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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml, solution buvable.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 ml de la solution buvable de Kaletra contient 80 mg de lopinavir associés à 20 mg de ritonavir qui
agit en potentialisant la pharmacocinétique du lopinavir.
Excipients à effet notoire :
1 ml de solution contient 356,3 mg d’alcool (42,4 % v/v), 168,6 mg de sirop de maïs à haute
concentration en fructose, 152,7 mg de propylène glycol (15,3 % m/v) (voir rubrique 4.3), 10,2 mg
d’huile de ricin polyoxyl 40 hydrogénée et 4,1 mg d’acésulfame de potassium (voir rubrique 4.4).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution buvable
La solution est jaune pâle à orange.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Kaletra est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des
adultes, des adolescents et des enfants âgés de 14 jours et plus, infectés par le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH-1).
Chez les patients infectés par le VIH-1 et déjà traités par des inhibiteurs de protéase, le recours au
Kaletra devrait être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et sur l’historique du
traitement des patients (voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Kaletra doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le
VIH.
Posologie
Adultes et adolescents
La posologie recommandée de Kaletra est de 5 ml de solution buvable (400/100 mg) deux fois par jour
à prendre au cours d’un repas.
Population pédiatrique âgée de 14 jours et plus
La solution buvable est la forme recommandée chez l’enfant pour obtenir la posologie la plus précise,
en fonction de la surface corporelle ou du poids. Cependant, s’il est jugé nécessaire de recourir à la
forme orale solide pour des enfants pesant moins de 40 kg ou ayant une surface corporelle comprise
entre 0,5 et 1,4 m
2
et capables d’avaler des comprimés, Kaletra 100 mg/25 mg, comprimé, peut être
utilisé. La posologie adulte de Kaletra comprimé (400/100 mg deux fois par jour) peut être utilisée
chez les enfants pesant 40 kg ou plus ou ayant une surface corporelle (SC)* supérieure à 1,4 m
2
. Les
comprimés de Kaletra sont administrés par voie orale et doivent être avalés en entier et ne doivent pas
3
être mâchés, cassés ou écrasés. Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de
Kaletra 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé.
Les quantités totales d’alcool et de propylène glycol contenues dans tous les médicaments administrés
à des nourissons, y compris dans Kaletra solution buvable, doivent être prises en compte afin d’éviter
la toxicité induite par ces excipients (voir rubrique 4.4).
Recommandations posologiques chez l’enfant âgé de 14 jours à 6 mois
Recommandations posologiques chez l’enfant de 2 semaines à 6 mois
En fonction du poids (mg/kg) En fonction de la surface
corporelle (mg/m²)*
Fréquence
16/4 mg/kg
(soit 0,2
ml/kg)
300/75 mg/m²
(soit 3,75
ml/m²)
Administré deux fois par jour
avec de la nourriture
* La surface corporelle peut être calculée grâce à l’équation suivante :
SC (m
2
) =
[taille
(
cm
)
x poids
(
kg
)
/ 3600]
Il est recommandé que Kaletra ne soit pas administré en association avec l’éfavirenz ou la névirapine
chez les patients de moins de 6 mois.
Posologie recommandée chez l’enfant de plus de 6 mois jusqu’à moins de 18 ans
Sans administration concomitante d’Efavirenz ou de Névirapine
Les tableaux suivants présentent les recommandations posologiques pour Kaletra solution buvable en
fonction du poids et de la surface corporelle.
Recommandations posologiques chez l’enfant en fonction du poids*
> 6 mois à 18 ans
Poids (kg)
Posologie deux
fois par jour
(en mg/kg)
Volume de solution buvable
administré deux fois par
jour avec de la nourriture
(80 mg lopinavir/20 mg
ritonavir par ml)**
7 à < 15 kg
7 à 10 kg
>
10 à <
15
kg
12/3 mg/kg
1,25 ml
1,75
ml
≥ 15 à 40 kg
15 à 20 kg
> 20 à 25 kg
> 25 à 30 kg
> 30 à 35 kg
>
35 à 40
kg
10/2,5 mg/kg
2,25 ml
2,75 ml
3,50 ml
4,00 ml
4,75
ml
≥ 40 kg
Voir les recommandations
posologiques chez l
’
adulte
* Les recommandations posologiques en fonction du poids reposent sur des données limitées
** Le volume (en ml) de solution buvable représente la dose moyenne pour l’intervalle de poids
4
Recommandations posologiques chez l’enfant pour une posologie de 230/57,5 mg/m
2
> 6 mois à < 18 ans
Surface corporelle * (m
2
) Posologie deux fois par jour (en mg)
0,25
0,7
ml
(57,5/14,4
mg
)
0,40
1,2
ml
(96/24
mg
)
0,50
1,4
ml
(115/28,8
mg
)
0,75
2,2
ml
(172,5/43,1
mg
)
0,80
2,3
ml
(184/46
mg
)
1,00
2,9
ml
(230/57,5
mg
)
1,25
3,6
ml
(287,5/71,9
mg
)
1,3
3,7
ml
(299/74,8
mg
)
1,4
4,0
ml
(322/80,5
mg
)
1,5
4,3
ml
(345/86,3
mg
)
1,7
5
ml
(402,5/100,6
mg
)
* La surface corporelle peut être calculée grâce à l’équation suivante :
SC (m
2
) =
[taille
(
cm
)
x poids
(
kg
)
/ 3600]
Traitement concomitant : Efavirenz ou Névirapine
La posologie de 230/57,5 mg/m
2
peut être insuffisante pour certains enfants lors d’une
co-administration avec de la névirapine ou de l’éfavirenz. Une augmentation de la dose de Kaletra à
300/75 mg/m
2
est nécessaire chez ces patients. La dose recommandée de 533/133 mg soit 6,5 ml
deux fois par jour ne doit pas être dépassée.
Enfants de moins de 14 jours et nouveaux-nés prématurés
Kaletra solution buvable ne doit pas être administré aux nouveaux-nés avant qu’un âge post-menstruel
(premier jour des dernières menstruations de la mère jusqu’à la naissance plus le temps écoulé depuis
la naissance) de 42 semaines et qu’un âge post-natal d’au moins 14 jours n’aient été atteints (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une
augmentation d’environ 30 % de l’exposition au lopinavir a été observée, cependant un retentissement
clinique n’est pas attendu (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère. Kaletra ne doit pas être administré à ces patients (voir
rubrique 4.3).
Insuffisance rénale
La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des
concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et
le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments
soient significativement éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Mode d’administration
Kaletra est administré par voie orale et doit toujours être pris au cours d’un repas (voir rubrique 5.2).
La dose doit être administrée en utilisant la seringue pour administration orale de 2 ml ou de 5 ml
correspondant au mieux au volume prescrit.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance hépatique sévère.
5
Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A
du cytochrome P450. Kaletra ne doit pas être associé aux médicaments dont le métabolisme est
fortement dépendant de l’isoforme CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées
sont associées à des effets indésirables graves ou engageant le pronostic vital. Ces médicaments sont
notamment :
Classe thérapeutique
Médicaments de la
classe
thérapeutique
Rationnel
Augmentation des taux de médicaments administrés de manière concomitante
Antagonistes des récepteurs
adrénergiques alpha-1
Alfuzosine Augmentation des concentrations
plasmatiques d’alfuzosine pouvant induire
une hypotension sévère. L’administration
concomitante avec l’alfuzosine est contre-
indiquée
(voir
rubrique
4.5).
Anti-angineux Ranolazine Augmentation des concentrations
plasmatiques de ranolazine pouvant
augmenter le risque d’effets indésirables
graves et/ou mettant en jeu le pronostic
vital (voir rubrique
4.5).
Antiarythmiques Amiodarone,
dronédarone
Augmentation des concentrations
plasmatiques d’amiodarone et de
dronédarone entrainant une augmentation
du risque d’arythmie ou d’autres effets
indésirables graves
(voir rubrique 4.5)
.
Antibiotiques Acide fusidique Augmentation des concentrations
plasmatiques d’acide fusidique.
L’administration concomitante avec l’acide
fusidique est contre-indiquée lorsque
l’acide fusidique est utilisé pour traiter des
infections dermatologiques (voir
rubrique
4.5).
Anticancéreux Nératinib Augmentation des concentrations
plasmatiques de nératinib pouvant
augmenter le risque d’effets indésirables
graves et/ou mettant en jeu le pronostic
vital (voir rubrique
4.5).
Vénétoclax Augmentation des concentrations
plasmatiques de vénétoclax. Augmentation
du risque de syndrome de lyse tumorale lors
de l’initiation du traitement et pendant la
phase de titration de dose (voir rubrique
4.5).
Antigoutteux Colchicine Augmentation des concentrations
plasmatiques de la colchicine. Possibilité de
réactions graves et/ou mettant en jeu le
pronostic vital chez les patients insuffisants
rénaux et/ou insuffisants hépatiques (voir
rubriques
4.4
et
4.5).
Antihistaminiques Astémizole,
terfénadine
Augmentation des concentrations
plasmatiques d’astémizole et de
terfénadine, entrainant une augmentation du
risque d’arythmies graves induites par ces
médicaments
(voir rubrique 4.5)
.
6
Antipsychotiques/
Neuroleptiques
Lurasidone Augmentation des concentrations
plasmatiques de lurasidone pouvant
augmenter le risque d’effets indésirables
graves et/ou mettant en jeu le pronostic
vital (voir rubrique 4.5).
Pimozide Augmentation des concentrations
plasmatiques de pimozide entrainant une
augmentation du risque de troubles
hématologiques graves, ou d’autres effets
indésirables graves dus à ce médicament
(voir rubrique 4.5)
.
Quétiapine Augmentation des concentrations
plasmatiques de quétiapine pouvant
entraîner un coma. L’administration
concomitante avec la quétiapine est
contre
-
indiquée (voir
rubrique
4.5).
Alcaloïdes de l’ergot de
seigle
Dihydroergotamine,
ergonovine,
ergotamine,
méthylergonovine
Augmentation des concentrations
plasmatiques des dérivés de l’ergot de
seigle conduisant à une toxicité aigüe de
l’ergot de seigle dont vasospasmes et
ischémie
(voir rubrique 4.5)
.
Agents de la motilité gastro-
intestinale
Cisapride Augmentation des concentrations
plasmatiques de cisapride, entrainant une
augmentation du risque d’arythmies graves
du
e
s à ce médicament
(voir rubrique 4.5)
.
Antiviraux anti hépatite C à
action directe
Elbasvir /
grazoprévir
Augmentation du risque d’élévation de
l’alanine aminotransférase (ALAT) (voir
rubrique 4.5).
Ombitasvir /
paritaprévir /
ritonavir avec ou
sans dasabuvir
Augmentation des concentrations
plasmatiques de paritaprévir. Augmentation
du risque d’élévation de l’alanine
aminotransférase (ALAT) (voir rubrique
4.5).
Agents modifiant les lipides
Inhibiteurs de l’HMG-CoA
réductase
Inhibiteur de la protéine
microsomale de transfert des
triglycérides (PMT)
Lovastatine,
simvastatine
Lomitapide
Augmentation des concentrations
plasmatiques de lovastatine et simvastatine
entrainant une augmentation du risque de
toxicité musculaire dont rhabdomyolyse
(voir rubrique 4.5).
Augmentation des concentrations
plasmatiques de lomitapide (voir rubrique
4.5).
Inhibiteurs de la
phosphodiestérase 5 (PDE5)
Avanafil Augmentation des concentrations
plasmatiques d’avanafil (voir rubriques 4.4
et
4.5).
7
Sildénafil Contre-indiqué uniquement si utilisé dans le
traitement de l’hypertension artérielle
pulmonaire (HTAP). Augmentation des
concentrations plasmatiques de sildénafil
entrainant une augmentation du risque
d’effets indésirables associés au sildénafil
(dont hypotension et syncope). Voir
rubrique 4.4 et rubrique 4.5 pour la
co-administration de sildénafil chez des
patients présentant des troubles érectiles.
Vardénafil Augmentation des concentrations
plasmatiques de vardénafil (voir
rubriques
4.4 et4.5).
Sédatifs/Hypnotiques Midazolam par voie
orale, triazolam
Augmentation des concentrations
plasmatiques de midazolam par voie orale
et triazolam entrainant une augmentation du
risque de sédation profonde et de
dépression respiratoire importante induites
par ces médicaments.
Pour les précautions d’emploi en cas de
co-administration avec le midazolam par
voie parentérale
, voir
rubrique
4.5.
Diminution des concentrations de lopinavir/ritonavir
Préparations à base de
plantes
Millepertuis Les préparations à base de plantes
contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum) sont contre-indiquées en raison
du risque de diminution des concentrations
plasmatiques et de réduction de l’efficacité
clinique du lopinavir/ritonavir (voir
rubrique
4.5).
Kaletra solution buvable est contre-indiqué chez les enfants de moins de 14 jours, les femmes
enceintes, les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale et ceux traités par disulfirame
ou métronidazole en raison du risque potentiel de toxicité de l’excipient propylène glycol (voir
rubrique 4.4).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Patients présentant des pathologies associées
Insuffisance hépatique
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Kaletra n’ont pas été établies chez les patients présentant des
troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Kaletra est contre-indiqué chez les patients
atteints d’une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les patients atteints d’une hépatite
chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer
des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d’administration
concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des
Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique, y compris une hépatite
chronique active ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus
élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée.
Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du
traitement devra être envisagé.
8
Une augmentation des transaminases associée ou non à une élévation de la bilirubine a été rapportée
chez des patients mono-infectés par le VIH-1 ainsi que chez des sujets traités en prophylaxie
post-exposition. Ces anomalies ont été observées au plus tôt dans un délai de 7 jours après
l’instauration de lopinavir/ritonavir en association avec d’autres antirétroviraux. Dans certains cas, le
dysfonctionnement hépatique était grave.
Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l’initiation du traitement par
lopinavir/ritonavir et une surveillance étroite doit être effectuée pendant le traitement.
Insuffisance rénale
La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des
concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et
le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments
soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Hémophilie
Des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des
hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs
de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans
plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de
protéase ou de le ré-initier s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le
mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être
informés de la possibilité d’augmentation des saignements.
Pancréatite
Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients recevant Kaletra, dont certains présentaient
une hypertriglycéridémie. Dans la plupart des cas les patients avaient des antécédents de pancréatite
et/ou recevaient un autre traitement contenant des médicaments connus pour développer des
pancréatites. Une augmentation importante des triglycérides est un facteur de risque pour le
développement d’une pancréatite. Les patients à un stade avancé de l’infection par le VIH sont
susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite.
La pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs
abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu’une augmentation de l’amylase ou de la lipase
sérique) évocateurs d’une pancréatite surviennent. Les patients qui manifestent ces signes ou
symptômes doivent être surveillés et le traitement par Kaletra doit être arrêté si le diagnostic de
pancréatite est posé (voir rubrique 4.8).
Syndrome Inflammatoire de Reconstitution Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis
jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont aussi
été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire ; cependant, le délai d’apparition est plus
variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l’instauration du
traitement.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
9
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Allongement de l’intervalle PR
Le lopinavir/ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l’intervalle PR chez certains
sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire du 2
ème
ou du 3
ème
degré ont été
observés, pendant le traitement par lopinavir/ritonavir, chez des patients présentant une
cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des
patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par
exemple). Kaletra doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.1).
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Interactions médicamenteuses
Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A
du cytochrome P450. Kaletra est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des
médicaments principalement métabolisés par l’isoforme CYP3A. Ces augmentations des
concentrations plasmatiques des médicaments associés peuvent accroître ou prolonger leurs effets
thérapeutiques ou indésirables (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéase peuvent augmenter
l’exposition à la bédaquiline, ce qui pourrait potentiellement augmenter le risque d’effets indésirables
liés à la bédaquiline. Par conséquent, l’association de la bédaquiline et du lopinavir/ritonavir doit être
évitée. Cependant, si le bénéfice l’emporte sur le risque, la co-administration de bédaquiline et de
lopinavir/ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de
l’électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.5 et
se référer au RCP de la bédaquiline).
Une administration concomitante de délamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A (tel que
lopinavir/ritonavir) est susceptible d’augmenter l’exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été
associé à un allongement de l’intervalle QTc. Par conséquent, si une administration concomitante de
délamanide avec du lopinavir/ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé
d’effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par
délamanide (voir rubrique 4.5 et se reporter au RCP du délamanide).
Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez
des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir.
L’administration concomitante avec la colchicine est contre-indiquée chez les patients présentant une
insuffisance rénale et/ou hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.5).
L’association de Kaletra avec :
- le tadalafil, indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.5) ;
- le riociguat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;
- le vorapaxar n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;
- l’acide fusidique utilisé dans les infections ostéo-articulaires n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5) ;
- le salmétérol n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;
- le rivaroxaban n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
10
L’association de Kaletra avec l’atorvastatine n’est pas recommandée. Si l’utilisation de l’atorvastatine
est considérée comme strictement nécessaire, la plus faible dose possible d’atorvastatine doit être
administrée avec une surveillance accrue des effets indésirables. La prudence est également
recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées si Kaletra est utilisé en même
temps que la rosuvastatine. Si un traitement par un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase est indiqué, la
pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées (voir rubrique 4.5).
Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5)
Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription du sildénafil ou du
tadalafil pour le traitement d’un dysfonctionnement érectile chez des patients recevant Kaletra. La
co-administration de Kaletra avec ces médicaments provoque une augmentation substantielle de leurs
concentrations, pouvant entraîner les effets indésirables associés comme une hypotension, une
syncope, des troubles visuels et une érection prolongée (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante
d’avanafil ou de vardénafil et de lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
L’utilisation concomitante du sildénafil prescrit pour le traitement de l’hypertension artérielle
pulmonaire avec Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription de Kaletra avec des
médicaments connus pour induire un allongement de l’intervalle QT comme la chlorphéniramine, la
quinidine, l’érythromycine, la clarithromycine. En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations
plasmatiques des médicaments co-administrés, ce qui peut provoquer une augmentation des effets
indésirables cardiaques associés. Des évènements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours
des études précliniques ; à ce jour, les effets cardiaques potentiels de Kaletra ne peuvent pas être
exclus (voir rubriques 4.8 et 5.3).
La co-administration de Kaletra et de la rifampicine n’est pas recommandée. La rifampicine associée à
Kaletra provoque des diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir qui
peuvent diminuer significativement l’efficacité du lopinavir. Une exposition suffisante au
lopinavir/ritonavir peut être obtenue avec une augmentation de la dose de Kaletra mais les risques de
toxicités hépatique et gastro-intestinale sont alors augmentés. Par conséquent, cette co-administration
doit être évitée à moins qu’elle ne soit strictement nécessaire. (voir rubrique 4.5).
L’utilisation concomitante de Kaletra et de fluticasone, ou d’autres glucocorticoïdes métabolisés par le
CYP3A4, comme le budésonide et la triamcinolone, n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice
attendu pour le patient ne l’emporte sur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie, tels qu’un
syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).
Autres
Les patients traités par la solution buvable, particulièrement ceux présentant une insuffisance rénale ou
une défaillance du métabolisme du propylène glycol (par exemple les patients d’origine asiatique)
doivent être surveillés pour les effets indésirables potentiellement liés à la toxicité du propylène glycol
(c’est-à-dire, convulsions, stupeur, tachycardie, hyperosmolarité, acidose lactique, toxicité rénale,
hémolyse) (voir rubrique 4.3).
Kaletra ne guérit pas de l’infection par le VIH ni du SIDA. Les personnes traitées par Kaletra peuvent
encore développer des infections ou autres maladies associées à l’infection par le VIH et au SIDA.
En plus du propylène glycol décrit ci-dessus, Kaletra solution buvable contient de l’alcool (42 % v/v)
potentiellement nocif pour les patients présentant une maladie du foie, un alcoolisme, une épilepsie,
une atteinte ou une maladie cérébrale, mais aussi pour les femmes enceintes et les enfants. Cela peut
modifier ou augmenter les effets des autres médicaments. Kaletra solution buvable contient jusqu’à
0,8 g de fructose par dose s’il est administré selon les recommandations posologiques. Cela peut ne
pas convenir en cas d’intolérance au fructose. Kaletra solution buvable contient jusqu’à 0,3 g de
glycérol par dose. Seulement en cas de doses importantes prises par inadvertance, cela peut entraîner
des céphalées et des troubles gastro-intestinaux. De plus, l’huile de ricin polyoxyl 40 hydrogénée et le
11
potassium présents dans la solution peuvent provoquer des troubles gastro-intestinaux uniquement à
hautes doses prises par inadvertance. Les patients sous régime pauvre en potassium doivent être
avertis.
Risque particulier de toxicité dû aux quantités d’alcool et de propylène glycol contenues dans Kaletra,
solution buvable.
Les professionnels de santé doivent prendre en compte le fait que Kaletra, solution buvable, est
fortement concentrée et contient 42,4 % d’alcool (v/v) et 15,3 % de propylène glycol (m/v). 1 ml de
Kaletra, solution buvable, contient 356,3 mg d’alcool et 152,7 mg de propylène glycol.
Une attention particulière doit être accordée au calcul de la dose de Kaletra, à la transcription de la
prescription médicale, à l’information donnée lors de la délivrance et aux instructions posologiques afin
de minimiser le risque d’erreurs de prescription et de surdosage du médicament. Ceci est
particulièrement important pour des nourrissons et des jeunes enfants.
Les quantités totales d’alcool et de propylène glycol contenues dans tous les médicaments administrés
à des nourrissons, doivent être prises en compte afin d’éviter la survenue de toxicité liées à ces
excipients. Il faut surveiller attentivement chez les nourrissons le risque de toxicité liée à Kaletra,
solution buvable, qui inclut : hyperosmolarité, avec ou sans acidose lactique, toxicité rénale,
dépression du système nerveux central (SNC) (incluant stupeur, coma et apnée), convulsions,
hypotonie, arythmies cardiaques et modifications de l’ECG, et hémolyses. Depuis la
commercialisation de Kaletra, il a été rapporté des cas de toxicité cardiaque mettant en jeu le pronostic
vital (incluant bloc auriculo-ventriculaire complet (BAV), bradycardie et cardiomyopathie), d’acidose
lactique, d’insuffisance rénale aiguë, de dépression du SNC et de complications respiratoires
conduisant au décès, principalement chez des nouveau-nés prématurés ayant reçu Kaletra solution
buvable (voir rubriques 4.3 et 4.9).
D’après les résultats d’une étude pédiatrique (les expositions observées étaient diminuées
d’approximativement 35 % pour l’ASC
12
et 75 % pour la C
min
comparativement à l’adulte), les jeunes
enfants de 14 jours à 3 mois pourraient avoir une exposition sous-optimale avec un risque potentiel de
suppression virologique inadéquate et l’émergence de résistance (voir rubrique 5.2).
Comme Kaletra solution buvable contient de l’alcool, il n’est pas recommandé de l’administrer avec
des sondes de nutrition en polyuréthane en raison d’incompatibilités potentielles.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour 1 ml, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A
du cytochrome P450 in vitro. La co-administration de Kaletra et des médicaments principalement
métabolisés par l’isoforme CYP3A peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques
des médicaments associés, ce qui est susceptible d’augmenter ou de prolonger leurs effets
thérapeutiques et leurs effets indésirables. Kaletra n’inhibe pas les isoformes CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2 aux concentrations thérapeutiques (voir rubrique 4.3).
Il a été observé in vivo que Kaletra induit son propre métabolisme et qu’il augmente la
biotransformation de certains médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome
P450 (dont les isoformes CYP2C9 et CYP2C19) et par glucuronoconjugaison. Cela peut se traduire
par des baisses des concentrations plasmatiques et une diminution de l’efficacité des médicaments
associés.
12
Les médicaments spécifiquement contre-indiqués, en raison de l’importance attendue de leur
interaction et de la possibilité de survenue d’effets indésirables graves, sont présentés dans la
rubrique 4.3.
Les interactions connues et potentielles avec certains antirétroviraux et des médicaments autres que
des antirétroviraux sont décrites dans le tableau ci-dessous. Cette liste n’est pas exhaustive ou
complète. Le RCP de chacun des produits doit être consulté.
Tableau des interactions
Les interactions entre Kaletra et les médicaments co-administrés sont décrites dans le tableau
ci-dessous (« ↑ » signifie « augmentation », « ↓ » signifie « diminution », « ↔ » signifie « pas de
changement », « 1x/j » signifie « une fois par jour », « 2x/j » signifie « deux fois par jour », « 3x/j »
signifie « trois fois par jour »).
Sauf mention particulière, les études décrites ci-dessous ont été réalisées avec la posologie
recommandée de lopinavir/ritonavir (c’est-à-dire 400/100 mg deux fois par jour).
Médicament co-administré
par classe thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des
médicaments
Modification des moyennes
géométriques (%) de l’ASC,
la C
max
, la C
min
Mécanisme de l’interaction
Recommandation clinique
concernant la co-
administration avec Kaletra
Médicaments antirétroviraux
Inhibiteurs
n
ucléosidiques/
n
ucléotidiques de la
t
ranscriptase
i
nverse (INTI)
Stavudine, Lamivudine Lopinavir : ↔ Aucun ajustement posologique
n
’
est nécessaire.
Abacavir, Zidovudine Abacavir, Zidovudine :
les concentrations peuvent être
diminuées dû à une
augmentation de la
glucuronoconjugaison par
lopinavir/
ritonavir
.
La pertinence clinique de la
diminution des concentrations
d’abacavir et de zidovudine est
inconnue.
Ténofovir disoproxil fumarate
(TDF), 300 mg 1x/j
(équivalent à 245 mg de
ténofovir disoproxil)
Ténofovir :
ASC : ↑ 32 %
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 51 %
Lopinavir : ↔
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire.
Des concentrations de ténofovir
plus élevées pourraient
potentialiser les effets
indésirables associés au
ténofovir, y compris les effets
indésirables rénaux.
Inhibiteurs
n
on
n
ucléosidiques de la
t
ranscriptase
i
nverse (INNTI)
Efavirenz, 600 mg 1x/j Lopinavir :
ASC : ↓ 20 %
C
max
: ↓ 13 %
C
min
:
↓
4
2
%
La posologie de Kaletra
comprimé doit être augmentée à
500/125 mg deux fois par jour
lors d’une association à
l’éfavirenz.
Efavirenz, 600 mg 1x/j
(Lopinavir/ritonavir 500/125 mg
2x/j)
Lopinavir : ↔
(par rapport au
lopinavir/ritonavir 400/100 mg
2x/j administré sans éfavirenz)
13
Névirapine, 200 mg 2x/j Lopinavir :
ASC : ↓ 27 %
C
max
: ↓ 19 %
C
min
: ↓ 51 %
La posologie de Kaletra
comprimé doit être augmentée à
500/125 mg deux fois par jour
lors d’une association à la
névirapine.
Étravirine
(Lopinavir/ritonavir comprimé
400/100 mg 2x/j)
Étravirine :
ASC: ↓ 35 %
C
min
:
↓ 45 %
C
max
:
↓ 30 %
Lopinavir :
ASC : ↔
C
min
:
↓ 20 %
C
ma
x
:
↔
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire.
Rilpivirine
(Lopinavir/ritonavir capsule
400/100 mg 2x/j)
Rilpivirine :
ASC : ↑ 52 %
C
min
:
↑ 74 %
C
max
:
↑ 29 %
Lopinavir :
ASC : ↔
C
min
:
↓ 11 %
C
max
:
↔
(inhibition des enzymes
CYP3A)
L’utilisation concomitante de
Kaletra et de rilpivirine provoque
une augmentation des
concentrations plasmatiques de
rilpivirine, mais aucun
ajustement posologique n’est
nécessaire.
Antagoniste du co
-
récepteur CCR5 du VIH
Maraviroc Maraviroc :
ASC : 295 %
C
max
: 97 %
Dû à l’inhibition du CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
La dose de maraviroc doit être
réduite à 150 mg deux fois par
jour lors de la co-administration
avec Kaletra 400/100 mg
deux fois par jour.
Inhibiteur de l
’
intégrase
Raltégravir Raltégravir :
ASC :
C
max
:
C
12
: 30 %
Lopinavir
:
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire.
Association à d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)
Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une double thérapie par des
inhibiteurs de protéase n
’
est généralement
pas recommandée.
14
Fosamprénavir/ritonavir
(700/100 mg 2x/j)
(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg 2x/j)
ou
Fosamprénavir
(1400 mg 2x/j)
(Lopinavir/ritonavir
533/133 mg 2x/j)
Fosamprénavir :
diminution significative des
concentrations d’amprénavir.
La co-administration de doses
augmentées de fosamprénavir
(1 400 mg 2x/j) et de Kaletra
(533/133 mg 2x/j), chez des
patients pré-traités par inhibiteurs
de protéase, a entraîné une
incidence plus élevée des effets
indésirables gastro-intestinaux et
des élévations des triglycérides
sans augmentation de l’efficacité
virologique par rapport aux doses
standard de
fosamprénavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
ces médicaments n’est pas
recommandée.
Indinavir, 600 mg 2x/j Indinavir :
ASC : ↔
C
min
: ↑ 3,5 fois
C
max
: ↓
(par rapport à l’indinavir
800 mg 3x/j administré seul)
Lopinavir : ↔
(par rapport aux données
historiques)
Les doses adéquates pour cette
association, quant à l’efficacité et
la tolérance, n’ont pas été
établies.
Saquinavir, 1 000 mg 2x/j Saquinavir : ↔ Aucun ajustement posologique
n
’
est nécessaire.
Tipranavir/ritonavir
(500/100 mg 2x/j)
Lopinavir :
ASC : ↓ 55 %
C
min
: ↓ 70 %
C
ma
x
:
↓ 4
7
%
L’administration concomitante de
ces médicaments n’est pas
recommandée.
Antisécrétoires
gastriques
Oméprazole (40 mg 1x/j) Oméprazole : ↔
Lopinavir
:
↔
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire.
Ranitidine (150 mg en dose
unique
)
Ranitidine : ↔ Aucun ajustement posologique
n
’
est nécessaire.
Antagonistes des récepteurs adrénergiques
alpha
-
1
Alfuzosine Alfuzosine :
Du fait de l’inhibition des
CYP3A par lopinavir/ritonavir,
les concentrations d’alfuzosine
peuvent augmenter.
L’administration concomitante de
Kaletra et d’alfuzosine est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3) en
raison de l’augmentation possible
de la toxicité de l’alfuzosine,
dont l
’
hypotension.
Analgésiques
Fentanyl Fentanyl :
augmentation du risque
d’effets indésirables
(dépression respiratoire,
sédation) due aux
concentrations plasmatiques
plus élevées suite à l’inhibition
du CYP3A4 par
lopinavir/ritonavir
.
Une surveillance attentive des
effets indésirables (notamment de
la dépression respiratoire mais
également de la sédation) est
recommandée lors de
l’administration concomitante du
fentanyl avec Kaletra.
15
Anti
-
angineux
Ranolazine Du fait de l’inhibition des
CYP3A par lopinavir/ritonavir,
les concentrations de
ranolazine peuvent augmenter.
L’administration concomitante de
Kaletra et de ranolazine est
contre-indiquée (voir
rubrique
4.3).
Antiarythmiques
Amiodarone, Dronédarone Amiodarone, Dronédarone :
les concentrations peuvent être
augmentées en raison de
l’inhibition du CYP3A4 par
lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra et d’amiodarone ou de
dronédarone est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3) en raison de
l’augmentation du risque
d’arythmie ou d’autres effets
indésirables graves.
Digoxine Digoxine :
les concentrations
plasmatiques peuvent être
augmentées dû à l’inhibition
de la P-glycoprotéine par
lopinavir/ritonavir.
L’augmentation des
concentrations de digoxine
pourrait s’atténuer avec le
temps à mesure du
développement d’une
induction de la P-gp.
Des précautions d’emploi doivent
être observées et, si possible, la
surveillance des concentrations
plasmatiques de digoxine est
recommandée en cas
d’association de Kaletra et de
digoxine. Une surveillance
particulière doit être mise en
œuvre lors de la prescription de
Kaletra à des patients prenant
déjà de la digoxine car l’effet
inhibiteur important du ritonavir
sur la P-gp peut entraîner une
augmentation significative des
concentrations de digoxine.
L’initiation d’un traitement par la
digoxine chez des patients
prenant déjà Kaletra pourrait
entraîner une augmentation plus
faible des concentrations de
digoxine.
Bépridil, Lidocaïne [voie
systémique], Quinidine
Bépridil, Lidocaïne [voie
systémique], Quinidine :
les concentrations peuvent être
augmentées en cas
d’association avec
lopinavir
/ritonavir
.
Des précautions d’emploi doivent
être observées et la surveillance
des concentrations plasmatiques
est recommandée, si possible.
Antibiotiques
Clarithromycine Clarithromycine :
des augmentations modérées
de l’ASC de la clarithromycine
sont attendues dû à l’inhibition
du CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
Pour les patients insuffisants
rénaux (ClCr < 30 ml/min), une
diminution de la posologie de la
clarithromycine doit être
envisagée (voir rubrique 4.4).
Des précautions d’emploi doivent
être observées lors de
l’administration de
clarithromycine et de Kaletra
chez des patients présentant une
insuffisance rénale ou hépatique.
16
Antinéoplasiques
et inhibiteurs de kinases
Abémaciclib Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du
CYP3A par le ritonavir.
L’administration concomitante d’
abémaciclib et de Kaletra doit
être évitée. Si la co-
administration ne peut être
évitée, se reporter au RCP de
l’abémaciclib pour les
recommandations d’ajustement
de la posologie. Surveiller les EI
liés à l
’
abémaciclib
.
Apalutamide L’apalutamide est un inducteur
modéré à puissant du
CYP3A4, ce qui peut entraîner
une diminution de l’exposition
au lopinavir/ritonavir.
Les concentrations sériques
d’apalutamide peuvent être
augmentées en raison de
l’inhibition du CYP3A par le
lopinavir/ritonavir.
Une diminution de l’exposition à
Kaletra peut entraîner une perte
potentielle de la réponse
virologique.
De plus, l’administration
concomitante d’apalutamide et de
Kaletra peut entraîner des
événements indésirables graves,
notamment des convulsions dues
à des taux d’apalutamide plus
élevés. L’utilisation
concomitante de Kaletra avec
l’apalutamide n’est pas
recommandée.
Afatinib
(Ritonavir 200 mg deux fois par
jour)
Afatinib :
ASC : ↑
C
max
: ↑
L’ampleur de l’augmentation
dépend du moment de
l’administration du ritonavir.
Dû à l’inhibition de la BCRP
(protéine de résistance au
cancer du sein/ABCG2) et de
la P
-
gp par
lopinavir
/ritonavir
.
Des précautions d’emploi doivent
être observées lors de
l’administration d’afatinib et de
Kaletra. Se reporter au RCP de
l’afatinib pour les
recommandations d’ajustement
de la posologie. Surveiller les EI
liés à l’afatinib.
Céritinib Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du
CYP3A et de la P-gp par
lopinavir/ritonavir.
Des précautions d’emploi doivent
être observées lors de
l’administration de céritinib et de
Kaletra. Se reporter au RCP du
céritinib pour les
recommandations d’ajustement
de la posologie. Surveiller les EI
liés au céritinib.
La plupart des inhibiteurs de la
tyrosine kinase comme le
dasatinib et le nilotinib, la
vincristine, la vinblastine
La plupart des inhibiteurs de la
tyrosine kinase comme le
dasatinib et le nilotinib et
également la vincristine, la
vinblastine :
risque d’augmentation des
effets indésirables dus aux
concentrations sériques plus
élevées suite à l’inhibition du
CYP3A4 par
lopinavir
/ritonavir
.
Surveillance attentive de la
tolérance de ces antinéoplasiques.
17
Encorafénib Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du
CYP3A par le
lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante
d’encorafénib et de Kaletra peut
augmenter l’exposition à
l’encorafénib, ce qui peut
augmenter le risque de toxicité,
notamment le risque
d’événements indésirables graves
comme un allongement de
l’intervalle QT. L’administration
concomitante d’encorafénib et de
Kaletra doit être évitée. Si l’on
considère que le bénéfice est
supérieur au risque et que Kaletra
doit être utilisé, surveillez
étroitement la sécurité du patient
.
Fostamatinib Augmentation de l’exposition
au métabolite R406 du
fostamatinib.
La co-administration de
fostamatinib et de Kaletra peut
augmenter l’exposition au
métabolite R406 du fostamatinib,
entraînant des événements
indésirables dose-dépendants
comme une hépatotoxicité, une
neutropénie, une hypertension ou
des diarrhées. Se reporter au RCP
du fostamatinib pour des
recommandations sur la
réduction de la dose si de tels
événements surviennent.
Ibrutinib Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du
CYP3A par lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante
d’ibrutinib et de Kaletra peut
augmenter l’exposition à
l’ibrutinib, ce qui peut augmenter
le risque de toxicité, y compris le
risque de syndrome de lyse
tumorale. L’administration
concomitante d’ibrutinib et de
Kaletra doit être évitée. Si l’on
considère que le bénéfice est
supérieur au risque et que Kaletra
doit être utilisé, réduisez la dose
d’ibrutinib à 140 mg et surveillez
étroitement le patient pour tout
signe de
toxicité.
Nératinib Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du
CYP3A par le ritonavir.
L’utilisation concomitante de
nératinib avec Kaletra est contre-
indiquée en raison du risque
d’effets indésirables graves et/ou
mettant en jeu le pronostic vital
incluant une hépatotoxicité (voir
rubrique 4.3).
Vénétoclax Dû à l’inhibition des CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du CYP3A
par lopinavir/ritonavir, entrainant
une augmentation du risque de
syndrome de lyse tumorale lors
18
de l’initiation du traitement et
pendant la phase de titration (voir
rubrique 4.3 et se reporter au
RCP du vénétoclax).
Chez les patients ayant terminé la
phase de titration et recevant une
dose quotidienne stable de
vénétoclax, réduire la dose de
vénétoclax d’au moins 75 % en
cas d’administration avec des
inibiteurs puissants des CYP3A
(se reporter au RCP de
vénétoclax pour les instructions
posologiques). Les patients
doivent être surveillés
étroitement afin de rechercher
tout signe de toxicité relatif à
vénétoclax.
Anticoagulants
Warfarine Warfarine :
les concentrations peuvent être
modifiées dû à l’induction du
CYP2C9 lors de la co-
administration avec
lopinavir/
ritonavir
.
Il est recommandé de surveiller
l’I.N.R. (International
Normalised Ratio).
Rivaroxaban
(Ritonavir 600 mg deux fois par
jour)
Rivaroxaban :
ASC : 153 %
C
max
: 55 %
Dû à l’inhibition du CYP3A et
du P-gp par lopinavir/ritonavir.
La co-administration de
rivaroxaban et de Kaletra peut
augmenter l’exposition au
rivaroxaban, ce qui peut
augmenter le risque de
saignement.
L’utilisation du rivaroxaban n’est
pas recommandée chez les
patients recevant un traitement
concomitant avec Kaletra (voir
rubrique
4.4).
Dabigatran étexilate,
Edoxaban
Dabigatran étexilate,
Edoxaban :
Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition de la P-
pg par lopinavir/ritonavir.
Une surveillance clinique et/ou
une réduction de dose des
anticoagulants oraux directs
(AOD) doivent être envisagées
lorsqu’un AOD transporté par la
P-pg mais non métabolisé par le
CYP3A4, y compris le
dabigatran étexilate et
l’édoxaban, est co-administré
avec Kaletra.
Vorapaxar Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du
CYP3A par lopinavir/ritonavir.
La co-administration de
vorapaxar et de Kaletra n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.4
et se reporter au RCP du
vorapaxar)
.
19
Anticonvulsivants
Phénytoïne Phénytoïne :
les concentrations à l’état
d’équilibre sont modérément
diminuées dû à l’induction du
CYP2C9 et du CYP2C19 par
lopinavir/ritonavir.
Lopinavir :
les concentrations sont
diminuées dû à l’induction du
CYP3A par la phénytoïne.
La prudence est requise lors de
l’administration de Kaletra avec
la phénytoïne.
Les concentrations de phénytoïne
doivent être suivies en cas de co-
administration avec Kaletra.
Lors de la co-administration avec
la phénytoïne, une augmentation
posologique de Kaletra peut être
envisagée. L’adaptation
posologique n’a pas été évaluée
en clinique.
Carbamazépine et Phénobarbital Carbamazépine :
les concentrations sériques
peuvent être augmentées dû à
l’inhibition du CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
Lopinavir :
les concentrations peuvent être
diminuées dû à l’induction du
CYP3A par la carbamazépine
et le phénobarbital.
La prudence est requise lors de
l’administration de Kaletra avec
la carbamazépine ou le
phénobarbital.
Les concentrations de
carbamazépine et de
phénobarbital doivent être suivies
en cas de co-administration avec
Kaletra.
Lors de la co-administration avec
la carbamazépine ou le
phénobarbital, une augmentation
posologique de Kaletra peut être
envisagée. L’adaptation
posologique n’a pas été évaluée
en clinique.
20
Lamotrigine et Valproate Lamotrigine :
ASC : 50 %
C
max
: 46 %
C
min
: 56 %
Dû à l’induction de la
glucuronisation de lamotrigine.
Valproate :
Les patients doivent être
étroitement surveillés à la
recherche d’une diminution de
l’effet valproate lorsque Kaletra
et l’acide valproïque ou le
valproate sont co-administrés.
Chez les patients débutant ou
arrêtant Kaletra alors qu’ils
prennent actuellement la dose
d’entretien de lamotrigine : il
peut être nécessaire d’augmenter
la dose de lamotrigine si Kaletra
est ajouté, ou de la diminuer si
Kaletra est arrêté ; par
conséquent, une surveillance du
taux plasmatique de lamotrigine
doit être réalisée, en particulier
avant et pendant les 2 semaines
après le début ou l’arrêt de
Kaletra, afin de voir si un
ajustement de la dose de
lamotrigine est nécessaire.
Chez les patients prenant
actuellement Kaletra et débutant
lamotrigine : aucun ajustement
des doses recommandées pour la
titration de lamotrigine ne devrait
être nécessaire.
Antidépresseurs et anxiolytiques
Trazodone en dose unique
(Ritonavir, 200 mg 2x/j)
Trazodone :
ASC : ↑ 2,4 fois
Des effets indésirables
(nausées, sensations
vertigineuses, hypotension et
syncope) ont été observés suite
à la co-administration de
trazodone et de ritonavir.
On ne sait pas si l’association de
Kaletra entraîne une
augmentation similaire de
l’exposition à la trazodone.
L’association doit être utilisée
avec prudence et une dose plus
faible de trazodone doit être
envisagée.
Antifongiques
Kétoconazole et Itraconazole Kétoconazole, Itraconazole :
les concentrations sériques
peuvent être augmentées dû à
l’inhibition du CYP3A par
lopinavir/
ritonavir
.
Des posologies élevées de
kétoconazole et d’itraconazole
(> 200 mg/jour) ne sont pas
recommandées.
Voriconazole Voriconazole :
les concentrations peuvent être
diminuées.
La co-administration de
voriconazole et d’une faible dose
de ritonavir (100 mg 2x/j)
comme celle contenue dans
Kaletra doit être évitée sauf si
l’évaluation du rapport
bénéfice/risque pour le patient
justifie l’utilisation du
vorico
nazole.
Médicaments contre la goutte
21
Colchicine dose unique
(Ritonavir 200 mg deux fois par
jour)
Colchicine :
ASC : ↑ 3 fois
C
max
: ↑ 1,8 fois
En raison de l’inhibition des P-
gp et/ou du CYP3A4 par le
ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra avec la colchicine chez
les patients présentant une
insuffisance rénale et/ou
hépatique est contre-indiquée du
fait d’une augmentation
potentielle des réactions graves
et/ou mettant en jeu le pronostic
vital liées à la colchicine telles
que la toxicité neuromusculaire
(dont rhabdomyolyse) (voir
rubriques 4.3 et 4.4). Si le
traitement par Kaletra est
nécessaire, une réduction de la
dose de colchicine ou une
interruption du traitement par la
colchicine sont recommandées
chez les patients ayant une
fonction rénale ou hépatique
normale. Se référer au Résumé
des Caractéristiques du Produit
de
la
colc
hicine.
Antihistaminiques
Astémizole
Terfénadine
Les concentrations sériques
peuvent être augmentées dû à
l’inhibition du CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra et d’astémizole et de
terfénadine est contre-indiquée
en raison d’une augmentation du
risque d’arythmies graves
induites par ces médicaments
(voir rubrique 4.3).
Anti
-
infectieux
Acide fusidique Acide fusidique :
Augmentation des
concentrations due à
l’inhibition des CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra avec l’acide fusidique est
contre-indiquée lorsque l’acide
fusidique est utilisé dans des
indications dermatologiques du
fait de l’augmentation du risque
d’effets indésirables liés à l’acide
fusidique, notamment
rhabdomyolyse (voir
rubrique 4.3). Dans le cas
d’infections ostéo-articulaires où
la co-administration ne peut être
évitée, une surveillance clinique
étroite des effets indésirables
musculaires est fortement
recommandée (voir
rubrique
4.4).
22
Antimycobactériens
Bédaquiline
(dose unique)
(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg
2x/j, doses multiples)
Bédaquiline :
ASC: ↑ 22 %
C
max :
↔
Un effet plus prononcé sur
l’exposition plasmatique à la
bédaquiline peut être observé
lors d’une co-administration
prolongée avec le
lopinavir/ritonavir.
Inhibition du CYP3A4
probablement due au
lopinavir/ritonavir.
En raison du risque d’effets
indésirables liés à la bédaquiline,
l’association de la bédaquiline et
de Kaletra doit être évitée.
Cependant, si le bénéfice
l’emporte sur le risque, la co-
administration de bédaquiline et
de Kaletra doit être réalisée avec
prudence. Une surveillance plus
fréquente de
l’électrocardiogramme et une
surveillance des transaminases
sont recommandées (voir
rubrique 4.4 et se référer au RCP
de la bédaquiline).
Délamanide (100 mg 2x/j)
(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg
2x/j)
Délamanide :
ASC : ↑ 22 %
DM-6705 (métabolite actif du
délamanide) :
ASC : ↑ 30 %
Un effet plus prononcé sur
l’exposition plasmatique au
DM-6705 peut être observé
lors d’une co-administration
prolongée avec le
lopinavir/ritonavir.
En raison du risque
d’allongement de l’intervalle
QTc associé au DM-6705, si une
administration concomitante de
délamanide avec du Kaletra est
considérée comme nécessaire, il
est recommandé d’effectuer une
surveillance très fréquente par
ECG pendant toute la période de
traitement par délamanide (voir
rubrique 4.4 et se reporter au
RCP du délamanide).
Rifabutine, 150 mg 1x/j Rifabutine (molécule-mère et
métabolite actif 25-O-
désacétyl) :
ASC : ↑ 5,7 fois
C
max
: ↑ 3,5 fois
Lorsque la rifabutine est
administrée avec Kaletra, une
dose de rifabutine de 150 mg
administrée 3 fois par semaine à
jours fixes (par exemple, lundi-
mercredi-vendredi) est
recommandée. Une surveillance
accrue des effets indésirables
associés à la rifabutine, dont la
neutropénie et l’uvéite, est
nécessaire du fait de
l’augmentation attendue de
l’exposition à la rifabutine. Une
réduction posologique
supplémentaire de la rifabutine à
150 mg deux fois par semaine à
des jours fixes est recommandée
chez les patients ne tolérant pas
la dose de 150 mg trois fois par
semaine. Il convient de noter que
la posologie de 150 mg deux fois
par semaine pourrait ne pas
permettre une exposition
optimale à la rifabutine,
conduisant ainsi à un risque de
résistance à la rifamycine et à
l
’
échec du traitement. Aucun
23
ajustement de dose n’est
nécessaire pour Kaletra.
Rifampicine Lopinavir :
des diminutions importantes
des concentrations de lopinavir
peuvent être observées dû à
l’induction du CYP3A par la
rifampicine.
La co-administration de Kaletra
avec la rifampicine n’est pas
recommandée car les diminutions
importantes des concentrations
plasmatiques de lopinavir
peuvent diminuer
significativement son efficacité
thérapeutique. Une adaptation
posologique de Kaletra à
400 mg/400 mg (c’est-à-dire
Kaletra 400/100 mg + ritonavir
300 mg) deux fois par jour a
permis de compenser l’effet
inducteur sur le CYP 3A4 de la
rifampicine. Cependant, une telle
adaptation posologique peut être
associée à une élévation des
ALAT/ASAT et à une
augmentation des troubles gastro-
intestinaux. Par conséquent cette
co-administration doit être évitée
à moins qu’elle ne soit jugée
strictement nécessaire. Si la co-
administration ne peut être
évitée, l’augmentation de
posologie de Kaletra à
400 mg/400 mg deux fois par
jour associée à la rifampicine doit
se faire sous étroite surveillance
de la tolérance et des
concentrations plasmatiques. La
posologie de Kaletra doit être
augmentée progressivement après
que le traitement par la
rifampicine a été instauré (voir
rubrique
4.4).
Antipsychotiques
Lurasidone Augmentation attendue des
concentrations de lurasidone
due à l’inhibition des CYP3A
par lopinavir/ritonavir
.
L’administration concomitante
avec la lurasidone est
contre-indiquée (voir
rubrique
4.3).
Pimozide Augmentation attendue des
concentrations de pimozide
due à l’inhibition des CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra et de pimozide est
contre-indiquée car elle peut
augmenter le risque d’anomalies
hématologiques graves ou
d’autres effets indésirables
graves induits par ce médicament
(voir rubrique 4.3).
Quétiapine Augmentation attendue des
concentrations de quétiapine
due à l’inhibition des CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra et de quétiapine est
contre-indiquée car elle peut
augmenter la toxicité liée à la
quétiapine.
24
Benzodiazé
pines
Midazolam Midazolam [voie orale] :
ASC : ↑ 13 fois
Midazolam [voie parentérale] :
ASC : ↑ 4 fois
Dû à l’inhibition du CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
Kaletra ne doit pas être co-
administré avec le midazolam
administré par voie orale (voir
rubrique 4.3), tandis que des
précautions doivent être prises en
cas de co-administration de
Kaletra avec le midazolam
administré par voie parentérale.
Si Kaletra est co-administré avec
du midazolam administré par
voie parentérale, cela doit être
réalisé dans une unité de soins
intensifs (USI) ou dans une
structure similaire afin d’assurer
une surveillance clinique étroite
et une prise en charge médicale
appropriée en cas de dépression
respiratoire et/ou de sédation
prolongée. Un ajustement de la
posologie du midazolam doit être
envisagé, particulièrement si plus
d’une dose de midazolam est
administrée.
Agoniste du récepteur bêta2
-
adrénergique (longue durée d
’
action)
Salmétérol Salmétérol :
Augmentation attendue des
concentrations due à
l’inhibition des CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
L’association peut conduire à une
augmentation du risque d’effets
indésirables cardiovasculaires
liés au salmétérol, notamment un
allongement de l’intervalle QT,
des palpitations et une
tachycardie sinusale.
De ce fait, l’administration
concomitante de Kaletra avec le
salmétérol n’est pas
recommandée (voir
rubrique
4.4).
Inhibiteurs des canaux calciques
Félodipine, Nifédipine et
Nicardipine
Félodipine, Nifédipine,
Nicardipine :
les concentrations peuvent être
augmentées dû à l’inhibition
du CYP3A par
lopinavir/ritonavir
.
Une surveillance clinique de
l’efficacité et des effets
indésirables est recommandée
quand ces médicaments sont
administrés concomitamment à
Kaletra.
Corticostéroïdes
Dexaméthasone Lopinavir :
les concentrations peuvent être
diminuées dû à l’induction du
CYP3A par la dexaméthasone.
Une surveillance clinique de
l’efficacité virologique est
recommandée quand ces
médicaments sont co-administrés
avec Kaletra.
25
Propionate de fluticasone,
budésonide, triamcinolone par
voies inhalée, nasale ou
injectable
Propionate de fluticasone,
50 µg 4 fois par jour par voie
nasale :
Concentrations plasmatiques :
↑
Taux de cortisol : ↓ 86 %
Des effets plus importants sont
attendus lorsque le propionate de
fluticasone est inhalé. Des effets
systémiques liés à la
corticothérapie tels qu’un
syndrome de Cushing ou une
inhibition de la fonction
surrénalienne ont été rapportés
chez des patients recevant le
ritonavir associé au propionate de
fluticasone inhalé ou administré
par voie nasale ; ces effets
pourraient également survenir
avec d’autres corticostéroïdes
métabolisés par le CYP3A
comme le budésonide et la
triamcinolone. Par conséquent,
l’administration concomitante de
Kaletra et de ces glucocorticoïdes
n’est pas recommandée, à moins
que le bénéfice attendu pour le
patient ne l’emporte sur le risque
d’effets systémiques de la
corticothérapie (voir
rubrique 4.4). Dans ce cas, une
réduction des doses de
glucocorticoïdes, ou le passage à
un glucocorticoïde qui n’est pas
un substrat du CYP3A4 (par
exemple, la béclométasone)
devra être envisagé et
s’accompagner d’une
surveillance étroite des effets
locaux et systémiques. De plus,
lors de l’arrêt des
glucocorticoïdes, la diminution
progressive de la posologie devra
être réalisée sur une période plus
longue.
Inhibiteurs de la phosphodiestérase
5
(PDE5)
Avanafil
(ritonavir, 600 mg 2x/j)
Avanafil :
ASC : ↑ 13 fois
Dû à l’inhibition du CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
L’utilisation d’avanafil avec
Kaletra est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
26
Tadalafil Tadalafil :
ASC : ↑ 2 fois
Dû à l’inhibition du CYP3A4
par lopinavir/ritonavir.
Dans le traitement de
l’hypertension artérielle
pulmonaire :
La co-administration de Kaletra
avec le sildénafil est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3). La
co-administration de Kaletra avec
le tadalafil n’est pas
recommandée.
Dans le cas de troubles érectiles :
Une attention particulière doit
être portée lors de la prescription
de sildénafil ou de tadalafil à des
patients recevant Kaletra, avec
une surveillance accrue des effets
indésirables dont hypotension,
syncope, troubles de la vision et
érection prolongée (voir
rubrique 4.4).
En cas de co-administration avec
Kaletra, les doses de sildénafil ne
doivent jamais dépasser 25 mg
par 48 heures et celles de
tadalafil ne doivent jamais
dépasser 10
mg
par 7
2
heure
s.
Sildénafil Sildénafil :
ASC : ↑ 11 fois
Dû à l’inhibition du CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
Vardénafil Vardénafil :
ASC : ↑ 49 fois
Dû à l’inhibition du CYP3A
par
lopinavir/ritonavir
.
L’utilisation de vardénafil avec
Kaletra est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Alcaloïdes de l
’
ergot de seigle
Dihydroergotamine, ergonovine,
ergotamine, méthylergonovine
Les concentrations sériques
peuvent être augmentées dû à
l’inhibition du CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra et d’alcaloïdes de l’ergot
de seigle est contre-indiquée car
elle peut entrainer une toxicité
aiguë des alcaloïdes de l’ergot de
seigle dont vasospasmes et
ischémie
(voir rubrique
4.3)
.
Agents de la motilité gastro
-
intestinale
Cisapride Les concentrations sériques
peuvent être augmentées dû à
l’inhibition du CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra et de cisapride est
contre-indiquée car elle peut
augmenter le risque d’arythmies
graves induites par ce
médicament
(voir rubrique
4.3)
.
27
Antiviraux anti
-
VHC à action directe
Elbasvir/grazoprévir
(50/200 mg 1x/j)
Elbasvir :
ASC : ↑ 2,71 fois
C
max
: ↑ 1,87 fois
C
24
: ↑ 3,58 fois
Grazoprévir :
ASC : ↑ 11,86 fois
C
max
: ↑ 6,31 fois
C
24
: ↑ 20,70 fois
(combinaisons de mécanismes
incluant une inhibition des
CYP3A)
Lopinavir
:
↔
L’administration concomitante
d’elbasvir/grazoprévir avec
Kaletra est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Glécaprévir/pibrentasvir Les concentrations sériques
peuvent être augmentées dû à
l’inhibition de la P-
glycoprotéine, de la BCRP et
de l’OATP1B par
lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
glécaprévir/pibrentasvir avec
Kaletra n’est pas recommandée
du fait du risque augmenté
d’élévations des ALAT associée
à l’augmentation d’exposition du
glécaprévir.
Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
+ dasabuvir
(25/150/100 mg 1x/j +
400 mg 2x/j)
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg 2x/j
Ombitasvir : ↔
Paritaprévir :
ASC : ↑ 2,17 fois
C
max
: ↑ 2,04 fois
C
min
: ↑ 2,36 fois
(inhibition des CYP3A/des
transporteurs d’efflux)
Dasabuvir : ↔
Lopinavir :
↔
La co-administration est
contre-indiquée.
Lopinavir/ritonavir 800/200 mg
1x/j était administré avec de
l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
avec ou sans dasabuvir. L’effet
sur les antiviraux à action directe
et sur le lopinavir était similaire à
celui observé lors de
l’administration de 400/100 mg
2x/j de lopinavir/ritonavir (voir
rubrique 4.3).
Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
(25/150/100 mg 1x/j)
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg 2x/j
Ombitasvir : ↔
Paritaprévir :
ASC : ↑ 6,10 fois
C
max
: ↑ 4,76 fois
C
min
: ↑ 12,33 fois
(inhibition des CYP3A/des
transporteurs d’efflux)
Lopinavir :
↔
28
Sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprévir
Les concentrations sériques de
sofosbuvir, velpatasvir et
voxilaprévir peuvent être
augmentées en raison de
l’inhibition de la P-
glycoprotéine, de la BCRP et
de l’OATP1B1/3 par
lopinavir/ritonavir. Cependant,
seule l’augmentation de
l’exposition au voxilaprévir est
considérée comme
cliniquement pertinente.
Il n’est pas recommandé de co
administrer Kaletra avec
sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprévir.
Inhibiteurs de protéase du VH
C
Siméprévir 200 mg une fois par
jour (ritonavir 100 mg 2x/j)
Siméprévir :
ASC : ↑ 7,2 fois
C
max
:
↑ 4,7 fois
C
min
:
↑ 14,4 fois
Il n’est pas recommandé de
co-administrer Kaletra avec
siméprévir.
Médicaments à base de plantes
Millepertuis
(Hypericum perforatum)
Lopinavir :
les concentrations peuvent être
diminuées dû à l’induction du
CYP3A par des préparations à
base de plantes contenant du
millepertuis.
Les préparations à base de
plantes contenant du millepertuis
ne doivent pas être associées à du
lopinavir et du ritonavir. Si un
patient prend déjà du
millepertuis, la prise du
millepertuis doit être arrêtée et la
charge virale doit être contrôlée
si possible. Les concentrations de
lopinavir et de ritonavir peuvent
augmenter à l’arrêt du
millepertuis. Un ajustement
posologique de Kaletra peut être
nécessaire. L’effet inducteur peut
persister durant au moins
2 semaines après l’arrêt du
traitement à base de millepertuis
(voir rubrique 4.3). En
conséquence, Kaletra peut être
administré en toute sécurité,
2 semaines après l’arrêt du
traitement à base de millepertuis.
Immunosuppresseurs
Ciclosporine, Sirolimus
(rapamycine) et Tacrolimus
Ciclosporine, Sirolimus
(rapamycine), Tacrolimus :
les concentrations peuvent être
augmentées dû à l’inhibition
du CYP3A par
lopinavir/ritonavir
.
Il est recommandé de surveiller
plus fréquemment les
concentrations thérapeutiques
jusqu’à ce que les concentrations
plasmatiques de ces médicaments
soient stabilisées.
29
Hypolipémiants
Lovastatine et Simvastatine Lovastatine, Simvastatine :
les concentrations
plasmatiques peuvent être
fortement augmentées dû à
l’inhibition du CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
Les augmentations des
concentrations plasmatiques des
inhibiteurs de l’HMG-CoA
réductase pouvant provoquer des
myopathies voire des
rhabdomyolyses, l’association de
ces médicaments avec Kaletra est
contre-indiquée (voir
rubrique
4.3).
Agents modifiant les lipides
Lomitapide Les inhibiteurs du CYP3A4
augmentent l’exposition au
lomitapide, les inhibiteurs
puissants induisant une
augmentation de l’exposition
d’un facteur 27 environ.
Augmentation attendue des
concentrations de lomitapide
due à l’inhibition des CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
L’utilisation concomitante avec
Kaletra est contre-indiquée (voir
le Résumé des Caractéristiques
du Produit de lomitapide) (voir
rubrique 4.3).
Atorvastatine Atorvastatine :
ASC : ↑ 5,9 fois
C
max
: ↑ 4,7 fois
Dû à l’inhibition du CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
L’association de Kaletra avec
l’atorvastatine n’est pas
recommandée.
Si l’utilisation de l’atorvastatine
est considérée comme strictement
nécessaire, la plus faible dose
possible d’atorvastatine doit être
administrée avec une surveillance
accrue des effets indésirables
(voir
rubrique
4.4).
Rosuvastatine, 20 mg 1x/j Rosuvastatine :
ASC : ↑ 2 fois
C
max
: ↑ 5 fois
Bien que la rosuvastatine soit
faiblement métabolisée par le
CYP3A4, une augmentation de
ses concentrations
plasmatiques a été observée.
Le mécanisme de cette
interaction pourrait résulter de
l’inhibition de transporteurs
protéiques.
La prudence est recommandée et
des réductions posologiques
doivent être envisagées en cas de
co-administration de Kaletra avec
la rosuvastatine (voir
rubrique 4.4).
Fluvastatine ou Pravastatine Fluvastatine, Pravastatine :
Aucune interaction
cliniquement pertinente n’est
attendue.
La pravastatine n’est pas
métabolisée par le CYP450.
La fluvastatine est
partiellement métabolisée par
le CYP2C9.
Si un traitement avec un
inhibiteur de l’HMG-CoA
réductase est indiqué, la
fluvastatine ou la pravastatine
sont recommandées.
Opioïdes
Buprénorphine, 16 mg 1x/j Buprénorphine : ↔ Aucun ajustement posologique
n
’
est nécessaire.
30
Méthadone Méthadone : ↓ La surveillance des
concentrations plasmatiques de
méthadone est
recommandée.
Contraceptifs oraux
Éthinylestradiol Éthinylestradiol : ↓ En cas d’association de Kaletra et
de contraceptifs contenant de
l’éthinylestradiol (quelle que soit
la formulation du contraceptif,
par ex. orale ou patch), des
méthodes contraceptives
additionnelles doivent être
utilisées.
Sevrage tabagique
Bupropion Bupropion et son métabolite
actif, hydroxybupropion :
ASC et C
max
↓ ~50 %.
Cet effet peut être dû à
l’induction du métabolisme du
bupropion.
Si la co-administration de Kaletra
avec du bupropion est inévitable,
elle doit être réalisée sous étroite
surveillance clinique de
l’efficacité du bupropion, sans
dépasser les doses
recommandées, malgré
l’induction métabolique
constatée.
T
raitement substitutif
de l
’
hormone thyroïdienne
Lévothyroxine Des cas post-
commercialisation ont été
rapportés indiquant une
interaction potentielle entre les
produits contenant du ritonavir
et la
lévothyroxine.
La thyréostimuline (TSH) doit
être surveillée chez les patients
traités par la lévothyroxine au
moins le premier mois après le
début et/ou la fin du traitement
par lopinavir/
ritonavir.
Agents vasodilatateurs
Bosentan Lopinavir – ritonavir :
Les concentrations
plasmatiques de
lopinavir/ritonavir peuvent
diminuer du fait de l’induction
des CYP3A4 par le bosentan.
Bosentan :
ASC : ↑ 5 fois
Cmax : ↑ 6 fois
Augmentation initiale de la
C
min
de bosentan d’environ
48 fois.
Due à l’inhibition du CYP3A4
par lopinavir/ritonavir.
Des précautions d’emploi doivent
être observées lors de
l’administration de Kaletra avec
le bosentan.
Lorsque Kaletra est administré de
manière concomitante avec le
bosentan, l’efficacité du
traitement de l’infection par le
VIH doit être surveillée et les
signes de toxicité du bosentan
doivent être attentivement
recherchés chez les patients,
particulièrement pendant la
première semaine de
co
-
administration.
Riociguat Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du
CYP3A et de la P-pg par
lopinavir/ritonavir
.
La co-administration de riociguat
et de Kaletra n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.4
et se reporter au RCP du
riociguat)
.
Autres médicaments
En tenant compte des profils métaboliques connus, aucune interaction cliniquement pertinente n’est
attendue lors de l’association de Kaletra avec la dapsone, le triméthoprime/sulfaméthoxazole,
l
’
azithromycine ou le fluconazole.
31
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l’infection par le VIH chez les femmes
enceintes et, par conséquent, réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson,
nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l’animal ainsi que l’expérience clinique
acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d’emploi
pour le fœtus.
Le lopinavir/ritonavir a été évalué chez plus de 3 000 femmes pendant la grossesse, dont plus de 1 000
au cours du premier trimestre.
Dans le cadre de la surveillance après commercialisation provenant du registre de suivi des grossesses
sous antirétroviraux, mis en place depuis janvier 1989, aucune augmentation du risque de
malformations congénitales suite à une exposition à Kaletra n’a été rapportée chez plus de
1 000 femmes exposées au cours du 1
er
trimestre. La prévalence des malformations congénitales suite
à une exposition au lopinavir, quel que soit le trimestre, est comparable à celle observée dans la
population générale. Aucun type de malformations congénitales évocateur d’une étiologie commune
n’a été observé. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Sur la base des données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans
l’espèce humaine. Le lopinavir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.
Allaitement
Des études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage
éventuel de ce médicament dans le lait maternel humain n’a pas été établi. En règle générale, il est
recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leurs enfants afin d’éviter la
transmission post-natale du VIH.
Fertilité
Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité. Aucune donnée chez l’Homme
concernant l’effet du lopinavir/ritonavir sur la fertilité n’est disponible.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets de Kaletra sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été
étudiés. Les patients doivent être informés que des nausées ont été rapportées lors de traitements par
Kaletra (voir rubrique 4.8).
Kaletra solution buvable contient environ 42 % v/v d’alcool.
4.8 Effets indésirables
a. Résumé du profil de sécurité d’emploi
La sécurité d’emploi de Kaletra a été évaluée au cours d’études cliniques de phase II-IV chez plus de
2 600 patients, dont plus de 700 ont reçu une posologie de 800/200 mg (6 capsules ou 4 comprimés)
une fois par jour. Dans certaines études, avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
(INTI), Kaletra était également associé à l’éfavirenz ou à la névirapine.
La diarrhée, les nausées et vomissements, l’hypertriglycéridémie et l’hypercholestérolémie ont été les
effets indésirables les plus fréquemment liés au traitement par Kaletra durant ces études. La diarrhée,
les nausées et les vomissements peuvent survenir au début du traitement tandis que
l’hypertriglycéridémie et l’hypercholestérolémie peuvent survenir plus tardivement. La survenue
d’effets indésirables liés au traitement a conduit à une sortie prématurée des études de phase II-IV
pour 7 % des patients.
32
Il est important de noter que des cas de pancréatites ont été rapportés chez les patients traités par
Kaletra, parmi lesquels certains présentaient une hypertriglycéridémie. De plus, de rares
augmentations de l’intervalle PR ont été rapportées pendant le traitement par Kaletra (voir
rubrique 4.4).
b. Tableau des effets indésirables
Effets indésirables suite aux études cliniques et à l’expérience après commercialisation chez les
patients adultes et enfants :
Les évènements suivants ont été identifiés comme effets indésirables. Le classement par fréquence
comprend tous les effets indésirables rapportés, d’intensité modérée à sévère, quelle que soit
l’évaluation individuelle de la cause. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes
d’organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un
ordre décroissant de gravité : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent
( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur
la base des données disponibles).
Effets indésirables rapportés chez les adultes
au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation
Classe de systèmes d’organes Fréquence
Effets indésirables
Infections et infestations Très fréquent
Fréquent
Infection respiratoire haute
Infection respiratoire basse, infections
cutanées dont cellulite, folliculite et furoncle
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Fréquent Anémie, leucopénie, neutropénie,
lymphadénopathie
Affections du système
immunitaire
Fréquent
Peu fréquent
Hypersensibilité dont urticaire et
angio-œdème
Syndrome inflammatoire de reconstitution
immunitaire
Affections endocriniennes
Peu fréquent
Hypogonadisme
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Fréquent
Peu fréquent
Anomalies du glucose sanguin dont diabète
sucré, hypertriglycéridémie,
hypercholestérolémie, perte de poids, perte de
l’appétit
Prise de poids, augmentation de l
’
appétit
Affections psychiatriques Fréquent
Peu fréquent
Anxiété
Rêves anormaux, diminution de la libido
Affections du système nerveux Fréquent
Peu fréquent
Céphalée (dont migraine), neuropathie (dont
neuropathie périphérique), étourdissement,
insomnie
Accident cérébrovasculaire, convulsions,
dysgueusie, agueusie, tremblement
Affections oculaires Peu fréquent Altération de la vision
Affections de l’oreille et du
labyrinthe
Peu fréquent Acouphène, vertiges
Affections cardiaques Peu fréquent Athérosclérose comme infarctus du
myocarde
1
, bloc auriculo-ventriculaire,
insuffisance de la
valve tricuspide
33
Affections vasculaires Fréquent
Peu fréquent
Hypertension
Thrombose veineuse profonde
Affections gastro-intestinales Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Diarrhée, nausée
Pancréatite
1
, vomissement, reflux
gastroœsophagien, gastroentérite et colite,
douleur abdominale (haute et basse),
distension abdominale, dyspepsie,
hémorroïdes, flatulence
Hémorragie gastrointestinale dont ulcère
gastrointestinal, duodénite, gastrite et
hémorragie rectale, stomatite et ulcères
buccaux, incontinence fécale, constipation,
bouche sèche
Affections hépatobiliaires Fréquent
Peu fréquent
Hépatite dont augmentation des ASAT,
ALAT, γGT
Ictère, stéatose hépatique, hépatomégalie,
angiocholite, hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Rash incluant éruption maculopapulaire,
dermatite/éruption cutanée dont eczéma et
dermatite séborrhéique, sueurs nocturnes,
prurit
Alopécie, capillarite, vascularite
Syndrome de Stevens-Johnson, érythème
polymorphe
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Fréquent
Peu fréquent
Myalgie, douleur musculo-squelettique dont
arthralgie et douleur dorsale, anomalies
musculaires comme faiblesse musculaire et
spasmes
Rhabdomyolyse, ostéonécrose
Affections du rein et des voies
urinaires
Peu fréquent
Fréquence
indéterminée
Diminution de la clairance de la créatinine,
néphrite, hématurie
Néphrolithiase
Affections des organes de
reproduction et du sein
Fréquent Dysfonctionnement érectile, troubles
menstruels, aménorrhée, ménorragie
Troubles généraux et anomalies
au site d
’
administration
Fréquent Fatigue dont asthénie
1
voir rubrique 4.4 : pancréatites et lipides
c. Description d’effets indésirables particuliers
Le syndrome de Cushing a été rapporté chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de
fluticasone administré par inhalation ou par voie intranasale ; cet effet indésirable pourrait également
survenir avec d’autres corticostéroïdes métabolisés par le cytochrome P450 3A par exemple le
budésonide (voir rubriques 4.4 et 4.5).
34
Une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK), des myalgies, des myosites et rarement des
rhabdomyolyses ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, et particulièrement en association
avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d’un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont aussi été rapportées ; cependant, le
délai d’apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois
après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez des patients avec des facteurs de
risque généralement connus, une infection avancée par le VIH ou une exposition à long terme au
traitement par association d’antirétroviraux. La fréquence de cet effet indésirable est indéterminée
(voir rubrique 4.4).
d. Population pédiatrique
Chez les enfants de 14 jours et plus, le profil de sécurité d’emploi est similaire à celui observé chez les
adultes (voir tableau à la section b).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
L’expérience chez l’Homme de surdosage aigu avec Kaletra est limitée.
Des cas de surdosages de Kaletra, solution buvable ont été rapportés (dont des cas mortels). Les
symptômes suivants ont été décrits suite aux surdosages accidentels survenus chez des nouveau-nés
prématurés : bloc auriculo-ventriculaire complet, cardiomyopathie, acidose lactique et insuffisance
rénale aiguë.
Les signes de toxicité observés chez les chiens comprennent une salivation, des vomissements, des
diarrhées et/ou des selles anormales. Les signes de toxicité observés chez les souris, les rats, les chiens
comprennent une diminution de l’activité, une ataxie, une émaciation, une déshydratation, des
tremblements.
Il n’existe pas d’antidote spécifique de Kaletra. Le traitement du surdosage est symptomatique et
nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient. L’élimination de la
substance active non absorbée pourra être réalisée, le cas échéant, par un lavage gastrique ou en
administrant des émétiques. L’administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider
l’élimination de la substance non absorbée. Kaletra étant fortement lié aux protéines plasmatiques,
l’intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité significative de substance active est improbable.
Cependant, la dialyse permet d’éliminer l’alcool et le propylène glycol en cas de surdosage avec
Kaletra, solution buvable.
35
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, antiviraux pour le traitement des
infections par le VIH, associations, code ATC : J05AR10
Mécanisme d’action
Le lopinavir est responsable de l’activité antivirale de Kaletra. Le lopinavir est un inhibiteur des
protéases du VIH-1 et du VIH-2. L’inhibition des protéases du VIH empêche le clivage de la
polyprotéine gag-pol ce qui conduit à la production d’un virus immature, non-infectieux.
Effets sur l’électrocardiogramme
L’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée, randomisée contrôlée contre placebo et contre
comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 39 sujets adultes sains, au
cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3
ème
jour. Les
différences maximales des moyennes [limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 %] du QTcF
par rapport au placebo ont été de 3,6 [6,3] et de 13,1 [15,8] pour respectivement la dose de
400/100 mg deux fois par jour et la dose suprathérapeutique de 800/200 mg deux fois par jour de
lopinavir/ritonavir. L’allongement induit du complexe QRS de 6 ms à 9,5 ms avec la dose élevée de
lopinavir/ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) contribue à l’allongement de l’intervalle QT. Ces
deux traitements ont conduit à des expositions de LPV/r au 3
ème
jour qui étaient approximativement
1,5 et 3 fois plus élevées que celles observées à l’état d’équilibre avec les doses recommandées de
LPV/r en une ou deux fois par jour. Aucun sujet n’a présenté d’allongement du QTcF supérieur ou
égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d’intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement
cliniquement significatif de 500 ms.
Un léger allongement de l’intervalle PR a également été observé le 3
ème
jour chez les sujets recevant
du lopinavir/ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l’intervalle PR par rapport
aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,6 ms et 24,4 ms dans les 12 heures post-dose.
L’intervalle PR maximal a été de 286 ms et aucun sujet n’a présenté de bloc cardiaque du 2
ème
ou du
3
ème
degré (voir rubrique 4.4).
Activité antivirale in vitro
L’activité antivirale in vitro du lopinavir contre des isolats cliniques ou des souches virales de
laboratoire a été testée respectivement sur des lignées sévèrement infectées de cellules
lymphoblastiques et de lymphocytes circulants. En l’absence de sérum humain, la valeur moyenne de
la CI
50
du lopinavir pour cinq souches virales de laboratoire différentes du VIH-1 a été de 19 nM. En
l’absence et en présence de 50 % de sérum humain, la valeur moyenne de la CI
50
du lopinavir pour les
souches de VIH
1 IIIB
dans les cellules MT
4
a été respectivement de 17 nM et de 102 nM. En l’absence
de sérum humain, la valeur moyenne de la CI
50
du lopinavir pour plusieurs isolats VIH-1 cliniques a
été de 6,5 nM.
Résistance
Sélection de résistance in vitro
Les souches de VIH-1 de sensibilité diminuée au lopinavir ont été sélectionnées in vitro. Ces souches
ont été exposées in vitro au lopinavir seul et à l’association lopinavir + ritonavir avec des ratios de
concentrations correspondant aux rapports des concentrations plasmatiques observés durant un
traitement par Kaletra. L’analyse phénotypique et génotypique de ces souches montre que la présence
de ritonavir à ces niveaux de concentrations ne contribue pas de façon détectable à la sélection de
virus résistants au lopinavir. L’analyse phénotypique in vitro de la résistance croisée entre le lopinavir
et les autres inhibiteurs de protéase suggère qu’une diminution de la sensibilité au lopinavir est
étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité au ritonavir et à l’indinavir, mais n’est pas
étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité à l’amprénavir, au saquinavir ou au nelfinavir.
36
Analyse de la résistance chez des patients naïfs aux ARV
Dans les études cliniques avec un nombre limité d’isolats analysés, la sélection de résistance au
lopinavir n’a pas été observée chez les patients naïfs sans résistance primaire à l’inhibiteur de protéase
à l’initiation du traitement. Se reporter aux études cliniques pour une information détaillée.
Analyse de la résistance chez des patients pré-traités par un IP
La sélection d’une résistance au lopinavir chez des patients ayant présenté un échec au traitement par
un inhibiteur de protéase a été caractérisée par l’analyse d’isolats longitudinaux de 19 sujets pré-traités
par un inhibiteur de protéase dans 2 études de phase II et une étude de phase III, qui avaient présenté
soit une suppression virologique incomplète soit un rebond virologique après une réponse initiale à
Kaletra et qui présentaient une augmentation de la résistance in vitro entre la réponse initiale et le
rebond (définie comme l’émergence de nouvelles mutations ou une modification de 2 fois de la
sensibilité phénotypique au lopinavir). L’augmentation de la résistance a été plus fréquente chez les
sujets dont les isolats initiaux présentaient plusieurs mutations associées à l’inhibiteur de protéase,
mais une sensibilité initiale au lopinavir réduite de < 40 fois. Les mutations émergentes les plus
fréquentes ont été les mutations V82A, I54V et M46I. Les mutations L33F, I50V et V32I associées à
I47V/A ont également été observées. Les 19 isolats ont montré une augmentation de 4,3 fois de la CI
50
comparativement aux isolats initiaux (augmentation de 6,2 à 43 fois par rapport au virus sauvage).
Analyse de la sensibilité génotypique des souches virales de sensibilité phénotypique diminuée au
lopinavir, sélectionnées par les autres inhibiteurs de protéase. L’activité antivirale du lopinavir in vitro
sur 112 isolats cliniques de patients en échec d’une monothérapie ou d’un traitement avec une ou
plusieurs antiprotéases a été évaluée. Dans cet échantillon, les mutations suivantes du gène de la
protéase du VIH ont été associées à une réduction in vitro de la sensibilité au lopinavir : L10F/I/R/V,
K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V et L90M. La médiane
de la CE
50
du lopinavir pour ces isolats présentant de 0 à 3, de 4 à 5, de 6 à 7 et de 8 à 10 mutations sur
les positions des acides aminés citées précédemment, a été respectivement de 0,8 ; 2,7 ; 13,5 et
44,0 fois supérieure à la CE
50
pour le virus de type sauvage. Les 16 souches virales ayant montré une
modification supérieure à 20 fois de leur sensibilité comportaient toutes des mutations au niveau des
positions 10, 54, 63 et 82 et/ou 84. De plus, une médiane de 3 mutations a été observée au niveau des
acides aminés positionnés en 20, 24, 46, 53, 71 et 90. En plus des mutations décrites ci-dessus, les
mutations V32I et I47A ont été observées dans les cas de rebond virologique avec une réduction de la
sensibilité au lopinavir chez des patients pré-traités par un inhibiteur de protéase recevant un
traitement par Kaletra et les mutations I47A et L76V ont été observées sur des isolats de rebond
virologique présentant une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients recevant un
traitement par Kaletra.
Les conclusions concernant la pertinence de chaque mutation ou des profils de mutations sont sujettes
à modification en fonction de données futures, et il est recommandé de toujours consulter les règles
d’interprétation en vigueur pour analyser les résultats d’un test de résistance.
Activité antivirale de Kaletra chez les patients en échec d’un traitement par un inhibiteur de protéase
La diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir a été évaluée en relation avec la réponse
virologique à un traitement par Kaletra, en se référant aux résultats initiaux de l’analyse génotypique
et phénotypique, chez 56 patients en multi-échec d’antiprotéases. La CE
50
du lopinavir pour les
56 souches virales initiales isolées a été de 0,6 à 96 fois supérieure à la CE
50
pour le virus VIH de type
sauvage. Après 48 semaines de traitement avec Kaletra, l’éfavirenz et des inhibiteurs nucléosidiques
de la transcriptase inverse, une charge virale 400 copies/ml a été observée chez 93 % (25/27), 73 %
(11/15) et 25 % (2/8) des patients avec respectivement une réduction de la sensibilité initiale au
lopinavir, à 10 fois, de 10 à 40 fois, et de plus de 40 fois. De plus, une réponse virologique a été
observée chez 91 % (21/23), 71 % (15/21) et 33 % (2/6) des patients qui présentaient respectivement
de 0 à 5, de 6 à 7, et de 8 à 10 mutations aux positions précédemment citées sur le gène de la protéase
du VIH, associées à une réduction de la sensibilité au lopinavir. Ces patients n’ayant pas été
préalablement exposés ni au Kaletra ni à l’éfavirenz, une partie de la réponse virologique peut être
attribuée à l’activité antivirale de l’éfavirenz, particulièrement pour les patients présentant des virus
37
hautement résistants au lopinavir. Cette étude ne comprenait pas de groupe témoin dans lequel les
patients ne recevaient pas Kaletra.
Résistance croisée
Activité des autres inhibiteurs de protéase contre les isolats ayant développé une augmentation de la
résistance au lopinavir après un traitement par Kaletra chez les patients pré-traités par un IP : la
présence d’une résistance croisée à d’autres inhibiteurs de protéase a été analysée dans 18 cas de
rebond virologique ayant développé une résistance au lopinavir au cours de 3 études de phase II et
d’une étude de phase III de Kaletra chez des patients pré-traités par un inhibiteur de protéase.
L’augmentation médiane de la CI
50
du lopinavir pour ces 18 isolats initialement et lors du rebond a été
respectivement de 6,9 et 63 fois comparativement au virus sauvage. En règle générale, les isolats
prélevés lors des rebonds virologiques sont restés stables (s’ils présentaient une résistance croisée
initiale) ou ont développé une résistance croisée importante à l’indinavir, au saquinavir et à
l’atazanavir. Des diminutions modestes de l’activité de l’amprénavir ont été observées, avec une
augmentation médiane de la CI
50
de 3,7 fois dans les isolats initiaux à 8 fois dans les isolats prélevés
lors des rebonds virologiques. Les isolats sont restés sensibles au tipranavir, avec une augmentation
médiane de la CI
50
de 1,9 fois dans les isolats initiaux et de 1,8 fois dans les isolats prélevés lors des
rebonds virologiques comparativement au virus sauvage. Veuillez consulter le Résumé des
Caractéristiques du Produit d’Aptivus pour plus d’informations sur l’utilisation du tipranavir, y
compris les prédicteurs génotypiques de la réponse, dans le traitement de l’infection par le VIH-1
résistante au lopinavir.
Résultats cliniques
Les effets de Kaletra (en association avec d’autres médicaments antirétroviraux) sur les marqueurs
biologiques (charge virale et taux de cellules T CD
4+
), ont été étudiés au cours d’études cliniques
contrôlées d’une durée de 48 à 360 semaines.
Chez l’adulte
Patients naïfs de tout traitement antirétroviral
L’étude M98-863 était une étude randomisée en double aveugle menée chez 653 patients naïfs de
traitement antirétroviral recevant Kaletra (400/100 mg, deux fois par jour) ou nelfinavir (750 mg
trois fois par jour) en association à la stavudine et la lamivudine. La valeur initiale moyenne du taux
de cellules T CD
4+
était de 259 cellules/mm
3
(de 2 à 949 cellules/mm
3
) et la valeur moyenne initiale de
la charge virale était de 4,9 log
10
copies/ml (de 2,6 à 6,8 log
10
copies/ml).
Tableau 1
Résultats à la semaine 48 : étude M98-863
Kaletra (N=326) Nelfinavir (N=327)
Charge virale
<
40
0
copie
s/ml*
7
5
%
6
3
%
Charge virale
<
5
0
copie
s/ml*†
6
7
%
5
2
%
Augmentation moyenne du taux de
cellules T CD
4+
par rapport à la
valeur initiale (cellules/mm
3
)
207 195
* analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique
† p < 0,001
Cent treize patients traités par nelfinavir et 74 patients traités par lopinavir/ritonavir avaient une charge
virale supérieure à 400 copies/ml bien que sous traitement de la semaine 24 à la semaine 96. Parmi ces
patients, les isolats de 96 patients traités par nelfinavir et 51 patients traités par lopinavir/ritonavir ont
pu être amplifiés pour test de résistance. Une résistance au nelfinavir, définie par la présence de la
mutation D30N ou L90M au niveau de la protéase, a été observée chez 41/96 (43 %) patients. Une
résistance au lopinavir, définie par la présence de mutations sur le site primaire ou actif de la protéase
38
(voir ci-dessus) a été observée chez 0/51 (0 %) patients. L’absence de résistance au lopinavir a été
confirmée par analyse phénotypique.
Une réponse virologique prolongée à Kaletra (associé à des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques
de la transcriptase inverse) a également été observée au cours d’une étude de phase II (M97-720) à
360 semaines de traitement. Cent patients ont été initialement traités par Kaletra au cours de l’étude
(dont 51 patients par 400/100 mg deux fois par jour et 49 patients soit par 200/100 mg deux fois par
jour soit par 400/200 mg deux fois par jour). Tous les patients sont passés à la dose de Kaletra de
400/100 mg deux fois par jour, en ouvert, entre la semaine 48 et la semaine 72. Trente-neuf patients
(39 %) ont arrêté l’étude, pour 16 d’entre eux (16 %) en raison d’effets indésirables, dont un associé
au décès du patient. Soixante-et-un patients ont terminé l’étude (35 patients ont reçu la dose
recommandée de 400/100 mg deux fois par jour pendant toute la durée de l’étude).
Tableau 2
Résultats à la semaine 360 : étude M97-720
Kaletra (N=100)
Charge virale
<
40
0
copie
s/ml
6
1
%
Charge virale
<
5
0
copie
s/ml
5
9
%
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD
4+
par rapport à la valeur
initiale (cellules/mm
3
)
501
Au cours des 360 semaines de traitement, l’analyse génotypique des isolats viraux conduite avec
succès chez 19 des 28 patients avec une charge virale confirmée supérieure à 400 copies/ml n’a pas
mis en évidence de mutation sur le site primaire ou actif de la protéase (acides aminés en position 8,
30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 et 90) ou de résistance phénotypique à l’inhibiteur de la protéase.
Patients pré-traités par des antirétroviraux
L’étude M97-765 est une étude randomisée, en double aveugle, évaluant Kaletra à deux posologies
(400/100 mg et 400/200 mg, deux fois par jour) en association à la névirapine (200 mg, deux fois/jour)
et deux inhibiteurs de la transcriptase inverse chez 70 patients pré-traités par un seul inhibiteur de
protéase et naïfs aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. La médiane du taux
initial de CD
4
était de 349 cellules/mm
3
(de 72 à 807 cellules/mm
3
) et la médiane de la charge virale
de 4,0 log
10
copies/ml (de 2,9 à 5,8 log
10
copies/ml).
Tableau 3
Résultats à la semaine 24 : étude M97-765
Kaletra 400/100 mg
(N=36)
Charge virale
<
40
0
copie
s/ml (ITT)*
7
5
%
Charge virale
<
5
0
copie
s/ml (ITT)*
5
8
%
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD
4+
par rapport à la valeur
initiale (cellules/mm
3
)
174
* analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique
L’étude M98-957 est une étude randomisée en ouvert évaluant le traitement par Kaletra à
deux posologies (400/100 mg et 533/133 mg, deux fois par jour) associé à l’éfavirenz (600 mg
une fois par jour) et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse chez 57 patients
pré-traités par plusieurs inhibiteurs de protéase et naïfs d’inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse. Entre la semaine 24 et la semaine 48, les patients randomisés à la posologie
400 mg/100 mg ont été convertis à la posologie 533 mg/133 mg. La médiane du taux initial de CD
4
était de 220 cellules/mm
3
(de 13 à 1 030 cellules/mm
3
).
39
Tableau 4
Résultats à la semaine 48 : étude M98-957
Kaletra 400/100 mg
(N=57)
Charge virale
<
40
0
copie
s/ml (ITT)*
6
5
%
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD
4+
par rapport à la valeur
initiale (cellules/mm
3
)
94
* analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique
Chez l’enfant
L’étude M98-940 était une étude en ouvert réalisée chez 100 enfants avec la forme liquide de Kaletra
dont 44 % des patients étaient naïfs et 56 % pré-traités. Tous les patients étaient naïfs aux inhibiteurs
non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été randomisés et répartis dans
deux groupes recevant soit 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m
2
de surface corporelle ou
300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir par m
2
de surface corporelle. Les patients naïfs ont également
reçu des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients pré-traités ont reçu de la
névirapine et jusqu’à deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. La sécurité, l’efficacité
et le profil pharmacocinétique des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de
traitement pour chaque patient. Par la suite, tous les patients ont continué avec une posologie de
300/75 mg par m
2
de surface corporelle. Les patients présentaient un âge moyen de 5 ans (de 6 mois à
12 ans), 14 patients avaient moins de 2 ans et 6 patients un an ou moins. La valeur moyenne du taux
initial de cellules T CD
4+
était de 838 cellules/mm
3
et la charge virale plasmatique initiale avait une
valeur moyenne de 4,7 log
10
copies/ml.
Tableau 5
Résultats à la semaine 48 : étude M98-940*
Patients naïfs
d’antirétroviraux (N=44)
Patients pré-traités
(N=56)
Charge virale
<
40
0
copie
s/ml
8
4
%
7
5
%
Augmentation moyenne du taux de
cellules T CD
4+
par rapport à la valeur
initiale (cellules/mm
3
)
404 284
* analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique
L’étude P1030 était une étude de recherche de dose, en ouvert, évaluant le profil pharmacocinétique,
la tolérance, la sécurité et l’efficacité de Kaletra solution buvable à une dose de 300 mg de
lopinavir/75 mg de ritonavir par m
2
deux fois par jour plus deux INTI chez des nourrissons d’âge ≥ 14
jours à < 6 mois et infectés par le VIH-1. À l’inclusion, la médiane (intervalle) de la charge virale était
de 6,0 (4,7-7,2) log
10
copies/ml et la médiane (intervalle) du pourcentage de cellules T CD
4+
était de
41 (16-59).
40
Tableau 6
Résultats à la semaine
24
: étude P1030
Âge
:
≥
14
jours et
< 6 semaines (N = 10)
Âge
:
≥
6 semaines et
< 6 mois (N = 21)
Charge virale < 400 copies/ml*
70 % 48 %
Variation de la médiane du taux de
cellules T CD
4+
par rapport à la valeur
initiale (cellules/mm
3
)
- 1 % (IC à 95 % : -10, 18)
(n = 6)
+ 4 % (IC à 95 % : -1, 9)
(n = 19)
* Proportion des sujets qui avaient une charge virale < 400 copies/ml et qui ont poursuivi le traitement
de l’étude.
L’étude P1060 était une étude randomisée contrôlée évaluant un traitement par névirapine versus un
traitement par lopinavir/ritonavir chez des sujets âgés de 2 à 36 mois et infectés par le VIH-1, ayant
(Bras I) ou n’ayant pas (Bras II) été exposés à la névirapine durant la grossesse pour prévenir la
transmission mère-enfant. Lopinavir/ritonavir était administré deux fois par jour à la dose de
16/4 mg/kg chez les sujets âgés de 2 mois à < 6 mois, 12/3 mg/kg chez les sujets ≥ 6 mois et < 15 kg,
10/2,5 mg/kg chez les sujets ≥ 6 mois et de ≥ 15 kg à < 40 kg, ou 400/100 mg chez les sujets ≥ 40 kg.
Le traitement par névirapine était de 160-200 mg/m² une fois par jour pendant 14 jours, puis
160-200 mg/m² toutes les 12 heures. Les traitements des deux bras incluaient aussi de la zidovudine
180 mg/m² toutes les 12 heures et de la lamivudine 4 mg/kg toutes les 12 heures. Le suivi médian était
de 48 semaines dans le Bras I et 72 semaines dans le Bras II. À l’inclusion, l’âge médian était de
0,7 ans, le taux médian de cellules T CD
4
était de 1147 cellules/mm
3
, le pourcentage médian de
cellules T CD
4
était de 19 % et la charge virale médiane était > 750 000 copies/ml. Parmi les 13 sujets
en échec virologique dans le groupe lopinavir/ritonavir dont les données de résistance étaient
disponibles, aucune résistance au lopinavir/ritonavir n’a été mise en évidence.
Tableau 7
Résultats à la semaine 24 : étude P1060
Bras I Bras II
lopinavir/ritonavir
(N = 82)
névirapine
(N = 82)
lopinavir/ritonavir
(N = 140)
névirapine
(N = 147)
Échec
virologique*
21,7 % 39,6 % 19,3 % 40,8 %
*Défini comme une charge virale plasmatique > 400 copies/ml à la semaine 24 ou comme un
rebond virologique > 4000 copies/ml après la semaine 24. Taux d’échec global combinant les
différences de traitement selon les strates d’âge, en fonction de la précision des estimations de
chaque strate d’âge
p = 0,015 (Bras I) ; p < 0,001 (Bras II)
L’étude CHER était une étude randomisée, en ouvert, comparant 3 stratégies de traitement (un
traitement différé, un traitement immédiat pendant 40 semaines ou un traitement immédiat pendant
96 semaines) chez des enfants atteints d’une infection par le VIH-1 périnatale. Le traitement était à
base de zidovudine plus lamivudine plus 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir par m² deux fois par
jour jusqu’à l’âge de 6 mois, puis 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m² deux fois par jour.
Aucun cas d’échec attribué à une toxicité limitante du traitement n’a été rapporté.
41
Tableau 8
Hazard ratio de la mort ou d
’
échec à un traitement
différé
de première ligne par ART
:
étude CHER
Bras 40 semaines (N = 13) Bras 96 semaines (N = 13)
Hazard ratio de la mort ou
d’échec au traitement*
0,319 0,332
*L’échec était défini comme une progression immunologique ou clinique de la maladie, un
échec virologique ou l’instauration d’un traitement pour limiter la toxicité de l’ART
p = 0,0005 (bras 40 semaines) ; p < 0,0008 (bras 96 semaines)
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir associé au ritonavir ont été évaluées chez des adultes
volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH ; aucune différence significative n’a été
observée entre les deux groupes. Le lopinavir est essentiellement métabolisé par l’isoforme CYP3A.
Le ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir, et augmente donc les concentrations plasmatiques du
lopinavir. Au cours des essais cliniques, l’administration de Kaletra à la posologie de 400/100 mg
deux fois par jour, chez les patients infectés par le VIH, permet d’obtenir des concentrations moyennes
de lopinavir à l’état d’équilibre de 15 à 20 fois supérieures à celles du ritonavir. Les taux plasmatiques
de ritonavir représentent moins de 7 % de ceux obtenus après une dose de ritonavir de 600 mg
deux fois/jour. La CE
50
antivirale in vitro du lopinavir est environ 10 fois inférieure à celle du
ritonavir. L’activité antivirale de Kaletra est, par conséquent, due au lopinavir.
Absorption
Plusieurs doses de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour pendant 2 semaines et sans restriction
alimentaire ont produit un pic plasmatique moyen SD (C
max
) de lopinavir de 12,3 5,4 g/ml, atteint
approximativement 4 heures après l’administration. À l’état d’équilibre, les concentrations moyennes
avant la prise du matin étaient de 8,1 5,7 g/ml. L’ASC du lopinavir sur un intervalle de 12 heures
présentait une valeur moyenne de 113,2 60,5 gh/ml. La biodisponibilité absolue du lopinavir
associé au ritonavir n’a pas été établie chez l’Homme.
Effets de l’alimentation sur l’absorption orale
Les capsules molles et la solution buvable de Kaletra sont bioéquivalentes avec une alimentation sans
restriction (alimentation à teneur lipidique modérée). L’administration d’une dose unique de
400/100 mg de Kaletra capsules molles avec un repas lipidique modéré (500-682 kcal, composé de
22,7-25,1 % de lipides) a été associée respectivement à une augmentation moyenne de 48 % et de
23 % de l’ASC et de la C
max
du lopinavir par rapport à une administration à jeun. Pour la solution
buvable de Kaletra, les augmentations correspondantes de l’ASC et de la C
max
du lopinavir ont été
respectivement de 80 % et 54 %. L’administration de Kaletra avec un repas hyperlipidique (872 kcal,
composé de 55,8 % de lipides) a augmenté l’ASC et la C
max
du lopinavir respectivement de 96 % et
43 % pour les capsules molles et respectivement de 130 % et 56 % pour la solution buvable. Kaletra
doit être administré avec un repas pour augmenter sa biodisponibilité et diminuer la variabilité.
Distribution
À l’état d’équilibre, la liaison protéique du lopinavir est approximativement de 98 à 99 %. Le lopinavir
se lie à la fois à l’alpha-1-glycoprotéine acide (-1GPA) et à l’albumine, avec toutefois une affinité
supérieure pour l’-1GPA. À l’état d’équilibre, la liaison protéique reste constante pour la fourchette
de concentrations obtenue à la posologie de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour et elle est
comparable chez les sujets sains et les patients séropositifs pour le VIH.
Biotransformation
Les expériences in vitro menées sur les microsomes hépatiques humains ont montré que le lopinavir
subit principalement un métabolisme oxydatif. Le lopinavir est fortement métabolisé par le système
hépatique du cytochrome P450, presque exclusivement par l’isoenzyme CYP3A. Le ritonavir étant un
42
inhibiteur puissant de l’isoenzyme CYP3A, il inhibe donc le métabolisme du lopinavir et augmente ses
concentrations plasmatiques. Une étude chez l’Homme avec du lopinavir radiomarqué au
14
C a montré
que 89 % de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de Kaletra était due à
la molécule mère. Au moins 13 métabolites oxydatifs du lopinavir ont été identifiés chez l’Homme.
Les épimères 4-oxo et 4-hydroxy métabolites représentent les métabolites principaux dotés d’une
activité antivirale, mais correspondent seulement à de faibles quantités de la radioactivité plasmatique
totale. L’effet inducteur enzymatique du ritonavir a été démontré, ce qui entraîne une induction de son
propre métabolisme, et probablement l’induction du métabolisme du lopinavir. Les paliers de
concentrations de lopinavir diminuent avec le temps après plusieurs doses, et se stabilisent environ
après 10 jours à 2 semaines.
Élimination
Après une dose de 400/100 mg de
14
C lopinavir /ritonavir, environ 10,4 2,3 % et 82,6 2,5 % de la
dose administrée de
14
C lopinavir ont été respectivement retrouvés dans les urines et dans les fèces.
Environ 2,2 % et 19,8 % de la dose administrée de lopinavir inchangés ont été retrouvés dans les
urines et dans les fèces. Après plusieurs doses, moins de 3 % de la dose de lopinavir se retrouvaient
inchangés dans les urines. La demi-vie effective (du pic à la vallée) du lopinavir sur un intervalle de
doses de 12 heures était de 5 à 6 heures en moyenne, et la clairance orale apparente (Cl/F) du lopinavir
était de 6 à 7 l/h.
Populations particulières
Enfants
La pharmacocinétique de Kaletra à la posologie de 300/75 mg/m² deux fois par jour a été étudiée chez
31 enfants âgés de 14 jours à 6 mois. La pharmacocinétique de Kaletra à la posologie de 300/75 mg/m²
deux fois par jour avec la névirapine et de 230/57,5 mg/m² deux fois par jour seul a été étudiée chez
53 enfants âgés de 6 mois à 12 ans. Les moyennes (SD) pour chacune de ces études sont reportées
dans le tableau ci-dessous. La posologie de Kaletra de 230/57,5 mg/m
2
deux fois par jour sans
névirapine et le schéma thérapeutique à la posologie de 300/75 mg/m
2
deux fois par jour avec
névirapine entraîne des concentrations plasmatiques de lopinavir comparables à celles obtenues chez
les patients adultes ayant reçu la posologie 400/100 mg deux fois par jour sans névirapine.
C
max
(µg/ml) C
min
(µg/ml)
ASC
12
(µg
h/ml)
Cohorte d
’
âge
≥
14
jours à
<
6
semaines (N
=
9)
:
5,17 (1,84)
1,40 (0,48)
43,39 (14,80)
Cohorte d’âge ≥ 6 semaines à < 6 mois (N = 18) :
9,39 (4,91)
1,95 (1,80)
74,50 (37,87)
Cohorte d
’
âge
≥
6
mois à <
12
ans (N
=
53)
:
8,2 (2,9)
a
3,4 (2,1)
a
72,6 (31,1)
a
10,0
(3,3)
b
3,6 (3,5)
b
85,8 (36,9)
b
Adultes
c
12,3 (5,4)
8,1 (5,7)
113,2 (60,5)
a. Traitement par Kaletra solution buvable 230/57,5 mg/m² deux fois par jour sans névirapine
b. Traitement par Kaletra solution buvable 300/75 mg/m² deux fois par jour avec névirapine
c. Traitement par Kaletra comprimés pelliculés 400/100 mg deux fois par jour à l’état d’équilibre
Sexe, race et âge
La pharmacocinétique de Kaletra n’a pas été étudiée chez les sujets âgés. Aucune différence
pharmacocinétique en relation avec l’âge ou le sexe n’a été observée chez les patients adultes. Des
différences pharmacocinétiques dues à l’origine ethnique n’ont pas été identifiées.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de Kaletra n’a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale,
toutefois, comme la clairance rénale de lopinavir est négligeable, une diminution de la clairance totale
est improbable chez les patients insuffisants rénaux.
43
Insuffisance hépatique
Dans une étude à doses répétées de lopinavir/ritonavir 400/100 mg, deux fois par jour, les paramètres
pharmacocinétiques à l’équilibre du lopinavir chez les patients infectés par le VIH présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée ont été comparés à ceux des patients infectés par le VIH
présentant une fonction hépatique normale. Une augmentation limitée d’environ 30 % des
concentrations totales en lopinavir a été observée, cependant aucun retentissement clinique n’est
attendu (voir rubrique 4.2).
5.3 Données de sécurité précliniques
Les études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et les chiens ont permis d’identifier les
organes cibles principaux tels que le foie, les reins, la thyroïde, la rate et les hématies circulantes. Des
modifications hépatiques à type d’hypertrophie cellulaire avec un phénomène de dégénérescence
focale ont été observées. Pendant la période d’exposition, ces modifications ont été comparables ou
inférieures à celles observées durant la période d’exposition clinique chez l’Homme, les doses chez
l’animal étaient de plus de 6 fois celles de la dose thérapeutique recommandée. Une dégénérescence
tubulaire rénale légère a été observée uniquement chez la souris pour une exposition égale au moins à
deux fois la dose recommandée chez l’Homme, les reins n’ont pas été endommagés chez les rats ni
chez les chiens. La réduction de la thyroxine sérique a entraîné une augmentation de la libération de la
TSH aboutissant à une hypertrophie de la cellule folliculaire de la glande thyroïde des rats. Ces
modifications ont été réversibles lors de l’interruption de la substance active et n’ont pas été observées
chez la souris et le chien. Un test de Coombs négatif avec anisocytose et poïkilocytose a été observé
chez le rat mais pas chez la souris ni chez le chien. Une splénomégalie avec histiocytose est apparue
chez le rat, mais pas chez les autres espèces animales. Le cholestérol sérique a été augmenté chez les
rongeurs mais pas chez les chiens, alors que les triglycérides ont été augmentés seulement chez la
souris.
Au cours d’études in vitro, les canaux potassiques cardiaques humains clonés (HERG) ont été inhibés
de 30 % aux concentrations testées les plus élevées de lopinavir/ritonavir, celles-ci correspondent à
une exposition de 7 fois les pics de concentrations plasmatiques des fractions totales de lopinavir et de
15 fois les pics de concentrations plasmatiques de la fraction libre de lopinavir atteints chez l’Homme
à la dose thérapeutique maximale recommandée. En revanche, des concentrations similaires de
lopinavir/ritonavir n’ont démontré aucun retard de repolarisation des fibres cardiaques de Purkinje de
chien. Des concentrations plus basses de lopinavir/ritonavir n’ont pas entraîné de blocage significatif
du courant potassique (HERG). Les études de distribution tissulaire conduites chez le rat ne suggèrent
pas de rétention significative de la substance active au niveau cardiaque, l’ASC cardiaque à 72 heures
représentait approximativement 50 % de l’ASC mesurée au niveau plasmatique. Par conséquent, il est
raisonnable de s’attendre à ce que les concentrations cardiaques de lopinavir ne soient pas
significativement supérieures aux concentrations plasmatiques.
Chez le chien, des ondes U proéminentes ont été observées sur l’électrocardiogramme associées à un
intervalle PR prolongé et à une bradycardie. Il a été suggéré que ces effets étaient attribués à un
désordre électrolytique.
La pertinence clinique de ces données pré-cliniques n’est pas connue, toutefois, les effets cardiaques
potentiels du médicament chez l’Homme ne peuvent être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Chez le rat, une embryo-fœtotoxicité (avortement, diminution de la viabilité fœtale, diminution du
poids du fœtus, augmentation des variations du squelette) et une toxicité du développement postnatal
(diminution de la survie des ratons) ont été observées aux doses materno-toxiques. L’exposition
systémique de lopinavir/ritonavir aux dosages materno-toxiques et toxiques pour le développement
postnatal a été inférieure à l’exposition thérapeutique destinée à l’Homme.
Des études de carcinogenèse à long terme de l’association lopinavir/ritonavir menées chez la souris
ont révélé une induction mitogénique, non génotoxique, de tumeurs du foie généralement considérée
comme ayant peu de pertinence sur le risque chez l’Homme. Des études de carcinogenèse menées
chez le rat n’ont pas révélé de potentiel tumoral. L’association lopinavir/ritonavir ne s’est révélée ni
44
mutagène ni clastogène sur une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo comportant notamment le
test d’Ames, le test sur lymphome de souris, le test du micronucléus sur la souris et le test
d’aberrations chromosomiques sur cultures de lymphocytes humains.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
La solution buvable contient :
alcool (42,4 % v/v),
sirop de maïs à haute concentration en fructose,
propylène glycol (15,3 % m/v),
eau purifiée,
glycérol,
povidone,
arôme Magnasweet-110 (mélange de monoammonium glycyrrhizinate et de glycérol),
arôme vanille (contenant acide p-hydroxybenzoïque, p-hydroxybenzaldéhyde, acide vanillique,
vanilline, héliotropine, éthyl vanilline),
huile de ricin polyoxyl 40 hydrogénée,
arôme barbe à papa (contenant éthyl maltol, éthyl vanilline, acétoïne, dihydrocoumarines, propylène
glycol),
acésulfame de potassium,
saccharinate de sodium,
chlorure de sodium,
huile de menthe,
citrate de sodium,
acide citrique,
lévomenthol.
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
2 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
En cours d’utilisation, si la solution buvable est placée en dehors du réfrigérateur, ne pas la conserver
au-dessus de 25°C et ne plus l’utiliser après 42 jours (6 semaines). Il est conseillé d’inscrire la date de
sortie du réfrigérateur sur le flacon.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Kaletra solution buvable est disponible en flacons ambrés multi-doses de polyéthylène téréphtalate
(PET) d’une contenance de 60 ml.
Deux présentations sont disponibles pour Kaletra solution buvable :
- 120 ml (2 flacons x 60 ml) avec 2 seringues de 2 ml avec des graduations de 0,1 ml
Pour les volumes jusqu’à 2 ml. Pour des volumes plus importants une autre présentation est
disponible.
- 300 ml (5 flacons x 60 ml) avec 5 seringues de 5 ml avec des graduations de 0,1 ml
Pour des volumes supérieurs à 2 ml. Pour des volumes plus faibles une autre présentation est
disponible.
45
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/172/003
EU/1/01/172/009
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 mars 2001
Date du dernier renouvellement : 20 mars 2011
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu .
46
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kaletra 200 mg/50 mg, comprimé pelliculé.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé de Kaletra contient 200 mg de lopinavir associé à 50 mg de ritonavir qui
agit en potentialisant la pharmacocinétique du lopinavir.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé rouge gravé de « AL » d’un côté.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Kaletra est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des
adultes, des adolescents et des enfants âgés de plus de deux ans infectés par le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH-1).
Chez les patients infectés par le VIH-1 et déjà traités par des inhibiteurs de protéase, le recours au
Kaletra devrait être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et sur l’historique du
traitement des patients (voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Kaletra doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le
VIH.
Kaletra comprimé doit être avalé en entier sans être ni mâché, ni coupé, ni broyé.
Posologie
Adultes et adolescents
La posologie standard recommandée de Kaletra comprimé est de 400/100 mg (deux comprimés de
200/50 mg), deux fois par jour, administrés au cours ou en dehors d’un repas. Chez les patients
adultes, dans les cas où une administration en une prise par jour est considérée comme nécessaire pour
la prise en charge du patient, Kaletra comprimé peut être administré à raison de 800/200 mg
(quatre comprimés de 200/50 mg) une fois par jour au cours ou en dehors d’un repas. L’administration
en une prise par jour devrait être limitée aux patients adultes ayant seulement très peu de mutations
associées aux inhibiteurs de protéase (c’est-à-dire moins de 3 mutations aux inhibiteurs de protéase en
accord avec les résultats de l’étude clinique, voir rubrique 5.1, pour la description complète de la
population) et devrait prendre en compte le risque de moindre maintien de la suppression virologique
(voir rubrique 5.1) et le risque de diarrhée plus élevé par rapport à la posologie standard recommandée
en deux prises par jour (voir rubrique 4.8). La solution buvable est disponible pour les patients
présentant des difficultés à avaler. Veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit
de Kaletra solution buvable pour les recommandations posologiques.
Enfants (âgés de 2 ans et plus)
La posologie adulte de Kaletra comprimé (400/100 mg, deux fois par jour) peut être utilisée chez les
enfants pesant 40 kg ou plus ou ayant une surface corporelle (SC)* de plus de 1,4 m
2
. Pour les enfants
47
pesant moins de 40 kg ou de surface corporelle entre 0,5 et 1,4 m2 et capables d’avaler des comprimés,
veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Kaletra 100 mg/25 mg, comprimé
pelliculé. Pour les enfants ne pouvant pas avaler des comprimés, veuillez vous reporter au Résumé des
Caractéristiques du Produit de Kaletra solution buvable. Compte-tenu des données actuelles
disponibles, Kaletra ne doit pas être administré en une prise par jour chez les enfants (voir
rubrique 5.1).
* La surface corporelle peut être calculée grâce à l’équation suivante :
Enfants de moins de 2 ans
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Kaletra chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas encore été
établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune
recommandation posologique ne peut être proposée.
Traitement co-administré : Efavirenz ou névirapine
Le tableau ci-dessous contient les recommandations posologiques pour Kaletra comprimé, en fonction
de la surface corporelle (SC), en cas d’association avec l’éfavirenz ou la névirapine chez l’enfant.
Recommandations posologiques chez l’enfant en cas de traitement associé
avec éfavirenz ou névirapine
Surface corporelle (m²) Dose recommandée de lopinavir/ritonavir (mg)
deux fois par jour
La dose adéquate peut être atteinte en utilisant
les deux dosages disponibles de Kaletra
comprimés : 100/25 mg et 200/50 mg *
0,5 à
<
0,8
200/50 mg
0,8 à
<
1,2
300/75 mg
1,2 à
<
1,4
400/100 mg
1,4
500/125 mg
* Les comprimés Kaletra ne doivent pas être mâchés, ni coupés, ni broyés.
Insuffisance hépatique
Chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une
augmentation d’environ 30 % de l’exposition au lopinavir a été observée, cependant un retentissement
clinique n’est pas attendu (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère. Kaletra ne doit pas être administré à ces patients (voir
rubrique 4.3).
Insuffisance rénale
La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des
concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et
le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments
soient significativement éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Grossesse et postpartum
Aucun ajustement posologique de lopinavir/ritonavir n’est nécessaire pendant la grossesse et le
postpartum.
L’administration en une prise par jour de lopinavir/ritonavir n’est pas recommandée chez la
femme enceinte en raison du manque de données cliniques et pharmacocinétiques.
SC (m
2
)
=
3600] / (kg)poids x (cm)[taille
48
Mode d’administration
Les comprimés Kaletra sont administrés par voie orale et doivent être avalés en entier sans être ni
mâchés, ni coupés, ni broyés. Les comprimés Kaletra peuvent être pris au cours ou en dehors d’un
repas.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance hépatique sévère.
Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A
du cytochrome P450. Kaletra ne doit pas être associé aux médicaments dont le métabolisme est
fortement dépendant de l’isoforme CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées
sont associées à des effets indésirables graves ou engageant le pronostic vital. Ces médicaments sont
notamment :
Classe thérapeutique Médicaments de la
classe
thérapeutique
Rationnel
Augmentation des taux de médicaments administrés de manière concomitante
Antagonistes des récepteurs
adrénergiques alpha-1
Alfuzosine Augmentation des concentrations
plasmatiques d’alfuzosine pouvant induire
une hypotension sévère. L’administration
concomitante avec l’alfuzosine est contre-
indiquée
(voir
rubrique
4.5).
Anti-angineux Ranolazine Augmentation des concentrations
plasmatiques de ranolazine pouvant
augmenter le risque d’effets indésirables
graves et/ou mettant en jeu le pronostic
vital (voir rubrique
4.5).
Antiarythmiques Amiodarone,
dronédarone
Augmentation des concentrations
plasmatiques d’amiodarone et de
dronédarone entrainant une augmentation
du risque d’arythmie ou d’autres effets
indésirables graves
(voir rubrique 4.5)
.
Antibiotiques Acide fusidique Augmentation des concentrations
plasmatiques d’acide fusidique.
L’administration concomitante avec l’acide
fusidique est contre-indiquée lorsque
l’acide fusidique est utilisé pour traiter des
infections dermatologiques (voir
rubrique
4.5).
Anticancéreux Nératinib Augmentation des concentrations
plasmatiques de nératinib pouvant
augmenter le risque d’effets indésirables
graves et/ou mettant en jeu le pronostic
vital (voir rubrique 4.5).
Vénétoclax Augmentation des concentrations
plasmatiques de vénétoclax. Augmentation
du risque de syndrome de lyse tumorale lors
de l’initiation du traitement et pendant la
phase de titration de dose (voir rubrique
4.5).
49
Antigoutteux Colchicine Augmentation des concentrations
plasmatiques de la colchicine. Possibilité de
réactions graves et/ou mettant en jeu le
pronostic vital chez les patients insuffisants
rénaux et/ou insuffisants hépatiques (voir
rubriques
4.4 et 4.5).
Antihistaminiques Astémizole,
terfénadine
Augmentation des concentrations
plasmatiques d’astémizole et de
terfénadine, entrainant une augmentation du
risque d’arythmies graves induites par ces
médicaments
(voir rubrique 4.5)
.
Antipsychotiques/
Neuroleptiques
Lurasidone Augmentation des concentrations
plasmatiques de lurasidone pouvant
augmenter le risque d’effets indésirables
graves et/ou mettant en jeu le pronostic
vital (voir rubrique
4.5).
Pimozide Augmentation des concentrations
plasmatiques de pimozide entrainant une
augmentation du risque de troubles
hématologiques graves, ou d’autres effets
indésirables graves dus à ce médicament
(voir rubrique 4.5)
.
Quétiapine Augmentation des concentrations
plasmatiques de quétiapine pouvant
entraîner un coma. L’administration
concomitante avec la quétiapine est contre-
indiquée (voir
rubrique
4.5).
Alcaloïdes de l’ergot de
seigle
Dihydroergotamine,
ergonovine,
ergotamine,
méthylergonovine
Augmentation des concentrations
plasmatiques des dérivés de l’ergot de
seigle conduisant à une toxicité aigüe de
l’ergot de seigle dont vasospasmes et
ischémie
(voir rubrique 4.5)
.
Agents de la motilité gastro-
intestinale
Cisapride Augmentation des concentrations
plasmatiques de cisapride, entrainant une
augmentation du risque d’arythmies graves
du
e
s à ce médicament
(voir rubrique 4.5)
.
Antiviraux anti hépatite C à
action directe
Elbasvir /
grazoprévir
Augmentation du risque d’élévation de
l’alanine aminotransférase (ALAT) (voir
rubrique 4.5).
Ombitasvir /
paritaprévir /
ritonavir avec ou
sans dasabuvir
Augmentation des concentrations
plasmatiques de paritaprévir. Augmentation
du risque d’élévation de l’alanine
aminotransférase (ALAT) (voir rubrique
4.5).
Agents modifiant les lipides
Inhibiteurs de l’HMG CoA
réductase
Inhibiteur de la protéine
microsomale de transfert des
triglycérides (PMT)
Lovastatine,
simvastatine
Lomitapide
Augmentation des concentrations
plasmatiques de lovastatine et simvastatine
entrainant une augmentation du risque de
toxicité musculaire dont rhabdomyolyse
(voir rubrique 4.5).
Augmentation des concentrations
plasmatiques de lomitapide (voir rubrique
4.5).
50
Inhibiteurs de la
phosphodiestérase 5
Avanafil Augmentation des concentrations
plasmatiques d’avanafil (voir rubriques 4.4
et 4.5).
Sildénafil Contre-indiqué uniquement si utilisé dans le
traitement de l’hypertension artérielle
pulmonaire (HTAP). Augmentation des
concentrations plasmatiques de sildénafil
entrainant une augmentation du risque
d’effets indésirables associés au sildénafil
(dont hypotension et syncope). Voir
rubrique 4.4 et rubrique 4.5 pour la co-
administration de sildénafil chez des
patients présentant des troubles érectiles.
Vardénafil Augmentation des concentrations
plasmatiques de vardénafil (voir
rubriques
4.4 et 4.5).
Sédatifs/Hypnotiques Midazolam par voie
orale, triazolam
Augmentation des concentrations
plasmatiques de midazolam par voie orale
et triazolam entrainant une augmentation du
risque de sédation profonde et de
dépression respiratoire importante induites
par ces médicaments.
Pour les précautions d’emploi en cas de co-
administration avec le midazolam par voie
parentérale
, voir
rubrique
4.5.
Diminution des concentrations de lopinavir/ritonavir
Préparations à base de
plantes
Millepertuis Les préparations à base de plantes
contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum) sont contre-indiquées en raison
du risque de diminution des concentrations
plasmatiques et de réduction de l’efficacité
clinique du lopinavir/ritonavir (voir
rubrique
4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Patients présentant des pathologies associées
Insuffisance hépatique
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Kaletra n’ont pas été établies chez les patients présentant des
troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Kaletra est contre-indiqué chez les patients
atteints d’une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les patients atteints d’une hépatite
chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer
des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d’administration
concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des
Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique, y compris une hépatite
chronique active ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus
élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée.
Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du
traitement devra être envisagé.
Une augmentation des transaminases associée ou non à une élévation de la bilirubine a été rapportée
chez des patients mono-infectés par le VIH-1 ainsi que chez des sujets traités en prophylaxie post-
51
exposition. Ces anomalies ont été observées au plus tôt dans un délai de 7 jours après l’instauration de
lopinavir/ritonavir en association avec d’autres antirétroviraux. Dans certains cas, le
dysfonctionnement hépatique était grave.
Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l’initiation du traitement par
lopinavir/ritonavir et une surveillance étroite doit être effectuée pendant le traitement.
Insuffisance rénale
La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des
concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et
le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments
soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Hémophilie
Des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des
hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs
de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans
plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de
protéase ou de le ré-initier s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le
mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être
informés de la possibilité d’augmentation des saignements.
Pancréatite
Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients recevant Kaletra, dont certains présentaient
une hypertriglycéridémie. Dans la plupart des cas les patients avaient des antécédents de pancréatite
et/ou recevaient un autre traitement contenant des médicaments connus pour développer des
pancréatites. Une augmentation importante des triglycérides est un facteur de risque pour le
développement d’une pancréatite. Les patients à un stade avancé de l’infection par le VIH sont
susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite.
La pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs
abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu’une augmentation de l’amylase ou de la lipase
sérique) évocateurs d’une pancréatite surviennent. Les patients qui manifestent ces signes ou
symptômes doivent être surveillés et le traitement par Kaletra doit être arrêté si le diagnostic de
pancréatite est posé (voir rubrique 4.8).
Syndrome Inflammatoire de Reconstitution Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis
jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont aussi
été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire ; cependant, le délai d’apparition est plus
variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l’instauration du
traitement.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
52
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Allongement de l’intervalle PR
Le lopinavir/ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l’intervalle PR chez certains
sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire du 2
ème
ou du 3
ème
degré ont été
observés, pendant le traitement par lopinavir/ritonavir, chez des patients présentant une
cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des
patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par
exemple). Kaletra doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.1).
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Interactions médicamenteuses
Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A
du cytochrome P450. Kaletra est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des
médicaments principalement métabolisés par l’isoforme CYP3A. Ces augmentations des
concentrations plasmatiques des médicaments associés peuvent accroître ou prolonger leurs effets
thérapeutiques ou indésirables (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéase peuvent augmenter
l’exposition à la bédaquiline, ce qui pourrait potentiellement augmenter le risque d’effets indésirables
liés à la bédaquiline. Par conséquent, l’association de la bédaquiline et du lopinavir/ritonavir doit être
évitée. Cependant, si le bénéfice l’emporte sur le risque, la co-administration de bédaquiline et de
lopinavir/ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de
l’électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.5 et
se référer au RCP de la bédaquiline).
Une administration concomitante de délamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A (tel que
lopinavir/ritonavir) est susceptible d’augmenter l’exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été
associé à un allongement de l’intervalle QTc. Par conséquent, si une administration concomitante de
délamanide avec du lopinavir/ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé
d’effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par
délamanide (voir rubrique 4.5 et se reporter au RCP du délamanide).
Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez
des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir.
L’administration concomitante avec la colchicine est contre-indiquée chez les patients présentant une
insuffisance rénale et/ou hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.5).
L’association de Kaletra avec :
- le tadalafil, indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.5) ;
- le riociguat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;
- le vorapaxar n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;
- l’acide fusidique utilisé dans les infections ostéo-articulaires n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5) ;
- le salmétérol n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;
- le rivaroxaban n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
53
L’association de Kaletra avec l’atorvastatine n’est pas recommandée. Si l’utilisation de l’atorvastatine
est considérée comme strictement nécessaire, la plus faible dose possible d’atorvastatine doit être
administrée avec une surveillance accrue des effets indésirables. La prudence est également
recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées si Kaletra est utilisé en même
temps que la rosuvastatine. Si un traitement par un inhibiteur de l’HMG CoA réductase est indiqué, la
pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées (voir rubrique 4.5).
Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5)
Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription du sildénafil ou du
tadalafil pour le traitement d’un dysfonctionnement érectile chez des patients recevant Kaletra. La co-
administration de Kaletra avec ces médicaments provoque une augmentation substantielle de leurs
concentrations, pouvant entraîner les effets indésirables associés comme une hypotension, une
syncope, des troubles visuels et une érection prolongée (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante
d’avanafil ou de vardénafil et du lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
L’utilisation concomitante du sildénafil prescrit pour le traitement de l’hypertension artérielle
pulmonaire avec Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription de Kaletra avec des
médicaments connus pour induire un allongement de l’intervalle QT comme la chlorphéniramine, la
quinidine, l’érythromycine, la clarithromycine. En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations
plasmatiques des médicaments co-administrés, ce qui peut provoquer une augmentation des effets
indésirables cardiaques associés. Des évènements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours
des études précliniques ; à ce jour, les effets cardiaques potentiels de Kaletra ne peuvent pas être
exclus (voir rubriques 4.8 et 5.3).
La co-administration de Kaletra et de la rifampicine n’est pas recommandée. La rifampicine associée à
Kaletra provoque des diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir qui
peuvent diminuer significativement l’efficacité du lopinavir. Une exposition suffisante au
lopinavir/ritonavir peut être obtenue avec une augmentation de la dose de Kaletra mais les risques de
toxicités hépatique et gastro-intestinale sont alors augmentés. Par conséquent, cette co-administration
doit être évitée à moins qu’elle ne soit strictement nécessaire (voir rubrique 4.5).
L’utilisation concomitante de Kaletra et de fluticasone, ou d’autres glucocorticoïdes métabolisés par le
CYP3A4, comme le budésonide et la triamcinolone, n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice
attendu pour le patient ne l’emporte sur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie, tels qu’un
syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).
Autres
Kaletra ne guérit pas de l’infection par le VIH ni du SIDA. Les personnes traitées par Kaletra peuvent
encore développer des infections ou autres maladies associées à l’infection par le VIH et au SIDA.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A
du cytochrome P450 in vitro. La co-administration de Kaletra et des médicaments principalement
métabolisés par l’isoforme CYP3A peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques
des médicaments associés, ce qui est susceptible d’augmenter ou de prolonger leurs effets
thérapeutiques et leurs effets indésirables. Kaletra n’inhibe pas les isoformes CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2 aux concentrations thérapeutiques (voir rubrique 4.3).
Il a été observé in vivo que Kaletra induit son propre métabolisme et qu’il augmente la
biotransformation de certains médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome
54
P450 (dont les isoformes CYP2C9 et CYP2C19) et par glucuronoconjugaison. Cela peut se traduire
par des baisses des concentrations plasmatiques et une diminution de l’efficacité des médicaments
associés.
Les médicaments spécifiquement contre-indiqués, en raison de l’importance attendue de leur
interaction et de la possibilité de survenue d’effets indésirables graves, sont présentés dans la
rubrique 4.3.
Toutes les études d’interaction, en l’absence d’indication contraire, ont été réalisées avec Kaletra
capsules molles qui produit une exposition au lopinavir d’environ 20 % inférieure à celle produite par
les comprimés à 200/50 mg.
Les interactions connues et potentielles avec certains antirétroviraux et des médicaments autres que
des antirétroviraux sont décrites dans le tableau ci-dessous. Cette liste n’est pas exhaustive ou
complète. Le RCP de chacun des produits doit être consulté.
Tableau des interactions
Les interactions entre Kaletra et les médicaments co-administrés sont décrites dans le tableau ci-
dessous (« ↑ » signifie « augmentation », « ↓ » signifie « diminution », « ↔ » signifie « pas de
changement », « 1x/j » signifie « une fois par jour », « 2x/j » signifie « deux fois par jour », « 3x/j »
signifie « trois fois par jour »).
Sauf mention particulière, les études décrites ci-dessous ont été réalisées avec la posologie
recommandée de lopinavir/ritonavir (c’est-à-dire 400/100 mg deux fois par jour).
Médicament co
-
administré
par classe thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des
médicaments
Modification des moyennes
géométriques (%) de l’ASC,
la C
max
, la C
min
Mécanisme de l’interaction
Recommandation clinique
concernant la co-
administration avec Kaletra
Médicaments antirétroviraux
Inhibiteurs
n
ucléosidiques/
n
ucléotidiques de la
t
ranscriptase
i
nverse
(INTI)
Stavudine, Lamivudine Lopinavir : ↔ Aucun ajustement posologique
n
’
est nécessaire.
Abacavir, Zidovudine Abacavir, Zidovudine :
les concentrations peuvent
être diminuées dû à une
augmentation de la
glucuronoconjugaison par
lopinavir/ritonavir
.
La pertinence clinique de la
diminution des concentrations
d’abacavir et de zidovudine est
inconnue.
Ténofovir disoproxil fumarate
(TDF), 300 mg 1x/j
(équivalent à 245 mg de
ténofovir disoproxil)
Ténofovir :
ASC : ↑ 32 %
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 51 %
Lopinavir : ↔
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire.
Des concentrations de ténofovir
plus élevées pourraient
potentialiser les effets
indésirables associés au
ténofovir, y compris les effets
indésirables rénaux.
55
Inhibiteurs
n
on
n
ucléosidiques de la
t
ranscriptase
i
nverse (INNTI)
Efavirenz, 600 mg 1x/j Lopinavir :
ASC : ↓ 20 %
C
max
: ↓ 13 %
C
min
:
↓
4
2
%
La posologie de Kaletra
comprimé doit être augmentée à
500/125 mg deux fois par jour
lors d’une association à
l’éfavirenz.
Kaletra ne doit pas être
administré en une prise par jour
avec l’éfavirenz.
Efavirenz, 600 mg 1x/j
(Lopinavir/ritonavir 500/125 mg
2x/j)
Lopinavir : ↔
(par rapport au
lopinavir/ritonavir
400/100 mg 2x/j administré
sans éfavirenz)
Névirapine, 200 mg 2x/j Lopinavir :
ASC : ↓ 27 %
C
max
: ↓ 19 %
C
min
: ↓ 51 %
La posologie de Kaletra
comprimé doit être augmentée à
500/125 mg deux fois par jour
lors d’une association à la
névirapine.
Kaletra ne doit pas être
administré en une prise par jour
avec la névirapine.
Étravirine
(Lopinavir/ritonavir comprimé
400/100 mg 2x/j)
Étravirine :
ASC: ↓ 35 %
C
min :
↓ 45 %
C
max :
↓ 30 %
Lopinavir :
ASC : ↔
C
min
:
↓ 20 %
C
ma
x
:
↔
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire.
Rilpivirine
(Lopinavir/ritonavir capsule
400/100 mg 2x/j)
Rilpivirine :
ASC : ↑ 52 %
C
min
:
↑ 74 %
C
max
:
↑ 29 %
Lopinavir :
ASC : ↔
C
min
:
↓ 11 %
C
max
:
↔
(inhibition des enzymes
CYP3A)
L’utilisation concomitante de
Kaletra et de rilpivirine provoque
une augmentation des
concentrations plasmatiques de
rilpivirine, mais aucun
ajustement posologique n’est
nécessaire.
Antagoniste du co
-
récepteur CCR5 du VIH
Maraviroc Maraviroc :
ASC : 295 %
C
max
: 97 %
Dû à l’inhibition du CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
La dose de maraviroc doit être
réduite à 150 mg deux fois par
jour lors de la co-administration
avec Kaletra 400/100 mg deux
fois par jour.
Inhibiteur de l
’
intégrase
Raltégravir Raltégravir :
ASC :
C
max
:
C
12
: 30 %
Lopinavir
:
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire.
56
Association à d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)
Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une double thérapie par des
inhibiteurs de protéase n
’
est généralement pas recommandée.
Fosamprénavir/ritonavir
(700/100 mg 2x/j)
(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg 2x/j)
ou
Fosamprénavir
(1400 mg 2x/j)
(Lopinavir/ritonavir
533/133 mg 2x/j)
Fosamprénavir :
diminution significative des
concentrations d’amprénavir.
La co-administration de doses
augmentées de fosamprénavir
(1400 mg 2x/j) et de Kaletra
(533/133 mg 2x/j), chez des
patients pré-traités par inhibiteurs
de protéase, a entraîné une
incidence plus élevée des effets
indésirables gastro-intestinaux et
des élévations des triglycérides
sans augmentation de l’efficacité
virologique par rapport aux doses
standard de
fosamprénavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
ces médicaments n’est pas
recommandée.
Kaletra ne doit pas être
administré en une prise par jour
avec l
’
amprénavir.
Indinavir, 600 mg 2x/j Indinavir :
ASC : ↔
C
min
: ↑ 3,5 fois
C
max
: ↓
(par rapport à l’indinavir
800 mg 3x/j administré seul)
Lopinavir : ↔
(par rapport aux données
historiques)
Les doses adéquates pour cette
association, quant à l’efficacité et
la tolérance, n’ont pas été
établies.
Saquinavir, 1000 mg 2x/j Saquinavir : ↔ Aucun ajustement posologique
n
’
est nécessaire.
Tipranavir/ritonavir
(500/100 mg 2x/j)
Lopinavir :
ASC : ↓ 55 %
C
min :
↓ 70 %
C
max
:
↓ 4
7
%
L’administration concomitante de
ces médicaments n’est pas
recommandée.
Antisécrétoires gastriques
Oméprazole, 40 mg 1x/j Oméprazole : ↔
Lopinavir
:
↔
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire.
Ranitidine, 150 mg en dose
unique
Ranitidine : ↔ Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire.
Antagonistes des récepteurs
adrénergiques alpha
-
1
Alfuzosine Alfuzosine :
Du fait de l’inhibition des
CYP3A par
lopinavir/ritonavir, les
concentrations d’alfuzosine
peuvent augmenter.
L’administration concomitante de
Kaletra et d’alfuzosine est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3) en
raison de l’augmentation possible
de la toxicité de l’alfuzosine,
dont l’hypotension.
57
Analgésiques
Fentanyl Fentanyl :
augmentation du risque
d’effets indésirables
(dépression respiratoire,
sédation) due aux
concentrations plasmatiques
plus élevées suite à
l’inhibition du CYP3A4 par
lopinavir/ritonavir
.
Une surveillance attentive des
effets indésirables (notamment de
la dépression respiratoire mais
également de la sédation) est
recommandée lors de
l’administration concomitante du
fentanyl avec Kaletra.
Anti
-
angineux
Ranolazine Du fait de l’inhibition des
CYP3A par
lopinavir/ritonavir, les
concentrations de ranolazine
peuvent augmenter.
L’administration concomitante de
Kaletra et de ranolazine est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Antiarythmiques
Amiodarone, Dronédarone Amiodarone, Dronédarone :
les concentrations peuvent
être augmentées en raison de
l’inhibition du CYP3A4 par
lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra et d’amiodarone ou de
dronédarone est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3) en raison de
l’augmentation du risque
d’arythmie ou d’autres effets
indésirables graves.
Digoxine Digoxine :
les concentrations
plasmatiques peuvent être
augmentées dû à l’inhibition
de la P-glycoprotéine par
lopinavir/ritonavir.
L’augmentation des
concentrations de digoxine
pourrait s’atténuer avec le
temps à mesure du
développement d’une
induction de la P-gp.
Des précautions d’emploi doivent
être observées et, si possible, la
surveillance des concentrations
plasmatiques de digoxine est
recommandée en cas
d’association de Kaletra et de
digoxine. Une surveillance
particulière doit être mise en
œuvre lors de la prescription
de Kaletra à des patients
prenant déjà de la digoxine car
l’effet inhibiteur important du
ritonavir sur la P-gp peut
entraîner une augmentation
significative des concentrations
de digoxine. L’initiation d’un
traitement par la digoxine chez
des patients prenant déjà Kaletra
pourrait entraîner une
augmentation plus faible des
concentrations de d
igoxine.
Bépridil, Lidocaïne [voie
systémique], Quinidine
Bépridil, Lidocaïne [voie
systémique], Quinidine :
les concentrations peuvent
être augmentées en cas
d’association avec
lopinavir/ritonavir
.
Des précautions d’emploi doivent
être observées et la surveillance
des concentrations plasmatiques
est recommandée, si possible.
58
Antibiotiques
Clarithromycine Clarithromycine :
des augmentations modérées
de l’ASC de la
clarithromycine sont
attendues dû à l’inhibition du
CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
Pour les patients insuffisants
rénaux (ClCr < 30 ml/min), une
diminution de la posologie de la
clarithromycine doit être
envisagée (voir rubrique 4.4).
Des précautions d’emploi doivent
être observées lors de
l’administration de
clarithromycine et de Kaletra
chez des patients présentant une
insuffisance rénale ou hépatique.
Antinéoplasiques
et inhibiteurs de kinases
Abémaciclib Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du
CYP3A par le ritonavir.
L’administration concomitante d’
abémaciclib et de Kaletra doit
être évitée. Si la co-
administration ne peut être
évitée, se reporter au RCP de
l’abémaciclib pour les
recommandations d’ajustement
de la posologie. Surveiller les EI
liés à l
’
abémaciclib.
Apalutamide L’apalutamide est un
inducteur modéré à puissant
du CYP3A4, ce qui peut
entraîner une diminution de
l’exposition au
lopinavir/ritonavir.
Les concentrations sériques
d’apalutamide peuvent être
augmentées en raison de
l’inhibition du CYP3A par le
lopinavir/ritonavir.
Une diminution de l’exposition à
Kaletra peut entraîner une perte
potentielle de la réponse
virologique.
De plus, l’administration
concomitante d’apalutamide et de
Kaletra peut entraîner des
événements indésirables graves,
notamment des convulsions dues
à des taux d’apalutamide plus
élevés. L’utilisation
concomitante de Kaletra avec
l’apalutamide n’est pas
recommandée.
Afatinib
(Ritonavir 200 mg deux fois par
jour)
Afatinib :
ASC : ↑
C
max
: ↑
L’ampleur de l’augmentation
dépend du moment de
l’administration du ritonavir.
Dû à l’inhibition de la BCRP
(protéine de résistance au
cancer du sein/ABCG2) et
de la P-gp par
lopinavir/ritonavir
.
Des précautions d’emploi doivent
être observées lors de
l’administration d’afatinib et de
Kaletra. Se reporter au RCP de
l’afatinib pour les
recommandations d’ajustement
de la posologie. Surveiller les EI
liés à l’afatinib.
Céritinib Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du
CYP3A et de la P-gp par
lopinavir/ritonavir.
Des précautions d’emploi doivent
être observées lors de
l’administration de céritinib et de
Kaletra. Se reporter au RCP du
céritinib pour les
recommandations d
’
ajustement
59
de la posologie. Surveiller les EI
liés au céritinib.
La plupart des inhibiteurs de la
tyrosine kinase comme le
dasatinib et le nilotinib,
Vincristine, Vinblastine
La plupart des inhibiteurs de
la tyrosine kinase comme le
dasatinib et le nilotinib et
également vincristine,
vinblastine :
risque d’augmentation des
effets indésirables dus aux
concentrations sériques plus
élevées suite à l’inhibition du
CYP3A4 par
lopinavir/ritonavir
.
Surveillance attentive de la
tolérance de ces antinéoplasiques.
Encorafénib Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du
CYP3A par le
lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante
d’encorafénib et de Kaletra peut
augmenter l’exposition à
l’encorafénib, ce qui peut
augmenter le risque de toxicité,
notamment le risque
d’événements indésirables graves
comme un allongement de
l’intervalle QT. L’administration
concomitante d’encorafénib et de
Kaletra doit être évitée. Si l’on
considère que le bénéfice est
supérieur au risque et que Kaletra
doit être utilisé, surveillez
étroitement la sécurité du patient.
Fostamatinib Augmentation de l’exposition
au métabolite R406 du
fostamatinib.
La co-administration de
fostamatinib et de Kaletra peut
augmenter l’exposition au
métabolite R406 du fostamatinib,
entraînant des événements
indésirables dose-dépendants
comme une hépatotoxicité, une
neutropénie, une hypertension ou
des diarrhées. Se reporter au RCP
du fostamatinib pour des
recommandations sur la
réduction de la dose si de tels
événements surviennent.
60
Ibrutinib Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du
CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante
d’ibrutinib et de Kaletra peut
augmenter l’exposition à
l’ibrutinib, ce qui peut augmenter
le risque de toxicité, y compris le
risque de syndrome de lyse
tumorale. L’administration
concomitante d’ibrutinib et de
Kaletra doit être évitée. Si l’on
considère que le bénéfice est
supérieur au risque et que Kaletra
doit être utilisé, réduisez la dose
d’ibrutinib à 140 mg et surveillez
étroitement le patient pour tout
signe de
toxicité.
Nératinib Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du
CYP3A par le ritonavir.
L’utilisation concomitante de
nératinib avec Kaletra est contre-
indiquée en raison du risque
d’effets indésirables graves et/ou
mettant en jeu le pronostic vital
incluant une hépatotoxicité (voir
rubrique 4.3).
Vénétoclax Dû à l’inhibition des CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du CYP3A
par lopinavir / ritonavir,
entrainant une augmentation du
risque de syndrome de lyse
tumorale lors de l’initiation du
traitement et pendant la phase de
titration (voir rubrique 4.3 et se
reporter au RCP du vénétoclax).
Chez les patients ayant terminé la
phase de titration et recevant une
dose quotidienne stable de
vénétoclax, réduire la dose de
vénétoclax d’au moins 75 % en
cas d’administration avec des
inibiteurs puissants du CYP3A
(se reporter au RCP de
vénétoclax pour les instructions
posologiques). Les patients
doivent être surveillés
étroitement afin de rechercher
tout signe de toxicité relatif à
vénétoclax.
Anticoagulants
Warfarine Warfarine :
les concentrations peuvent
être modifiées dû à
l’induction du CYP2C9 lors
de la co-administration avec
lopinavir/ritonavir
.
Il est recommandé de surveiller
l’I.N.R. (International
Normalised Ratio).
61
Rivaroxaban
(Ritonavir 600 mg deux fois par
jour)
Rivaroxaban :
ASC : 153 %
C
max
: 55 %
Dû à l’inhibition du CYP3A
et du P-gp par
lopinavir/ritonavir.
La co-administration de
rivaroxaban et de Kaletra peut
augmenter l’exposition au
rivaroxaban, ce qui peut
augmenter le risque de
saignement.
L’utilisation du rivaroxaban n’est
pas recommandée chez les
patients recevant un traitement
concomitant avec Kaletra (voir
rubrique
4.4).
Dabigatran étexilate,
Edoxaban
Dabigatran étexilate,
Edoxaban :
Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition de la P-
gp par lopinavir/ritonavir.
Une surveillance clinique et/ou
une réduction de dose des
anticoagulants oraux directs
(AOD) doivent être envisagées
lorsqu’un AOD transporté par la
P-pg mais non métabolisé par le
CYP3A4, y compris le
dabigatran étexilate et
l’édoxaban, est co-administré
avec Kaletra.
Vorapaxar Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du
CYP3A par
l
opinavir/ritonavir.
La co-administration de
vorapaxar et de Kaletra n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.4
et se reporter au RCP du
vorapaxar).
Anticonvulsivants
Phénytoïne Phénytoïne :
les concentrations à l’état
d’équilibre sont modérément
diminuées dû à l’induction du
CYP2C9 et du CYP2C19 par
lopinavir/ritonavir.
Lopinavir :
les concentrations sont
diminuées dû à l’induction du
CYP3A par la phénytoïne.
La prudence est requise lors de
l’administration de Kaletra avec
la phénytoïne.
Les concentrations de phénytoïne
doivent être suivies en cas de co-
administration avec Kaletra.
Lors de la co-administration avec
la phénytoïne, une augmentation
posologique de Kaletra peut être
envisagée. L’adaptation
posologique n’a pas été évaluée
en clinique.
Kaletra ne doit pas être
administré en une prise par jour
avec la phénytoïne.
Carbamazépine et Phénobarbital Carbamazépine :
Les concentrations sériques
peuvent être augmentées dû à
l’inhibition du CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
Lopinavir :
les concentrations peuvent
être diminuées dû à
l’induction du CYP3A par la
carbamazépine et le
phénobarbital.
La prudence est requise lors de
l’administration de Kaletra avec
la carbamazépine ou le
phénobarbital.
Les concentrations de
carbamazépine et de
phénobarbital doivent être suivies
en cas de co-administration avec
Kaletra.
62
Lors de la co-administration avec
la carbamazépine ou le
phénobarbital, une augmentation
posologique de Kaletra peut être
envisagée. L’adaptation
posologique n’a pas été évaluée
en clinique.
Kaletra ne doit pas être
administré en une prise par jour
avec la carbamazépine et le
phénobarbital.
Lamotrigine et Valproate Lamotrigine :
ASC : 50 %
C
max
: 46 %
C
min
: 56 %
Dû à l’induction de la
glucuronisation de
lamotrigine.
Valproate :
Les patients doivent être
étroitement surveillés à la
recherche d’une diminution de
l’effet valproate lorsque Kaletra
et l’acide valproïque ou le
valproate sont co-administrés.
Chez les patients débutant ou
arrêtant Kaletra alors qu’ils
prennent actuellement la dose
d’entretien de lamotrigine : il
peut être nécessaire d’augmenter
la dose de lamotrigine si Kaletra
est ajouté, ou de la diminuer si
Kaletra est arrêté ; par
conséquent, une surveillance du
taux plasmatique de lamotrigine
doit être réalisée, en particulier
avant et pendant les 2 semaines
après le début ou l’arrêt de
Kaletra, afin de voir si un
ajustement de la dose de
lamotrigine est nécessaire.
Chez les patients prenant
actuellement Kaletra et débutant
lamotrigine : aucun ajustement
des doses recommandées pour la
titration de lamotrigine ne devrait
être nécessaire.
Antidépresseurs et anxiolytiques
Trazodone en dose unique
(Ritonavir, 200 mg 2x/j)
Trazodone :
ASC : ↑ 2,4 fois
Des effets indésirables
(nausées, sensations
vertigineuses, hypotension et
syncope) ont été observés
suite à la co-administration de
trazodone et de ritonavir.
On ne sait pas si l’association de
Kaletra entraîne une
augmentation similaire de
l’exposition à la trazodone.
L’association doit être utilisée
avec prudence et une dose plus
faible de trazodone doit être
envisagée.
Antifongiques
Kétoconazole et Itraconazole Kétoconazole, Itraconazole :
les concentrations sériques
peuvent être augmentées dû à
l’inhibition du CYP3A par
lopinavir/ritonavir
.
Des posologies élevées de
kétoconazole et d’itraconazole
(> 200 mg/jour) ne sont pas
recommandées.
63
Voriconazole Voriconazole :
les concentrations peuvent
être diminuées.
La co-administration de
voriconazole et d’une faible dose
de ritonavir (100 mg 2x/j)
comme celle contenue dans
Kaletra doit être évitée sauf si
l’évaluation du rapport
bénéfice/risque pour le patient
justifie l’utilisation du
vorico
nazole.
Médicaments contre la goutte
Colchicine dose unique
(Ritonavir 200 mg deux fois par
jour)
Colchicine :
ASC : ↑ 3 fois
C
max
: ↑ 1,8 fois
En raison de l’inhibition des
P-gp et/ou du CYP3A4 par le
ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra avec la colchicine chez
les patients présentant une
insuffisance rénale et/ou
hépatique est contre-indiquée du
fait d’une augmentation
potentielle des réactions graves
et/ou mettant en jeu le pronostic
vital liées à la colchicine telles
que la toxicité neuromusculaire
(dont rhabdomyolyse) (voir
rubriques 4.3 et 4.4). Si le
traitement par Kaletra est
nécessaire, une réduction de la
dose de colchicine ou une
interruption du traitement par la
colchicine sont recommandées
chez les patients ayant une
fonction rénale ou hépatique
normale. Se référer au Résumé
des Caractéristiques du Produit
de la colchicine.
Antihistaminiques
Astémizole
Terfénadine
Les concentrations sériques
peuvent être augmentées dû à
l’inhibition du CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra et d’astémizole et de
terfénadine est contre-indiquée
en raison d’une augmentation du
risque d’arythmies graves
induites par ces médicaments
(voir rubrique 4.3).
Anti
-
infectieux
Acide fusidique Acide fusidique :
Augmentation des
concentrations due à
l’inhibition des CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra avec l’acide fusidique est
contre-indiquée lorsque l’acide
fusidique est utilisé dans des
indications dermatologiques du
fait de l’augmentation du risque
d’effets indésirables liés à l’acide
fusidique, notamment
rhabdomyolyse (voir
rubrique 4.3). Dans le cas
d’infections ostéo-articulaires où
la co-administration ne peut être
évitée, une surveillance clinique
étroite des effets indésirables
64
musculaires est fortement
recommandée (voir rubrique
4.4).
Antimycobactériens
Bédaquiline
(dose unique)
(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg
2x/j, doses multiples)
Bédaquiline :
ASC: ↑ 22 %
C
max :
↔
Un effet plus prononcé sur
l’exposition plasmatique à la
bédaquiline peut être observé
lors d’une co-administration
prolongée avec le
lopinavir/ritonavir.
Inhibition du CYP3A4
probablement due au
lopinavir/ritonavir.
En raison du risque d’effets
indésirables liés à la bédaquiline,
l’association de la bédaquiline et
de Kaletra doit être évitée.
Cependant, si le bénéfice
l’emporte sur le risque, la co-
administration de bédaquiline et
de Kaletra doit être réalisée avec
prudence. Une surveillance plus
fréquente de
l’électrocardiogramme et une
surveillance des transaminases
sont recommandées (voir
rubrique 4.4 et se référer au RCP
de la bédaquiline).
Délamanide (100 mg 2x/j)
(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg
2x/j)
Délamanide :
ASC: ↑ 22 %
DM-6705 (métabolite actif du
délamanide) :
ASC : ↑ 30 %
Un effet plus prononcé sur
l’exposition plasmatique au
DM-6705 peut être observé
lors d’une co-administration
prolongée avec le
lopinavir/ritonavir.
En raison du risque
d’allongement de l’intervalle
QTc associé au DM-6705, si une
administration concomitante de
délamanide avec du Kaletra est
considérée comme nécessaire, il
est recommandé d’effectuer une
surveillance très fréquente par
ECG pendant toute la période de
traitement par délamanide (voir
rubrique 4.4 et se reporter au
RCP du délamanide).
Rifabutine, 150 mg 1x/j Rifabutine (molécule-mère et
métabolite actif 25-O-
désacétyl) :
ASC : ↑ 5,7 fois
C
max
: ↑ 3,5 fois
Lorsque la rifabutine est
administrée avec Kaletra, une
dose de rifabutine de 150 mg
administrée 3 fois par semaine à
jours fixes (par exemple, lundi-
mercredi-vendredi) est
recommandée. Une surveillance
accrue des effets indésirables
associés à la rifabutine, dont la
neutropénie et l’uvéite, est
nécessaire du fait de
l’augmentation attendue de
l’exposition à la rifabutine. Une
réduction posologique
supplémentaire de la rifabutine à
150 mg deux fois par semaine à
des jours fixes est recommandée
chez les patients ne tolérant pas
la dose de 150 mg trois fois par
semaine. Il convient de noter que
la posologie de 150 mg deux fois
par semaine pourrait ne pas
permettre une exposition
optimale à la rifabutine,
65
conduisant ainsi à un risque de
résistance à la rifamycine et à
l’échec du traitement. Aucun
ajustement de dose n’est
nécessaire
pour Kaletra.
Rifampicine Lopinavir :
des diminutions importantes
des concentrations de
lopinavir peuvent être
observées dû à l’induction du
CYP3A par la rifampicine.
La co-administration de Kaletra
avec la rifampicine n’est pas
recommandée car les diminutions
importantes des concentrations
plasmatiques de lopinavir
peuvent diminuer
significativement son efficacité
thérapeutique. Une adaptation
posologique de Kaletra à
400 mg/400 mg (c’est-à-dire
Kaletra 400/100 mg + ritonavir
300 mg) deux fois par jour a
permis de compenser l’effet
inducteur sur le CYP 3A4 de la
rifampicine. Cependant, une telle
adaptation posologique peut être
associée à une élévation des
ALAT/ASAT et à une
augmentation des troubles gastro-
intestinaux. Par conséquent cette
co-administration doit être évitée
à moins qu’elle ne soit jugée
strictement nécessaire. Si la co-
administration ne peut être
évitée, l’augmentation de
posologie de Kaletra à
400 mg/400 mg deux fois par
jour associée à la rifampicine doit
se faire sous étroite surveillance
de la tolérance et des
concentrations plasmatiques. La
posologie de Kaletra doit être
augmentée progressivement après
que le traitement par la
rifampicine a été instauré (voir
rubrique
4.4).
66
Antipsychotiques
Lurasidone Augmentation attendue des
concentrations de lurasidone
due à l’inhibition des CYP3A
par lopinavir/ritonavir
.
L’administration concomitante
avec la lurasidone est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
Pimozide Augmentation attendue des
concentrations de pimozide
due à l’inhibition des CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra et de pimozide est
contre-indiquée car elle peut
augmenter le risque d’anomalies
hématologiques graves ou
d’autres effets indésirables
graves induits par ce médicament
(voir rubriq
ue 4.3).
Quétiapine Augmentation attendue des
concentrations de quétiapine
due à l’inhibition des CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra et de quétiapine est
contre-indiquée car elle peut
augmenter la toxicité liée à la
qu
étiapine.
Benzodiazépines
Midazolam Midazolam [voie orale] :
ASC : ↑ 13 fois
Midazolam [voie
parentérale] :
ASC : ↑ 4 fois
Dû à l’inhibition du CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
Kaletra ne doit pas être co-
administré avec le midazolam
administré par voie orale (voir
rubrique 4.3), tandis que des
précautions doivent être prises en
cas de co-administration de
Kaletra avec le midazolam
administré par voie parentérale.
Si Kaletra est co-administré avec
du midazolam administré par
voie parentérale, cela doit être
réalisé dans une unité de soins
intensifs (USI) ou dans une
structure similaire afin d’assurer
une surveillance clinique étroite
et une prise en charge médicale
appropriée en cas de dépression
respiratoire et/ou de sédation
prolongée. Un ajustement de la
posologie du midazolam doit être
envisagé, particulièrement si plus
d’une dose de midazolam est
administrée.
Agoniste du récepteur bêta2
-
adrénergique (longue durée d’action)
Salmétérol Salmétérol :
Augmentation attendue des
concentrations due à
l’inhibition des CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
L’association peut conduire à une
augmentation du risque d’effets
indésirables cardiovasculaires
liés au salmétérol, notamment un
allongement de l’intervalle QT,
des palpitations et une
tachycardie sinusale.
De ce fait, l’administration
concomitante de Kaletra avec le
salmétérol n’est pas
recommandée (voir rubrique
4.4).
67
Inhibiteurs des canaux calciques
Félodipine, Nifédipine et
Nicardipine
Félodipine, Nifédipine,
Nicardipine :
les concentrations peuvent
être augmentées dû à
l’inhibition du CYP3A par
lopinavir/ritonavir
.
Une surveillance clinique de
l’efficacité et des effets
indésirables est recommandée
quand ces médicaments sont
administrés concomitamment à
Kaletra.
Corticostéroïdes
Dexaméthasone Lopinavir :
les concentrations peuvent
être diminuées dû à
l’induction du CYP3A par la
dexaméthasone.
Une surveillance clinique de
l’efficacité virologique est
recommandée quand ces
médicaments sont co-administrés
avec
Kaletra.
Propionate de fluticasone,
budésonide, triamcinolone par
voies inhalée, nasale ou
injectable
Propionate de fluticasone,
50 µg 4 fois par jour par voie
nasale :
Concentrations plasmatiques :
↑
Taux de cortisol : ↓ 86 %
Des effets plus importants sont
attendus lorsque le propionate de
fluticasone est inhalé. Des effets
systémiques liés à la
corticothérapie tels qu’un
syndrome de Cushing ou une
inhibition de la fonction
surrénalienne ont été rapportés
chez des patients recevant le
ritonavir associé au propionate de
fluticasone inhalé ou administré
par voie nasale ; ces effets
pourraient également survenir
avec d’autres corticostéroïdes
métabolisés par le CYP3A
comme le budésonide et la
triamcinolone. Par conséquent,
l’administration concomitante de
Kaletra et de ces glucocorticoïdes
n’est pas recommandée, à moins
que le bénéfice attendu pour le
patient ne l’emporte sur le risque
d’effets systémiques de la
corticothérapie (voir
rubrique 4.4). Dans ce cas, une
réduction des doses de
glucocorticoïdes, ou le passage à
un glucocorticoïde qui n’est pas
un substrat du CYP3A4 (par
exemple, la béclométasone)
devra être envisagé et
s’accompagner d’une
surveillance étroite des effets
locaux et systémiques. De plus,
lors de l’arrêt des
glucocorticoïdes, la diminution
progressive de la posologie devra
être réalisée sur une période plus
longue.
68
Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5)
Avanafil
(ritonavir, 600 mg 2x/j)
Avanafil :
ASC: ↑ 13 fois
Dû à l’inhibition du CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
L’utilisation d’avanafil avec
Kaletra est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Tadalafil Tadalafil :
ASC : ↑ 2 fois
Dû à l’inhibition du CYP3A4
par lopinavir/ritonavir.
Dans le traitement de
l’hypertension artérielle
pulmonaire :
La co-administration de Kaletra
avec le sildénafil est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3). La
co-administration de Kaletra avec
le tadalafil n’est pas
recommandée.
Dans le cas de troubles érectiles :
Une attention particulière doit
être portée lors de la prescription
de sildénafil ou de tadalafil à des
patients recevant Kaletra, avec
une surveillance accrue des effets
indésirables dont hypotension,
syncope, troubles de la vision et
érection prolongée (voir
rubrique 4.4).
En cas de co-administration avec
Kaletra, les doses de sildénafil ne
doivent jamais dépasser 25 mg
par 48 heures et celles de
tadalafil ne doivent jamais
dépasser 10
mg par 72
heures.
Sildénafil Sildénafil :
ASC : ↑ 11 fois
Dû à l’inhibition du CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
Vardénafil Vardénafil :
ASC : ↑ 49 fois
Dû à l’inhibition du CYP3A
par
lopinavir/ritonavir
.
L’utilisation de vardénafil avec
Kaletra est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Alcaloïdes de l’ergot de seigle
Dihydroergotamine, ergonovine,
ergotamine, méthylergonovine
Les concentrations sériques
peuvent être augmentées dû à
l’inhibition du CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra et d’alcaloïdes de l’ergot
de seigle est contre-indiquée car
elle peut entrainer une toxicité
aiguë des alcaloïdes de l’ergot de
seigle dont vasospasmes et
ischémie (voir rubrique
4.3).
Agents de la motilité gastro
-
intestinale
Cisapride Les concentrations sériques
peuvent être augmentées dû à
l’inhibition du CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra et de cisapride est
contre-indiquée car elle peut
augmenter le risque d’arythmies
graves induites par ce
médicament (voir rubrique
4.3).
69
Antiviraux anti
-
VHC à action directe
Elbasvir/grazoprévir
(50/200 mg 1x/j)
Elbasvir :
ASC : ↑ 2,71 fois
C
max
: ↑ 1,87 fois
C
24
: ↑ 3,58 fois
Grazoprévir :
ASC : ↑ 11,86 fois
C
max
: ↑ 6,31 fois
C
24
: ↑ 20,70 fois
(combinaisons de
mécanismes incluant une
inhibition des CYP3A)
Lopinavir
:
↔
L’administration concomitante
d’elbasvir/grazoprévir avec
Kaletra est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Glécaprévir/pibrentasvir Les concentrations sériques
peuvent être augmentées dû à
l’inhibition de la P-
glycoprotéine, de la BCRP et
de l’OATP1B par
lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
glécaprévir/pibrentasvir avec
Kaletra n’est pas recommandée
du fait du risque augmenté
d’élévations des ALAT associée
à l’augmentation d’exposition du
glécaprévir.
Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
+ dasabuvir
(25/150/100 mg 1x/j +
400 mg 2x/j)
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg 2x/j
Ombitasvir : ↔
Paritaprévir :
ASC : ↑ 2,17 fois
C
max
: ↑ 2,04 fois
C
min
: ↑ 2,36 fois
(inhibition des CYP3A/des
transporteurs d’efflux)
Dasabuvir : ↔
Lopinavir :
↔
La co-administration est
contre indiquée.
Lopinavir/ritonavir 800/200 mg
1x/j était administré avec de
l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
avec ou sans dasabuvir. L’effet
sur les antiviraux à action directe
et sur le lopinavir était similaire à
celui observé lors de
l’administration de 400/100 mg
2x/j de lopinavir/ritonavir (voir
rubrique 4.3).
Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
(25/150/100 mg 1x/j)
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg 2x/j
Ombitasvir : ↔
Paritaprévir :
ASC : ↑ 6,10 fois
C
max
: ↑ 4,76 fois
C
min
: ↑ 12,33 fois
(inhibition des CYP3A/des
transporteurs d’efflux)
Lopinavir :
↔
70
Sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprévir
Les concentrations sériques
de sofosbuvir, velpatasvir et
voxilaprévir peuvent être
augmentées en raison de
l’inhibition de la P-
glycoprotéine, de la BCRP et
de l’OATP1B1/3 par
lopinavir/ritonavir.
Cependant, seule
l’augmentation de
l’exposition au voxilaprévir
est considérée comme
cliniquement pertinente.
Il n’est pas recommandé de co
administrer Kaletra avec
sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprévir.
Inhibiteurs de protéase du VHC
Siméprévir 200 mg une fois par
jour (ritonavir 100 mg 2x/j)
Siméprévir :
ASC : ↑ 7,2 fois
C
max
:
↑ 4,7 fois
C
min
:
↑ 14,4 fois
Il n’est pas recommandé de co-
administrer Kaletra avec
siméprévir.
Médicaments à base de plantes
Millepertuis
(Hypericum perforatum)
Lopinavir :
les concentrations peuvent
être diminuées dû à
l’induction du CYP3A par
des préparations à base de
plantes contenant du
millepertuis.
Les préparations à base de
plantes contenant du millepertuis
ne doivent pas être associées à du
lopinavir et du ritonavir. Si un
patient prend déjà du
millepertuis, la prise du
millepertuis doit être arrêtée et la
charge virale doit être contrôlée
si possible. Les concentrations de
lopinavir et de ritonavir peuvent
augmenter à l’arrêt du
millepertuis. Un ajustement
posologique de Kaletra peut être
nécessaire. L’effet inducteur peut
persister durant au moins
2 semaines après l’arrêt du
traitement à base de millepertuis
(voir rubrique 4.3). En
conséquence, Kaletra peut être
administré en toute sécurité,
2 semaines après l’arrêt du
t
raitement à base de millepertuis.
Immunosuppresseurs
Ciclosporine, Sirolimus
(rapamycine) et Tacrolimus
Ciclosporine, Sirolimus
(rapamycine), Tacrolimus :
les concentrations peuvent
être augmentées dû à
l’inhibition du CYP3A par
lopinavir/ritonavir
.
Il est recommandé de surveiller
plus fréquemment les
concentrations thérapeutiques
jusqu’à ce que les concentrations
plasmatiques de ces médicaments
soient stabilisées.
71
Hypolipémiants
Lovastatine et Simvastatine Lovastatine, Simvastatine :
les concentrations
plasmatiques peuvent être
fortement augmentées dû à
l’inhibition du CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
Les augmentations des
concentrations plasmatiques des
inhibiteurs de l’HMG-CoA
réductase pouvant provoquer des
myopathies voire des
rhabdomyolyses, l’association de
ces médicaments avec Kaletra est
contre-indiquée (voir
rubrique
4.3).
Agents modifiant les lipides
Lomitapide Les inhibiteurs du CYP3A4
augmentent l’exposition au
lomitapide, les inhibiteurs
puissants induisant une
augmentation de l’exposition
d’un facteur 27 environ.
Augmentation attendue des
concentrations de lomitapide
due à l’inhibition des CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
L’utilisation concomitante avec
Kaletra est contre-indiquée (voir
le Résumé des Caractéristiques
du Produit de lomitapide) (voir
rubrique 4.3).
Atorvastatine Atorvastatine :
ASC : ↑ 5,9 fois
C
max
: ↑ 4,7 fois
Dû à l’inhibition du CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
L’association de Kaletra avec
l’atorvastatine n’est pas
recommandée.
Si l’utilisation de l’atorvastatine
est considérée comme strictement
nécessaire, la plus faible dose
possible d’atorvastatine doit être
administrée avec une surveillance
accrue des effets indésirables
(voir rubrique
4.4).
Rosuvastatine, 20 mg 1x/j Rosuvastatine :
ASC : ↑ 2 fois
C
max
: ↑ 5 fois
Bien que la rosuvastatine soit
faiblement métabolisée par le
CYP3A4, une augmentation
de ses concentrations
plasmatiques a été observée.
Le mécanisme de cette
interaction pourrait résulter
de l’inhibition de
transporteurs protéiques.
La prudence est recommandée et
des réductions posologiques
doivent être envisagées en cas de
co-administration de Kaletra avec
la rosuvastatine (voir
rubrique 4.4).
Fluvastatine ou Pravastatine Fluvastatine, Pravastatine :
Aucune interaction
cliniquement pertinente n’est
attendue.
La pravastatine n’est pas
métabolisée par le CYP450.
La fluvastatine est
partiellement métabolisée par
le CYP2C9.
Si un traitement avec un
inhibiteur de l’HMG-CoA
réductase est indiqué, la
fluvastatine ou la pravastatine
sont recommandées.
O
pioïdes
Buprénorphine, 16 mg 1x/j Buprénorphine : ↔ Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire.
72
Méthadone Méthadone : ↓ La surveillance des
concentrations plasmatiques de
méthadone est recommandée.
Contraceptifs oraux
Éthinylestradiol Éthinylestradiol : ↓ En cas d’association de Kaletra et
de contraceptifs contenant de
l’éthinylestradiol (quelle que soit
la formulation du contraceptif,
par exemple orale ou patch), des
méthodes contraceptives
additionnelles doivent être
utilisées.
Sevrage tabagique
Bupropion Bupropion et son métabolite
actif, hydroxybupropion :
ASC et C
max
↓ ~50 %.
Cet effet peut être dû à
l’induction du métabolisme
du bupropion.
Si la co-administration de Kaletra
avec du bupropion est inévitable,
elle doit être réalisée sous étroite
surveillance clinique de
l’efficacité du bupropion, sans
dépasser les doses
recommandées, malgré
l’induction métabolique
constatée.
Traitement substitutif de l’hormone thyroïdienne
Lévothyroxine Des cas post-
commercialisation ont été
rapportés indiquant une
interaction potentielle entre
les produits contenant du
ritonavir et la lévothyroxine.
La thyréostimuline (TSH) doit
être surveillée chez les patients
traités par la lévothyroxine au
moins le premier mois après le
début et/ou la fin du traitement
par lopinavir/ritonavir.
Agents vasodilatateurs
Bosentan Lopinavir – ritonavir :
Les concentrations
plasmatiques de
lopinavir/ritonavir peuvent
diminuer du fait de
l’induction du CYP3A4 par le
bosentan.
Bosentan :
ASC : ↑ 5 fois
Cmax : ↑ 6 fois
Augmentation initiale de la
C
min
de bosentan d’environ
48 fois.
Due à l’inhibition du
CYP3A4 par
lopinavir/ritonavir.
Des précautions d’emploi doivent
être observées lors de
l’administration de Kaletra avec
le bosentan.
Lorsque Kaletra est administré de
manière concomitante avec le
bosentan, l’efficacité du
traitement de l’infection par le
VIH doit être surveillée et les
signes de toxicité du bosentan
doivent être attentivement
recherchés chez les patients,
particulièrement pendant la
première semaine de co-
administration.
Riociguat Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du
CYP3A et de la P-pg par
lopinavir/ritonavir.
La co-administration de riociguat
et de Kaletra n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.4
et se reporter au RCP du
riociguat).
Autres médicaments
En tenant compte des profils métaboliques connus, aucune interaction cliniquement pertinente n’est
attendue lors de l’association de Kaletra avec la dapsone, le triméthoprime/sulfaméthoxazole,
l’azithromycine ou le fluconazole.
73
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l’infection par le VIH chez les femmes
enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson,
nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l’animal ainsi que l’expérience clinique
acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d’emploi
pour le fœtus.
Le lopinavir/ritonavir a été évalué chez plus de 3 000 femmes pendant la grossesse, dont plus de 1 000
au cours du premier trimestre.
Dans le cadre de la surveillance après commercialisation provenant du registre de suivi des grossesses
sous antirétroviraux, mis en place depuis janvier 1989, aucune augmentation du risque de
malformations congénitales suite à une exposition à Kaletra n’a été rapportée chez plus de
1 000 femmes exposées au cours du 1
er
trimestre. La prévalence des malformations congénitales suite
à une exposition au lopinavir, quel que soit le trimestre, est comparable à celle observée dans la
population générale. Aucun type de malformations congénitales évocateur d’une étiologie commune
n’a été observé. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Sur la base des données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans
l’espèce humaine. Le lopinavir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.
Allaitement
Des études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage
éventuel de ce médicament dans le lait maternel humain n’a pas été établi. En règle générale, il est
recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leurs enfants afin d’éviter la
transmission post-natale du VIH.
Fertilité
Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité. Aucune donnée chez l’Homme
concernant l’effet du lopinavir/ritonavir sur la fertilité n’est disponible.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets de Kaletra sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été
étudiés. Les patients doivent être informés que des nausées ont été rapportées lors de traitements par
Kaletra (voir rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
a. Résumé du profil de sécurité
La sécurité d’emploi de Kaletra a été évaluée au cours d’études cliniques de phase II-IV chez plus de
2 600 patients, dont plus de 700 ont reçu une posologie de 800/200 mg (6 capsules ou 4 comprimés)
une fois par jour. Dans certaines études, avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
(INTI), Kaletra était également associé à l’éfavirenz ou à la névirapine.
La diarrhée, les nausées et vomissements, l’hypertriglycéridémie et l’hypercholestérolémie ont été les
effets indésirables les plus fréquemment liés au traitement par Kaletra durant ces études. Le risque de
diarrhée peut être plus élevé avec la posologie de Kaletra en une prise par jour. La diarrhée, les
nausées et les vomissements peuvent survenir au début du traitement tandis que l’hypertriglycéridémie
et l’hypercholestérolémie peuvent survenir plus tardivement. La survenue d’effets indésirables liés au
traitement a conduit à une sortie prématurée des études de phase II-IV pour 7 % des patients.
Il est important de noter que des cas de pancréatites ont été rapportés chez les patients traités par
Kaletra, parmi lesquels certains présentaient une hypertriglycéridémie. De plus, de rares
74
augmentations de l’intervalle PR ont été rapportées pendant le traitement par Kaletra (voir
rubrique 4.4.).
b. Tableau des effets indésirables
Effets indésirables suite aux études cliniques et à l’expérience après commercialisation chez les
patients adultes et enfants :
Les évènements suivants ont été identifiés comme effets indésirables. Le classement par fréquence
comprend tous les effets indésirables rapportés, d’intensité modérée à sévère, quelle que soit
l’évaluation individuelle de la cause. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes
d’organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un
ordre décroissant de gravité : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent
(≥ 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur
la base des données disponibles).
Effets indésirables rapportés chez les adultes
au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation
Classe de systèmes d’organes Fréquence Effets indésirables
Infections et infestations Très fréquent
Fréquent
Infection respiratoire haute
Infection respiratoire basse, infections
cutanées dont cellulite,
folliculite et furoncle
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Fréquent Anémie, leucopénie, neutropénie,
lymphadénopathie
Affections du système
immunitaire
Fréquent
Peu fréquent
Hypersensibilité dont urticaire et angio-
œdème
Syndrome inflammatoire de reconstitution
immunitaire
Affections endocriniennes Peu fréquent Hypogonadisme
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Fréquent
Peu fréquent
Anomalies du glucose sanguin dont diabète
sucré, hypertriglycéridémie,
hypercholestérolémie, perte de poids, perte de
l’appétit
Prise de poids, augmentation de l
’
appétit
Affections psychiatriques Fréquent
Peu fréquent
Anxiété
Rêves anormaux, diminution de la
libido
Affections du système nerveux Fréquent
Peu fréquent
Céphalée (dont migraine), neuropathie (dont
neuropathie périphérique), étourdissement,
insomnie
Accident cérébrovasculaire, convulsions,
dysgueusie, agueusie, tremblement
Affections oculaires
Peu fréquent
Altération de la vision
Affections de l’oreille et du
labyrinthe
Peu fréquent
Acouphène, vertiges
Affections cardiaques Peu fréquent Athérosclérose comme infarctus du myocarde,
bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance de la
valve
tricuspide
75
Affections vasculaires Fréquent
Peu fréquent
Hypertension
Thrombose veineuse profonde
Affections gastro-intestinales Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Diarrhée, nausée
Pancréatite
1
, vomissement, reflux gastro-
œsophagien, gastroentérite et colite, douleur
abdominale (haute et basse), distension
abdominale, dyspepsie, hémorroïdes,
flatulence
Hémorragie gastro-intestinale dont ulcère
gastro-intestinal, duodénite, gastrite et
hémorragie rectale, stomatite et ulcères
buccaux, incontinence fécale, constipation,
bouche sèche
Affections hépatobiliaires Fréquent
Peu fréquent
Hépatite dont augmentation des ASAT,
ALAT, γGT
Ictère, stéatose hépatique, hépatomégalie,
angiocholite, hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Rash incluant éruption maculopapulaire,
dermatite/éruption cutanée dont eczéma et
dermatite séborrhéique, sueurs nocturnes,
prurit
Alopécie, capillarite, vascularite
Syndrome de Stevens-Johnson, érythème
polymorphe
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Fréquent
Peu fréquent
Myalgie, douleur musculo-squelettique dont
arthralgie et douleur dorsale, anomalies
musculaires comme faiblesse musculaire et
spasmes
Rhabdomyolyse, ostéonécrose
Affections du rein et des voies
urinaires
Peu fréquent
Fréquence
indéterminée
Diminution de la clairance de la créatinine,
néphrite, hématurie
Néphrolithiase
Affections des organes de
reproduction et du sein
Fréquent Dysfonctionnement érectile, troubles
menstruels, aménorrhée, ménorragie
Troubles généraux et anomalies
au site d
’
administration
Fréquent Fatigue dont asthénie
1
voir rubrique 4.4 : pancréatites et lipides
c. Description d’effets indésirables particuliers
Le syndrome de Cushing a été rapporté chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de
fluticasone administré par inhalation ou par voie intranasale ; cet effet indésirable pourrait également
survenir avec d’autres corticostéroïdes métabolisés par le cytochrome P450 3A par exemple le
budésonide (voir rubriques 4.4 et 4.5).
76
Une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK), des myalgies, des myosites et rarement des
rhabdomyolyses ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, et particulièrement en association
avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d’un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont aussi été rapportées ; cependant, le
délai d’apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois
après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez des patients avec des facteurs de
risque généralement connus, une infection avancée par le VIH ou une exposition à long terme au
traitement par association d’antirétroviraux. La fréquence de cet effet indésirable est indéterminée
(voir rubrique 4.4).
d. Population pédiatrique
Chez les enfants de deux ans et plus, le profil de sécurité d’emploi est similaire à celui observé chez
les adultes (voir tableau à la section b).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
L’expérience chez l’Homme de surdosage aigu avec Kaletra est limitée.
Les signes de toxicité observés chez les chiens comprennent une salivation, des vomissements, des
diarrhées et/ou des selles anormales. Les signes de toxicité observés chez les souris, les rats, les chiens
comprennent une diminution de l’activité, une ataxie, une émaciation, une déshydratation et des
tremblements.
Il n’existe pas d’antidote spécifique de Kaletra. Le traitement du surdosage est symptomatique et
nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient. L’élimination de la
substance active non absorbée pourra être réalisée, le cas échéant, par un lavage gastrique ou en
administrant des émétiques. L’administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider
l’élimination de la substance non absorbée. Kaletra étant fortement lié aux protéines plasmatiques,
l’intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité significative de substance active est improbable.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, antiviraux pour le traitement des
infections par le VIH, associations, code ATC : J05AR10
77
Mécanisme d’action
Le lopinavir est responsable de l’activité antivirale de Kaletra. Le lopinavir est un inhibiteur des
protéases du VIH-1 et du VIH-2. L’inhibition des protéases du VIH empêche le clivage de la
polyprotéine gag-pol ce qui conduit à la production d’un virus immature, non-infectieux.
Effets sur l’électrocardiogramme
L’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée, randomisée contrôlée contre placebo et contre
comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 39 sujets adultes sains, au
cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3
ème
jour. Les
différences maximales des moyennes [limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 %] du QTcF
par rapport au placebo ont été de 3,6 [6,3] et de 13,1 [15,8] pour respectivement la dose de
400/100 mg deux fois par jour et la dose suprathérapeutique de 800/200 mg deux fois par jour de
lopinavir/ritonavir. L’allongement induit du complexe QRS de 6 ms à 9,5 ms avec la dose élevée de
lopinavir/ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) contribue à l’allongement de l’intervalle QT. Ces
deux traitements ont conduit à des expositions de LPV/r au 3
ème
jour qui étaient approximativement
1,5 et 3 fois plus élevées que celles observées à l’état d’équilibre avec les doses recommandées de
LPV/r en une ou deux fois par jour. Aucun sujet n’a présenté d’allongement du QTcF supérieur ou
égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d’intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement
cliniquement significatif de 500 ms.
Un léger allongement de l’intervalle PR a également été observé le 3
ème
jour chez les sujets recevant
du lopinavir/ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l’intervalle PR par rapport
aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,6 ms et 24,4 ms dans les 12 heures post-dose.
L’intervalle PR maximal a été de 286 ms et aucun sujet n’a présenté de bloc cardiaque du 2
ème
ou du
3
ème
degré (voir rubrique 4.4).
Activité antivirale in vitro
L’activité antivirale in vitro du lopinavir contre des isolats cliniques ou des souches virales de
laboratoire a été testée respectivement sur des lignées sévèrement infectées de cellules
lymphoblastiques et de lymphocytes circulants. En l’absence de sérum humain, la valeur moyenne de
la CI
50
du lopinavir pour cinq souches virales de laboratoire différentes du VIH-1 a été de 19 nM. En
l’absence et en présence de 50 % de sérum humain, la valeur moyenne de la CI
50
du lopinavir pour les
souches de VIH
1 IIIB
dans les cellules MT
4
a été respectivement de 17 nM et de
102 nM. En l’absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI
50
du lopinavir pour plusieurs
isolats VIH-1 cliniques a été de 6,5 nM.
Résistance
Sélection de résistance in vitro
Les souches de VIH-1 de sensibilité diminuée au lopinavir ont été sélectionnées in vitro. Ces souches
ont été exposées in vitro au lopinavir seul et à l’association lopinavir + ritonavir avec des ratios de
concentrations correspondant aux rapports des concentrations plasmatiques observés durant un
traitement par Kaletra. L’analyse phénotypique et génotypique de ces souches montre que la présence
de ritonavir à ces niveaux de concentrations ne contribue pas de façon détectable à la sélection de
virus résistants au lopinavir. L’analyse phénotypique in vitro de la résistance croisée entre le lopinavir
et les autres inhibiteurs de protéase suggère qu’une diminution de la sensibilité au lopinavir est
étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité au ritonavir et à l’indinavir, mais n’est pas
étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité à l’amprénavir, au saquinavir ou au nelfinavir.
Analyse de la résistance chez des patients naïfs aux ARV
Dans les études cliniques avec un nombre limité d’isolats analysés, la sélection de résistance au
lopinavir n’a pas été observée chez les patients naïfs sans résistance primaire à l’inhibiteur de protéase
à l’initiation du traitement. Se reporter aux études cliniques pour une information détaillée.
Analyse de la résistance chez des patients pré-traités par un IP
La sélection d’une résistance au lopinavir chez des patients ayant présenté un échec au traitement par
un inhibiteur de protéase a été caractérisée par l’analyse d’isolats longitudinaux de 19 sujets pré-traités
78
par un inhibiteur de protéase dans 2 études de phase II et une étude de phase III, qui avaient présenté
soit une suppression virologique incomplète soit un rebond virologique après une réponse initiale à
Kaletra et qui présentaient une augmentation de la résistance in vitro entre la réponse initiale et le
rebond (définie comme l’émergence de nouvelles mutations ou une modification de 2 fois de la
sensibilité phénotypique au lopinavir). L’augmentation de la résistance a été plus fréquente chez les
sujets dont les isolats initiaux présentaient plusieurs mutations associées à l’inhibiteur de protéase,
mais une sensibilité initiale au lopinavir réduite de < 40 fois. Les mutations émergentes les plus
fréquentes ont été les mutations V82A, I54V et M46I. Les mutations L33F, I50V et V32I associées à
I47V/A ont également été observées. Les 19 isolats ont montré une augmentation de 4,3 fois de la CI
50
comparativement aux isolats initiaux (augmentation de 6,2 à 43 fois par rapport au virus sauvage).
Analyse de la sensibilité génotypique des souches virales de sensibilité phénotypique diminuée au
lopinavir, sélectionnées par les autres inhibiteurs de protéase. L’activité antivirale du lopinavir in vitro
sur 112 isolats cliniques de patients en échec d’une monothérapie ou d’un traitement avec une ou
plusieurs antiprotéases a été évaluée. Dans cet échantillon, les mutations suivantes du gène de la
protéase du VIH ont été associées à une réduction in vitro de la sensibilité au lopinavir : L10F/I/R/V,
K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V et L90M. La médiane
de la CE
50
du lopinavir pour ces isolats présentant de 0 à 3, de 4 à 5, de 6 à 7 et de 8 à 10 mutations sur
les positions des acides aminés citées précédemment, a été respectivement de 0,8 ; 2,7 ; 13,5 et
44,0 fois supérieure à la CE
50
pour le virus de type sauvage. Les 16 souches virales ayant montré une
modification supérieure à 20 fois de leur sensibilité comportaient toutes des mutations au niveau des
positions 10, 54, 63 et 82 et/ou 84. De plus, une médiane de 3 mutations a été observée au niveau des
acides aminés positionnés en 20, 24, 46, 53, 71 et 90. En plus des mutations décrites ci-dessus, les
mutations V32I et I47A ont été observées dans les cas de rebond virologique avec une réduction de la
sensibilité au lopinavir chez des patients pré-traités par un inhibiteur de protéase recevant un
traitement par Kaletra et les mutations I47A et L76V ont été observées sur des isolats de rebond
virologique présentant une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients recevant un
traitement par Kaletra.
Les conclusions concernant la pertinence de chaque mutation ou des profils de mutations sont sujettes
à modification en fonction de données futures, et il est recommandé de toujours consulter les règles
d’interprétation en vigueur pour analyser les résultats d’un test de résistance.
Activité antivirale de Kaletra chez les patients en échec d’un traitement par un inhibiteur de protéase
La diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir a été évaluée en relation avec la réponse
virologique à un traitement par Kaletra, en se référant aux résultats initiaux de l’analyse génotypique
et phénotypique, chez 56 patients en multi-échec d’antiprotéases. La CE
50
du lopinavir pour les 56
souches virales initiales isolées a été de 0,6 à 96 fois supérieure à la CE
50
pour le virus VIH de type
sauvage. Après 48 semaines de traitement avec Kaletra, l’éfavirenz et des inhibiteurs nucléosidiques
de la transcriptase inverse, une charge virale 400 copies/ml a été observée chez 93 % (25/27), 73 %
(11/15), et 25 % (2/8) des patients avec respectivement une réduction de la sensibilité initiale au
lopinavir, à 10 fois, de 10 à 40 fois, et de plus de 40 fois. De plus, une réponse virologique a été
observée chez 91 % (21/23), 71 % (15/21) et 33 % (2/6) des patients qui présentaient respectivement
de 0 à 5, de 6 à 7, et de 8 à 10 mutations aux positions précédemment citées sur le gène de la protéase
du VIH, associées à une réduction de la sensibilité au lopinavir. Ces patients n’ayant pas été
préalablement exposés ni au Kaletra ni à l’éfavirenz, une partie de la réponse virologique peut être
attribuée à l’activité antivirale de l’éfavirenz, particulièrement pour les patients présentant des virus
hautement résistants au lopinavir. Cette étude ne comprenait pas de groupe témoin dans lequel les
patients ne recevaient pas Kaletra.
Résistance croisée
Activité des autres inhibiteurs de protéase contre les isolats ayant développé une augmentation de la
résistance au lopinavir après un traitement par Kaletra chez les patients pré-traités par un IP : la
présence d’une résistance croisée à d’autres inhibiteurs de protéase a été analysée dans 18 cas de
rebond virologique ayant développé une résistance au lopinavir au cours de 3 études de phase II et
d’une étude de phase III de Kaletra chez des patients pré-traités par un inhibiteur de protéase.
79
L’augmentation médiane de la CI
50
du lopinavir pour ces 18 isolats initialement et lors du rebond a été
respectivement de 6,9 et 63 fois comparativement au virus sauvage. En règle générale, les isolats
prélevés lors des rebonds virologiques sont restés stables (s’ils présentaient une résistance croisée
initiale) ou ont développé une résistance croisée importante à l’indinavir, au saquinavir et à
l’atazanavir. Des diminutions modestes de l’activité de l’amprénavir ont été observées, avec une
augmentation médiane de la CI
50
de 3,7 fois dans les isolats initiaux à 8 fois dans les isolats prélevés
lors des rebonds virologiques. Les isolats sont restés sensibles au tipranavir, avec une augmentation
médiane de la CI
50
de 1,9 fois dans les isolats initiaux et de 1,8 fois dans les isolats prélevés lors des
rebonds virologiques comparativement au virus sauvage. Veuillez consulter le Résumé des
Caractéristiques du Produit d’Aptivus pour plus d’informations sur l’utilisation du tipranavir, y
compris les prédicteurs génotypiques de la réponse, dans le traitement de l’infection par le VIH-1
résistante au lopinavir.
Résultats cliniques
Les effets de Kaletra (en association avec d’autres médicaments antirétroviraux) sur les marqueurs
biologiques (charge virale et taux de cellules T CD
4+
), ont été étudiés au cours d’études cliniques
contrôlées d’une durée de 48 à 360 semaines.
Chez l’adulte
Patients naïfs de tout traitement antirétroviral
L’étude M98-863 était une étude randomisée en double aveugle menée chez 653 patients naïfs de
traitement antirétroviral recevant Kaletra (400/100 mg, deux fois par jour) ou nelfinavir (750 mg trois
fois par jour) en association à la stavudine et la lamivudine. La valeur initiale moyenne du taux de
cellules T CD
4+
était de 259 cellules/mm
3
(de 2 à 949 cellules/mm
3
) et la valeur moyenne initiale de la
charge virale était de 4,9 log
10
copies/ml (de 2,6 à 6,8 log
10
copies/ml).
Tableau 1
Résultats à la semaine 48 : étude M98-863
Kaletra (N = 326) Nelfinavir (N = 327)
Charge virale
<
40
0
copie
s/ml*
7
5
%
6
3
%
Charge virale
<
5
0
copie
s/ml*†
6
7
%
5
2
%
Augmentation moyenne du taux de
cellules T CD
4+
par rapport à la
valeur initiale (cellules/mm
3
)
207 195
* analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique
† p < 0,001
Cent treize patients traités par nelfinavir et 74 patients traités par lopinavir/ritonavir avaient une charge
virale supérieure à 400 copies/ml bien que sous traitement de la semaine 24 à la semaine 96. Parmi ces
patients, les isolats de 96 patients traités par nelfinavir et 51 patients traités par lopinavir/ritonavir ont
pu être amplifiés pour test de résistance. Une résistance au nelfinavir, définie par la présence de la
mutation D30N ou L90M au niveau de la protéase, a été observée chez 41/96 (43 %) patients. Une
résistance au lopinavir, définie par la présence de mutations sur le site primaire ou actif de la protéase
(voir ci-dessus) a été observée chez 0/51 (0 %) patients. L’absence de résistance au lopinavir a été
confirmée par analyse phénotypique.
L’étude M05-730 était une étude randomisée, en ouvert, multicentrique évaluant le traitement par
Kaletra 800/200 mg une fois par jour par rapport à Kaletra 400/100 mg deux fois par jour, en
association avec le ténofovir TDF (300 mg une fois par jour, équivalent à 245 mg de ténofovir
disoproxil) et l’emtricitabine (200 mg une fois par jour), chez 664 patients naïfs de traitement
antirétroviral. Du fait de l’interaction pharmacocinétique entre Kaletra et le ténofovir (voir
rubrique 4.5), les résultats de cette étude pourraient ne pas être strictement extrapolables lorsque
80
d’autres médicaments antirétroviraux sont associés à Kaletra. Les patients ont été randomisés (1:1)
pour recevoir Kaletra 800/200 mg une fois par jour (333 patients) ou Kaletra 400/100 mg deux fois par
jour (331 patients). Une stratification supplémentaire a été réalisée dans chacun des groupes
(comprimé versus capsule molle, 1:1). Pendant les 8 premières semaines de l’étude, les patients ont
reçu soit les comprimés, soit les capsules molles puis tous les patients ont reçu les comprimés en une
ou deux fois par jour jusqu’à la fin de l’étude. Selon le protocole, la non-infériorité de l’administration
en une prise par jour par rapport à celle en deux prises par jour était démontrée si la limite inférieure
de l’intervalle de confiance (IC à 95 %) pour la différence de pourcentage des répondeurs (« une fois
par jour » moins « deux fois par jour ») excluait -12 % à la semaine 48. L’âge moyen des patients
inclus était de 39 ans (de 19 à 71 ans) ; 75 % étaient de type Caucasien et 78 % des hommes. La valeur
initiale moyenne du taux de cellules T CD
4+
était de 216 cellules/mm
3
(de 20 à 775 cellules/mm
3
) et
celle de la charge virale de 5,0 log
10
copies/ml (de 1,7 à 7,0 log
10
copies/ml).
Tableau 2
Pourcentage de répondeurs (charge virale < 50 copies/ml) à la semaine 48 et à la semaine 96
Semaine
48
Semaine
96
1 fois/j 2 fois/j Différence
[IC à 95 %]
1 fois/j 2 fois/j Différence
[IC à
95 %]
Patients
n’ayant pas
terminé
l
’
étude
=
échec
257/333
(77,2 %)
251/331
(75,8 %)
1,3 %
[-5,1 ; 7,8]
216/333
(64,9 %)
229/331
(69,2 %)
-4,3 %
[-11,5 ; 2,8]
Données
observées
257/295
(87,
1
%
)
250/280
(89,
3
%
)
-2,2 %
[
-
7,4
;
3,1]
216/247
(87,
4
%
)
229/248
(92,
3
%
)
-4,9 %
[
-
10,2
;
0,4]
Augmentation
moyenne du
taux de
cellules T
CD
4+
par
rapport à la
valeur initiale
(cellules/mm
3
)
186 198 238 254
Au cours des 96 semaines de traitement, les résultats des tests génotypiques de résistance ont été
disponibles pour 25 patients du groupe « une fois par jour » et pour 26 patients du groupe « deux fois
par jour » qui étaient en échec virologique. Dans le groupe « une fois par jour », aucun patient n’a
présenté de résistance au lopinavir ; dans le groupe « deux fois par jour », 1 patient qui avait une
résistance primaire à l’inhibiteur de protéase à l’initiation du traitement, a présenté une résistance
additionnelle au lopinavir durant l’étude.
Une réponse virologique prolongée à Kaletra (associé à des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques
de la transcriptase inverse) a également été observée au cours d’une étude de phase II (M97-720) à
360 semaines de traitement. Cent patients ont été initialement traités par Kaletra au cours de l’étude
(dont 51 patients par 400/100 mg deux fois par jour et 49 patients soit par 200/100 mg deux fois par
jour soit par 400/200 mg deux fois par jour). Tous les patients sont passés à la dose de Kaletra de
400/100 mg deux fois par jour, en ouvert, entre la semaine 48 et la semaine 72. Trente-neuf patients
(39 %) ont arrêté l’étude, pour 16 d’entre eux (16 %) en raison d’effets indésirables, dont un associé
au décès du patient. Soixante-et-un patients ont terminé l’étude (35 patients ont reçu la dose
recommandée de 400/100 mg deux fois par jour pendant toute la durée de l’étude).
81
Tableau 3
Résultats à la semaine 360 : étude M97-720
Kaletra (N = 100)
Charge virale
<
40
0
copie
s/ml
6
1
%
Charge virale
<
5
0
copie
s/ml
5
9
%
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD
4+
par
rapport à la valeur initiale (cellules/mm
3
)
501
Au cours des 360 semaines de traitement, l’analyse génotypique des isolats viraux conduite avec
succès chez 19 des 28 patients avec une charge virale confirmée supérieure à 400 copies/ml n’a pas
mis en évidence de mutation sur le site primaire ou actif de la protéase (acides aminés en position 8,
30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 et 90) ou de résistance phénotypique à l’inhibiteur de la protéase.
Patients pré-traités par des antirétroviraux
L’étude M06-802 était une étude randomisée, en ouvert comparant la sécurité d’emploi, la tolérance et
l’activité antirétrovirale de l’administration en une prise par jour et deux prises par jour du
lopinavir/ritonavir en comprimé chez 599 patients ayant une charge virale détectable malgré un
traitement antiviral en cours. Les patients n’avaient jamais été pré-traités par le lopinavir/ritonavir. Ils
ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit 800/200 mg de lopinavir/ritonavir en une prise par jour
(n = 300) soit 400/100 mg de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour (n = 299). Les patients avaient
reçu également au moins deux inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse
sélectionnés par les investigateurs. La population incluse dans l’étude était une population peu exposée
aux inhibiteurs de la protéase avec plus de la moitié des patients n’ayant jamais reçu d’inhibiteurs de
la protéase au préalable et environ 80 % des patients présentant une souche virale avec moins de
3 mutations aux inhibiteurs de la protéase. L’âge moyen des patients inclus était de 41 ans (de 21 à
73 ans) ; 51 % étaient de type Caucasien et 66 % des hommes. À l’inclusion, la valeur moyenne du
taux de cellules T CD4
+
était de 254 cellules/mm
3
(de 4 à 952 cellules/mm
3
) et celle de la charge virale
était de 4,3 log
10
copies/ml (de 1,7 à 6,6 log
10
copies/ml). Environ 85 % des patients avaient une charge
virale < 100 000 copies/ml.
Tableau 4
Réponse virologique des sujets de l’étude 802 à la semaine 48
1 fois/j 2 fois/j Différence
[IC à 95 %]
Patients n’ayant pas terminé
l
’
étude
=
échec
171/300
(5
7
%
)
161/299
(53,
8
%
)
3,2 %
[
-
4,8
;
11,1]
Données observées 171/225
(76,
0
%
)
161/233
(72,
2
%
)
3,8 %
[
-
4,3
;
11,9]
Augmentation moyenne du taux de
cellules T CD
4+
par rapport à la valeur
initiale (cellules/mm
3
)
135 122
Au cours des 48 semaines de traitement, les résultats des tests génotypiques de résistance ont été
disponibles pour 75 patients du groupe « une fois par jour » et pour 75 patients du groupe « deux fois
par jour » qui étaient en échec virologique. Dans le groupe « une fois par jour », 6/75 (8 %) patients
ont présenté de nouvelles mutations primaires à l’inhibiteur de protéase (codons 30, 32, 48, 50, 82, 84,
90) comme 12/77 (16 %) patients dans le groupe « deux fois par jour ».
Chez l’enfant
L’étude M98-940 était une étude en ouvert réalisée chez 100 enfants avec la forme liquide de Kaletra
dont 44 % des patients étaient naïfs et 56 % pré-traités. Tous les patients étaient naïfs aux inhibiteurs
82
non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été randomisés et répartis dans deux
groupes recevant soit 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m
2
de surface corporelle ou 300 mg
de lopinavir/75 mg de ritonavir par m
2
de surface corporelle. Les patients naïfs ont également reçu des
inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients pré-traités ont reçu de la névirapine et
jusqu’à deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. La sécurité, l’efficacité et le profil
pharmacocinétique des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de traitement pour
chaque patient. Par la suite, tous les patients ont continué avec une posologie de 300/75 mg par m
2
de
surface corporelle. Les patients présentaient un âge moyen de 5 ans (de 6 mois à 12 ans), 14 patients
avaient moins de 2 ans et 6 patients un an ou moins. La valeur moyenne du taux initial de cellules T
CD
4+
était de 838 cellules/mm
3
et la charge virale plasmatique initiale avait une valeur moyenne de
4,7 log
10
copies/ml.
Tableau 5
Résultats à la semaine 48 : étude M98-940
Patients naïfs
d’antirétroviraux (N = 44)
Patients pré-traités (N = 56)
Charge virale
<
40
0
copie
s/ml
8
4
%
7
5
%
Augmentation moyenne du
taux de cellules T CD
4+
par
rapport à la valeur initiale
(cellules/mm
3
)
404 284
L’étude KONCERT/PENTA 18 est une étude prospective, multicentrique, randomisée, en ouvert, qui a
évalué le profil pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’administration en deux prises
par jour versus une prise par jour de comprimés à 100 mg/25 mg de lopinavir/ritonavir, les doses étant
administrées en fonction du poids, dans le cadre d’un traitement par association d’antirétroviraux chez
des enfants infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés (n = 173). Les enfants étaient éligibles
s’ils étaient âgés de moins de 18 ans, d’un poids ≥ 15 kg, sous traitement par association
d’antirétroviraux incluant le lopinavir/ritonavir, avec une charge virale < 50 copies/ml depuis au moins
24 semaines et capables d’avaler des comprimés. À la semaine 48, l’efficacité et la sécurité d’emploi de
l’administration chez l’enfant de comprimés à 100 mg/25 mg de lopinavir/ritonavir en deux prises par
jour (n = 87) étaient similaires aux résultats obtenus dans les études déjà réalisées chez l’adulte et chez
l’enfant avec une administration de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour. Le pourcentage de
patients avec un rebond virologique confirmé > 50 copies/ml durant les 48 semaines de suivi était
supérieur chez les enfants recevant lopinavir/ritonavir en une prise par jour (12%) que chez les patients
recevant la dose en deux prises par jour (8%, p = 0,19), principalement en raison d’une plus faible
observance dans le groupe en une prise par jour. Les différences de paramètres pharmacocinétiques
entre ces deux schémas d’administration renforcent les données d’efficacité en faveur d’une
administration en deux prises par jour (voir rubrique 5.2).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir associé au ritonavir ont été évaluées chez des adultes
volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH ; aucune différence significative n’a été
observée entre les deux groupes. Le lopinavir est essentiellement métabolisé par l’isoforme CYP3A.
Le ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir, et augmente donc les concentrations plasmatiques du
lopinavir. Au cours des essais cliniques, l’administration de Kaletra à la posologie de 400/100 mg
deux fois par jour, chez les patients infectés par le VIH, permet d’obtenir des concentrations moyennes
de lopinavir à l’état d’équilibre de 15 à 20 fois supérieures à celles du ritonavir. Les taux plasmatiques
de ritonavir représentent moins de 7 % de ceux obtenus après une dose de ritonavir de 600 mg deux
fois/jour. La CE
50
antivirale in vitro du lopinavir est environ 10 fois inférieure à celle du ritonavir.
L’activité antivirale de Kaletra est, par conséquent, due au lopinavir.
83
Absorption
Plusieurs doses de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour pendant 2 semaines et sans restriction
alimentaire ont produit un pic plasmatique moyen SD (C
max
) de lopinavir de 12,3 5,4 g/ml, atteint
approximativement 4 heures après l’administration. À l’état d’équilibre, les concentrations moyennes
avant la prise du matin étaient de 8,1 5,7 g/ml. L’ASC du lopinavir sur un intervalle de 12 heures
présentait une valeur moyenne de 113,2 60,5 g•h/ml. La biodisponibilité absolue du lopinavir
associé au ritonavir n’a pas été établie chez l’Homme.
Effets de l’alimentation sur l’absorption orale
Une administration d’une dose unique de Kaletra comprimé à la posologie de 400/100 mg, au cours
d’un repas hyperlipidique (872 kcal, composé de 56 % de lipides) n’a entraîné aucune modification
significative ni de la C
max
ni de l’ASC
inf
par comparaison aux valeurs obtenues après une
administration à jeun. Par conséquent, Kaletra comprimé peut être administré au cours ou en dehors
des repas. Kaletra comprimé a également montré une moindre variabilité pharmacocinétique quel que
soit le régime alimentaire par comparaison à Kaletra capsule molle.
Distribution
À l’état d’équilibre, la liaison protéique du lopinavir est approximativement de 98 à 99 %. Le lopinavir
se lie à la fois à l’alpha-1-glycoprotéine acide (-1GPA) et à l’albumine, avec toutefois une affinité
supérieure pour l’-1GPA. À l’état d’équilibre, la liaison protéique reste constante pour la fourchette
de concentrations obtenue à la posologie de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour et elle est
comparable chez les sujets sains et les patients séropositifs pour le VIH.
Biotransformation
Les expériences in vitro menées sur les microsomes hépatiques humains ont montré que le lopinavir
subit principalement un métabolisme oxydatif. Le lopinavir est fortement métabolisé par le système
hépatique du cytochrome P450, presque exclusivement par l’isoenzyme CYP3A. Le ritonavir étant un
inhibiteur puissant de l’isoenzyme CYP3A, il inhibe donc le métabolisme du lopinavir et augmente ses
concentrations plasmatiques. Une étude chez l’Homme avec du lopinavir radiomarqué au
14
C a montré
que 89 % de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de Kaletra était due à
la molécule mère. Au moins 13 métabolites oxydatifs du lopinavir ont été identifiés chez l’Homme.
Les épimères 4-oxo et 4-hydroxy métabolites représentent les métabolites principaux dotés d’une
activité antivirale, mais correspondent seulement à de faibles quantités de la radioactivité plasmatique
totale. L’effet inducteur enzymatique du ritonavir a été démontré, ce qui entraîne une induction de son
propre métabolisme, et probablement l’induction du métabolisme du lopinavir. Les paliers de
concentrations de lopinavir diminuent avec le temps après plusieurs doses, et se stabilisent environ
après 10 jours à 2 semaines.
Élimination
Après une dose de 400/100 mg de
14
C lopinavir /ritonavir, environ 10,4 2,3 % et 82,6 2,5 % de la
dose administrée de
14
C lopinavir ont été respectivement retrouvés dans les urines et dans les fèces.
Environ 2,2 % et 19,8 % de la dose administrée de lopinavir inchangés ont été retrouvés dans les
urines et dans les fèces. Après plusieurs doses, moins de 3 % de la dose de lopinavir se retrouvaient
inchangés dans les urines. La demi-vie effective (du pic à la vallée) du lopinavir sur un intervalle de
doses de 12 heures était de 5 à 6 heures en moyenne, et la clairance orale apparente (Cl/F) du lopinavir
était de 6 à 7 l/h.
Administration en une prise par jour : les données pharmacocinétiques de Kaletra en une prise par jour
ont été évaluées chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement antirétroviral. Kaletra
800/200 mg a été administré en association avec 200 mg d’emtricitabine et 300 mg de ténofovir DF,
en une prise par jour pour les trois antirétroviraux. L’administration répétée de Kaletra 800/200 mg
une fois par jour, pendant deux semaines, sans contrainte d’alimentation chez 16 patients, a conduit à
un pic de concentration plasmatique (C
max
) moyenne du lopinavir de 14,8 + 3,5 g/ml, survenant
6 heures environ après la prise. La concentration résiduelle (C
rés
) moyenne à l’équilibre avant la prise
du matin était de 5,5 + 5,4 g/ml. L’ASC sur 24h du lopinavir était de 206,5 + 89,7 gh/ml.
84
En comparaison avec l’administration en deux prises par jour, l’administration en une prise par jour
est associée à une diminution d’environ 50 % des C
min
et C
rés
.
Populations particulières
Enfants
Les données de pharmacocinétique sont limitées chez les enfants de moins de 2 ans. La
pharmacocinétique de Kaletra solution buvable à la posologie de 300/75 mg/m
2
deux fois par jour et
230/57,5 mg/m
2
deux fois par jour a été étudiée chez 53 enfants au total, âgés de 6 mois à 12 ans. À
l’état d’équilibre, les valeurs moyennes de l’ASC, de la C
max
et de la C
min
de lopinavir ont été
respectivement de 72,6 31,1 gh/ml, 8,2 2,9 g/mL et 3,4 2,1 g/ml, après une posologie de
Kaletra solution buvable de 230/57,5 mg/m
2
deux fois par jour sans névirapine (n = 12) et
respectivement de 85,8 36,9 gh/ml, 10,0 3,3 g/mL et 3,6 3,5 g/ml, après une posologie de
Kaletra solution buvable a de 300/75 mg/m
2
deux fois par jour avec névirapine (n = 12). La posologie
de Kaletra de 230/57,5 mg/m
2
deux fois par jour sans névirapine et le schéma thérapeutique à la
posologie de 300/75 mg/m
2
deux fois par jour avec névirapine entraîne des concentrations
plasmatiques de lopinavir comparables à celles obtenues chez les patients adultes ayant reçu la
posologie 400/100 mg deux fois par jour sans névirapine.
Sexe, race et âge
La pharmacocinétique de Kaletra n’a pas été étudiée chez les sujets âgés. Aucune différence
pharmacocinétique en relation avec l’âge ou le sexe n’a été observée chez les patients adultes. Des
différences pharmacocinétiques dues à l’origine ethnique n’ont pas été identifiées.
Grossesse et postpartum
Dans une étude de pharmacocinétique en ouvert, 12 femmes enceintes infectées par le VIH qui étaient
à moins de 20 semaines de grossesse et initialement sous traitement par association d’antirétroviraux
ont reçu 400/100 mg de lopinavir/ritonavir (deux comprimés à 200/50 mg) deux fois par jour jusqu’à
30 semaines de grossesse. À 30 semaines de grossesse, la posologie a été augmentée à 500/125 mg
(deux comprimés à 200/50 mg plus un comprimé à 100/25 mg) deux fois par jour jusqu’à 2 semaines
après l’accouchement. Les concentrations plasmatiques de lopinavir ont été mesurées sur quatre
périodes de 12 heures au cours du deuxième trimestre (20 à 24 semaines de grossesse), du troisième
trimestre avant augmentation de la posologie (30 semaines de grossesse), du troisième trimestre après
augmentation de la posologie (32 semaines de grossesse), et 8 semaines après l’accouchement.
L’augmentation de la posologie n’a pas entrainé d’augmentation significative de la concentration
plasmatique de lopinavir.
Dans une autre étude de pharmacocinétique en ouvert, 19 femmes enceintes infectées par le VIH ont
reçu pendant la grossesse 400/100 mg de lopinavir/ritonavir deux fois par jour dans le cadre d’un
traitement par association d’antirétroviraux débuté avant la conception. Des échantillons de sang ont
été prélevés avant administration des doses (pré-doses) et à plusieurs reprises sur une période de
12 heures au trimestre 2 et au trimestre 3, à la naissance, et 4 à 6 semaines après l’accouchement (chez
les femmes qui ont continué le traitement après l’accouchement) pour une analyse pharmacocinétique
des concentrations plasmatiques des fractions totale et libre de lopinavir.
Les données pharmacocinétiques chez les femmes enceintes infectées par le VIH-1 ayant reçu des
comprimés à 400/100 mg de lopinavir/ritonavir deux fois par jour sont présentées dans le tableau 6
(voir rubrique 4.2).
85
Tableau 6
Paramètres
pharmacocinétiques moyens (%CV) à l
’
état d
’
équilibre du lopinavir
chez les femmes enceintes infectées par le VIH
Paramètres
pharmacocinétiques
2
ème
trimestre
n = 17*
3
ème
trimestre
n = 23
Postpartum
n = 17**
ASC
0-12
μgh/mL
68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3)
C
max
7,9 (21,1)
7,5 (18,7)
9,8 (24,3)
C
pré
-
doses
μg/mL
4,7 (25,2)
4,3 (39,0)
6,5 (40,4)
* n = 18 pour C
max
** n
=
16 pour C
pré
-
doses
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de Kaletra n’a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale,
toutefois, comme la clairance rénale de lopinavir est négligeable, une diminution de la clairance totale
est improbable chez les patients insuffisants rénaux.
Insuffisance hépatique
Dans une étude à doses répétées de lopinavir/ritonavir 400/100 mg, deux fois par jour, les paramètres
pharmacocinétiques à l’équilibre du lopinavir chez les patients infectés par le VIH présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée ont été comparés à ceux des patients infectés par le VIH
présentant une fonction hépatique normale. Une augmentation limitée d’environ 30 % des
concentrations totales en lopinavir a été observée, cependant aucun retentissement clinique n’est
attendu (voir rubrique 4.2).
5.3 Données de sécurité précliniques
Les études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et les chiens ont permis d’identifier les
organes cibles principaux tels que le foie, les reins, la thyroïde, la rate et les hématies circulantes. Des
modifications hépatiques à type d’hypertrophie cellulaire avec un phénomène de dégénérescence
focale ont été observées. Pendant la période d’exposition, ces modifications ont été comparables ou
inférieures à celles observées durant la période d’exposition clinique chez l’Homme, les doses chez
l’animal étaient de plus de 6 fois celles de la dose thérapeutique recommandée. Une dégénérescence
tubulaire rénale légère a été observée uniquement chez la souris pour une exposition égale au moins à
deux fois la dose recommandée chez l’Homme ; les reins n’ont pas été endommagés chez les rats et les
chiens. La réduction de la thyroxine sérique a entraîné une augmentation de la libération de la TSH
aboutissant à une hypertrophie de la cellule folliculaire de la glande thyroïde des rats. Ces
modifications ont été réversibles lors de l’interruption de la substance active et n’ont pas été observées
chez la souris ni chez le chien. Un test de Coombs négatif avec anisocytose et poïkilocytose a été
observé chez le rat mais pas chez la souris ni chez le chien. Une splénomégalie avec histiocytose est
apparue chez le rat, mais pas chez les autres espèces animales. Le cholestérol sérique a été augmenté
chez les rongeurs mais pas chez les chiens, alors que les triglycérides ont été augmentés seulement
chez la souris.
Au cours d’études in vitro, les canaux potassiques cardiaques humains clonés (HERG) ont été inhibés
de 30 % aux concentrations testées les plus élevées de lopinavir/ritonavir, celles-ci correspondent à
une exposition de 7 fois les pics de concentrations plasmatiques des fractions totales de lopinavir et de
15 fois les pics de concentrations plasmatiques de la fraction libre de lopinavir atteints chez l’Homme
à la dose thérapeutique maximale recommandée. En revanche, des concentrations similaires de
lopinavir/ritonavir n’ont démontré aucun retard de repolarisation des fibres cardiaques de Purkinje de
chien. Des concentrations plus basses de lopinavir/ritonavir n’ont pas entraîné de blocage significatif
du courant potassique (HERG). Les études de distribution tissulaire conduites chez le rat ne suggèrent
pas de rétention significative de la substance active au niveau cardiaque, l’ASC cardiaque à 72 heures
représentait approximativement 50 % de l’ASC mesurée au niveau plasmatique. Par conséquent, il est
raisonnable de s’attendre à ce que les concentrations cardiaques de lopinavir ne soient pas
significativement supérieures aux concentrations plasmatiques.
86
Chez le chien, des ondes U proéminentes ont été observées sur l’électrocardiogramme associées à un
intervalle PR prolongé et à une bradycardie. Il a été suggéré que ces effets étaient attribués à un
désordre électrolytique.
La pertinence clinique de ces données pré-cliniques n’est pas connue, toutefois, les effets cardiaques
potentiels du médicament chez l’Homme ne peuvent être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Chez le rat, une embryo-fœtotoxicité (avortement, diminution de la viabilité fœtale, diminution du
poids du fœtus, augmentation des variations du squelette) et une toxicité du développement postnatal
(diminution de la survie des ratons) ont été observées aux doses materno-toxiques. L’exposition
systémique de lopinavir/ritonavir aux dosages materno-toxiques et toxiques pour le développement
postnatal a été inférieure à l’exposition thérapeutique destinée à l’Homme.
Des études de carcinogenèse à long terme de l’association lopinavir/ritonavir menées chez la souris ont
révélé une induction mitogénique, non génotoxique, de tumeurs du foie généralement considérée comme
ayant peu de pertinence sur le risque chez l’Homme.
Des études de carcinogenèse menées chez le rat n’ont pas révélé de potentiel tumoral. L’association
lopinavir/ritonavir ne s’est révélée ni mutagène ni clastogène sur une batterie de tests réalisés in vitro
et in vivo comportant notamment le test d’Ames, le test sur lymphome de souris, le test du
micronucléus sur la souris et le test d’aberrations chromosomiques sur cultures de lymphocytes
humains.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Les comprimés contiennent :
Copovidone,
Laurate de sorbitan,
Silice colloïdale anhydre,
Fumarate de stéaryle sodique,
Pelliculage :
Hypromellose,
Dioxyde de titane,
Macrogols type 400 (polyethylèneglycol 400),
Hydroxypropyl cellulose,
Talc,
Silice colloïdale anhydre,
Macrogols type 3350 (polyéthylèneglycol 3350),
Oxyde ferrique rouge E172,
Polysorbate 80.
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
Conditionnements en flacon : 4 ans.
Conditionnements en plaquette : 3 ans.
87
6.4 Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) munis d’un bouchon en propylène. Chaque flacon
contient 120 comprimés.
Deux tailles de conditionnement sont disponibles :
- 1 flacon de 120 comprimés pelliculés
- Conditionnement multiple contenant 360 comprimés pelliculés (3 flacons de 120)
Plaquettes en polychlorure de vinyle (PVC) avec film de fluoropolymère
Deux présentations de conditionnement sont disponibles :
- Boîte contenant 120 comprimés pelliculés
- Conditionnement multiple contenant 120 comprimés pelliculés (3 étuis de 40)
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/172/004
EU/1/01/172/005
EU/1/01/172/007
EU/1/01/172/008
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 mars 2001
Date du dernier renouvellement : 20 mars 2011
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu .
88
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kaletra 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé de Kaletra contient 100 mg de lopinavir associé à 25 mg de ritonavir qui
agit en potentialisant la pharmacocinétique du lopinavir.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé rose pâle gravé de « AC » d’un côté.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Kaletra est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des
adultes, des adolescents et des enfants âgés de plus de deux ans infectés par le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH-1).
Chez les patients infectés par le VIH-1 et déjà traités par des inhibiteurs de protéase, le recours au
Kaletra devrait être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et sur l’historique du
traitement des patients (voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Kaletra doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le
VIH.
Kaletra comprimé doit être avalé en entier sans être ni mâché, ni coupé, ni broyé.
Posologie
Adultes et adolescents
La posologie standard recommandée de Kaletra comprimé est de 400/100 mg (deux comprimés de
200/50 mg), deux fois par jour, administrés au cours ou en dehors d’un repas. Chez les patients
adultes, dans les cas où une administration en une prise par jour est considérée comme nécessaire pour
la prise en charge du patient, Kaletra comprimé peut être administré à raison de 800/200 mg
(quatre comprimés de 200/50 mg) une fois par jour au cours ou en dehors d’un repas. L’administration
en une prise par jour devrait être limitée aux patients adultes ayant seulement très peu de mutations
associées aux inhibiteurs de protéase (c’est-à-dire moins de 3 mutations aux inhibiteurs de protéase en
accord avec les résultats de l’étude clinique, voir rubrique 5.1, pour la description complète de la
population) et devrait prendre en compte le risque de moindre maintien de la suppression virologique
(voir rubrique 5.1) et le risque de diarrhée plus élevé par rapport à la posologie standard recommandée
en deux prises par jour (voir rubrique 4.8). La solution buvable est disponible pour les patients
présentant des difficultés à avaler. Veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit
de Kaletra solution buvable pour les recommandations posologiques.
Enfants (âgés de 2 ans et plus)
La posologie adulte de Kaletra comprimé (400/100 mg, deux fois par jour) peut être utilisée chez les
enfants pesant 40 kg ou plus ou ayant une surface corporelle (SC)* de plus de 1,4 m
2
. Chez les enfants
89
pesant moins de 40 kg ou ayant une surface corporelle (SC)* entre 0,5 et 1,4 m
2
et capables d’avaler
des comprimés, se référer aux tableaux de recommandations posologiques ci-dessous. Chez les enfants
ne pouvant pas avaler des comprimés, veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du
Produit de Kaletra solution buvable. Compte-tenu des données actuelles disponibles, Kaletra ne doit
pas être administré en une prise par jour chez les enfants (voir rubrique 5.1).
Avant de prescrire Kaletra 100/25 mg comprimé chez les jeunes enfants, il faut s’assurer de leur
capacité à avaler des comprimés entiers. Si un enfant n’est pas capable d’avaler correctement un
comprimé de Kaletra, il faut prescrire la forme solution buvable de Kaletra.
Le tableau ci-dessous contient les recommandations posologiques pour Kaletra 100/25 mg comprimé,
en fonction du poids et de la surface corporelle (SC)*.
Recommandations posologiques chez l’enfant en cas de traitement sans association
avec éfavirenz ou névirapine*
Poids (kg) Surface corporelle (m
2
) Nombre recommandé de comprimés à
100/25 mg à prendre deux fois par jour
15 à 25
0,5 à < 0,9
2 comprimés (200/50 mg)
> 25 à 35
0,9 à
<
1,4
3 comprimés (300/75 mg)
> 35
1,4
4 comprimés (400/100 mg)
* Les recommandations posologiques en fonction du poids reposent sur des données limitées
Pour plus de commodité pour les patients, la dose recommandée peut être atteinte en utilisant Kaletra
200/50 mg comprimé seul ou en combinaison avec Kaletra 100/25 mg comprimé.
* La surface corporelle peut être calculée grâce à l’équation suivante :
Enfants de moins de 2 ans
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Kaletra chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas encore été
établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune
recommandation posologique ne peut être proposée.
Traitement co-administré : Efavirenz ou névirapine
Le tableau ci-dessous contient les recommandations posologiques pour Kaletra 100/25 mg comprimé,
en fonction de la surface corporelle (SC), en cas d’association avec l’éfavirenz ou la névirapine chez
l’enfant.
Recommandations posologiques chez l’enfant en cas de traitement
associé avec éfavirenz ou névirapine
Surface corporelle (m²) Nombre recommandé de comprimés à
100/25 mg à prendre deux fois par jour
0,5 à
<
0,8
2 comprimés (200/50 mg)
0,8 à
<
1,2
3 comprimés (300/75 mg)
1,2 à
<
1,4
4 comprimés (400/100 mg)
1,4
5 comprimés (500/125 mg)
Pour plus de commodité pour les patients, la dose recommandée peut être atteinte en utilisant Kaletra
200/50 mg comprimé seul ou en combinaison avec Kaletra 100/25 mg comprimé.
SC (m
2
)
=
3600] / (kg)poids x (cm)[taille
90
Insuffisance hépatique
Chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une
augmentation d’environ 30 % de l’exposition au lopinavir a été observée, cependant un retentissement
clinique n’est pas attendu (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère. Kaletra ne doit pas être administré à ces patients (voir
rubrique 4.3).
Insuffisance rénale
La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des
concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et
le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments
soient significativement éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Grossesse et postpartum
Aucun ajustement posologique de lopinavir/ritonavir n’est nécessaire pendant la grossesse et le
postpartum.
L’administration en une prise par jour de lopinavir/ritonavir n’est pas recommandée chez la
femme enceinte en raison du manque de données cliniques et pharmacocinétiques.
Mode d’administration
Les comprimés Kaletra sont administrés par voie orale et doivent être avalés en entier sans être ni
mâchés, ni coupés, ni broyés. Les comprimés Kaletra peuvent être pris au cours ou en dehors d’un
repas.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance hépatique sévère.
Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A
du cytochrome P450. Kaletra ne doit pas être associé aux médicaments dont le métabolisme est
fortement dépendant de l’isoforme CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées
sont associées à des effets indésirables graves ou engageant le pronostic vital. Ces médicaments sont
notamment :
Classe thérapeutique Médicaments de la
classe
thérapeutique
Rationnel
Augmentation des taux de médicaments administrés de manière concomitante
Antagonistes des récepteurs
adrénergiques alpha-1
Alfuzosine Augmentation des concentrations
plasmatiques d’alfuzosine pouvant induire
une hypotension sévère. L’administration
concomitante avec l’alfuzosine est contre-
indiquée
(voir
rubrique
4.5).
91
Anti-angineux Ranolazine Augmentation des concentrations
plasmatiques de ranolazine pouvant
augmenter le risque d’effets indésirables
graves et/ou mettant en jeu le pronostic
vital
(voir rubrique
4.5).
Antiarythmiques Amiodarone,
dronédarone
Augmentation des concentrations
plasmatiques d’amiodarone et de
dronédarone entrainant une augmentation
du risque d’arythmie ou d’autres effets
indésirables graves
(voir rubrique 4.5)
.
Antibiotiques Acide fusidique Augmentation des concentrations
plasmatiques d’acide fusidique.
L’administration concomitante avec l’acide
fusidique est contre-indiquée lorsque
l’acide fusidique est utilisé pour traiter des
infections dermatologiques (voir
rubrique
4.5).
Anticancéreux Nératinib Augmentation des concentrations
plasmatiques de nératinib pouvant
augmenter le risque d’effets indésirables
graves et/ou mettant en jeu le pronostic
vital (voir rubrique 4.5).
Vénétoclax Augmentation des concentrations
plasmatiques de vénétoclax. Augmentation
du risque de syndrome de lyse tumorale lors
de l’initiation du traitement et pendant la
phase de titration de dose (voir rubrique
4.5).
Antigoutteux Colchicine Augmentation des concentrations
plasmatiques de la colchicine. Possibilité de
réactions graves et/ou mettant en jeu le
pronostic vital chez les patients insuffisants
rénaux et/ou insuffisants hépatiques (voir
rubriques
4.4 et 4.5).
Antihistaminiques Astémizole,
terfénadine
Augmentation des concentrations
plasmatiques d’astémizole et de
terfénadine, entrainant une augmentation du
risque d’arythmies graves induites par ces
médicaments
(voir rubrique 4.5)
.
Antipsychotiques/Neurolepti
ques
Lurasidone Augmentation des concentrations
plasmatiques de lurasidone pouvant
augmenter le risque d’effets indésirables
graves et/ou mettant en jeu le pronostic
vital (voir rubrique
4.5).
Pimozide Augmentation des concentrations
plasmatiques de pimozide entrainant une
augmentation du risque de troubles
hématologiques graves, ou d’autres effets
indésirables graves dus à ce médicament
(voir rubrique 4.5)
.
Quétiapine Augmentation des concentrations
plasmatiques de quétiapine pouvant
entraîner un coma. L’administration
concomitante avec la quétiapine est contre-
indiquée (voir
rubrique
4.5).
92
Alcaloïdes de l’ergot de
seigle
Dihydroergotamine,
ergonovine,
ergotamine,
méthylergonovine
Augmentation des concentrations
plasmatiques des dérivés de l’ergot de
seigle conduisant à une toxicité aigüe de
l’ergot de seigle dont vasospasmes et
ischémie
(voir rubrique 4.5)
.
Agents de la motilité gastro-
intestinale
Cisapride Augmentation des concentrations
plasmatiques de cisapride, entrainant une
augmentation du risque d’arythmies graves
du
e
s à ce médicament
(voir rubrique 4.5)
.
Antiviraux anti hépatite C à
action directe
Elbasvir /
grazoprévir
Augmentation du risque d’élévation de
l’alanine aminotransférase (ALAT) (voir
rubrique 4.5).
Ombitasvir /
paritaprévir /
ritonavir avec ou
sans dasabuvir
Augmentation des concentrations
plasmatiques de paritaprévir. Augmentation
du risque d’élévation de l’alanine
aminotransférase (ALAT) (voir rubrique
4.5).
Agents modifiant les lipides
Inhibiteurs de l’HMG CoA
réductase
Inhibiteur de la protéine
microsomale de transfert des
triglycérides (PMT)
Lovastatine,
simvastatine
Lomitapide
Augmentation des concentrations
plasmatiques de lovastatine et simvastatine
entrainant une augmentation du risque de
toxicité musculaire dont rhabdomyolyse
(voir rubrique 4.5).
Augmentation des concentrations
plasmatiques de lomitapide (voir rubrique
4.5).
Inhibiteurs de la
phosphodiestérase 5
Avanafil Augmentation des concentrations
plasmatiques d’avanafil (voir rubriques 4.4
et 4.5).
Sildénafil Contre-indiqué uniquement si utilisé dans le
traitement de l’hypertension artérielle
pulmonaire (HTAP). Augmentation des
concentrations plasmatiques de sildénafil
entrainant une augmentation du risque
d’effets indésirables associés au sildénafil
(dont hypotension et syncope). Voir
rubrique 4.4 et rubrique 4.5 pour la co-
administration de sildénafil chez des
patients présentant des troubles érectiles.
Vardénafil Augmentation des concentrations
plasmatiques de vardénafil (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
Sédatifs/Hypnotiques Midazolam par voie
orale, triazolam
Augmentation des concentrations
plasmatiques de midazolam par voie orale
et triazolam entrainant une augmentation du
risque de sédation profonde et de
dépression respiratoire importante induites
par ces médicaments.
Pour les précautions d’emploi en cas de co-
administration avec le midazolam par voie
parentérale
, voir
rubrique
4.5.
93
Diminution des concentrations de lopinavir/ritonavir
Préparations à base de
plantes
Millepertuis Les préparations à base de plantes
contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum) sont contre-indiquées en raison
du risque de diminution des concentrations
plasmatiques et de réduction de l’efficacité
clinique du lopinavir/ritonavir (voir
rubrique
4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Patients présentant des pathologies associées
Insuffisance hépatique
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Kaletra n’ont pas été établies chez les patients présentant des
troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Kaletra est contre-indiqué chez les patients
atteints d’une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les patients atteints d’une hépatite
chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer
des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas de co-administration d’un
traitement antiviral de l’hépatiteB ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit
(RCP) de ces médicaments.
Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique, y compris une hépatite
chronique active ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus
élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée.
Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du
traitement devra être envisagé.
Une augmentation des transaminases associée ou non à une élévation de la bilirubine a été rapportée
chez des patients mono-infectés par le VIH-1 ainsi que chez des sujets traités en prophylaxie post-
exposition. Ces anomalies ont été observées au plus tôt dans un délai de 7 jours après l’instauration de
lopinavir/ritonavir en association avec d’autres antirétroviraux. Dans certains cas, le
dysfonctionnement hépatique était grave.
Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l’initiation du traitement par
lopinavir/ritonavir et une surveillance étroite doit être effectuée pendant le traitement.
Insuffisance rénale
La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des
concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et
le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments
soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Hémophilie
Des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des
hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs
de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans
plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de
protéase ou de le ré-initier s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le
mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être
informés de la possibilité d’augmentation des saignements.
Pancréatite
Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients recevant Kaletra, dont certains présentaient
une hypertriglycéridémie. Dans la plupart des cas les patients avaient des antécédents de pancréatite
94
et/ou recevaient un autre traitement contenant des médicaments connus pour développer des
pancréatites. Une augmentation importante des triglycérides est un facteur de risque pour le
développement d’une pancréatite. Les patients à un stade avancé de l’infection par le VIH sont
susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite.
La pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs
abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu’une augmentation de l’amylase ou de la lipase
sérique) évocateurs d’une pancréatite surviennent. Les patients qui manifestent ces signes ou
symptômes doivent être surveillés et le traitement par Kaletra doit être arrêté si le diagnostic de
pancréatite est posé (voir rubrique 4.8).
Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis
jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont aussi
été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire ; cependant, le délai d’apparition est plus
variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l’instauration du
traitement.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Allongement de l’intervalle PR
Le lopinavir/ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l’intervalle PR chez certains
sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire du 2
ème
ou du 3
ème
degré ont été
observés, pendant le traitement par lopinavir/ritonavir, chez des patients présentant une
cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des
patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par
exemple). Kaletra doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.1).
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Interactions médicamenteuses
Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A
du cytochrome P450. Kaletra est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des
médicaments principalement métabolisés par l’isoforme CYP3A. Ces augmentations des
95
concentrations plasmatiques des médicaments associés peuvent accroître ou prolonger leurs effets
thérapeutiques ou indésirables (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéase peuvent augmenter
l’exposition à la bédaquiline, ce qui pourrait potentiellement augmenter le risque d’effets indésirables
liés à la bédaquiline. Par conséquent, l’association de la bédaquiline et du lopinavir/ritonavir doit être
évitée. Cependant, si le bénéfice l’emporte sur le risque, la co-administration de bédaquiline et de
lopinavir/ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de
l’électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.5 et
se référer au RCP de la bédaquiline).
Une administration concomitante de délamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A (tel que
lopinavir/ritonavir) est susceptible d’augmenter l’exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été
associé à un allongement de l’intervalle QTc. Par conséquent, si une administration concomitante de
délamanide avec du lopinavir/ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé
d’effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par
délamanide (voir rubrique 4.5 et se reporter au RCP du délamanide).
Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez
des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir.
L’administration concomitante avec la colchicine est contre-indiquée chez les patients présentant une
insuffisance rénale et/ou hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.5).
L’association de Kaletra avec :
- le tadalafil, indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.5) ;
- le riociguat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;
- le vorapaxar n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;
- l’acide fusidique utilisé dans les infections ostéo-articulaires n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5) ;
- le salmétérol n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;
- le rivaroxaban n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L’association de Kaletra avec l’atorvastatine n’est pas recommandée. Si l’utilisation de l’atorvastatine
est considérée comme strictement nécessaire, la plus faible dose possible d’atorvastatine doit être
administrée avec une surveillance accrue des effets indésirables. La prudence est également
recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées si Kaletra est utilisé en même
temps que la rosuvastatine. Si un traitement par un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase est indiqué, la
pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées (voir rubrique 4.5).
Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5)
Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription du sildénafil ou du
tadalafil pour le traitement d’un dysfonctionnement érectile chez des patients recevant Kaletra. La co-
administration de Kaletra avec ces médicaments provoque une augmentation substantielle de leurs
concentrations, pouvant entraîner les effets indésirables associés comme une hypotension, une
syncope, des troubles visuels et une érection prolongée (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante
d’avanafil ou de vardénafil et de lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
L’utilisation concomitante du sildénafil prescrit pour le traitement de l’hypertension artérielle
pulmonaire avec Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription de Kaletra avec des
médicaments connus pour induire un allongement de l’intervalle QT comme la chlorphéniramine, la
quinidine, l’érythromycine, la clarithromycine. En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations
plasmatiques des médicaments co-administrés, ce qui peut provoquer une augmentation des effets
indésirables cardiaques associés. Des évènements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours
des études précliniques ; à ce jour, les effets cardiaques potentiels de Kaletra ne peuvent pas être
exclus (voir rubriques 4.8 et 5.3).
96
La co-administration de Kaletra et de la rifampicine n’est pas recommandée. La rifampicine associée à
Kaletra provoque des diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir qui
peuvent diminuer significativement l’efficacité du lopinavir. Une exposition suffisante au
lopinavir/ritonavir peut être obtenue avec une augmentation de la dose de Kaletra mais les risques de
toxicités hépatique et gastro-intestinale sont alors augmentés. Par conséquent, cette co-administration
doit être évitée à moins qu’elle ne soit strictement nécessaire (voir rubrique 4.5).
L’utilisation concomitante de Kaletra et de fluticasone, ou d’autres glucocorticoïdes métabolisés par le
CYP3A4, comme le budésonide et la triamcinolone, n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice
attendu pour le patient ne l’emporte sur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie, tels qu’un
syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).
Autres
Kaletra ne guérit pas de l’infection par le VIH ni du SIDA. Les personnes traitées par Kaletra peuvent
encore développer des infections ou autres maladies associées à l’infection par le VIH et au SIDA.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A
du cytochrome P450 in vitro. La co-administration de Kaletra et des médicaments principalement
métabolisés par l’isoforme CYP3A peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques
des médicaments associés, ce qui est susceptible d’augmenter ou de prolonger leurs effets
thérapeutiques et leurs effets indésirables. Kaletra n’inhibe pas les isoformes CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2 aux concentrations thérapeutiques (voir rubrique 4.3).
Il a été observé in vivo que Kaletra induit son propre métabolisme et qu’il augmente la
biotransformation de certains médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome
P450 (dont les isoformes CYP2C9 et CYP2C19) et par glucuronoconjugaison. Cela peut se traduire
par des baisses des concentrations plasmatiques et une diminution de l’efficacité des médicaments
associés.
Les médicaments spécifiquement contre-indiqués, en raison de l’importance attendue de leur
interaction et de la possibilité de survenue d’effets indésirables graves, sont présentés dans la
rubrique 4.3.
Toutes les études d’interaction, en l’absence d’indication contraire, ont été réalisées avec Kaletra
capsule molle qui produit une exposition au lopinavir d’environ 20 % inférieure à celle produite par
les comprimés à 200/50 mg.
Les interactions connues et potentielles avec certains antirétroviraux et des médicaments autres que
des antirétroviraux sont décrites dans le tableau ci-dessous. Cette liste n’est pas exhaustive ou
complète. Le RCP de chacun des produits doit être consulté.
Tableau des interactions
Les interactions entre Kaletra et les médicaments co-administrés sont décrites dans le tableau ci-
dessous (« ↑ » signifie « augmentation », « ↓ » signifie « diminution », « ↔ » signifie « pas de
changement », « 1x/j » signifie « une fois par jour », « 2x/j » signifie « deux fois par jour », « 3x/j »
signifie « trois fois par jour »).
97
Sauf mention particulière, les études décrites ci-dessous ont été réalisées avec la posologie
recommandée de lopinavir/ritonavir (c’est-à-dire 400/100 mg deux fois par jour).
Médicament co-administré
par classe thérapeutique
Conséquences sur les
concentrations des
médicaments
Modification des moyennes
géométriques (%) de l’ASC,
la C
max
, la C
min
Mécanisme de l’interaction
Recommandation clinique
concernant la co-
administration avec Kaletra
Médicaments antirétroviraux
Inhibiteurs
n
ucléosidiques/
n
ucléotidiques de la
t
ranscriptase
i
nverse (INTI)
Stavudine, Lamivudine Lopinavir : ↔ Aucun ajustement posologique
n
’
est nécessaire.
Abacavir, Zidovudine Abacavir, Zidovudine :
les concentrations peuvent être
diminuées dû à une
augmentation de la
glucuronoconjugaison par
lopinavir/ritonavir
.
La pertinence clinique de la
diminution des concentrations
d’abacavir et de zidovudine est
inconnue.
Ténofovir disoproxil fumarate
(TDF), 300 mg 1x/j
(équivalent à 245 mg de
ténofovir disoproxil)
Ténofovir :
ASC : ↑ 32 %
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 51 %
Lopinavir : ↔
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire.
Des concentrations de ténofovir
plus élevées pourraient
potentialiser les effets
indésirables associés au
ténofovir, y compris les effets
indésirables rénaux.
Inhibiteurs
n
on
n
ucléosidiques de la
t
ranscriptase
i
nverse (INNTI)
Efavirenz, 600 mg 1x/j Lopinavir :
ASC : ↓ 20 %
C
max
: ↓ 13 %
C
min
:
↓
4
2
%
La posologie de Kaletra
comprimé doit être augmentée à
500/125 mg deux fois par jour
lors d’une association à
l’éfavirenz.
Kaletra ne doit pas être
administré en une prise par jour
avec l’éfavirenz.
Efavirenz, 600 mg 1x/j
(Lopinavir/ritonavir 500/125 mg
2x/j)
Lopinavir : ↔
(par rapport au
lopinavir/ritonavir 400/100 mg
2x/j administré sans éfavirenz)
Névirapine, 200 mg 2x/j Lopinavir :
ASC : ↓ 27 %
C
max
: ↓ 19 %
C
min
: ↓ 51 %
La posologie de Kaletra
comprimé doit être augmentée à
500/125 mg deux fois par jour
lors d’une association à la
névirapine.
Kaletra ne doit pas être
administré en une prise par jour
avec la névirapine.
Étravirine
(Lopinavir/ritonavir comprimé
400/100 mg 2x/j)
Étravirine :
ASC: ↓ 35 %
C
min
:
↓ 45 %
C
max
:
↓ 30 %
Lopinavir :
ASC : ↔
C
min
:
↓ 20 %
C
ma
x
:
↔
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire.
98
Rilpivirine
(Lopinavir/ritonavir capsule
400/100 mg 2x/j)
Rilpivirine :
ASC : ↑ 52 %
C
min
:
↑ 74 %
C
max
:
↑ 29 %
Lopinavir :
ASC : ↔
C
min
:
↓ 11 %
C
max
:
↔
(inhibition des enzymes
CYP3A)
L’utilisation concomitante de
Kaletra et de rilpivirine provoque
une augmentation des
concentrations plasmatiques de
rilpivirine, mais aucun
ajustement posologique n’est
nécessaire.
Antagoniste du co
-
récepteur CCR5 du VIH
Maraviroc Maraviroc :
ASC : 295 %
C
max
: 97 %
Dû à l’inhibition du CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
La dose de maraviroc doit être
réduite à 150 mg deux fois par
jour lors de la co-administration
avec Kaletra 400/100 mg deux
fois par jour.
Inhibiteur de
l
’
intégrase
Raltégravir Raltégravir :
ASC :
C
max
:
C
12
: 30 %
Lopinavir
:
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire.
Association à d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)
Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une double thérapie par des
inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.
Fosamprénavir/ritonavir
(700/100 mg 2x/j)
(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg 2x/j)
ou
Fosamprénavir
(1400 mg 2x/j)
(Lopinavir/ritonavir
533/133 mg 2x/j)
Fosamprénavir :
diminution significative des
concentrations d’amprénavir.
La co-administration de doses
augmentées de fosamprénavir
(1400 mg 2x/j) et de Kaletra
(533/133 mg 2x/j), chez des
patients pré-traités par inhibiteurs
de protéase, a entraîné une
incidence plus élevée des effets
indésirables gastro-intestinaux et
des élévations des triglycérides
sans augmentation de l’efficacité
virologique par rapport aux doses
standard de
fosamprénavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
ces médicaments n’est pas
recommandée.
Kaletra ne doit pas être
administré en une prise par jour
avec l
’
amprénavir.
Indinavir, 600 mg 2x/j Indinavir :
ASC : ↔
C
min
: ↑ 3,5 fois
C
max
: ↓
(par rapport à l’indinavir
800 mg 3x/j administré seul)
Lopinavir : ↔
(par rapport aux données
historiques)
Les doses adéquates pour cette
association, quant à l’efficacité et
la tolérance, n’ont pas été
établies.
99
Saquinavir, 1000 mg 2x/j Saquinavir : ↔ Aucun ajustement posologique
n
’
est nécessaire.
Tipranavir/ritonavir
(500/100 mg 2x/j)
Lopinavir :
ASC : ↓ 55 %
C
min
: ↓ 70 %
C
ma
x
:
↓ 4
7
%
L’administration concomitante de
ces médicaments n’est pas
recommandée.
Antisécrétoires gastriques
Oméprazole, 40 mg 1x/j Oméprazole : ↔
Lopinavir
:
↔
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire.
Ranitidine, 150 mg en dose
unique
Ranitidine : ↔ Aucun ajustement posologique
n
’
est nécessaire.
Antagonistes des récepteurs adrénergiques alpha
-
1
Alfuzosine Alfuzosine :
Du fait de l’inhibition des
CYP3A par lopinavir/ritonavir,
les concentrations d’alfuzosine
peuvent augmenter.
L’administration concomitante de
Kaletra et d’alfuzosine est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3) en
raison de l’augmentation possible
de la toxicité de l’alfuzosine,
dont l
’
hypotension.
Analgésiques
Fentanyl Fentanyl :
augmentation du risque
d’effets indésirables
(dépression respiratoire,
sédation) due aux
concentrations plasmatiques
plus élevées suite à l’inhibition
du CYP3A4 par
lopinavir/ritonavir
.
Une surveillance attentive des
effets indésirables (notamment de
la dépression respiratoire mais
également de la sédation) est
recommandée lors de
l’administration concomitante du
fentanyl avec Kaletra.
Anti
-
angineux
Ranolazine Du fait de l’inhibition des
CYP3A par lopinavir/ritonavir,
les concentrations de
ranolazine
peuvent augmenter.
L’administration concomitante de
Kaletra et de ranolazine est
contre-indiquée (voir
rubrique
4.3).
Antiarythmiques
Amiodarone, Dronédarone Amiodarone, Dronédarone :
les concentrations peuvent être
augmentées en raison de
l’inhibition du CYP3A4 par
lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra et d’amiodarone ou de
dronédarone est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3) en raison de
l’augmentation du risque
d’arythmie ou d’autres effets
indésirables graves.
Digoxine Digoxine :
les concentrations
plasmatiques peuvent être
augmentées dû à l’inhibition
de la P-glycoprotéine par
lopinavir/ritonavir.
L’augmentation des
concentrations de digoxine
pourrait s’atténuer avec le
temps à mesure du
développement d’une
induction de la P-gp.
Des précautions d’emploi doivent
être observées et, si possible, la
surveillance des concentrations
plasmatiques de digoxine est
recommandée en cas
d’association de Kaletra et de
digoxine. Une surveillance
particulière doit être mise en
œuvre lors de la prescription de
Kaletra à des patients prenant
déjà de la digoxine car l’effet
inhibiteur important du ritonavir
sur la P-gp peut entraîner une
augmentation significative des
100
concentrations de digoxine.
L’initiation d’un traitement par la
digoxine chez des patients
prenant déjà Kaletra pourrait
entraîner une augmentation plus
faible des concentrations de
digoxine.
Bépridil, Lidocaïne [voie
systémique], Quinidine
Bépridil, Lidocaïne [voie
systémique], Quinidine :
les concentrations peuvent être
augmentées en cas
d’association avec
lopinavir/ritonavir
.
Des précautions d’emploi doivent
être observées et la surveillance
des concentrations plasmatiques
est recommandée, si possible.
Antibiotiques
Clarithromycine Clarithromycine :
des augmentations modérées
de l’ASC de la clarithromycine
sont attendues dû à l’inhibition
du CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
Pour les patients insuffisants
rénaux (ClCr < 30 ml/min), une
diminution de la posologie de la
clarithromycine doit être
envisagée (voir rubrique 4.4).
Des précautions d’emploi doivent
être observées lors de
l’administration de
clarithromycine et de Kaletra
chez des patients présentant une
insuffisance rénale ou hépatique.
Antinéoplasiques
et inhibiteurs de kinases
Abémaciclib Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du
CYP3A par le ritonavir.
L’administration concomitante d’
abémaciclib et de Kaletra doit
être évitée. Si la co-
administration ne peut être
évitée, se reporter au RCP de
l’abémaciclib pour les
recommandations d’ajustement
de la posologie. Surveiller les EI
liés à l
’
abémaciclib.
Apalutamide L’apalutamide est un inducteur
modéré à puissant du
CYP3A4, ce qui peut entraîner
une diminution de l’exposition
au lopinavir/ritonavir.
Les concentrations sériques
d’apalutamide peuvent être
augmentées en raison de
l’inhibition du CYP3A par le
lopinavir/ritonavir.
Une diminution de l’exposition à
Kaletra peut entraîner une perte
potentielle de la réponse
virologique.
De plus, l’administration
concomitante d’apalutamide et de
Kaletra peut entraîner des
événements indésirables graves,
notamment des convulsions dues
à des taux d’apalutamide plus
élevés. L’utilisation
concomitante de Kaletra avec
l’apalutamide n’est pas
recommandée.
Afatinib
(Ritonavir 200 mg deux fois par
jour)
Afatinib :
ASC : ↑
C
max
: ↑
L’ampleur de l’augmentation
dépend du moment de
l
’
administration du ritonavir.
Des précautions d’emploi doivent
être observées lors de
l’administration d’afatinib et de
Kaletra. Se reporter au RCP de
l’afatinib pour les
recommandations d’ajustement
101
Dû à l’inhibition de la BCRP
(protéine de résistance au
cancer du sein/ABCG2) et
de la P-gp par
lopinavir/ritonavir.
de la posologie. Surveiller les EI
liés à l’afatinib.
Céritinib Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du
CYP3A et de la P-gp par
lopinavir/ritonavir.
Des précautions d’emploi doivent
être observées lors de
l’administration de céritinib et de
Kaletra. Se reporter au RCP du
céritinib pour les
recommandations d’ajustement
de la posologie. Surveiller les EI
liés au céritinib.
Encorafénib Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du
CYP3A par le
lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante
d’encorafénib et de Kaletra peut
augmenter l’exposition à
l’encorafénib, ce qui peut
augmenter le risque de toxicité,
notamment le risque
d’événements indésirables graves
comme un allongement de
l’intervalle QT. L’administration
concomitante d’encorafénib et de
Kaletra doit être évitée. Si l’on
considère que le bénéfice est
supérieur au risque et que Kaletra
doit être utilisé, surveillez
étroitement la sécurité du patient.
Fostamatinib Augmentation de l’exposition
au métabolite R406 du
fostamatinib.
La co-administration de
fostamatinib et de Kaletra peut
augmenter l’exposition au
métabolite R406 du fostamatinib,
entraînant des événements
indésirables dose-dépendants
comme une hépatotoxicité, une
neutropénie, une hypertension ou
des diarrhées. Se reporter au RCP
du fostamatinib pour des
recommandations sur la
réduction de la dose si de tels
événements surviennent.
Ibrutinib Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du
CYP3A par lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante
d’ibrutinib et de Kaletra peut
augmenter l’exposition à
l’ibrutinib, ce qui peut augmenter
le risque de toxicité, y compris le
risque de syndrome de lyse
tumorale. L’administration
concomitante d’ibrutinib et de
Kaletra doit être évitée. Si l’on
considère que le bénéfice est
supérieur au risque et que Kaletra
doit être utilisé, réduisez la dose
d
’
ibrutinib à 140 mg et surveillez
102
étroitement le patient pour tout
signe de
toxicité.
Nératinib Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du
CYP3A par le ritonavir.
L’utilisation concomitante de
nératinib avec Kaletra est contre-
indiquée en raison du risque
d’effets indésirables graves et/ou
mettant en jeu le pronostic vital
incluant une hépatotoxicité (voir
rubrique 4
.3).
La plupart des inhibiteurs de la
tyrosine kinase comme le
dasatinib et le nilotinib,
Vincristine, Vinblastine
La plupart des inhibiteurs de la
tyrosine kinase comme le
dasatinib et le nilotinib et
également vincristine,
vinblastine :
risque d’augmentation des
effets indésirables dus aux
concentrations sériques plus
élevées suite à l’inhibition du
CYP3A4 par
lopinavir/ritonavir
.
Surveillance attentive de la
tolérance de ces antinéoplasiques.
Vénétoclax Dû à l’inhibition des CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du CYP3A
par lopinavir/ritonavir, entrainant
une augmentation du risque de
syndrome de lyse tumorale lors
de l’initiation du traitement et
pendant la phase de titration (voir
rubrique 4.3 et se reporter au
RCP du vénétoclax).
Chez les patients ayant terminé la
phase de titration et recevant une
dose quotidienne stable de
vénétoclax, réduire la dose de
vénétoclax d’au moins 75 % en
cas d’administration avec des
inibiteurs puissants du CYP3A
(se reporter au RCP de
vénétoclax pour les instructions
posologiques). Les patients
doivent être surveillés
étroitement afin de rechercher
tout signe de toxicité relatif à
vénétoclax.
Anticoagulants
Warfarine Warfarine :
les concentrations peuvent être
modifiées dû à l’induction du
CYP2C9 lors de la co-
administration avec
lopinavir/ritonavir
.
Il est recommandé de surveiller
l’I.N.R. (International
Normalised Ratio).
103
Rivaroxaban
(Ritonavir 600 mg deux fois par
jour)
Rivaroxaban :
ASC : 153 %
C
max
: 55 %
Dû à l’inhibition du CYP3A et
du P-gp par lopinavir/ritonavir.
La co-administration de
rivaroxaban et de Kaletra peut
augmenter l’exposition au
rivaroxaban, ce qui peut
augmenter le risque de
saignement.
L’utilisation du rivaroxaban n’est
pas recommandée chez les
patients recevant un traitement
concomitant avec Kaletra (voir
rubrique
4.4).
Dabigatran étexilate,
Edoxaban
Dabigatran étexilate,
Edoxaban :
Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition de la P-
gp par lopinavir/ritonavir.
Une surveillance clinique et/ou
une réduction de dose des
anticoagulants oraux directs
(AOD) doivent être envisagées
lorsqu’un AOD transporté par la
P-pg mais non métabolisé par le
CYP3A4, y compris le
dabigatran étexilate et
l’édoxaban, est co-administré
avec Kaletra.
Vorapaxar Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du
CYP3A par lopinavir/ritonavir.
La co-administration de
vorapaxar et de Kaletra n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.4
et se reporter au RCP du
vorapaxar).
Anticonvulsivants
Phénytoïne Phénytoïne :
les concentrations à l’état
d’équilibre sont modérément
diminuées dû à l’induction du
CYP2C9 et du CYP2C19 par
lopinavir/ritonavir.
Lopinavir :
les concentrations sont
diminuées dû à l’induction du
CYP3A par la phénytoïne.
La prudence est requise lors de
l’administration de Kaletra avec
la phénytoïne.
Les concentrations de phénytoïne
doivent être suivies en cas de co-
administration avec Kaletra.
Lors de la co-administration avec
la phénytoïne, une augmentation
posologique de Kaletra peut être
envisagée. L’adaptation
posologique n’a pas été évaluée
en clinique.
Kaletra ne doit pas être
administré en une prise par jour
avec la phénytoïne.
104
Carbamazépine et Phénobarbital Carbamazépine :
Les concentrations sériques
peuvent être augmentées dû à
l’inhibition du CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
Lopinavir :
les concentrations peuvent être
diminuées dû à l’induction du
CYP3A par la carbamazépine
et le phénobarbital.
La prudence est requise lors de
l’administration de Kaletra avec
la carbamazépine ou le
phénobarbital.
Les concentrations de
carbamazépine et de
phénobarbital doivent être suivies
en cas de co-administration avec
Kaletra.
Lors de la co-administration avec
la carbamazépine ou le
phénobarbital, une augmentation
posologique de Kaletra peut être
envisagée. L’adaptation
posologique n’a pas été évaluée
en clinique.
Kaletra ne doit pas être
administré en une prise par jour
avec la carbamazépine et le
phénobar
bital.
Lamotrigine et Valproate Lamotrigine :
ASC : 50 %
C
max
: 46 %
C
min
: 56 %
Dû à l’induction de la
glucuronisation de lamotrigine.
Valproate :
Les patients doivent être
étroitement surveillés à la
recherche d’une diminution de
l’effet valproate lorsque Kaletra
et l’acide valproïque ou le
valproate sont co-administrés.
Chez les patients débutant ou
arrêtant Kaletra alors qu’ils
prennent actuellement la dose
d’entretien de lamotrigine : il
peut être nécessaire d’augmenter
la dose de lamotrigine si Kaletra
est ajouté, ou de la diminuer si
Kaletra est arrêté ; par
conséquent, une surveillance du
taux plasmatique de lamotrigine
doit être réalisée, en particulier
avant et pendant les 2 semaines
après le début ou l’arrêt de
Kaletra, afin de voir si un
ajustement de la dose de
lamotrigine est nécessaire.
Chez les patients prenant
actuellement Kaletra et débutant
lamotrigine : aucun ajustement
des doses recommandées pour la
titration de lamotrigine ne devrait
être nécessaire.
105
Antidépresseurs et
anxiolytiques
Trazodone en dose unique
(Ritonavir, 200 mg 2x/j)
Trazodone :
ASC : ↑ 2,4 fois
Des effets indésirables
(nausées, sensations
vertigineuses, hypotension et
syncope) ont été observés suite
à la co-administration de
trazodone et de ritonavir.
On ne sait pas si l’association de
Kaletra entraîne une
augmentation similaire de
l’exposition à la trazodone.
L’association doit être utilisée
avec prudence et une dose plus
faible de trazodone doit être
envisagée.
Antifongiques
Kétoconazole et Itraconazole Kétoconazole, Itraconazole :
les concentrations sériques
peuvent être augmentées dû à
l’inhibition du CYP3A par
lopinavir/ritonavir
.
Des posologies élevées de
kétoconazole et d’itraconazole
(> 200 mg/jour) ne sont pas
recommandées.
Voriconazole Voriconazole :
les concentrations peuvent être
diminuées.
La co-administration de
voriconazole et d’une faible dose
de ritonavir (100 mg 2x/j)
comme celle contenue dans
Kaletra doit être évitée sauf si
l’évaluation du rapport
bénéfice/risque pour le patient
justifie l’utilisation du
voriconazole.
Médicaments contre la goutte
Colchicine dose unique
(Ritonavir 200 mg deux fois par
jour)
Colchicine :
ASC : ↑ 3 fois
C
max
: ↑ 1,8 fois
En raison de l’inhibition des P-
gp et/ou du CYP3A4 par le
ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra avec la colchicine chez
les patients présentant une
insuffisance rénale et/ou
hépatique est contre-indiquée du
fait d’une augmentation
potentielle des réactions graves
et/ou mettant en jeu le pronostic
vital liées à la colchicine telles
que la toxicité neuromusculaire
(dont rhabdomyolyse), (voir
rubriques 4.3 et 4.4). Si le
traitement par Kaletra est
nécessaire, une réduction de la
dose de colchicine ou une
interruption du traitement par la
colchicine sont recommandées
chez les patients ayant une
fonction rénale ou hépatique
normale. Se référer au Résumé
des Caractéristiques du Produit
de la colchicine.
Antihistaminiques
Astémizole
Terfénadine
Les concentrations sériques
peuvent être augmentées dû à
l’inhibition du CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra et d’astémizole et de
terfénadine est contre-indiquée
en raison d’une augmentation du
risque d’arythmies graves
induites par ces médicaments
(voir rubrique 4.3).
106
Anti
-
infectieux
Acide fusidique Acide fusidique :
Augmentation des
concentrations due à
l’inhibition des CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra avec l’acide fusidique est
contre-indiquée lorsque l’acide
fusidique est utilisé dans des
indications dermatologiques du
fait de l’augmentation du risque
d’effets indésirables liés à l’acide
fusidique, notamment
rhabdomyolyse (voir
rubrique 4.3). Dans le cas
d’infections ostéo-articulaires où
la co-administration ne peut être
évitée, une surveillance clinique
étroite des effets indésirables
musculaires est fortement
recommandée (voir rubrique
4.4).
Antimycobactériens
Bédaquiline
(dose unique)
(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg
2x/j, doses multiples)
Bédaquiline :
ASC: ↑ 22 %
C
max
: ↔
Un effet plus prononcé sur
l’exposition plasmatique à la
bédaquiline peut être observé
lors d’une co-administration
prolongée avec le
lopinavir/ritonavir.
Inhibition du CYP3A4
probablement due au
lopinavir/ritonavir.
En raison du risque d’effets
indésirables liés à la bédaquiline,
l’association de la bédaquiline et
de Kaletra doit être évitée.
Cependant, si le bénéfice
l’emporte sur le risque, la co-
administration de bédaquiline et
de Kaletra doit être réalisée avec
prudence. Une surveillance plus
fréquente de
l’électrocardiogramme et une
surveillance des transaminases
sont recommandées (voir
rubrique 4.4 et se référer au RCP
de la bédaquiline).
Délamanide (100 mg 2x/j)
(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg
2x/j)
Délamanide :
ASC : ↑ 22 %
DM-6705 (métabolite actif du
délamanide) :
ASC : ↑ 30 %
Un effet plus prononcé sur
l’exposition plasmatique au
DM-6705 peut être observé
lors d’une co-administration
prolongée avec le
lopinavir/ritonavir.
En raison du risque
d’allongement de l’intervalle
QTc associé au DM-6705, si une
administration concomitante de
délamanide avec du Kaletra est
considérée comme nécessaire, il
est recommandé d’effectuer une
surveillance très fréquente par
ECG pendant toute la période de
traitement par délamanide (voir
rubrique 4.4 et se reporter au
RCP du délamanide).
Rifabutine, 150 mg 1x/j Rifabutine (molécule-mère et
métabolite actif 25-O-
désacétyl) :
ASC : ↑ 5,7 fois
C
max
: ↑ 3,5 fois
Lorsque la rifabutine est
administrée avec Kaletra, une
dose de rifabutine de 150 mg
administrée 3 fois par semaine à
jours fixes (par exemple, lundi-
mercredi-vendredi) est
recommandée. Une surveillance
accrue des effets indésirables
associés à la rifabutine, dont la
107
neutropénie et l’uvéite, est
nécessaire du fait de
l’augmentation attendue de
l’exposition à la rifabutine. Une
réduction posologique
supplémentaire de la rifabutine à
150 mg deux fois par semaine à
des jours fixes est recommandée
chez les patients ne tolérant pas
la dose de 150 mg trois fois par
semaine. Il convient de noter que
la posologie de 150 mg deux fois
par semaine pourrait ne pas
permettre une exposition
optimale à la rifabutine,
conduisant ainsi à un risque de
résistance à la rifamycine et à
l’échec du traitement. Aucun
ajustement de dose n’est
né
cessaire pour Kaletra.
Rifampicine Lopinavir :
des diminutions importantes
des concentrations de lopinavir
peuvent être observées dû à
l’induction du CYP3A par la
rifampicine.
La co-administration de Kaletra
avec la rifampicine n’est pas
recommandée car les diminutions
importantes des concentrations
plasmatiques de lopinavir
peuvent diminuer
significativement son efficacité
thérapeutique. Une adaptation
posologique de Kaletra à
400 mg/400 mg (c’est-à-dire
Kaletra 400/100 mg + ritonavir
300 mg) deux fois par jour a
permis de compenser l’effet
inducteur sur le CYP 3A4 de la
rifampicine. Cependant, une telle
adaptation posologique peut être
associée à une élévation des
ALAT/ASAT et à une
augmentation des troubles gastro-
intestinaux. Par conséquent cette
co-administration doit être évitée
à moins qu’elle ne soit jugée
strictement nécessaire. Si la co-
administration ne peut être
évitée, l’augmentation de
posologie de Kaletra à
400 mg/400 mg deux fois par
jour associée à la rifampicine doit
se faire sous étroite surveillance
de la tolérance et des
concentrations plasmatiques. La
posologie de Kaletra doit être
augmentée progressivement après
que le traitement par la
rifampicine a été instauré (voir
rubrique
4.4).
108
Antipsychotiques
Lurasidone Augmentation attendue des
concentrations de lurasidone
due à l’inhibition des CYP3A
par lopinavir/ritonavir
.
L’administration concomitante
avec la lurasidone est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
Pimozide Augmentation attendue des
concentrations de pimozide
due à l’inhibition des CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra et de pimozide est
contre-indiquée car elle peut
augmenter le risque d’anomalies
hématologiques graves ou
d’autres effets indésirables
graves induits par ce médicament
(voir rubrique 4.3).
Quétiapine Augmentation attendue des
concentrations de quétiapine
due à l’inhibition des CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra et de quétiapine est
contre-indiquée car elle peut
augmenter la toxicité liée à la
quétiapine.
Benzodiazépines
Midazolam Midazolam [voie orale] :
ASC : ↑ 13 fois
Midazolam [voie parentérale] :
ASC : ↑ 4 fois
Dû à l’inhibition du CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
Kaletra ne doit pas être co-
administré avec le midazolam
administré par voie orale (voir
rubrique 4.3), tandis que des
précautions doivent être prises en
cas de co-administration de
Kaletra avec le midazolam
administré par voie parentérale.
Si Kaletra est co-administré avec
du midazolam administré par
voie parentérale, cela doit être
réalisé dans une unité de soins
intensifs (USI) ou dans une
structure similaire afin d’assurer
une surveillance clinique étroite
et une prise en charge médicale
appropriée en cas de dépression
respiratoire et/ou de sédation
prolongée. Un ajustement de la
posologie du midazolam doit être
envisagé, particulièrement si plus
d’une dose de midazolam est
administrée.
Agoniste du récepteur bêta2
-
adrénergique (longue durée d’action)
Salmétérol Salmétérol :
Augmentation attendue des
concentrations due à
l’inhibition des CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
L’association peut conduire à une
augmentation du risque d’effets
indésirables cardiovasculaires
liés au salmétérol, notamment un
allongement de l’intervalle QT,
des palpitations et une
tachycardie sinusale.
De ce fait, l’administration
concomitante de Kaletra avec le
salmétérol n’est pas
recommandée (voir rubrique
4.4).
Inhibiteurs des canaux calciques
109
Félodipine, Nifédipine et
Nicardipine
Félodipine, Nifédipine,
Nicardipine :
les concentrations peuvent être
augmentées dû à l’inhibition
du CYP3A par
lopinavir/ritonavir
.
Une surveillance clinique de
l’efficacité et des effets
indésirables est recommandée
quand ces médicaments sont
administrés concomitamment à
Kaletra.
Corticostéroïdes
Dexaméthasone Lopinavir :
les concentrations peuvent être
diminuées dû à l’induction du
CYP3A par la dexaméthasone.
Une surveillance clinique de
l’efficacité virologique est
recommandée quand ces
médicaments sont co-administrés
avec
Kaletra.
Propionate de fluticasone,
budésonide, triamcinolone par
voies inhalée, nasale ou
injectable
Propionate de fluticasone,
50 µg 4 fois par jour par voie
nasale :
Concentrations plasmatiques :
↑
Taux de cortisol : ↓ 86 %
Des effets plus importants sont
attendus lorsque le propionate de
fluticasone est inhalé. Des effets
systémiques liés à la
corticothérapie tels qu’un
syndrome de Cushing ou une
inhibition de la fonction
surrénalienne ont été rapportés
chez des patients recevant le
ritonavir associé au propionate de
fluticasone inhalé ou administré
par voie nasale ; ces effets
pourraient également survenir
avec d’autres corticostéroïdes
métabolisés par le CYP3A
comme le budésonide et la
triamcinolone. Par conséquent,
l’administration concomitante de
Kaletra et de ces glucocorticoïdes
n’est pas recommandée, à moins
que le bénéfice attendu pour le
patient ne l’emporte sur le risque
d’effets systémiques de la
corticothérapie (voir
rubrique 4.4). Dans ce cas, une
réduction des doses de
glucocorticoïdes, ou le passage à
un glucocorticoïde qui n’est pas
un substrat du CYP3A4 (par
exemple, la béclométasone)
devra être envisagé et
s’accompagner d’une
surveillance étroite des effets
locaux et systémiques. De plus,
lors de l’arrêt des
glucocorticoïdes, la diminution
progressive de la posologie devra
être réalisée sur une période plus
longue.
Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5)
Avanafil
(ritonavir, 600 mg 2x/j)
Avanafil :
ASC : ↑ 13 fois
Dû à l’inhibition du CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
L’utilisation d’avanafil avec
Kaletra est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
110
Tadalafil Tadalafil :
ASC : ↑ 2 fois
Dû à l’inhibition du CYP3A4
par lopinavir/ritonavir.
Dans le traitement de
l’hypertension artérielle
pulmonaire :
La co-administration de Kaletra
avec le sildénafil est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3). La
co-administration de Kaletra avec
le tadalafil n’est pas
recommandée.
Dans le cas de troubles érectiles :
Une attention particulière doit
être portée lors de la prescription
de sildénafil ou de tadalafil à des
patients recevant Kaletra, avec
une surveillance accrue des effets
indésirables dont hypotension,
syncope, troubles de la vision et
érection prolongée (voir
rubrique 4.4).
En cas de co-administration avec
Kaletra, les doses de sildénafil ne
doivent jamais dépasser 25 mg
par 48 heures et celles de
tadalafil ne doivent jamais
dépasser 10
mg par 72
heures.
Sildénafil Sildénafil :
ASC : ↑ 11 fois
Dû à l’inhibition du CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
Vardénafil Vardénafil :
ASC : ↑ 49 fois
Dû à l’inhibition du CYP3A
par
lopinavir/ritonavir
.
L’utilisation de vardénafil avec
Kaletra est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Alcaloïdes de l’ergot de seigle
Dihydroergotamine, ergonovine,
ergotamine, méthylergonovine
Les concentrations sériques
peuvent être augmentées dû à
l’inhibition du CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra et d’alcaloïdes de l’ergot
de seigle est contre-indiquée car
elle peut entrainer une toxicité
aiguë des alcaloïdes de l’ergot de
seigle dont vasospasmes et
ischémie (voir rubrique
4.3).
Agents de la motilité gastro
-
intestinale
Cisapride Les concentrations sériques
peuvent être augmentées dû à
l’inhibition du CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
Kaletra et de cisapride est
contre-indiquée car elle peut
augmenter le risque d’arythmies
graves induites par ce
médicament (voir rubrique
4.3).
111
Antiviraux anti
-
VHC à action directe
Elbasvir/grazoprévir
(50/200 mg 1x/j)
Elbasvir :
ASC : ↑ 2,71 fois
C
max
: ↑ 1,87 fois
C
24
: ↑ 3,58 fois
Grazoprévir :
ASC : ↑ 11,86 fois
C
max
: ↑ 6,31 fois
C
24
: ↑ 20,70 fois
(combinaisons de mécanismes
incluant une inhibition des
CYP3A)
Lopinavir
:
↔
L’administration concomitante
d’elbasvir/grazoprévir avec
Kaletra est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Glécaprévir/pibrentasvir Les concentrations sériques
peuvent être augmentées dû à
l’inhibition de la P-
glycoprotéine, de la BCRP et
de l’OATP1B par
lopinavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
glécaprévir/pibrentasvir avec
Kaletra n’est pas recommandée
du fait du risque augmenté
d’élévations des ALAT associée
à l’augmentation d’exposition du
glécaprévir.
Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
+ dasabuvir
(25/150/100 mg 1x/j +
400 mg 2x/j)
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg 2x/j
Ombitasvir : ↔
Paritaprévir :
ASC : ↑ 2,17 fois
C
max
: ↑ 2,04 fois
C
min
: ↑ 2,36 fois
(inhibition des CYP3A/des
transporteurs d’efflux)
Dasabuvir : ↔
Lopinavir :
↔
La co-administration est
contre indiquée.
Lopinavir/ritonavir 800/200 mg
1x/j était administré avec de
l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
avec ou sans dasabuvir. L’effet
sur les antiviraux à action directe
et sur le lopinavir était similaire à
celui observé lors de
l’administration de 400/100 mg
2x/j de lopinavir/ritonavir (voir
rubrique 4.3).
Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
(25/150/100 mg 1x/j)
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg 2x/j
Ombitasvir : ↔
Paritaprévir :
ASC : ↑ 6,10 fois
C
max
: ↑ 4,76 fois
C
min
: ↑ 12,33 fois
(inhibition des CYP3A/des
transporteurs d’efflux)
Lopinavir :
↔
112
Sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprévir
Les concentrations sériques de
sofosbuvir, velpatasvir et
voxilaprévir peuvent être
augmentées en raison de
l’inhibition de la P-
glycoprotéine, de la BCRP et
de l’OATP1B1/3 par
lopinavir/ritonavir. Cependant,
seule l’augmentation de
l’exposition au voxilaprévir est
considérée comme
cliniquement pertinente.
Il n’est pas recommandé de co
administrer Kaletra avec
sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprévir.
Inhibiteurs de protéase du VHC
Siméprévir 200 mg une fois par
jour (ritonavir 100 mg 2x/j)
Siméprévir :
ASC : ↑ 7,2 fois
C
max
:
↑ 4,7 fois
C
min
:
↑ 14,4 fois
Il n’est pas recommandé de co-
administrer Kaletra avec
siméprévir.
Médicaments à base de plantes
Millepertuis
(Hypericum perforatum)
Lopinavir :
les concentrations peuvent être
diminuées dû à l’induction du
CYP3A par des préparations à
base de plantes contenant du
millepertuis.
Les préparations à base de
plantes contenant du millepertuis
ne doivent pas être associées à du
lopinavir et du ritonavir. Si un
patient prend déjà du
millepertuis, la prise du
millepertuis doit être arrêtée et la
charge virale doit être contrôlée
si possible. Les concentrations de
lopinavir et de ritonavir peuvent
augmenter à l’arrêt du
millepertuis. Un ajustement
posologique de Kaletra peut être
nécessaire. L’effet inducteur peut
persister durant au moins
2 semaines après l’arrêt du
traitement à base de millepertuis
(voir rubrique 4.3). En
conséquence, Kaletra peut être
administré en toute sécurité,
2 semaines après l’arrêt du
t
raitement à base de millepertuis.
Immunosuppresseurs
Ciclosporine, Sirolimus
(rapamycine) et Tacrolimus
Ciclosporine, Sirolimus
(rapamycine), Tacrolimus :
les concentrations peuvent être
augmentées dû à l’inhibition
du CYP3A par
lopinavir/ritonavir
.
Il est recommandé de surveiller
plus fréquemment les
concentrations thérapeutiques
jusqu’à ce que les concentrations
plasmatiques de ces médicaments
soient stabilisées.
113
Hypolipémiants
Lovastatine et Simvastatine Lovastatine, Simvastatine :
les concentrations
plasmatiques peuvent être
fortement augmentées dû à
l’inhibition du CYP3A par
lopinavir/ritonavir.
Les augmentations des
concentrations plasmatiques des
inhibiteurs de l’HMG-CoA
réductase pouvant provoquer des
myopathies voire des
rhabdomyolyses, l’association de
ces médicaments avec Kaletra est
contre-indiquée (voir
rubrique
4.3).
Agents modifiant les lipides
Lomitapide Les inhibiteurs du CYP3A4
augmentent l’exposition au
lomitapide, les inhibiteurs
puissants induisant une
augmentation de l’exposition
d’un facteur 27 environ.
Augmentation attendue des
concentrations de lomitapide
due à l’inhibition des CYP3A
par lopinavi
r/ritonavir.
L’utilisation concomitante avec
Kaletra est contre-indiquée (voir
le Résumé des Caractéristiques
du Produit de lomitapide) (voir
rubrique 4.3).
Atorvastatine Atorvastatine :
ASC : ↑ 5,9 fois
C
max
: ↑ 4,7 fois
Dû à l’inhibition du CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
L’association de Kaletra avec
l’atorvastatine n’est pas
recommandée.
Si l’utilisation de l’atorvastatine
est considérée comme strictement
nécessaire, la plus faible dose
possible d’atorvastatine doit être
administrée avec une surveillance
accrue des effets indésirables
(voir rubrique
4.4).
Rosuvastatine, 20 mg 1x/j Rosuvastatine :
ASC : ↑ 2 fois
C
max
: ↑ 5 fois
Bien que la rosuvastatine soit
faiblement métabolisée par le
CYP3A4, une augmentation de
ses concentrations
plasmatiques a été observée.
Le mécanisme de cette
interaction pourrait résulter de
l’inhibition de transporteurs
protéiques.
La prudence est recommandée et
des réductions posologiques
doivent être envisagées en cas de
co-administration de Kaletra avec
la rosuvastatine (voir
rubrique 4.4).
Fluvastatine ou Pravastatine Fluvastatine, Pravastatine :
Aucune interaction
cliniquement pertinente n’est
attendue.
La pravastatine n’est pas
métabolisée par le CYP450.
La fluvastatine est
partiellement métabolisée par
le CYP2C9.
Si un traitement avec un
inhibiteur de l’HMG-CoA
réductase est indiqué, la
fluvastatine ou la pravastatine
sont recommandées.
Opioïdes
Buprénorphine, 16 mg 1x/j Buprénorphine : ↔ Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire.
114
Méthadone Méthadone : ↓ La surveillance des
concentrations plasmatiques de
méthadone est recommandée.
Contraceptifs oraux
Éthinylestradiol Éthinylestradiol : ↓ En cas d’association de Kaletra et
de contraceptifs contenant de
l’éthinylestradiol (quelle que soit
la formulation du contraceptif,
par ex. orale ou patch), des
méthodes contraceptives
additionnelles doivent être
utilisées.
Sevrage tabagique
Bupropion Bupropion et son métabolite
actif, hydroxybupropion :
ASC et C
max
↓ ~50 %.
Cet effet peut être dû à
l’induction du métabolisme du
bupropion.
Si la co-administration de Kaletra
avec du bupropion est inévitable,
elle doit être réalisée sous étroite
surveillance clinique de
l’efficacité du bupropion, sans
dépasser les doses
recommandées, malgré
l’induction métabolique
con
statée.
Traitement substitutif de l’hormone thyroïdienne
Lévothyroxine Des cas post-
commercialisation ont été
rapportés indiquant une
interaction potentielle entre les
produits contenant du ritonavir
et la lévothyroxine.
La thyréostimuline (TSH) doit
être surveillée chez les patients
traités par la lévothyroxine au
moins le premier mois après le
début et/ou la fin du traitement
par lopinavir/ritonavir.
Agents vasodilatateurs
Bosentan Lopinavir – ritonavir :
Les concentrations
plasmatiques de
lopinavir/ritonavir peuvent
diminuer du fait de l’induction
du CYP3A4 par le bosentan.
Bosentan :
ASC : ↑ 5 fois
Cmax : ↑ 6 fois
Augmentation initiale de la
C
min
de bosentan d’environ
48 fois.
Due à l’inhibition du CYP3A4
par lopinavir/ritonavir.
Des précautions d’emploi doivent
être observées lors de
l’administration de Kaletra avec
le bosentan.
Lorsque Kaletra est administré de
manière concomitante avec le
bosentan, l’efficacité du
traitement de l’infection par le
VIH doit être surveillée et les
signes de toxicité du bosentan
doivent être attentivement
recherchés chez les patients,
particulièrement pendant la
première semaine de co-
administration.
Riociguat Les concentrations sériques
peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du
CYP3A et de la P-pg par
lopinavir/ritonavir.
La co-administration de riociguat
et de Kaletra n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.4
et se reporter au RCP du
riociguat).
Autres médicaments
En tenant compte des profils métaboliques connus, aucune interaction cliniquement pertinente n’est
attendue lors de l’association de Kaletra avec la dapsone, le triméthoprime/sulfaméthoxazole,
l’azithromycine ou le fluconazole.
115
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l’infection par le VIH chez les femmes
enceintes et, par conséquent, réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson,
nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l’animal ainsi que l’expérience clinique
acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d’emploi
pour le fœtus.
Le lopinavir/ritonavir a été évalué chez plus de 3 000 femmes pendant la grossesse, dont plus de 1 000
au cours du premier trimestre.
Dans le cadre de la surveillance après commercialisation provenant du registre de suivi des grossesses
sous antirétroviraux, mis en place depuis janvier 1989, aucune augmentation du risque de
malformations congénitales suite à une exposition à Kaletra n’a été rapportée chez plus de
1 000 femmes exposées au cours du 1
er
trimestre. La prévalence des malformations congénitales suite
à une exposition au lopinavir, quel que soit le trimestre, est comparable à celle observée dans la
population générale. Aucun type de malformations congénitales évocateur d’une étiologie commune
n’a été observé. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Sur la base des données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans
l’espèce humaine. Le lopinavir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.
Allaitement
Des études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage
éventuel de ce médicament dans le lait maternel humain n’a pas été établi. En règle générale, il est
recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leurs enfants afin d’éviter la
transmission post-natale du VIH.
Fertilité
Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité. Aucune donnée chez l’Homme
concernant l’effet du lopinavir/ritonavir sur la fertilité n’est disponible.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets de Kaletra sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été
étudiés. Les patients doivent être informés que des nausées ont été rapportées lors de traitements par
Kaletra (voir rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
a. Résumé du profil de sécurité
La sécurité d’emploi de Kaletra a été évaluée au cours d’études cliniques de phase II-IV chez plus de
2 600 patients, dont plus de 700 ont reçu une posologie de 800/200 mg (6 capsules ou 4 comprimés)
une fois par jour. Dans certaines études, avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
(INTI), Kaletra était également associé à l’éfavirenz ou à la névirapine.
La diarrhée, les nausées et vomissements, l’hypertriglycéridémie et l’hypercholestérolémie ont été les
effets indésirables les plus fréquemment liés au traitement par Kaletra durant ces études. Le risque de
diarrhée peut être plus élevé avec la posologie de Kaletra en une prise par jour. La diarrhée, les
nausées et les vomissements peuvent survenir au début du traitement tandis que l’hypertriglycéridémie
et l’hypercholestérolémie peuvent survenir plus tardivement. La survenue d’effets indésirables liés au
traitement a conduit à une sortie prématurée des études de phase II-IV pour 7 % des patients.
Il est important de noter que des cas de pancréatites ont été rapportés chez les patients traités par
Kaletra, parmi lesquels certains présentaient une hypertriglycéridémie. De plus, de rares
116
augmentations de l’intervalle PR ont été rapportées pendant le traitement par Kaletra (voir
rubrique 4.4.).
b. Tableau des effets indésirables
Effets indésirables suite aux études cliniques et à l’expérience après commercialisation chez les
patients adultes et enfants :
Les évènements suivants ont été identifiés comme effets indésirables. Le classement par fréquence
comprend tous les effets indésirables rapportés, d’intensité modérée à sévère, quelle que soit
l’évaluation individuelle de la cause. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes
d’organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un
ordre décroissant de gravité : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent
(≥ 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur
la base des données disponibles).
Effets indésirables rapportés chez les adultes
au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation
Classe de systèmes d’organes Fréquence Effets indésirables
Infections et infestations Très fréquent
Fréquent
Infection respiratoire haute
Infection respiratoire basse, infections
cutanées dont cellulite, folliculite et furoncle
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Fréquent Anémie, leucopénie, neutropénie,
lymphadénopathie
Affections du système
immunitaire
Fréquent
Peu fréquent
Hypersensibilité dont urticaire et angio-
œdème
Syndrome inflammatoire de reconstitution
immunitaire
Affections endocriniennes
Peu fréquent Hypogonadisme
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Fréquent
Peu
fréquent
Anomalie du glucose sanguin dont diabète
sucré, hypertriglycéridémie,
hypercholestérolémie, perte de poids, perte de
l’appétit
Prise de poids, augmentation de l
’
appétit
Affections psychiatriques Fréquent
Peu fréquent
Anxiété
Rêves anormaux,
diminution de la libido
Affections du système nerveux Fréquent
Peu fréquent
Céphalée (dont migraine), neuropathie (dont
neuropathie périphérique), étourdissement,
insomnie
Accident cérébrovasculaire, convulsions,
dysgueusie, agueusie, tremblement
Affections oculaires
Peu fréquent
Altération de la vision
Affections de l’oreille et du
labyrinthe
Peu fréquent
Acouphène, vertiges
Affections cardiaques Peu fréquent Athérosclérose comme infarctus du myocarde,
bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance de la
valve tricuspide
117
Affections vasculaires Fréquent
Peu fréquent
Hypertension
Thrombose veineuse profonde
Affections gastro-intestinales Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Diarrhée, nausée
Pancréatite
1
, vomissement, reflux gastro-
œsophagien, gastroentérite et colite, douleur
abdominale (haute et basse), distension
abdominale, dyspepsie, hémorroïdes,
flatulence
Hémorragie gastro-intestinale dont ulcère
gastro-intestinal, duodénite, gastrite et
hémorragie rectale, stomatite et ulcères
buccaux, incontinence fécale, constipation,
bouche sèche
Affections hépatobiliaires Fréquent
Peu fréquent
Hépatite dont augmentation des ASAT,
ALAT, γGT
Ictère, stéatose hépatique, hépatomégalie,
angiocholite, hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Rash incluant éruption maculopapulaire,
dermatite/éruption cutanée dont eczéma et
dermatite séborrhéique, sueurs nocturnes,
prurit
Alopécie, capillarite, vascularite
Syndrome de Stevens-Johnson, érythème
polymorphe
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Fréquent
Peu fréquent
Myalgie, douleur musculo-squelettique dont
arthralgie et douleur dorsale, anomalies
musculaires comme faiblesse musculaire et
spasmes
Rhabdomyolyse, ostéonécrose
Affections du rein et des voies
urinaires
Peu fréquent
Fréquence
indéterminée
Diminution de la clairance de la créatinine,
néphrite, hématurie
Néphrolithiase
Affections des organes de
reproduction et du sein
Fréquent Dysfonctionnement érectile, troubles
menstruels, aménorrhée, ménorragie
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration
Fréquent Fatigue dont asthénie
1
voir rubrique 4.4 : pancréatites et lipides
c. Description d’effets indésirables particuliers
Le syndrome de Cushing a été rapporté chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de
fluticasone administré par inhalation ou par voie intranasale ; cet effet indésirable pourrait également
survenir avec d’autres corticostéroïdes métabolisés par le cytochrome P450 3A par exemple le
budésonide (voir rubriques 4.4 et 4.5).
118
Une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK), des myalgies, des myosites et rarement des
rhabdomyolyses ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, et particulièrement en association
avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d’un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont aussi été rapportées ; cependant, le
délai d’apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois
après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez des patients avec des facteurs de
risque généralement connus, une infection avancée par le VIH ou une exposition à long terme au
traitement par association d’antirétroviraux. La fréquence de cet effet indésirable est indéterminée
(voir rubrique 4.4).
d. Population pédiatrique
Chez les enfants de deux ans et plus, le profil de sécurité d’emploi est similaire à celui observé chez
les adultes (voir tableau à la section b).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
L’expérience chez l’Homme de surdosage aigu avec Kaletra est limitée.
Les signes de toxicité observés chez les chiens comprennent une salivation, des vomissements, des
diarrhées et/ou des selles anormales. Les signes de toxicité observés chez les souris, les rats, les chiens
comprennent une diminution de l’activité, une ataxie, une émaciation, une déshydratation et des
tremblements.
Il n’existe pas d’antidote spécifique de Kaletra. Le traitement du surdosage est symptomatique et
nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient. L’élimination de la
substance active non absorbée pourra être réalisée, le cas échéant, par un lavage gastrique ou en
administrant des émétiques. L’administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider
l’élimination de la substance non absorbée. Kaletra étant fortement lié aux protéines plasmatiques,
l’intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité significative de substance active est improbable.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, antiviraux pour le traitement des
infections par le VIH, associations, code ATC : J05AR10
119
Mécanisme d’action
Le lopinavir est responsable de l’activité antivirale de Kaletra. Le lopinavir est un inhibiteur des
protéases du VIH-1 et du VIH-2. L’inhibition des protéases du VIH empêche le clivage de la
polyprotéine gag-pol ce qui conduit à la production d’un virus immature, non-infectieux.
Effets sur l’électrocardiogramme
L’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée, randomisée contrôlée contre placebo et contre
comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 39 sujets adultes sains, au
cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3
ème
jour. Les
différences maximales des moyennes [limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 %] du QTcF
par rapport au placebo ont été de 3,6 [6,3] et de 13,1 [15,8] pour respectivement la dose de 400/100mg
deux fois par jour et la dose suprathérapeutique de 800/200 mg deux fois par jour de
lopinavir/ritonavir. L’allongement induit du complexe QRS de 6 ms à 9,5 ms avec la dose élevée de
lopinavir/ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) contribue à l’allongement de l’intervalle QT. Ces
deux traitements ont conduit à des expositions de LPV/r au 3
ème
jour qui étaient approximativement
1,5 et 3 fois plus élevées que celles observées à l’état d’équilibre avec les doses recommandées de
LPV/r en une ou deux fois par jour. Aucun sujet n’a présenté d’allongement du QTcF supérieur ou
égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d’intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement
cliniquement significatif de 500 ms.
Un léger allongement de l’intervalle PR a également été observé le 3
ème
jour chez les sujets recevant
du lopinavir/ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l’intervalle PR par rapport
aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,6 ms et 24,4 ms dans les 12 heures post-dose.
L’intervalle PR maximal a été de 286 ms et aucun sujet n’a présenté de bloc cardiaque du 2
ème
ou du
3
ème
degré (voir rubrique 4.4).
Activité antivirale in vitro
L’activité antivirale in vitro du lopinavir contre des isolats cliniques ou des souches virales de
laboratoire a été testée respectivement sur des lignées sévèrement infectées de cellules
lymphoblastiques et de lymphocytes circulants. En l’absence de sérum humain, la valeur moyenne de
la CI
50
du lopinavir pour cinq souches virales de laboratoire différentes du VIH-1 a été de 19 nM. En
l’absence et en présence de 50 % de sérum humain, la valeur moyenne de la CI
50
du lopinavir pour les
souches de VIH
1 IIIB
dans les cellules MT
4
a été respectivement de 17 nM et de 102 nM. En l’absence
de sérum humain, la valeur moyenne de la CI
50
du lopinavir pour plusieurs isolats VIH-1 cliniques a
été de 6,5 nM.
Résistance
Sélection de résistance in vitro
Les souches de VIH-1 de sensibilité diminuée au lopinavir ont été sélectionnées in vitro. Ces souches
ont été exposées in vitro au lopinavir seul et à l’association lopinavir + ritonavir avec des ratios de
concentrations correspondant aux rapports des concentrations plasmatiques observés durant un
traitement par Kaletra. L’analyse phénotypique et génotypique de ces souches montre que la présence
de ritonavir à ces niveaux de concentrations ne contribue pas de façon détectable à la sélection de
virus résistants au lopinavir. L’analyse phénotypique in vitro de la résistance croisée entre le lopinavir
et les autres inhibiteurs de protéase suggère qu’une diminution de la sensibilité au lopinavir est
étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité au ritonavir et à l’indinavir, mais n’est pas
étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité à l’amprénavir, au saquinavir ou au nelfinavir.
Analyse de la résistance chez des patients naïfs aux ARV
Dans les études cliniques avec un nombre limité d’isolats analysés, la sélection de résistance au
lopinavir n’a pas été observée chez les patients naïfs sans résistance primaire à l’inhibiteur de protéase
à l’initiation du traitement. Se reporter aux études cliniques pour une information détaillée.
Analyse de la résistance chez des patients pré-traités par un IP
La sélection d’une résistance au lopinavir chez des patients ayant présenté un échec au traitement par
un inhibiteur de protéase a été caractérisée par l’analyse d’isolats longitudinaux de 19 sujets pré-traités
120
par un inhibiteur de protéase dans 2 études de phase II et une étude de phase III, qui avaient présenté
soit une suppression virologique incomplète soit un rebond virologique après une réponse initiale à
Kaletra et qui présentaient une augmentation de la résistance in vitro entre la réponse initiale et le
rebond (définie comme l’émergence de nouvelles mutations ou une modification de 2 fois de la
sensibilité phénotypique au lopinavir). L’augmentation de la résistance a été plus fréquente chez les
sujets dont les isolats initiaux présentaient plusieurs mutations associées à l’inhibiteur de protéase,
mais une sensibilité initiale au lopinavir réduite de < 40 fois. Les mutations émergentes les plus
fréquentes ont été les mutations V82A, I54V et M46I. Les mutations L33F, I50V et V32I associées à
I47V/A ont également été observées. Les 19 isolats ont montré une augmentation de 4,3 fois de la CI
50
comparativement aux isolats initiaux (augmentation de 6,2 à 43 fois par rapport au virus sauvage).
Analyse de la sensibilité génotypique des souches virales de sensibilité phénotypique diminuée au
lopinavir, sélectionnées par les autres inhibiteurs de protéase. L’activité antivirale du lopinavir in vitro
sur 112 isolats cliniques de patients en échec d’une monothérapie ou d’un traitement avec une ou
plusieurs antiprotéases a été évaluée. Dans cet échantillon, les mutations suivantes du gène de la
protéase du VIH ont été associées à une réduction in vitro de la sensibilité au lopinavir : L10F/I/R/V,
K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V et L90M. La médiane
de la CE
50
du lopinavir pour ces isolats présentant de 0 à 3, de 4 à 5, de 6 à 7 et de 8 à 10 mutations sur
les positions des acides aminés citées précédemment, a été respectivement de 0,8 ; 2,7 ; 13,5 et
44,0 fois supérieure à la CE
50
pour le virus de type sauvage. Les 16 souches virales ayant montré une
modification supérieure à 20 fois de leur sensibilité comportaient toutes des mutations au niveau des
positions 10, 54, 63 et 82 et/ou 84. De plus, une médiane de 3 mutations a été observée au niveau des
acides aminés positionnés en 20, 24, 46, 53, 71 et 90. En plus des mutations décrites ci-dessus, les
mutations V32I et I47A ont été observées dans les cas de rebond virologique avec une réduction de la
sensibilité au lopinavir chez des patients pré-traités par un inhibiteur de protéase recevant un
traitement par Kaletra et les mutations I47A et L76V ont été observées sur des isolats de rebond
virologique présentant une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients recevant un
traitement par Kaletra.
Les conclusions concernant la pertinence de chaque mutation ou des profils de mutations sont sujettes
à modification en fonction de données futures, et il est recommandé de toujours consulter les règles
d’interprétation en vigueur pour analyser les résultats d’un test de résistance.
Activité antivirale de Kaletra chez les patients en échec d’un traitement par un inhibiteur de protéase
La diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir a été évaluée en relation avec la réponse
virologique à un traitement par Kaletra, en se référant aux résultats initiaux de l’analyse génotypique
et phénotypique, chez 56 patients en multi-échec d’antiprotéases. La CE
50
du lopinavir pour les 56
souches virales initiales isolées a été de 0,6 à 96 fois supérieure à la CE
50
pour le virus VIH de type
sauvage. Après 48 semaines de traitement avec Kaletra, l’éfavirenz et des inhibiteurs nucléosidiques
de la transcriptase inverse, une charge virale 400 copies/ml a été observée chez 93 % (25/27), 73 %
(11/15), et 25 % (2/8) des patients avec respectivement une réduction de la sensibilité initiale au
lopinavir, à 10 fois, de 10 à 40 fois, et de plus de 40 fois. De plus, une réponse virologique a été
observée chez 91 % (21/23), 71 % (15/21) et 33 % (2/6) des patients qui présentaient respectivement
de 0 à 5, de 6 à 7, et de 8 à 10 mutations aux positions précédemment citées sur le gène de la protéase
du VIH, associées à une réduction de la sensibilité au lopinavir. Ces patients n’ayant pas été
préalablement exposés ni au Kaletra ni à l’éfavirenz, une partie de la réponse virologique peut être
attribuée à l’activité antivirale de l’éfavirenz, particulièrement pour les patients présentant des virus
hautement résistants au lopinavir. Cette étude ne comprenait pas de groupe témoin dans lequel les
patients ne recevaient pas Kaletra.
Résistance croisée
Activité des autres inhibiteurs de protéase contre les isolats ayant développé une augmentation de la
résistance au lopinavir après un traitement par Kaletra chez les patients pré-traités par un IP : la
présence d’une résistance croisée à d’autres inhibiteurs de protéase a été analysée dans 18 cas de
rebond virologique ayant développé une résistance au lopinavir au cours de 3 études de phase II et
d’une étude de phase III de Kaletra chez des patients pré-traités par un inhibiteur de protéase.
121
L’augmentation médiane de la CI
50
du lopinavir pour ces 18 isolats initialement et lors du rebond a été
respectivement de 6,9 et 63 fois comparativement au virus sauvage. En règle générale, les isolats
prélevés lors des rebonds virologiques sont restés stables (s’ils présentaient une résistance croisée
initiale) ou ont développé une résistance croisée importante à l’indinavir, au saquinavir et à
l’atazanavir. Des diminutions modestes de l’activité de l’amprénavir ont été observées, avec une
augmentation médiane de la CI
50
de 3,7 fois dans les isolats initiaux à 8 fois dans les isolats prélevés
lors des rebonds virologiques. Les isolats sont restés sensibles au tipranavir, avec une augmentation
médiane de la CI
50
de 1,9 fois dans les isolats initiaux et de 1,8 fois dans les isolats prélevés lors des
rebonds virologiques comparativement au virus sauvage. Veuillez consulter le Résumé des
Caractéristiques du Produit d’Aptivus pour plus d’informations sur l’utilisation du tipranavir, y
compris les prédicteurs génotypiques de la réponse, dans le traitement de l’infection par le VIH-1
résistante au lopinavir.
Résultats cliniques
Les effets de Kaletra (en association avec d’autres médicaments antirétroviraux) sur les marqueurs
biologiques (charge virale et taux de cellules T CD
4+
), ont été étudiés au cours d’études cliniques
contrôlées d’une durée de 48 à 360 semaines.
Chez l’adulte
Patients naïfs de tout traitement antirétroviral
L’étude M98-863 était une étude randomisée en double aveugle menée chez 653 patients naïfs de
traitement antirétroviral recevant Kaletra (400/100 mg, deux fois par jour) ou nelfinavir (750 mg trois
fois par jour) en association à la stavudine et la lamivudine. La valeur initiale moyenne du taux de
cellules T CD
4+
était de 259 cellules/mm
3
(de 2 à 949 cellules/mm
3
) et la valeur moyenne initiale de la
charge virale était de 4,9 log
10
copies/ml (de 2,6 à 6,8 log
10
copies/ml).
Tableau 1
Résultats à la semaine 48 : étude M98-863
Kaletra (N = 326) Nelfinavir
(N = 327)
Charge virale
<
40
0
copie
s/ml*
7
5
%
6
3
%
Charge virale
<
5
0
copie
s/ml*†
6
7
%
5
2
%
Augmentation moyenne du taux de
cellules T CD
4+
par rapport à la
valeur initiale (cellules/mm
3
)
207 195
* analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique
† p < 0,001
Cent treize patients traités par nelfinavir et 74 patients traités par lopinavir/ritonavir avaient une charge
virale supérieure à 400 copies/ml bien que sous traitement de la semaine 24 à la semaine 96. Parmi ces
patients, les isolats de 96 patients traités par nelfinavir et 51 patients traités par lopinavir/ritonavir ont
pu être amplifiés pour test de résistance. Une résistance au nelfinavir, définie par la présence de la
mutation D30N ou L90M au niveau de la protéase, a été observée chez 41/96 (43 %) patients. Une
résistance au lopinavir, définie par la présence de mutations sur le site primaire ou actif de la protéase
(voir ci-dessus) a été observée chez 0/51 (0 %) patients. L’absence de résistance au lopinavir a été
confirmée par analyse phénotypique.
L’étude M05-730 était une étude randomisée, en ouvert, multicentrique évaluant le traitement par
Kaletra 800/200 mg une fois par jour par rapport à Kaletra 400/100 mg deux fois par jour, en
association avec le ténofovir TDF (300 mg une fois par jour, équivalent à 245 mg de ténofovir
disoproxil) et l’emtricitabine (200 mg une fois par jour), chez 664 patients naïfs de traitement
antirétroviral. Du fait de l’interaction pharmacocinétique entre Kaletra et le ténofovir (voir
rubrique 4.5), les résultats de cette étude pourraient ne pas être strictement extrapolables lorsque
122
d’autres médicaments antirétroviraux sont associés à Kaletra. Les patients ont été randomisés (1:1)
pour recevoir Kaletra 800/200 mg une fois par jour (333 patients) ou Kaletra 400/100 mg deux fois par
jour (331 patients). Une stratification supplémentaire a été réalisée dans chacun des groupes
(comprimé versus capsule molle, 1:1). Pendant les 8 premières semaines de l’étude, les patients ont
reçu soit les comprimés, soit les capsules molles puis tous les patients ont reçu les comprimés en une
ou deux fois par jour jusqu’à la fin de l’étude. Selon le protocole, la non-infériorité de l’administration
en une prise par jour par rapport à celle en deux prises par jour était démontrée si la limite inférieure
de l’intervalle de confiance (IC à 95 %) pour la différence de pourcentage des répondeurs (« une fois
par jour » moins « deux fois par jour ») excluait -12 % à la semaine 48. L’âge moyen des patients
inclus était de 39 ans (de 19 à 71 ans) ; 75 % étaient de type Caucasien et 78 % des hommes. La valeur
initiale moyenne du taux de cellules T CD
4+
était de 216 cellules/mm
3
(de 20 à 775 cellules/mm
3
) et
celle de la charge virale de 5,0 log
10
copies/ml (de 1,7 à 7,0 log
10
copies/ml).
Tableau 2
Pourcentage de répondeurs (charge virale < 50 copies/ml)à la semaine 48 et à la
semaine 96
Semaine 48 Semaine 96
1
fois/j
2
fois/j
Différence
[IC à
95 %]
1
fois/j
2
fois/j
Différence
[IC à 95 %]
Patients n’ayant
pas terminé
l
’
étude
=
échec
257/333
(77,2 %)
251/331
(75,8 %)
1,3 %
[-5,1 ; 7,8]
216/333
(64,9 %)
229/331
(69,2 %)
-4,3 %
[-11,5 ; 2,8]
Données
observées
257/295
(87,
1
%
)
250/280
(89,
3
%
)
-2,2 %
[
-
7,4
;
3,1]
216/247
(87,
4
%
)
229/248
(92,
3
%
)
-4,9 %
[
-
10,2
;
0,4]
Augmentation
moyenne du
taux de cellules
T CD
4+
par
rapport à la
valeur initiale
(cellules/mm
3
)
186 198 238 254
Au cours des 96 semaines de traitement, les résultats des tests génotypiques de résistance ont été
disponibles pour 25 patients du groupe « une fois par jour » et pour 26 patients du groupe « deux fois
par jour » qui étaient en échec virologique. Dans le groupe « une fois par jour », aucun patient n’a
présenté de résistance au lopinavir ; dans le groupe « deux fois par jour », 1 patient qui avait une
résistance primaire à l’inhibiteur de protéase à l’initiation du traitement, a présenté une résistance
additionnelle au lopinavir durant l’étude.
Une réponse virologique prolongée à Kaletra (associé à des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques
de la transcriptase inverse) a également été observée au cours d’une étude de phase II (M97-720) à
360 semaines de traitement. Cent patients ont été initialement traités par Kaletra au cours de l’étude
(dont 51 patients par 400/100 mg deux fois par jour et 49 patients soit par 200/100 mg deux fois par
jour soit par 400/200 mg deux fois par jour). Tous les patients sont passés à la dose de Kaletra de
400/100 mg deux fois par jour, en ouvert, entre la semaine 48 et la semaine 72. Trente-neuf patients
(39 %) ont arrêté l’étude, pour 16 d’entre eux (16 %) en raison d’effets indésirables, dont un associé
au décès du patient. Soixante-et-un patients ont terminé l’étude (35 patients ont reçu la dose
recommandée de 400/100 mg deux fois par jour pendant toute la durée de l’étude).
123
Tableau 3
Résultats à la semaine 360 : étude M97-720
Kaletra (N
=
100)
Charge virale
<
40
0
copie
s/ml
6
1
%
Charge virale
<
5
0
copie
s/ml
5
9
%
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD
4+
par
rapport à la valeur initiale (cellules/mm
3
)
501
Au cours des 360 semaines de traitement, l’analyse génotypique des isolats viraux conduite avec
succès chez 19 des 28 patients avec une charge virale confirmée supérieure à 400 copies/ml n’a pas
mis en évidence de mutation sur le site primaire ou actif de la protéase (acides aminés en position 8,
30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 et 90) ou de résistance phénotypique à l’inhibiteur de la protéase.
Patients pré-traités par des antirétroviraux
L’étude M06-802 était une étude randomisée, en ouvert comparant la sécurité d’emploi, la tolérance et
l’activité antirétrovirale de l’administration en une prise par jour et deux prises par jour du
lopinavir/ritonavir en comprimé chez 599 patients ayant une charge virale détectable malgré un
traitement antiviral en cours. Les patients n’avaient jamais été pré-traités par le lopinavir/ritonavir. Ils
ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit 800/200 mg de lopinavir/ritonavir en une prise par jour
(n = 300) soit 400/100 mg de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour (n = 299). Les patients avaient
reçu également au moins deux inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse
sélectionnés par les investigateurs. La population incluse dans l’étude était une population peu exposée
aux inhibiteurs de la protéase avec plus de la moitié des patients n’ayant jamais reçu d’inhibiteurs de
la protéase au préalable et environ 80 % des patients présentant une souche virale avec moins de 3
mutations aux inhibiteurs de la protéase. L’âge moyen des patients inclus était de 41 ans (de 21 à
73 ans) ; 51 % étaient de type Caucasien et 66 % des hommes. À l’inclusion, la valeur moyenne du
taux de cellules T CD4
+
était de 254 cellules/mm
3
(de 4 à 952 cellules/mm
3
) et celle de la charge virale
était de 4,3 log
10
copies/ml (de 1,7 à 6,6 log
10
copies/ml). Environ 85 % des patients avaient une
charge virale < 100 000 copies/ml.
Tableau 4
Réponse virologique des sujets de l’étude 802 à la semaine 48
1
fois/j
2
fois/j
Différence
[IC à 95 %]
Patients n’ayant pas terminé
l
’
étude
=
échec
171/300
(5
7
%
)
161/299
(53,
8
%
)
3,2 %
[
-
4,8
;
11,1]
Données observées 171/225
(76,
0
%
)
161/233
(72,
2
%
)
3,8 %
[
-
4,3
;
11,9]
Augmentation moyenne du taux de
cellules T CD
4+
par rapport à la
valeur initiale (cellules/mm
3
)
135 122
Au cours des 48 semaines de traitement, les résultats des tests génotypiques de résistance ont été
disponibles pour 75 patients du groupe « une fois par jour » et pour 75 patients du groupe « deux fois
par jour » qui étaient en échec virologique. Dans le groupe « une fois par jour », 6/75 (8 %) patients
ont présenté de nouvelles mutations primaires à l’inhibiteur de protéase (codons 30, 32, 48, 50, 82, 84,
90) comme 12/77 (16 %) patients dans le groupe « deux fois par jour ».
124
Chez l’enfant
L’étude M98-940 était une étude en ouvert réalisée chez 100 enfants avec la forme liquide de Kaletra
dont 44 % des patients étaient naïfs et 56 % pré-traités. Tous les patients étaient naïfs aux inhibiteurs
non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été randomisés et répartis dans deux
groupes recevant soit 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m
2
de surface corporelle ou 300 mg
de lopinavir/75 mg de ritonavir par m
2
de surface corporelle. Les patients naïfs ont également reçu des
inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients pré-traités ont reçu de la névirapine et
jusqu’à deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. La sécurité, l’efficacité et le profil
pharmacocinétique des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de traitement pour
chaque patient. Par la suite, tous les patients ont continué avec une posologie de 300/75 mg par m
2
de
surface corporelle. Les patients présentaient un âge moyen de 5 ans (de 6 mois à 12 ans), 14 patients
avaient moins de 2 ans et 6 patients un an ou moins. La valeur moyenne du taux initial de cellules T
CD
4+
était de 838 cellules/mm
3
et la charge virale plasmatique initiale avait une valeur moyenne de
4,7 log
10
copies/ml.
Tableau 5
Résultats à la semaine 48 : étude M98-940
Patients naïfs
d’antirétroviraux
(N = 44)
Patients pré
-
traités
(N = 56)
Charge virale
<
40
0
copie
s/ml
8
4
%
7
5
%
Augmentation moyenne du taux de
cellules T CD
4+
par rapport à la
valeur initiale (cellules/mm
3
)
404 284
L’étude KONCERT/PENTA 18 est une étude prospective, multicentrique, randomisée, en ouvert, qui a
évalué le profil pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’administration en deux prises
par jour versus une prise par jour de comprimés à 100 mg/25 mg de lopinavir/ritonavir, les doses étant
administrées en fonction du poids, dans le cadre d’un traitement par association d’antirétroviraux chez
des enfants infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés (n = 173). Les enfants étaient éligibles
s’ils étaient âgés de moins de 18 ans, d’un poids ≥ 15 kg, sous traitement par association
d’antirétroviraux incluant le lopinavir/ritonavir, avec une charge virale < 50 copies/ml depuis au moins
24 semaines et capables d’avaler des comprimés. À la semaine 48, l’efficacité et la sécurité d’emploi de
l’administration chez l’enfant de comprimés à 100 mg/25 mg de lopinavir/ritonavir en deux prises par
jour (n = 87) étaient similaires aux résultats obtenus dans les études déjà réalisées chez l’adulte et chez
l’enfant avec une administration de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour. Le pourcentage de
patients avec un rebond virologique confirmé > 50 copies/ml durant les 48 semaines de suivi était
supérieur chez les enfants recevant lopinavir/ritonavir en une prise par jour (12%) que chez les patients
recevant la dose en deux prises par jour (8%, p = 0,19), principalement en raison d’une plus faible
observance dans le groupe en une prise par jour. Les différences de paramètres pharmacocinétiques
entre ces deux schémas d’administration renforcent les données d’efficacité en faveur d’une
administration en deux prises par jour (voir rubrique 5.2).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir associé au ritonavir ont été évaluées chez des adultes
volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH ; aucune différence significative n’a été
observée entre les deux groupes. Le lopinavir est essentiellement métabolisé par l’isoforme CYP3A.
Le ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir, et augmente donc les concentrations plasmatiques du
lopinavir. Au cours des essais cliniques, l’administration de Kaletra à la posologie de 400/100 mg
deux fois par jour, chez les patients infectés par le VIH, permet d’obtenir des concentrations moyennes
de lopinavir à l’état d’équilibre de 15 à 20 fois supérieures à celles du ritonavir. Les taux plasmatiques
de ritonavir représentent moins de 7 % de ceux obtenus après une dose de ritonavir de 600 mg deux
125
fois/jour. La CE
50
antivirale in vitro du lopinavir est environ 10 fois inférieure à celle du ritonavir.
L’activité antivirale de Kaletra est, par conséquent, due au lopinavir.
Absorption
Plusieurs doses de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour pendant 2 semaines et sans restriction
alimentaire ont produit un pic plasmatique moyen SD (C
max
) de lopinavir de 12,3 5,4 g/ml, atteint
approximativement 4 heures après l’administration. À l’état d’équilibre, les concentrations moyennes
avant la prise du matin étaient de 8,1 5,7 g/ml. L’ASC du lopinavir sur un intervalle de 12 heures
présentait une valeur moyenne de 113,2 60,5 g•h/ml. La biodisponibilité absolue du lopinavir
associé au ritonavir n’a pas été établie chez l’Homme.
Effets de l’alimentation sur l’absorption orale
Une administration d’une dose unique de Kaletra comprimé à la posologie de 400/100 mg, au cours
d’un repas hyperlipidique (872 kcal, composé de 56 % de lipides) n’a entraîné aucune modification
significative ni de la C
max
ni de l’ASC
inf
par comparaison aux valeurs obtenues après une
administration à jeun. Par conséquent, Kaletra comprimé peut être administré au cours ou en dehors
des repas. Kaletra comprimé a également montré une moindre variabilité pharmacocinétique quel que
soit le régime alimentaire par comparaison à Kaletra capsule molle.
Distribution
À l’état d’équilibre, la liaison protéique du lopinavir est approximativement de 98 à 99 %. Le lopinavir
se lie à la fois à l’alpha-1-glycoprotéine acide (-1GPA) et à l’albumine, avec toutefois une affinité
supérieure pour l’-1GPA. À l’état d’équilibre, la liaison protéique reste constante pour la fourchette
de concentrations obtenue à la posologie de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour et elle est
comparable chez les sujets sains et les patients séropositifs pour le VIH.
Biotransformation
Les expériences in vitro menées sur les microsomes hépatiques humains ont montré que le lopinavir
subit principalement un métabolisme oxydatif. Le lopinavir est fortement métabolisé par le système
hépatique du cytochrome P450, presque exclusivement par l’isoenzyme CYP3A. Le ritonavir étant un
inhibiteur puissant de l’isoenzyme CYP3A, il inhibe donc le métabolisme du lopinavir et augmente ses
concentrations plasmatiques. Une étude chez l’Homme avec du lopinavir radiomarqué au
14
C a montré
que 89 % de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de Kaletra était due à
la molécule-mère. Au moins 13 métabolites oxydatifs du lopinavir ont été identifiés chez l’Homme.
Les épimères 4-oxo et 4-hydroxy métabolites représentent les métabolites principaux dotés d’une
activité antivirale, mais correspondent seulement à de faibles quantités de la radioactivité plasmatique
totale. L’effet inducteur enzymatique du ritonavir a été démontré, ce qui entraîne une induction de son
propre métabolisme, et probablement l’induction du métabolisme du lopinavir. Les paliers de
concentrations de lopinavir diminuent avec le temps après plusieurs doses, et se stabilisent environ
après 10 jours à 2 semaines.
Élimination
Après une dose de 400/100 mg de
14
C lopinavir /ritonavir, environ 10,4 2,3 % et 82,6 2,5 % de la
dose administrée de
14
C lopinavir ont été respectivement retrouvés dans les urines et dans les fèces.
Environ 2,2 % et 19,8 % de la dose administrée de lopinavir inchangés ont été retrouvés dans les
urines et dans les fèces. Après plusieurs doses, moins de 3 % de la dose de lopinavir se retrouvaient
inchangés dans les urines. La demi-vie effective (du pic à la vallée) du lopinavir sur un intervalle de
doses de 12 heures était de 5 à 6 heures en moyenne, et la clairance orale apparente (Cl/F) du lopinavir
était de 6 à 7 l/h.
Administration en une prise par jour : les données pharmacocinétiques de Kaletra en une prise par jour
ont été évaluées chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement antirétroviral. Kaletra
800/200 mg a été administré en association avec 200 mg d’emtricitabine et 300 mg de ténofovir TDF,
en une prise par jour pour les trois antirétroviraux. L’administration répétée de Kaletra 800/200 mg
une fois par jour, pendant deux semaines, sans contrainte d’alimentation chez 16 patients, a conduit à
un pic de concentration plasmatique (C
max
) moyenne du lopinavir de 14,8 + 3,5 g/ml, survenant
126
6 heures environ après la prise. La concentration résiduelle (C
rés
) moyenne à l’équilibre avant la prise
du matin était de 5,5 + 5,4 g/ml. L’ASC sur 24h du lopinavir était de 206,5 + 89,7 gh/ml.
En comparaison avec l’administration en deux prises par jour, l’administration en une prise par jour
est associée à une diminution d’environ 50 % des C
min
et C
rés
.
Populations particulières
Enfants
Les données de pharmacocinétique sont limitées chez les enfants de moins de 2 ans. La
pharmacocinétique de Kaletra 100/25
mg
comprimé avec des doses administrées en fonction de
l’échelle de poids, deux fois par jour, sans névirapine, a été étudiée chez 53 patients pédiatriques au
total. À l’état d’équilibre, les valeurs moyennes ± déviation standard de l’ASC, de la C
max
et de la C
12
du lopinavir ont été respectivement de 112,5 ± 37,1 µg•h/ml, 12,4 ± 3,5 µg/ml et 5,71 ± 2,99 µg/ml.
Les doses administrées en fonction de l’échelle de poids, deux fois par jour, en l’absence de
névirapine, ont entraîné des concentrations plasmatiques de lopinavir comparables à celles obtenues
chez les patients adultes ayant reçu la posologie 400/100 mg deux fois par jour sans névirapine.
Sexe, race et âge
La pharmacocinétique de Kaletra n’a pas été étudiée chez les sujets âgés. Aucune différence
pharmacocinétique en relation avec l’âge ou le sexe n’a été observée chez les patients adultes. Des
différences pharmacocinétiques dues à l’origine ethnique n’ont pas été identifiées.
Grossesse et postpartum
Dans une étude de pharmacocinétique en ouvert, 12 femmes enceintes infectées par le VIH qui étaient
à moins de 20 semaines de grossesse et initialement sous traitement par association d’antirétroviraux
ont reçu 400/100 mg de lopinavir/ritonavir (deux comprimés à 200/50 mg) deux fois par jour jusqu’à
30 semaines de grossesse. A 30 semaines de grossesse, la posologie a été augmentée à 500/125 mg
(deux comprimés à 200/50 mg plus un comprimé à 100/25 mg) deux fois par jour jusqu’à 2 semaines
après l’accouchement. Les concentrations plasmatiques de lopinavir ont été mesurées sur quatre
périodes de 12 heures au cours du deuxième trimestre (20 à 24 semaines de grossesse), du troisième
trimestre avant augmentation de la posologie (30 semaines de grossesse), du troisième trimestre après
augmentation de la posologie (32 semaines de grossesse), et 8 semaines après l’accouchement.
L’augmentation de la posologie n’a pas entrainé d’augmentation significative de la concentration
plasmatique de lopinavir.
Dans une autre étude de pharmacocinétique en ouvert, 19 femmes enceintes infectées par le VIH ont
reçu pendant la grossesse 400/100 mg de lopinavir/ritonavir deux fois par jour dans le cadre d’un
traitement par association d’antirétroviraux débuté avant la conception. Des échantillons de sang ont
été prélevés avant administration des doses (pré-doses) et à plusieurs reprises sur une période de
12 heures au trimestre 2 et au trimestre 3, à la naissance, et 4 à 6 semaines après l’accouchement (chez
les femmes qui ont continué le traitement après l’accouchement) pour une analyse pharmacocinétique
des concentrations plasmatiques des fractions totale et libre de lopinavir.
Les données pharmacocinétiques chez les femmes enceintes infectées par le VIH-1 ayant reçu des
comprimés à 400/100 mg de lopinavir/ritonavir deux fois par jour sont présentées dans le tableau 6
(voir rubrique 4.2).
127
Tableau 6
Paramètres pharmacocinétiques moyens (%CV) à l
’
état d
’
équilibre du lopinavir
chez les femmes enceintes infectées par le VIH
Paramètres
pharmacocinétiques
2
ème
trimestre
n = 17*
3
ème
trimestre
n = 23
Postpartum
n = 17**
ASC
0
-
12
μg
h/mL
68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3)
C
max
7,9 (21,1)
7,5 (18,7)
9,8
(24,3)
C
pré
-
doses
μg/mL
4,7 (25,2)
4,3 (39,0)
6,5 (40,4)
* n = 18 pour C
max
** n
=
16 pour C
pré
-
doses
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de Kaletra n’a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale,
toutefois, comme la clairance rénale de lopinavir est négligeable, une diminution de la clairance totale
est improbable chez les patients insuffisants rénaux.
Insuffisance hépatique
Dans une étude à doses répétées de lopinavir/ritonavir 400/100 mg, deux fois par jour, les paramètres
pharmacocinétiques à l’équilibre du lopinavir chez les patients infectés par le VIH présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée ont été comparés à ceux des patients infectés par le VIH
présentant une fonction hépatique normale. Une augmentation limitée d’environ 30 % des
concentrations totales en lopinavir a été observée, cependant aucun retentissement clinique n’est
attendu (voir rubrique 4.2).
5.3 Données de sécurité précliniques
Les études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et les chiens ont permis d’identifier les
organes cibles principaux tels que le foie, les reins, la thyroïde, la rate et les hématies circulantes. Des
modifications hépatiques à type d’hypertrophie cellulaire avec un phénomène de dégénérescence
focale ont été observées. Pendant la période d’exposition, ces modifications ont été comparables ou
inférieures à celles observées durant la période d’exposition clinique chez l’Homme, les doses chez
l’animal étaient de plus de 6 fois celles de la dose thérapeutique recommandée. Une dégénérescence
tubulaire rénale légère a été observée uniquement chez la souris pour une exposition égale au moins à
deux fois la dose recommandée chez l’Homme ; les reins n’ont pas été endommagés chez les rats et les
chiens. La réduction de la thyroxine sérique a entraîné une augmentation de la libération de la TSH
aboutissant à une hypertrophie de la cellule folliculaire de la glande thyroïde des rats. Ces
modifications ont été réversibles lors de l’interruption de la substance active et n’ont pas été observées
chez la souris ni chez le chien. Un test de Coombs négatif avec anisocytose et poïkilocytose a été
observé chez le rat mais pas chez la souris ni chez le chien. Une splénomégalie avec histiocytose est
apparue chez le rat, mais pas chez les autres espèces animales. Le cholestérol sérique a été augmenté
chez les rongeurs mais pas chez les chiens, alors que les triglycérides ont été augmentés seulement
chez la souris.
Au cours d’études in vitro, les canaux potassiques cardiaques humains clonés (HERG) ont été inhibés
de 30 % aux concentrations testées les plus élevées de lopinavir/ritonavir, celles-ci correspondent à
une exposition de 7 fois les pics de concentrations plasmatiques des fractions totales de lopinavir et de
15 fois les pics de concentrations plasmatiques de la fraction libre de lopinavir atteints chez l’Homme
à la dose thérapeutique maximale recommandée.
En revanche, des concentrations similaires de lopinavir/ritonavir n’ont démontré aucun retard de
repolarisation des fibres cardiaques de Purkinje de chien. Des concentrations plus basses de
lopinavir/ritonavir n’ont pas entraîné de blocage significatif du courant potassique (HERG). Les
études de distribution tissulaire conduites chez le rat ne suggèrent pas de rétention significative de la
substance active au niveau cardiaque, l’ASC cardiaque à 72 heures représentait approximativement
50 % de l’ASC mesurée au niveau plasmatique. Par conséquent, il est raisonnable de s’attendre à ce
128
que les concentrations cardiaques de lopinavir ne soient pas significativement supérieures aux
concentrations plasmatiques.
Chez le chien, des ondes U proéminentes ont été observées sur l’électrocardiogramme associées à un
intervalle PR prolongé et à une bradycardie. Il a été suggéré que ces effets étaient attribués à un
désordre électrolytique.
La pertinence clinique de ces données pré-cliniques n’est pas connue, toutefois, les effets cardiaques
potentiels du médicament chez l’Homme ne peuvent être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Chez le rat, une embryo-fœtotoxicité (avortement, diminution de la viabilité fœtale, diminution du
poids du fœtus, augmentation des variations du squelette) et une toxicité du développement postnatal
(diminution de la survie des ratons) ont été observées aux doses materno-toxiques. L’exposition
systémique de lopinavir/ritonavir aux dosages materno-toxiques et toxiques pour le développement
postnatal a été inférieure à l’exposition thérapeutique destinée à l’Homme.
Des études de carcinogenèse à long terme de l’association lopinavir/ritonavir menées chez la souris ont
révélé une induction mitogénique, non génotoxique, de tumeurs du foie généralement considérée comme
ayant peu de pertinence sur le risque chez l’Homme.
Des études de carcinogenèse menées chez le rat n’ont pas révélé de potentiel tumoral. L’association
lopinavir/ritonavir ne s’est révélée ni mutagène ni clastogène sur une batterie de tests réalisés in vitro
et in vivo comportant notamment le test d’Ames, le test sur lymphome de souris, le test du
micronucléus sur la souris et le test d’aberrations chromosomiques sur cultures de lymphocytes
humains.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Les comprimés contiennent :
Copovidone,
Laurate de sorbitan,
Silice colloïdale anhydre,
Fumarate de stéaryle sodique,
Pelliculage :
Alcool polyvinylique,
Dioxyde de titane,
Talc,
Macrogols type 3350 (polyéthylèneglycol 3350),
Oxyde ferrique rouge E172.
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
129
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) munis d’un bouchon en propylène.
Boîte de 1 flacon contenant 60 comprimés pelliculés.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/172/006
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 mars 2001
Date du dernier renouvellement : 20 mars 2011
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu .
130
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
131
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Kaletra solution buvable :
AbbVie Logistics B.V., Zuiderzeelaan 53, 8017 JV Zwolle, Pays-Bas
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Allemagne
Kaletra 200 mg/50 mg comprimés pelliculés et Kaletra 100 mg/25 mg comprimés pelliculés :
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Allemagne
Kaletra 200 mg/50 mg comprimés pelliculés :
Fournier Laboratories Ireland Limited, Carrigtwohill Business Park, Anngrove, Carrigtwohill, Co.
Cork, Irlande
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
132
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
133
A. ÉTIQUETAGE
134
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Solution buvable - Conditionnement contenant 300 ml de solution buvable (5 flacons x 60 ml)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml, solution buvable
(lopinavir + ritonavir)
Pour les adultes et les enfants pesant plus de 15 kg.
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml contient : lopinavir 80 mg et ritonavir 20 mg.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Inclut : alcool, sirop de maïs à haute concentration en fructose, propylène glycol, glycérol, huile de
ricin hydrogénée polyoxyl 40, potassium (sous forme d’acésulfame de potassium).
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
300 ml (5 flacons x 60 ml) de solution buvable avec cinq seringues-doseuses pour administration orale
de 5 ml.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Pour des volumes supérieurs à 2 ml.
Utiliser la seringue-doseuse pour administration orale de 5 ml pour préparer une dose.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
135
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/172/003
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
136
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Solution buvable - Conditionnement contenant 120 ml de solution buvable (deux flacons x 60 ml)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml, solution buvable
(lopinavir + ritonavir)
Pour les enfants de 2 semaines ou plus et pesant jusqu’à 15 kg.
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml contient : lopinavir 80 mg et ritonavir 20 mg.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Inclut : alcool, sirop de maïs à haute concentration en fructose, propylène glycol, glycérol, huile de
ricin hydrogénée polyoxyl 40, potassium (sous forme d’acésulfame de potassium).
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
120 ml (2 flacons x 60 ml) de solution buvable avec deux seringues-doseuses pour administration
orale de 2 ml.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Pour des volumes jusqu’à 2 ml.
Utiliser la seringue-doseuse pour administration orale de 2 ml pour préparer une dose.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
137
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/172/009
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
138
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml, solution buvable - Étiquette du flacon
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml, solution buvable
(lopinavir + ritonavir)
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml contient : lopinavir 80 mg et ritonavir 20 mg.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Inclut : alcool (42 % v/v voir notice), sirop de maïs à haute concentration en fructose, propylène
glycol, glycérol, huile de ricin hydrogénée polyoxyl 40, potassium ( sous forme d’acésulfame de
potassium).
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 ml de solution buvable
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
IMPORTANT A DECOLLER
Assurez-vous d’avoir la seringue adaptée à la dose.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
139
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Si la solution buvable est placée en dehors du réfrigérateur, ne pas la conserver au-dessus de 25°C et
ne plus l’utiliser après 42 jours (6 semaines). Il est conseillé d’inscrire la date de sortie du réfrigérateur
sur le flacon.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie (logo)
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
140
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Kaletra 200 mg/50 mg, comprimé pelliculé - Boîte de 1 flacon
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kaletra 200 mg/50 mg, comprimé pelliculé
lopinavir/ritonavir
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de lopinavir associés à 50 mg de ritonavir qui agit en
potentialisant la pharmacocinétique du lopinavir.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
120 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
141
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/172/004
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Kaletra 200 mg/50 mg comprimé
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
142
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Kaletra 200 mg/50 mg, comprimé pelliculé - Conditionnement multiple contenant
360 comprimés pelliculés (3 flacons de 120) – Étui avec cadre bleu
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kaletra 200 mg/50 mg, comprimé pelliculé
lopinavir/ritonavir
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de lopinavir associés à 50 mg de ritonavir qui agit en
potentialisant la pharmacocinétique du lopinavir.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 360 comprimés pelliculés (3 flacons de 120)
Conditionnement trimestriel
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
143
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/172/007
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Kaletra 200 mg/50 mg comprimé
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
144
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Kaletra 200 mg/50 mg, comprimé pelliculé – Étiquette du flacon
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kaletra 200 mg/50 mg, comprimé pelliculé
lopinavir/ritonavir
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de lopinavir associés à 50 mg de ritonavir qui agit en
potentialisant la pharmacocinétique du lopinavir.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
120 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
145
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU1/01/172/004
EU1/01/172/007
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Sans objet.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet.
146
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Kaletra 200 mg/50 mg, comprimé pelliculé
Conditionnement multiple contenant 120 comprimés pelliculés (3 étuis de 40) ou boîte contenant
120 comprimés pelliculés sous plaquettes - Étui extérieur avec cadre bleu
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kaletra 200 mg/50 mg, comprimé pelliculé
lopinavir/ritonavir
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de lopinavir associés à 50 mg de ritonavir qui agit en
potentialisant la pharmacocinétique du lopinavir.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 120 comprimés pelliculés (3 étuis de 40 comprimés pelliculés)
120 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
147
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/172/005 – conditionnement multiple de 120 comprimés pelliculés (3 étuis de 40)
EU/1/01/172/008 – boîte de 120 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Kaletra 200 mg/50 mg comprimé
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
148
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE INTERIEUR
Kaletra 200 mg/50 mg, comprimé pelliculé – Etui intérieur du conditionnement multiple de
120 comprimés pelliculés (3 étuis de 40) - Étui intérieur sans cadre bleu
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kaletra 200 mg/50 mg, comprimé pelliculé
lopinavir/ritonavir
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de lopinavir associés à 50 mg de ritonavir qui agit en
potentialisant la pharmacocinétique du lopinavir.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
40 comprimés pelliculés. Les composants (3 étuis de 40) d’un conditionnement multiple ne peuvent
être vendus séparément.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
149
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/172/005
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Kaletra 200mg/50mg comprimé
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Sans objet.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet.
150
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
Kaletra 200 mg/50 mg, comprimé pelliculé - Plaquette de 8 comprimés pelliculés ou plaquette de
12 comprimés pelliculés
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kaletra 200 mg/50 mg, comprimé pelliculé
lopinavir/ritonavir
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie (logo)
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
151
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Kaletra 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé - Boîte de 1 flacon
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kaletra 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé
lopinavir/ritonavir
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lopinavir associés à 25 mg de ritonavir qui agit en
potentialisant la pharmacocinétique du lopinavir.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
152
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/172/006
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Kaletra 100 mg/25 mg comprimé
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
153
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Kaletra 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé – Étiquette du flacon
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kaletra 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé
lopinavir/ritonavir
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lopinavir associés à 25 mg de ritonavir qui agit en
potentialisant la pharmacocinétique du lopinavir.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
154
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU1/01/172/006
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Sans objet.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet.
155
B. NOTICE
156
Notice : Information de l’utilisateur
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml, solution buvable
(lopinavir + ritonavir)
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous ou votre enfant.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament a été prescrit pour vous ou votre enfant uniquement. Ne le donnez pas à d’autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux
vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1. Qu’est-ce que Kaletra et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître par vous ou pour votre enfant avant de prendre Kaletra
3. Comment prendre Kaletra
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Kaletra
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Kaletra et dans quels cas est-il utilisé
Votre médecin vous a prescrit Kaletra pour aider à contrôler votre infection par le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH). Kaletra agit en ralentissant la dissémination de l’infection
dans votre organisme.
Kaletra ne constitue pas un traitement curatif de l’infection par le VIH ou du SIDA.
Kaletra est indiqué chez les enfants de 14 jours et plus, chez les adolescents et chez les adultes
infectés par le VIH, virus responsable du SIDA.
Kaletra contient les substances actives lopinavir et ritonavir. Kaletra est un médicament
antirétroviral. Il appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de protéase.
Kaletra est prescrit en association avec d’autres médicaments antiviraux. Votre médecin en
parlera avec vous et déterminera les médicaments qui vous conviendront le mieux.
2. Quelles sont les informations à connaître par vous ou pour votre enfant avant de prendre
Kaletra
Ne prenez jamais Kaletra
si vous êtes allergique au lopinavir, au ritonavir ou à l’un des autres composants contenus dans
Kaletra (voir rubrique 6).
si vous avez des troubles hépatiques sévères.
Ne prenez pas Kaletra avec l’un des médicaments suivants :
astémizole ou terfénadine (communément utilisés pour traiter les symptômes allergiques - ces
médicaments peuvent être obtenus sans ordonnance) ;
midazolam administré par voie orale (pris par la bouche), triazolam (utilisés pour combattre
l’anxiété et/ou faciliter le sommeil) ;
pimozide (utilisé pour traiter la schizophrénie) ;
quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles dépressifs
majeurs) ;
lurasidone (utilisée pour traiter la dépression) ;
157
ranolazine (utilisée pour traiter les douleurs chroniques à la poitrine [angine de poitrine]) ;
cisapride (utilisé pour soulager certains troubles de l’estomac) ;
ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine (utilisés pour traiter la
migraine) ;
amiodarone, dronédarone (utilisés pour traiter les troubles du rythme cardiaque) ;
lovastatine, simvastatine (utilisés pour diminuer le cholestérol sanguin) ;
lomitapide (utilisé pour diminuer le cholestérol sanguin) ;
alfuzosine (utilisé chez l’homme pour traiter les symptômes consécutifs à une augmentation de
la taille de la prostate (hyperplasie prostatique bénigne (HPB)) ;
acide fusidique (utilisé dans le traitement des infections de la peau causées par un
Staphylocoque telles que l’impétigo ou des dermatites infectieuses). L’acide fusidique utilisé
dans le traitement des infections prolongées des os et des articulations doit être pris sous
surveillance médicale (voir rubrique Autres médicaments et Kaletra) ;
colchicine (utilisée pour traiter la goutte) si vous avez des problèmes de rein et/ou de foie (voir
Autres médicaments et Kaletra);
elbasvir/grazoprévir (utilisés pour traiter le virus de l’hépatite C chronique [VHC]) ;
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir (utilisés pour traiter le virus de
l’hépatite C chronique [VHC]) ;
nératinib (utilisé pour traiter le cancer du sein) ;
avanafil ou vardénafil (utilisé pour traiter les troubles de l’érection) ;
sildénafil utilisé pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire (pression élevée du sang dans
l’artère pulmonaire). Le sildénafil utilisé pour traiter les troubles de l’érection peut être pris sous
la surveillance du médecin (voir rubrique Autres médicaments et Kaletra) ;
produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Lisez la liste des médicaments ci-dessous à « Autres médicaments et Kaletra » pour des
informations sur certains autres médicaments qui nécessitent des précautions particulières.
Si vous suivez actuellement un traitement par l’un de ces médicaments, consultez votre médecin sur
l’opportunité de modifier votre autre traitement ou votre traitement antirétroviral.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Kaletra.
Informations importantes
Les personnes traitées par Kaletra peuvent continuer à développer d’autres infections ou
d’autres maladies associées à l’infection par le VIH et le SIDA. Vous devez par conséquent être
suivi régulièrement par votre médecin pendant le traitement par Kaletra.
Prévenez votre médecin si vous ou votre enfant avez ou avez eu
Une hémophilie de type A ou B, car Kaletra peut accroître le risque de saignement.
Un diabète, car une augmentation du taux de sucre dans le sang a été observée chez des patients
traités par Kaletra.
Des antécédents de troubles hépatiques, car les patients ayant des antécédents de maladie du
foie, dont hépatite chronique B ou C, sont plus à risque de développer des effets indésirables
hépatiques sévères potentiellement fatals.
158
Prévenez votre médecin si vous ou votre enfant ressentez
Nausées, vomissements, maux de ventre, difficulté à respirer et faiblesse sévère des muscles des
bras et des jambes, car ces symptômes peuvent indiquer une augmentation du taux d’acide
lactique.
Soif, émission fréquente d’urine, vision trouble ou perte de poids, car ces troubles peuvent
indiquer une augmentation du taux de sucre dans le sang.
Nausées, vomissements, maux de ventre, car ces troubles peuvent suggérer d’importantes
augmentations du taux des triglycérides (graisses dans le sang) qui ont été considérées comme
des facteurs de risque de pancréatite (inflammation du pancréas).
Chez certains patients avec une infection VIH avancée et ayant des antécédents d’infection
opportuniste, des signes et symptômes d’une inflammation dus à des infections antérieures
peuvent apparaître peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes paraissent dus à
une amélioration des réponses immunitaires, ce qui permet à l’organisme de lutter contre des
infections pouvant avoir été présentes sans troubles évidents.
En plus des infections opportunistes, des troubles auto-immuns (une situation qui survient
lorsque le système immunitaire attaque les tissus sains du corps) peuvent aussi apparaître
lorsque vous commencez à prendre des médicaments pour le traitement de votre infection par le
VIH. Les troubles auto-immuns peuvent apparaître de nombreux mois après le début du
traitement. Si vous remarquez ces symptômes d’infection ou d’autres symptômes tels que
faiblesse musculaire, faiblesse commençant au niveau des mains et des pieds et remontant vers
le tronc, palpitations, tremblements ou hyperactivité, informez-en immédiatement votre
médecin pour qu’il évalue la nécessité d’un traitement.
Raideur, douleur et endolorissement d’articulations (particulièrement des hanches, des
genoux et des épaules) et difficulté à se déplacer, car certains patients prenant des médicaments
du type de Kaletra peuvent développer une maladie osseuse appelée ostéonécrose (mort du tissu
osseux due à l’arrêt de l’irrigation sanguine de l’os). La durée du traitement par une association
d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunodépression
sévère (diminution de l’activité du système immunitaire) et un indice de masse corporelle élevé
peuvent être certains des nombreux facteurs de risque de survenue de cette affection.
Douleurs musculaires, endolorissement ou faiblesse musculaires, particulièrement en
association aux médicaments du type de Kaletra. Dans de rares cas, ces troubles musculaires ont
été graves.
Etourdissement, évanouissement ou sensation de battements cardiaques anormaux. Kaletra peut
provoquer des modifications de votre rythme cardiaque et de l’activité électrique de votre cœur.
Ces changements peuvent être détectés sur l’ECG (électrocardiogramme).
Autres médicaments et Kaletra
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou votre enfant prenez, avez pris récemment ou
pourriez prendre tout autre médicament.
antibiotiques (par exemple rifabutine, rifampicine, clarithromycine) ;
antinéoplasiques (par exemple abémaciclib, afatinib, apalutamide, céritinib, encorafénib,
ibrutinib, vénétoclax, la plupart des inhibiteurs de la tyrosine kinase comme le dasatinib et le
nilotinib, également vincristine et vinblastine) ;
anticoagulants (par exemple dabigatran étexilate, édoxaban, rivaroxaban, vorapaxar et
warfarine) ;
antidépresseurs (par exemple trazodone, bupropion) ;
anti-épileptiques (par exemple carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, lamotrigine et
valproate) ;
antifongiques (par exemple kétoconazole, itraconazole, voriconazole) ;
médicaments contre la goutte (par exemple colchicine). Vous ne devez pas prendre Kaletra avec
de la colchicine si vous avez des problèmes de rein et/ou de foie (voir aussi « Ne prenez jamais
Kaletra » ci-dessus) ;
médicament anti-tuberculeux (bédaquiline, délamanide) ;
159
médicaments antiviraux utilisés dans le traitement de l’infection chronique par le virus de
l’hépatite C (VHC) chez l’adulte (par exemple glécaprévir/pibrentasvir, siméprévir et
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) ;
médicaments pour corriger les troubles érectiles (par exemple sildénafil et tadalafil) ;
acide fusidique utilisé dans le traitement des infections prolongées des os et des articulations
(par exemple ostéomyélite) ;
médicaments pour corriger les troubles cardiaques, dont :
digoxine ;
antagonistes calciques (par exemple félodipine, nifédipine, nicardipine) ;
médicaments pour corriger le rythme cardiaque (par exemple bépridil, lidocaïne
systémique, quinidine) ;
antagoniste du co-récepteur CCR5 du VIH (par exemple maraviroc) ;
inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 (par exemple raltégravir) ;
médicaments utilisés pour traiter un faible nombre de plaquettes (par ex. fostamatinib) ;
lévothyroxine (utilisée pour traiter les problèmes de thyroïde) ;
médicaments pour réduire le taux de cholestérol dans le sang (par exemple atorvastatine,
lovastatine, rosuvastatine ou simvastatine) ;
médicaments utilisés dans le traitement de l’asthme ou d’autres pathologies pulmonaires telles
que la broncho pneumopathie chronique obstructive (BPCO) (par exemple salmétérol) ;
médicaments utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (pression élevée
du sang dans l’artère pulmonaire) (par exemple bosentan, riociguat, sildénafil, tadalafil) ;
médicaments affectant le système immunitaire (par exemple ciclosporine, sirolimus
(rapamycine), tacrolimus) ;
médicaments utilisés pour le sevrage tabagique (par exemple bupropion) ;
médicaments pour soulager la douleur (par exemple fentanyl) ;
médicaments agissant comme la morphine (par exemple méthadone) ;
contraceptif oral ou patch contraceptif pour éviter une grossesse (voir rubrique Contraceptifs) ;
inhibiteurs de protéase (par exemple fosamprénavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir) ;
sédatifs (par exemple midazolam par injection) ;
corticoïdes (par exemple budésonide, dexaméthasone, fluticasone propionate, éthinylestradiol,
triamcinolone) ;
médicaments qui provoquent des réactions avec l’alcool (par exemple disulfirame).
Lisez la liste des médicaments ci-dessus à « Ne prenez pas Kaletra avec l’un des médicaments
suivants » pour des informations sur les médicaments que vous ne devez pas prendre avec Kaletra.
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous ou votre enfant prenez, avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.
Médicaments agissant sur les troubles de l’érection (avanafil, vardénafil, sildénafil et tadalafil)
Ne prenez pas Kaletra si vous prenez actuellement de l’avanafil ou du vardénafil.
Vous ne devez pas prendre Kaletra avec le sildénafil utilisé pour traiter l’hypertension artérielle
pulmonaire (pression élevée du sang dans l’artère pulmonaire) (voir aussi ci-dessus la
rubrique Ne prenez jamais Kaletra).
Si vous prenez du sildénafil ou du tadalafil en même temps que Kaletra, vous pouvez être
exposé à un risque d’effets indésirables tels que chute de la pression artérielle, perte de
connaissance, troubles visuels et érection d’une durée de plus de 4 heures. Si la durée d’une
érection est de plus de 4 heures, vous devez consulter immédiatement un médecin afin d’éviter
des lésions irréversibles du pénis. Votre médecin pourra vous expliquer ces troubles.
Contraceptifs
Si vous prenez actuellement un contraceptif oral ou utilisez un patch contraceptif afin d’éviter
une grossesse, vous devez utiliser une méthode de contraception supplémentaire ou différente
160
(par exemple le préservatif), car Kaletra peut diminuer l’efficacité des contraceptifs oraux et en
patch.
Grossesse et allaitement
Prévenez immédiatement votre médecin si vous planifiez une grossesse, si vous êtes enceinte
ou pensez l’être.
Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que
possible.
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien
avant de prendre ce médicament car il contient du propylène glycol et de l’alcool.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leurs enfants pour éviter la
transmission du VIH par le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Kaletra n’a pas été spécifiquement testé pour ses éventuels effets sur l’aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines. Ne conduisez pas de véhicule et n’utilisez pas de machine si vous
ressentez tout effet indésirable (par exemple nausées) pouvant nuire à votre aptitude à conduire ou
utiliser des machines de façon sûre et consultez votre médecin.
Kaletra contient 42 % v/v d’alcool. La quantité d’alcool dans ce médicament peut affecter votre
faculté à conduire ou utiliser des machines et peut modifier votre jugement et votre temps de réaction.
Informations importantes concernant certains composants de Kaletra
Kaletra contient 42 % v/v d’alcool et 15 % m/v de propylène glycol. 1 ml de Kaletra solution buvable
contient 356,3 mg d’alcool et 152,7 mg de propylène glycol. L’alcool et le propylène glycol sont
potentiellement nocifs pour les patients présentant une maladie du foie, une maladie des reins, un
alcoolisme, une épilepsie, une atteinte ou une maladie cérébrale, mais aussi pour les femmes enceintes
et les enfants. Ils peuvent modifier ou augmenter les effets des autres médicaments.
À la dose recommandée de ce médicament chez l’adulte, la concentration estimée d’alcool dans votre
corps est d’environ 0,002 - 0,01 g/dL. Ceci est similaire à un adulte buvant 4-22 ml de bière ou 1-4 ml
de vin.
D’autres médicaments peuvent aussi contenir de l’alcool, et de l’alcool peut être absorbé par la
nourriture et les boissons. Les effets combinés peuvent engendrer une augmentation du taux d’alcool
dans le sang et augmenter les effets indésirables de l’alcool.
Ce médicament contient également jusqu’à 0,8 g de fructose par dose s’il est administré selon les
recommandations posologiques. Cela peut ne pas convenir en cas d’intolérance héréditaire au fructose.
En raison de la possibilité d’une intolérance au fructose non diagnostiquée, ce médicament ne doit être
administré aux enfants qu’après une consultation médicale.
Kaletra contient du glycérol qui est nocif à fortes doses. Cela peut provoquer des maux de tête, des
troubles gastriques et des diarrhées.
Kaletra contient de l’huile de ricin polyoxyl 40 hydrogénée. Cela peut provoquer des nausées, des
vomissements, des coliques, des diarrhées sévères à fortes doses. Ce médicament ne doit pas être
administré en cas d’occlusion intestinale.
Kaletra contient du potassium sous forme d’acésulfame de potassium, qui peut être nocif pour les
patients suivant un régime pauvre en potassium. Des concentrations élevées de potassium dans le sang
peuvent provoquer des troubles gastriques et des diarrhées.
161
Kaletra contient du sodium sous forme de saccharinate de sodium, de chlorure de sodium et de citrate
de sodium. Cela peut être nocif pour les patients suivant un régime pauvre en sodium.
Kaletra contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour 1 ml, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Kaletra
Kaletra est recommandé pour une utilisation chez les adultes et les enfants de 14 jours et plus qui
sont infectés par le VIH.
Faites attention quand vous préparez la dose pour un enfant. La dose à administrer doit être
inférieure à 5 ml deux fois par jour pour les enfants pesant moins de 40 kg.
Si votre enfant est capable d’avaler des comprimés, Kaletra est aussi disponible en comprimés
pelliculés contenant 200 mg de lopinavir et 50 mg de ritonavir et en comprimés pelliculés contenant
100 mg de lopinavir et 25 mg de ritonavir.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute sur la manière dont vous devez
prendre votre médicament.
Quelle dose de Kaletra prendre et quand ?
Pour les enfants de 14 jours et plus et pesant jusqu’à 15 kg
Votre médecin déterminera la dose adéquate en fonction de la taille et du poids de l’enfant.
Il est important de prendre toutes les doses de Kaletra solution buvable au cours d’un repas.
Utilisez la seringue-doseuse pour administration orale de 2 ml fournie afin de mesurer la dose.
Pour les enfants pesant plus de 15 kg
Votre médecin déterminera la dose adéquate en fonction de la taille et du poids de l’enfant.
Il est important de prendre toutes les doses de Kaletra solution buvable au cours d’un repas.
Utilisez la seringue-doseuse pour administration orale de 5 ml fournie afin de mesurer la dose.
Utilisation chez les adultes
La dose habituelle de Kaletra chez l’adulte est de 5 ml de solution buvable deux fois par jour
(toutes les 12 heures), en association à d’autres médicaments anti-VIH. Votre médecin vous dira
la dose de Kaletra à prendre.
Il est important de prendre toutes les doses de Kaletra solution buvable au cours d’un repas.
Utilisez la seringue-doseuse pour administration orale de 5 ml fournie afin de mesurer la dose.
Comment mesurer la dose correcte?
Si la dose n’est pas supérieure à 2 ml – utilisez la seringue-doseuse pour administration orale de
2 ml pour préparer la dose.
Si la dose est comprise entre 2 ml et 5 ml – utilisez la seringue-doseuse pour administration
orale de 5 ml pour préparer la dose.
Vérifier avec votre pharmacien que vous avez bien la bonne seringue. Si vous n’êtes pas sûr(e)s de la
façon d’utiliser la seringue-doseuse pour administration orale, demandez à votre médecin, votre
pharmacien ou votre infirmière. Ils vous diront comment utiliser correctement la seringue.
162
Avant la première utilisation de la seringue-doseuse, lavez le piston et la seringue à l’eau chaude et au
liquide vaisselle. Rincez à l’eau claire et laissez sécher à l’air libre.
Ne secouez pas le flacon – des bulles d’air pourraient se former, ce qui affecterait la précision de la
dose mesurée.
Ouvrez le bouchon « sécurité-enfant » en poussant dessus avec la paume de la main et en tournant
dans le sens inverse des aiguilles d’une montre ou en direction de la flèche sur le dessus du bouchon.
Demandez conseil à votre pharmacien si vous avez des difficultés pour ouvrir le flacon.
Utiliser la seringue-doseuse pour administration orale de 2 ml pour des doses jusqu’à 2 ml
La seringue a deux composants
principaux, un « corps » et un
« piston ». Sur cette image, nous
avons retiré le piston afin que vous
puissiez voir distinctement chaque
composant.
1. Poussez le piston en entier dans le
corps.
2. Placez l’embout de la seringue
dans le liquide.
3. Tirez le piston jusqu’à ce que la
dose correcte soit indiquée sur le
piston. Vous devriez voir la
graduation « ml » alignée avec le
dessus de la collerette du corps.
4. Retournez la seringue afin que
l’embout pointe en l’air, puis
tapez-la doucement et poussez le
piston pour retirer toute bulle d’air.
Collerette
Piston
Corps
Embout de la seringue
Graduation « ml »
163
5. Après avoir retiré les bulles d’air,
regardez la graduation de la dose.
Si la graduation « ml » au niveau du collier est supérieure à la dose prescrite, poussez le piston
jusqu’à atteindre la dose prescrite.
Si la graduation « ml » au niveau du collier est inférieure à la dose prescrite, prélevez plus de
solution jusqu’à atteindre la dose prescrite.
6. Placez la seringue-doseuse dans la bouche de votre enfant contre sa joue et poussez doucement le
piston pour administrer le médicament.
Replacez le bouchon sur le flacon après chaque utilisation.
Utiliser la seringue-doseuse pour administration orale de 5 ml pour des volumes supérieurs à
2 ml
La seringue a deux composants
principaux, un « corps » et un
« piston ». Sur cette image, nous
avons retiré le piston afin que vous
puissiez voir distinctement chaque
composant.
1. Poussez le piston en entier dans le corps.
2. Placez l’embout de la
seringue dans le liquide.
3. Tirez le piston jusqu’à ce que
l’anneau en relief soit sur la
bonne graduation « ml » du
corps correspondant à la dose.
4. Retournez la seringue de
façon à ce que l’embout soit en
l’air, puis tapez-la doucement et
poussez le piston pour retirer
toute bulle d’air.
5. Après avoir retiré les bulles
d’air, regardez la graduation de la
dose.
Si la graduation « ml » au niveau de l’anneau en relief est supérieure à la dose prescrite, poussez le
piston jusqu’à atteindre la dose prescrite.
Si la graduation « ml » au niveau de l’anneau en relief est inférieure à la dose prescrite, prélevez
plus de solution jusqu’à atteindre la dose prescrite.
6. Placez la seringue-doseuse dans la bouche de votre enfant contre sa joue et poussez doucement le
piston pour administrer le médicament.
Replacez le bouchon sur le flacon après chaque utilisation.
Après chaque dose de Kaletra, retirez le piston de la seringue. Lavez le piston et la seringue avec du
liquide vaisselle et de l’eau chaude dès que possible ; vous pouvez les laisser tremper tous les deux
pendant 15 minutes dans de l’eau savonneuse. Rincez le piston et la seringue avec de l’eau claire.
Prenez la seringue, aspirez et expulsez des petites prises d’eau pendant quelques minutes pour la
rincer. Laissez sécher la seringue complètement avant de la réutiliser pour reprélever les doses.
Ailettes
Anneau en relief
Embout de la seringue
Corps
Piston
Graduation « ml »
164
N’utilisez pas les seringues-doseuses fournies avec Kaletra solution buvable pour administrer un autre
médicament que vous ou votre enfant pourriez prendre.
Si vous ou votre enfant avez pris plus de Kaletra que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de Kaletra que vous n’auriez dû, contactez immédiatement votre
médecin.
Si vous ne pouvez joindre votre médecin, allez à l’hôpital.
Si vous ou votre enfant oubliez de prendre Kaletra
Si vous constatez que vous avez oublié de prendre une dose dans les 6 heures qui suivent
l’heure habituelle de la prise, prenez la dose oubliée dès que possible puis continuez à prendre la
dose habituelle à intervalles réguliers, comme prescrit par votre médecin.
Si vous constatez que vous avez oublié de prendre une dose plus de 6 heures après l’heure
habituelle de la prise, ne prenez pas la dose oubliée. Prenez la dose suivante à l’heure habituelle.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous ou votre enfant arrêtez de prendre Kaletra
N’arrêtez pas de prendre Kaletra et ne modifiez pas sa dose quotidienne sans consulter
auparavant votre médecin.
Vous devez prendre Kaletra deux fois par jour afin que votre infection à VIH puisse être
contrôlée, même si votre état de santé s’est amélioré.
Bien respecter la prescription de Kaletra permet de réduire le risque de survenue d’une
résistance à ce médicament.
Si un effet indésirable ne vous permet pas de prendre Kaletra selon votre prescription,
informez-en immédiatement votre médecin.
Veillez à toujours disposer d’une quantité suffisante de Kaletra afin de ne pas en manquer. Si
vous voyagez ou si vous devez être hospitalisé(e), assurez-vous de disposer d’une quantité
suffisante de Kaletra pour pouvoir le prendre jusqu’au moment où vous pourrez vous
réapprovisionner.
Continuez à prendre Kaletra tant que votre médecin ne vous donne pas d’autres instructions.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, Kaletra peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde. Il peut être difficile de savoir si les effets indésirables
observés sont dus à Kaletra, à l’un des autres médicaments que vous prenez simultanément ou à des
complications de l’infection par le VIH.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d’un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d’évaluer
ces changements.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés par des patients qui ont pris ce médicament.
Vous devez prévenir rapidement votre médecin si vous éprouvez l’un des troubles ci-dessous ou tout
autre symptôme. Si les troubles persistent ou s’aggravent, consultez votre médecin.
Très fréquent : pouvant affecter plus d’1 personne sur 10
diarrhée ;
nausées ;
165
infection respiratoire haute.
Fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10
inflammation du pancréas ;
vomissements, grossissement du ventre, douleur dans la région haute et basse de l’estomac,
flatulences passagères, indigestion, perte de l’appétit, reflux douloureux de votre estomac dans
votre œsophage ;
Prévenez votre médecin si vous avez des nausées, des vomissements ou des maux de
ventre, car ces troubles pourraient être dus à une pancréatite (inflammation du pancréas).
gonflement ou inflammation de l’estomac, des intestins ou du côlon ;
augmentation du taux de cholestérol et des triglycérides (une forme de graisse) dans votre sang,
pression artérielle élevée ;
diminution de la capacité de votre corps à retenir le sucre dont diabète sucré, perte de poids ;
faible nombre de globules rouges et de globules blancs destinés à combattre une infection ;
éruption cutanée, eczéma, accumulation d’écailles de peau grasse ;
étourdissement, anxiété, difficulté à dormir ;
sensation de fatigue, manque de force et d’énergie, maux de tête dont migraine ;
hémorroïdes ;
inflammation du foie dont augmentation des enzymes hépatiques ;
réactions allergiques dont urticaire et inflammation dans la bouche ;
infection respiratoire basse ;
augmentation des ganglions lymphatiques ;
impuissance, règles anormalement abondantes ou prolongées ou absence de règles ;
troubles musculaires comme faiblesse ou spasmes, douleur dans les articulations, les muscles et
le dos ;
lésions des nerfs périphériques ;
sueurs nocturnes, démangeaisons, éruption cutanée dont apparition de boursouflures sur la peau,
infection cutanée, inflammation de la peau ou des pores capillaires, accumulation de liquide
dans les cellules ou les tissus.
Peu fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100
rêves anormaux ;
perte ou altération du goût ;
perte des cheveux ;
une anomalie sur votre ECG (électrocardiogramme) appelée bloc auriculo-ventriculaire ;
plaque se déposant à l’intérieur de vos artères qui peut entraîner une attaque cardiaque ou un
accident vasculaire cérébral ;
inflammation des vaisseaux sanguins et des capillaires ;
inflammation du conduit biliaire ;
agitation incontrôlée de votre corps ;
constipation ;
inflammation d’une veine profonde due à un caillot de sang ;
sécheresse de la bouche ;
défécation involontaire ;
inflammation de la première partie du petit intestin juste après l’estomac, lésion ou ulcère du
tractus digestif, saignement intestinal ou rectal ;
globules rouges dans les urines ;
coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux (ictère) ;
dépôt de graisse dans le foie, augmentation du volume du foie ;
non fonctionnement des testicules ;
apparition de symptômes liés à une infection latente dans votre corps (syndrome de
reconstitution immunitaire) ;
augmentation de l’appétit ;
166
taux anormalement élevé de bilirubine (pigment produit lors de la dégradation des globules
rouges) dans le sang ;
diminution du désir sexuel ;
inflammation du rein ;
destruction osseuse due à une faible irrigation sanguine régionale ;
lésions buccales ou ulcérations, inflammation de l’intestin ou de l’estomac ;
insuffisance rénale ;
destruction des fibres musculaires avec libération du contenu des fibres musculaires
(myoglobine) dans le sang ;
un bruit dans une oreille ou les deux, par exemple un bourdonnement, un tintement ou un
sifflement ;
tremblements ;
fermeture anormale de l’une des valves de votre cœur (valve tricuspide) ;
vertiges ;
trouble oculaire, vision anormale ;
gain de poids.
Rare : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000
éruption cutanée bulleuse sévère ou mettant en jeu le pronostic vital (syndrome de
Stevens-Johnson et érythème polymorphe).
Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
calculs rénaux.
Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou si vous présentez des effets indésirables
non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Kaletra
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas Kaletra après la date de péremption indiquée sur le flacon.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la solution est décolorée ou contient des
particules.
Comment conserver Kaletra et pendant combien de temps ?
À conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Pendant l’utilisation : si la solution buvable est placée en dehors du réfrigérateur, ne pas la
conserver au-dessus de 25°C et ne plus l’utiliser après 42 jours (6 semaines). Il est conseillé
d’inscrire la date de sortie du réfrigérateur sur le flacon.
Il est important de conserver Kaletra dans le flacon d’origine et de replacer le bouchon sur le
flacon après chaque utilisation. Ne pas transférer Kaletra dans un autre conditionnement.
Comment jeter les flacons inutilisés de Kaletra ?
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les
médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
167
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Kaletra
Les substances actives sont le lopinavir et le ritonavir.
Chaque ml de solution buvable Kaletra contient 80 mg de lopinavir et 20 mg de ritonavir.
Les autres composants sont :
alcool, sirop de maïs à haute concentration en fructose, propylène glycol, eau purifiée, glycérol,
povidone, arôme Magnasweet-110 (mélange de monoammonium glycyrrhizinate et de glycérol),
arôme vanille (contenant acide p-hydroxybenzoïque, p-hydroxybenzaldéhyde, acide vanillique,
vanilline, héliotropine, éthyl vanilline), huile de ricin polyoxyl 40 hydrogénée, arôme barbe à papa
(contenant éthyl maltol, éthyl vanilline, acétoïne, dihydrocoumarines, propylène glycol), acésulfame
de potassium, saccharinate de sodium, chlorure de sodium, huile de menthe, citrate de sodium, acide
citrique, lévomenthol.
Comment se présente Kaletra et contenu de l’emballage extérieur
Kaletra solution buvable est présenté en flacons ambrés multi-doses de 60 ml. Chaque ml de solution
buvable Kaletra contient 80 mg de lopinavir et 20 mg de ritonavir.
Deux présentations sont disponibles pour Kaletra solution buvable :
120 ml (2 flacons x 60 ml). Le conditionnement de 2 flacons contient aussi deux seringues de
2 ml avec des graduations de 0,1 ml.
Pour des volumes jusqu’à 2 ml. Pour des volumes plus importants une autre présentation est
disponible.
300 ml (5 flacons x 60 ml). Le conditionnement de 5 flacons contient aussi cinq seringues de
5 ml avec des graduations de 0,1 ml.
Pour des volumes supérieurs à 2 ml. Pour des volumes plus faibles une autre présentation est
disponible.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Allemagne
Fabricant :
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Allemagne
AbbVie Logistics B.V., Zuiderzeelaan 53, 8017 JV Zwolle, Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA
Tél/Tel: +32 10 477811
Lietuva
AbbVie UAB
Tel: +370 5 205 3023
България
АбВи ЕООД
Тел.: +359 2 90 30 430
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Česká republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +420 233 098 111
Magyarország
AbbVie Kft.
Tel.: +36 1 455 8600
168
Danmark
AbbVie A/S
Tlf: +45 72 30-20-28
Malta
V.J.Salomone Pharma Limited
Tel: +356 22983201
Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Nederland
AbbVie B.V.
Tel: +31 (0)88 322 2843
Eesti
AbbVie OÜ
Tel: +372 6231011
Norge
AbbVie AS
Tlf: +47 67 81 80 00
Ελλάδα
AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: +30 214 4165 555
Österreich
AbbVie GmbH
Tel: +43 1 20589-0
España
AbbVie Spain, S.L.U.
Tel: +34 9 1 384 0910
Polska
AbbVie Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 372 78 00
France
AbbVie
Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Portugal
AbbVie, Lda.
Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
AbbVie d.o.o.
Tel: +385 (0)1 5625 501
România
AbbVie S.R.L.
Tel: +40 21 529 30 35
Ireland
AbbVie Limited
Tel: +353 (0)1 4287900
Slovenija
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland
Vistor hf.
Tel: +354 535 7000
Slovenská republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +421 2 5050 0777
Italia
AbbVie S.r.l.
Tel: +39 06 928921
Suomi/Finland
AbbVie Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 2411 200
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
Τηλ: +357 22 34 74 40
Sverige
AbbVie AB
Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
AbbVie SIA
Tel: +371 67605000
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +44 (0)1628 561090
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est [MM/AAAA]
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
169
Notice : Information de l’utilisateur
Kaletra 200 mg/50 mg, comprimé pelliculé
lopinavir/ritonavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous ou votre enfant.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament a été prescrit pour vous ou votre enfant uniquement. Ne le donnez pas à d’autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux
vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1. Qu’est-ce que Kaletra et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître par vous ou pour votre enfant avant de prendre Kaletra
3. Comment prendre Kaletra
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Kaletra
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Kaletra et dans quels cas est-il utilisé
Votre médecin vous a prescrit Kaletra pour aider à contrôler votre infection par le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH). Kaletra agit en ralentissant la dissémination de l’infection
dans votre organisme.
Kaletra ne constitue pas un traitement curatif de l’infection par le VIH ou du SIDA.
Kaletra est indiqué chez les enfants de 2 ans et plus, chez les adolescents et chez les adultes
infectés par le VIH, virus responsable du SIDA.
Kaletra contient les substances actives lopinavir et ritonavir. Kaletra est un médicament
antirétroviral. Il appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de protéase.
Kaletra est prescrit en association avec d’autres médicaments antiviraux. Votre médecin en
parlera avec vous et déterminera les médicaments qui vous conviendront le mieux.
2. Quelles sont les informations à connaître par vous ou pour votre enfant avant de prendre
Kaletra
Ne prenez jamais Kaletra
si vous êtes allergique au lopinavir, au ritonavir ou à l’un des autres composants contenus dans
Kaletra (voir rubrique 6).
si vous avez des troubles hépatiques sévères.
Ne prenez pas Kaletra avec l’un des médicaments suivants :
astémizole ou terfénadine (communément utilisés pour traiter les symptômes allergiques - ces
médicaments peuvent être obtenus sans ordonnance) ;
midazolam administré par voie orale (pris par la bouche), triazolam (utilisés pour combattre
l’anxiété et/ou faciliter le sommeil) ;
pimozide (utilisé pour traiter la schizophrénie) ;
quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles dépressifs
majeurs) ;
170
lurasidone (utilisée pour traiter la dépression) ;
ranolazine (utilisée pour traiter les douleurs chroniques à la poitrine [angine de poitrine]) ;
cisapride (utilisé pour soulager certains troubles de l’estomac) ;
ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine (utilisés pour traiter la
migraine) ;
amiodarone, dronédarone (utilisés pour traiter les troubles du rythme cardiaque) ;
lovastatine, simvastatine (utilisés pour diminuer le cholestérol sanguin) ;
lomitapide (utilisé pour diminuer le cholestérol sanguin) ;
alfuzosine (utilisé chez l’homme pour traiter les symptômes consécutifs à une augmentation de
la taille de la prostate (hyperplasie prostatique bénigne (HPB)) ;
acide fusidique (utilisé dans le traitement des infections de la peau causées par un
Staphylocoque telles que l’impétigo ou des dermatites infectieuses). L’acide fusidique utilisé
dans le traitement des infections prolongées des os et des articulations doit être pris sous
surveillance médicale (voir rubrique Autres médicaments et Kaletra) ;
colchicine (utilisée pour traiter la goutte) si vous avez des problèmes de rein et/ou de foie (voir
Autres médicaments et Kaletra);
elbasvir/grazoprévir (utilisés pour traiter le virus de l’hépatite C chronique [VHC]) ;
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir (utilisés pour traiter le virus de
l’hépatite C chronique [VHC]) ;
nératinib (utilisé pour traiter le cancer du sein) ;
avanafil ou vardénafil (utilisé pour traiter les troubles de l’érection) ;
sildénafil utilisé pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire (pression élevée du sang dans
l’artère pulmonaire). Le sildénafil utilisé pour traiter les troubles de l’érection peut être pris sous
la surveillance du médecin (voir la rubrique Autres médicaments et Kaletra) ;
produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Lisez la liste des médicaments ci-dessous à « Autres médicaments et Kaletra » pour des
informations sur certains autres médicaments qui nécessitent des précautions particulières.
Si vous suivez actuellement un traitement par l’un de ces médicaments, consultez votre médecin sur
l’opportunité de modifier votre autre traitement ou votre traitement antirétroviral.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Kaletra.
Informations importantes
Les personnes traitées par Kaletra peuvent continuer à développer d’autres infections ou
d’autres maladies associées à l’infection par le VIH et le SIDA. Vous devez par conséquent être
suivi régulièrement par votre médecin pendant le traitement par Kaletra.
Prévenez votre médecin si vous ou votre enfant avez ou avez eu
Une hémophilie de type A ou B, car Kaletra peut accroître le risque de saignement.
Un diabète, car une augmentation du taux de sucre dans le sang a été observée chez des patients
traités par Kaletra.
Des antécédents de troubles hépatiques, car les patients ayant des antécédents de maladie du
foie, dont hépatite chroniqueB ou C, sont plus à risque de développer des effets indésirables
hépatiques sévères potentiellement fatals.
171
Prévenez votre médecin si vous ou votre enfant ressentez
Nausées, vomissements, maux de ventre, difficulté à respirer et faiblesse sévère des muscles des
bras et des jambes, car ces symptômes peuvent indiquer une augmentation du taux d’acide
lactique.
Soif, émission fréquente d’urine, vision trouble ou perte de poids, car ces troubles peuvent
indiquer une augmentation du taux de sucre dans le sang.
Nausées, vomissements, maux de ventre, car ces troubles peuvent suggérer d’importantes
augmentations du taux des triglycérides (graisses dans le sang) qui ont été considérées comme
des facteurs de risque de pancréatite (inflammation du pancréas).
Chez certains patients avec une infection VIH avancée et ayant des antécédents d’infection
opportuniste, des signes et symptômes d’une inflammation dus à des infections antérieures
peuvent apparaître peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes paraissent dus à
une amélioration des réponses immunitaires, ce qui permet à l’organisme de lutter contre des
infections pouvant avoir été présentes sans troubles évidents.
En plus des infections opportunistes, des troubles auto-immuns (une situation qui survient
lorsque le système immunitaire attaque les tissus sains du corps) peuvent aussi apparaître
lorsque vous commencez à prendre des médicaments pour le traitement de votre infection par le
VIH. Les troubles auto-immuns peuvent apparaître de nombreux mois après le début du
traitement. Si vous remarquez ces symptômes d’infection ou d’autres symptômes tels que
faiblesse musculaire, faiblesse commençant au niveau des mains et des pieds et remontant vers
le tronc, palpitations, tremblements ou hyperactivité, informez-en immédiatement votre
médecin pour qu’il évalue la nécessité d’un traitement.
Raideur, douleur et endolorissement d’articulations (particulièrement des hanches, des
genoux et des épaules) et difficulté à se déplacer, car certains patients prenant des médicaments
du type de Kaletra peuvent développer une maladie osseuse appelée ostéonécrose (mort du tissu
osseux due à l’arrêt de l’irrigation sanguine de l’os). La durée du traitement par une association
d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunodépression
sévère (diminution de l’activité du système immunitaire) et un indice de masse corporelle élevé
peuvent être certains des nombreux facteurs de risque de survenue de cette affection.
Douleurs musculaires, endolorissement ou faiblesse musculaires, particulièrement en
association aux médicaments du type de Kaletra. Dans de rares cas, ces troubles musculaires ont
été graves.
Etourdissement, évanouissement ou sensation de battements cardiaques anormaux. Kaletra peut
provoquer des modifications de votre rythme cardiaque et de l’activité électrique de votre cœur.
Ces changements peuvent être détectés sur l’ECG (électrocardiogramme).
Autres médicaments et Kaletra
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou votre enfant prenez, avez pris récemment ou
pourriez prendre tout autre médicament.
antibiotiques (par exemple rifabutine, rifampicine, clarithromycine) ;
antinéoplasiques (par exemple abémaciclib, afatinib, apalutamide, céritinib, encorafénib,
ibrutinib, vénétoclax, la plupart des inhibiteurs de la tyrosine kinase comme le dasatinib et le
nilotinib, également vincristine et vinblastine) ;
anticoagulants (par exemple dabigatran étexilate, édoxaban, rivaroxaban, vorapaxar et
warfarine) ;
antidépresseurs (par exemple trazodone, bupropion) ;
anti-épileptiques (par exemple carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, lamotrigine et
valproate) ;
antifongiques (par exemple kétoconazole, itraconazole, voriconazole) ;
médicaments contre la goutte (par exemple colchicine). Vous ne devez pas prendre Kaletra avec
de la colchicine si vous avez des problèmes de rein et/ou de foie (voir aussi « Ne prenez jamais
Kaletra » ci-dessus) ;
médicament anti-tuberculeux (bédaquiline, délamanide) ;
172
médicaments antiviraux utilisés dans le traitement de l’infection chronique par le virus de
l’hépatite C (VHC) chez l’adulte (par exemple glécaprévir/pibrentasvir, siméprévir et
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) ;
médicaments pour corriger les troubles érectiles (par exemple sildénafil et tadalafil) ;
acide fusidique utilisé dans le traitement des infections prolongées des os et des articulations
(par exemple ostéomyélite) ;
médicaments pour corriger les troubles cardiaques, dont :
digoxine ;
antagonistes calciques (par exemple félodipine, nifédipine, nicardipine) ;
médicaments pour corriger le rythme cardiaque (par exemple bépridil, lidocaïne
systémique, quinidine) ;
antagoniste du co-récepteur CCR5 du VIH (par exemple maraviroc) ;
inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 (par exemple raltégravir) ;
médicaments utilisés pour traiter un faible nombre de plaquettes (par ex. fostamatinib) ;
lévothyroxine (utilisée pour traiter les problèmes de thyroïde) ;
médicaments pour réduire le taux de cholestérol dans le sang (par exemple atorvastatine,
lovastatine, rosuvastatine ou simvastatine) ;
médicaments utilisés dans le traitement de l’asthme ou d’autres pathologies pulmonaires telles
que la broncho pneumopathie chronique obstructive (BPCO) (par exemple salmétérol) ;
médicaments utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (pression élevée
du sang dans l’artère pulmonaire) (par exemple bosentan, riociguat, sildénafil, tadalafil) ;
médicaments affectant le système immunitaire (par exemple ciclosporine, sirolimus
(rapamycine), tacrolimus) ;
médicaments utilisés pour le sevrage tabagique (par exemple bupropion) ;
médicaments pour soulager la douleur (par exemple fentanyl) ;
médicaments agissant comme la morphine (par exemple méthadone) ;
inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (par exemple éfavirenz,
névirapine) ;
contraceptif oral ou patch contraceptif pour éviter une grossesse (voir rubrique Contraceptifs) ;
inhibiteurs de protéase (par exemple fosamprénavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir) ;
sédatifs (par exemple midazolam par injection) ;
corticoïdes (par exemple budésonide, dexaméthasone, fluticasone propionate, éthinylestradiol,
triamcinolone).
Lisez la liste des médicaments ci-dessus à « Ne prenez pas Kaletra avec l’un des médicaments
suivants » pour des informations sur les médicaments que vous ne devez pas prendre avec Kaletra.
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous ou votre enfant prenez, avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.
Médicaments agissant sur les troubles de l’érection (avanafil, vardénafil, sildénafil et tadalafil)
Ne prenez pas Kaletra si vous prenez actuellement de l’avanafil ou du vardénafil.
Vous ne devez pas prendre Kaletra avec le sildénafil utilisé pour traiter l’hypertension artérielle
pulmonaire (pression élevée du sang dans l’artère pulmonaire) (voir aussi ci-dessus la
rubrique Ne prenez jamais Kaletra).
Si vous prenez du sildénafil ou du tadalafil en même temps que Kaletra, vous pouvez être
exposé à un risque d’effets indésirables tels que chute de la pression artérielle, perte de
connaissance, troubles visuels et érection d’une durée de plus de 4 heures. Si la durée d’une
érection est de plus de 4 heures, vous devez consulter immédiatement un médecin afin d’éviter
des lésions irréversibles du pénis. Votre médecin pourra vous expliquer ces troubles.
173
Contraceptifs
Si vous prenez actuellement un contraceptif oral ou utilisez un patch contraceptif afin d’éviter
une grossesse, vous devez utiliser une méthode de contraception supplémentaire ou différente
(par exemple le préservatif), car Kaletra peut diminuer l’efficacité des contraceptifs oraux et en
patch.
Grossesse et allaitement
Prévenez immédiatement votre médecin si vous planifiez une grossesse, si vous êtes enceinte
ou pensez l’être.
Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que
possible.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leurs enfants pour éviter la
transmission du VIH par le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Kaletra n’a pas été spécifiquement testé pour ses éventuels effets sur l’aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines. Ne conduisez pas de véhicule et n’utilisez pas de machine si vous
ressentez tout effet indésirable (par exemple nausées) pouvant nuire à votre aptitude à conduire ou
utiliser des machines de façon sûre et consultez votre médecin.
Kaletra contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Kaletra
Il est important d’avaler les comprimés de Kaletra entiers,
sans les mâcher, ni les couper, ni les broyer.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute sur la manière dont vous devez
prendre votre médicament.
Quelle dose de Kaletra prendre et quand ?
Utilisation chez les adultes
La dose habituelle de Kaletra chez l’adulte est de 400 mg/100 mg deux fois par jour (toutes les
12 heures) en association à d’autres médicaments anti-VIH. Pour les adultes n’ayant jamais pris
de traitement anti-VIH, les comprimés Kaletra peuvent être administrés en une prise par jour
c’est-à-dire 800 mg/200 mg. Votre médecin vous dira le nombre de comprimés à prendre. Les
patients adultes ayant déjà pris des médicaments antiviraux peuvent prendre les comprimés
Kaletra en une prise par jour c’est-à-dire une dose de 800 mg/200 mg si leur médecin décide
que ce schéma d’administration est approprié.
Les comprimés Kaletra ne doivent pas être pris en une prise par jour en cas d’association avec
l’éfavirenz, la névirapine, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne.
Kaletra comprimé peut être administré au cours ou en dehors d’un repas.
Utilisation chez les enfants
174
Pour les enfants, le médecin déterminera la dose correcte (le nombre de comprimés) en fonction
de leur taille et de leur poids.
Kaletra comprimé peut être administré au cours ou en dehors d’un repas.
Kaletra est également disponible en comprimés à 100 mg/25 mg. La solution buvable Kaletra est
disponible pour les patients ne pouvant pas prendre de comprimés.
Si vous ou votre enfant avez pris plus de Kaletra que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de Kaletra que vous n’auriez dû, contactez immédiatement votre
médecin.
Si vous ne pouvez joindre votre médecin, allez à l’hôpital.
Si vous ou votre enfant oubliez de prendre Kaletra
Si vous prenez Kaletra en deux prises par jour
Si vous constatez que vous avez oublié de prendre une dose dans les 6 heures qui suivent
l’heure habituelle de la prise, prenez la dose oubliée dès que possible puis continuez à prendre la
dose habituelle à intervalles réguliers, comme prescrit par votre médecin.
Si vous constatez que vous avez oublié de prendre une dose plus de 6 heures après l’heure
habituelle de la prise, ne prenez pas la dose oubliée. Prenez la dose suivante à l’heure habituelle.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous prenez Kaletra en une prise par jour
Si vous constatez que vous avez oublié de prendre une dose dans les 12 heures qui suivent
l’heure habituelle de la prise, prenez la dose oubliée dès que possible puis continuez à prendre la
dose habituelle à intervalles réguliers, comme prescrit par votre médecin.
Si vous constatez que vous avez oublié de prendre une dose plus de 12 heures après l’heure
habituelle de la prise, ne prenez pas la dose oubliée. Prenez la dose suivante à l’heure habituelle.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous ou votre enfant arrêtez de prendre Kaletra
N’arrêtez pas de prendre Kaletra et ne modifiez pas sa dose quotidienne sans consulter
auparavant votre médecin.
Vous devez prendre Kaletra tous les jours afin que votre infection à VIH puisse être contrôlée,
même si votre état de santé s’est amélioré.
Bien respecter la prescription de Kaletra permet de réduire le risque de survenue d’une
résistance à ce médicament.
Si un effet indésirable ne vous permet pas de prendre Kaletra selon votre prescription, informez-
en immédiatement votre médecin.
Veillez à toujours disposer d’une quantité suffisante de Kaletra afin de ne pas en manquer. Si
vous voyagez ou si vous devez être hospitalisé(e), assurez-vous de disposer d’une quantité
suffisante de Kaletra pour pouvoir le prendre jusqu’au moment où vous pourrez vous
réapprovisionner.
Continuez à prendre Kaletra tant que votre médecin ne vous donne pas d’autres instructions.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, Kaletra peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde. Il peut être difficile de savoir si les effets indésirables
observés sont dus à Kaletra, à l’un des autres médicaments que vous prenez simultanément ou à des
complications de l’infection par le VIH.
175
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d’un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d’évaluer
ces changements.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés par des patients qui ont pris ce médicament.
Vous devez prévenir rapidement votre médecin si vous éprouvez l’un des troubles ci-dessous ou tout
autre symptôme. Si les troubles persistent ou s’aggravent, consultez votre médecin.
Très fréquent : pouvant affecter plus d’1 personne sur 10
diarrhée ;
nausées ;
infection respiratoire haute.
Fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10
inflammation du pancréas ;
vomissements, grossissement du ventre, douleur dans la région haute et basse de l’estomac,
flatulences passagères, indigestion, perte de l’appétit, reflux douloureux de votre estomac dans
votre œsophage ;
Prévenez votre médecin si vous avez des nausées, des vomissements ou des maux de
ventre, car ces troubles pourraient être dus à une pancréatite (inflammation du pancréas).
gonflement ou inflammation de l’estomac, des intestins ou du côlon ;
augmentation du taux de cholestérol et des triglycérides (une forme de graisse) dans votre sang,
pression artérielle élevée ;
diminution de la capacité de votre corps à retenir le sucre dont diabète sucré, perte de poids ;
faible nombre de globules rouges et de globules blancs destinés à combattre une infection ;
éruption cutanée, eczéma, accumulation d’écailles de peau grasse ;
étourdissement, anxiété, difficulté à dormir ;
sensation de fatigue, manque de force et d’énergie, maux de tête dont migraine ;
hémorroïdes ;
inflammation du foie dont augmentation des enzymes hépatiques ;
réactions allergiques dont urticaire et inflammation dans la bouche ;
infection respiratoire basse ;
augmentation des ganglions lymphatiques ;
impuissance, règles anormalement abondantes ou prolongées ou absence de règles ;
troubles musculaires comme faiblesse ou spasmes, douleur dans les articulations, les muscles et
le dos ;
lésions des nerfs périphériques ;
sueurs nocturnes, démangeaisons, éruption cutanée dont apparition de boursouflures sur la peau,
infection cutanée, inflammation de la peau ou des pores capillaires, accumulation de liquide
dans les cellules ou les tissus.
Peu fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100
rêves anormaux ;
perte ou altération du goût ;
perte des cheveux ;
une anomalie sur votre électrocardiogramme (ECG) appelée bloc auriculo-ventriculaire ;
plaque se déposant à l’intérieur de vos artères qui peut entraîner une attaque cardiaque ou un
accident vasculaire cérébral ;
inflammation des vaisseaux sanguins et des capillaires ;
inflammation du conduit biliaire ;
agitation incontrôlée de votre corps ;
176
constipation ;
inflammation d’une veine profonde due à un caillot de sang ;
sécheresse de la bouche ;
défécation involontaire ;
inflammation de la première partie du petit intestin juste après l’estomac, lésion ou ulcère du
tractus digestif, saignement intestinal ou rectal ;
globules rouges dans les urines ;
coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux (ictère) ;
dépôt de graisse dans le foie, augmentation du volume du foie ;
non fonctionnement des testicules ;
apparition de symptômes liés à une infection latente dans votre corps (syndrome de
reconstitution immunitaire) ;
augmentation de l’appétit ;
taux anormalement élevé de bilirubine (pigment produit lors de la dégradation des globules
rouges) dans le sang ;
diminution du désir sexuel ;
inflammation du rein ;
destruction osseuse due à une faible irrigation sanguine régionale ;
lésions buccales ou ulcérations, inflammation de l’intestin ou de l’estomac ;
insuffisance rénale ;
destruction des fibres musculaires avec libération du contenu des fibres musculaires
(myoglobine) dans le sang ;
un bruit dans une oreille ou les deux, par exemple un bourdonnement, un tintement ou un
sifflement ;
tremblements ;
fermeture anormale de l’une des valves de votre cœur (valve tricuspide) ;
vertiges ;
trouble oculaire, vision anormale ;
gain de poids.
Rare : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000
éruption cutanée bulleuse sévère ou mettant en jeu le pronostic vital (syndrome de Stevens-
Johnson et érythème polymorphe).
Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
calculs rénaux.
Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou si vous présentez des effets indésirables
non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Kaletra
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas Kaletra après la date de péremption indiquée sur le conditionnement. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez une décoloration.
177
Comment jeter des comprimés inutilisés de Kaletra ?
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les
médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Kaletra
Les substances actives sont le lopinavir et le ritonavir.
Chaque comprimé de Kaletra contient 200 mg de lopinavir et 50 mg de ritonavir.
Les autres composants sont :
Comprimé
Copovidone, laurate de sorbitan, silice colloïdale anhydre, fumarate de stéaryle sodique.
Pelliculage du comprimé
Hypromellose, dioxyde de titane, macrogols type 400 (polyéthylèneglycol 400), hydroxypropyl
cellulose, talc, silice colloïdale anhydre, macrogols type 3350 (polyéthylèneglycol 3350), oxyde
ferrique rouge E172, polysorbate 80.
Comment se présente Kaletra et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Kaletra sont rouges gravés du code « AL » d’un côté.
Les comprimés pelliculés Kaletra sont disponibles en boîte de 120 comprimés (1 flacon en plastique
de 120 comprimés) et en conditionnement multiple de 360 comprimés (3 flacons en plastique de
120 comprimés chacun). Également disponibles en boîte de 120 comprimés en plaquettes (1 boîte de
120 comprimés ou 1 boîte contenant 3 étuis contenant 40 comprimés chacun).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Allemagne
Fabricant :
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Allemagne
Fournier Laboratories Ireland Limited, Carrigtwohill Business Park, Anngrove, Carrigtwohill, Co. Cork,
Irlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA
Tél/Tel: +32 10 477811
Lietuva
AbbVie UAB
Tel: +370 5 205 3023
България
АбВи ЕООД
Тел.: +359 2 90 30 430
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Česká republika
AbbVie s.r.o.
Magyarország
AbbVie Kft.
178
Tel: +420 233 098 111 Tel.: +36 1 455 8600
Danmark
AbbVie A/S
Tlf: +45 72 30-20-28
Malta
V.J.Salomone Pharma Limited
Tel: +356 22983201
Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Nederland
AbbVie B.V.
Tel: +31 (0)88 322 2843
Eesti
AbbVie OÜ
Tel: +372 623 1011
Norge
AbbVie AS
Tlf: +47 67 81 80 00
Ελλάδα
AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: +30 214 4165 555
Österreich
AbbVie GmbH
Tel: +43 1 20589-0
España
AbbVie Spain, S.L.U.
Tel: +34 9 1 384 910
Polska
AbbVie Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 372 78 00
France
AbbVie
Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Portugal
AbbVie, Lda.
Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
AbbVie d.o.o.
Tel: +385 (0)1 5625 501
România
AbbVie S.R.L.
Tel: +40 21 529 30 35
Ireland
AbbVie Limited
Tel: +353 (0)1 4287900
Slovenija
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland
Vistor hf.
Tel: +354 535 7000
Slovenská republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +421 2 5050 0777
Italia
AbbVie S.r.l.
Tel: +39 06 928921
Suomi/Finland
AbbVie Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 2411 200
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
Τηλ: +357 22 34 74 40
Sverige
AbbVie AB
Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
AbbVie SIA
Tel: +371 67605000
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +44 (0)1628 561090
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est [MM/AAAA]
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
179
Notice : Information de l’utilisateur
Kaletra 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé
lopinavir/ritonavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous ou votre enfant.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament a été prescrit pour vous ou votre enfant uniquement. Ne le donnez pas à d’autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux
vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1. Qu’est-ce que Kaletra et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître par vous ou pour votre enfant avant de prendre Kaletra
3. Comment prendre Kaletra
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Kaletra
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Kaletra et dans quels cas est-il utilisé
Votre médecin vous a prescrit Kaletra pour aider à contrôler votre infection par le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH). Kaletra agit en ralentissant la dissémination de l’infection
dans votre organisme.
Kaletra ne constitue pas un traitement curatif de l’infection par le VIH ou du SIDA.
Kaletra est indiqué chez les enfants de 2 ans et plus, chez les adolescents et chez les adultes
infectés par le VIH, virus responsable du SIDA.
Kaletra contient les substances actives lopinavir et ritonavir. Kaletra est un médicament
antirétroviral. Il appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de protéase.
Kaletra est prescrit en association avec d’autres médicaments antiviraux. Votre médecin en
parlera avec vous et déterminera les médicaments qui vous conviendront le mieux.
2. Quelles sont les informations à connaître par vous ou pour votre enfant avant de prendre
Kaletra
Ne prenez jamais Kaletra
si vous êtes allergique au lopinavir, au ritonavir ou à l’un des autres composants contenus dans
Kaletra (voir rubrique 6).
si vous avez des troubles hépatiques sévères.
Ne prenez pas Kaletra avec l’un des médicaments suivants :
astémizole ou terfénadine (communément utilisés pour traiter les symptômes allergiques - ces
médicaments peuvent être obtenus sans ordonnance) ;
midazolam administré par voie orale (pris par la bouche), triazolam (utilisés pour combattre
l’anxiété et/ou faciliter le sommeil) ;
pimozide (utilisé pour traiter la schizophrénie) ;
quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles dépressifs
majeurs) ;
lurasidone (utilisée pour traiter la dépression) ;
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ranolazine (utilisée pour traiter les douleurs chroniques à la poitrine [angine de poitrine]) ;
cisapride (utilisé pour soulager certains troubles de l’estomac) ;
ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine (utilisés pour traiter la
migraine) ;
amiodarone, dronédarone (utilisés pour traiter les troubles du rythme cardiaque) ;
lovastatine, simvastatine (utilisés pour diminuer le cholestérol sanguin) ;
lomitapide (utilisé pour diminuer le cholestérol sanguin) ;
alfuzosine (utilisé chez l’homme pour traiter les symptômes consécutifs à une augmentation de
la taille de la prostate (hyperplasie prostatique bénigne (HPB)) ;
acide fusidique (utilisé dans le traitement des infections de la peau causées par un
Staphylocoque telles que l’impétigo ou des dermatites infectieuses). L’acide fusidique utilisé
dans le traitement des infections prolongées des os et des articulations doit être pris sous
surveillance médicale (voir rubrique Autres médicaments et Kaletra) ;
colchicine (utilisée pour traiter la goutte) si vous avez des problèmes de rein et/ou de foie (voir
Autres médicaments et Kaletra) ;
elbasvir/grazoprévir (utilisés pour traiter le virus de l’hépatite C chronique [VHC]) ;
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir (utilisés pour traiter le virus de
l’hépatite C chronique [VHC]) ;
nératinib (utilisé pour traiter le cancer du sein) ;
avanafil ou vardénafil (utilisé pour traiter les troubles de l’érection) ;
sildénafil utilisé pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire (pression élevée du sang dans
l’artère pulmonaire). Le sildénafil utilisé pour traiter les troubles de l’érection peut être pris sous
la surveillance du médecin (voir la rubrique Autres médicaments et Kaletra) ;
produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Lisez la liste des médicaments ci-dessous à « Autres médicaments et Kaletra » pour des
informations sur certains autres médicaments qui nécessitent des précautions particulières.
Si vous suivez actuellement un traitement par l’un de ces médicaments, consultez votre médecin sur
l’opportunité de modifier votre autre traitement ou votre traitement antirétroviral.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Kaletra.
Informations importantes
Les personnes traitées par Kaletra peuvent continuer à développer d’autres infections ou
d’autres maladies associées à l’infection par le VIH et le SIDA. Vous devez par conséquent être
suivi régulièrement par votre médecin pendant le traitement par Kaletra.
Prévenez votre médecin si vous ou votre enfant avez ou avez eu
Une hémophilie de type A ou B, car Kaletra peut accroître le risque de saignement.
Un diabète, car une augmentation du taux de sucre dans le sang a été observée chez des patients
traités par Kaletra.
Des antécédents de troubles hépatiques, car les patients ayant des antécédents de maladie du
foie, dont hépatite chroniqueB ou C, sont plus à risque de développer des effets indésirables
hépatiques sévères potentiellement fatals.
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Prévenez votre médecin si vous ou votre enfant ressentez
Nausées, vomissements, maux de ventre, difficulté à respirer et faiblesse sévère des muscles des
bras et des jambes, car ces symptômes peuvent indiquer une augmentation du taux d’acide
lactique.
Soif, émission fréquente d’urine, vision trouble ou perte de poids, car ces troubles peuvent
indiquer une augmentation du taux de sucre dans le sang.
Nausées, vomissements, maux de ventre, car ces troubles peuvent suggérer d’importantes
augmentations du taux des triglycérides (graisses dans le sang) qui ont été considérées comme
des facteurs de risque de pancréatite (inflammation du pancréas).
Chez certains patients avec une infection VIH avancée et ayant des antécédents d’infection
opportuniste, des signes et symptômes d’une inflammation dus à des infections antérieures
peuvent apparaître peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes paraissent dus à
une amélioration des réponses immunitaires, ce qui permet à l’organisme de lutter contre des
infections pouvant avoir été présentes sans troubles évidents.
En plus des infections opportunistes, des troubles auto-immuns (une situation qui survient
lorsque le système immunitaire attaque les tissus sains du corps) peuvent aussi apparaître
lorsque vous commencez à prendre des médicaments pour le traitement de votre infection par le
VIH. Les troubles auto-immuns peuvent apparaître de nombreux mois après le début du
traitement. Si vous remarquez ces symptômes d’infection ou d’autres symptômes tels que
faiblesse musculaire, faiblesse commençant au niveau des mains et des pieds et remontant vers
le tronc, palpitations, tremblements ou hyperactivité, informez-en immédiatement votre
médecin pour qu’il évalue la nécessité d’un traitement.
Raideur, douleur et endolorissement d’articulations (particulièrement des hanches, des
genoux et des épaules) et difficulté à se déplacer, car certains patients prenant des médicaments
du type de Kaletra peuvent développer une maladie osseuse appelée ostéonécrose (mort du tissu
osseux due à l’arrêt de l’irrigation sanguine de l’os). La durée du traitement par une association
d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunodépression
sévère (diminution de l’activité du système immunitaire) et un indice de masse corporelle élevé
peuvent être certains des nombreux facteurs de risque de survenue de cette affection.
Douleurs musculaires, endolorissement ou faiblesse musculaires, particulièrement en
association aux médicaments du type de Kaletra. Dans de rares cas, ces troubles musculaires ont
été graves.
Etourdissement, évanouissement ou sensation de battements cardiaques anormaux. Kaletra peut
provoquer des modifications de votre rythme cardiaque et de l’activité électrique de votre cœur.
Ces changements peuvent être détectés sur l’ECG (électrocardiogramme).
Autres médicaments et Kaletra
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou votre enfant prenez, avez pris récemment ou
pourriez prendre tout autre médicament.
antibiotiques (par exemple rifabutine, rifampicine, clarithromycine) ;
antinéoplasiques (par exemple abémaciclib, afatinib, apalutamide, céritinib, encorafénib,
ibrutinib, vénétoclax, la plupart des inhibiteurs de la tyrosine kinase comme le dasatinib et le
nilotinib, également vincristine et vinblastine) ;
anticoagulants (par exemple dabigatran étexilate, édoxaban, rivaroxaban, vorapaxar et
warfarine) ;
antidépresseurs (par exemple trazodone, bupropion) ;
anti-épileptiques (par exemple carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, lamotrigine et
valproate) ;
antifongiques (par exemple kétoconazole, itraconazole, voriconazole) ;
médicaments contre la goutte (par exemple colchicine). Vous ne devez pas prendre Kaletra avec
de la colchicine si vous avez des problèmes de rein et/ou de foie (voir aussi « Ne prenez jamais
Kaletra » ci-dessus) ;
médicament anti-tuberculeux (bédaquiline, délamanide) ;
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médicaments antiviraux utilisés dans le traitement de l’infection chronique par le virus de
l’hépatite C (VHC) chez l’adulte (par exemple glécaprévir/pibrentasvir, siméprévir et
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) ;
médicaments pour corriger les troubles érectiles (par exemple sildénafil et tadalafil) ;
acide fusidique utilisé dans le traitement des infections prolongées des os et des articulations
(par exemple ostéomyélite) ;
médicaments pour corriger les troubles cardiaques, dont :
digoxine ;
antagonistes calciques (par exemple félodipine, nifédipine, nicardipine) ;
médicaments pour corriger le rythme cardiaque (par exemple bépridil, lidocaïne
systémique, quinidine) ;
antagoniste du co-récepteur CCR5 du VIH (par exemple maraviroc) ;
inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 (par exemple raltégravir) ;
médicaments utilisés pour traiter un faible nombre de plaquettes (par ex. fostamatinib) ;
lévothyroxine (utilisée pour traiter les problèmes de thyroïde) ;
médicaments pour réduire le taux de cholestérol dans le sang (par exemple atorvastatine,
lovastatine, rosuvastatine ou simvastatine) ;
médicaments utilisés dans le traitement de l’asthme ou d’autres pathologies pulmonaires telles
que la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) (par exemple salmétérol) ;
médicaments utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (pression élevée
du sang dans l’artère pulmonaire) (par exemple bosentan, riociguat, sildénafil, tadalafil) ;
médicaments affectant le système immunitaire (par exemple ciclosporine, sirolimus
(rapamycine), tacrolimus) ;
médicaments utilisés pour le sevrage tabagique (par exemple bupropion) ;
médicaments pour soulager la douleur (par exemple fentanyl) ;
médicaments agissant comme la morphine (par exemple méthadone) ;
inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (par exemple éfavirenz,
névirapine) ;
contraceptif oral ou patch contraceptif pour éviter une grossesse (voir rubrique Contraceptifs) ;
inhibiteurs de protéase (par exemple fosamprénavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir) ;
sédatifs (par exemple midazolam par injection) ;
corticoïdes (par exemple budésonide, dexaméthasone, fluticasone propionate, éthinylestradiol,
triamcinolone).
Lisez la liste des médicaments ci-dessus à « Ne prenez pas Kaletra avec l’un des médicaments
suivants » pour des informations sur les médicaments que vous ne devez pas prendre avec Kaletra.
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous ou votre enfant prenez, avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.
Médicaments agissant sur les troubles de l’érection (avanafil, vardénafil, sildénafil et tadalafil)
Ne prenez pas Kaletra si vous prenez actuellement de l’avanafil ou du vardénafil.
Vous ne devez pas prendre Kaletra avec le sildénafil utilisé pour traiter l’hypertension artérielle
pulmonaire (pression élevée du sang dans l’artère pulmonaire) (voir aussi ci-dessus la
rubrique Ne prenez jamais Kaletra).
Si vous prenez du sildénafil ou du tadalafil en même temps que Kaletra, vous pouvez être
exposé à un risque d’effets indésirables tels que chute de la pression artérielle, perte de
connaissance, troubles visuels et érection d’une durée de plus de 4 heures. Si la durée d’une
érection est de plus de 4 heures, vous devez consulter immédiatement un médecin afin d’éviter
des lésions irréversibles du pénis. Votre médecin pourra vous expliquer ces troubles.
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Contraceptifs
Si vous prenez actuellement un contraceptif oral ou utilisez un patch contraceptif afin d’éviter
une grossesse, vous devez utiliser une méthode de contraception supplémentaire ou différente
(par exemple le préservatif), car Kaletra peut diminuer l’efficacité des contraceptifs oraux et en
patch.
Grossesse et allaitement
Prévenez immédiatement votre médecin si vous planifiez une grossesse, si vous êtes enceinte
ou pensez l’être.
Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que
possible.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leurs enfants pour éviter la
transmission du VIH par le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Kaletra n’a pas été spécifiquement testé pour ses éventuels effets sur l’aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines. Ne conduisez pas de véhicule et n’utilisez pas de machine si vous
ressentez tout effet indésirable (par exemple nausées) pouvant nuire à votre aptitude à conduire ou
utiliser des machines de façon sûre et consultez votre médecin.
Kaletra contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire
qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Kaletra
Il est important d’avaler les comprimés de Kaletra entiers,
sans les mâcher, ni les couper, ni les broyer.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute sur la manière dont vous devez
prendre votre médicament.
Quelle dose de Kaletra prendre et quand ?
Utilisation chez les adultes
La dose habituelle de Kaletra chez l’adulte est de 400 mg/100 mg deux fois par jour (toutes les
12 heures) en association à d’autres médicaments anti-VIH. Pour les adultes n’ayant jamais pris
de traitement anti-VIH, les comprimés de Kaletra peuvent être administrés en une prise par jour
c’est-à-dire 800 mg/200 mg. Votre médecin vous dira le nombre de comprimés à prendre. Les
patients adultes ayant déjà pris des médicaments antiviraux peuvent prendre les comprimés
Kaletra en une prise par jour c’est-à-dire une dose de 800 mg/200 mg si leur médecin décide
que ce schéma d’administration est approprié.
Les comprimés Kaletra ne doivent pas être pris en une prise par jour en cas d’association avec
l’éfavirenz, la névirapine, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne.
Kaletra comprimé peut être administré au cours ou en dehors d’un repas.
Utilisation chez les enfants de 2 ans et plus
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Pour les enfants, le médecin déterminera la dose correcte (le nombre de comprimés) en fonction
de leur taille et de leur poids.
Kaletra comprimé peut être administré au cours ou en dehors d’un repas.
Kaletra est également disponible en comprimés à 200 mg/50 mg. La solution buvable de Kaletra est
disponible pour les patients ne pouvant pas prendre de comprimés.
Si vous ou votre enfant avez pris plus de Kaletra que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de Kaletra que vous n’auriez dû, contactez immédiatement votre
médecin.
Si vous ne pouvez joindre votre médecin, allez à l’hôpital.
Si vous ou votre enfant oubliez de prendre Kaletra
Si vous prenez Kaletra en deux prises par jour
Si vous constatez que vous avez oublié de prendre une dose dans les 6 heures qui suivent
l’heure habituelle de la prise, prenez la dose oubliée dès que possible puis continuez à prendre la
dose habituelle à intervalles réguliers, comme prescrit par votre médecin.
Si vous constatez que vous avez oublié de prendre une dose plus de 6 heures après l’heure
habituelle de la prise, ne prenez pas la dose oubliée. Prenez la dose suivante à l’heure habituelle.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous prenez Kaletra en une prise par jour
Si vous constatez que vous avez oublié de prendre une dose dans les 12 heures qui suivent
l’heure habituelle de la prise, prenez la dose oubliée dès que possible puis continuez à prendre la
dose habituelle à intervalles réguliers, comme prescrit par votre médecin.
Si vous constatez que vous avez oublié de prendre une dose plus de 12 heures après l’heure
habituelle de la prise, ne prenez pas la dose oubliée. Prenez la dose suivante à l’heure habituelle.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous ou votre enfant arrêtez de prendre Kaletra
N’arrêtez pas de prendre Kaletra et ne modifiez pas sa dose quotidienne sans consulter
auparavant votre médecin.
Vous devez prendre Kaletra tous les jours afin que votre infection à VIH puisse être contrôlée,
même si votre état de santé s’est amélioré.
Bien respecter la prescription de Kaletra permet de réduire le risque de survenue d’une
résistance à ce médicament.
Si un effet indésirable ne vous permet pas de prendre Kaletra selon votre prescription, informez-
en immédiatement votre médecin.
Veillez à toujours disposer d’une quantité suffisante de Kaletra afin de ne pas en manquer. Si
vous voyagez ou si vous devez être hospitalisé(e), assurez-vous de disposer d’une quantité
suffisante de Kaletra pour pouvoir le prendre jusqu’au moment où vous pourrez vous
réapprovisionner.
Continuez à prendre Kaletra tant que votre médecin ne vous donne pas d’autres instructions.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, Kaletra peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde. Il peut être difficile de savoir si les effets indésirables
observés sont dus à Kaletra, à l’un des autres médicaments que vous prenez simultanément ou à des
complications de l’infection par le VIH.
185
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d’un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d’évaluer
ces changements.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés par des patients qui ont pris ce médicament.
Vous devez prévenir rapidement votre médecin si vous éprouvez l’un des troubles ci-dessous ou tout
autre symptôme. Si les troubles persistent ou s’aggravent, consultez votre médecin.
Très fréquent : pouvant affecter plus d’1 personne sur 10
diarrhée ;
nausées ;
infection respiratoire haute.
Fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne 10
inflammation du pancréas ;
vomissements, grossissement du ventre, douleur dans la région haute et basse de l’estomac,
flatulences passagères, indigestion, perte de l’appétit, reflux douloureux de votre estomac dans
votre œsophage ;
Prévenez votre médecin si vous avez des nausées, des vomissements ou des maux de
ventre, car ces troubles pourraient être dus à une pancréatite (inflammation du pancréas).
gonflement ou inflammation de l’estomac, des intestins ou du côlon ;
augmentation du taux de cholestérol et des triglycérides (une forme de graisse) dans votre sang,
pression artérielle élevée ;
diminution de la capacité de votre corps à retenir le sucre dont diabète sucré, perte de poids ;
faible nombre de globules rouges et de globules blancs destinés à combattre une infection ;
éruption cutanée, eczéma, accumulation d’écailles de peau grasse ;
étourdissement, anxiété, difficulté à dormir ;
sensation de fatigue, manque de force et d’énergie, maux de tête dont migraine ;
hémorroïdes ;
inflammation du foie dont augmentation des enzymes hépatiques ;
réactions allergiques dont urticaire et inflammation dans la bouche ;
infection respiratoire basse ;
augmentation des ganglions lymphatiques ;
impuissance, règles anormalement abondantes ou prolongées ou absence de règles ;
troubles musculaires comme faiblesse ou spasmes, douleur dans les articulations, les muscles et
le dos ;
lésions des nerfs périphériques ;
sueurs nocturnes, démangeaisons, éruption cutanée dont apparition de boursouflures sur la peau,
infection cutanée, inflammation de la peau ou des pores capillaires, accumulation de liquide
dans les cellules ou les tissus.
Peu fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100
rêves anormaux ;
perte ou altération du goût ;
perte des cheveux ;
une anomalie sur votre électrocardiogramme (ECG) appelée bloc auriculo-ventriculaire ;
plaque se déposant à l’intérieur de vos artères qui peut entraîner une attaque cardiaque ou un
accident vasculaire cérébral ;
inflammation des vaisseaux sanguins et des capillaires ;
inflammation du conduit biliaire ;
agitation incontrôlée de votre corps ;
constipation ;
186
inflammation d’une veine profonde due à un caillot de sang ;
sécheresse de la bouche ;
défécation involontaire ;
inflammation de la première partie du petit intestin juste après l’estomac, lésion ou ulcère du
tractus digestif, saignement intestinal ou rectal ;
globules rouges dans les urines ;
coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux (ictère) ;
dépôt de graisse dans le foie, augmentation du volume du foie ;
non fonctionnement des testicules ;
apparition de symptômes liés à une infection latente dans votre corps (syndrome de
reconstitution immunitaire) ;
augmentation de l’appétit ;
taux anormalement élevé de bilirubine (pigment produit lors de la dégradation des globules
rouges) dans le sang ;
diminution du désir sexuel ;
inflammation du rein ;
destruction osseuse due à une faible irrigation sanguine régionale ;
lésions buccales ou ulcérations, inflammation de l’intestin ou de l’estomac ;
insuffisance rénale ;
destruction des fibres musculaires avec libération du contenu des fibres musculaires
(myoglobine) dans le sang ;
un bruit dans une oreille ou les deux, par exemple un bourdonnement, un tintement ou un
sifflement ;
tremblements ;
fermeture anormale de l’une des valves de votre cœur (valve tricuspide) ;
vertiges ;
trouble oculaire, vision anormale ;
gain de poids.
Rare : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000
éruption cutanée bulleuse sévère ou mettant en jeu le pronostic vital (syndrome de Stevens-
Johnson et érythème polymorphe).
Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
calculs rénaux.
Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou si vous présentez des effets indésirables
non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Kaletra
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas Kaletra après la date de péremption indiquée sur le conditionnement. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez une décoloration.
187
Comment jeter des comprimés inutilisés de Kaletra ?
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les
médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Kaletra
Les substances actives sont le lopinavir et le ritonavir.
Chaque comprimé de Kaletra contient 100 mg de lopinavir et 25 mg de ritonavir.
Les autres composants sont :
Comprimé
Silice colloïdale anhydre, copovidone, fumarate de stéaryle sodique, laurate de sorbitan.
Pelliculage du comprimé
Polyvinylalcool, talc, dioxyde de titane, macrogols type 3350, oxyde ferrique rouge E172.
Comment se présente Kaletra et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Kaletra sont roses pâles gravés du code « AC » d’un côté.
Kaletra 100 mg/25 mg comprimé pelliculé est disponible en 1 flacon plastique de 60 comprimés.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Allemagne
Fabricant :
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA
Tél/Tel: +32 10 477811
Lietuva
AbbVie UAB
Tel: +370 5 205 3023
България
АбВи ЕООД
Тел.: +359 2 90 30 430
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Česká republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +420 233 098 111
Magyarország
AbbVie Kft.
Tel.: +36 1 455 8600
Danmark
AbbVie A/S
Tlf: +45 72 30-20-28
Malta
V.J.Salomone Pharma Limited
Tel: +356 22983201
Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +49 (0) 611
/
1720
-
0
Nederland
AbbVie B.V.
Tel: +31 (0)88 322 2843
188
Eesti
AbbVie OÜ
Tel: +372 623 1011
Norge
AbbVie AS
Tlf: +47 67 81 80 00
Ελλάδα
AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: +30 214 4165 555
Österreich
AbbVie GmbH
Tel: +43 1 20589-0
España
AbbVie Spain, S.L.U.
Tel: +34 9 1 384 910
Polska
AbbVie Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 372 78 00
France
AbbVie
Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Portugal
AbbVie, Lda.
Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
AbbVie d.o.o.
Tel: +385 (0)1 5625 501
România
AbbVie S.R.L.
Tel: +40 21 529 30 35
Ireland
AbbVie Limited
Tel: +353 (0)1 4287900
Slovenija
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland
Vistor hf.
Tel: +354 535 7000
Slovenská republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +421 2 5050 0777
Italia
AbbVie S.r.l.
Tel: +39 06 928921
Suomi/Finland
AbbVie Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 2411 200
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
Τηλ: +357 22 34 74 40
Sverige
AbbVie AB
Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
AbbVie SIA
Tel: +371 67605000
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +44 (0)1628 561090
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est [MM/AAAA]
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
