanib : 11,5 % ; placebo : 7,7 %). Une pneumopathie
d’hypersensibilité chronique a été rapportée chez 2 patients (nintédanib : 7,7 %). Les autres
diagnostics sous-jacents de la PID étaient une fibrose consécutive à une greffe de cellules souches
hématopoïétiques, une polyarthrite rhumatoïde juvénile, une arthrite juvénile idiopathique, une
dermatomyosite, une pneumopathie interstitielle desquamative, une grippe H1N1, un diagnostic non
élucidé (pneumopathie diffuse chronique), un syndrome COPA, une mutation du gène COPA, une
pathologie du tissu conjonctif indifférenciée, une bronchiolite oblitérante post-infectieuse, une PID
non spécifiée, une vasculopathie associée à STING et idiopathique (un patient dans chaque cas).
Tous les patients ont reçu au moins un traitement concomitant durant la période en double aveugle.
L’utilisation de traitements concomitants (à l’inclusion, en cours de traitement et après l’arrêt du
traitement de l’étude) pour traiter la maladie sous-jacente, notamment l’utilisation de corticoïdes et
d’immunomodulateurs, était autorisée.
29
Les résultats des critères d’évaluation principaux étaient les suivants :
L’exposition au nintédanib (décrite comme l’ASC
τ,ss
calculée sur la base d’échantillons
prélevés à l’état d’équilibre), était globalement similaire chez les enfants et les adolescents, et
comparable à l’ASC
τ,ss
observée chez les adultes (voir rubrique 5.2).
Le pourcentage de patients présentant des événements indésirables apparus sous traitement à
la semaine 24, était de 84,6 % dans le groupe nintédanib (75,0 % chez les enfants âgés de 6 à
11 ans et 88,9 % chez les enfants âgés de 12 à 17 ans) et de 84,6 % dans le groupe placebo
(100 % chez les enfants âgés de 6 à 11 ans et 77,8 % chez les enfants âgés de 12 à 17 ans).
L’étude ne comportait aucun critère d’évaluation principal d’efficacité.
Le critère d’évaluation secondaire pour la fonction pulmonaire était la variation de la capacité vitale
forcée (CVF) en pourcentage de la valeur prédite aux semaines 24 et 52 par rapport à l’inclusion. La
variation moyenne ajustée de la CVF en pourcentage de la valeur prédite à la semaine 24 par rapport à
l’inclusion était de 0,31 (IC à 95 % : ‑2,36, 2,98) dans le groupe nintédanib, et de ‑0,89 (IC à 95 % :
‑4,61, 2,82) dans le groupe placebo, avec une différence moyenne ajustée (IC à 95 %) de 1,21 (IC à
95 % : ‑3,40, 5,81) en faveur du nintédanib. À la semaine 52, la moyenne ajustée de la différence de
variation de la CVF en pourcentage de la valeur prédite par rapport à l’inclusion entre les deux
groupes de traitement était de 1,77 (IC à 95 % : ‑4,70, 8,25).
Une forte variabilité de la réponse au traitement par nintédanib a été observée chez les patients
pédiatriques sur le critère de CVF en pourcentage de la valeur prédite et sur plusieurs autres critères
d’efficacité exploratoires.
Les critères d’évaluation secondaires de tolérance comprenaient :
le pourcentage de patients présentant des altérations pathologiques de l’épiphyse apparues
sous traitement, qui était comparable dans les 2 groupes de traitement à la semaine 24 (7,7 %
dans chaque groupe). À la semaine 52, ce pourcentage était de 11,5 % pour le groupe
nintédanib/nintédanib et de 15,4 % pour le groupe placebo/nintédanib.
le pourcentage de patients présentant des altérations pathologiques apparues sous traitement
détectées à l’examen dentaire ou à l’imagerie, qui était de 46,2 % dans le groupe nintédanib
contre 38,5 % dans le groupe placebo à la semaine 24. À la semaine 52, ce pourcentage était
de 50,0 % pour le groupe nintédanib/nintédanib et de 46,2 % pour le groupe
placebo/nintédanib.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Ofev dans tous les sous groupes de la population pédiatrique dans la
fibrose pulmonaire idiopathique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Ofev chez des patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans dans les
pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant
l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale de nintédanib en capsule molle de gélatine entre 0,5 à 8 h après une prise
alimentaire, les concentrations plasmatiques maximales de nintédanib ont été atteintes en environ 2 à
4 h. La biodisponibilité absolue d'une dose de 100 mg était de 4,69 % (IC 90 % : 3,615 - 6,078) chez
des volontaires sains. L'absorption et la biodisponibilité sont réduites par les effets de transporteur et
un métabolisme de premier passage important. L’exposition au nintédanib a augmenté
proportionnellement à la dose dans l’intervalle de doses de 50 à 450 mg une fois par jour et de 150 à
300 mg deux fois par jour. L'état d'équilibre a été atteint au plus tard après une semaine
d'administration.
30
Après une prise alimentaire, l'exposition au nintédanib était augmentée d'environ 20 % comparée à son
administration à jeun (IC : 95,3 - 152,5 %) et l'absorption était retardée (t
max
médian à jeun : 2,00 h ;
alimenté : 3,98 h).
Dans une étude in vitro, la qualité pharmaceutique du nintédanib n’a pas été altérée lorsque les
capsules ont été mélangées avec une petite quantité de compote de pommes ou de crème au chocolat
pendant 15 minutes maximum. Une exposition plus longue avec un aliment mou a entraîné un
gonflement et une déformation des capsules dus à l’absorption d’eau par l’enveloppe en gélatine. La
prise des capsules avec un aliment mou ne devrait donc pas modifier l’effet clinique dès lors que les
capsules sont avalées immédiatement.
Distribution
Le nintédanib a une cinétique d'élimination au moins bi-phasique. Après perfusion intraveineuse, le
volume de distribution observé était important (V
ss
: 1 050 l, CV : 45,0 %).
In vitro, la liaison du nintédanib aux protéines plasmatiques humaines était élevée, avec une fraction
liée de 97,8 %. L'albumine sérique est considérée comme étant la principale protéine de liaison. Le
nintédanib est préférentiellement distribué dans le plasma avec un rapport sang-plasma de 0,869.
Biotransformation
Le nintédanib est principalement métabolisé par hydrolyse par des estérases conduisant à la formation
du métabolite principal porteur d'un radical acide libre BIBF 1202. Le BIBF 1202 subit ensuite une
glucuronidation en BIBF 1202 glucuronidé par des enzymes uridine
5'-diphospho-glucuronosyltransférases (UGT) : UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 et UGT 1A10 pour
donner le glucuronide BIBF 1202.
Le métabolisme du nintédanib ne fait intervenir les voies du CYP que dans une faible mesure, le
CYP 3A4 étant la principale enzyme impliquée. Le principal métabolite CYP-dépendant n'a pas pu
être détecté dans le plasma humain dans l'étude clinique ADME. In vitro, le métabolisme
CYP-dépendant correspond à environ 5 % comparé à environ 25 % pour l'hydrolyse de l'ester. Le
nintédanib, BIBF 1202 et le BIBF 1202 glucuronide n'ont pas eu d'effet inhibiteur ou inducteur sur les
enzymes CYP dans les études précliniques. Aucune interaction médicamenteuse n'est donc attendue
entre le nintédanib et les substrats des CYP, les inhibiteurs des CYP ou les inducteurs des CYP.
Élimination
La clairance plasmatique totale après une perfusion intraveineuse était élevée (CL : 1 390 mL/min ;
CV : 28,8 %). L'excrétion urinaire de la substance active inchangée dans un délai de 48 h représentait
environ 0,05 % de la dose (CV : 31,5 %) après administration par voie orale et environ 1,4 % de la
dose (CV : 24,2 %) après administration intraveineuse ; la clairance rénale était de 20 mL/min (CV :
32,6 %). Après administration orale de nintédanib marqué au carbone 14, la voie principale
d'élimination de la radioactivité était l'excrétion fécale/biliaire (93,4 % de la dose ; CV : 2,61 %). La
contribution de l'excrétion rénale à la clairance totale était faible (0,649 % de la dose ; CV : 26,3 %).
La dose récupérée était considérée comme totale (plus de 90 %) dans les 4 jours suivant
l'administration. La demi-vie terminale du nintédanib était comprise entre 10 à 15 h (CV environ
50 %).
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du nintédanib peut être considérée comme linéaire (les données en doses
uniques peuvent être extrapolées à l'administration en doses multiples). Le facteur d’accumulation lors
de l’administration multiple était de 1,04 pour la C
max
et 1,38 pour l'ASC
τ
. Les concentrations
minimales de nintédanib sont restées stables pendant plus d'un an.
Transport
Le nintédanib est un substrat de la P-gp. Voir la rubrique 4.5 pour le potentiel d'interaction
médicamenteuses. Il a été montré que le nintédanib n'est ni un substrat ni un inhibiteur de OATP-1B1,
OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ou MRP-2 in vitro. Le nintédanib n'est pas non plus un substrat de
BCRP. Seul un faible potentiel d'inhibition a été observé in vitro sur OCT-1, BCRP, et P-gp, ce qui est
31
considéré comme étant peu pertinent d'un point de vue clinique. Il en est de même pour le nintédanib
en tant que substrat de OCT-1.
Analyse de pharmacocinétique de population dans des populations particulières
Les propriétés pharmacocinétiques du nintédanib étaient similaires chez les volontaires sains, les
patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique, les patients présentant des pneumopathies
interstitielles diffuses fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif, les patients présentant une
pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique et les patients atteints de
cancer. Au vu des résultats issus d’une analyse pharmacocinétique de population menée chez des
patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique et de cancer bronchique non à petites cellules
(N = 1 191) et d'autres investigations, l'exposition au nintédanib n'a pas été influencée par le sexe
(après correction en fonction du poids corporel), l'insuffisance rénale légère à modérée (estimée par la
clairance de la créatinine), la consommation d'alcool ou le génotype de la P-gp. Les analyses
pharmacocinétiques de population ont indiqué des effets modérés sur l'exposition au nintédanib en
fonction de l'âge, du poids corporel et de l’origine éthnique (voir ci-dessous). Du fait de l'importante
variabilité inter-individuelle d'exposition observée, les effets modérés observés ne sont pas considérés
comme cliniquement pertinents (voir rubrique 4.4).
Âge
L'exposition au nintédanib augmente linéairement avec l'âge. L'ASC
τ,ss
a diminué de 16 % chez un
patient de 45 ans et augmenté de 13 % chez un patient de 76 ans par rapport à un patient de 62 ans. La
tranche d'âge couverte par l'analyse allait de 29 à 85 ans ; environ 5 % de la population avaient plus de
75 ans. Selon un modèle d'analyse pharmacocinétique de population, une augmentation de l'exposition
au nintédanib d'approximativement 20 - 25 % a été observée chez les patients de 75 ans et plus par
rapport aux patients âgés de moins de 65 ans.
Population pédiatrique
D’après l’analyse des données pharmacocinétiques issues de l’étude InPedILD (1199.337),
l’administration orale de nintédanib à des doses calculées selon un algorithme basé sur le poids a
donné lieu à des niveaux d’exposition comparables à ceux observés chez les patients adultes. L’ASC
τ,ss
moyenne géométrique observée (coefficient géométrique de variation) était de 175 ng/mL·h (85,1 %)
chez 10 patients âgés de 6 à 11 ans et de 167 ng/mL·h (83,6 %) chez 23 patients âgés de 12 à 17 ans.
Poids corporel
Une corrélation inversement proportionnelle a été observée entre le poids corporel et l'exposition
systémique au nintédanib. L'ASC
τ,ss
a augmenté de 25 % chez un patient de 50 kg (5
ème
percentile) et
diminué de 19 % chez un patient de 100 kg (95
ème
percentile) par rapport à un patient de poids médian
de 71,5 kg.
Origine Ethnique
La moyenne d'exposition de la population au nintédanib était supérieure de 33 à 50 % chez les patients
chinois, taïwanais et indiens, supérieure de 16 % chez les patients japonais, et inférieure de 16 à 22 %
chez les coréens, comparé aux patients caucasiens (après correction par le poids corporel). Les
données obtenues chez les patients noirs étaient très limitées mais du même ordre que celles observées
chez les patients caucasiens.
Insuffisance hépatique
Dans une étude dédiée de Phase I en dose unique, l'exposition systémique au nintédanib évaluée par la
C
max
et l'ASC a été 2,2 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère
(Child Pugh A ; C
max
: IC à 90 % : 1,3 – 3,7et ASC : 1,2 – 3,8) que chez les volontaires sains. Chez les
sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), l'exposition systémique a été
augmentée de 7,6 fois selon la C
max
(IC à 90 % : 4,4 – 13,2) et 8,7 fois selon l'ASC (IC à 90 % : 5,7 –
13,1) comparativement aux volontaires sains. Les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère
(Child Pugh C) n'ont pas été étudiés.
32
Traitement concomitant par pirfénidone
L’administration concomitante de nintédanib et pirfénidone a été étudiée chez des patients atteints de
fibrose pulmonaire idiopathique dans une étude spécifique de pharmacocinétique. Le groupe 1 a reçu
une dose unique de 150 mg de nintédanib avant et après une phase d’augmentation progressive de
dose jusqu'à 801 mg de pirfénidone administré trois fois par jour correspondant à l’état d’équilibre
(N = 20 patients traités). Le groupe 2 a reçu un traitement de 801 mg de pirfénidone trois fois par jour
et le profil pharmacocinétique a été établi avant et après un traitement concomitant d’au moins 7 jours
par 150 mg de nintédanib deux fois par jour (N = 17 patients traités). Dans le groupe 1, les ratios des
moyennes géométriques ajustées (intervalle de confiance [IC] à 90 %) étaient de 93 % (57 % - 151 %)
et de 96 % (70 % - 131 %) pour la C
max
et l’ASC
0-tz
du nintédanib, respectivement (n = 12 pour la
comparaison intra-individuelle). Dans le groupe 2, les ratios des moyennes géométriques ajustées (IC à
90 %) étaient de 97 % (86 % - 110 %) et de 95 % (86 % - 106 %) pour la C
max
et l’ASC
0-tz
de la
pirfénidone, respectivement (n = 12 pour la comparaison intra-individuelle).
Cette étude n’a pas mis en évidence d’interaction pharmacocinétique significative entre le nintédanib
et la pirfénidone lorsqu’ils sont administrés en association (voir rubrique 4.4).
Traitement concomitant par bosentan
L’administration concomitante d’Ofev et de bosentan a été étudiée chez des volontaires sains dans une
étude spécifique de pharmacocinétique. Les sujets ont reçu une dose unique de 150 mg d’Ofev avant et
après plusieurs administrations de 125 mg de bosentan deux fois par jour à l’état d’équilibre. Les ratios
des moyennes géométriques ajustées (intervalle de confiance (IC) à 90 %) étaient de 103 %
(86 % - 124 %) et de 99 % (91 % - 107 %) pour la C
max
et l’ASC
0-tz
du nintédanib, respectivement
(n = 13), indiquant que l’administration concomitante de nintédanib et de bosentan n’a pas modifié la
pharmacocinétique du nintédanib.
Traitement concomitant par des contraceptifs hormonaux par voie orale
Dans une étude spécifique de pharmacocinétique, des patientes présentant une pneumopathie
interstitielle diffuse associée à une sclérodermie systémique (PID-ScS) ont reçu une dose unique de
l’association de 30 µg d’éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel avant et après l’administration de
150 mg de nintédanib deux fois par jour pendant au moins 10 jours. Les ratios des moyennes
géométriques ajustées (intervalle de confiance [IC] à 90 %) étaient de 117 % (108 % - 127 %) et de
101 % (93 % - 111 %) respectivement pour la C
max
et l’ASC
0-tz
de l’éthinylestradiol, et de 101 %
(90 % - 113 %) et de 96 % (91 % - 102 %) respectivement pour la C
max
et l’ASC
0-tz
du lévonorgestrel
(n = 15), indiquant que l’administration concomitante de nintédanib n’a pas d’effet significatif sur la
concentration plasmatique de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel.
Relation exposition-réponse
Les analyses de la relation exposition-réponse menées chez les patients présentant une fibrose
pulmonaire idiopathique ou d’autres pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes chroniques avec
un phénotype progressif ont indiqué une faible relation entre l’exposition plasmatique au nintédanib et
les élévations de l’ALAT et/ou de l’ASAT. La dose réelle administrée pourrait constituer un meilleur
facteur prédictif du risque de développer une diarrhée quelle qu’en soit l’intensité, même s’il n’a pas
été possible d’exclure que l’exposition plasmatique pourrait constituer un facteur prédictif du risque
(voir rubrique 4.4).
5.3 Données de sécurité préclinique
Toxicologie générale
Les études de toxicité après administration en dose unique chez le rat et la souris ont montré un faible
potentiel de toxicité aiguë du nintedanib. Lors d'études de toxicologie en administration répétée chez
de jeunes rats, des modifications irréversibles de l’émail et de la dentine ont été observées au niveau
des incisives (qui poussent rapidement et de façon constante), mais pas au niveau des prémolaires ni
des molaires. Par ailleurs, un épaississement des plaques épiphysaires pendant les phases de croissance
osseuse, réversible après l’arrêt du traitement, a été observé. Ces modifications sont connues pour
d'autres inhibiteurs du VEGFR-2 et peuvent être considérées comme des effets liés à cette classe.
33
Des diarrhées et des vomissements, associées à une réduction de la consommation alimentaire et à une
perte de poids corporel, ont été observés lors d'études de toxicité chez d'autres animaux que les
rongeurs.
Il n'a pas été mis en évidence d'augmentation des enzymes hépatiques chez le rat, le chien ou le singe
cynomolgus. De légères augmentations des enzymes hépatiques, qui n'étaient pas dues à des effets
indésirables graves tels que la diarrhée, n'ont été observées que chez le singe rhésus.
Toxicité sur la reproduction
Chez le rat, une létalité embryo-foetale et des effets tératogènes ont été observés à des niveaux
d’exposition inférieurs à l’exposition humaine observée à la dose maximale recommandée journalière
chez l’être humain de 150 mg deux fois par jour. Des effets sur le développement du squelette axial et
le développement des grosses artères ont également été observés à des niveaux d'exposition
infra-thérapeutiques.
Chez le lapin, une létalité embryo-fœtale et des effets tératogènes ont été observés à une exposition
environ 3 fois plus élevée que celle observée chez l'humain avec la dose thérapeutique maximale
recommandée de 150 mg deux fois par jour. Mais des effets équivoques sur le développement
embryo-foetal du squelette axial et du cœur étaient déjà observés à une exposition inférieure à celle de
la dose maximale thérapeutique recommandée de 150 mg 2 fois par jour.
Dans une étude chez le rat, des effets sur le développement pré- et post natal ont été observés à une
exposition inférieure à celle obtenue avec la dose maximale recommandée en thérapeutique humaine
de 150 mg deux fois par jour.
Une étude de fertilité chez les mâles et le développement embryonnaire précoce jusqu'à l'implantation
conduite chez le rat n'a pas révélé d'effets sur le système reproducteur et la fertilité des mâles.
Chez le rat, de petites quantités de nintédanib et/ou de ses métabolites marqués par un isotope
radioactif ont été excrétés dans le lait (≤ 0,5 % de la dose administrée).
Les études de carcinogénèse d'une durée de deux ans sur la souris et le rat n'ont pas mis en évidence de
potentiel carcinogène du nintédanib.
Les études de génotoxicité n'ont indiqué aucun potentiel mutagène de nintédanib.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu des capsules
triglycérides à chaîne moyenne
graisse solide
lécithine (de soja) (E322)
Enveloppe de la capsule
gélatine
glycérol (85 %)
dioxyde de titane (E171)
oxyde de fer rouge (E172)
oxyde de fer jaune (E172)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
34
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Ofev 100 mg capsules molles
Les capsules molles Ofev 100 mg sont disponibles en conditionnement de :
- 30 x 1 capsules molles sous plaquettes en aluminium/aluminium, pour délivrance à l’unité
- 60 x 1 capsules molles sous plaquettes en aluminium/aluminium, pour délivrance à l’unité
Ofev 150 mg capsules molles
Les capsules molles Ofev 150 mg sont disponibles en conditionnement de :
- 30 x 1 capsules molles sous plaquettes en aluminium/aluminium, pour délivrance à l’unité
- 60 x 1 capsules molles sous plaquettes en aluminium/aluminium, pour délivrance à l’unité
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
En cas de contact avec le contenu d’une capsule, se laver les mains immédiatement et abondamment à
l’eau (voir rubrique 4.2).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
8. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Ofev 100 mg capsules molles
EU/1/14/979/001
EU/1/14/979/002
Ofev 150 mg capsules molles
EU/1/14/979/003
EU/1/14/979/004
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 janvier 2015
Date du dernier renouvellement : 23 septembre 2019
36
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
37
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim
ALLEMAGNE
Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
75013 Paris
FRANCE
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
38
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
39
A. ÉTIQUETAGE
40
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR PLAQUETTE DE 100 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ofev 100 mg capsules molles
nintédanib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque capsule contient 100 mg de nintédanib (sous forme d'ésilate)
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja. Consulter la notice pour de plus amples informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 x 1 capsules molles
60 x 1 capsules molles
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
41
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/979/001
EU/1/14/979/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Ofev 100 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
42
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR PLAQUETTE DE 150 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ofev 150 mg capsules molles
nintédanib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque capsule contient 150 mg de nintédanib (sous forme d'ésilate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja. Consulter la notice pour de plus amples informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 x 1 capsules molles
60 x 1 capsules molles
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
43
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/979/003
EU/1/14/979/004
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Ofev 150 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
44
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE DE 100 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ofev 100 mg capsules
nintédanib
2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim (logo)
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Ne pas ouvrir avant l'utilisation.
45
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE DE 150 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ofev 150 mg capsules
nintédanib
2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim (logo)
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Ne pas ouvrir avant l'utilisation.
46
B. NOTICE
47
Notice : Information du patient
Ofev 100 mg capsules molles
nintédanib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que Ofev et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ofev
3. Comment prendre Ofev
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Ofev
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1. Qu'est-ce que Ofev et dans quels cas est-il utilisé
Ofev contient la substance active nintédanib, un médicament appartenant à la classe des inhibiteurs de
la tyrosine kinase ; il est utilisé pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), d’autres
pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif et de
la pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS) chez l'adulte.
Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)
La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie dans laquelle le tissu de vos poumons devient
progressivement plus épais, rigide et cicatriciel. De ce fait, ce tissu cicatriciel réduit la capacité de
transfert de l'oxygène des poumons vers la circulation sanguine et il devient difficile de respirer
profondément. Ofev aide à réduire la progression du tissu cicatriciel et de la rigidité des poumons.
Autres pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype
progressif
Outre la FPI, d’autres maladies entraînent un épaississement, une rigidité et l’apparition dans le temps
de tissu cicatriciel au niveau des poumons (fibrose pulmonaire) et qui s’aggravent progressivement
(phénotype progressif). C’est notamment le cas des pneumopathies d’hypersensibilité, des
pneumopathies interstitielles diffuses auto-immunes (ex., pneumopathie interstitielle diffuse associée à
la polyarthrite rhumatoïde), des pneumopathies interstitielles non spécifiques idiopathiques, des
pneumopathies interstitielles idiopathiques inclassables et d’autres pneumopathies interstitielles
diffuses. Ofev aide à réduire la progression du tissu cicatriciel et de la rigidité des poumons.
Pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS)
La sclérodermie systémique (ScS) également connue sous le nom de sclérodermie est une maladie
auto-immune chronique rare qui touche le tissu conjonctif dans de nombreuses parties du corps. La
sclérodermie systémique entraîne une fibrose (formation de tissu cicatriciel et rigidité) de la peau et
d’organes internes comme les poumons. Quand les poumons sont atteints par la fibrose, on parle de
pneumopathie interstitielle diffuse (PID), c’est pourquoi la maladie est appelée « pneumopathie
interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS) ». La fibrose pulmonaire limite
la capacité des poumons à transférer l’oxygène dans le sang ainsi que la capacité respiratoire. Ofev
aide à réduire la progression du tissu cicatriciel et de la rigidité des poumons.
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2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ofev
Ne prenez jamais Ofev
- si vous êtes enceinte,
- si vous êtes allergique au nintédanib, à l’arachide ou au soja, ou à l’un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Ofev,
- si vous avez ou avez eu des problèmes hépatiques,
- si vous avez ou avez eu des problèmes rénaux, ou si un taux élevé de protéines a été détecté
dans vos urines,
- si vous avez ou avez eu une prédisposition au risque de saignement,
- si vous prenez des médicaments anticoagulants (tels que la warfarine, la phenprocoumone ou
l'héparine),
- si vous prenez de la pirfénidone, car cela peut augmenter le risque de diarrhées, de nausées, de
vomissements et de problèmes hépatiques,
- si vous avez ou avez eu des problèmes cardiaques (par exemple une crise cardiaque),
- si vous avez récemment subi une intervention chirurgicale. Le nintédanib peut affecter la
cicatrisation de vos plaies. Par conséquent, votre traitement par Ofev sera généralement arrêté
pendant un certain temps si vous devez subir une intervention. Votre médecin décidera quand
reprendre le traitement avec ce médicament.
- si vous avez une tension artérielle élevée,
- si vous avez une pression artérielle anormalement élevée dans les poumons (hypertension
pulmonaire),
- si vous souffrez ou avez souffert d’un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi
d’un vaisseau sanguin) ou d’une déchirure dans la paroi d’un vaisseau sanguin.
Votre médecin vous prescrira certains examens sanguins, par exemple pour vérifier votre fonction
hépatique. Votre médecin vous informera des résultats de ces examens et décidera si vous êtes en
mesure de recevoir Ofev.
Quand vous prenez ce médicament, informez immédiatement votre médecin,
- si vous avez de la diarrhée. Il est important de traiter la diarrhée de manière précoce (voir la
rubrique 4) ;
- si vous vomissez ou si vous avez des nausées ;
- si vous présentez des symptômes inexpliqués comme l’apparition d’une coloration jaune de la
peau ou du blanc des yeux (jaunisse), des urines foncées ou brunes (couleur thé), des douleurs
dans la partie supérieure droite de votre abdomen, des saignements ou des ecchymoses
apparaissant plus facilement que d’habitude ou que vous ressentez une fatigue inhabituelle ou
inexpliquée. Il pourrait s’agir de symptômes d’une atteinte grave du foie ;
- si vous ressentez une douleur intense au niveau de l'estomac, si vous avez de la fièvre, des
frissons, des nausées, des vomissements, une rigidité abdominale ou une sensation de
ballonnement, car cela pourrait être des symptômes indiquant une perforation gastro-intestinale.
Informez également votre médecin si vous avez déjà eu des ulcères gastro-intestinaux ou des
diverticules de l’intestin ou si vous êtes traités de façon concomitante par des
anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (utilisés pour traiter les douleurs et l’inflammation)
ou des corticostéroïdes (utilisés pour traiter l’inflammation et les allergies), car cela peut
augmenter le risque de perforation gastro-intestinale ;
- si vous ressentez des douleurs ou des crampes abdominales sévères associées à la présence de
sang rouge dans les selles ou de diarrhées, car cela pourrait être les symptômes d’une
inflammation due à une vascularisation inadaptée au niveau des intestins ;
- si vous ressentez une douleur, un gonflement, une rougeur, de la chaleur dans un membre car
cela pourrait être des symptômes indiquant la présence d'un caillot sanguin dans l'une de vos
veines ;
49
- si vous ressentez une oppression ou une douleur au niveau de la poitrine, généralement du côté
gauche du corps, une douleur dans le cou, la mâchoire, l'épaule ou le bras, si vous avez des
palpitations cardiaques, si vous présentez un essoufflement, si vous avez des nausées ou des
vomissements, car cela pourrait être des symptômes d’une crise cardiaque ;
- si vous avez des saignements importants, quels qu’ils soient ;
- si vous présentez des ecchymoses, des saignements, de la fièvre, une fatigue et une confusion.
Cela pourrait être le signe d’une lésion des vaisseaux sanguins connue sous le nom de
microangiopathie thrombotique (MAT) ;
- si vous présentez des symptômes tels que maux de tête, troubles de la vision, confusion,
convulsions ou d’autres troubles neurologiques comme une faiblesse dans un bras ou une
jambe, accompagnés ou non d’une hypertension. Il pourrait s’agir des symptômes d’une
affection cérébrale appelée syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
Enfants et adolescents
Ofev ne doit pas être pris par des enfants ou des adolescents de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Ofev
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris des médicaments à base de plantes et des médicaments obtenus sans
ordonnance.
Ofev peut interagir avec d'autres médicaments. Les médicaments suivants sont des exemples de
médicaments qui peuvent augmenter le taux de nintédanib dans votre sang et peuvent donc augmenter
le risque d'effets indésirables (voir rubrique 4) :
- kétoconazole (un médicament utilisé pour traiter les infections fongiques)
- érythromycine (un médicament utilisé pour traiter les infections bactériennes)
- cyclosporine (un médicament qui agit sur votre système immunitaire)
Les médicaments suivants sont des exemples de médicaments qui peuvent diminuer le taux de
nintédanib dans votre sang et donc réduire l'efficacité d'Ofev :
- rifampicine (un antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose)
- carbamazépine, phénytoïne (médicaments utilisés pour traiter les crises d'épilepsie)
- millepertuis (plante médicinale utilisée pour traiter la dépression)
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez une
grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Grossesse
Vous ne devez pas prendre ce médicament pendant la grossesse, car il peut nuire à l'enfant que vous
portez et provoquer des anomalies congénitales.
Un test de grossesse devra être pratiqué pour s’assurer que vous n’êtes pas enceinte avant le début du
traitement par Ofev. Parlez-en à votre médecin.
Contraception
- Une méthode hautement efficace de contraception doit être utilisée par les femmes pouvant être
enceinte pour éviter toute grossesse dès qu’elles débutent le traitement par Ofev, pendant le
traitement par Ofev et pendant au moins 3 mois après la dernière prise de Ofev.
- Demandez conseil à votre médecin pour des méthodes de contraception efficace et qui sont le
mieux adaptées pour vous.
- Les vomissements et/ou la diarrhée ou d’autres troubles gastro-intestinaux peuvent diminuer
l’absorption digestive des contraceptifs hormonaux par voie orale tels que la pilule contraceptive et
réduire leur efficacité. Par conséquent, si vous présentez de tels troubles, demandez l’avis de votre
médecin qui déterminera si une autre méthode de contraception pourrait être plus adaptée à votre
situation.
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- Informez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous êtes enceinte ou pensez être
enceinte pendant le traitement par Ofev.
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Ofev, car il peut y avoir un risque d'effet délétère
pour l'enfant allaité.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ofev peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Vous ne devez pas conduire de véhicules ou utiliser des machines si vous vous sentez mal.
Ofev contient de la lécithine de soja
Si vous êtes allergique à l’arachide ou au soja, n’utilisez pas ce médicament (voir la rubrique 2).
3. Comment prendre Ofev
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Prenez les capsules à 12 heures d'intervalle, approximativement à la même heure chaque jour, par
exemple une capsule le matin et une capsule le soir. Ceci assure le maintien d'une quantité constante
de nintédanib dans votre circulation sanguine.
Avalez les capsules entières avec de l'eau, sans les mâcher. Il est recommandé de prendre les capsules
avec des aliments, c’est-à-dire pendant ou juste avant ou après un repas. N’ouvrez pas les capsules et
ne les écrasez pas (voir rubrique 5).
Adultes
La dose recommandée est d’une capsule de 100 mg deux fois par jour (soit un total de 200 mg par
jour).
Ne prenez pas plus que la dose recommandée de deux capsules d'Ofev 100 mg par jour.
Si vous ne tolérez pas la dose recommandée de deux capsules d'Ofev 100 mg par jour (voir les effets
indésirables possibles dans la rubrique 4), votre médecin peut vous conseiller d'arrêter de prendre ce
médicament. Ne réduisez pas la dose et n'arrêtez pas le traitement de vous-même sans avoir tout
d'abord consulté votre médecin.
Si vous avez pris plus d'Ofev que vous n'auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin ou pharmacien.
Si vous oubliez de prendre Ofev
Ne prenez pas deux capsules à la fois si vous avez oublié de prendre la dose précédente. Vous devez
prendre la dose suivante d’Ofev comme programmé, à l'heure prévue recommandée par votre médecin
ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre Ofev
N'arrêtez pas le traitement par Ofev sans avoir auparavant consulté votre médecin. Il est important de
prendre ce médicament chaque jour, tant que votre médecin vous l'aura prescrit.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
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Vous devez faire particulièrement attention si vous ressentez les effets indésirables suivants pendant
votre traitement par Ofev :
Diarrhée (très fréquent, peut toucher plus d'1 personne sur 10) :
Une diarrhée peut entraîner une déshydratation : une perte de liquide et de sels importants
(électrolytes, tels que le sodium et le potassium) de votre corps. Dès les premiers signes de diarrhée,
buvez beaucoup de liquide et contactez immédiatement votre médecin. Démarrez dès que possible un
traitement anti-diarrhéique approprié, par exemple par le lopéramide.
Les autres effets indésirables suivants ont été observés au cours d'un traitement avec ce
médicament.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin.
Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)
Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d'1 personne sur 10)
- Nausées
- Douleurs abdominales
- Résultats anormaux des tests hépatiques sanguins
Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
- Vomissements
- Perte d'appétit
- Perte de poids
- Saignement
- Éruption cutanée
- Maux de tête
Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 100)
- Pancréatite
- Inflammation du côlon
- Atteintes hépatiques graves
- Faible taux de plaquettes (thrombopénie)
- Pression artérielle élevée (hypertension)
- Coloration jaune de la peau et du blanc des yeux en raison d'un taux élevé de bilirubine (ictère
ou jaunisse)
- Démangeaisons
- Crise cardiaque
- Chute de cheveux (alopécie)
- Taux élevé de protéines dans les urines (protéinurie)
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
- Insuffisance rénale
- Élargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi
d’un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles)
- Affection cérébrale se manifestant par des maux de tête, des troubles de la vision, une
confusion, des convulsions ou d’autres troubles neurologiques comme une faiblesse dans un
bras ou une jambe, avec ou sans hypertension (syndrome d’encéphalopathie postérieure
réversible)
52
Autres pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype
progressif
Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d'1 personne sur 10)
- Nausées
- Vomissements
- Perte d’appétit
- Douleurs abdominales
- Résultats anormaux des tests hépatiques sanguins
Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
- Perte de poids
- Pression artérielle élevée (hypertension)
- Saignement
- Atteintes hépatiques graves
- Éruption cutanée
- Maux de tête
Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 100)
- Pancréatite
- Inflammation du côlon
- Faible taux de plaquettes (thrombopénie)
- Coloration jaune de la peau et du blanc des yeux en raison d'un taux élevé de bilirubine (ictère
ou jaunisse)
- Démangeaisons
- Crise cardiaque
- Chute de cheveux (alopécie)
- Taux élevé de protéines dans les urines (protéinurie)
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
- Insuffisance rénale
- Élargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi
d’un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles)
- Affection cérébrale se manifestant par des maux de tête, des troubles de la vision, une
confusion, des convulsions ou d’autres troubles neurologiques comme une faiblesse dans un
bras ou une jambe, avec ou sans hypertension (syndrome d’encéphalopathie postérieure
réversible)
Pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS)
Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d'1 personne sur 10)
- Nausées
- Vomissements
- Douleurs abdominales
- Résultats anormaux des tests hépatiques sanguins
Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
- Saignement
- Pression artérielle élevée (hypertension)
- Perte d'appétit
- Perte de poids
- Maux de tête
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Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 100)
- Inflammation du côlon
- Atteintes hépatiques graves
- Insuffisance rénale
- Faible taux de plaquettes (thrombopénie)
- Éruption cutanée
- Démangeaisons
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
- Crise cardiaque
- Pancréatite
- Coloration jaune de la peau et du blanc des yeux en raison d'un taux élevé de bilirubine (ictère
ou jaunisse)
- Élargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi
d’un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles)
- Chute de cheveux (alopécie)
- Taux élevé de protéines dans les urines (protéinurie)
- Affection cérébrale se manifestant par des maux de tête, des troubles de la vision, une
confusion, des convulsions ou d’autres troubles neurologiques comme une faiblesse dans un
bras ou une jambe, avec ou sans hypertension (syndrome d’encéphalopathie postérieure
réversible)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Ofev
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la plaquette contenant les capsules est ouverte ou
si une capsule est abîmée.
En cas de contact avec le contenu d’une capsule, lavez-vous les mains immédiatement et
abondamment à l’eau (voir rubrique 3).
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6. Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Ofev
- La substance active est le nintédanib. Chaque capsule contient 100 mg de nintédanib (sous
forme d'ésilate)
- Les autres composants sont :
Contenu de la capsule : Triglycérides à chaîne moyenne, graisse solide, lécithine de soja
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(E322) (voir la rubrique 2)
Enveloppe de la capsule : Gélatine, glycérol (85 %), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer
rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172)
Comment se présente Ofev et contenu de l'emballage extérieur
Les capsules Ofev 100 mg sont des capsules de gélatine molle, de couleur pêche, opaques et
oblongues (d’environ 16 x 6 mm) portant sur une face le logo des laboratoires Boehringer Ingelheim et
le chiffre « 100 ».
Deux tailles de conditionnement d'Ofev 100 mg capsules sont disponibles :
- 30 x 1 capsules molles en plaquettes en aluminium/aluminium, pour délivrance à l’unité
- 60 x 1 capsules molles en plaquettes en aluminium/aluminium, pour délivrance à l’unité
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
Fabricant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
75013 Paris
France
55
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Boehringer Ingelheim SComm
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuvos filialas
Tél: +370 5 2595942
България
Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ -
клон България
Тел: +359 2 958 79 98
Luxembourg/Luxemburg
Boehringer Ingelheim SComm
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111
Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Magyarországi Fióktelepe
Tél: +36 1 299 89 00
Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88
Malte
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tél: +353 1 295 9620
Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tél: +49 (0) 800 77 90 900
Nederland
Boehringer Ingelheim B.V.
Tél: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti Filiaal
Tél: +372 612 8000
Norge
Boehringer Ingelheim Danmark
Norwegian branch
Tlf: +47 66 76 13 00
Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél: +43 1 80 105-7870
España
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Tél: +34 93 404 51 00
Polska
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tél: +48 22 699 0 699
France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Portugal
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tél: +385 1 2444 600
România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena - Sucursala Bucureşti
Tél: +40 21 302 2800
Irlande
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tél: +353 1 295 9620
Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Podružnica Ljubljana
Tél: +386 1 586 40 00
56
Ísland
Vistor ehf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
organizačná zložka
Tél: +421 2 5810 1211
Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tél: +39 02 5355 1
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tél: +358 10 3102 800
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tél: +46 8 721 21 00
Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
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Notice : Information du patient
Ofev 150 mg capsules molles
nintédanib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que Ofev et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ofev
3. Comment prendre Ofev
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Ofev
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1. Qu'est-ce que Ofev et dans quels cas est-il utilisé
Ofev contient la substance active nintédanib, un médicament appartenant à la classe des inhibiteurs de
la tyrosine kinase ; il est utilisé pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), d’autres
pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif et de
la pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS) chez l'adulte.
Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)
La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie dans laquelle le tissu de vos poumons devient
progressivement plus épais, rigide et cicatriciel. De ce fait, ce tissu cicatriciel réduit la capacité de
transfert de l'oxygène des poumons vers la circulation sanguine et il devient difficile de respirer
profondément. Ofev aide à réduire la progression du tissu cicatriciel et de la rigidité des poumons.
Autres pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype
progressif
Outre la FPI, d’autres maladies entraînent un épaississement, une rigidité et l’apparition dans le temps
de tissu cicatriciel au niveau des poumons (fibrose pulmonaire) et qui s’aggravent progressivement
(phénotype progressif). C’est notamment le cas des pneumopathies d’hypersensibilité, des
pneumopathies interstitielles diffuses auto-immunes (ex., pneumopathie interstitielle diffuse associée à
la polyarthrite rhumatoïde), des pneumopathies interstitielles non spécifiques idiopathiques, des
pneumopathies interstitielles idiopathiques inclassables et d’autres pneumopathies interstitielles
diffuses. Ofev aide à réduire la progression du tissu cicatriciel et de la rigidité des poumons.
Pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS)
La sclérodermie systémique (ScS) également connue sous le nom de sclérodermie est une maladie
auto-immune chronique rare qui touche le tissu conjonctif dans de nombreuses parties du corps. La
sclérodermie systémique entraîne une fibrose (formation de tissu cicatriciel et rigidité) de la peau et
d’organes internes comme les poumons. Quand les poumons sont atteints par la fibrose, on parle de
pneumopathie interstitielle diffuse (PID), c’est pourquoi la maladie est appelée « pneumopathie
interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS) ». La fibrose pulmonaire limite
la capacité des poumons à transférer l’oxygène dans le sang ainsi que la capacité respiratoire. Ofev
aide à réduire la progression du tissu cicatriciel et de la rigidité des poumons.
58
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ofev
Ne prenez jamais Ofev
- si vous êtes enceinte,
- si vous êtes allergique au nintédanib, à l’arachide ou au soja, ou à l’un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Ofev,
- si vous avez ou avez eu des problèmes hépatiques,
- si vous avez ou avez eu des problèmes rénaux, ou si un taux élevé de protéines a été détecté
dans vos urines
- si vous avez ou avez eu une prédisposition au risque de saignement,
- si vous prenez des médicaments anticoagulants (tels que la warfarine, la phenprocoumone ou
l'héparine),
- si vous prenez de la pirfénidone, car cela peut augmenter le risque de diarrhées, de nausées, de
vomissements et de problèmes hépatiques,
- si vous avez ou avez eu des problèmes cardiaques (par exemple une crise cardiaque),
- si vous avez récemment subi une intervention chirurgicale. Le nintédanib peut affecter la
cicatrisation de vos plaies. Par conséquent, votre traitement par Ofev sera généralement arrêté
pendant un certain temps si vous devez subir une intervention. Votre médecin décidera quand
reprendre le traitement avec ce médicament.
- si vous avez une tension artérielle élevée,
- si vous avez une pression artérielle anormalement élevée dans les poumons (hypertension
pulmonaire),
- si vous souffrez ou avez souffert d’un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi
d’un vaisseau sanguin) ou d’une déchirure dans la paroi d’un vaisseau sanguin.
Votre médecin vous prescrira certains examens sanguins, par exemple pour vérifier votre fonction
hépatique. Votre médecin vous informera des résultats de ces examens et décidera si vous êtes en
mesure de recevoir Ofev.
Quand vous prenez ce médicament, informez immédiatement votre médecin,
- si vous avez de la diarrhée. Il est important de traiter la diarrhée de manière précoce (voir la
rubrique 4) ;
- si vous vomissez ou si vous avez des nausées ;
- si vous présentez des symptômes inexpliqués comme l’apparition d’une coloration jaune de la
peau ou du blanc des yeux (jaunisse), des urines foncées ou brunes (couleur thé), des douleurs
dans la partie supérieure droite de votre abdomen, des saignements ou des ecchymoses
apparaissant plus facilement que d’habitude ou que vous ressentez une fatigue inhabituelle ou
inexpliquée. Il pourrait s’agir de symptômes d’une atteinte grave du foie ;
- si vous ressentez une douleur intense au niveau de l'estomac, si vous avez de la fièvre, des
frissons, des nausées, des vomissements, une rigidité abdominale ou une sensation de
ballonnement, car cela pourrait être des symptômes indiquant une perforation gastro-intestinale.
Informez également votre médecin si vous avez déjà eu des ulcères gastro-intestinaux ou des
diverticules de l’intestin, ou si vous êtes traités de façon concomitante par des
anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (utilisés pour traiter les douleurs et l’inflammation)
ou des corticostéroïdes (utilisés pour traiter l’inflammation et les allergies), car cela peut
augmenter le risque de perforation gastro-intestinale ;
- si vous ressentez des douleurs ou des crampes abdominales sévères associées à la présence de
sang rouge dans les selles ou de diarrhées, car cela pourrait être les symptômes d’une
inflammation due à une vascularisation inadaptée au niveau des intestins ;
- si vous ressentez une douleur, un gonflement, une rougeur, de la chaleur dans un membre car
cela pourrait être des symptômes indiquant la présence d'un caillot sanguin dans l'une de vos
veines ;
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- si vous ressentez une oppression ou une douleur au niveau de la poitrine, généralement du côté
gauche du corps, une douleur dans le cou, la mâchoire, l'épaule ou le bras, si vous avez des
palpitations cardiaques, si vous présentez un essoufflement, si vous avez des nausées ou des
vomissements, car cela pourrait être des symptômes d’une crise cardiaque ;
- si vous avez des saignements importants, quels qu’ils soient ;
- si vous présentez des ecchymoses, des saignements, de la fièvre, une fatigue et une confusion.
Cela pourrait être le signe d’une lésion des vaisseaux sanguins connue sous le nom de
microangiopathie thrombotique (MAT) ;
- si vous présentez des symptômes tels que maux de tête, troubles de la vision, confusion,
convulsions ou d’autres troubles neurologiques comme une faiblesse dans un bras ou une
jambe, accompagnés ou non d’une hypertension. Il pourrait s’agir des symptômes d’une
affection cérébrale appelée syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
Enfants et adolescents
Ofev ne doit pas être pris par des enfants ou des adolescents de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Ofev
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris des médicaments à base de plantes et des médicaments obtenus sans
ordonnance.
Ofev peut interagir avec d'autres médicaments. Les médicaments suivants sont des exemples de
médicaments qui peuvent augmenter le taux de nintédanib dans votre sang et peuvent donc augmenter
le risque d'effets indésirables (voir rubrique 4) :
- kétoconazole (un médicament utilisé pour traiter les infections fongiques)
- érythromycine (un médicament utilisé pour traiter les infections bactériennes)
- cyclosporine (un médicament qui agit sur votre système immunitaire)
Les médicaments suivants sont des exemples de médicaments qui peuvent diminuer le taux de
nintédanib dans votre sang et donc réduire l'efficacité d'Ofev :
- rifampicine (un antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose)
- carbamazépine, phénytoïne (médicaments utilisés pour traiter les crises d'épilepsie)
- millepertuis (plante médicinale utilisée pour traiter la dépression)
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez une
grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Grossesse
Vous ne devez pas prendre ce médicament pendant la grossesse, car il peut nuire à l'enfant que vous
portez et provoquer des anomalies congénitales.
Un test de grossesse devra être pratiqué pour s’assurer que vous n’êtes pas enceinte avant le début du
traitement par Ofev. Parlez-en à votre médecin.
Contraception
- Une méthode hautement efficace de contraception doit être utilisée par les femmes pouvant être
enceinte pour éviter toute grossesse dès qu’elles débutent le traitement par Ofev, pendant le
traitement par Ofev et pendant au moins 3 mois après la dernière prise de Ofev.
- Demandez conseil à votre médecin pour des méthodes de contraception efficace et qui sont le
mieux adaptées pour vous.
- Les vomissements et/ou la diarrhée ou d’autres troubles gastro-intestinaux peuvent diminuer
l’absorption digestive des contraceptifs hormonaux par voie orale tels que la pilule contraceptive et
réduire leur efficacité. Par conséquent, si vous présentez de tels troubles, demandez l’avis de votre
médecin qui déterminera si une autre méthode de contraception pourrait être plus adaptée à votre
situation.
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- Informez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous êtes enceinte ou pensez être
enceinte pendant le traitement par Ofev.
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Ofev, car il peut y avoir un risque d'effet délétère
pour l'enfant allaité.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ofev peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Vous ne devez pas conduire de véhicules ou utiliser des machines si vous vous sentez mal.
Ofev contient de la lécithine de soja
Si vous êtes allergique à l’arachide ou au soja, n’utilisez pas ce médicament (voir la rubrique 2).
3. Comment prendre Ofev
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Prenez les capsules à 12 heures d'intervalle, approximativement à la même heure chaque jour, par
exemple une capsule le matin et une capsule le soir. Ceci assure le maintien d'une quantité constante
de nintédanib dans votre circulation sanguine. Avalez les capsules entières avec de l'eau, sans les
mâcher. Il est recommandé de prendre les capsules avec des aliments, c’est-à-dire pendant ou juste
avant ou après un repas. N’ouvrez pas les capsules et ne les écrasez pas (voir rubrique 5).
Adultes
La dose recommandée est d’une capsule de 150 mg deux fois par jour (soit un total de 300 mg par
jour).
Ne prenez pas plus que la dose recommandée de deux capsules d'Ofev 150 mg par jour.
Si vous ne tolérez pas la dose recommandée de deux capsules d'Ofev 150 mg par jour (voir les effets
indésirables possibles dans la rubrique 4), votre médecin peut réduire la dose journalière d'Ofev. Ne
réduisez pas la dose et n'arrêtez pas le traitement de vous-même sans avoir tout d'abord consulté votre
médecin.
Votre médecin peut réduire la dose recommandée à 100 mg deux fois par jour (soit un total de 200 mg
par jour). Dans ce cas, votre médecin prescrira des capsules d'Ofev 100 mg pour votre traitement. Ne
prenez pas plus de la dose recommandée de deux capsules d'Ofev 100 mg par jour si votre dose
journalière a été réduite à 200 mg par jour.
Si vous avez pris plus d'Ofev que vous n'auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin ou pharmacien.
Si vous oubliez de prendre Ofev
Ne prenez pas deux capsules à la fois si vous avez oublié de prendre la dose précédente. Vous devez
prendre la dose suivante d’Ofev comme programmé, à l'heure prévue recommandée par votre médecin
ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre Ofev
N'arrêtez pas le traitement par Ofev sans avoir auparavant consulté votre médecin. Il est important de
prendre ce médicament chaque jour, tant que votre médecin vous l'aura prescrit.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
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4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Vous devez faire particulièrement attention si vous ressentez les effets indésirables suivants pendant
votre traitement par Ofev :
Diarrhée (très fréquent, peut toucher plus d'1 personne sur 10) :
Une diarrhée peut entraîner une déshydratation : une perte de liquide et de sels importants
(électrolytes, tels que le sodium et le potassium) de votre corps. Dès les premiers signes de diarrhée,
buvez beaucoup de liquide et contactez immédiatement votre médecin. Démarrez dès que possible un
traitement anti-diarrhéique approprié, par exemple par le lopéramide.
Les autres effets indésirables suivants ont été observés au cours d'un traitement avec ce
médicament.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin.
Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)
Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d'1 personne sur 10)
- Nausées
- Douleurs abdominales
- Résultats anormaux des tests hépatiques sanguins
Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
- Vomissements
- Perte d'appétit
- Perte de poids
- Saignement
- Éruption cutanée
- Maux de tête
Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 100)
- Pancréatite
- Inflammation du côlon
- Atteintes hépatiques graves
- Faible taux de plaquettes (thrombopénie)
- Pression artérielle élevée (hypertension)
- Coloration jaune de la peau et du blanc des yeux en raison d'un taux élevé de bilirubine (ictère
ou jaunisse)
- Démangeaisons
- Crise cardiaque
- Chute de cheveux (alopécie)
- Taux élevé de protéines dans les urines (protéinurie)
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
- Insuffisance rénale
- Élargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi
d’un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles)
- Affection cérébrale se manifestant par des maux de tête, des troubles de la vision, une
confusion, des convulsions ou d’autres troubles neurologiques comme une faiblesse dans un
bras ou une jambe, avec ou sans hypertension (syndrome d’encéphalopathie postérieure
réversible)
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Autres pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype
progressif
Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d'1 personne sur 10)
- Nausées
- Vomissements
- Perte d’appétit
- Douleurs abdominales
- Résultats anormaux des tests hépatiques sanguins
Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
- Perte de poids
- Pression artérielle élevée (hypertension)
- Saignement
- Atteintes hépatiques graves
- Éruption cutanée
- Maux de tête
Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 100)
- Pancréatite
- Inflammation du côlon
- Faible taux de plaquettes (thrombopénie)
- Coloration jaune de la peau et du blanc des yeux en raison d'un taux élevé de bilirubine (ictère
ou jaunisse)
- Démangeaisons
- Crise cardiaque
- Chute de cheveux (alopécie)
- Taux élevé de protéines dans les urines (protéinurie)
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
- Insuffisance rénale
- Élargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi
d’un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles)
- Affection cérébrale se manifestant par des maux de tête, des troubles de la vision, une
confusion, des convulsions ou d’autres troubles neurologiques comme une faiblesse dans un
bras ou une jambe, avec ou sans hypertension (syndrome d’encéphalopathie postérieure
réversible)
Pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS)
Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d'1 personne sur 10)
- Nausées
- Vomissements
- Douleurs abdominales
- Résultats anormaux des tests hépatiques sanguins
Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
- Saignement
- Pression artérielle élevée (hypertension)
- Perte d'appétit
- Perte de poids
- Maux de tête
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Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 100)
- Inflammation du côlon
- Atteintes hépatiques graves
- Insuffisance rénale
- Faible taux de plaquettes (thrombopénie)
- Éruption cutanée
- Démangeaisons
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
- Crise cardiaque
- Pancréatite
- Coloration jaune de la peau et du blanc des yeux en raison d'un taux élevé de bilirubine (ictère
ou jaunisse)
- Élargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi
d’un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles)
- Chute de cheveux (alopécie)
- Taux élevé de protéines dans les urines (protéinurie)
- Affection cérébrale se manifestant par des maux de tête, des troubles de la vision, une
confusion, des convulsions ou d’autres troubles neurologiques comme une faiblesse dans un
bras ou une jambe, avec ou sans hypertension (syndrome d’encéphalopathie postérieure
réversible)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Ofev
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la plaquette contenant les capsules est ouverte ou
si une capsule est abîmée.
En cas de contact avec le contenu d’une capsule, lavez-vous les mains immédiatement et
abondamment à l’eau (voir rubrique 3).
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6. Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Ofev
- La substance active est le nintédanib. Chaque capsule contient 150 mg de nintédanib (sous
forme d'ésilate).
- Les autres composants sont :
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Contenu de la capsule : Triglycérides à chaîne moyenne, graisse solide, lécithine de soja
(E322) (voir la rubrique 2)
Enveloppe de la capsule : Gélatine, glycérol (85 %), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer
rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172)
Comment se présente Ofev et contenu de l'emballage extérieur
Les capsules Ofev 150 mg sont des capsules de gélatine molle, de couleur marron, opaques et
oblongues (d’environ 18 x 7 mm) portant sur une face le logo des laboratoires Boehringer Ingelheim et
le chiffre « 150 ».
Deux tailles de conditionnement d'Ofev 150 mg capsules sont disponibles :
- 30 x 1 capsules molles en plaquettes en aluminium/aluminium, pour délivrance à l’unité
- 60 x 1 capsules molles en plaquettes en aluminium/aluminium, pour délivrance à l’unité
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
Fabricant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
75013 Paris
France
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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Boehringer Ingelheim SComm
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuvos filialas
Tél: +370 5 2595942
България
Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ -
клон България
Тел: +359 2 958 79 98
Luxembourg/Luxemburg
Boehringer Ingelheim SComm
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111
Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Magyarországi Fióktelepe
Tél: +36 1 299 89 00
Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88
Malte
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tél: +353 1 295 9620
Deutschland
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Nederland
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Eesti
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Norge
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Norwegian branch
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Ελλάδα
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Österreich
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Tél: +43 1 80 105-7870
España
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Tél: +34 93 404 51 00
Polska
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tél: +48 22 699 0 699
France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Portugal
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +351 21 313 53 00
Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tél: +385 1 2444 600
România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena - Sucursala Bucureşti
Tél: +40 21 302 2800
Irlande
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tél: +353 1 295 9620
Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Podružnica Ljubljana
Tél: +386 1 586 40 00
66
Ísland
Vistor ehf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
organizačná zložka
Tél: +421 2 5810 1211
Italia
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Tél: +39 02 5355 1
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tél: +358 10 3102 800
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tél: +46 8 721 21 00
Latvija
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Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tél: +353 1 295 9620
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
