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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pemetrexed medac 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Pemetrexed medac 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Pemetrexed medac 1 000 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pemetrexed medac 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon contient 100 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed disodique
hémipentahydraté).
Excipient à effet notoire
Chaque flacon de 100 mg contient approximativement 11 mg de sodium.
Pemetrexed medac 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon contient 500 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed disodique
hémipentahydraté).
Excipient à effet notoire
Chaque flacon de 500 mg contient approximativement 54 mg de sodium.
Pemetrexed medac 1 000 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon contient 1 000 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed disodique
hémipentahydraté).
Excipient à effet notoire
Chaque flacon de 1 000 mg contient approximativement 108 mg de sodium.
Après reconstitution (voir rubrique 6.6), chaque flacon contient 25 mg/mL de pémétrexed.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Poudre de couleur blanche à jaune pâle.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Mésothéliome pleural malin
Pemetrexed medac, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patients atteints
de mésothéliome pleural malin non résécable et qui n’ont pas reçu de chimiothérapie antérieure.
Cancer bronchique non à petites cellules
Pemetrexed medac, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement en première ligne
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des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique,
dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).
Pemetrexed medac est indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenance du cancer
bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique immédiatement à la suite d’une
chimiothérapie à base de sel de platine, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance
épidermoïde, chez les patients dont la maladie n’a pas progressé (voir rubrique 5.1).
Pemetrexed medac est indiqué en monothérapie dans le traitement en seconde ligne des patients
atteints de cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que
l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Pemetrexed medac doit être administré uniquement sous le contrôle d'un médecin qualifié dans
l’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
Posologie
Pémétrexed en association avec le cisplatine
La posologie recommandée de Pemetrexed medac est de 500 mg/m²
de surface corporelle, en
perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie
recommandée de cisplatine est de 75 mg/m²
de surface corporelle en perfusion de 2 heures, débutée
environ 30 minutes après la fin de la perfusion de pémétrexed, le premier jour de chaque cycle de
21 jours. Les patients doivent recevoir un traitement antiémétique adéquat et une hydratation
appropriée, avant et/ou après la perfusion de cisplatine (se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit du cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques).
Pémétrexed en monothérapie
Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et qui ont reçu une
chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée de Pemetrexed medac est de 500 mg/m²
de
surface corporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de
21 jours.
Prémédication
Afin de réduire la survenue et la sévérité des réactions cutanées, une corticothérapie devra être
administrée la veille, le jour même et le lendemain de l’administration du pémétrexed. La posologie
doit être équivalente à 4 mg de dexaméthasone par voie orale, deux fois par jour (voir rubrique 4.4).
Afin de réduire la toxicité du pémétrexed, les patients traités doivent recevoir également une
supplémentation en vitamines (voir rubrique 4.4). Les patients doivent prendre par voie orale de l'acide
folique ou une association polyvitaminique contenant de l'acide folique (350 à 1 000 µg)
quotidiennement. Au moins cinq doses d’acide folique doivent être prises dans les 7 jours qui
précèdent la première injection de pémétrexed, et les patients doivent continuer cette supplémentation
pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière injection de pémétrexed. Les
patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B
12 (1 000 µg) dans la
semaine précédant la première dose de pémétrexed puis une fois tous les trois cycles. Les injections
ultérieures de vitamine B
12 peuvent avoir lieu le même jour que l'administration de pémétrexed.
Surveillance
Avant chaque administration de pémétrexed, une numération-formule sanguine complète (NFS) avec
mesure du taux de plaquettes doit être réalisée. Un bilan biochimique sera réalisé avant chaque
administration de la chimiothérapie pour évaluer les fonctions hépatique et rénale.
Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles
(PNN) doit être ≥ 1 500 cellules/mm³
et le nombre de plaquettes ≥ 100 000 cellules/mm³.
La clairance de la créatinine doit être ≥ 45 mL/min.
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Le taux de bilirubine totale doit être ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale. Les taux de
phosphatases alcalines (PA), d’aspartate aminotransférase (ASAT ou SGOT) et d’alanine
aminotransférase (ALAT ou SGPT) doivent être ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale. Des taux
de phosphatases alcalines, d’ASAT et d’ALAT ≤ 5 fois la limite supérieure de la normale sont
acceptables en cas de métastases hépatiques.
Ajustements de la dose
Au début d’un nouveau cycle, les ajustements de dose s'appuieront sur la numération-formule
sanguine au nadir et la toxicité non hématologique maximale observée au cours du cycle précédent. Le
traitement peut être différé le temps nécessaire à la récupération. Dès récupération, les patients doivent
être à nouveau traités selon les recommandations des tableaux 1, 2 et 3, qui concernent Pemetrexed
medac utilisé en monothérapie et en association avec le cisplatine.
Tableau 1 – Tableau de modification des doses de pémétrexed (en monothérapie ou en
association) et de cisplatine – Toxicités hématologiques
Au nadir : PNN < 500/mm³
et plaquettes ≥ 50 000/mm³
75 % de la dose précédente (pour
le pémétrexed et le cisplatine)
Au nadir : plaquettes < 50 000/mm³
quel que soit le taux de
PNN
75 % de la dose précédente (pour
le pémétrexed et le cisplatine)
Au nadir : plaquettes < 50 000/mm³
avec saignement
a
, quel
que soit le taux de PNN
50 % de la dose précédente (pour
le pémétrexed et le cisplatine)
a
Ces critères répondent à la définition des saignements de grade ≥ 2 selon les Critères Communs de Toxicité (CTC) du
National Cancer Institute (v2.0 ; NCI 1998).
En cas de toxicités non hématologiques de grade ≥ 3 (à l’exclusion d’une neurotoxicité), le traitement
par le pémétrexed doit être suspendu jusqu’à résolution à un niveau inférieur ou égal au niveau initial
du patient avant traitement. Le traitement doit être poursuivi selon les recommandations du tableau 2.
Tableau 2 – Tableau de modification des doses de pémétrexed (en monothérapie ou en
association) et de cisplatine – Toxicités non hématologiques
a,b
Dose de pémétrexed
(mg/m²)
Dose de cisplatine (mg/m²)
Toute toxicité de grade 3 ou 4, excepté
mucite
75 % de la dose précédente
75 % de la dose précédente
Toute diarrhée nécessitant une
hospitalisation (quel que soit le grade)
ou diarrhée de grade 3 ou 4
75 % de la dose précédente
75 % de la dose précédente
Mucite de grade 3 ou 4
50 % de la dose précédente
100 % de la dose précédente
a
Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0 ; NCI 1998).
b
À l’exclusion d’une neurotoxicité.
En cas de neurotoxicité, il est recommandé d’ajuster les doses de pémétrexed et de cisplatine comme
précisé dans le tableau 3. Les patients doivent arrêter le traitement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4
est observée.
Tableau 3 – Tableau de modification des doses de pémétrexed (en monothérapie ou en
association) et de cisplatine – Neurotoxicité
Dose de pémétrexed
(mg/m²)
100 % de la dose précédente
100 % de la dose précédente
a
Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0 ; NCI 1998).
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Le traitement par le pémétrexed doit être arrêté si le patient présente une toxicité hématologique ou
non hématologique de grade 3 ou 4 après 2 réductions de dose ou immédiatement si une neurotoxicité
de grade 3 ou 4 est observée.
Populations particulières
Sujets âgés
Au cours des essais cliniques, il n’a pas été mis en évidence de risque plus élevé d’effets indésirables
chez les patients de 65 ans et plus comparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions
de doses autres que celles recommandées pour l'ensemble des patients ne sont pas nécessaires.
Population pédiatrique
Il n’y a pas d’utilisation justifiée de Pemetrexed medac dans la population pédiatrique dans
l’indication de mésothéliome pleural malin et de cancer bronchique non à petites cellules.
Insuffisants rénaux (formule standard de Cockcroft et Gault ou taux de filtration glomérulaire mesuré
par la méthode de clairance plasmatique Tc99m-DTPA)
Le pémétrexed est essentiellement éliminé sous forme inchangée dans les urines. Dans les études
cliniques, des ajustements de doses autres que celles préconisées pour l'ensemble des patients n’ont
pas été nécessaires chez les patients dont la clairance de la créatinine était ≥ 45 mL/min. Chez les
patients ayant une clairance de la créatinine < 45 mL/min, les données sont insuffisantes ; l’utilisation
du pémétrexed n’est donc pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Insuffisants hépatiques
Aucune relation entre le taux d’ASAT (SGOT), d’ALAT (SGPT) ou de bilirubine totale et la
pharmacocinétique du pémétrexed n’a été identifiée. Toutefois, il n'a pas été conduit d'étude spécifique
chez des patients ayant une atteinte hépatique avec un taux de bilirubine > 1,5 fois la limite supérieure
de la normale et/ou un taux d’aminotransférases > 3 fois la limite supérieure de la normale (en
l’absence de métastases hépatiques) ou > 5 fois la limite supérieure de la normale (en cas de
métastases hépatiques).
Mode d’administration
Pemetrexed medac doit être administré par voie intraveineuse. Pemetrexed medac doit être administré
en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.
Pour les précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration de Pemetrexed medac et pour
les instructions concernant la reconstitution et la dilution de Pemetrexed medac avant administration,
voir la rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Allaitement (voir rubrique 4.6).
Administration concomitante du vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).
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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le pémétrexed peut entraîner une dépression médullaire, qui se manifeste par une neutropénie, une
thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie) (voir rubrique 4.8). La myélosuppression est
généralement un effet toxique dose-limitant. Les patients doivent être surveillés pour détecter une
myélosuppression pendant le traitement, et le pémétrexed ne doit pas être administré aux patients tant
que leur taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) n’est pas revenu à une valeur ≥ 1 500 cellules/mm³
et leur taux de plaquettes à une valeur ≥ 100 000 cellules/mm³. Les réductions de doses pour les cycles
ultérieurs dépendent du taux de PNN et de plaquettes au nadir et de la toxicité non hématologique
maximale observés lors du cycle précédent (voir rubrique 4.2).
Une moindre toxicité et une réduction des toxicités hématologiques et non hématologiques de
grade 3/4 telles que neutropénie, neutropénie fébrile et infections avec neutropénies de grade 3/4 ont
été rapportées lorsqu’une prémédication par acide folique et vitamine B
12 était administrée. Tous les
patients traités par le pémétrexed doivent donc être informés de la nécessité de prendre de l’acide
folique et de la vitamine B
12 comme mesure prophylactique afin de réduire la toxicité liée au
traitement (voir rubrique 4.2).
Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n'ayant pas reçu de corticothérapie
préalable. Une prémédication par dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire l'incidence et la sévérité
des réactions cutanées (voir rubrique 4.2).
Un nombre insuffisant de patients présentant une clairance de la créatinine < 45 mL/min a été étudié.
Par conséquent, l’utilisation du pémétrexed chez les patients présentant une clairance de la créatinine
< 45 mL/min n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2).
Les patients atteints d’une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise
entre 45 mL/min et 79 mL/min) doivent éviter de prendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS) tel que l’ibuprofène et l’acide acétylsalicylique (> 1,3 g par jour) les deux jours avant, le jour
même et les deux jours suivant l’administration de pémétrexed (voir rubrique 4.5).
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée susceptibles de recevoir un traitement
par le pémétrexed, les AINS à demi-vie longue doivent être interrompus pendant au moins cinq jours
avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l’administration de pémétrexed (voir
rubrique 4.5).
Des effets rénaux graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés avec le
pémétrexed en monothérapie ou en association avec d'autres agents cytotoxiques. La plupart des
patients chez lesquels ces évènements sont survenus présentaient des facteurs de risque rénaux,
incluant une déshydratation, une hypertension ou un diabète préexistants. Des cas de diabète insipide
néphrogénique et de nécrose tubulaire rénale ont également été rapportés après commercialisation en
cas d’utilisation du pémétrexed en monothérapie ou en association avec d’autres agents cytotoxiques.
La plupart de ces événements ont disparu après l’arrêt du pémétrexed. Les patients doivent être
régulièrement surveillés pour détecter une nécrose tubulaire aiguë, une diminution de la fonction
rénale ainsi que les signes et symptômes du diabète insipide néphrogénique (dont l’hypernatrémie, par
exemple).
L’effet d’un troisième secteur liquidien, tel qu’un épanchement pleural ou une ascite, sur le
pémétrexed n’est pas entièrement défini. Une étude de phase 2 du pémétrexed conduite chez
31 patients atteints de tumeurs solides et ayant un troisième secteur liquidien stable a démontré qu’il
n’y avait pas de différence en termes de concentrations plasmatiques normalisées et de clairance du
pémétrexed, comparés aux patients n’ayant pas de troisième secteur liquidien. Ainsi, une ponction
évacuatrice d’une collection du troisième secteur liquidien avant l’administration de pémétrexed
devrait être envisagée, mais peut ne pas être nécessaire.
En raison de la toxicité gastro-intestinale du pémétrexed administré en association avec le cisplatine,
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une déshydratation sévère a été observée. En conséquence, les patients doivent recevoir un traitement
antiémétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après l’administration du traitement.
Des effets cardiovasculaires graves, y compris infarctus du myocarde, et des effets cérébrovasculaires
ont été peu fréquemment rapportés pendant les études cliniques avec le pémétrexed, habituellement
lorsque celui-ci est administré en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart des patients
chez lesquels ces évènements ont été observés avaient des facteurs de risque cardiovasculaire
préexistants (voir rubrique 4.8).
L’immunodépression est fréquente chez les patients cancéreux. En conséquence, l’utilisation
concomitante de vaccins vivants atténués n’est pas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Il doit être conseillé aux hommes
de ne pas concevoir d’enfant durant leur traitement et dans les 3 mois qui suivent son arrêt. Des
mesures contraceptives ou l’abstinence sont recommandées. Une conservation de sperme peut être
conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le
pémétrexed et pendant 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.6).
Des cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie, soit
avant, pendant ou après une chimiothérapie par pémétrexed. Une attention particulière devra être
portée à ces patients et il conviendra d'agir avec précaution lors de l'utilisation d'autres agents
radiosensibilisants.
Des cas de réactivation de zone antérieurement irradiée ont été rapportés chez des patients
préalablement traités par radiothérapie des semaines ou des années auparavant.
Excipients
Pemetrexed medac 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de 100 mg, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
Pemetrexed medac 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Ce médicament contient 54 mg de sodium par flacon de 500 mg, ce qui équivaut à 2,70 % de l’apport
alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Pemetrexed medac 1 000 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Ce médicament contient 108 mg de sodium par flacon de 1 000 mg, ce qui équivaut à 5,40 % de
l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le pémétrexed est principalement éliminé sous forme inchangée dans les urines par sécrétion tubulaire
et dans une moindre mesure par filtration glomérulaire. L’administration concomitante de
médicaments néphrotoxiques (par exemple : les aminosides, les diurétiques de l’anse, les dérivés du
platine, la ciclosporine) peut potentiellement diminuer la clairance du pémétrexed. Ces associations
doivent être utilisées avec prudence. Si nécessaire, la clairance de la créatinine sera étroitement
surveillée.
L’administration concomitante de pémétrexed avec des inhibiteurs de l’OAT3 (transporteur d’anions
organiques 3) (par exemple : le probénécide, la pénicilline, les inhibiteurs de la pompe à protons
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(IPPs)) diminue la clairance du pémétrexed. Des précautions doivent être prises lorsque ces
médicaments sont associés au pémétrexed.
Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 mL/min), de fortes
doses d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, tel que l’ibuprofène > 1 600 mg/jour) et d’acide
acétylsalicylique à dose plus élevée (≥ 1,3 g par jour) peuvent diminuer l’élimination du pémétrexed et
par conséquent, augmenter la survenue d’effets indésirables dus au pémétrexed. Des précautions
doivent donc être prises lors de l’administration concomitante de fortes doses d’AINS ou d’acide
acétylsalicylique et de pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la
créatinine ≥ 80 mL/min).
Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine
comprise entre 45 mL/min et 79 mL/min), l’administration concomitante de pémétrexed et d’AINS
(par exemple l’ibuprofène) ou d’acide acétylsalicylique à dose plus élevée doit être évitée les deux
jours avant, le jour même et les deux jours suivant l’administration de pémétrexed (voir rubrique 4.4).
En l’absence de données concernant les éventuelles interactions avec les AINS à demi-vie longue, tels
que le piroxicam ou le rofecoxib, leur administration concomitante avec le pémétrexed chez les
patients ayant une insuffisance rénale faible à modérée doit être interrompue pendant au moins cinq
jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l’administration de pémétrexed (voir
rubrique 4.4). Si l’administration concomitante d’AINS est nécessaire, les patients doivent faire l’objet
d’une surveillance étroite de la toxicité, en particulier la myélosuppression et la toxicité
gastro-intestinale.
Le pémétrexed fait l'objet d'un métabolisme hépatique limité. Les résultats d'études in vitro sur
microsomes hépatiques humains suggèrent que le pémétrexed n'inhiberait pas de manière cliniquement
significative la clairance métabolique des médicaments métabolisés par les isoenzymes CYP3A,
CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2.
Interactions communes à tous les cytotoxiques
En raison de l’augmentation du risque thrombotique chez les patients cancéreux, le recours à un
traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au
cours des maladies, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et
les cytotoxiques, imposent s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la
fréquence des contrôles de l’INR (International Normalised Ratio).
Association contre-indiquée : vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée
fatale (voir rubrique 4.3).
Association déconseillée : vaccins vivants atténués (excepté le vaccin contre la fièvre jaune, pour
lequel l’association est contre-indiquée) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement
fatale. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite) (voir rubrique 4.4).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Les femmes en âge de procréer
doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le pémétrexed et pendant 6 mois
après la fin du traitement.
Il doit être conseillé aux hommes d’utiliser des méthodes de contraception efficaces et de ne pas
concevoir d’enfant durant leur traitement et dans les 3 mois qui suivent son arrêt.
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Grossesse
Il n'existe pas de données sur l’utilisation du pémétrexed pendant la grossesse, cependant le
pémétrexed, comme d’autres anti-métabolites, est suspecté d’entraîner des malformations lorsqu’il est
administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité
sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le pémétrexed ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte,
sauf cas de nécessité absolue, après avoir évalué le bénéfice pour la mère et le risque pour le fœtus
(voir rubrique 4.4).
Allaitement
On ne sait pas si le pémétrexed est excrété dans le lait maternel et un risque d’effets indésirables chez
le nouveau-né allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec
le pémétrexed (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison
du risque de stérilité irréversible.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Toutefois, il a été rapporté que le pémétrexed pouvait causer une fatigue. Si cet effet se produit, les
patients doivent éviter de conduire des véhicules et d’utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par pémétrexed en
monothérapie ou en association, ont été une dépression médullaire à type d’anémie, neutropénie,
leucopénie, thrombopénie ; ainsi que des toxicités gastro-intestinales, à type d’anorexie, nausées,
vomissements, diarrhées, constipation, pharyngite, mucite et stomatite. D’autres effets indésirables
incluent : toxicités rénales, élévation des aminotransférases, alopécie, fatigue, déshydratation, éruption
cutanée, infection/sepsis et neuropathie. Des effets rarement observés incluent : syndrome de
Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 4 présente les événements indésirables, quel que soit le lien de causalité, associés au
pémétrexed utilisé soit en monothérapie soit en association avec le cisplatine, issus des études
pivotales d’enregistrement (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN et PARAMOUNT) et de la notification
spontanée post-commercialisation.
Les événements indésirables sont listés par classe de système d’organes selon la classification
MedDRA. La convention suivante a été utilisée pour la classification par fréquence : très fréquent :
≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100 ; rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000 ;
très rare : < 1/10 000 et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).
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Tableau 4. Fréquences des événements indésirables de tout grade, quel que soit le lien de
causalité, issus des études pivotales d’enregistrement : JMEI (ALIMTA versus docétaxel),
JMDB (ALIMTA et cisplatine versus GEMZAR et cisplatine), JMCH (ALIMTA plus cisplatine
versus cisplatine), JMEN et PARAMOUNT (pémétrexed plus le meilleur traitement
symptomatique versus placebo plus le meilleur traitement symptomatique) et de la notification
spontanée post-commercialisation.
Classe de
système
d’organes
(MedDRA)
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
indétermi
née
Infections et
infestations
Infection
a
Pharyngite
Sepsis
b
Dermo-
hypodermit
e
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Neutropénie
Leucopénie
Diminution de
l’hémoglobine
Neutropénie
fébrile
Diminution
du nombre
de plaquettes
Pancytopénie
Anémie
hémolytique
auto-immune
Affections du
système
immunitaire
Hypersensibi
lité
Choc
anaphylactique
Troubles du
métabolisme et
de la nutrition
Déshydratati
on
Affections du
système
nerveux
Trouble du
goût
Neuropathie
périphérique
motrice
Neuropathie
périphérique
sensorielle
Sensations
vertigineuses
Accident
vasculaire
cérébral
Accident
vasculaire
cérébral
ischémique
Hémorragie
intracrânienne
Affections
oculaires
Conjonctivite
Sécheresse
oculaire
Hypersécréti
on lacrymale
Kératoconjon
ctivite sèche
Œdème
palpébral
Maladie de la
surface
oculaire
Affections
cardiaques
Insuffisance
cardiaque
Arythmie
Angor
Infarctus du
myocarde
Coronaropathi
e
Arythmie
supraventricul
aire
Affections
vasculaires
Ischémie
périphérique
c
11
Classe de
système
d’organes
(MedDRA)
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
indétermi
née
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Embolie
pulmonaire
Pneumopathie
interstitielle
bd
Affections
gastro-
intestinales
Stomatite
Anorexie
Vomissement
Diarrhée
Nausées
Dyspepsie
Constipation
Douleur
abdominale
Hémorragie
rectale
Hémorragie
gastro-
intestinale
Perforation
intestinale
Œsophagite
Colite
e
Affections
hépatobiliaires
Elévation de
l’alanine
aminotransfé
rase
Elévation de
l’aspartate
aminotransfé
rase
Hépatite
Affections de la
peau et du tissus
sous-cutané
Eruption
cutanée
Exfoliation
cutanée
Hyperpigme
ntation
Prurit
Erythème
polymorphe
Alopécie
Urticaire
Erythème
Syndrome
de Stevens-
Johnson
b
Nécrolyse
épidermiqu
e
toxique
b
Pemphigoï
de
Dermatite
bulleuse
Epider-
molyse
bulleuse
acquise
Œdème
érythémate
ux
f
Pseudocell
ulite
Dermatite
Eczéma
Prurigo
Affections du
rein et des voies
urinaires
Dimunition de
la clairance de
la créatinine
Augmentation
de la
créatininémie
e
Insuffisance
rénale
Diminution
du débit de
filtration
glomérulaire
Diabète
insipide
néphrogéni
que
Nécrose
tubulaire
rénale
Troubles
généraux et
Fatigue
Pyrexie
Douleur
12
Classe de
système
d’organes
(MedDRA)
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
indétermi
née
anomalies au
site
d'administration
Œdème
Douleur
thoracique
Inflammation
des
muqueuses
Investigations
Elévation de
la gamma-
glutamyltran
sférase
Lésions,
intoxications et
complications
liées aux
procédures
Œsophagite
radique
Pneumopathie
radique
Phénomène de
rappel de la
zone irradiée
a
avec et sans neutropénie
b
avec des cas d’issue fatale
c
conduisant parfois à une nécrose des extrémités
d
avec une insuffisance respiratoire
e
observé uniquement en association avec le cisplatine
f
principalement des membres inférieurs
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Les symptômes rapportés en cas de surdosage incluent neutropénie, anémie, thrombopénie, mucite,
polyneuropathie sensitive et éruption cutanée. Les complications prévisibles d'un surdosage incluent la
dépression médullaire, se manifestant par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie. De plus,
une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée et/ou une mucite peuvent être rapportées. En cas de
suspicion de surdosage, la numération formule sanguine des patients doit être surveillée et un
traitement symptomatique sera mis en œuvre, selon les cas. L’utilisation d’acide folinique/folinate de
calcium dans la prise en charge d’un surdosage de pémétrexed doit être envisagée.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, analogues de l’acide folique, Code ATC :
L01BA04.
Pemetrexed medac est un agent antinéoplasique antifolate multicible qui agit en interrompant des
processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.
Des études in vitro ont montré que le pémétrexed se comporte comme un anti-folate multicible en
inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide
ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pour la
biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pémétrexed est transporté dans les
cellules à la fois par les systèmes de transport des folates réduits et les protéines membranaires
13
transporteuses de folates. Une fois dans la cellule, le pémétrexed est rapidement et efficacement
converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates
sont retenues dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT.
La polyglutamation est un processus temps et concentration-dépendant qui se déroule dans les cellules
tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamatés ont
une demi-vie intracellulaire augmentée, prolongeant l'action du produit dans les cellules tumorales.
Efficacité et sécurité cliniques
Mésothéliome
L’étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle EMPHACIS comparant le
pémétrexed plus cisplatine versus cisplatine chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin
n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure a montré que les patients traités par le pémétrexed et
cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en terme de survie globale (SG) médiane de
2,8 mois par rapport aux patients traités par cisplatine seul.
Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose et en vitamine B12 a été
introduite dans le traitement des patients afin d’en réduire la toxicité. L’analyse principale de cette
étude a été effectuée sur la population de tous les patients randomisés dans un des bras ayant reçu le
traitement correspondant (patients randomisés et traités). Une analyse de sous-groupe a été effectuée
chez les patients qui ont reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B
12 pendant toute la
durée de leur traitement (patients totalement supplémentés). Les résultats d'efficacité de ces analyses
sont résumés dans le tableau suivant :
Tableau 5. Résultats d’efficacité du pémétrexed + cisplatine versus cisplatine dans le
mésothéliome pleural malin
Patients randomisés et traités
Patients totalement
supplémentés
Paramètre d’efficacité
Pémétrexed/
cisplatine
(N = 226)
Cisplatine
(N = 222)
Pémétrexed/
cisplatine
(N = 168)
Cisplatine
(N = 163)
SG médiane (mois)
12,1
9,3
13,3
10,0
(IC à 95 %)
(10,0 - 14,4)
(7,8 - 10,7)
(11,4 - 14,9)
(8,4 - 11,9)
Test du log-rank (p
a
)
0,020
0,051
Temps médian jusqu’à
progression tumorale (mois)
(IC à 95 %)
5,7
(4,9 - 6,5)
3,9
(2,8 - 4,4)
6,1
(5,3 - 7,0)
3,9
(2,8 - 4,5)
Test du log-rank (p
a
)
0,001
0,008
Temps jusqu’à échec du
traitement (mois)
(IC à 95 %)
4,5
(3,9 - 4,9)
2,7
(2,1 - 2,9)
4,7
(4,3 - 5,6)
2,7
(2,2 - 3,1)
Test du log-rank (p
a
)
0,001
0,001
Taux de réponse globale
b
41,3 %
16,7 %
45,5 %
19,6 %
(IC à 95 %)
(34,8 - 48,1)
(12,0 - 22,2)
(37,8 - 53,4)
(13,8 - 26,6)
Test exact de Fisher (p
a
)
< 0,001
< 0,001
Abréviation : IC = intervalle de confiance ; SG=survie globale
a
La valeur de p s’applique à la comparaison entre les bras.
b
Dans le bras pémétrexed/cisplatine : patients randomisés et traités (N = 225) et patients supplémentés totalement
(N = 167).
Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement importants (douleur et
dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le bras pémétrexed/cisplatine (212 patients)
comparé au bras cisplatine seul (218 patients) a été démontrée en utilisant l’échelle des symptômes du
cancer du poumon « Lung Cancer Symptom Scale ».
Des différences statistiquement significatives dans la spirométrie ont été également observées. La
différence entre les deux bras a été démontrée par l’amélioration de la fonction pulmonaire dans le
14
bras Pémétrexed/cisplatine et la détérioration de celle-ci au cours du temps dans le bras de contrôle.
Les données chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin traités par le pémétrexed seul
sont limitées. Le pémétrexed a été étudié à la dose de 500 mg/m² en monothérapie chez 64 patients
atteints de mésothéliome pleural malin n'ayant jamais reçu de chimiothérapie. Le taux de réponse
globale était de 14,1 %.
Cancer bronchique non à petites cellules, traitement de deuxième ligne
Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant le pémétrexed versus
docétaxel chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement
avancé ou métastatique, ayant reçu une chimiothérapie antérieure, a montré des temps de SG médiane
de 8,3 mois pour les patients traités par le pémétrexed (population en Intention de Traiter [ITT]
n = 283) et de 7,9 mois pour les patients traités par le docétaxel (population en ITT n = 288). La
chimiothérapie antérieure n’incluait pas le pémétrexed. Une analyse de l’impact de l’histologie du
CBNPC sur l’effet du traitement en termes de SG a été réalisée. Les résultats étaient en faveur du
pémétrexed comparé au docétaxel dès lors que l’histologie n’était pas à prédominance épidermoïde
(n = 399, 9,3 versus 8,0 mois, risque relatif [HR] ajusté = 0,78 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % =
0,61- 1,00, p = 0,047) et en faveur du docétaxel dès lors que l’histologie était de type carcinome à
cellules épidermoïdes (n = 172, 6,2 versus 7,4 mois, HR ajusté = 1,56 ; IC à 95 % = 1,08-2,26,
p = 0,018). Aucune différence cliniquement significative n’était observée entre les sous-groupes
histologiques concernant le profil de sécurité du pémétrexed.
Des données cliniques limitées d’une étude à part, de phase 3, contrôlée, suggèrent que les données
d’efficacité (SG, survie sans progression [SSP]) du pémétrexed sont similaires entre les patients
précédemment prétraités par docétaxel (n = 41) et les patients n’ayant pas reçu de traitement antérieur
par docétaxel (n = 540).
Tableau 6. Résultats d’efficacité du pémétrexed versus docétaxel dans le CBNPC - Population en
ITT
Pémétrexed
Docétaxel
Survie (mois)
(n = 283)
(n = 288)
• Médiane (mois)
8,3
7,9
• IC à 95 % pour la médiane
(7,0 - 9,4)
(6,3 - 9,2)
• HR
0,99
• IC à 95 % pour le HR
(0,82 - 1,20)
• Test de non-infériorité (HR) valeur de p
0,226
SSP (mois)
(n = 283)
(n = 288)
• Médiane
2,9
2,9
• HR (IC à 95 %)
0,97 (0,82 – 1,16)
Temps jusqu’à échec du traitement (mois)
(n = 283)
(n = 288)
• Médiane
2,3
2,1
• HR (IC à 95 %)
0,84 (0,71 - 0,997)
Réponse (n : qualifié pour la réponse)
(n = 264)
(n = 274)
• Taux de réponse (%) (IC à 95 %)
9,1 (5,9 - 13,2)
8,8 (5,7 - 12,8)
• Maladie stable (%)
45,8
46,4
Abréviations : IC :intervalle de confiance ; HR : risque relatif ; ITT : Population en Intention de Traiter ; n : taille population
totale ; SSP : survie sans progression
CBNPC, traitement de première ligne
Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant le pémétrexed plus
cisplatine versus gemcitabine plus cisplatine chez les patients chimio-naïfs atteints de CBNPC
localement avancé ou métastatique (stade IIIb ou IV) a montré que le pémétrexed plus cisplatine
(population en ITT n = 862) avait atteint son objectif principal et montrait une efficacité clinique
similaire à celle de la gemcitabine plus cisplatine (population en ITT n = 863) en termes de SG (HR
ajusté 0,94 ; IC à 95 % = 0,84 - 1,05). Tous les patients inclus dans cette étude avaient un indice de
performance ECOG de 0 ou 1.
15
L’analyse principale d’efficacité était basée sur la population en ITT. Les analyses de sensibilité des
principaux critères d’efficacité ont été également évaluées sur la population Qualifiée au Protocole
(QP). Les analyses d’efficacité utilisant la population QP sont en accord avec celles utilisant la
population en ITT et soutiennent la non-infériorité du pémétrexed-cisplatine versus
gemcitabine-cisplatine.
La SSP et le taux de réponse globale étaient similaires entre les bras de traitement : la médiane de la
SSP était de 4,8 mois pour le pémétrexed plus cisplatine versus 5,1 mois pour la gemcitabine plus
cisplatine (HR ajusté 1,04 ; IC à 95 % = 0,94 - 1,15) et le taux de réponse globale était de 30,6 % (IC à
95 % = 27,3 - 33,9) pour le pémétrexed plus cisplatine versus 28,2 % (IC à 95 % = 25,0 - 31,4) pour la
gemcitabine plus cisplatine. Les données sur la SSP étaient partiellement confirmées par une revue
indépendante (400/1 725 patients étaient sélectionnés au hasard pour cette revue).
L’analyse de l’impact de l’histologie du CBNPC sur la SG a démontré des différences cliniquement
pertinentes en terme de survie en fonction de l’histologie, voir tableau ci-dessous.
Tableau 7. Résultats d’efficacité du pémétrexed + cisplatine versus gemcitabine + cisplatine en
première ligne de traitement du cancer bronchique non à petites cellules – population en ITT et
sous-groupes histologiques.
Population en
ITT et
sous- groupes
histologiques
Médiane de SG en mois (95 % IC)
HR ajusté
(IC à 95 %)
Valeur p pour
la supériorité
Pémétrexed
+ cisplatine
Gemcitabine +
cisplatine
Population en ITT
(N = 1 725)
10,3
(9,8 - 11,2)
N = 862
10,3
(9,6 - 10,9)
N = 863
0,94
a
(0,84 - 1,05)
0,259
Adénocarcinome
(N = 847)
12,6
(10,7 - 13,6)
N = 436
10,9
(10,2 - 11,9)
N = 411
0,84
(0,71 - 0,99)
0,033
Grandes cellules
(N = 153)
10,4
(8,6 - 14,1)
N = 76
6,7
(5,5 - 9,0)
N = 77
0,67
(0,48 - 0,96)
0,027
Autre
(N = 252)
8,6
(6,8 - 10,2)
N = 106
9,2
(8,1 - 10,6)
N = 146
1,08
(0,81 - 1,45)
0,586
Cellules
épidermoïdes
(N = 473)
9,4
(8,4 - 10,2)
N = 244
10,8
(9,5 - 12,1)
N = 229
1,23
(1,00 - 1,51)
0,050
Abréviations : IC : intervalle de confiance ; HR : risque relatif ; ITT : Population en Intention de Traiter ; N : taille
population totale ; SG :survie globale.
a
Statistiquement significatif pour la non-infériorité, un intervalle de confiance entier pour l’HR bien en-dessous de la
marge de non-infériorité de 1,17645 (p < 0,001).
16
Courbes de Kaplan Meier de la SG par type histologique
Aucune différence cliniquement significative n’était observée entre les sous-groupes histologiques
concernant le profil de sécurité du pémétrexed plus cisplatine.
Les patients traités avec le pémétrexed et cisplatine nécessitaient moins de transfusions (16,4 % versus
28,9 %, p < 0,001), de transfusions de globules rouges (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) et de
transfusions de plaquettes (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). Les patients nécessitaient également une
administration moindre d’érythropoïétine/darbepoïétine (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001),
G- CSF/GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %, p = 0,004) et de préparations à base de fer (4,3 % versus 7,0 %,
p = 0,021).
CBNPC, traitement de maintenance
JMEN
Une étude clinique de phase 3 (JMEN) multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus placebo, a comparé l’efficacité et la sécurité du traitement de maintenance par le pémétrexed
plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 441) par rapport au placebo plus meilleurs soins de support
(BSC) (n = 222) chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement
avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dont la maladie n’avait pas progressé après 4 cycles de
traitement de première ligne avec un doublet contenant du cisplatine ou du carboplatine en association
avec la gemcitabine, le paclitaxel, ou le docétaxel. Le doublet en traitement de première ligne
contenant le pémétrexed n’était pas inclus. Tous les patients inclus dans cette étude avaient un
Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ont reçu le traitement de maintenance jusqu’à
progression de la maladie. L’efficacité et la sécurité ont été évaluées à partir de la randomisation après
la fin du traitement de première ligne (induction). La médiane du nombre de cycles reçus par les
patients a été de 5 cycles dans le bras pémétrexed et de 3,5 dans le bras placebo. Un total de
213 patients (48,3 %) a terminé ≥ 6 cycles de traitement et un total de 103 patients (23,4 %) a terminé
≥ 10 cycles de traitement par le pémétrexed.
L’étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la
SSP dans le bras pémétrexed par rapport au bras placebo (n = 581, population revue
indépendamment ; médiane de 4,0 mois et 2,0 mois respectivement) (HR = 0,60, IC à 95 % :
0,49 - 0,73, p < 0,00001). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions
de l’évaluation faite par l’investigateur concernant la SSP. La SG médiane pour la population globale
(n = 663) était de 13,4 mois pour le bras pémétrexed et 10,6 mois pour le bras placebo, HR = 0,79 (IC
à 95 % = 0,65 - 0,95 ; p = 0,01192).
En accord avec les autres études cliniques du pémétrexed, une différence en termes d’efficacité en
fonction de l’histologie du CBNPC a été observée dans l’étude JMEN. Pour les patients atteints de
CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (n = 430, population revue
Adénocarcinome
PC
GC
PC
GC
Carcinome à grandes
cellules
Probabilité de survie
Probabilité de survie
Temps de survie (mois)
Temps de survie (mois)
17
indépendamment) la SSP médiane était de 4,4 mois pour le bras pémétrexed et de 1,8 mois pour le
bras placebo, HR = 0,47 (IC à 95 % = 0,37 - 0,60, p = 0,00001). La SG médiane pour les patients
atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (n = 481) était de
15,5 mois pour le bras pémétrexed et 10,3 mois pour le bras placebo, HR = 0,70 (IC à 95 % = 0,56 -
0,88, p = 0,002). En incluant la phase d’induction, la SG médiane chez les patients atteints de CBNPC
dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde était de 18,6 mois pour le bras
pémétrexed et 13,6 mois pour le bras placebo, HR = 0,71 (IC à 95 % = 0,56 - 0,88, p = 0,002).
Les résultats sur la SSP et la SG chez les patients avec une histologie de type épidermoïde n’ont
suggéré aucun avantage pour le pémétrexed par rapport au placebo.
Il n’y a pas eu de différences cliniquement pertinentes observées concernant le profil de sécurité du
pémétrexed au sein des sous-groupes histologiques.
JMEN : Courbes de Kaplan-Meier de la SSP et de la SG pour le pémétrexed versus placebo chez
les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde
PARAMOUNT
Une étude clinique de phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, en double aveugle,
contrôlée versus placebo, a comparé l’efficacité et la sécurité du pémétrexed poursuivi en traitement
de maintenance plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 359) par rapport au placebo plus meilleurs
soins de support (BSC) (n = 180) chez des patients atteints de CBNPC localement avancé (stade IIIB)
ou métastatique (stade IV) de type histologique autre qu’à prédominance épidermoïde et dont la
maladie n’avait pas progressé après 4 cycles de traitement de première ligne avec un doublet
comportant le pémétrexed en association avec le cisplatine. Parmi les 939 patients traités par le
pémétrexed plus cisplatine en induction, 539 patients ont été randomisés pour un traitement de
maintenance par pémétrexed ou par placebo. Parmi les patients randomisés, 44,9 % avaient une
réponse complète ou partielle et 51,9 % avaient une maladie stable suite au traitement par le
pémétrexed plus cisplatine en induction. Les patients randomisés pour le traitement de maintenance
devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1. La durée médiane entre le début du traitement
d’induction par le pémétrexed plus cisplatine et le début du traitement de maintenance était de
2,96 mois pour les deux bras de traitement (bras pémétrexed et bras placebo). Les patients randomisés
ont reçu le traitement de maintenance jusqu'à progression de la maladie. L’efficacité et la sécurité ont
été évaluées à partir de la randomisation après la fin du traitement de première ligne (induction). Les
patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement de maintenance par le pémétrexed et de
4 cycles de placebo. Un total de 169 patients (47,1 %) ont reçu au moins 6 cycles de pémétrexed en
traitement de maintenance, ce qui représente un total d’au moins 10 cycles de pémétrexed.
L’étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la
Survie Sans Progression (SSP) dans le bras pémétrexed par rapport au bras placebo (n = 472, revue
indépendante de la population ; médianes respectives de 3,9 mois et 2,6 mois) (HR = 0,64, IC à 95 % :
0,51 - 0,81, p = 0,0002). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions
Survie globale
Survie sans progression
Probabilité de SSP
Temps de survie (mois)
Pémétrexed
Placebo
Pémétrexed
Placebo
Temps de SSP (mois)
Probabilité de survie
18
de l’évaluation faite par l’investigateur concernant la SSP. Pour les patients randomisés, la SSP
médiane évaluée par l’investigateur, mesurée depuis le début du traitement par le pémétrexed plus
cisplatine en induction, était de 6,9 mois pour le bras pémétrexed et 5,6 mois pour le bras placebo
(HR = 0,59, IC à 95 % : 0,47 - 0,74).
Suite à un traitement d’induction par le pémétrexed plus cisplatine (4 cycles), le traitement par le
pémétrexed était statistiquement supérieur au placebo pour la SG (médiane de 13,9 mois versus
11,0 mois, RR = 0,78, IC à 95 % =0,64 - 0,96, p = 0,0195). Au moment de l’analyse finale de la
survie, 28,7 % des patients étaient en vie ou perdus de vue dans le bras pémétrexed versus 21,7 % dans
le bras placebo. L’effet relatif du traitement par le pémétrexed était constant au sein des sous-groupes
(incluant le stade de la maladie, la réponse à l’induction, le Performance Status ECOG, le statut de
fumeur, le sexe, l’histologie et l’âge) et similaire à celui observé dans les analyses de SG et SSP non
ajustées. Les taux de survie à 1 an et à 2 ans des patients sous pémétrexed étaient de 58 % et 32 %
respectivement, comparés à 45 % et 21 % pour les patients sous placebo. Depuis le début du
traitement d’induction de première ligne avec le pémétrexed plus cisplatine, la SG médiane des
patients était de 16,9 mois pour le bras pémétrexed et de 14,0 mois pour le bras placebo (RR = 0,78,
IC à 95 % = 0,64 - 0,96). Le pourcentage des patients ayant reçu un traitement après l’étude était de
64,3 % pour le pémétrexed et 71,7 % pour le placebo.
PARAMOUNT : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP et de la SG pour le pémétrexed poursuivi
en maintenance versus placebo chez les patients atteints de CBNPC de type histologique autre
qu’à prédominance épidermoïde (mesurées depuis la randomisation)
Les profils de sécurité du pémétrexed en maintenance dans les deux études JMEN et PARAMOUNT
étaient similaires.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec le Pemetrexed medac dans tous les sous-groupes de la population
pédiatrique dans les indications autorisées (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed en monothérapie ont été évalués chez 426 patients
cancéreux présentant différentes tumeurs solides recevant des doses de 0,2 à 838 mg/m², en perfusion
de 10 minutes. Le pémétrexed a un volume de distribution à l'équilibre de 9 L/m². Des études in vitro
indiquent que le pémétrexed est lié à environ 81 % aux protéines plasmatiques. Cette liaison n'est pas
notablement modifiée par une insuffisance rénale, de quelque degré qu'elle soit. Le métabolisme
hépatique du pémétrexed est limité. Le pémétrexed est principalement éliminé dans les urines, 70 % à
Survie globale
Survie sans progression
Probabilité de SSP
Probabilité de SG
Temps de SG (mois)
Temps de SSP (mois)
Pémétrexed
Placebo
Pémétrexed
Placebo
19
90 % de la dose étant retrouvés sous forme inchangée dans les urines des premières 24 heures suivant
l'administration. Les études in vitro indiquent que le pémétrexed est activement sécrété par OAT3
(transporteur d’anions organiques 3). La clairance systémique totale est de 91,8 mL/min et la demi-vie
d’élimination est de 3,5 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la
créatinine de 90 mL/min). La variabilité interindividuelle de la clairance est modérée (19,3 %).
L’exposition systémique totale (aire sous la courbe - ASC) et la concentration maximale (C
max)
augmentent proportionnellement à la dose. Les caractéristiques pharmacocinétiques du pémétrexed
sont constantes d’un cycle à l’autre.
Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed ne sont pas influencés par l’administration
concomitante de cisplatine. La supplémentation en acide folique par voie orale et en vitamine B
12 par
voie intramusculaire n’affecte pas la pharmacocinétique du pémétrexed.
5.3 Données de sécurité préclinique
L'administration de pémétrexed à des souris gravides s'est traduite par une diminution de la viabilité
des fœtus, une diminution du poids des fœtus, une ossification incomplète du squelette et des fentes
palatines.
L'administration de pémétrexed chez des souris mâles a eu des effets toxiques sur la reproduction,
caractérisés par une réduction de la fertilité et par une atrophie testiculaire. Dans une étude conduite
chez le chien beagle avec injection en bolus intraveineux pendant 9 mois, des effets sur les testicules
(dégénérescence/nécrose de l'épithélium séminifère) ont été observés. Cela suggère que le pémétrexed
peut altérer la fertilité masculine. La fertilité féminine n’a pas été étudiée.
Le pémétrexed n'a pas montré de potentiel mutagène que ce soit dans le test d'induction d'aberrations
chromosomiques in vitro sur cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) ou dans le test d'Ames. Le
pémétrexed s'est montré clastogène dans le test des micronoyaux in vivo chez la souris.
Il n'a pas été conduit d'étude sur le potentiel carcinogène du pémétrexed.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Mannitol (E421)
Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)
Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)
6.2 Incompatibilités
Le pémétrexed est physiquement incompatible avec les diluants contenant du calcium, incluant les
solutions injectables Ringer et Ringer lactate. En l’absence d’autres études de compatibilité, ce
médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.3 Durée de conservation
Flacon non ouvert
3 ans.
Solution reconstituée et solution diluée
Lorsqu’elles sont préparées selon les instructions, les solutions reconstituées et diluées de pémétrexed
ne contiennent pas de conservateur antibactérien. La stabilité physique et chimique de la solution
20
reconstituée et de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à température réfrigérée. D’un
point de vue microbiologique, le produit devrait être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé
immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et
ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre de type I avec un bouchon en caoutchouc (caoutchouc bromobutyle recouvert de
fluoropolymère) contenant 100 mg, 500 mg ou 1 000 mg de pémétrexed.
Boîte de 1 flacon.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
1. Utiliser des techniques aseptiques pour la reconstitution et la dilution ultérieure de la solution de
pémétrexed pour administration par perfusion intraveineuse.
2. Calculer la dose et le nombre de flacons de Pemetrexed medac nécessaires. Chaque flacon
contient un excès de pémétrexed pour faciliter l'administration de la quantité prescrite.
3. Reconstituer le flacon de 100 mg avec 4,2 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur, ce qui donne une solution contenant
25 mg/mL de pémétrexed. Faire tourner doucement le flacon jusqu'à ce que la poudre soit
complètement dissoute. La solution ainsi obtenue est limpide et sa couleur varie d’incolore à
jaune sans conséquence sur la qualité du produit. Le pH de la solution reconstituée varie de 6,6
à 7,8. Une dilution ultérieure est nécessaire.
Reconstituer le flacon de 500 mg avec 20 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur, ce qui donne une solution contenant
25 mg/mL de pémétrexed. Faire tourner doucement le flacon jusqu'à ce que la poudre soit
complètement dissoute. La solution ainsi obtenue est limpide et sa couleur varie d’incolore à
jaune sans conséquence sur la qualité du produit. Le pH de la solution reconstituée varie de 6,6
à 7,8. Une dilution ultérieure est nécessaire.
Reconstituer le flacon de 1 000 mg avec 40 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur, ce qui donne une solution contenant
25 mg/mL de pémétrexed. Faire tourner doucement le flacon jusqu'à ce que la poudre soit
complètement dissoute. La solution ainsi obtenue est limpide et sa couleur varie d’incolore à
jaune sans conséquence sur la qualité du produit. Le pH de la solution reconstituée varie de 6,6
à 7,8. Une dilution ultérieure est nécessaire.
4. Le volume approprié de la solution reconstituée de pémétrexed doit ensuite être dilué dans
100 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables,
sans conservateur et administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes.
5. Les solutions pour perfusion de pémétrexed préparées comme indiqué ci-dessus sont
compatibles avec les poches et les tubulures de perfusion intraveineuse en chlorure de
polyvinyle (PVC) et polyoléfine.
6. Les médicaments pour usage parentéral doivent faire l’objet d’une inspection visuelle avant
administration, pour détecter la présence éventuelle de particules ou d’une modification de la
couleur. Si des particules sont présentes, ne pas administrer.
21
7. Les solutions de pémétrexed sont à usage unique seulement. Tout médicament non utilisé ou
déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Préparation et précautions d’administration
Comme pour tout agent anticancéreux potentiellement toxique, des précautions doivent être prises lors
de la manipulation et de la préparation des solutions pour perfusion de pémétrexed. L’utilisation de
gants est recommandée. En cas de contact de la solution de pémétrexed avec la peau, laver la peau
immédiatement et abondamment avec de l’eau et du savon. En cas de contact de la solution de
pémétrexed avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l’eau. Le pémétrexed n’est pas un agent
vésicant. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas d’extravasation de pémétrexed. Quelques cas
d’extravasation de pémétrexed ont été rapportés et ont été considérés comme non graves par les
investigateurs. Les extravasations devraient être prises en charge selon les pratiques standard locales
appliquées aux autres agents non vésicants.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Allemagne
Tél. : +49 4103 8006-0
Fax : +49 4103 8006-100
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1038/001 Pemetrexed medac 100 mg
EU/1/15/1038/002 Pemetrexed medac 500 mg
EU/1/15/1038/003 Pemetrexed medac 1 000 mg
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 novembre 2015
Date du dernier renouvellement : 19 août 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.
22
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
23
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Synthon Hispania, S.L.
C/ Castello, nº1, Pol. Las Salinas,
Sant Boi de Llobregat
08830 Barcelona, Espagne
Synthon, s.r.o.
Brněnská 32/čp. 597
Blansko
678 17
République Tchèque
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
24
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
25
A. ÉTIQUETAGE
26
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Boîte
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pemetrexed medac 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
pémétrexed
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 100 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed disodique
hémipentahydraté).
Après reconstitution, chaque flacon contient 25 mg/mL de pémétrexed.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium (voir la notice pour plus d’informations).
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
1 flacon
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
À usage unique seulement.
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
27
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
medac GmbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1038/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
28
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Boîte
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pemetrexed medac 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
pémétrexed
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 500 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed disodique
hémipentahydraté).
Après reconstitution, chaque flacon contient 25 mg/mL de pémétrexed.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium (voir la notice pour plus d’informations).
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
1 flacon
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
À usage unique seulement.
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
29
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
medac GmbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1038/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
30
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Boîte
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pemetrexed medac 1 000 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
pémétrexed
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 1 000 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed disodique
hémipentahydraté).
Après reconstitution, chaque flacon contient 25 mg/mL de pémétrexed.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium (voir la notice pour plus d’informations).
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
1 flacon
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
À usage unique.
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
31
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
medac GmbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1038/003
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus>
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
32
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
Flacon
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Pemetrexed medac 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
pémétrexed
Voie intraveineuse
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
Lire la notice pour la durée de conservation du produit reconstitué.
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
100 mg
6. AUTRES
Cytotoxique.
33
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Flacon
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pemetrexed medac 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
pémétrexed
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 500 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed disodique
hémipentahydraté).
Après reconstitution, chaque flacon contient 25 mg/mL de pémétrexed.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium (voir la notice pour plus d’informations).
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
1 flacon
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
À usage unique seulement.
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
34
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
medac GmbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1038/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
35
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Flacon
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pemetrexed medac 1 000 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
pémétrexed
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 1 000 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed disodique
hémipentahydraté).
Après reconstitution, chaque flacon contient 25 mg/mL de pémétrexed.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium (voir la notice pour plus d’informations).
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
1 flacon
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
À usage unique seulement.
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
36
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
medac GmbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1038/003
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
37
B. NOTICE
38
Notice : information de l’utilisateur
Pemetrexed medac 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Pemetrexed medac 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Pemetrexed medac 1 000 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
pémétrexed
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que Pemetrexed medac et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Pemetrexed medac
3. Comment utiliser Pemetrexed medac
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Pemetrexed medac
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Pemetrexed medac et dans quels cas est-il utilisé
Pemetrexed medac est un médicament utilisé dans le traitement du cancer.
Pemetrexed medac est donné en association avec le cisplatine, un autre médicament anticancéreux,
comme traitement contre le mésothéliome pleural malin, une forme de cancer qui touche l’enveloppe
du poumon, chez les patients qui n’ont pas reçu de chimiothérapie antérieure.
Pemetrexed medac est également donné en association avec le cisplatine comme traitement initial des
patients atteints d’un cancer du poumon au stade avancé.
Pemetrexed medac peut vous être prescrit si vous avez un cancer du poumon à un stade avancé si votre
maladie a répondu au traitement ou si elle n’a pas beaucoup évolué après une chimiothérapie initiale.
Pemetrexed medac est également un traitement pour les patients atteints d’un cancer du poumon au
stade avancé dont la maladie a progressé, après avoir reçu une autre chimiothérapie initiale.
2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Pemetrexed medac
N’utilisez jamais Pemetrexed medac :
- si vous êtes allergique au pémétrexed ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
- si vous allaitez, vous devez interrompre l’allaitement durant le traitement par Pemetrexed
medac ;
- si vous avez reçu récemment ou allez recevoir le vaccin contre la fièvre jaune.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser Pemetrexed medac si :
- vous avez ou avez eu des problèmes aux reins, car vous ne pouvez peut-être pas recevoir
Pemetrexed medac. Avant chaque perfusion, des prélèvements de sang seront réalisés afin
39
d’évaluer si vos fonctions rénale et hépatique sont correctes et de vérifier que vous avez
suffisamment de cellules sanguines pour recevoir Pemetrexed medac. Votre médecin peut
décider de modifier la dose ou de repousser le traitement en fonction de votre état général et si
votre taux de cellules sanguines est trop bas. Si vous recevez également du cisplatine, votre
médecin s’assurera que vous êtes correctement hydraté(e) et que vous recevez un traitement
avant et après l’administration de cisplatine pour prévenir les vomissements ;
- vous avez eu ou allez avoir une radiothérapie, car il peut se produire une réaction précoce ou
tardive à la radiothérapie avec Pemetrexed medac ;
- vous avez été récemment vacciné(e), car cela peut possiblement provoquer des effets néfastes
avec Pemetrexed medac ;
- vous avez une maladie cardiaque ou des antécédents de maladie cardiaque ;
- vous avez une accumulation de liquide autour du poumon, car votre médecin peut décider
d’enlever ce liquide avant l’administration de Pemetrexed medac.
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents, car il n’existe pas de
données chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans avec ce médicament.
Autres médicaments et Pemetrexed medac
Informez votre médecin si vous prenez des médicaments contre la douleur ou l’inflammation
(gonflement), tels que les médicaments appelés « anti-inflammatoires non stéroïdiens » (AINS), y
compris des médicaments obtenus sans ordonnance (tels que l’ibuprofène). Il existe divers types
d’AINS avec différentes durées d’action. Selon la date prévue de votre perfusion de Pemetrexed
medac et/ou l’état de votre fonction rénale, votre médecin vous indiquera quels médicaments vous
pouvez prendre et quand vous pouvez les prendre. En cas de doute, demandez à votre médecin ou à
votre pharmacien si certains de vos médicaments sont des AINS.
Informez votre médecin si vous prenez des médicaments appelés inhibiteurs de la pompe à protons
(oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, pantoprazole et rabéprazole) utilisés pour traiter les brûlures
d’estomac et les régurgitations acides.
Informez votre médecin ou pharmacien hospitalier si vous prenez ou avez récemment pris tout autre
médicament, y compris des médicaments obtenus sans ordonnance.
Grossesse
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. L’utilisation de
Pemetrexed medac doit être évitée pendant la grossesse. Votre médecin discutera avec vous des
risques potentiels lorsque Pemetrexed medac est donné pendant la grossesse. Les femmes doivent
utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Pemetrexed medac et dans les 6 mois
après la dernière administration.
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter au cours du traitement avec Pemetrexed medac. Demandez à votre médecin
quand l’allaitement pourra être repris sans risque après la fin de votre traitement.
Fertilité
Il est conseillé aux hommes de ne pas concevoir d’enfant durant leur traitement avec Pemetrexed
medac et dans les 3 mois qui suivent son arrêt, et par conséquent d’utiliser un moyen de contraception
efficace durant le traitement avec Pemetrexed medac et dans les 3 mois qui suivent son arrêt. Si vous
souhaitez concevoir un enfant durant le traitement ou dans les 3 mois qui suivent le traitement,
demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien. Pemetrexed medac peut affecter votre
capacité à concevoir des enfants. Adressez-vous à votre médecin pour obtenir des conseils concernant
la conservation de sperme avant de débuter votre traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Pemetrexed medac peut entraîner une sensation de fatigue. Soyez prudent pendant la conduite des
40
véhicules et l’utilisation de machines.
Pemetrexed medac contient du sodium
Pemetrexed medac 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de 100 mg, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
Pemetrexed medac 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Ce médicament contient 54 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon de
500 mg. Cela équivaut à 2,70 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium
pour un adulte.
Pemetrexed medac 1 000 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Ce médicament contient 108 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon de
1 000 mg. Cela équivaut à 5,40 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium
pour un adulte.
3. Comment utiliser Pemetrexed medac
La dose recommandée de Pemetrexed medac est de 500 mg par mètre carré de votre surface
corporelle. Votre taille et votre poids corporel sont mesurés pour déterminer la surface de votre corps.
Votre médecin utilisera cette surface corporelle afin de déterminer la dose exacte qui vous sera
administrée. Cette dose peut être ajustée ou le traitement reporté en fonction du résultat de vos
analyses sanguines et de votre état général. Un pharmacien hospitalier, un/e infirmier/ère ou un
médecin mélangera la poudre de Pemetrexed medac avec une solution de chlorure de sodium à
9 mg/mL (0,9 %) pour préparation injectable avant de vous l’administrer.
Vous recevrez toujours Pemetrexed medac par perfusion dans l’une de vos veines. La perfusion durera
approximativement 10 minutes.
Lorsque Pemetrexed medac est utilisé en association au cisplatine
Votre médecin ou le pharmacien hospitalier définira la dose en fonction de votre taille et de votre
poids. Le cisplatine est également donné par perfusion dans l’une de vos veines et est administré
environ 30 minutes après la fin de la perfusion de Pemetrexed medac. La perfusion de cisplatine
durera approximativement 2 heures.
Vous devriez recevoir votre perfusion de Pemetrexed medac une fois toutes les trois semaines.
Médicaments supplémentaires
Corticoïdes
Votre médecin vous prescrira des comprimés de corticostéroïdes (équivalent à 4 mg de dexaméthasone
2 fois par jour) que vous devrez prendre la veille, le jour et le lendemain du traitement par Pemetrexed
medac. Ce médicament vous est donné afin de réduire la fréquence et la sévérité des réactions cutanées
que vous pouvez présenter pendant votre traitement anticancéreux.
Supplémentation en vitamines
Votre médecin vous prescrira de l'acide folique (vitamine) par voie orale ou un médicament contenant
plusieurs vitamines dont de l'acide folique (350 à 1 000 µg) que vous devrez prendre une fois par jour
pendant le traitement par Pemetrexed medac. Vous devez prendre au moins cinq doses dans les 7 jours
qui précèdent la première perfusion de Pemetrexed medac. Vous devez continuer de prendre l’acide
folique pendant les 21 jours après la dernière perfusion de Pemetrexed medac. Vous recevrez
également une injection intramusculaire de vitamine B
12 (1 000 µg) dans la semaine précédant la
première dose de Pemetrexed medac puis environ toutes les 9 semaines (ce qui correspond à 3 cycles
de traitement par Pemetrexed medac). La vitamine B
12 et l’acide folique vous sont donnés afin de
réduire les effets toxiques éventuels dus au traitement anticancéreux.
41
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Vous devez contacter votre médecin immédiatement si vous ressentez un des effets suivants :
- fièvre ou infection (respectivement, fréquent ou très fréquent) : si vous avez une température de
38 ºC ou plus, si vous transpirez ou si vous avez d’autres signes d’infection (parce que vous
pouvez avoir des globules blancs en nombre inférieur à la normale, ce qui est très fréquent).
L’infection (sepsis) peut être sévère et conduire au décès ;
- si vous commencez à ressentir une douleur à la poitrine (fréquent) ou des palpitations (peu
fréquent) ;
- si vous avez une douleur, une rougeur, un gonflement ou des plaies au niveau de la bouche (très
fréquent) ;
- réaction allergique : si vous présentez une éruption cutanée (très fréquent) / une sensation de
brûlure ou de fourmillement (fréquent) ou une fièvre (fréquent). Rarement, les réactions
cutanées peuvent être sévères et conduire au décès. Contactez votre médecin si vous avez des
éruptions sévères, ou des démangeaisons ou des cloques qui se forment (syndrome de
Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique) ;
- si vous êtes fatigué(e), si vous vous sentez faible, si vous vous essoufflez facilement ou si vous
êtes pâle (parce que vous pouvez avoir un taux d’hémoglobine inférieur à la normale, ce qui est
très fréquent) ;
- si vous saignez des gencives, du nez ou de la bouche ou si un saignement ne s’arrête pas, si vos
urines sont rosées ou rougeâtres, si vous présentez des bleus inattendus (parce que vous pouvez
avoir des plaquettes en nombre inférieur à la normale, ce qui est fréquent) ;
- si vous avez un essoufflement brutal, une douleur intense à la poitrine ou une toux avec des
crachats de sang (peu fréquent) (cela peut évoquer un caillot de sang dans les vaisseaux
sanguins des poumons).
Les effets indésirables suivants peuvent survenir pendant le traitement par le pémétrexed :
Très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10)
Infection
Pharyngite (un mal de gorge)
Faible nombre de granulocytes neutrophiles (un type de globules blancs)
Faible nombre de globules blancs
Faible taux d’hémoglobine
Douleur, rougeur, gonflement ou plaies dans votre bouche
Perte de l’appétit
Vomissement
Diarrhée
Nausées
Eruption cutanée
Peau qui pèle
Analyses sanguines anormales montrant une fonctionnalité réduite des reins
Fatigue
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
Septicémie
Fièvre avec un faible nombre de granulocytes neutrophiles (un type de globules blancs)
Faible nombre de plaquettes
Réaction allergique
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Déshydratation
Modification du goût
Endommagement des nerfs moteurs pouvant causer faiblesse et atrophie musculaires (perte
musculaire), principalement dans les bras et les jambes
Endommagement des nerfs sensoriels pouvant causer une perte de sensation, une douleur de brûlure et
une démarche instable
Sensations vertigineuses
Inflammation ou gonflement de la conjonctive (membrane qui tapisse les paupières et couvre le blanc
de l’œil)
Sécheresse des yeux
Larmoiement
Sécheresse de la conjonctive (membrane qui tapisse les paupières et couvre le blanc de l’œil) et de la
cornée (couche transparente devant l’iris et la pupille)
Gonflement des paupières
Troubles oculaires avec sécheresse, larmoiement, irritation et/ou douleur
Insuffisance cardiaque (affectant la puissance de pompage des muscles de votre cœur)
Rythme cardiaque irrégulier
Indigestion
Constipation
Douleur abdominale
Foie : augmentation dans le sang des substances produites par le foie
Augmentation de la pigmentation de la peau
Démangeaisons de la peau
Eruption cutanée sur le corps où chaque marque ressemble à une cible
Perte de cheveux
Urticaire
Reins qui cessent de fonctionner
Réduction du fonctionnement des reins
Fièvre
Douleur
Excès de liquide dans les tissus corporels, entraînant un gonflement
Douleur à la poitrine
Inflammation et ulcération des muqueuses tapissant le tube digestif
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
Diminution du nombre de globules rouges, blancs et des plaquettes
Accident vasculaire cérébral
Type d’accident vasculaire cérébral lorsqu’une artère du cerveau est bouchée
Saignement à l’intérieur du crâne
Angine de poitrine (douleur à la poitrine causée par un flux de sang réduit vers le cœur)
Crise cardiaque
Rétrécissement ou obstruction des artères coronaires
Augmentation du rythme cardiaque anormal
Distribution sanguine insuffisante vers les membres
Blocage dans l’une des artères pulmonaires dans vos poumons
Inflammation et lésions de la muqueuse des poumons avec des problèmes respiratoires
Passage de sang rouge vif depuis l’anus
Saignement dans le tube digestif
Perforation de l’intestin
Inflammation de la muqueuse de l’œsophage
Inflammation de la muqueuse du gros intestin, qui peut être accompagnée par un saignement intestinal
ou rectal (observée uniquement en association avec le cisplatine)
Inflammation, œdème, érythème et érosion de la surface de la muqueuse de l’œsophage causée par la
radiothérapie
Inflammation des poumons causée par la radiothérapie
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Rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1000)
Destruction des globules rouges
Choc anaphylactique (réaction allergique sévère)
Inflammation du foie
Rougeur de la peau
Eruption cutanée qui se développe dans une zone précédemment irradiée
Très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000)
Infection de la peau et des tissus mous
Syndrome de Stevens-Johnson (type de réaction cutanéo-muqueuse sévère qui peut mettre la vie en
danger)
Nécrolyse épidermique toxique (type de réaction cutanée sévère qui peut mettre la vie en danger)
Trouble auto-immun qui entraîne des éruptions cutanées et des cloques sur les jambes, les bras et le
ventre
Inflammation de la peau caractérisée par la présence de bulles pleines de liquide
Fragilité cutanée, cloques, érosions et lésions de la peau
Rougeur, douleur et gonflement, principalement des membres inférieurs
Inflammation de la peau et de la graisse sous la peau (pseudocellulite)
Inflammation de la peau (dermatite)
Peau qui devient inflammée, qui démange, rouge, craquelée et rugueuse
Taches qui démangent intensément
Indéterminée (fréquence qui ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Type de diabète principalement dû à une pathologie rénale
Troubles des reins impliquant la mort des cellules épithéliales tubulaires qui forment les tubules
rénaux
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Pemetrexed medac
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage après
EXP.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Solution reconstituée et solution pour perfusion : le produit doit être utilisé immédiatement. S’il est
préparé comme indiqué, la stabilité physique et chimique de la solution reconstituée et de la solution
diluée de pémétrexed ont été démontrées pendant 24 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ce médicament est à usage unique ; toute solution non utilisée doit être éliminée conformément à la
réglementation en vigueur.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Pemetrexed medac
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La substance active est le pémétrexed.
Pemetrexed medac 100 mg : chaque flacon contient 100 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed
disodique hémipentahydraté).
Pemetrexed medac 500 mg : chaque flacon contient 500 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed
disodique hémipentahydraté).
Pemetrexed medac 1 000 mg : chaque flacon contient 1 000 mg de pémétrexed (sous forme de
pémétrexed disodique hémipentahydraté).
Après reconstitution, la solution contient 25 mg/mL de pémétrexed.
Les autres composants sont le mannitol, l’acide chlorhydrique et l’hydroxyde de sodium, voir
rubrique 2, « Pemetrexed medac contient du sodium ».
Comment se présente Pemetrexed medac et contenu de l’emballage extérieur
Pemetrexed medac est une poudre pour solution à diluer pour perfusion dans un flacon présentée dans
un flacon en verre avec bouchon en caoutchouc.
C’est une poudre de couleur blanche à jaune pâle.
Chaque boîte consiste en un flacon contenant 100 mg, 500 mg ou 1 000 mg de pémétrexed.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Allemagne
Tél. : +49 4103 8006-0
Fax : +49 4103 8006-100
Fabricant
Synthon Hispania SL
C/Castelló n°1, Pol. Las Salinas,
08830 Sant Boi de Llobregat
Barcelone
Espagne
Tél. : +34 936401516
Fax : +34 936401146
Synthon, s.r.o.
Brnĕnská 32/čp. 597
67801 Blansko
République Tchèque
Tél. : +420 516 427 311
Fax : +420 516 417 350
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Allemagne
Tél. : +49 4103 8006-0
Fax : +49 4103 8006-100
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}
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Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu.
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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l’élimination
1. Utiliser des techniques aseptiques pour la reconstitution et la dilution ultérieure de la solution de
pémétrexed pour administration par perfusion intraveineuse.
2. Calculer la dose et le nombre de flacons de Pemetrexed medac nécessaires. Chaque flacon
contient un excès de pémétrexed pour faciliter l'administration de la quantité prescrite.
3. Pemetrexed medac 100 mg :
Reconstituer les flacons de 100 mg avec 4,2 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur, ce qui donne une solution contenant
25 mg/mL de pémétrexed.
Pemetrexed medac 500 mg :
Reconstituer les flacons de 500 mg avec 20 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur, ce qui donne une solution contenant
25 mg/mL de pémétrexed.
Pemetrexed medac 1 000 mg :
Reconstituer les flacons de 1 000 mg avec 40 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur, ce qui donne une solution contenant
25 mg/mL de pémétrexed.
Faire tourner doucement chaque flacon jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute. La
solution ainsi obtenue est limpide et sa couleur varie de l’incolore au jaune sans conséquence
sur la qualité du produit. Le pH de la solution reconstituée varie de 6,6 à 7,8. Une dilution
ultérieure est nécessaire.
4. Le volume approprié de la solution reconstituée de pémétrexed doit être alors dilué dans
100 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables,
sans conservateur et administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes.
5. Les solutions pour perfusion de pémétrexed préparées comme indiqué ci-dessus sont
compatibles avec les poches et les tubulures de perfusion intraveineuse en chlorure de
polyvinyle (PVC) et polyoléfine. Le pémétrexed est incompatible avec les diluants contenant du
calcium, incluant les solutions injectables Ringer et Ringer lactate.
6. Les médicaments pour usage parentéral doivent faire l’objet d’une inspection visuelle avant
administration, pour détecter la présence éventuelle de particules ou d’une modification de la
couleur. Si des particules sont présentes, ne pas administrer.
7. Les solutions de pémétrexed sont à usage unique seulement. Tout produit non utilisé ainsi que
les déchets doivent être éliminés selon les procédures locales.
Préparation et précautions d’administration
Comme pour tout agent anticancéreux potentiellement toxique, des précautions doivent être prises lors
de la manipulation et de la préparation des solutions pour perfusion de pémétrexed. L’utilisation de
gants est recommandée. En cas de contact de la solution de pémétrexed avec la peau, laver la peau
immédiatement et abondamment avec de l’eau et du savon. En cas de contact de la solution de
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pémétrexed avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l’eau. Le pémétrexed n’est pas un agent
vésicant. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas d’extravasation de pémétrexed. Quelques cas
d’extravasation de pémétrexed ont été rapportés et ont été considérés comme non graves par les
investigateurs. Les extravasations devraient être prises en charge selon les pratiques standard locales
appliquées aux autres agents non vésicants.
47
ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION
DES TERMES DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
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Conclusions scientifiques
Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC sur les PSUR concernant le pémétrexed, les
conclusions scientifiques du PRAC sont les suivantes:
Compte tenu des données disponibles sur la pharmacocinétique du pémétrexed et considérant que les
études in vitro ont indiqué que le pémétrexed est activement sécrété par le transporteur d’anions
organiques 3 (OAT3) et les valeurs CI50 pour les inhibiteurs de la pompe à protons, le PRAC
considère qu’une interaction médicamenteuse entre les inhibiteurs de la pompe à protons et le
pémétrexed est au moins une possibilité raisonnable. Le PRAC a conclu que les informations sur les
produits contenant du pémétrexed doivent être modifiées en conséquence.
Après examen de la recommandation du PRAC, le CHMP approuve les conclusions générales du
PRAC et les motifs de sa recommandation.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives au pémétrexed, le CHMP estime que le rapport
bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant du pémétrexed demeure inchangé, sous réserve des
modifications proposées des informations sur le produit.
Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.