1
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Abraxane 5 mg/mL poudre pour dispersion injectable pour perfusion.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 100 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à
l’albumine.
Chaque flacon contient 250 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à
l’albumine.
Après reconstitution, chaque mL de dispersion contient 5 mg de paclitaxel dans une formulation de
nanoparticules liées à l’albumine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour dispersion injectable pour perfusion.
La dispersion reconstituée a un pH compris entre 6 et 7,5 et une osmolalité de 300 à 360 mOsm/kg.
La poudre est de couleur blanche tirant sur le jaune.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Abraxane est indiqué en monothérapie dans le traitement du cancer du sein métastatique, chez les
patients adultes en échec du traitement de première ligne du cancer métastasé, et pour qui le
traitement standard incluant une anthracycline n’est pas indiqué (voir rubrique 4.4).
Abraxane en association avec la gemcitabine est indiqué dans le traitement de première ligne de
l’adénocarcinome du pancréas métastatique chez les patients adultes.
Abraxane en association avec le carboplatine est indiqué dans le traitement de première ligne du
cancer bronchique non à petites cellules chez les patients adultes qui ne sont pas candidats à une
chirurgie potentiellement curative et/ou une radiothérapie.
4.2 Posologie et mode d’administration
Abraxane ne doit être administré que sous la responsabilité d’un oncologue qualifié au sein d’une
unité spécialisée dans l’administration d’agents cytotoxiques. Il ne doit ni remplacer ni être substitué
par d’autres formulations de paclitaxel.
Posologie
Cancer du sein
La dose recommandée d’Abraxane est de 260 mg/m
2
administrée en perfusion intraveineuse de
30 minutes toutes les 3 semaines.
Adaptations de la dose au cours du traitement du cancer du sein
Les patients présentant une neutropénie sévère (taux de neutrophiles < 500/mm
3
pendant au moins
une semaine) ou d’une neuropathie sensitive sévère au cours du traitement par Abraxane devront
recevoir une dose réduite à 220 mg/m
2
pour la suite du traitement. Suite à la récidive d’une
neutropénie sévère ou d’une neuropathie sensitive sévère, la dose sera à nouveau réduite à 180 mg/m
2
.
3
Abraxane ne doit pas être administré avant que le taux de neutrophiles ne redevienne > 1 500/mm
3
.
Pour les neuropathies sensitives de grade 3, le traitement sera suspendu jusqu’à ce que la neuropathie
régresse au grade 1 ou 2, et la dose administrée sera réduite pour l’ensemble des cures suivantes.
Adénocarcinome du pancréas
La dose recommandée d’Abraxane en association avec la gemcitabine est de 125 mg/m
2
administrée
en perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. La dose
concomitante recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m
2
administrée en perfusion
intraveineuse de 30 minutes immédiatement après la fin de l’administration d’Abraxane les jours 1, 8
et 15 de chaque cycle de 28 jours.
Adaptations de la dose au cours du traitement de l’adénocarcinome du pancréas
Tableau 1 : Réductions de doses chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas
Palier de dose Dose d’Abraxane (mg/m
2
)
Dose de gemcitabine
(mg/m
2
)
Pleine dose 125 1 000
1
re
réduction de dose 100 800
2
e
réduction de dose 75 600
Si une réduction suppléme
ntaire
de la dose est nécessaire
Arrêter le traitement Arrêter le traitement
Tableau 2 : Modifications de doses en cas de neutropénie et/ou de thrombopénie au début d’un
cycle ou pendant un cycle chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas
Jour
du
cycle
Taux de PNN
(cellules/mm
3
)
Taux de plaquettes
(cellules/mm
3
)
Dose
d’Abraxane
Dose de
gemcitabine
Jour 1
< 1 500 OU < 100 000
Différer le traitement jusqu’à la
récupération
Jour 8
≥ 500 mais < 1 000 OU
≥
50
000 mais
< 75 000
Réduire les doses d’un palier
<
500
OU
<
50
000
Interrompre le traitement
Jour
15
: Si les doses du jour
8 ont été administrées sans modification
:
Jour 15
≥ 500 mais < 1 000 OU
≥ 50 000 mais
< 75 000
Trai
ter aux doses du jour
8 puis
administrer des facteurs de
croissance leucocytaire
OU
Réduire les doses du jour 8 d’un
palier
<
500
OU
<
50
000
Interrom
pre le traitement
Jour
15
: Si les doses du jour
8 ont été réduites
:
Jour 15
≥ 1 000 ET ≥ 75 000
R
evenir aux doses du jour
1 puis
administrer des facteurs de
croissance leucocytaire
OU
Traiter aux doses du jour 8
≥ 500 mais < 1 000 OU
≥ 50 000 mais
< 75 000
Traiter aux doses du jour
8 puis
administrer des facteurs de
croissance leucocytaire
OU
Réduire les doses du jour 8 d’un
palier
<
500
OU
<
50
000
Interrompre le traitement
Jour
15
: Si l’administration du traitement a été suspendue
le jour
8
:
4
Jour 15
≥ 1 000 ET ≥ 75 000
Revenir aux doses du jour
1 puis
administrer des facteurs de
croissance leucocytaire
OU
Réduire les doses du jour 1 d’un
palier
≥ 500 mais < 1 000 OU
≥ 50 000 mais
< 75 000
Réduire d’un palier de dose puis
administrer des facteurs de
croissance leucocytaire
OU
Réduire les doses du jour 1 de deux
paliers
<
500
OU
<
50
000
Interrompre le traitement
Abréviation : PNN = polynucléaires neutrophiles
Tableau 3 : Modifications de doses en cas d’autres effets indésirables chez les patients
présentant un adénocarcinome du pancréas
Effet indésirable (EI) Dose d’Abraxane Dose de gemcitabine
Neutropénie fébrile :
grade 3 ou 4
Interrompre le traitement jusqu’à résolution de la fièvre et taux de
PNN ≥ 1 500 ; reprendre le traitement au palier de dose
immédiatement inférieur
a
Neuropathie
périphérique :
grade 3 ou 4
Interrompre le traitement jusqu’à
régression au grade ≤ 1 ;
reprendre le traitement au palier
de dose immédiatement inférieur
a
Traiter à la même dose
Toxicité cutanée :
grade 2 ou 3
Diminuer au palier de dose immédiatement inférieur
a
; si l’EI persiste,
arrêter le traitement
Toxicité gastro
-
intestinale :
Mucite ou diarrhée de
grade 3
Interrompre le traitement jusqu’à régression au grade ≤ 1 ;
reprendre le traitement au palier de dose immédiatement inférieur
a
a
Voir le tableau 1 pour les réductions de doses.
Cancer bronchique non à petites cellules
La dose recommandée d’Abraxane est de 100 mg/m
2
administrée en perfusion intraveineuse de
30 minutes les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours. La dose recommandée de carboplatine est
AUC = 6 mg•min/mL, seulement le jour 1 de chaque cycle de 21 jours, immédiatement après la fin de
l’administration d’Abraxane.
Adaptations de la dose au cours du traitement du cancer bronchique non à petites cellules
Abraxane ne doit être administré le jour 1 d’un cycle que si le taux de polynucléaires neutrophiles
(PNN) est ≥ 1 500 /mm
3
et le taux de plaquettes ≥ 100 000 /mm
3
. Pour chaque administration
hebdomadaire ultérieure d’Abraxane, les patients doivent avoir un taux de PNN ≥ 500 /mm
3
et un
taux de plaquettes > 50 000 /mm
3
sinon le traitement doit être suspendu jusqu’à la récupération. Après
récupération des taux, reprendre le traitement la semaine suivante conformément aux critères
présentés dans le tableau 4. La dose suivante ne doit être réduite que si les critères présentés dans le
tableau 4 sont remplis.
5
Tableau 4 : Réductions de dose en cas de toxicités hématologiques chez les patients présentant
un cancer bronchique non à petites cellules
Toxicité hématologique
Survenue
Dose
d’Abraxane
(mg/m
2
)
1
Dose de
carboplatine
(AUC mg•min/mL)
1
Nadir des PNN <
500/mm
3
avec fièvre
neutropénique > 38 °C
OU
Report du prochain cycle en raison
d’une neutropénie persistante
2
(Nadir
des PNN < 1 500/mm
3
)
OU
Nadir des PNN < 500/mm
3
pendant
> 1 semaine
Première
75
4,5
Deuxième
50
3,0
Troisième
Arrêter le traitement
Nadir des plaquettes < 50 000/mm
3
Première
75
4.5
Deuxième
Arrêter le traitement
1
Le jour 1 du cycle de 21 jours, réduire simultanément les doses d’Abraxane et de carboplatine. Le jour 8 ou le jour 15 du cycle de 21 jours,
réduire la dose d’Abraxane ; réduire la dose de carboplatine lors du cycle suivant.
2
Pendant 7 jours au maximum après la dose programmée du jour 1 du prochain cycle.
En cas de toxicité cutanée de grade 2 ou 3, de diarrhée de grade 3 ou de mucite de grade 3,
interrompre le traitement jusqu’à la régression de la toxicité à un grade ≤ 1, puis reprendre le
traitement conformément aux recommandations figurant dans le tableau 5. En cas de neuropathie
périphérique de grade ≥ 3, interrompre le traitement jusqu’à la régression de la neuropathie à un
grade ≤ 1. Le traitement pourra être repris au palier de dose immédiatement inférieur lors des cycles
suivants, conformément aux recommandations figurant dans le tableau 5. Pour toute autre toxicité non
hématologique de grade 3 ou 4, interrompre le traitement jusqu’à la régression de la toxicité à un
grade ≤ 2, puis reprendre le traitement conformément aux recommandations figurant dans le
tableau 5.
Tableau 5 : Réductions de dose en cas de toxicités non hématologiques chez les patients
présentant un cancer bronchique non à petites cellules
Toxicité non hématologique
Survenue
Dose d’Abraxane
(mg/m
2
)
1
Dose de
carboplatine
(AUC mg•min/mL)
1
Toxicité cutanée de grade
2 ou 3
Diarrhée de grade 3
Mucite de grade 3
Neuropathie périphérique de grade ≥ 3
Toute autre toxicité non hématologique
de grade 3 ou 4
Première
75
4,5
Deuxième
50
3,0
Troisième
Arrêter le traitement
Toxicité cutanée, diarrhée ou mucite de
grade 4
Première
Arrêter le traitement
1
Le jour 1 du cycle de 21 jours, réduire simultanément les doses d’Abraxane et de carboplatine. Le jour 8 ou le jour 15 du cycle de 21 jours,
réduire la dose d’Abraxane ; réduire la dose de carboplatine lors du cycle suivant.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère (bilirubine totale > 1 et ≤ 1,5 x LNS et aspartate aminotransférase ASAT ≤ 10 x LNS), quelle
que soit l’indication. Ces patients doivent être traités aux mêmes doses que ceux ayant une fonction
hépatique normale.
Chez les patients présentant un cancer du sein métastatique ou un cancer bronchique non à petites
cellules atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 et ≤ 5 x LNS et
ASAT ≤ 10 x LNS), une réduction de 20 % de la dose est recommandée. La dose réduite pourra être
6
augmentée à la dose utilisée chez les patients ayant une fonction hépatique normale si le patient tolère
le traitement pendant au moins deux cycles (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique atteints d’insuffisance
hépatique modérée à sévère, les données sont insuffisantes pour permettre des recommandations
posologiques (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Chez les patients ayant un taux de bilirubine totale > 5 x LNS ou d’ASAT > 10 x LNS, les données
sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques, quelle que soit l’indication (voir
rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose initiale d’Abraxane chez les patients présentant une
insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine estimée ≥ 30 et < 90 mL/min). Il
n’existe pas de données suffisantes pour recommander une adaptation de la dose d’Abraxane chez les
patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou terminale (clairance de la créatinine estimée
< 30 mL/min) (voir rubrique 5.2).
Sujets âgés
Aucune réduction de dose supplémentaire, autre que les réductions indiquées pour tous les patients,
n’est recommandée chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Chez les 229 patients ayant reçu Abraxane en monothérapie dans le traitement d’un cancer du sein
dans l’étude randomisée, 13 % étaient âgés d’au moins 65 ans et < 2 % étaient âgés de 75 ans et plus.
Aucune toxicité n’a été observée plus fréquemment chez les patients âgées d’au moins 65 ans ayant
reçu Abraxane. Cependant, une analyse ultérieure portant sur 981 patients recevant Abraxane en
monothérapie pour un cancer du sein métastatique, dont 15 % étaient âgés de ≥ 65 ans et 2% de
≥ 75 ans, a montré une incidence plus élevée d’épistaxis, de diarrhée, de déshydratation, de fatigue et
d’œdème périphérique chez les patients âgés de ≥ 65 ans.
Chez les 421 patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas ayant reçu Abraxane en association
avec la gemcitabine dans l’étude randomisée, 41 % étaient âgés de 65 ans et plus et 10 % étaient âgés
de 75 ans et plus. Chez les patients âgés de 75 ans et plus ayant reçu Abraxane et la gemcitabine, il a
été observé une incidence plus élevée d’effets indésirables graves et d’effets indésirables ayant
entraîné l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Les patients atteints d’un adénocarcinome du
pancréas âgés de 75 ans et plus doivent être évalués soigneusement avant d’envisager le traitement
(voir rubrique 4.4).
Chez les 514 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules ayant reçu Abraxane en
association avec le carboplatine dans l’étude randomisée, 31 % étaient âgés de 65 ans et plus et 3,5 %
étaient âgés de 75 ans et plus. Les événements d’aplasie médullaire, de neuropathie périphérique et les
arthralgies ont été plus fréquents chez les patients âgés de 65 ans et plus que chez les patients de
moins de 65 ans. Les données sur l’utilisation d’Abraxane en association avec le carboplatine chez les
patients âgés de 75 ans et plus sont limitées.
Une modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique utilisant les données de 125 patients
présentant des tumeurs solides avancées indiquent que les patients âgés de ≥ 65 ans peuvent être plus
susceptibles de développer une neutropénie pendant le premier cycle de traitement.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Abraxane chez les enfants et adolescents âgés de 0 à moins de 18 ans
n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2
mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Il n’existe pas d’utilisation
justifiée d’Abraxane dans la population pédiatrique pour l’indication du cancer du sein métastatique,
de l’adénocarcinome du pancréas métastatique ou du cancer bronchique non à petites cellules.
7
Mode d’administration
Administrer la dispersion reconstituée d’Abraxane par voie intraveineuse, à l’aide d’un set de
perfusion muni d’un filtre de 15 μm. Après l’administration d’Abraxane, il est recommandé de rincer
la tubulure avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) afin de garantir
l’administration de la dose complète.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la
rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Allaitement (voir la rubrique 4.6).
Patients dont le taux de neutrophiles avant traitement est < 1 500/mm
3
.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Abraxane est une formulation de nanoparticules de paclitaxel-albumine pouvant avoir des propriétés
pharmacologiques très différentes des autres formulations de paclitaxel (voir rubriques 5.1 et 5.2). Ne
pas le remplacer par d’autres formulations de paclitaxel ou l’utiliser à leur place.
Hypersensibilité
De rares cas de réaction d’hypersensibilité grave, dont de très rares réactions anaphylactiques
d’évolution fatale, ont été rapportés. En cas de réaction d’hypersensibilité, ce médicament devra être
immédiatement arrêté, un traitement symptomatique devra être mis en place et le patient ne devra pas
être à nouveau exposé au paclitaxel.
Hématologie
Une aplasie médullaire (principalement une neutropénie) est fréquente sous Abraxane. La neutropénie
est dose-dépendante et est une toxicité dose-limitante. Il est nécessaire d’effectuer une surveillance
étroite de la numération sanguine tout au long du traitement par Abraxane.
Il convient de reprendre le traitement par Abraxane uniquement si le taux de neutrophiles redevient
> 1 500/mm
3
et le taux de plaquettes > 100 000/mm
3
(voir rubrique 4.2).
Neuropathie
Les neuropathies sensitives sont fréquentes sous Abraxane. Toutefois, des symptômes sévères se
développent plus rarement. La survenue d’une neuropathie sensitive de grade 1 ou 2 ne nécessite
généralement pas de réduction de dose. En cas d’apparition d’une neuropathie sensitive de grade 3
pendant le traitement par Abraxane en monothérapie, le traitement sera suspendu jusqu’à la régression
de la neuropathie à un grade 1 ou 2, et il est alors recommandé de réduire la dose pour toutes les cures
suivantes d’Abraxane (voir rubrique 4.2). En cas d’apparition d’une neuropathie périphérique de
grade ≥ 3 pendant le traitement par Abraxane en association avec la gemcitabine, l’administration
d’Abraxane doit être suspendue et le traitement par la gemcitabine poursuivi à la même dose. Le
traitement par Abraxane sera repris à dose réduite après résolution de la neuropathie périphérique au
grade 0 ou 1 (voir rubrique 4.2). En cas d’apparition d’une neuropathie périphérique de grade ≥ 3
pendant le traitement par Abraxane en association avec le carboplatine, le traitement doit être
suspendu jusqu’à la régression de la neuropathie au grade 0 ou 1, et sera repris en réduisant la dose
pour toutes les cures suivantes d’Abraxane et de carboplatine (voir rubrique 4.2).
Septicémie
Une septicémie a été rapportée avec une incidence de 5 % chez les patients présentant ou non une
neutropénie qui recevaient l’association Abraxane – gemcitabine. Des complications liées au cancer
du pancréas sous-jacent, en particulier une obstruction biliaire ou la présence d’un stent biliaire, ont
été identifiées comme étant des facteurs favorisants significatifs. Si un patient développe une fièvre
(quel que soit le taux de neutrophiles), une antibiothérapie à large spectre doit être instaurée. En cas
de neutropénie fébrile, l’administration d’Abraxane et de gemcitabine doit être suspendue jusqu’à ce
8
que la fièvre ait disparu et que le taux de neutrophiles soit ≥ 1 500/mm
3
, puis le traitement sera repris
à doses réduites (voir rubrique 4.2).
Pneumopathie
Une pneumopathie est survenue chez 1 % des patients recevant Abraxane en monothérapie et chez
4 % des patients recevant Abraxane en association avec la gemcitabine. Tous les patients doivent être
surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes de pneumopathie. Si une pneumopathie
est diagnostiquée et qu’une étiologie infectieuse est exclue, le traitement par Abraxane et la
gemcitabine doit être arrêté définitivement et un traitement et des mesures de soutien appropriés
doivent être instaurés rapidement (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
La toxicité du paclitaxel pouvant être accrue en cas d’insuffisance hépatique, il convient de se montrer
prudent lors de l’administration d’Abraxane à des patients insuffisants hépatiques. Les patients
atteints d’une insuffisance hépatique présentent un risque accru de toxicité, particulièrement en termes
de myélosuppression ; ces patients doivent être étroitement surveillés quant au risque de survenue
d’une myélosuppression sévère.
Abraxane n’est pas recommandé chez les patients ayant un taux de bilirubine totale > 5 x LNS ou
d’ASAT > 10 x LNS. De plus, Abraxane n’est pas recommandé chez les patients présentant un
adénocarcinome du pancréas métastatique atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère
(bilirubine totale > 1,5 x LNS et ASAT ≤ 10 x LNS) (voir rubrique 5.2).
Cardiotoxicité
De rares cas d’insuffisance cardiaque congestive et de dysfonctionnement ventriculaire gauche ont été
observés chez des individus recevant Abraxane. La plupart d’entre eux avaient été exposés au
préalable à des médicaments cardiotoxiques, tels que les anthracyclines, ou présentaient une
pathologie cardiaque sous-jacente. Par conséquent, les patients recevant Abraxane doivent être
étroitement surveillés par leur médecin quant au risque de survenue d’événements cardiaques.
Métastases du système nerveux central
L’efficacité et l’innocuité d’Abraxane chez les patients ayant des métastases au niveau du système
nerveux central (SNC) n’ont pas été établies. Les métastases du SNC sont généralement mal
contrôlées par la chimiothérapie systémique.
Symptômes gastro-intestinaux
Si les patients présentent des nausées, des vomissements et des diarrhées suite à l’administration
d’Abraxane, ils peuvent être traités avec des agents antiémétiques et antidiarrhéiques courants.
Affections oculaires
Des cas d’œdème maculaire cystoïde ont été rapportés chez des patients traités par Abraxane. Les
patients présentant des troubles de la vision doivent réaliser rapidement un examen ophtalmologique
complet. En cas de diagnostic d’œdème maculaire cystoïde, le traitement par Abraxane devra être
arrêté et un traitement approprié devra être initié (voir rubrique 4.8).
Patients âgés de 75 ans et plus
Chez les patients âgés de 75 ans et plus, il n’a pas été démontré de bénéfice du traitement par
Abraxane en association à la gemcitabine par rapport à la gemcitabine en monothérapie. Chez les
patients très âgés (≥ 75 ans) ayant reçu Abraxane et la gemcitabine, il a été observé une incidence plus
élevée d’effets indésirables graves et d’effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement, incluant
toxicités hématologiques, neuropathie périphérique, diminution de l’appétit et déshydratation. La
capacité à tolérer Abraxane en association avec la gemcitabine doit être évaluée soigneusement chez
les patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas âgés de 75 ans et plus, en prenant
particulièrement en compte l’indice de performance, les comorbidités et le risque accru d’infections
(voir rubriques 4.2 et 4.8).
9
Autres
Bien que les données disponibles soient limitées, il n’a pas été démontré de bénéfice évident en
termes d’allongement de la survie globale chez les patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas
ayant un taux de CA 19-9 normal avant le début du traitement par Abraxane plus gemcitabine (voir
rubrique 5.1).
L’erlotinib ne doit pas être administré de façon concomitante avec Abraxane en association avec la
gemcitabine (voir rubrique 4.5).
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 100 mg, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Le paclitaxel est partiellement métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450, CYP2C8 et
CYP3A4 (voir rubrique 5.2). Par conséquent, en l’absence d’étude pharmacocinétique d’interactions
médicamenteuses, il convient d’être prudent lors de l’administration de paclitaxel en association avec
des médicaments inhibiteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (kétoconazole et autres antifongiques
imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, clopidogrel, cimétidine, ritonavir, saquinavir,
indinavir et nelfinavir), car la toxicité du paclitaxel peut augmenter étant donné l’augmentation de
l’exposition au paclitaxel. L’administration de paclitaxel en association avec des médicaments
inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, éfavirenz,
névirapine) n’est pas recommandée, car l’efficacité peut être compromise étant donné la diminution
de l’exposition au paclitaxel.
Le paclitaxel et la gemcitabine n’ont pas de voie métabolique commune. La clairance du paclitaxel est
due essentiellement au métabolisme par les CYP2C8 et CYP3A4 suivi d’une excrétion biliaire, tandis
que la gemcitabine est inactivée par la cytidine désaminase puis excrétée par voie rénale. Les
interactions pharmacocinétiques entre Abraxane et la gemcitabine n’ont pas été étudiées chez
l’homme.
Une étude pharmacocinétique a été menée avec Abraxane et le carboplatine chez des patients
présentant un cancer bronchique non à petites cellules. Il n’a pas été observé d’interactions
pharmacocinétiques cliniquement pertinentes entre Abraxane et le carboplatine.
Abraxane est indiqué en monothérapie dans le traitement du cancer du sein, en association avec la
gemcitabine dans le traitement de l’adénocarcinome du pancréas ou en association avec le
carboplatine dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (voir rubrique 4.1).
Abraxane ne doit pas être utilisé en association avec d’autres agents anti-cancéreux.
Population pédiatrique
Les études d’interaction ont uniquement été réalisées chez l’adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le
traitement par Abraxane et jusqu’à 1 mois après l’arrêt du traitement. Les hommes traités par
Abraxane doivent utiliser une méthode de contraception efficace et éviter de concevoir un enfant
pendant la durée du traitement et jusqu’à six mois après l’arrêt du traitement.
Grossesse
Il existe des données très limitées sur l’utilisation du paclitaxel chez la femme enceinte. Le paclitaxel
est susceptible de provoquer des malformations graves pour l’enfant lorsqu’il est administré pendant
la grossesse. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction
(voir rubrique 5.3). Les femmes en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse avant de
débuter le traitement avec Abraxane. Abraxane ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni chez la
10
femme en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace, à moins que la situation clinique
de la femme ne justifie le traitement avec le paclitaxel.
Allaitement
Le paclitaxel et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique 5.3). On
ne sait pas si le paclitaxel est excrété dans le lait maternel. Compte tenu des effets indésirables
potentiels graves pour le nouveau-né allaité, Abraxane est contre-indiqué pendant l’allaitement.
L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Abraxane.
Fertilité
Abraxane est responsable de stérilité chez les rats mâles (voir rubrique 5.3). Selon les résultats
obtenus sur les animaux, la fertilité des hommes et des femmes peut être compromise. Avant de
commencer un traitement par Abraxane, il est conseillé aux patients de sexe masculin de se renseigner
sur les procédures de conservation du sperme en raison du risque potentiel de stérilité irréversible lié
au traitement.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Abraxane a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Abraxane peut provoquer des effets indésirables tels que la fatigue (très fréquente) et des
vertiges (fréquents) qui peuvent affecter la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Il faut conseiller aux patients de ne pas conduire de véhicules et de ne pas utiliser des
machines s’ils se sentent fatigués ou pris de vertiges.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables cliniquement significatifs les plus fréquents associés à Abraxane ont été une
neutropénie, une neuropathie périphérique, des arthralgies/myalgies et des affections gastro-
intestinales.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 6 dresse la liste des effets indésirables associés à Abraxane en monothérapie, toutes doses
et indications confondues pendant des essais cliniques (N = 789), à Abraxane en association avec la
gemcitabine pour le traitement de l’adénocarcinome pancréatique dans un essai clinique de phase III
(N = 421), à Abraxane en association avec le carboplatine pour le traitement du cancer bronchique
non à petites cellules dans un essai clinique de phase III (N = 514) et en utilisation post-
commercialisation.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu
fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de
fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 6 : Effets indésirables signalés avec Abraxane
Monothérapie (N = 789)
Association à la
gemcitabine
(N = 421)
Association au
carboplatine
(N = 514)
Infections et infestations
Fréquent :
Infection, infection des voies
urinaires, folliculite, infection des
voies aériennes supérieures,
candidiase, sinusite
Sepsis, pneumonie,
candidose orale
Pneumonie,
bronchite,
infection des voies
aériennes supérieures,
infection des voies
urinaires
Peu
fréquent :
Sepsis
1
, sepsis neutropénique
1
,
candidose orale, rhinopharyngite,
cellulite, herpès, infection virale,
zona, infection fongique, infection
Sepsis, ca
n
didose
orale
11
liée au cathéter
, infection au site
d’injection,
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl
u
s
kystes et polypes)
Peu
fréquent :
Nécrose de la tumeur, douleur
métastatique,
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très
fréquent :
Aplasie médullaire, neutropé
nie,
thrombopénie, anémie, leucopénie,
lymphopénie
Neutropénie,
thrombopénie, anémie
Neutropénie
3
,
thrombopénie
3
,
anémie
3
, leucopénie
3
Fréquent :
Neutropénie fébrile
Pancytopénie
Neutropénie fébrile,
lymphopénie
Peu
fréquent :
Purpura thrombotique
thrombocytopénique
pancytopénie
Rare
:
Pancytopénie
Affections du système immunitaire
Peu
fréquent :
H
ypersensibilité
Hypersensibilité
médicamenteuse,
hypersensibilité
Rare :
Hypersensibilité sévère
1
Troubles du mét
abolisme et de la nutrition
Très
fréquent :
A
norexie
Déshydratation,
appétit diminué,
hypokaliémie
Appétit diminué
Fréquent :
Déshydratation, appétit diminué,
hypokaliémie
Déshydratation
Peu
fréquent :
Hypophosphatémie, rétention
hydrique, hypoalbuminémie,
polydipsie, hyperglycémie,
hypocalcémie, hypoglycémie,
hyponatrémie
Fréquence
indétermi
née :
Syndrome de lyse tumorale
1
Affections psychiatriques
Très
fréquent :
Dépression, insomnie
Fréquent
:
D
épression, insomnie, anxiété
Anxiété
Insomni
e
Peu
fréquent :
Impatiences
Af
fections d
u
système nerveux
Très
fréquent :
N
europathie périphérique,
neuropathie, hypoesthésie,
paresthésie
Neuropathie
périphérique,
sensation vertigineuse,
céphalées, dysgueusie
Neuropathie
périphérique
Fréquent :
N
europathie périphérique
sensitive, sensation vertigineuse,
neuropathie motrice périphérique,
ataxie, céphalées, trouble
sensoriel, somnolence, dysgueusie
Sensation
vertigineuse,
céphalées, dysgueusie
Peu
fréquent :
Polyneuropathie, aréflexie,
syncope, vertiges posturaux,
dyskinésie, hyporéflexie,
névralgie, douleur neuropathique,
tremblements, perte de la
sensibilité
Paralysie du septième
nerf crânien
Fréquence
Paralysies multiples des nerfs
12
indétermi
née :
crâniens
1
Affections oculaires
Fréquent :
V
ision trouble,
augmentation de la
sécrétion lacrymale, sécheresse
oculaire, kératoconjonctivite
sèche, madarose
Augmentation de la
sécrétion lacrymale
Vision trouble
Peu
fréquent :
Baisse de l’acuité visuelle, vision
anormale, irritation oculaire,
douleur oculaire, conjonctivite,
perturbation visuelle, prurit de
l’œil, kératite
Œdème cystoïde
maculaire
Rare
:
Œ
dème cystoïde maculaire
1
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent
:
Vertige
Peu
fréquent :
Acouphènes, douleur auriculaire
Affections cardiaques
Fréquent :
Arythmie
s
, t
achycardie,
tachycardie supraventriculaire
Insuffisance cardiaque
congestive,
tachycardie
Rare :
Arrêt cardiaque, insuffisance
cardiaque congestive,
dysfonctionnement ventriculaire
gauche, bloc auriculo-
ventriculaire
1
, bradycardie
Affec
tions vasc
u
lai
res
Fréquent :
Hypertension, lymphœdème,
bouffée congestive, bouffées de
chaleur au visage et au cou
Hypotension,
hypertension
Hypotension,
hypertension
Peu
fréquent :
Hypotension, hypotension
orthostatique, froideur des
extrémités
Bouffée
congestive
Bou
ffée congestive
Rare
:
Thrombose
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très
fréquent :
Dyspnée, épistaxis,
toux
Dyspnée
Fréquent :
Pneumopathie interstitielle
2
,
dyspnée, épistaxis, douleur
pharyngolaryngée, toux, rhinite,
rhinorrhée
Pneumopathie
inflammatoire,
congestion nasale
Hémoptysie, épistaxis,
toux
Peu
fréquent :
Embolie pulmonaire,
thromboembolie pulmonaire,
épanchement pleural, dyspnée
d’exercice, congestion sinusienne,
murmure vésiculaire diminué, toux
productive, rhinite allergique,
enrouement, congestion nasale,
sécheresse nasale, sibilances
Gorge sèche,
sécheresse nasale
Pneumopathie
inflammatoire
Fréquence
indétermi
née :
Parésie des cordes vocales
2
Affections gastro
-
i
ntestinales
Très
fréquent :
Diarrh
ées, vomis
s
eme
nts, nausées,
constipation, stomatite
Diarrhées,
vomissements,
nausées, constipation,
Diarrhées,
vomissements,
nausées, constipation,
13
:
:
douleur abdominale,
douleur abdominale
haute
Fréquent
:
reflux
gastro
-
œsophagien,
dyspepsie, douleur abdominale,
distension abdominale, douleur
abdominale haute, hypoesthésie
orale
Obstruction
intestinale, colite,
stomatite, bouche
sèche
Stomatite, dyspepsie,
dysphagie, douleur
abdominale
Peu
fréquent :
Hémorragie r
ectale,
dysphagie,
flatulence, glossodynie, sécheresse
buccale, douleur gingivale, selles
liquides, œsophagite, douleur
abdominale basse, ulcération de la
bouche, douleur buccale,
Affections hépatobiliaires
Fréquent
:
Cholangite
Hyperbilirubinémie
P
eu
fréquent :
Hépatomégalie
Affe
ctions de
l
a p
eau et du tissu sous
-
cutané
Très
fréquent :
Alopécie, rash
Alopécie, rash
Alopécie, rash
Fréquent
:
Prurit, sécheresse cutanée, trouble
unguéal, érythème, altération de la
couleur unguéale/pigmentation
unguéale, hyperpigmentation
cutanée, onycholyse, changements
unguéaux
Prurit, sécheresse
cutanée, trouble
unguéal
Prurit, trouble unguéal
Peu
fréquent :
Réaction de photosensibilité,
urticaire, peau douloureuse, prurit
généralisé, éruptions
prurigineuses, troubles cutanés,
troubles pigmentaires,
hyperhidrose, onychomadèse,
éruption érythémateuse, éruption
généralisée, dermatite, sueurs
nocturnes, éruption
maculopapuleuse, vitiligo,
hypotrichose, sensibilité du lit de
l’ongle, gêne au niveau de l’ongle,
éruption maculaire, éruption
papulaire, lésions cutanées,
œdème du visage
Exfoliation cutanée,
dermatite allergique,
urticaire
Très
rare :
Syndrome de Stevens
-
Johnson
1
,
nécrolyse épidermique toxique
1
Fréquence
indétermi
née :
Syndrome d'é
rythrodysesthésie
palmo-plantaire
1,4
, sclérodermie
1
Affectio
n
s mu
sculo
-
squelettiques et systémiques
Très
fréquent :
Arthralgie, myalgie
Arthralgie, myalgie,
douleur des extrémités
Arthralgie, myalgie
Fréquent
:
Dorsalgie, douleur des extrémités,
douleur osseuse, crampes
musculaires, douleur des membres
Faiblesse
musc
ulaire,
douleur osseuse
Dorsalgie, douleur des
extrémités, douleur
musculo-squelettique
Peu
fréquent :
Douleur de la paroi thoracique,
faiblesse musculaire, douleur dans
le cou, douleur de l’aine, spasmes
14
musculaires, douleur musculo
-
squelettique, douleur du flanc,
gêne dans les membres, faiblesse
musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
:
Insuffisance rénale
aiguë
Peu
fréquent :
Hématurie,
dysurie, pollakiurie,
nocturie, polyurie, incontinence
urinaire
Syndrome
hémolytique et
urémique
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu
fréquent :
Seins douloureux
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très
fréquent :
Fatigue, asthénie, pyrexie
Fatigue, a
sthénie,
pyrexie, œdème
périphérique,
tremblements
Fatigue, asthénie,
œdème périphérique
Fréquent
:
Malaise, léthargie, faiblesse,
œdème périphérique,
inflammation des muqueuses,
douleur, frissons, œdème,
diminution de l’indice de
performance, douleur thoracique,
syndrome grippal, hyperpyrexie
Réact
i
on a
u site de
perfusion
Pyrexie, douleur
thoracique
Peu
fréquent :
Gêne thoracique, démarche
anormale, gonflement, réaction au
site d’injection
Inflammation des
muqueuses,
extravasation au site
de perfusion,
inflammation au site
de perfusion, rash au
site de perfusion
Rare
:
Extravasation
Investigations
Très
fréquent :
Perte de poids,
alanine
aminotransférase
augmentée
Fréquent
Perte de poids, alanine
aminotransférase augmentée,
aspartate aminotransférase
augmentée, diminution de
l’hématocrite, diminution de la
numération des globules rouges,
élévation de la température
corporelle, élévation du taux des
gamma-glutamyltransférases,
phosphatase alcaline sanguine
augmentée
Aspartate
aminotransférase
augmentée, bilirubine
sanguine augmentée,
créatine sanguine
augmentée
Perte de poids,
alanine
aminotransférase
augmentée, aspartate
aminotransférase
augmentée,
phosphatase alcaline
sanguine augmentée
Peu
fréquent :
Pression artérielle augmentée,
prise de poids, élévation du taux
sanguin de lactate déshydrogénase,
créatinine sanguine augmentée,
augmentation de la glycémie, de la
phosphorémie, hypokaliémie,
hyperbilirubinémie
Lésions, intoxications et complications
liées aux procédures
15
Peu
fréquent :
Contusio
n
Rare
:
Réaction cutanée par r
éactivatio
n
de la zone antérieurement irradiée,
pneumopathie radique
1
Rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance post commercialisation d'Abraxane.
2
La fréquence des pneumopathies est calculée à partir des données regroupées de 1 310 patients inclus dans les études cliniques recevant
Abraxane en monothérapie pour un cancer du sein et dans d’autres indications.
3
Sur la base des analyses biologiques : degré maximal de myélosuppression (population traitée).
4
Chez certains patients ayant été exposés à la capécitabine.
Description de certains effets indésirables
Cette rubrique décrit les effets indésirables les plus fréquents et les plus cliniquement pertinents
observés chez Abraxane.
Les effets indésirables ont été évalués chez 229 patients présentant un cancer du sein métastatique qui
ont été traités par Abraxane 260 mg/m
2
toutes les trois semaines dans l’étude clinique pivot de
phase III (Abraxane en monothérapie).
Les effets indésirables ont été évalués chez 421 patients présentant un cancer du pancréas
métastatique qui ont été traités par Abraxane en association avec la gemcitabine (Abraxane
125 mg/m
2
en association avec la gemcitabine à la dose de 1 000 mg/m
2
, administrés les jours 1, 8 et
15 de chaque cycle de 28 jours) et 402 patients recevant la gemcitabine en monothérapie en traitement
systémique de première ligne d’un adénocarcinome du pancréas métastatique(Abraxane/gemcitabine).
Des effets indésirables ont été évalués chez 514 patients atteints d’un cancer bronchique non à petites
cellules qui ont été traités par Abraxane en association avec le carboplatine (Abraxane 100 mg/m
2
,
administré les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours en association avec le carboplatine
administré les jours 1 de chaque cycle) dans un essai clinique randomisé, contrôlé de phase III
(Abraxane-carboplatine). La toxicité des taxanes rapportée par les patients a été évaluée à l’aide des
quatre sous-échelles du questionnaire d’évaluation fonctionnelle du traitement anticancéreux
Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT)-Taxane. Dans une analyse pour mesures répétées,
trois des quatre sous-échelles (neuropathie périphérique, douleurs dans les mains et les pieds et
audition) ont été en faveur d’Abraxane en association avec le carboplatine (P ≤ 0,002). Pour l’autre
sous-échelle (œdème), il n’a pas été observé de différence entre les bras de traitement.
Infections et infestations
Abraxane/gemcitabine
Une septicémie a été rapportée avec une incidence de 5 % chez les patients présentant ou non une
neutropénie, qui recevaient l’association Abraxane – gemcitabine dans une étude menée dans
l’adénocarcinome du pancréas. Sur les 22 cas de septicémies rapportés chez les patients traités par
Abraxane en association avec la gemcitabine, 5 ont été d’issues fatales. Des complications liées au
cancer du pancréas sous-jacent, en particulier une obstruction biliaire ou la présence d’un stent
biliaire, ont été identifiés comme étant des facteurs favorisants significatifs. Si un patient développe
une fièvre (quel que soit le taux de neutrophiles), une antibiothérapie à large spectre doit être
instaurée. En cas de neutropénie fébrile, l’administration d’Abraxane et de gemcitabine doit être
suspendue jusqu’à ce que la fièvre ait disparu et que le taux de neutrophiles soit ≥ 1 500/mm
3
, puis le
traitement sera repris à doses réduites (voir rubrique 4.2).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Abraxane en monothérapie – cancer du sein métastatique
Chez les patients atteints d’un cancer du sein métastatique, la neutropénie se distinguait comme la
plus importante toxicité hématologique (signalée chez 79 % des patients) et était rapidement
réversible et dose-dépendante ; la leucopénie a été signalée chez 71 % des patients. Une neutropénie
de grade 4 (< 500/mm
3
) est survenue chez 9 % des patients traités par Abraxane. Une neutropénie
fébrile est apparue chez quatre patients sous Abraxane. Une anémie (Hb < 10 g/dl) a été observée
chez 46 % des patients sous Abraxane et a été sévère (Hb < 8 g/dl) dans trois cas. Une lymphopénie a
été observée chez 45 % des patients.
16
Abraxane/gemcitabine
Le tableau 7 présente la fréquence et la sévérité des anomalies des paramètres hématologiques chez
les patients traités par Abraxane en association avec la gemcitabine ou par la gemcitabine en
monothérapie.
Tableau 7 : Anomalies des paramètres hématologiques dans l’étude de l’adénocarcinome du
pancréas
Abraxane (125 mg/m
2
)/
gemcitabine
Gemcitabine
Grades
1
-
4
(%)
Grades
3
-
4
(%)
Grades
1
-
4
(%)
Grades
3
-
4
(%)
Anémie
a,b
97
13
96
12
Neutropénie
a,b
73
38
58
27
Thrombopénie
b,c
74
13
70
9
a
405 patients évalués dans le groupe traité par Abraxane/gemcitabine.
b
388 patients évalués dans le groupe traité par gemcitabine.
c
404 patients évalués dans le groupe traité par Abraxane/gemcitabine.
Abraxane/carboplatine
L’anémie et la thrombopénie ont été rapportées plus fréquemment dans le bras Abraxane et
carboplatine que dans le bras Taxol et carboplatine (54 % versus 28 % et 45 % versus 27 %
respectivement).
Affections du système nerveux
Abraxane en monothérapie – cancer du sein métastatiqueGénéralement, la fréquence et la sévérité de
la neurotoxicité étaient dose-dépendantes chez les patients recevant Abraxane. Une neuropathie
périphérique (le plus souvent une neuropathie sensitive de grade 1 ou 2) a été observée chez 68 % des
patients sous Abraxane dont 10 % de grade 3, et aucune de grade 4.
Abraxane/gemcitabine
Chez les patients traités par Abraxane en association avec la gemcitabine, le délai médian jusqu’à la
première survenue de neuropathie périphérique de grade 3 a été de 140 jours. Le délai médian jusqu’à
l’amélioration d’au moins un grade a été de 21 jours et le délai médian jusqu’à la régression de la
neuropathie périphérique du grade 3 au grade 0 ou 1 a été de 29 jours. Chez les patients dont le
traitement avait été interrompu en raison d’une neuropathie périphérique, le traitement par Abraxane a
pu être repris à dose réduite pour 44 % d’entre eux (31 patients sur 70). Aucun patient traité par
Abraxane en association avec la gemcitabine n’a présenté de neuropathie périphérique de grade 4.
Abraxane/carboplatine
Chez les patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules traités par Abraxane et le
carboplatine, le délai médian jusqu’à la première survenue de neuropathie périphérique de grade 3 liée
au traitement a été de 121 jours et le délai médian jusqu’à la régression du grade 3 au grade 1 a été de
38 jours. Aucun patient traité par Abraxane et le carboplatine n’a présenté de neuropathie
périphérique de grade 4.
Affections oculaires
Au cours de la surveillance post-commercialisation, de rares cas de baisse d’acuité visuelle due à un
œdème cystoïde maculaire ont été rapportés pendant le traitement par Abraxane (voir rubrique 4.4).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Abraxane/gemcitabine
Une pneumopathie a été rapportée avec une incidence de 4 % pendant le traitement par Abraxane en
association avec la gemcitabine. Sur les 17 cas de pneumopathie observés chez les patients traités par
Abraxane en association avec la gemcitabine, deux ont été d’issue fatale. Les patients doivent être
surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes de pneumopathie. Si une pneumopathie
est diagnostiquée et qu’une étiologie infectieuse est exclue, le traitement par Abraxane et la
17
gemcitabine doit être arrêté définitivement et un traitement de support approprié doit être instauré
rapidement (voir rubrique 4.2).
Affections gastro-intestinales
Abraxane en monothérapie – cancer du sein métastatique
Des nausées ont été rapportées chez 29 % des patients et une diarrhée chez 25 % des patients.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Abraxane en monothérapie – cancer du sein métastatique
Une alopécie a été observée chez plus de 80 % des patients traitées par Abraxane. Dans la majorité
des cas, l’alopécie est survenue moins d’un mois après l’instauration du traitement par Abraxane. Une
perte importante d’au moins 50 % des cheveux est attendue chez la majorité des patients qui
présentent une alopécie.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Abraxane en monothérapie – cancer du sein métastatique
Des arthralgies sont survenues chez 32 % des patients sous Abraxane et ont été sévères dans 6 % des
cas. Des myalgies sont survenues chez 24 % des patients sous Abraxane et ont été sévères dans 7 %
des cas. Les symptômes étaient habituellement transitoires, apparaissaient typiquement trois jours
après l’administration d’Abraxane et étaient résolus dans la semaine suivante.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Abraxane en monothérapie – cancer du sein métastatique
Une asthénie/fatigue a été signalée chez 40 % des patients.
Population pédiatrique
L’étude comptait 106 patients, dont 104 étaient des patients pédiatriques âgés de 6 mois à moins de
18 ans (voir rubrique 5.1). Chaque patient a présenté au moins un effet indésirable. Les effets
indésirables les plus fréquemment signalés étaient la neutropénie, l’anémie, la leucopénie et la fièvre.
Les effets indésirables graves signalés chez plus de deux patients étaient la fièvre, des douleurs
dorsales, un œdème périphérique et des vomissements. Aucun nouveau signal relatif à la sécurité
d’emploi n’a été identifié parmi le nombre limité de patients pédiatriques traités par Abraxane, et le
profil de sécurité d’emploi était similaire à celui observé dans la population adulte.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –Annexe V.
4.9 Surdosage
Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage de paclitaxel. En cas de surdosage, le patient doit
être étroitement surveillé. Le traitement doit viser les principales complications prévisibles d’un
surdosage que sont la myélosuppression, les neuropathies périphériques et la mucite.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, alcaloïdes végétaux et autres médicaments
d'origine naturelle, taxanes, Code ATC : L01CD01
Mécanisme d’action
Le paclitaxel est un agent antimicrotubule qui stimule l’assemblage des dimères de tubuline en
microtubules et stabilise ces derniers en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la
réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions
18
vitales des cellules au cours de l’interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation
anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire
ainsi que la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.
Abraxane contient des nanoparticules de paclitaxel-albumine sérique humaine d’une taille d’environ
130 nm, le paclitaxel étant à l’état amorphe, non cristallin. Après administration intraveineuse, les
nanoparticules se dissocient rapidement en complexes solubles de paclitaxel lié à l’albumine d’une
taille d’environ 10 nm. L’albumine est connue pour faciliter la transcytose endothéliale par les
cavéoles de composants plasmatiques et des études in vitro ont démontré que sa présence dans
Abraxane favorise le transport du paclitaxel à travers les cellules endothéliales. On suppose que ce
transport transendothélial cavéolaire facilité fait intervenir le récepteur de l’albumine gp60, et que
l’accumulation de paclitaxel est augmentée dans la zone tumorale grâce à la protéine SPARC
(Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine) qui se lie à l’albumine.
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer du sein
Des données provenant de 106 patients ayant participé à deux études ouvertes simple bras, et de
454 patients traités au cours d’une étude comparative randomisée de phase III, sont disponibles pour
soutenir l’utilisation d’Abraxane dans le traitement du cancer du sein métastatique. Ces informations
sont présentées ci-dessous.
Études ouvertes simple bras
Dans une des deux études, Abraxane a été administré par voie intraveineuse en perfusion de
30 minutes à la dose de 175 mg/m
2
à 43 patients atteints d’un cancer du sein métastatique. Lors du
second essai, une dose de 300 mg/m
2
a été administrée par voie intraveineuse en perfusion de
30 minutes chez 63 patients atteints d’un cancer du sein métastatique. Les patients n’avaient pas reçu
de prémédication par corticoïdes ni de traitement par G-CSF. Les cycles étaient administrés à
3 semaines d’intervalle. Les taux de réponse observés chez les patients étaient respectivement de
39,5 % (IC à 95 % : 24,9 % - 54,2 %) et de 47,6 % (IC à 95 % : 35,3 % - 60,0 %). Le temps médian
jusqu’à progression de la maladie était de 5,3 mois (175 mg/m
2
; IC à 95 % : 4,6 - 6,2 mois) et de
6,1 mois (300 mg/m
2
; IC à 95 % : 4,2 - 9,8 mois).
Étude comparative randomisée
Cette étude multicentrique a été menée chez des patients atteints d’un cancer du sein métastatique
traités toutes les 3 semaines avec du paclitaxel en monothérapie, soit par paclitaxel avec solvant à la
dose de 175 mg/m
2
administré en perfusion de 3 heures avec une prémédication pour prévenir le
risque d’hypersensibilité (N = 225), soit par Abraxane à la dose de 260 mg/m
2
administré en perfusion
de 30 minutes sans prémédication (N = 229).
Soixante-quatre pour cent des patients présentaient un indice de performance altéré (ECOG 1 ou 2) à
l’entrée dans l’étude ; 79 % d’entre eux présentaient des métastases viscérales ; et 76 % présentaient
plus de 3 sites métastatiques. Quatorze pour cent des patients n’avaient jamais été soumis à une
chimiothérapie antérieure ; 27 % seulement avaient reçu une chimiothérapie en traitement adjuvant,
40 % uniquement en traitement métastatique et 19 % dans les deux situations (adjuvante et
métastatique). Cinquante-neuf pour cent avaient reçu le médicament étudié au moins comme
deuxième ligne de traitement. Soixante-dix-sept pour cent des patients avaient été antérieurement
exposés aux anthracyclines.
Les résultats du taux de réponse globale et du temps jusqu’à la progression de la maladie, et ceux de
la survie sans progression de la maladie et de la survie globale pour les patients ayant reçu plus d’une
première ligne de traitement, sont présentés ci-dessous.
19
Tableau
8
: Taux de réponse globale, temps médian jusqu’à la progression de la maladie et
survie sans progression de la maladie estimés par l’investigateur
Critères d’efficacité
Ab
raxane
(260 mg/m
2
)
Paclit
a
xel à bas
e de solvant
(175 mg/m
2
)
Valeur p
Taux de réponse [IC à 95%] (%)
au
-
delà de la 1
ère
ligne de
chimiothérapie
26,5 [18,98 ; 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54 ; 18,93] (n = 136)
0,006
a
*Temps médian jusqu’à progression de la ma
ladie [IC à 95
%] (semain
e
s)
au
-
de
là de la 1
ère
ligne de
chimiothérapie
20,9 [15,7 ; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0 ; 19,3] (n = 135)
0,011
b
*
Survie médiane sans progression
[IC à 95
%] (semaines)
au
-
delà de la 1
ère
ligne de
chimiothérapie
20,6 [15,6 ; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0 ; 18,3] (n = 135)
0,010
b
*Survie [IC à 95
%] (semaines)
au
-
delà de la 1
ère
ligne de
chimiothérapie
56,4 [45,1 ; 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0 ; 55,3] (n = 136)
0,020
b
*
Ces données sont basées sur le rapport d’étude clinique : CA012-0 Addendum Final daté du 23 mars 2005.
a
Test du Chi
2
.
b
Test du log-rank.
La toxicité d'Abraxane a été évaluée chez deux cent vingt-neuf patients ayant reçu le produit au cours
de cette étude clinique randomisée et contrôlée. La neurotoxicité liée au paclitaxel a été évaluée par
l’amélioration d’un grade chez les patients souffrant d’une neuropathie périphérique de grade 3, et ce
à tout moment au cours du traitement. L’évolution de la neuropathie périphérique due à une toxicité
cumulative d’Abraxane après plus de 6 cycles de traitement vers un retour à l’état initial n’a pas été
évaluée et reste inconnue.
Adénocarcinome du pancréas
Une étude multicentrique internationale, randomisée en ouvert, a été menée chez 861 patients pour
comparer l’association Abraxane/gemcitabine versus gemcitabine en monothérapie en traitement de
première ligne de l’adénocarcinome du pancréas métastatique. Les patients (N = 431) ont reçu
Abraxane en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes à la dose de 125 mg/m
2
, suivi de la
gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes à la dose de 1 000 mg/m
2
, administrés les
jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Dans le groupe de traitement comparateur, les patients
(N = 430) ont reçu la gemcitabine en monothérapie conformément à la dose et au schéma posologique
recommandés. Le traitement était administré jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’au
développement d’une toxicité inacceptable. Chez les 431 patients présentant un adénocarcinome du
pancréas ayant été randomisés pour recevoir Abraxane en association avec la gemcitabine, les patients
étaient en majorité blancs (93 %), 4 % étaient noirs et 2 % étaient asiatiques. L’indice de Karnofsky
(KPS) était de 100 chez 16 % des patients, de 90 chez 42 %, de 80 chez 35 %, de 70 chez 7 % et
inférieur à 70 chez moins de 1 % des patients. Les patients ayant un risque cardiovasculaire élevé, des
antécédents d’artériopathie périphérique et/ou de collagénose et/ou de pneumopathie interstitielle
étaient exclus de l’étude.
20
La durée de traitement médiane a été de 3,9 mois dans le bras Abraxane/gemcitabine et de 2,8 mois
dans le bras gemcitabine ; 32 % des patients du bras Abraxane/gemcitabine versus 15 % des patients
du bras gemcitabine ont reçu au moins 6 cycles de traitement. Dans la population traitée, la
dose-intensité relative médiane de la gemcitabine a été de 75 % dans le bras Abraxane/gemcitabine et
de 85 % dans le bras gemcitabine. La dose-intensité relative médiane d’Abraxane a été de 81 %. La
dose cumulée médiane administrée a été plus élevée dans le bras Abraxane/gemcitabine
(11 400 mg/m
2
) que dans le bras gemcitabine (9 000 mg/m
2
).
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survie globale (SG). Les principaux critères
secondaires étaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale (TRG), évalués tous
les deux par une analyse radiologique indépendante centralisée en aveugle selon les critères RECIST
(version 1.0).
Tableau 9 : Résultats d’efficacité de l’étude randomisée chez des patients présentant un
adénocarcinome du pancréas (population en intention de traiter)
Abraxane
(125 mg/m
2
)/gemcitabine
(N = 431)
Gemcitabine
(N = 430)
Survie globale
Décès, n (%)
333 (77)
359 (83)
Médiane de survie globale,
mois (IC à 95 %)
8,5 (7,89 ; 9,53) 6,7 (6,01 ; 7,23)
RR
A+G/G
(IC à 9
5
%)
a
0,72 (0,617
; 0,835)
Valeur
p
b
<
0,0001
Taux de survie, % (IC à
95 %) à
1
an
35
% (29,7
; 39,5)
22
% (18,1
; 26,7)
2
ans
9
% (6.2
; 13,1)
4
% (2.3
; 7,2)
75
e
percentile de survie
globale (mois)
14,8 11,4
S
urvie sans prog
ression
D
é
cès ou pr
ogression, n
(%) 277 (64) 265 (62)
Médiane de survie sans
progression, mois (IC à
95 %)
5,5 (4,47 ; 5,95) 3,7 (3,61 ; 4,04)
RR
A+G/G
(IC à 95
%)
a
0,69 (0,581
; 0,821)
Valeur
p
b
<
0,0001
Taux de réponse globale
Répons
e complète ou
partielle confirmée, n (%)
99 (23) 31 (7)
IC à 95
%
19,1
; 27,2
5,0
; 10,1
p
A+G
/p
G
(IC à 95
%)
3,19 (2,178
; 4,662)
Valeur
p
(test du Chi
2
)
<
0,0001
IC = intervalle de confiance, RR
A+G/G
= rapport de risque Abraxane+gemcitabine/gemcitabine, p
A+G
/p
G
= rapport des taux de réponse
Abraxane+gemcitabine/gemcitabine.
a
Modèle de risques proportionnels de Cox stratifié.
b
Test du log-rank stratifié par région géographique (Amérique du Nord versus autres régions), KPS (70 à 80 versus 90 à 100) et présence de
métastases hépatiques (oui versus non).
Une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée chez les patients traités par
Abraxane plus gemcitabine par rapport à la gemcitabine en monothérapie, avec une augmentation de
1,8 mois de la SG médiane, une réduction globale de 28 % du risque de décès, une augmentation de
59 % du taux de survie à 1 an et de 125 % du taux de survie à 2 ans.
21
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter)
Les effets du traitement sur la survie globale ont été en faveur du bras Abraxane/gemcitabine dans la
majorité des sous-groupes prédéfinis (sexe, KPS, région géographique, siège primaire du cancer du
pancréas, stade au moment du diagnostic, présence de métastases hépatiques, présence d’une
carcinose péritonéale, antécédent de duodénopancréatectomie céphalique (intervention de Whipple),
présence d’un stent biliaire lors de l’inclusion, présence de métastases pulmonaires et nombre de sites
métastatiques). Chez les patients âgés de ≥ 75 ans des bras Abraxane/gemcitabine et gemcitabine, le
rapport de risque (RR) de survie a été de 1,08 (IC à 95 % 0,653 ; 1,797). Chez les patients ayant un
taux de CA 19-9 normal lors de l’inclusion, le RR de survie a été de 1,07 (IC à 95 % 0,692 ; 1,661).
Une amélioration statistiquement significative de la SSP a été observée chez les patients traités par
Abraxane/gemcitabine par rapport à la gemcitabine en monothérapie, avec une augmentation de
1,8 mois de la SSP médiane.
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
Une étude multicentrique randomisée en ouvert a été menée chez 1 052 patients présentant un cancer
bronchique non à petites cellules de stade IIIb ou IV naïfs de chimiothérapie. L’étude visait à
comparer Abraxane en association avec le carboplatine versus paclitaxel avec solvant en association
avec le carboplatine en traitement de première ligne chez des patients présentant un CBNPC avancé.
Plus de 99 % des patients avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology
Group) de 0 ou 1. Les patients présentant une neuropathie préexistante de grade ≥ 2 ou des facteurs
de risque médicaux graves impliquant un des systèmes d’organes majeurs étaient exclus. Les patients
(N = 521) ont reçu Abraxane en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose de 100 mg/m
2
les
jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours, sans prémédication par corticoïdes et sans traitement
prophylactique par G-CSF. Immédiatement après la fin de la perfusion d’Abraxane, le carboplatine
était administré par voie intraveineuse à la dose AUC = 6 mg•min/mL le jour 1 seulement de chaque
cycle de 21 jours. Les patients (N = 531) ont reçu le paclitaxel avec solvant en perfusion intraveineuse
de 3 heures à la dose de 200 mg/m
2
avec la prémédication habituelle, suivi immédiatement du
carboplatine administré par voie intraveineuse à la dose AUC = 6 mg•min/mL. Chaque médicament
(Patients à risque)
ABX/GEM:
GEM:
Temps (mois)
ABRAXANE+gemcitabine
Gemcitabine
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
of
Survival
Pourcentage de
survie
1,0
22
était administré le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Dans les deux bras de l’étude, le traitement était
administré jusqu’à la progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable. Dans les
deux bras de l’étude, les patients ont reçu un nombre médian de 6 cycles de traitement.
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le taux de réponse globale, défini comme le
pourcentage de patients ayant obtenu une réponse objective, complète ou partielle confirmées par
l’analyse radiologique en aveugle indépendante et centralisée selon les critères RECIST (version 1.0).
Une différence significative a été observée sur le taux de réponse globale chez les patients du bras
Abraxane plus carboplatine que chez les patients du bras comparateur : 33 % versus 25 %, p = 0,005
(tableau 10). Il a été observé une différence significative du taux de réponse globale dans le bras
Abraxane plus carboplatine par rapport au bras comparateur chez les patients présentant un cancer
bronchique non à petites cellules d’histologie épidermoïde (N = 450, 41 % versus 24 %, p < 0,001) ;
cependant, cette différence ne s’est pas traduite en différence de survie sans progression ou de survie
globale. Il n’a pas été observé de différence dans le taux de réponse globale entre les bras de
traitement chez les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules d’histologie non
épidermoïde (N = 602, 26 % versus 25 %, p = 0,808).
Tableau 10 : Taux de réponse globale dans l’étude randomisée menée dans le cancer bronchique
non à petites cellules (population en intention de traiter)
Critère d’efficacité
Abraxane
(100 mg/m
2
/semaine)
+ carboplatine
(N = 521)
Paclitaxel avec solvant
(200 mg/m
2
toutes les
3 semaines)
+ carboplatine
(N = 531)
Taux de réponse globale (analyse indépendante)
Réponse complète ou partielle confirmée, n (%)
170 (33
%)
132 (25
%)
IC à 95
%(%)
28,6
; 36,7
21,2
; 28,5
p
A
/p
T
(IC à 95,1%)
1,313 (1,082
; 1,593)
Valeur
p
a
0,005
IC = intervalle de confiance ; HR
A/T
= Hazard Ratio Abraxane + carboplatine/paclitaxel avec solvant + carboplatine ; p
A
/p
T
= rapport des
taux de réponse Abraxane + carboplatine/paclitaxel avec solvant. + carboplatine.
a
Valeur p basée sur un test du Chi
2
.
Il n’a pas été observé de différence statistiquement significative entre les deux bras en termes de
survie sans progression (selon l’évaluation radiologique en aveugle) et de survie globale.
Conformément à la ligne directrice de l’EMA relative aux aspects méthodologiques pour l’utilisation
du critère de SSP, une analyse de non-infériorité ultérieure a été effectuée pour la SSP et la SG avec
une marge de non-infériorité prédéfinie de 15 %. Le critère de non-infériorité a été atteint pour la SSP
et la SG, la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % des Hazard Ratio associés étant
inférieure à 1,176 (Tableau 11).
Tableau 11 : Analyses de non-infériorité de la survie sans progression et de la survie globale
dans l’étude randomisée menée dans le cancer bronchique non à petites cellules (population en
intention de traiter)
Paramètre d’efficacité
Abraxane
(100 mg/m
2
/semaine)
+ carboplatine
(N= 521)
Paclitaxel avec solvant
(200 mg/m
2
toutes les
3 semaines)
+ carboplatine
(N = 531)
Survie sans progression
a
(analyse indépendante)
Décès ou
progression, n (%)
429 (82
%)
442 (83
%)
SSP médiane (IC à 95
%) (mois)
6,8 (5,7
; 7,7)
6,5 (5,7
; 6,9)
HR
A/T
(IC à 95
%)
0,949 (0,830
; 1,086)
Survie globale
Nombre de décès, n (%)
360 (69
%)
384 (72
%)
SG médiane (IC à 95
%) (mois)
12,1 (10,8
; 12,9
)
11,2 (10,3
; 12,6)
RR
A/T
(IC à 95,1%)
0,922 (0,797
; 1,066)
IC = intervalle de confiance ; HR
A/T
= Hazard Ratio Abraxane + carboplatine/paclitaxel avec solvant + carboplatine ; p
A
/p
T
= rapport des
taux de réponse Abraxane + carboplatine/paclitaxel avec solvant + carboplatine.
a
Conformément à la ligne directrice de l’EMEA relative aux aspects méthodologiques pour l’utilisation du critère de SSP, les observations
23
manquantes ou l’instauration d’un nouveau traitement ultérieur n’ont pas été censurées.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies (voir rubrique 4.2).
L’étude ABI-007-PST-001, une étude de détermination de la dose de phase I/II, multicentrique et en
ouvert, visant à évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité préliminaire d’Abraxane
administré une fois par semaine chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides en rechute
ou réfractaires, comprenait un total de 106 patients âgés de ≥ 6 mois à ≤ 24 ans.
La phase I de l’étude comprenait un total de 64 patients âgés de 6 mois à moins de 18 ans et a permis
de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de 240 mg/m
2
, administrée par perfusion
intraveineuse de 30 minutes, les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.
Dans la phase II, un total de 42 patients âgés de 6 mois à 24 ans et atteints d’un sarcome d’Ewing,
d’un neuroblastome ou d’un rhabdomyosarcome en rechute ou réfractaire ont été inclus selon un plan
minimax en deux étapes de Simon afin d’évaluer l’activité antitumorale en fonction du taux de
réponse globale (TRG). Sur ces 42 patients, un patient était âgé de < 2 ans, 27 patients étaient âgés de
≥ 2 à < 12 ans, 12 patients étaient âgés de ≥ 12 à < 18 ans et 2 patients adultes étaient âgés de ≥ 18 à
24 ans.
Les patients ont reçu un traitement à la DMT d’une durée médiane de deux cycles. Sur les 41 patients
admissibles à une évaluation de l’efficacité à la phase I, un patient du groupe rhabdomyosarcome
(N = 14) a présenté une réponse partielle (RP) confirmée, se traduisant par un TRG de 7,1 % (IC à
95 % : 0,2, 33,9). Aucune réponse complète (RC) confirmée ni aucune RP n’ont été observée ni dans
le groupe sarcome d’Ewing (N = 13) ni dans le groupe neuroblastome (N = 14). Aucun des bras de
traitement n’est passé à la phase II, car le protocole définissait une exigence de ≥ 2 patients présentant
une réponse confirmée, et cette exigence n’a pas été satisfaite.
La médiane de survie globale, qui tient compte de la période de suivi à un an, était de 32,1 semaines
pour le groupe sarcome d’Ewing (IC à 95 % de 21,4 à 72,9), de 32,0 semaines pour le groupe
neuroblastome (IC à 95 % de 12 à non établi) et de 19,6 semaines pour le groupe rhabdomyosarcome
(IC à 95 % de 4 à 25,7).
Le profil de sécurité global d’Abraxane chez les patients pédiatriques était conforme avec le profil de
sécurité connu d’Abraxane chez l’adulte (voir rubrique 4.8). Ces résultats ont conduit à la conclusion
qu’Abraxane en monothérapie n’apporte pas un bénéfice significatif en termes d’activité clinique ou
de survie qui justifierait la poursuite de son développement pour la population pédiatrique.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du paclitaxel total suite à des perfusions de 30 et de 180 minutes d’Abraxane à
des doses allant de 80 à 375 mg/m
2
a été mesurée au cours d’études cliniques. L’exposition au
paclitaxel (AUC) augmentait linéairement de 2 653 à 16 736 ng.h/mL après l’administration de doses
allant de 80 à 300 mg/m
2
.
Lors d’une étude menée chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé, les
caractéristiques pharmacocinétiques du paclitaxel suite à l’administration d’Abraxane par voie
intraveineuse à la dose de 260 mg/m
2
en perfusion de 30 minutes ont été comparées avec celles
obtenues suite à la perfusion de 175 mg/m
2
de paclitaxel avec solvant administrée en 3 heures. Selon
une analyse pharmacocinétique non compartimentale, la clairance plasmatique du paclitaxel mesurée
sous Abraxane était plus importante (43 %) que celle suivant l’injection de paclitaxel avec solvant et
son volume de distribution était également plus élevé (53 %). Aucune différence n’a été observée
dans les demi-vies d’élimination terminale.
Lors d’une étude à doses répétées chez 12 patients recevant Abraxane par voie intraveineuse à la dose
de 260 mg/m
2
, la variabilité intra-patient de l’AUC était de 19 % (de 3,21 % à 37,70 %). Aucun signe
24
d’accumulation du paclitaxel n’a été observé lors des multiples cures de traitement.
Distribution
Après administration d’Abraxane chez des patients présentant des tumeurs solides, le paclitaxel est
distribué de façon égale dans les érythrocytes et dans le plasma et est fortement lié aux protéines
plasmatiques (94 %).
La liaison aux protéines du paclitaxel après administration d’Abraxane a été évaluée par ultrafiltration
dans une étude de comparaison intra-patient. La fraction de paclitaxel libre était significativement
plus élevée avec Abraxane (6,2 %) qu’avec la formulation paclitaxel-solvant (2,3 %). Par conséquent,
l’exposition au paclitaxel non lié a été plus importante avec Abraxane qu’avec la formulation
paclitaxel-solvant, malgré une exposition totale comparable. Cela pourrait s’expliquer par le fait que
le paclitaxel n’est pas piégé dans les micelles de Cremophor EL comme avec la formulation
paclitaxel-solvant. Selon la littérature, les études effectuées in vitro sur des protéines sériques
humaines (utilisant des concentrations de paclitaxel allant de 0,1 à 50 µg/mL) indiquent que le taux de
liaison protéique du paclitaxel n’est pas modifié en présence de cimétidine, de ranitidine, de
dexaméthasone ou de diphénhydramine.
Selon l’analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution total est d’environ
1 741 litres ; le grand volume de distribution indique une distribution extravasculaire et/ou une
fixation tissulaire importantes du paclitaxel.
Biotransformation et élimination
Selon l’analyse de la littérature, les études menées in vitro sur des microsomes de foie humain et
différentes coupes de tissu indiquent que le paclitaxel est principalement métabolisé en
6-hydroxypaclitaxel et en deux métabolites mineurs, 3’-p-hydroxypaclitaxel et 6-
3’-p-dihydroxypaclitaxel. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement
par les isoenzymes CYP2C8, CYP3A4 et de façon concomitante par CYP2C8 et CYP3A4.
Chez des patients atteints d’un cancer du sein métastatique, après une perfusion de 30 minutes
d’Abraxane à la dose de 260 mg/m
2
, la valeur moyenne de l’excrétion urinaire cumulée de substance
active sous forme inchangée s’élevait à 4 % de la dose totale administrée, avec moins de 1 % sous
forme de métabolites 6-hydroxypaclitaxel et 3’-p-hydroxypaclitaxel, ce qui indique l’importance de
la clairance non rénale. Le paclitaxel est éliminé principalement par métabolisme hépatique et
excrétion biliaire.
Dans l’éventail de doses cliniques allant de 80 à 300 mg/m
2
, la clairance plasmatique moyenne du
paclitaxel est de 13 à 30 l/h/m² et la demi-vie terminale moyenne de 13 à 27 heures.
Insuffisance hépatique
L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de population d’Abraxane a été étudié
chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé. Cette analyse incluait des patients
ayant une fonction hépatique normale (n = 130) et des patients présentant une insuffisance hépatique
préexistante légère (n = 8), modérée (n = 7) ou sévère (n = 5) (selon les critères du Organ Dysfunction
Working Group du NCI). Les résultats montrent que l’insuffisance hépatique légère (bilirubine totale
> 1 et ≤ 1,5 x LNS) n’a pas d’effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du paclitaxel.
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 et ≤ 3 x LNS) ou
sévère (bilirubine totale > 3 et ≤ 5 x LNS), la vitesse d’élimination maximale du paclitaxel est
diminuée de 22 % à 26 % et l’AUC moyenne augmentée d’environ 20 % par rapport aux patients
ayant une fonction hépatique normale. L’insuffisance hépatique n’a pas d’effet sur la C
max
moyenne
du paclitaxel. De plus, l’élimination du paclitaxel présente une corrélation inverse avec la bilirubine
totale et une corrélation positive avec l’albuminémie.
La modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique indique qu’il n’y a pas de corrélation entre
la fonction hépatique (indiquée par le taux initial d’albumine ou de bilirubine totale) et la neutropénie
après ajustement pour l’exposition à Abraxane.
25
Il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients ayant un taux de bilirubine totale
> 5 x LNS ni chez les patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas métastatique (voir
rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
L’analyse pharmacocinétique de population incluait des patients ayant une fonction rénale normale
(n = 65) et des patients présentant une insuffisance rénale préexistante légère (n = 61), modérée
(n = 23) ou sévère (n = 1) (conformément aux critères 2010 du projet de ligne directrice Draft
guidance de la FDA). L’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 et
< 90 mL/min) n’a pas d’effet cliniquement important sur la vitesse d’élimination maximale et
l’exposition systémique (AUC et C
max
) du paclitaxel. Les données pharmacocinétiques ne sont pas
suffisantes chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère et il n’existe pas de données chez les
patients présentant une insuffisance rénale terminale.
Sujets âgés
L’analyse pharmacocinétique de population d’Abraxane incluait des patients âgés de 24 à 85 ans ; elle
montre que l'âge n’a pas d’influence significative sur la vitesse d’élimination maximale et l’exposition
systémique (AUC et C
max
) du paclitaxel.
Une modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique utilisant les données de 125 patients
présentant des tumeurs solides avancées indiquent que les patients âgés de ≥ 65 ans peuvent être plus
susceptibles de développer une neutropénie pendant le premier cycle de traitement, bien que l'âge
n’ait pas d’effet sur l’exposition plasmatique au paclitaxel.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du paclitaxel après une administration intraveineuse de 30 minutes à des doses
de 120 mg/m
2
à 270 mg/m
2
a été déterminée chez 64 patients (2 à ≤ 18 ans) dans la phase I d’une
étude de phase I/II menée chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides en rechute ou
réfractaires. Après une augmentation de la dose de 120 à 270 mg/m
2
, l’AUC
(0-inf)
et la C
max
moyennes
du paclitaxel variaient respectivement de 8 867 à 14 361 ng.h/ml et de 3 488 à 8 078 ng/ml.
Les valeurs d’exposition au médicament maximales normalisées en fonction de la dose étaient
comparables dans la gamme de doses étudiées ; cependant, les valeurs d’exposition au médicament
totales normalisées en fonction de la dose étaient comparables uniquement entre 120 mg/m
2
et
240 mg/m
2
, avec l’AUC
∞
normalisée en fonction de la dose la plus basse pour le niveau de dose de
270 mg/m
2
. À la DMT de 240 mg/m
2
, la clairance moyenne était de 19,1 l/h et la demi-vie terminale
moyenne était de 13,5 heures.
Chez les enfants et les adolescents, l’exposition au paclitaxel augmentait avec l’administration de
doses plus élevées et les expositions hebdomadaires au médicament étaient plus élevées que chez les
patients adultes.
Autres facteurs intrinsèques
Les analyses pharmacocinétiques de population d’Abraxane indiquent que le sexe, l’origine ethnique
(Asiatiques versus Blancs) et le type de tumeur solide n’ont pas d’effet cliniquement important sur
l’exposition systémique (AUC et C
max
) du paclitaxel. L’AUC du paclitaxel est diminuée d’environ
25 % chez les patients pesant 50 kg par rapport aux patients pesant 75 kg. La pertinence clinique de
cette observation est incertaine.
5.3 Données de sécurité préclinique
Le potentiel cancérogène du paclitaxel n’a pas été étudié. Cependant, selon les données publiées dans
la littérature, le paclitaxel est un agent potentiellement cancérogène et génotoxique aux doses utilisées
en clinique en raison de son mécanisme d’action pharmacodynamique. Le paclitaxel s’est révélé
clastogène in vitro (aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains) et in vivo (test du
micronucleus chez les souris). Le paclitaxel s’est révélé génotoxique in vivo (test du micronucleus
chez les souris) mais ne s’est pas révélé mutagène dans le test d’Ames ni dans celui de mutation
26
génique directe dans des cellules d’ovaire de hamster chinois/hypoxanthine guanine phosphoribosyl-
transférase (CHO/HGPRT).
Le paclitaxel administré à des doses inférieures à la dose thérapeutique humaine est associé à une
baisse de la fertilité lorsqu’il est administré avant et pendant la période d’accouplement chez des rats
mâles et femelles et à une fœtotoxicité chez le rat. Les études effectuées chez l’animal ont montré des
effets toxiques, non réversibles sur les organes reproductifs mâles à des niveaux d’exposition
similaires à ceux observés en clinique.
Le paclitaxel et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de rates allaitantes. Après administration
intraveineuse de paclitaxel radiomarqué à des rates aux jours 9 et 10 du postpartum, les concentrations
de radioactivité dans le lait étaient plus élevées que dans le plasma et ont diminué parallèlement aux
concentrations plasmatiques.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Solution d’albumine humaine (contenant du caprylate de sodium et du N-acétyl-L-tryptophan).
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
Flacons non ouverts
3 ans
Stabilité de la dispersion reconstituée dans le flacon
La stabilité physico-chimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 24 heures à une
température comprise entre 2 °C et 8 °C dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
Stabilité de la dispersion reconstituée dans la poche pour perfusion
La stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pour une période allant jusqu’à 24 heures à
une température comprise entre 2 °C et 8 °C, suivie d’une période de 4 heures à 25 °C, à l’abri de la
lumière.
Cependant, du point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution et de
remplissage des poches pour perfusion n’exclue les risques de contamination microbienne, le produit
doit être utilisé immédiatement après la reconstitution et le remplissage des poches pour perfusion.
S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation du produit reconstitué
relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
La durée totale de conservation combinée du médicament reconstitué dans le flacon et dans la poche
pour perfusion, lorsqu’il est réfrigéré et à l’abri de la lumière est de 24 heures. Ensuite, le médicament
peut être conservé dans la poche pour perfusion pendant 4 heures à une température inférieure à
25 °C.
6.4 Précautions particulières de conservation
Flacons non ouverts
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Ni la congélation, ni la
réfrigération n’affectent de manière indésirable la stabilité du produit. Pas de précautions particulières
27
de conservation concernant la température.
Dispersion reconstituée
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon de 50 mL (verre de type 1) avec bouchon en caoutchouc (butyle), muni d’une capsule de type
flip-off (aluminium), contenant 100 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à
l’albumine.
Flacon de 100 mL (verre de type 1) avec bouchon en caoutchouc (butyle), muni d’une capsule de type
flip-off (aluminium), contenant 250 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à
l’albumine.
Boîte d’un flacon.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Précautions à prendre pour la préparation et l’administration
Le paclitaxel est un produit anticancéreux cytotoxique et, comme avec tout composé potentiellement
toxique, Abraxane doit être manipulé avec prudence. Il est recommandé de porter des gants, des
lunettes et des vêtements de protection. En cas de contact de la dispersion avec la peau, laver la peau
immédiatement et abondamment avec de l’eau et du savon. En cas de contact avec les muqueuses,
rincer abondamment avec de l’eau. Abraxane doit être dilué et administré par un personnel
expérimenté, formé à la manipulation d’agents cytotoxiques. Les femmes enceintes de l’équipe
soignante ne doivent pas manipuler Abraxane.
En raison du risque d’extravasation, il est conseillé de surveiller attentivement le site de perfusion afin
de déceler toute infiltration éventuelle durant l’administration du médicament. Le fait de limiter la
durée de la perfusion d’Abraxane à 30 minutes, conformément aux instructions, permet de réduire le
risque de réactions associées à la perfusion.
Reconstitution et administration du produit
Abraxane est commercialisé sous forme de poudre lyophilisée stérile à reconstituer avant utilisation.
Après reconstitution, chaque mL de dispersion contient 5 mg de paclitaxel dans une formulation de
nanoparticules liées à l’albumine.
Flacon de 100 mg : à l’aide d’une seringue stérile, injecter lentement (au moins 1 minute) 20 mL de
solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) dans un flacon d’Abraxane.
Flacon de 250 mg : à l’aide d’une seringue stérile, injecter lentement (au moins 1 minute) 50 mL de
solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) dans un flacon d’Abraxane.
La solution de chlorure de sodium doit être dirigée vers la paroi interne du flacon. Afin d’éviter tout
risque de formation de mousse, la solution de chlorure de sodium ne doit pas être injectée directement
dans la poudre.
Une fois l’ajout terminé, le flacon doit être maintenu en position verticale pendant au moins 5 minutes
afin de permettre la mouillabilité adéquate de la poudre lyophilisée. Ensuite, tourner délicatement
et/ou retourner le flacon lentement pendant au moins 2 minutes jusqu’à la remise en dispersion
complète de toute la poudre lyophilisée. Éviter toute formation de mousse. En cas de formation de
mousse ou d’agrégats, maintenir le flacon en position verticale pendant au moins 15 minutes jusqu’à
leur disparition.
La dispersion reconstituée doit avoir un aspect laiteux et homogène, sans précipité visible. Des
agrégats de dispersion reconstituée peuvent se former. En cas de présence de précipités ou d’agrégats,
28
le flacon doit être à nouveau délicatement retourné afin d’assurer la remise en dispersion complète
avant utilisation.
Inspecter la dispersion contenue dans le flacon pour vérifier l’absence de toute particule de matière.
Ne pas administrer la dispersion reconstituée si des particules de matière sont observées dans le
flacon.
Calculer le volume total de dispersion à 5 mg/mL correspondant à la dose requise pour le patient et
injecter la quantité appropriée d’Abraxane reconstitué dans une poche pour perfusion vide, stérile, en
PVC ou non.
L’utilisation de dispositifs médicaux contenant de l’huile de silicone comme lubrifiant (c’est-à-dire,
seringues et poches IV) pour reconstituer et administrer Abraxane peut entraîner la formation de
filaments protéiques. Administrer Abraxane à l’aide d’un set de perfusion muni d’un filtre de 15 μm,
afin d’éviter l’administration de ces filaments. L’utilisation d’un filtre de 15 µm élimine les filaments
et ne modifie pas les propriétés physiques ou chimiques du produit reconstitué.
L’utilisation de filtres dont la taille des pores est inférieure à 15 μm peut provoquer une obturation de
ces filtres.
L’utilisation de poches plastiques ou de systèmes de perfusion sans phtalate de di-2-éthylhexyle
(DEHP) n’est pas nécessaire pour préparer ou administrer Abraxane.
Après l’administration d’Abraxane, il est recommandé de rincer la tubulure avec une solution
injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) afin de garantir l’administration de la dose
complète.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/428/001
EU/1/07/428/002
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 11 janvier 2008
Date du dernier renouvellement : 14 janvier 2013
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
30
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
31
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Pays-Bas
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
32
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
33
A. ÉTIQUETAGE
34
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Boîte
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Abraxane 5 mg/mL poudre pour dispersion injectable pour perfusion
paclitaxel
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 100 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à
l’albumine.
Après reconstitution, chaque mL de dispersion contient 5 mg de paclitaxel dans une formulation de
nanoparticules liées à l’albumine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : solution d’albumine humaine (contenant du caprylate de sodium et du N-acétyl-L-
tryptophan).
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour dispersion injectable pour perfusion.
1 flacon
100 mg/20 mL
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Abraxane ne doit pas être remplacé par d’autres formulations de paclitaxel, ni être utilisé à leur place.
35
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Flacons non ouverts : conserver le flacon dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
Dispersion reconstituée : elle peut être conservée au réfrigérateur à une température comprise entre
2 °C et 8 °C pendant 24 heures, soit dans le flacon, soit dans une poche pour perfusion, à l’abri de la
lumière. La durée totale de conservation combinée du médicament reconstitué dans le flacon et dans
la poche pour perfusion, lorsqu’il est réfrigéré et à l’abri de la lumière est de 24 heures. Ensuite, le
médicament peut être conservé dans la poche pour perfusion pendant 4 heures à une température
inférieure à 25 °C.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/428/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
36
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
37
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Flacon
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Abraxane 5 mg/mL poudre pour dispersion injectable pour perfusion
paclitaxel
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 100 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à
l’albumine.
Après reconstitution, chaque mL de dispersion contient 5 mg de paclitaxel.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : solution d’albumine humaine (contenant du caprylate de sodium et du N-acétyl-L-
tryptophan).
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour dispersion injectable pour perfusion.
1 flacon
100 mg/20 mL
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
38
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Flacons non ouverts : conserver le flacon dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/428/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
39
NN
40
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Boîte
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Abraxane 5 mg/mL poudre pour dispersion injectable pour perfusion
paclitaxel
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 250 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à
l’albumine.
Après reconstitution, chaque mL de dispersion contient 5 mg de paclitaxel dans une formulation de
nanoparticules liées à l’albumine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : solution d’albumine humaine (contenant du caprylate de sodium et du N-acétyl-L-
tryptophan).
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour dispersion injectable pour perfusion.
1 flacon
250 mg/50 mL
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Abraxane ne doit pas être remplacé par d’autres formulations de paclitaxel, ni être utilisé à leur place.
41
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Flacons non ouverts : conserver le flacon dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
Dispersion reconstituée : elle peut être conservée au réfrigérateur à une température comprise entre
2 °C et 8 °C pendant 24 heures, soit dans le flacon, soit dans une poche pour perfusion, à l’abri de la
lumière. La durée totale de conservation combinée du médicament reconstitué dans le flacon et dans
la poche pour perfusion, lorsqu’il est réfrigéré et à l’abri de la lumière est de 24 heures. Ensuite, le
médicament peut être conservé dans la poche pour perfusion pendant 4 heures à une température
inférieure à 25 °C.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/428/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
42
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
43
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Flacon
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Abraxane 5 mg/mL poudre pour dispersion injectable pour perfusion
paclitaxel
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 250 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à
l’albumine.
Après reconstitution, chaque mL de dispersion contient 5 mg de paclitaxel.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : solution d’albumine humaine (contenant du caprylate de sodium et du N-acétyl-L-
tryptophan).
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour dispersion injectable pour perfusion.
1 flacon
250 mg/50 mL
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
44
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Flacons non ouverts : conserver le flacon dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/428/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
45
NN
46
B. NOTICE
47
Notice : Information de l’utilisateur
Abraxane 5 mg/mL poudre pour dispersion injectable pour perfusion
paclitaxel
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Abraxane et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Abraxane
3. Comment utiliser Abraxane
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Abraxane
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Abraxane et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce que Abraxane
Abraxane contient la substance active paclitaxel, liée à l’albumine, une protéine humaine, sous la
forme de particules minuscules appelées nanoparticules. Le paclitaxel appartient à une classe de
médicaments appelés « taxanes » qui sont utilisés dans le traitement du cancer.
le paclitaxel est le composant anticancéreux ; il agit en empêchant les cellules cancéreuses de se
diviser, ce qui entraîne la mort des cellules ;
l’albumine est le composant qui facilite la dissolution du paclitaxel dans le sang et son passage
à travers la paroi des vaisseaux sanguins jusqu’à la tumeur. Cela signifie que d’autres produits
chimiques qui peuvent provoquer des effets indésirables engageant le pronostic vital ne sont pas
nécessaires. Ces effets indésirables sont beaucoup moins fréquents avec Abraxane.
Dans quel cas Abraxane est-il utilisé
Abraxane est utilisé dans le traitement des types de cancers suivants :
Cancer du sein
Cancer du sein qui s’est étendu à d’autres régions du corps (appelé cancer du sein
« métastatique »).
Abraxane est utilisé dans le traitement du cancer du sein métastatique : après l’échec d’au
moins un autre traitement et si les traitements contenant une classe de médicaments appelés
« anthracyclines » ne vous conviennent pas.
Les patients atteints d’un cancer du sein métastatique qui ont reçu Abraxane après l’échec d’un
autre traitement ont été plus susceptibles de présenter une réduction de la taille de la tumeur et
ont survécu plus longtemps que les patients qui avaient reçu un autre traitement.
Cancer du pancréas
Abraxane est utilisé en association avec un médicament appelé gemcitabine dans le traitement
du cancer du pancréas métastatique. Chez les patients atteints d’un cancer du pancréas
métastatique (cancer du pancréas qui s’est étendu à d’autres régions du corps) qui ont reçu
Abraxane avec la gemcitabine dans une étude clinique ont survécu plus longtemps que les
patients qui avaient seulement reçu la gemcitabine.
48
Cancer bronchique
Abraxane est également utilisé en association avec un médicament appelé carboplatine dans le
traitement du cancer bronchique le plus courant, appelé « cancer bronchique non à petites
cellules ».
Abraxane est utilisé dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules lorsque la
chirurgie ou la radiothérapie ne conviennent pas pour traiter la maladie.
2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Abraxane
N’utilisez jamais Abraxane
si vous êtes allergique au paclitaxel ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6),
si vous allaitez,
si vous avez un taux de globules blancs bas (taux de neutrophiles < 1 500/mm
3
- votre médecin
vous conseillera à ce sujet).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant d’utiliser Abraxane
en cas d’insuffisance de la fonction rénale ;
si vous avez des troubles hépatiques graves ;
si vous avez des problèmes cardiaques.
Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous présentez l’un de ces états pendant le traitement
par Abraxane. Votre médecin pourra décider d’interrompre le traitement ou de réduire la dose.
si vous présentez des ecchymoses (« bleus ») ou saignements inhabituels ou des signes
d’infection tels qu’un mal de gorge ou de la fièvre ;
si vous ressentez un engourdissement, des picotements, des fourmillements, une sensibilité au
toucher ou une faiblesse musculaire ;
si vous présentez des troubles respiratoires tels qu’un essoufflement ou une toux sèche.
Enfants et adolescents
Abraxane est destiné uniquement aux adultes et ne doit pas être pris par des enfants et des adolescents
âgés de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Abraxane
Informez votre médecin si vous prenez ou avez récemment pris tout autre médicament. Cela inclut les
médicaments obtenus sans ordonnance, y compris les médicaments à base de plantes, car Abraxane
peut modifier la façon dont certains autres médicaments agissent. De même, certains autres
médicaments peuvent modifier la façon dont Abraxane agit.
Faites attention et informez votre médecin si vous recevez Abraxane en même temps que l’un des
médicaments suivants :
des médicaments utilisés pour traiter les infections (antibiotiques tels qu’érythromycine,
rifampicine, etc. ; si vous ne savez pas de façon certaine que le médicament que vous prenez est
un antibiotique, demandez à votre médecin, à votre infirmier/ère ou à votre pharmacien), y
compris les médicaments utilisés pour traiter les infections fongiques (par exemple
kétoconazole)
des médicaments utilisés pour stabiliser l’humeur, parfois appelés également antidépresseurs
(par exemple fluoxétine)
des médicaments utilisés pour traiter les crises convulsives (épilepsie) (par exemple
carbamazépine, phénytoïne)
des médicaments utilisés pour faire diminuer les taux de lipides dans le sang (par exemple
gemfibrozil)
des médicaments utilisés pour traiter les brûlures d’estomac ou les ulcères gastriques (par
exemple cimétidine)
des médicaments utilisés dans le traitement de l’infection par le VIH et du SIDA (par exemple
49
ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, éfavirenz, névirapine)
un médicament appelé clopidogrel, utilisé pour prévenir la formation de caillots de sang.
Grossesse, allaitement et fertilité
Le paclitaxel peut causer de sérieuses malformations congénitales et ne doit donc pas être utilisé si
vous êtes enceinte. Un test de grossesse sera prévu par votre médecin avant de débuter le traitement
par Abraxane.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
jusqu’à 1 mois après l’arrêt du traitement.
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Abraxane car on ne sait pas si la substance active,
le paclitaxel, passe dans le lait maternel.
Les hommes traités par Abraxane doivent utiliser une méthode de contraception efficace et éviter de
concevoir un enfant pendant le traitement et jusqu’à six mois après l’arrêt du traitement. De plus,
avant de commencer un traitement, il est conseillé aux hommes de se renseigner sur les procédures de
conservation de sperme du fait du risque potentiel de stérilité irréversible lié au traitement.
Demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Certains patients peuvent ressentir une fatigue ou des étourdissements après l’administration
d’Abraxane. Si c’est votre cas, vous ne devez pas conduire ni utiliser des outils ou machines.
Si vous prenez d’autres médicaments dans le cadre de votre traitement, demandez conseil à votre
médecin en ce qui concerne la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.
Abraxane contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 100 mg, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment utiliser Abraxane
Abraxane vous sera administré par un médecin ou un personnel infirmier par perfusion intraveineuse.
La dose que vous recevrez est calculée en fonction de votre surface corporelle et de vos résultats
sanguins. La dose habituelle dans le traitement du cancer du sein est de 260 mg/m
2
de surface
corporelle administrée en 30 minutes. La dose habituelle dans le traitement du cancer du pancréas
avancé est de 125 mg/m
2
de surface corporelle administrée en 30 minutes. La dose habituelle dans le
traitement du cancer bronchique non à petites cellules est de 100 mg/m
2
de surface corporelle,
administrée en 30 minutes.
Quelle sera la fréquence d’administration d’Abraxane ?
Dans le traitement du cancer du sein métastatique, Abraxane est généralement administré une fois
toutes les trois semaines (le jour 1 d’un cycle de 21 jours).
Dans le traitement du cancer du pancréas avancé, Abraxane est administré les jours 1, 8 et 15 de
chaque cycle de 28 jours et la gemcitabine est administrée immédiatement après Abraxane.
Dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules, Abraxane est administré une fois par
semaine (c’est-à-dire les jours 1, 8 et 15 d’un cycle de 21 jours), avec le carboplatine qui est
administré une fois toutes les trois semaines (c’est-à-dire seulement le jour 1 de chaque cycle de
21 jours), immédiatement après l’administration de la dose d’Abraxane.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre infirmier/ère.
50
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables très fréquents ci-dessous peuvent affecter plus de 1 patient sur 10 :
Perte de cheveux (dans la majorité des cas, elle est survenue moins d’un mois après le début du
traitement par Abraxane. Lorsqu’elle se produit, la perte de cheveux est prononcée (plus de
50 % des cheveux) chez la majorité des patients)
Éruptions cutanées
Diminution anormale du nombre de certains types de globules blancs (neutrophiles,
lymphocytes ou leucocytes) dans le sang
Insuffisance de globules rouges
Réduction du nombre de plaquettes dans le sang
Effet sur les nerfs périphériques (douleur, engourdissement, picotements et fourmillements ou
perte de sensibilité)
Douleurs articulaires
Douleurs musculaires
Nausées, diarrhée, constipation, douleur dans la bouche, perte d’appétit
Vomissements
Faiblesse et fatigue, fièvre
Déshydratation, troubles du goût, perte de poids
Taux faible de potassium dans le sang
Dépression, troubles du sommeil
Maux de tête
Frissons
Difficultés pour respirer
Étourdissements
Gonflement des muqueuses et des tissus mous
Augmentation des enzymes hépatiques
Douleurs dans les extrémités
Toux
Douleur abdominale
Saignements de nez
Les effets indésirables fréquents peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10 :
Démangeaisons, peau sèche, troubles de l’ongle
Infection, fièvre avec diminution du nombre d’un type de globules blancs (neutrophiles) dans le
sang, rougeur, muguet, infection grave du sang qui peut être causée par la baisse du nombre de
globules blancs
Diminution du nombre de toutes les cellules sanguines
Douleur dans la poitrine ou la gorge
Indigestion, gêne abdominale
Congestion nasale
Douleurs au niveau du dos, douleurs osseuses
Diminution de la coordination musculaire ou difficulté à lire, augmentation ou diminution des
larmes, perte des cils
Changement de la fréquence cardiaque ou du rythme cardiaque, insuffisance cardiaque
Diminution ou augmentation de la pression artérielle
Rougeur ou gonflement au site d’insertion de l’aiguille
Anxiété
Infection pulmonaire
Infection urinaire
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Occlusion intestinale, colite (inflammation du gros intestin), inflammation des voies biliaires
Insuffisance rénale aiguë
Augmentation du taux de bilirubine dans le sang
Expectoration de sang en toussant
Sécheresse buccale, difficultés pour avaler
Faiblesse musculaire
Vision trouble
Les effets indésirables peu fréquents peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100 :
Prise de poids, augmentation du taux de lactate déshydrogénase dans le sang, insuffisance de la
fonction rénale, augmentation du taux de glucose et du taux de phosphore dans le sang
Diminution ou absence des réflexes, mouvements involontaires, douleur d’origine nerveuse,
syncope, vertiges posturaux, tremblements, paralysie faciale
Irritation des yeux, douleurs oculaires, rougeurs des yeux, démangeaison des yeux, vision
double, baisse de la vision, ou vision d’éclairs de lumière, vision trouble due à un gonflement de
la rétine (œdème maculaire cystoïde)
Douleur de l’oreille, bourdonnements d’oreille
Toux productive, souffle court lors de la marche ou en montant les escaliers, écoulement nasal
ou sécheresse nasale, diminution des bruits respiratoires, épanchement pleural, extinction de
voix, formation de caillots de sang dans les poumons, gorge sèche
Flatulences (« gaz »), crampes d’estomac, ulcération et douleur des gencives, hémorragie rectale
Mictions douloureuses, mictions fréquentes, sang dans les urines, incontinence urinaire
Ongles douloureux, ongles sensibles, perte des ongles, urticaire, douleur cutanée, réaction de
photosensibilité, couleur anormale de la peau, augmentation de la transpiration, sueurs
nocturnes, taches blanches sur la peau, plaies, gonflement du visage
Baisse du taux de phosphore dans le sang, rétention d’eau, baisse du taux d’albumine dans le
sang, soif, baisse du taux de calcium, de sucre et de sodium dans le sang
Douleur et gonflement dans le nez, infections cutanées, infection causée par le cathéter
Contusion
Douleur au site de la tumeur, nécrose tumorale
Diminution de la pression artérielle en passant en position debout (hypotension orthostatique),
froid aux mains et aux pieds
Difficulté à la marche, gonflement
Réaction allergique
Insuffisance hépatique, augmentation de la taille du foie
Douleurs au sein
Agitation
Petits saignements sous la peau dus à des caillots sanguins
Affection se manifestant par une destruction des globules rouges et une insuffisance rénale
aiguë
Les effets indésirables rares peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000 :
Réaction cutanée à un autre agent ou inflammation des poumons suite à la radiothérapie
Caillot sanguin
Pouls très ralenti, crise cardiaque
Fuite de médicament en dehors de la veine
Anomalie du système de conduction électrique du cœur (bloc auriculo-ventriculaire)
Les effets indésirables très rares peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10 000 :
Inflammation / éruption graves de la peau et des muqueuses (syndrome de Stevens-Johnson,
nécrolyse épidermique toxique (NET))
Effets indésirables dont la fréquence est indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles) :
Durcissement/épaississement de la peau (sclérodermie).
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Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Abraxane
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Flacons non ouverts : conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Suite à la première reconstitution, la dispersion doit être utilisée immédiatement. Si elle n’est pas
utilisée immédiatement, la dispersion peut être conservée jusqu’à 24 heures au réfrigérateur à une
température comprise entre 2 °C et 8 °C, le flacon conservé dans l’emballage d’origine, à l’abri de la
lumière.
La dispersion reconstituée dans une poche pour perfusion peut être conservée jusqu’à 24 heures dans
le réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, à l’abri de la lumière.
La durée totale de conservation combinée du médicament reconstitué dans le flacon et dans la poche
pour perfusion, lorsqu’il est réfrigéré et à l’abri de la lumière est de 24 heures. Ensuite, le médicament
peut être conservé dans la poche pour perfusion pendant 4 heures à une température inférieure à
25 °C.
Il est de la responsabilité de votre médecin ou de votre pharmacien d’éliminer de façon appropriée
toute solution d’Abraxane non utilisée.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Abraxane
La substance active est le paclitaxel.
Chaque flacon contient 100 mg ou 250 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées
à l’albumine.
Après reconstitution, chaque mL de dispersion contient 5 mg de paclitaxel dans une formulation de
nanoparticules liées à l’albumine.
L’autre composant est la solution d’albumine humaine (contenant du caprylate de sodium et du N-
acétyl-L-tryptophan), voir rubrique 2 « Abraxane contient du sodium ».
Comment se présente Abraxane et contenu de l’emballage extérieur
Abraxane est une poudre blanche à jaune pour dispersion injectable pour perfusion. Abraxane est
présenté dans des flacons de verre contenant 100 mg ou 250 mg de paclitaxel dans une formulation de
nanoparticules liées à l’albumine.
Chaque boîte contient 1 flacon.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
53
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu
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Médecins ou autres professionnels de la santé
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Instructions pour l’utilisation, la manipulation et l’élimination du produit
Précautions à prendre pour la préparation et l’administration
Le paclitaxel est un produit anticancéreux cytotoxique et, comme avec tout composé potentiellement
toxique, Abraxane doit être manipulé avec prudence. Des gants, des lunettes et des vêtements de
protection doivent être utilisés. En cas de contact de la dispersion avec la peau, laver immédiatement
et abondamment avec de l’eau et du savon. En cas de contact entre Abraxane et les muqueuses, rincer
abondamment avec de l’eau. Abraxane doit être dilué et administré par un personnel expérimenté,
formé à la manipulation d’agents cytotoxiques. Les femmes enceintes de l’équipe soignante ne
doivent pas manipuler Abraxane.
En raison du risque d’extravasation, il est conseillé de surveiller attentivement le site de perfusion afin
de déceler toute infiltration éventuelle durant l’administration du médicament. Le fait de limiter la
durée de la perfusion d’Abraxane à 30 minutes, conformément aux instructions, permet de réduire le
risque de réactions associées à la perfusion.
Reconstitution du produit et administration
Abraxane doit être administré sous la supervision d’un oncologue qualifié au sein d’une unité
spécialisée dans l’administration d’agents cytotoxiques.
Abraxane est commercialisé sous forme de poudre lyophilisée stérile à reconstituer avant utilisation.
Après reconstitution, chaque mL de dispersion contient 5 mg de paclitaxel dans une formulation de
nanoparticules liées à l’albumine. La dispersion reconstituée d’Abraxane est administrée par voie
intraveineuse, à l’aide d’un set de perfusion muni d’un filtre de 15 μm.
Reconstitution du flacon de 100 mg :
À l’aide d’une seringue stérile, injecter lentement (au moins 1 minute) 20 mL de solution pour
perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) dans un flacon de 100 mg d’Abraxane.
Reconstitution du flacon de 250 mg :
À l’aide d’une seringue stérile, injecter lentement (au moins 1 minute) 50 mL de solution pour
perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) dans un flacon de 250 mg d’Abraxane.
54
La solution de chlorure de sodium doit être dirigée vers la paroi interne du flacon. Afin d’éviter tout
risque de formation de mousse, la solution de chlorure de sodium ne doit pas être injectée directement
dans la poudre.
Une fois l’ajout terminé, le flacon doit être maintenu en position verticale pendant au moins 5 minutes
afin de permettre la mouillabilité adéquate de la poudre lyophilisée. Ensuite, tourner délicatement
et/ou retourner le flacon lentement pendant au moins 2 minutes jusqu’à la remise en dispersion
complète de toute la poudre lyophilisée. Éviter toute formation de mousse. En cas de formation de
mousse ou d’agrégats, maintenir le flacon en position verticale pendant au moins 15 minutes jusqu’à
leur disparition.
La dispersion reconstituée doit avoir un aspect laiteux et homogène, sans précipité visible. Des
agrégats de dispersion reconstituée peuvent se former. En cas de présence de précipités ou d’agrégats,
le flacon doit être à nouveau délicatement retourné afin d’assurer la remise en dispersion complète
avant utilisation.
Inspecter la dispersion contenue dans le flacon pour vérifier l’absence de toute particule de matière.
Ne pas administrer la dispersion reconstituée si des particules de matière sont observées dans le
flacon.
Calculer le volume total de dispersion à 5 mg/mL correspondant à la dose requise pour le patient et
injecter la quantité appropriée d’Abraxane reconstitué dans une poche pour perfusion vide, stérile, en
PVC ou non.
L’utilisation de dispositifs médicaux contenant de l’huile de silicone comme lubrifiant (c’est-à-dire,
seringues et poches IV) pour reconstituer et administrer Abraxane peut entraîner la formation de
filaments protéiques. Administrer Abraxane à l’aide d’un set de perfusion muni d’un filtre de 15 μm,
afin d’éviter l’administration de ces filaments. L’utilisation d’un filtre de 15 µm élimine les filaments
et ne modifie pas les propriétés physiques ou chimiques du produit reconstitué.
L’utilisation de filtres dont la taille des pores est inférieure à 15 μm peut provoquer une obturation de
ces filtres.
L’utilisation de poches plastiques ou de systèmes de perfusion sans DEHP n’est pas nécessaire pour
préparer ou administrer Abraxane.
Après l’administration d’Abraxane, il est recommandé de rincer la tubulure avec une solution
injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) afin de garantir l’administration de la dose
complète.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
Stabilité
Les flacons non ouverts d’Abraxane sont stables jusqu’à la date imprimée sur l’emballage lorsque le
flacon est conservé dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. Ni la congélation, ni la
réfrigération n’affectent de manière indésirable la stabilité du produit. Pas de précautions particulières
de conservation concernant la température.
Stabilité de la dispersion reconstituée dans un flacon
La stabilité physico-chimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 24 heures à une
température comprise entre 2 °C et 8 °C dans la boîte d’origine, à l’abri de la lumière.
Stabilité de la dispersion reconstituée dans une poche pour perfusion
La stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pour une période allant jusqu’à 24 heures à
une température comprise entre 2 °C et 8 °C, suivie d’une période de 4 heures à 25 °C, à l’abri de la
lumière.
55
Cependant, du point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution et de
remplissage des poches pour perfusion n’exclue les risques de contamination microbienne, le produit
doit être utilisé immédiatement après la reconstitution et le remplissage des poches pour perfusion.
S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation du produit reconstitué
relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
La durée totale de conservation combinée du médicament reconstitué dans le flacon et dans la poche
pour perfusion, lorsqu’il est réfrigéré et à l’abri de la lumière est de 24 heures. Ensuite, le médicament
peut être conservé dans la poche pour perfusion pendant 4 heures à une température inférieure à
25 °C.
