ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

LITAK 2 mg/ml solution injectable.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution contient 2 mg de cladribine (2–CdA). Chaque flacon contient 10 mg de

cladribine dans 5 ml de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide incolore.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

LITAK est indiqué dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement par LITAK doit être mis en route par un médecin qualifié ayant l'expérience de la

chimiothérapie anticancéreuse.

Posologie

La posologie recommandée en cas de leucémie à tricholeucocytes consiste en une cure unique de

LITAK administrée par injection en bolus sous-cutané pendant 5 jours consécutifs à raison d’une dose

quotidienne de 0,14 mg/kg de poids corporel.

Les écarts au schéma posologique indiqué ci-dessus sont déconseillés.

Personnes âgées

L'expérience disponible chez le patient de plus de 65 ans est limitée. Il convient de traiter les patients

âgés sur la base d'une évaluation individuelle et d'une surveillance attentive des numérations

globulaires et de la fonction rénale et hépatique. Le risque impose une évaluation au cas par cas (voir

rubrique 4.4).

Insuffisance rénale ou hépatique

En l'absence de données sur l'utilisation de LITAK chez les patients insuffisants rénaux et hépatiques,

LITAK est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance

de la créatinine ≤ 50 ml/min) ou d'insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh > 6)

(voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

LITAK est contre-indiqué chez le patient de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3).

Mode d’administration

LITAK est présenté sous forme de solution injectable prête à l'emploi. La dose recommandée est

directement prélevée à l'aide d'une seringue et injectée en bolus sous-cutané sans dilution. LITAK doit

être inspecté avant administration afin de déceler les particules ou changements de coloration

éventuels. Laisser LITAK se réchauffer à température ambiante avant l'administration.

Auto-administration par le patient

LITAK peut être auto-administré par le patient. Les patients devront avoir reçu les instructions et la

formation appropriées. Des instructions détaillées sont fournies dans la notice.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse et allaitement.

Patient de moins de 18 ans.

Insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) ou insuffisance hépatique

modérée à sévère (score de Child-Pugh > 6) (voir également rubrique 4.4).

Utilisation concomitante d'autres médicaments myélosuppresseurs.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La cladribine est une substance antinéoplasique et immunosuppressive qui peut entraîner des effets

indésirables toxiques sévères, tels que myélosuppression et immunodépression, lymphopénie durable

et infections opportunistes. Les patients traités par la cladribine doivent être étroitement surveillés afin

de déceler tout signe de toxicité hématologique et non hématologique.

Une prudence particulière est recommandée ainsi qu'une évaluation soigneuse du rapport bénéfices /

risques si l'administration de cladribine est envisagée chez des patients ayant un risque accru

d'infection, une insuffisance ou infiltration médullaire avérée, un traitement myélosuppresseur

antérieur, ainsi que chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique suspectée ou avérée.

Les patients présentant une infection active doivent être traités pour leur pathologie sous-jacente avant

de recevoir un traitement par la cladribine. Bien qu'une prophylaxie anti-infectieuse ne soit

généralement pas recommandée, elle peut être bénéfique chez les patients immunodéprimés avant

l'instauration du traitement par la cladribine ainsi que chez les patients avec une agranulocytose

préexistante.

En cas de toxicité sévère, le médecin doit envisager le report ou l'arrêt du traitement par la cladribine

jusqu'à la résolution des complications graves. En cas d'infection, une antibiothérapie doit être

instaurée si elle est cliniquement nécessaire.

Il est recommandé d'administrer aux patients traités par la cladribine des composants / produits

cellulaires sanguins irradiés afin d'éviter une réaction du greffon contre l'hôte (GVH)

post-transfusionnelle.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de LEMP, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés après utilisation de cladribine. Des cas

de LEMP ont été rapportés de six mois à plusieurs années après un traitement par cladribine. Une

association avec la lymphopénie prolongée a été rapportée dans plusieurs de ces cas. Un diagnostic

différentiel de LEMP doit être envisagé chez les patients présentant des signes ou symptômes

neurologiques, cognitifs ou comportementaux ou une aggravation de ces signes ou symptômes.

Le diagnostic d’une LEMP repose sur un examen par un neurologue, une imagerie par résonance

magnétique du cerveau et un dosage de l’ADN du virus JC (JCV) dans le liquide céphalo-rachidien

par réaction en chaîne par polymérisation (PCR) ou une biopsie cérébrale suivie d’un test de dépistage

du JCV. Une analyse négative par PCR ne permet pas d’écarter une LEMP. Une surveillance et des

analyses complémentaires seront éventuellement justifiées si un diagnostic alternatif ne peut être

établi. Les patients pour lesquels une LEMP est suspectée ne devraient plus recevoir de traitement par

cladribine.

Tumeurs malignes secondaires

Comme pour les autres analogues nucléosidiques, le traitement par la cladribine est associé à une

myélosuppression et une immunodépression sévère et prolongée. Le traitement par ces agents est

associé à la survenue de tumeurs malignes secondaires. Les tumeurs malignes secondaires sont

prévisibles chez les patients souffrant de leucémie à tricholeucocytes. Leur fréquence varie

considérablement, de 2 à 21 %. Le risque maximum est atteint 2 ans après le diagnostic, avec une

médiane comprise entre 40 et 66 mois. Les fréquences cumulées de tumeurs malignes secondaires sont

de 5 %, 10 à 12 % et 13 à 14 % respectivement 5 ans, 10 ans et 15 ans après le diagnostic de leucémie à

tricholeucocytes. Après l'administration de cladribine, l'incidence de tumeurs malignes secondaires est

comprise entre 0 % et 9,5 % après une période d'observation médiane de 2,8 à 8,5 ans. La fréquence des

tumeurs malignes secondaires après traitement par LITAK a été de 3,4 % chez l'ensemble des

232 patients atteints de leucémie à tricholeucocytes traités, pendant une période de 10 ans. L'incidence la

plus élevée de tumeurs malignes secondaires avec LITAK a été de 6,5 % après un suivi médian de 8,4

ans. Les patients traités par la cladribine doivent donc bénéficier d'une surveillance régulière.

Toxicité hématologique

Au cours du premier mois suivant le traitement, la myélosuppression est particulièrement importante

et des transfusions de globules rouges ou de plaquettes peuvent s'avérer nécessaires. Les patients qui

présentent des symptômes de myélosuppression doivent être traités avec prudence car une insuffisance

médullaire prolongée est prévisible. Les risques et bénéfices thérapeutiques doivent être

scrupuleusement évalués chez les patients qui présentent des infections actives ou suspectées. Le

risque de myélotoxicité sévère et d'immunodépression durable est augmenté chez les patients avec une

infiltration médullaire associée à la maladie ou ayant reçu préalablement un traitement

myélosuppresseur. Une réduction de la dose et une surveillance régulière du patient sont nécessaires

dans ce cas. La pancytopénie est normalement réversible et l'intensité de l'aplasie médullaire est

dose-dépendante. Une augmentation de l'incidence des infections opportunistes est prévisible pendant

le traitement par cladribine et au cours des 6 mois suivants. Une surveillance attentive et régulière de

la numération sanguine périphérique est essentielle pendant le traitement par cladribine et au cours des

2 à 4 mois suivants afin de détecter les effets indésirables potentiels et les complications du traitement

(anémie, neutropénie, thrombopénie, infections, hémolyse ou saignements) et de surveiller la

récupération hématologique. Une fièvre d'étiologie inconnue est fréquente chez les patients traités

pour une leucémie à tricholeucocytes ; elle se manifeste principalement pendant les 4 premières

semaines de traitement. L'origine des événements fébriles doit être recherchée par des examens

biologiques et radiologiques appropriés. Moins d'un tiers des événements fébriles sont associés à une

infection documentée. En cas de fièvre associée à une infection ou une agranulocytose, il convient

d'instaurer une antibiothérapie.

Insuffisance r

énale et hépatique

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de LITAK chez les patients insuffisants rénaux ou

hépatiques. L'expérience clinique est très limitée et l'innocuité de LITAK chez ces patients n'a pas été

établie (voir rubriques 4.3 et 5.2).

La prudence s'impose en cas de traitement chez des patients avec une insuffisance rénale ou hépatique

connue ou suspectée. Chez tous les patients traités par LITAK, une évaluation régulière de la fonction

rénale et hépatique est conseillée selon le contexte clinique.

Personnes âgées

Le traitement des personnes âgées doit s’accompagner d’une évaluation individuelle et d’une étroite

surveillance des numérations globulaires ainsi que des fonctions rénale et hépatique. En raison des

risques, une évaluation au cas par cas est nécessaire (voir rubrique 4.2).

Prévention du syndrome de lyse tumorale

Chez les patients avec une charge tumorale élevée, un traitement prophylactique par l'allopurinol visant à

contrôler les taux sériques d'acide urique ainsi qu'une hydratation adéquate ou accrue doivent être

instaurés 24 heures avant le début de la chimiothérapie. Une dose orale quotidienne de 100 mg

d'allopurinol est recommandée pendant une période de 2 semaines. En cas d'accumulation sérique d'acide

urique au-dessus des valeurs normales, la dose d'allopurinol pourra être augmentée à 300 mg/jour.

rtilité

Il doit être conseillé aux hommes traités par cladribine de ne pas procréer au cours des 6 mois suivant

l’arrêt du traitement. Une éventuelle cryoconservation de sperme avant le traitement doit être

envisagée en raison du risque d’hypofertilité lié au traitement par cladribine (voir rubriques 4.6 et 5.3).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En raison de l'augmentation potentielle de la toxicité hématologique et de la myélosuppression, la

cladribine ne doit pas être administrée en même temps que d'autres médicaments myélosuppresseurs.

Aucune influence de la cladribine sur l’activité des autres antinéoplasiques n’a été observée in vitro

(p.ex. doxorubicine, vincristine, cytarabine, cyclophosphamide) et in vivo. Une étude in vitro a toutefois

mis en évidence une résistance croisée entre la cladribine et la moutarde à l'azote (chlorméthine) ; en

ce qui concerne la cytarabine, un auteur a décrit une réaction croisée in vivo sans perte d'activité.

Compte tenu de la similitude du métabolisme intracellulaire, une résistance croisée avec d'autres

analogues nucléosidiques, comme la fludarabine ou la 2'-désoxycoformycine peut se produire.

L'administration simultanée d'analogues nucléosidiques et de cladribine est donc déconseillée.

Les corticoïdes ayant augmenté le risque d'infections sévères en cas d'utilisation simultanée avec la

cladribine, il convient de ne pas les administrer en même temps que la cladribine.

Comme des interactions avec les médicaments qui subissent une phosphorylation intracellulaire,

comme les antiviraux, ou avec les inhibiteurs de la capture de l'adénosine sont prévisibles, l'utilisation

concomitante de ces médicaments avec la cladribine est déconseillée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La cladribine provoque des malformations graves pour l’enfant lorsqu’elle est administrée pendant la

grossesse. La tératogénicité et la mutagénicité de la cladribine ont été démontrées dans des études

précliniques effectuées chez l’animal et des études in vitro réalisées sur des lignées cellulaires humaines.

La cladribine est contre-indiquée pendant la grossesse.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par la

cladribine et jusqu’à 6 mois après la dernière dose de cladribine. Les femmes qui deviennent enceintes

lors d’un traitement par LITAK doivent être informées des risques encourus par le fœtus.

Allaitement

Des données limitées provenant de cas rapportés ont montré que la cladribine était excrétée dans le lait

maternel. La quantité n'est pas encore clairement établie. En raison d’un risque de survenue d’effets

indésirables sévères chez les nourrissons allaités, l’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement

par la cladribine et jusqu’à 6 mois après la dernière dose de cladribine.

Fertilité

Les effets de la cladribine sur la fertilité n’ont pas été étudiés chez l’animal. Cependant, une étude de

toxicité menée chez le singe cynomolgus a montré que la cladribine inhibe la maturation des cellules à

régénération rapide, notamment les cellules testiculaires. Les effets sur la fertilité humaine ne sont pas

connus. On peut s’attendre à ce que les agents antinéoplasiques, comme la cladribine, qui interfèrent

avec la synthèse de l’ADN, l’ARN et des protéines, produisent des effets délétères sur la

gamétogenèse humaine (voir rubrique 5.3).

Il doit être conseillé aux hommes traités par la cladribine de ne pas procréer jusqu’à 6 mois après

l’arrêt du traitement et de se renseigner sur une éventuelle cryoconservation de sperme avant le

traitement en raison du risque d’hypofertilité lié au traitement par la cladribine (voir rubrique 4.4).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

LITAK a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si

des effets indésirables pouvant avoir une incidence sur les performances du patient se produisent (par

ex., des étourdissements, très fréquents, ou une somnolence, pouvant résulter de l’anémie, très

fréquente), il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables très fréquents observés au cours des trois essais cliniques les plus importants de

la cladribine chez 279 patients traités dans diverses indications et chez 62 patients traités pour une

leucémie à tricholeucocytes (LT) ont été la myélosuppression, en particulier une neutropénie sévère

(41 % (113/279), LT 98 % (61/62)), une thrombopénie sévère (21 % (58/279), LT 50 % (31/62)) et

une anémie sévère (14 % (21/150), LT 55 % (34/62)), ainsi qu'une immunodépression/lymphopénie

sévère (63 % (176/279), LT 95 % (59/62)), des infections (39 % (110/279), LT 58 % (36/62)) et une

fièvre (jusqu'à 64 %).

Une fièvre non documentée a été observée après traitement par cladribine chez 10 à 40 % des patients

atteints de leucémie à tricholeucocytes, alors qu'elle est rarement observée chez les patients souffrant

d'autres affections néoplasiques. Les éruptions cutanées (2 à 31 %) sont principalement décrites chez

les patients traités simultanément par d'autres médicaments connus pour provoquer des éruptions

(antibiotiques et/ou allopurinol). Des effets indésirables gastro-intestinaux, tels que nausées (5 à

28 %), vomissements (1 à 13 %) et diarrhée (3 à 12 %), ainsi qu'une fatigue (2 à 48 %), des céphalées

(1 à 23 %) et une perte d'appétit (1 à 22 %) ont été rapportés au cours du traitement par la cladribine.

La cladribine ne devrait pas provoquer d'alopécie ; une alopécie discrète et transitoire a été observée

pendant quelques jours chez 4/523 patients au cours du traitement, mais cet effet n'a pas pu être

clairement associé à la cladribine.

Présentation des ef

fets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables rapportés sont cités dans le tableau ci-après par ordre de fréquence et par classe

de système d’organe. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10),

fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare

(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). En ce

qui concerne la sévérité, voir le texte figurant au-dessous du tableau.

Infections et infestations

Très fréquent : infections * (p.ex. pneumonie *, septicémie *)

Tumeurs bénignes, malignes et

non précisées (incl kystes et

polypes)

Fréquent : tumeurs malignes secondaires *

Rare : syndrome de lyse tumorale *

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Très fréquent : pancytopénie/myélosuppression *, neutropénie,

thrombocytopénie, anémie, lymphopénie

Peu fréquent : anémie hémolytique*

Rare : hyperéosinophilie

Très rare : amylose

Affections du système

immunitaire

Très fréquent : immunodépression *

Rare : réaction du greffon contre l'hôte *

Troubles du métabolisme et de

la nutrition

Très fréquent : perte d'appétit

Peu fréquent : cachexie

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalées, étourdissements

Fréquent : insomnie, anxiété

Peu fréquent : somnolence, paresthésies, léthargie,

polyneuropathie, confusion, ataxie

Rare : apoplexie, troubles neurologiques du langage et de la

déglutition

Très rare : dépression, convulsions épileptiques

Affections oculaires

Peu fréquent : conjonctivite

Très rare : blépharite

Affections cardiaques

Fréquent : tachycardie, souffle cardiaque, hypotension artérielle,

épistaxis, ischémie myocardique *

Rare : insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire,

décompensation cardiaque

Affections vasculaires

Très fréquent : purpura

Fréquent : pétéchies, hémorragies*

Peu fréquent : phlébite

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Très fréquent : auscultation broncho-pulmonaire anormale, toux

Fréquent : essoufflement, pneumopathies interstitielles le plus

souvent d’étiologie infectieuse, mucite

Peu fréquent : pharyngite

Très rare : embolie pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées, vomissements, constipation, diarrhée

Fréquent : douleurs gastro-intestinales, flatulences

Rare : occlusion intestinale

Affections hépatobiliaires

Fréquent : augmentations réversibles, la plupart du temps légères,

de la bilirubine et des transaminases

Rare : insuffisance hépatique

Très rare : cholécystite

Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

Très fréquent : éruption, exanthème localisé, diaphorèse

Fréquent : prurit, douleur cutanée, érythème, urticaire

Rare : syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell

Affections

musculo-squelettiques et

systémiques

Fréquent : myalgies, arthralgies, arthrite, douleurs osseuses

Affections du rein et des voies

urinaires

Rare : insuffisance rénale

Troubles généraux et anomalies

au site d'administration

Très fréquent : réactions au point d'injection, fièvre, fatigue,

frissons, asthénie

Fréquent : œdème, malaise, douleur

* voir section descriptive ci-dessous.

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables non hématologiques

Les effets indésirables non hématologiques sont généralement d'intensité légère à modérée. Le

traitement des nausées par des antiémétiques n'est habituellement pas nécessaire. Les effets

indésirables impliquant la peau et le tissu cellulaire sous-cutané sont principalement légers ou modérés

et transitoires, cédant habituellement dans l'intervalle de 30 jours entre les cycles.

Numérations globulaires

Les patients atteints de leucémie à tricholeucocytes active ayant la plupart du temps des numérations

globulaires faibles, en particulier un faible nombre de neutrophiles, plus de 90 % des patients

présentent des neutropénies transitoires sévères (< 1,0 x 10

/l). L'utilisation de facteurs de croissance

hématopoïétique n'améliore pas la récupération des neutrophiles et ne diminue pas l'incidence de

fièvre. Une thrombopénie sévère (< 50 x 10

/l) est observée chez environ 20 à 30 % des patients. Une

lymphopénie durant plusieurs mois et une immunodépression s'accompagnant d'un risque accru

d'infection sont prévisibles. La récupération des lymphocytes T cytotoxiques et de cellules tueuses

naturelles intervient dans un délai de 3 à 12 mois. La récupération complète des lymphocytes T

auxiliaires et des lymphocytes B peut nécessiter jusqu'à 2 ans. La cladribine entraîne une réduction

sévère et prolongée des lymphocytes CD4+ et CD8+. Aucune expérience n'est à ce jour disponible

concernant les éventuelles conséquences à long terme de cette immunodépression.

Infections

Des lymphopénies prolongées et sévères ont été rapportées dans de rares cas, mais elles n'ont pas été

associées à des complications infectieuses tardives. Les complications sévères très fréquentes, avec

dans certains cas une issue fatale, sont les infections opportunistes (p.ex. à Pneumocystis carinii,

Toxoplasma gondii, Listeria, Candida, Herpes virus, Cytomégalovirus et mycobactéries atypiques).

Quarante pour cent des patients traités par LITAK à raison de 0,7 mg/kg de poids corporel par cycle

ont développé des infections. Ces infections ont été en moyenne plus sévères que celles développées

par 27 % des patients traités par une dose plus faible, à savoir 0,5 mg/kg de poids corporel par cycle.

Quarante-trois pour cent des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes ont développé des

complications infectieuses sous le schéma posologique standard. Un tiers de ces infections ont été

considérées comme sévères (p.ex. septicémie, pneumonie). Au moins 10 cas d'anémie hémolytique

auto-immune aiguë ont été signalés. Tous les patients concernés ont été traités avec succès par

corticoïdes.

Effets indésirables graves rares

Les effets indésirables graves tels que iléus, insuffisance hépatique sévère, insuffisance rénale,

insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire, décompensation cardiaque, apoplexie, troubles

neurologiques du langage et de la déglutition, syndrome de lyse tumorale s'accompagnant d'une

insuffisance rénale aiguë, réaction du greffon contre l'hôte post-transfusionnelle, syndrome de

Stevens-Johnson/Lyell (nécrolyse épidermique toxique), anémie hémolytique, hyperéosinophilie (avec

éruption cutanée érythémateuse, prurit et œdème facial) sont rares.

Issue fatale

La majorité des décès associés au médicament sont dus à des complications infectieuses. Les autres

événements rares à issue fatale, associés à la chimiothérapie par LITAK, ont été les tumeurs malignes

secondaires, les infarctus cérébrovasculaires et cardiovasculaires, la réaction du greffon contre l'hôte

due à des transfusions multiples de sang non irradié, ainsi que le syndrome de lyse tumorale avec

hyperuricémie, acidose métabolique et insuffisance rénale aiguë.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé

déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les symptômes fréquemment observés en cas de surdosage sont à type de nausées, vomissements,

diarrhée, myélosuppression sévère (avec anémie, thrombopénie, leucopénie et agranulocytose),

insuffisance rénale aiguë, ainsi que toxicité neurologique irréversible (paraparésie/tétraparésie),

syndrome de Guillain-Barré et syndrome de Brown-Séquard. Une neurotoxicité et une néphrotoxicité

aiguës irréversibles ont été décrites chez des patients traités à une dose ≥ 4 fois la dose recommandée

dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes.

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Le traitement du surdosage en cladribine consiste en l'arrêt

immédiat du traitement, une surveillance étroite et l'instauration de mesures de soutien appropriées

(transfusions sanguines, dialyse, hémofiltration, traitement anti-infectieux, etc.). Les patients qui ont

subi un surdosage en cladribine doivent faire l'objet d'une surveillance hématologique pendant au

moins quatre semaines.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : analogues puriques, code ATC : L01BB04.

La cladribine est un analogue nucléosidique purique agissant comme antimétabolite. La substitution

unique de l'hydrogène au chlore en position 2 distingue la cladribine de son équivalent naturel, la 2'–

désoxyadénosine, et rend la molécule résistante à la désamination par l'adénosine désaminase.

Mécanisme d’action

La cladribine est une prodrogue qui est rapidement absorbée par les cellules après l'administration

parentérale et qui est phosphorylée, à l'intérieur de la cellule, en 2–chlorodésoxyadénosine–5'–

triphosphate (CdATP), nucléotide actif, par la désoxycytidine kinase (dCK). L'accumulation de

CdATP active est principalement observée dans les cellules dotées d'une forte activité dCK et d'une

faible activité déoxynucléotidase, en particulier dans les lymphocytes et dans d'autres cellules

hématopoïétiques. La cytotoxicité de la cladribine est dose-dépendante. Les tissus non hématologiques

ne semblent pas affectés, ce qui explique la faible incidence de toxicité non hématopoïétique de la

cladribine.

Contrairement aux autres analogues nucléosidiques, la cladribine est cytotoxique à la fois pour les

cellules à prolifération rapide et pour les cellules au repos. Aucun effet cytotoxique de la cladribine n'a

été observé dans des lignées cellulaires de tumeurs solides. Le mécanisme d'action de la cladribine est

attribué à l'incorporation de la CdATP dans les brins d'ADN : la synthèse d'ADN nouveau est bloquée

dans les cellules en phase de division et le mécanisme de réparation de l'ADN est bloqué, d'où une

accumulation des coupures de l'ADN et une diminution des concentrations de NAD (nicotinamide

adénine dinucléotide) et d'ATP, y compris dans les cellules au repos. Par ailleurs, la CdATP inhibe la

ribonucléotide réductase, l'enzyme responsable de la conversion des ribonucléotides en

désoxyribonucléotides. La mort cellulaire intervient par déplétion énergétique et par apoptose.

Efficacité clinique

Lors de l’essai clinique de LITAK par voie sous-cutanée, 63 patients atteints de leucémie à

tricholeucocytes (33 cas nouvellement diagnostiqués et 30 cas de rechute ou de maladie en

progression) ont été traités. Le taux de réponse global a été de 97 % avec rémission durable et 73 %

des patients continuaient de bénéficier d’une rémission complète au bout de quatre années de suivi.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La cladribine montre une biodisponibilité complète après administration parentérale ; l'aire moyenne

sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) est comparable après une

perfusion intraveineuse continue ou intermittente de 2 heures et après injection sous-cutanée.

Distribution

Après injection en bolus sous-cutané d’une dose de 0,14 mg/kg de cladribine, une C

max

de 91 ng/ml est

atteinte en moyenne après 20 minutes seulement. Dans une autre étude utilisant une dose de

0,10 mg/kg de poids corporel/jour, la concentration plasmatique maximale C

max

après perfusion

intraveineuse continue a été de 5,1 ng/ml (t

max

: 12 heures) contre 51 ng/ml après injection en bolus

sous-cutané (t

max

: 25 minutes).

La concentration intracellulaire de la cladribine dépasse sa concentration plasmatique de 128 à 375

fois.

Le volume moyen de distribution de la cladribine est de 9,2 l/kg. La liaison de la cladribine aux

protéines plasmatiques est en moyenne de 25 %, avec une importante variabilité interindividuelle

(5-50 %).

Biotransformation

La prodrogue cladribine est métabolisée au niveau intracellulaire, principalement par la

désoxycytidine kinase en 2–chlorodésoxyadénosine–5'–monophosphate, qui est à son tour

phosphorylée en diphosphate par la nucléoside monophosphate kinase et en métabolite actif 2–

chlorodésoxyadénosine–5'–triphosphate (CdATP) par la nucléoside diphosphate kinase.

Éli

mination

Les études pharmacocinétiques chez l'être humain ont montré que la courbe de la concentration

plasmatique de cladribine suit un modèle bi- ou tri-compartimental, avec des demi-vies α et β

respectives de 35 minutes et 6,7 heures en moyenne. La diminution bi-exponentielle de la

concentration sérique de cladribine après injection en bolus sous-cutané est comparable aux

paramètres d'élimination observés après une perfusion intraveineuse de 2 heures, avec une demi-vie

initiale et terminale d'environ respectivement 2 heures et 11 heures. Le temps de séjour intracellulaire

des nucléotides de la cladribine in vivo est clairement prolongé par rapport au temps de séjour dans le

plasma : une demi-vie t

1/2

initiale de 15 heures et une demi-vie t

1/2

ultérieure de plus de 30 heures ont

été mesurées dans les cellules leucémiques.

La cladribine est principalement éliminée par le rein. L'excrétion rénale de cladribine inchangée se

produit dans un délai de 24 heures et représente 15 % et 18 % de la dose après respectivement une

administration intraveineuse de 2 heures et une administration sous-cutanée. Le sort du produit restant

n'est pas connu. La clairance plasmatique moyenne est de 794 ml/min après la perfusion intraveineuse

et de 814 ml/min après l'injection en bolus sous-cutané à raison de 0,10 mg/kg de poids corporel/jour.

Populations particulières

Insuffisance rénale et hépatique

Aucune étude n'a été conduite sur l'utilisation de la cladribine chez des patients insuffisants rénaux ou

hépatiques (voir également rubrique 4.2 et rubrique 4.4). L'expérience clinique est très limitée et la

sécurité de LITAK chez ces patients n'a pas été établie. LITAK est contre-indiqué chez les patients

souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère ou d'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir

rubrique 4.3).

Enfants

L'utilisation de LITAK n'a pas été étudiée chez l'enfant (voir rubrique 4.2).

Personnes âgées

L'expérience chez le patient de plus de 65 ans est limitée. Il convient de traiter les patients âgés sur la

base d'une évaluation individuelle et d'une surveillance attentive des numérations globulaires et de la

fonction rénale et hépatique.

5.3 Données de sécurité préclinique

La cladribine fait preuve d'une toxicité aiguë modérée pour la souris, avec une DL

de 150 mg/kg en

cas d'administration intrapéritonéale.

Dans des études de perfusion intraveineuse continue sur 7 à 14 jours chez le singe cynomolgus, les

organes cibles ont été le système immunitaire (≥ 0,3 mg/kg/jour), la moelle osseuse, la peau, les

muqueuses, le système nerveux et les testicules (≥ 0,6 mg/kg/jour) et le rein (≥ 1 mg/kg/jour). Hormis

les événements à issue fatale, la majorité voire la totalité de ces événements devraient être lentement

réversibles à l'arrêt du traitement.

La cladribine est tératogène chez la souris (à des doses de 1,5 à 3,0 mg/kg/jour, administrées aux jours

6 à 15 de gestation). Des effets sur l'ossification sternale ont été observés à 1,5 et 3,0 mg/kg/jour. Une

augmentation du taux de résorption, une diminution de la taille des portées et du poids des fœtus ainsi

qu’une augmentation des malformations fœtales de la tête, du tronc et des membres ont été observées

à 3,0 mg/kg/jour. Chez le lapin, la cladribine est tératogène à la posologie de 3,0 mg/kg/jour

(administrées aux jours de gestation 7 à 19). Des anomalies sévères des membres ont été observées à

cette dose, ainsi qu'une diminution significative du poids moyen des fœtus. Un retard d’ossification a

été observé à 1,0 mg/kg/jour.

Carcinogenèse/mutagenèse

Aucune étude à long terme visant à évaluer le potentiel carcinogène de la cladribine n'a été conduite

chez l'animal. Sur la base des données disponibles, aucune évaluation ne peut être faite du risque

carcinogène de la cladribine chez l'être humain.

La cladribine est un médicament cytotoxique, qui est mutagène pour les cellules de mammifères en

culture. La cladribine est incorporée dans les brins d'ADN et elle bloque la synthèse et la réparation de

l'ADN. L'exposition à la cladribine entraîne une fragmentation de l'ADN et la mort cellulaire dans

diverses cellules et lignées cellulaires normales et leucémiques à des concentrations de 5 nM à 20 µM.

Fertilité

Les effets de la cladribine sur la fertilité n'ont pas été étudiés chez l'animal. Toutefois, une étude de

toxicité conduite chez le singe cynomolgus a montré que la cladribine supprime la maturation des

cellules à régénération rapide, notamment les cellules testiculaires. L'effet sur la fertilité humaine n'est

pas connu. Les antinéoplasiques comme la cladribine, qui interfèrent avec la synthèse de l'ADN, de

l'ARN et des protéines, devraient avoir des effets indésirables sur la gamétogenèse humaine

(voir rubriques 4.4 et 4.6).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

LITAK ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

4 ans.

Du point de vue microbiologique, sauf si l'ouverture permet d'exclure le risque de contamination

microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les

durées et conditions de conservation après ouverture relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre de 10 ml de type I avec un bouchon en caoutchouc (bromobutyle) et une capsule

flip-off en aluminium.

Les présentations disponibles contiennent 1 ou 5 flacons contenant chacun 5 ml de solution. Toutes les

présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Il convient de prendre les précautions qui s'imposent pour la manipulation et l'élimination des

médicaments antinéoplasiques. Les médicaments cytotoxiques doivent être manipulés avec prudence.

Les femmes enceintes doivent éviter tout contact.

L'utilisation de gants jetables et de vêtements de protection est recommandée lors de la manipulation

et de l'administration de LITAK. Au cas où LITAK entrerait en contact avec la peau ou les

muqueuses, rincer aussitôt abondamment la surface impliquée à l'eau courante.

Les médicaments à usage parentéral doivent faire l'objet d'un contrôle visuel avant l'administration

afin de vérifier l'absence de particules et de coloration.

Les flacons sont exclusivement à usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé

conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lipomed GmbH

Hegenheimer Strasse 2

D-79576 Weil/Rhein

Allemagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/04/275/001

EU/1/04/275/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 14/04/2004

Date du dernier renouvellement : 27/03/2009

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/

ANNEXE II

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots

Lipomed GmbH

Hegenheimer Strasse 2

D-79576 Weil/Rhein

Allemagne

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du

Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit informer la Commission européenne des

prévisions de mise sur le marché du médicament autorisé par cette décision.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

Sans objet.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

BOÎTE (PRESENTATION 1 FLACON)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

LITAK 2 mg/ml solution injectable

cladribine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque ml de solution contient 2 mg de cladribine

10 mg/5 ml

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du chlorure de sodium, de l'hydroxyde de sodium (ajustement du pH), de l'acide chlorhydrique

(ajustement du pH) et de l'eau pour préparations injectables

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

1 flacon contenant 5 ml de solution injectable

5. MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION

Voie sous-cutanée

Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Cytotoxique. Précautions particulières de manipulation (voir la notice)

A usage unique

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur

Ne pas congeler

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Lipomed GmbH

Hegenheimer Strasse 2

D-79576 Weil/Rhein

Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/04/275/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC :

SN :

NN :

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

BOÎTE (PRESENTATION 5 FLACONS)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

LITAK 2 mg/ml solution injectable

cladribine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque ml de solution contient 2 mg de cladribine

10 mg/5 ml

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du chlorure de sodium, de l'hydroxyde de sodium (ajustement du pH), de l'acide chlorhydrique

(ajustement du pH) et de l'eau pour préparations injectables

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

5 flacons contenant chacun 5 ml de solution injectable

5. MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION

Voie sous-cutanée

Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Cytotoxique. Précautions particulières de manipulation (voir la notice)

A usage unique

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur

Ne pas congeler

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Lipomed GmbH

Hegenheimer Strasse 2

D-79576 Weil/Rhein

Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/04/275/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC :

SN :

NN :

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS

PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

LITAK 2 mg/ml solution injectable

cladribine

Voie sous-cutanée

2. MODE D'ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

10 mg/5 ml

6. AUTRE

Cytotoxique

B. NOTICE

NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR

LITAK 2 mg/ml solution injectable

cladribine

Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre

pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette

notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu’est-ce que LITAK et dans quels cas est-il utilisé

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser LITAK

3. Comment utiliser LITAK

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

5. Comment conserver LITAK

6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que LITAK et dans quels cas est-il utilisé

LITAK contient une substance active appelée cladribine. La cladribine est un agent cytostatique. Elle

agit sur la croissance des globules blancs malins (cancéreux) qui jouent un rôle dans la leucémie à

tricholeucocytes. LITAK est utilisé pour traiter cette maladie.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser LITAK

N'utilisez jamais LITAK :

- si vous êtes allergique à la cladribine ou à l'un des autres composants contenus dans LITAK

(mentionnés dans la rubrique 6)

- si vous êtes enceinte ou que vous allaitez

- si vous avez moins de 18 ans

- si vous souffrez d'insuffisance rénale ou hépatique modérée à sévère

- si vous utilisez d'autres médicaments qui agissent sur la production des cellules sanguines dans

la moelle osseuse (myélosuppression).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser LITAK.

À n’importe quel moment pendant ou après votre traitement, informez votre médecin ou votre

infirmier/ère immédiatement si vous :

faites l’expérience d’une vision floue ou double, ou d’une perte de vision, d’une difficulté à parler, de

faiblesse dans un bras ou une jambe, d’un changement dans la façon dont vous marchez ou de

problèmes d’équilibre, d’un engourdissement persistant, d’une diminution ou d’une perte de sensation,

d’une perte de mémoire ou de confusion. Tous ces symptômes peuvent être révélateurs d’une maladie

du cerveau grave et potentiellement fatale connue sous le nom de « leucoencéphalopathie

multifocale progressive » (LEMP).

Si vous aviez ces symptômes avant le traitement par cladribine, informez votre médecin de toute

modification de ces symptômes.

Prévenez votre médecin si souffrez ou avez souffert de :

- problèmes au foie ou aux reins

- infections

 si vous avez une infection, celle-ci sera traitée avant que vous commenciez à utiliser

LITAK.

 si vous remarquez des signes d'infection (par exemple des symptômes pseudo-grippaux ou

de la fièvre) pendant ou après le traitement par LITAK, informez-en immédiatement votre

médecin.

- fièvre

Avant et pendant le traitement par LITAK, vous aurez des examens de sang réguliers afin de vérifier

que la poursuite du traitement est sans danger pour vous. Votre médecin pourra décider que vous

devez recevoir des transfusions sanguines afin d’améliorer le niveau de vos cellules sanguines. Le

fonctionnement de votre foie et de vos reins sera également contrôlé.

Si vous prévoyez d’avoir un enfant, veuillez en informer votre médecin avant de débuter votre

traitement par LITAK. De plus, si vous êtes un homme, vous devez éviter d’avoir un enfant pendant le

traitement et jusqu’à 6 mois après la fin de votre traitement par LITAK. Votre médecin peut vous

donner des conseils sur les possibilités qu’offre la congélation du sperme (cryoconservation).

Autres médicaments et LITAK

Veuillez informer votre médecin si vous prenez ou avez récemment pris tout autre médicament, y

compris un médicament obtenu sans ordonnance. En particulier, prévenez votre médecin si vous

utilisez des médicaments contenant :

- des corticostéroïdes, couramment utilisés pour traiter les inflammations

- des agents antiviraux, utilisés pour traiter les infections virales

Vous ne devez pas utiliser LITAK avec d’autres médicaments agissant sur la production des cellules

sanguines dans la moelle osseuse (myélosuppression).

Grossesse et allaitement

Vous ne devez pas utiliser LITAK si vous êtes enceinte. Vous devrez utiliser une méthode

contraceptive efficace pendant le traitement et pendant au moins six mois après votre dernière dose de

LITAK. En cas de grossesse au cours du traitement, vous devrez en informer immédiatement votre

médecin.

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins six mois après votre dernière

dose de LITAK.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

LITAK a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si

vous ressentez une somnolence, ce qui peut se produire suite à une diminution du nombre de globules

rouges dans votre sang due au traitement par LITAK, ou des étourdissements, vous ne devez pas

conduire ou utiliser des machines.

3. Comment utiliser LITAK

Veillez à toujours utiliser LITAK en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez

auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Votre médecin calculera la dose dont vous avez besoin en fonction de votre poids et vous expliquera le

schéma d'administration de manière détaillée. La dose quotidienne recommandée est de 0,14 mg par

kg de poids corporel pendant 5 jours consécutifs (une cure de traitement unique).

LITAK doit vous être injecté sous la peau (injection sous-cutanée) à peu près à heure fixe chaque jour.

Si vous faites vous-même l’injection de LITAK, vous devez d’abord recevoir une formation

appropriée auprès de votre médecin ou infirmier/ère. Vous trouverez à la fin de cette notice des

instructions détaillées concernant l’injection.

Vous pourrez également recevoir un médicament supplémentaire contenant une substance active

appelée allopurinol pour réduire l’excédent d’acide urique.

Si vous avez utilisé plus de LITAK que vous n’auriez dû

Si vous avez injecté une dose incorrecte, prévenez immédiatement votre médecin.

Si vous oubliez d’utiliser LITAK

N’injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié d’injecter. Si vous avez

oublié d’injecter une dose, prévenez immédiatement votre médecin.

Si vous d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre

médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, LITAK peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent

pas systématiquement chez tout le monde.

Prévenez immédiatement votre médecin si vous connaissez l’un des effets suivants pendant ou après le

traitement par LITAK :

- tout signe d’infection (comme les symptômes pseudo-grippaux)

- fièvre

Une récurrence de l’affection maligne (cancéreuse) ne peut être exclue. Ceci signifie que le risque de

développer une affection maligne dans le futur est légèrement plus important que chez les personnes

saines. Cette légère augmentation du risque peut être due à la leucémie à tricholeucocytes ou aux

traitements utilisés pour traiter la maladie, y compris LITAK.

Les effets indésirables suivants peuvent survenir :

Effets indésirables très fréquents (survient chez plus d’un utilisateur sur 10)

 Infections

 Fièvre

 Réduction du nombre de certains globules blancs (neutrophiles et lymphocytes) et des

plaquettes lors des analyses sanguines

 Réduction du nombre de globules rouges, pouvant entraîner une anémie, avec des symptômes

de type fatigue et somnolence

 Affaiblissement du système immunitaire

 Maux de tête, étourdissements

 Bruits respiratoires anormaux, bruits anormaux dans la poitrine, toux

 Nausées, vomissements, constipation et diarrhée

 Éruption cutanée (sur la peau), gonflement, rougeur et sensibilité autour du site d’injection,

transpiration – Les réactions cutanées sont le plus souvent légères à modérées et se résolvent

habituellement en quelques jours.

 Fatigue, frissons, baisse d’appétit

 Faiblesse

Effets indésirables fréquents (survient chez 1 à 10 utilisateur(s) sur 100)

 Récurrence de l’affection maligne (cancéreuse)

 Réduction du nombre de plaquettes, pouvant entraîner des saignements inhabituels (saignements

de nez ou de la peau, par exemple)

 Somnolence, anxiété

 Augmentation de la fréquence cardiaque, bruit cardiaque anormal, pression artérielle faible,

réduction de l’afflux sanguin vers le muscle cardiaque

 Essoufflement, gonflement du tissu pulmonaire dû à une infection, inflammation de la bouche et

de la langue

 Douleur abdominale et présence de gaz en quantité excessive dans l’estomac ou les intestins,

augmentations le plus souvent légères des valeurs biologiques hépatiques (bilirubine,

transaminases) revenant à la normale à l’arrêt du traitement

 Démangeaisons, éruption cutanée avec démangeaisons (urticaire), rougeur de la peau et douleur

cutanée

 Gonflement des tissus (œdème), sensation de malaise, douleur (musculaire, articulaire et

osseuse)

Effets indésirables peu fréquents (survient chez 1 à 10 utilisateur(s) sur 1 000)

 Anémie provoquée par la destruction des globules rouges

 Somnolence, engourdissement et picotement au niveau de la peau, affaiblissement, inactivité,

troubles des nerfs périphériques, confusion, altération des capacités à coordonner les

mouvements

 Inflammation des yeux

 Mal de gorge

 Inflammation d’une veine

 Perte de poids sévère

Effets indésirables rares (survient chez 1 à 10 utilisateur(s) sur 10 000)

 Altération de la fonction hépatique

 Altération de la fonction rénale

 Complications due au traitement contre le cancer en raison de la destruction des cellules

cancéreuses

 Réaction de rejet des transfusions sanguines

 Augmentation du nombre de certains globules blancs (éosinophiles)

 Attaque cérébrale

 Troubles du langage et de la déglutition

 Insuffisance cardiaque

 Rythme cardiaque anormal

 Incapacité du cœur à maintenir une circulation sanguine adéquate

 Obstruction des intestins

 Réactions allergiques cutanées graves (syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell)

Effets indésirables très rares (survient chez moins d’un utilisateur sur 10 000)

 Dépression, crise épileptique

 Gonflement des paupières

 Caillot sanguin dans les poumons

 Inflammation de la vésicule biliaire

 Altération du fonctionnement des organes due aux quantités élevées d’une substance spécifique

produite par le corps (une glycoprotéine)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

eci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous

pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration

décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage

d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver LITAK

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

N’utilisez pas LITAK après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon et sur la boîte

après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

D’un point de vue microbiologique, à moins que l’ouverture soit pratiquée d’une façon excluant tout

risque de contamination microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas

utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation sont sous la responsabilité de

l’utilisateur.

N’utilisez pas LITAK si vous remarquez que le flacon est endommagé ou bien si la solution n’est pas

limpide ou contient des particules.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient LITAK

- La substance active est la cladribine. Chaque ml de solution contient 2 mg de cladribine. Chaque

flacon contient 10 mg de cladribine dans 5 ml de solution.

- Les autres composants sont le chlorure de sodium, l’hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH),

l’acide chlorhydrique (pour ajustement du pH) et l’eau pour préparations injectables.

Comment se présente LITAK et contenu de l’emballage extérieur

LITAK est fourni dans des flacons en verre contenant 5 ml de solution injectable limpide et incolore.

Boîtes de 1 ou 5 flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant

Lipomed GmbH

Hegenheimer Strasse 2

D-79576 Weil/Rhein

Allemagne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le titulaire

de l’autorisation de mise sur le marché.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne

des médicaments http://www.ema.europa.eu/

INSTRUCTIONS POUR L’INJECTION

Cette section contient des informations sur la manière d’administrer une injection de LITAK. Il est

important que vous ne tentiez pas de vous injecter le médicament avant d’avoir reçu les instructions de

votre médecin ou de votre infirmier/ère. Votre médecin vous indiquera quelle quantité de LITAK vous

devez utiliser, à quelle fréquence et à quel moment vous devez vous l’injecter. LITAK doit être injecté

dans le tissu situé juste sous la peau (injection sous-cutanée). Si vous avez des questions concernant la

réalisation de l’injection, adressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère pour obtenir de l’aide.

LITAK est cytotoxique et doit donc être manipulé avec précaution. Lorsque LITAK n’est pas

auto-administré par le patient, l’utilisation de gants jetables et de vêtements de protection est

recommandée lors de la manipulation et de l’administration de LITAK. Si LITAK entre en contact

avec la peau ou les yeux, rincez immédiatement la zone concernée avec de grandes quantités d’eau.

Les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec LITAK.

De quoi ai-je besoin pour faire l’injection ?

Pour vous faire l’injection sous-cutanée, vous aurez besoin du matériel suivant :

- un flacon de LITAK (ou deux flacons si vous devez vous injecter plus de 5 ml),

Veillez à ne pas utiliser le flacon s'il est endommagé et ne pas administrer la solution si elle n'est pas

limpide ou si elle contient des particules.

- une seringue stérile (p.ex. seringue LUER de 10 ml),

- une aiguille stérile (p.ex. 0,5 x 19 mm, 25 G x ¾’’),

- des tampons imbibés d'alcool,

- un récipient résistant à la perforation pour éliminer en toute sécurité la seringue usagée.

Que dois-je faire avant de m'administrer une injection sous-cutanée de LITAK ?

1. Avant l'injection, laissez LITAK se réchauffer à température ambiante.

2. Lavez-vous soigneusement les mains.

3. Trouvez un endroit confortable et bien éclairé et posez tout ce dont vous avez besoin à portée de

main.

Comment préparer l'injection ?

Avant de vous injecter LITAK, vous devez faire ce qui suit :

1. Retirez la capsule de protection rouge du flacon de LITAK. Ne retirez pas le bouchon en

caoutchouc du flacon. Nettoyez le bouchon en caoutchouc du flacon à l'aide d'un tampon imbibé

d'alcool. Retirez la seringue de son emballage sans toucher l'extrémité de la seringue. Retirez

l'aiguille de son emballage et fixez-la sur l'extrémité de la seringue. Retirez la protection de

l'aiguille sans toucher celle-ci.

2. Introduisez l'aiguille dans le bouchon en caoutchouc du flacon et retournez le flacon et la

seringue. Veillez à ce que l'extrémité de l'aiguille se trouve dans la solution.

3. Prélevez le volume nécessaire de LITAK dans la seringue en tirant le piston vers l'arrière (votre

médecin vous dira combien de ml de LITAK vous devez vous injecter).

4. Retirez l'aiguille du flacon.

5. Vérifiez qu'il ne reste pas d'air dans la seringue : dirigez l'aiguille vers le haut et expulsez l'air.

6. Vérifiez que vous avez prélevé le volume nécessaire.

7. Injectez immédiatement.

Où dois-je faire l'injection ?

Comment dois-je faire l'injection ?

3. Tirez légèrement sur le piston pour vérifier que vous n'avez pas piqué dans un vaisseau sanguin.

Si vous voyez du sang dans la seringue, retirez l'aiguille et insérez-la de nouveau dans un autre

endroit.

4. Injectez le liquide lentement et régulièrement pendant une minute environ, en maintenant

toujours la peau pincée.

5. Après avoir injecté le liquide, retirez l'aiguille.

6. Placez l'aiguille usagée dans le récipient résistant à la perforation. Utilisez une nouvelle

seringue et une nouvelle aiguille pour chaque injection. Les flacons sont à usage unique.

Rapportez toute fraction non utilisée à votre médecin ou votre pharmacien pour qu'elle soit

détruite comme il convient.

Elimination des seringues usagées

Placez les seringues usagées dans un récipient résistant à la perforation et tenez le récipient hors de la

portée et de la vue des enfants.

Eliminez le récipient résistant à la perforation conformément aux indications de votre médecin, de

votre infirmier/ère ou de votre pharmacien.

Ne jetez pas les seringues usagées dans une poubelle domestique.

1. Désinfectez la peau en utilisant un tampon

imbibé d'alcool, laissez sécher puis pincez la

peau entre le pouce et l'index, sans presser.

2. Enfoncez complètement l'aiguille dans la peau

en faisant un angle d'environ 45°, comme le

montre la figure ci-contre.

Les endroits qui conviennent le mieux pour les

injections sont indiqués ci-contre : le haut des

cuisses et l'abdomen, à l'exception de la zone

autour du nombril. Si l'injection est faite par

quelqu'un d'autre que vous, la personne pourra

également utiliser la face extérieure de votre

bras ou les fesses.

ANNEXE IV

CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION

DES TERMES DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ

Conclusions scientifiques

Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC sur les PSUR concernant la cladribine (à l’exception

des médicaments indiqués dans la sclérose en plaques), les conclusions scientifiques du PRAC sont les

suivantes:

En considération des données disponibles concernant l'excrétion de la cladribine dans le lait maternel,

le PRAC considère que l'excrétion de la cladribine dans le lait maternel est au moins une possibilité

raisonnable. Le PRAC en a conclu que les informations relatives aux produits contenant de la

cladribine (à l'exception des produits indiquant la sclérose en plaques) doivent être modifiées en

conséquence.

Après examen de la recommandation du PRAC, le CHMP approuve les conclusions générales du

PRAC et les motifs de sa recommandation.

Motifs de la modification des termes des autorisations de mise sur le marché

Sur la base des conclusions scientifiques relatives à la cladribine (à l’exception des médicaments

indiqués dans la sclérose en plaques), le CHMP estime que le rapport bénéfice-risque des

médicaments contenant de la cladribine (à l’exception des médicaments indiqués dans la sclérose en

plaques) demeure inchangé, sous réserve des modifications proposées des informations sur le produit.

Le CHMP recommande que les termes des autorisations de mise sur le marché soient modifiés.