1
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votrient 200 mg comprimés pelliculés
Votrient 400 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Votrient 200 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de pazopanib (sous forme de chlorhydrate).
Votrient 400 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de pazopanib (sous forme de chlorhydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Votrient 200 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé, rose, en forme de gélule avec GS JT gravé sur l’un des côtés.
Votrient 400 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé, blanc, en forme de gélule avec GS UHL gravé sur l’un des côtés.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Cancer du rein avancé (Renal Cell Carcinoma - RCC)
Votrient est indiqué chez l'adulte en traitement de 1
ère
ligne des Cancers du Rein avancés (RCC) et
chez les patients préalablement traités par des cytokines à un stade avancé de leur maladie.
Sarcome des tissus mous (Soft Tissue Sarcoma - STS)
Votrient est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant des sous-types histologiques
spécifiques de Sarcome des Tissus Mous (STS) avancé, qui ont été préalablement traités par
chimiothérapie au stade métastatique ou qui ont progressé dans les 12 mois suivant un traitement (neo)
adjuvant.
L'efficacité et la sécurité du pazopanib ont été uniquement établies dans certains sous-types
histologiques de STS (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement par Votrient doit être initié uniquement par un médecin expérimenté dans
l’administration de médicaments anticancéreux.
3
Posologie
Adultes
La dose de pazopanib recommandée dans le traitement du RCC ou du STS est de 800 mg une fois par
jour.
Modifications de dose
La dose devra être ajustée (diminuée ou augmentée) par paliers de 200 mg en fonction de la tolérance
individuelle au traitement afin de pouvoir gérer les effets indésirables. La dose de pazopanib ne devra
pas excéder 800 mg.
Population pédiatrique
Le pazopanib ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 2 ans en raison d'un risque
potentiel en ce qui concerne la croissance et la maturation des organes (voir rubriques 4.4 et 5.3).
La sécurité et l'efficacité du pazopanib chez les enfants âgés de 2 à 18 ans n'ont pas encore été établies.
Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune
recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Sujets âgés
Les données concernant l’utilisation du pazopanib chez les patients âgés de 65 ans et plus sont
limitées. Dans les études avec le pazopanib dans le RCC, globalement aucune différence cliniquement
significative n’a été observée concernant la sécurité du pazopanib entre les sujets de plus de 65 ans et
les plus jeunes. L’expérience clinique n’a pas mis en évidence de différence de réponses entre les
patients âgés et les plus jeunes, cependant une plus grande sensibilité chez certains patients âgés ne
peut être exclue.
Insuffisance rénale
Il est peu probable qu’une insuffisance rénale ait un effet cliniquement significatif sur la
pharmacocinétique du pazopanib au vu de la faible excrétion rénale du pazopanib et de ses métabolites
(voir rubrique 5.2). Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients ayant
une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min. Il est conseillé d’être prudent chez les patients
ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min étant donné qu’aucune donnée n’est
disponible avec le pazopanib dans cette population de patients.
Insuffisance hépatique
Les recommandations posologiques pour les patients ayant une insuffisance hépatique ont été établies
à partir d’études de pharmacocinétique réalisées avec le pazopanib chez des patients présentant des
degrés variables de dysfonction hépatique (voir rubrique 5.2). Tous les patients doivent avoir des tests
de la fonction hépatique, avant l’instauration puis pendant le traitement par pazopanib, afin de
déterminer la présence d’une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4). L’administration du
pazopanib aux patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée doit être envisagée avec
prudence et impose un suivi attentif de la tolérance au traitement. Huit cents milligrammes de
pazopanib une fois par jour constitue la posologie recommandée chez les patients présentant de légères
anomalies du bilan hépatique sérique (définies, soit par un taux normal de bilirubine associé à une
augmentation, quel qu’en soit le degré, du taux d’alanine aminotransférase (ALAT), soit par une
augmentation du taux de bilirubine (bilirubine directe > 35 %) jusqu’à 1,5 fois la limite supérieure de
la normale (LSN), indépendamment du taux d'ALAT). Une dose réduite de pazopanib à 200 mg une
fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée
(définie par une augmentation du taux de bilirubine > 1,5 à 3 x LSN, indépendamment du taux
d'ALAT) (voir rubrique 5.2).
Le pazopanib est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (définie
par une bilirubine totale > 3 x LSN indépendamment du taux d'ALAT).
Voir la rubrique 4.4 pour la surveillance hépatique et les modifications de la dose chez les patients
4
ayant une hépatotoxicité d’origine médicamenteuse.
Mode d’administration
Le pazopanib est utilisé par voie orale. Il doit être pris sans nourriture, au moins une heure avant ou
deux heures après un repas (voir rubrique 5.2). Les comprimés pelliculés doivent être pris entiers avec
de l’eau et non cassés ou écrasés (voir rubrique 5.2).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Effets hépatiques
Des cas d’insuffisance hépatique (incluant des décès) ont été rapportés au cours de l’utilisation du
pazopanib. L’administration du pazopanib aux patients présentant une insuffisance hépatique légère à
modérée doit être envisagée avec prudence et étroitement surveillée. Huit cents milligrammes de
pazopanib une fois par jour constitue la posologie recommandée chez les patients présentant de légères
anomalies du bilan hépatique sérique (soit une bilirubine normale et une élévation du taux d'ALAT,
quel qu'en soit le degré, ou une augmentation de la bilirubine jusqu'à 1,5 x LSN indépendamment du
taux d'ALAT). Une dose réduite de pazopanib à 200 mg une fois par jour est recommandée chez les
patients présentant une insuffisance hépatique modérée (augmentation de la bilirubine > 1,5 à 3 x LSN
indépendamment du taux d'ALAT) (voir rubriques 4.2 et 5.2). Le pazopanib n'est pas recommandé
chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 x LSN
indépendamment du taux d'ALAT) (voir rubriques 4.2 et 5.2). Chez ces patients, après administration
d'une dose de 200 mg, l'exposition au pazopanib est nettement réduite, bien que cette exposition soit
très variable, avec des valeurs considérées comme insuffisantes pour obtenir un effet clinique
pertinent.
Dans les études cliniques avec le pazopanib, des augmentations des transaminases sériques (ALAT,
aspartate aminotransférase [ASAT]) et de la bilirubine ont été observées (voir rubrique 4.8). Dans la
majorité des cas, des augmentations isolées des ALAT et des ASAT ont été rapportées, sans élévation
concomitante des phosphatases alcalines ou de la bilirubine. Les patients âgés de plus de 60 ans
peuvent être plus à risque de présenter une augmentation légère (> 3 x LSN) à sévère (> 8 x LSN) des
ALAT. Les patients porteurs de l’allèle HLA-B*5701 ont également un risque accru d’élévations des
ALAT associées au pazopanib. La fonction hépatique doit être surveillée chez tous les sujets recevant
du pazopanib, quels que soient le génotype ou l’âge (voir rubrique 5.1).
Les tests hépatiques sériques doivent être réalisés avant l’instauration du traitement par pazopanib, aux
semaines 3, 5, 7 et 9, puis au 3
ème
et au 4
ème
mois du traitement, avec des examens complémentaires en
fonction de l’état clinique du patient. Il conviendra de maintenir un examen périodique après le 4
ème
mois.
5
Voir le Tableau 1 pour les recommandations d’adaptation posologique chez les patients dont les
valeurs initiales de la bilirubine totale sont 1,5 x LSN ; ASAT et ALAT 2 x LSN :
Tableau 1 Modifications des doses en cas d’hépatotoxicité d’origine médicamenteuse
Résultats des tests de la
fonction hépatique
Modification de dose
Elévation des transaminases
comprise entre 3 et 8 x LSN
Poursuite du traitement par pazopanib avec contrôles
hebdomadaires de la fonction hépatique jusqu’au retour des
transaminases aux valeurs de Grade 1 ou aux valeurs initiales.
Elévation des transaminases
> 8 x LSN
Arrêt du traitement par pazopanib jusqu’au retour des
transaminases aux valeurs de Grade 1 ou aux valeurs initiales.
Dans le cas où le bénéfice potentiel de la reprise du traitement par
pazopanib est estimé supérieur au risque d’hépatotoxicité, le
pazopanib peut être réintroduit à une dose réduite de 400 mg par
jour et des tests hépatiques sériques doivent être pratiqués sur une
base hebdomadaire, pendant 8 semaines. Si, après avoir
réintroduit le pazopanib, une élévation des transaminases
> 3 x LSN est de nouveau constatée, le traitement par pazopanib
doit être définitivement arrêté.
Elévation des transaminases
> 3 x LSN avec élévation
concomitante de la bilirubine
> 2 x LSN
Arrêt definitif du pazopanib.
Surveillance des patients jusqu’au retour à des valeurs de Grade 1
ou aux valeurs initiales. Le pazopanib est un inhibiteur de
l’UGT1A1. Une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée)
légère peut survenir chez des patients atteints du syndrome de
Gilbert. Les patients ne présentant qu’une hyperbilirubinémie
indirecte légère, avec un syndrome de Gilbert connu ou suspecté,
et chez lesquels une élévation des ALAT > 3 x LSN est observée
doivent être pris en charge conformément aux recommandations
établies pour les élévations des ALAT isolées.
L’utilisation concomitante du pazopanib et de la simvastatine augmente le risque d’élévation des
ALAT (voir rubrique 4.5) et doit être faite avec prudence et faire l'objet d’une surveillance étroite.
Hypertension artérielle
Des évènements liés à l’hypertension artérielle, incluant des épisodes symptomatiques nouvellement
diagnostiqués de pression artérielle élevée (crises hypertensives), sont survenus dans les essais
cliniques avec le Pazopanib. La pression artérielle devra être bien contrôlée préalablement à
l’initiation du traitement par pazopanib. L'hypertension artérielle doit être surveillée rapidement après
que le traitement a été initié (au plus tard une semaine après le début du traitement par pazopanib),
puis fréquemment ensuite afin de s'assurer du contrôle de la pression artérielle. Des valeurs élevées de
pression artérielle (pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou pression artérielle diastolique
≥ 100 mmHg) ont été rapportées en début de traitement (approximativement 40 % des cas sont
survenus avant le 9
ème
jour de traitement et approximativement 90 % des cas sont survenus dans les
18 premières semaines). La pression artérielle doit être surveillée et rapidement prise en charge à la
fois par un traitement antihypertenseur et par une modification de la dose de pazopanib (interruption et
ré-initiation du traitement à une dose réduite selon l'évaluation clinique) (voir rubriques 4.2 et 4.8). Le
traitement par pazopanib doit être arrêté en cas de crise hypertensive avérée ou d’hypertension sévère
et persistante malgré un traitement anti-hypertenseur et la réduction des doses de pazopanib.
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/Syndrome de leuco-encéphalopathie
postérieure réversible (RPLS)
Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible et de syndrome de
leuco-encéphalopathie postérieure réversible ont été rapportés avec pazopanib. Ils peuvent se présenter
avec des maux de tête, une hypertension, des convulsions, une léthargie, une confusion mentale, une
6
perte de la vision et autres anomalies visuelles et neurologiques. Ces cas de PRES/RPLS peuvent
entraîner le décès. Le traitement par pazopanib doit être définitivement arrêté chez les patients ayant
développé un PRES/RPLS.
Atteinte pulmonaire/pneumopathie interstitielles
Des cas d'atteinte pulmonaire interstitielle, parfois d'évolution fatale, ont été rapportés avec pazopanib
(voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés afin de détecter des symptômes pulmonaires
pouvant indiquer une atteinte pulmonaire/pneumopathie interstitielles et le traitement par pazopanib
doit être arrêté chez les patients développant ces pathologies.
Dysfonctionnement cardiaque/Insuffisance cardiaque
Les risques et bénéfices du pazopanib doivent être pris en considération avant d'initier le traitement
chez les patients ayant des antécédents de dysfonctionnement cardiaque. La sécurité et la
pharmacocinétique du pazopanib n'ont pas été étudiées chez les patients ayant une insuffisance
cardiaque modérée à sévère et chez ceux dont la valeur de la fraction d'éjection ventriculaire gauche
(FEVG) se situe en dessous de la normale.
Des cas de dysfonctionnement cardiaque tels qu'une insuffisance cardiaque congestive et une
diminution de la FEVG ont été observés dans les études cliniques réalisées avec le pazopanib (voir
rubrique 4.8). Dans une étude randomisée comparant le pazopanib et le sunitinib chez des patients
ayant un cancer du rein avancé (étude VEG108844), la FEVG a été mesurée à l'inclusion et au cours
du traitement. Des cas de dysfonctionnement myocardique ont été rapportés chez 13 % (47/362) des
patients du bras pazopanib et chez 11 % (42/369) des patients du bras sunitinib. Une insuffisance
cardiaque congestive a été observée chez 0,5 % des patients de chaque bras de traitement. Une
insuffisance cardiaque congestive a été rapportée chez 3 des 240 patients (1 %) dans l'étude STS de
Phase III VEG110727. Des diminutions de la FEVG ont été détectées chez 11 % (15/140) des sujets
contrôlés à l'inclusion puis au cours du traitement dans le bras pazopanib versus 3 % (1/39) dans le
bras placebo.
Facteurs de risque
Dans l'étude de Phase III dans l'indication du STS, 13 des 15 patients du bras pazopanib ont présenté
une hypertension artérielle associée, ce qui a pu aggraver le dysfonctionnement cardiaque chez des
patients à risque en augmentant la post-charge cardiaque. 99 % des patients (243/246) inclus dans
l'étude STS de Phase III, dont les 15 patients susmentionnés, avaient reçu une anthracycline. Un
traitement préalable par anthracycline peut être un facteur de risque de dysfonctionnement cardiaque.
Evolution
Une évolution favorable (plus ou moins 5 % des valeurs initiales) a été rapportée chez 4 des
15 patients et une normalisation partielle (dans l'intervalle des valeurs normales mais > 5 % en dessous
de leurs valeurs initiales) chez 5 patients. L'évolution n'a pas été favorable chez 1 patient et des
données de suivi n'étaient pas disponibles pour les 5 autres.
Prise en charge
Une interruption du traitement par pazopanib et/ou une diminution de la dose de pazopanib doivent
être associées au traitement de l'hypertension (si une hypertension artérielle est présente, se référer aux
mises en garde ci-dessus) chez les patients dont la FEVG est significativement diminuée, si le tableau
clinique le justifie.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter d'éventuels signes ou symptômes
cliniques d'une insuffisance cardiaque congestive. Un contrôle de la FEVG à l'initiation du traitement,
puis périodiquement, est recommandé chez les patients à risque de dysfonctionnement cardiaque.
Allongement de l’intervalle QT et torsades de pointe
Dans les études cliniques avec le pazopanib, des événements correspondant à un allongement de
7
l’intervalle QT et des torsades de pointe sont survenus (voir rubrique 4.8). Le pazopanib devra être
utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT, chez
les patients prenant des antiarythmiques ou d’autres médicaments pouvant allonger l’intervalle QT et
chez les patients ayant une maladie cardiaque pré-existante significative. Sous pazopanib, la
surveillance par des électrocardiogrammes avant traitement et régulièrement, et le maintien des
électrolytes (par ex : calcium, magnésium, potassium) dans les valeurs normales sont recommandés.
Evénements thrombotiques artériels
Dans les études cliniques avec le pazopanib, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, accident
ischémique et accident ischémique transitoire ont été observés (voir rubrique 4.8). Des évènements
d’issue fatale ont été observés. Le pazopanib devra être utilisé avec précaution chez les patients ayant
un risque accru d’évènements thrombotiques ou ayant eu des antécédents d’évènements
thrombotiques. Le pazopanib n’a pas été étudié chez les patients ayant eu un évènement thrombotique
dans les 6 mois précédant son instauration. La décision de traiter devra être prise sur la base de
l’évaluation du rapport bénéfice/risque individuel du patient.
Evènements thromboemboliques veineux
Dans les études cliniques réalisées avec le pazopanib, des évènements thromboemboliques veineux
tels que thrombose veineuse et embolie pulmonaire d'issue fatale ont été observés. Bien que rapportés
dans les études RCC comme STS, leur incidence était plus élevée dans la population STS (5 %) que
dans la population RCC (2 %).
Micro-angiopathie thrombotique (MAT)
Des cas de MAT ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec le pazopanib en
monothérapie, en association avec le bevacizumab, ainsi qu'en association avec le topotécan (voir
rubrique 4.8). Les patients présentant une micro-angiopathie thrombotique doivent définitivement
arrêter le traitement par pazopanib. Une réversibilité des effets de MAT a été observée après arrêt du
traitement. Le pazopanib n’est pas indiqué en association avec d’autres médicaments.
Evénements hémorragiques
Dans les études cliniques avec le pazopanib, des événements hémorragiques ont été rapportés (voir
rubrique 4.8). Des évènements hémorragiques d’issue fatale se sont produits. Le pazopanib n’a pas été
étudié chez les patients ayant des antécédents d’hémoptysie, d’hémorragie cérébrale, ou d’hémorragie
gastro-intestinale (GI) cliniquement significative survenus dans les 6 derniers mois. Le pazopanib
devra être utilisé avec précaution chez les patients ayant des risques significatifs d’hémorragie.
Anévrismes et dissections artérielles
L’utilisation d’inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d’hypertension peut
favoriser la formation d’anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l’instauration du pazopanib,
ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de
risque tels que l’hypertension ou des antécédents d’anévrismes.
Perforations et fistules gastro-intestinales (GI)
Dans les études cliniques avec le pazopanib, des événements correspondant à une perforation ou une
fistule GI sont survenus (voir rubrique 4.8). Des évènements de perforations d’issue fatale se sont
produits. Le pazopanib devra être utilisé avec précaution chez les patients à risque de perforation ou de
fistule GI.
Cicatrisation des plaies
Aucune étude spécifique concernant l’effet du pazopanib sur la cicatrisation des plaies n’a été menée.
8
Etant donné que les inhibiteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) peuvent altérer
la cicatrisation des plaies, le traitement par pazopanib devra être arrêté au moins 7 jours avant une
intervention chirurgicale planifiée. La décision de reprendre le traitement par pazopanib après une
intervention chirurgicale devra reposer sur le constat clinique d’une cicatrisation appropriée des plaies.
Le traitement par pazopanib devra être arrêté en cas de désunion des sutures de la plaie.
Hypothyroïdie
Dans les études cliniques avec le pazopanib, des événements correspondant à une hypothyroïdie sont
survenus (voir rubrique 4.8). Des dosages biologiques de la fonction thyroïdienne sont recommandés
préalablement au traitement par pazopanib, et les patients atteints d’hypothyroïdie devront être traités
conformément à la pratique médicale standard. Les signes et symptômes d’une dysfonction
thyroïdienne devront être étroitement surveillés chez tous les patients traités par le pazopanib. Une
surveillance biologique de la fonction thyroïdienne devra être réalisée périodiquement et toute
anomalie sera prise en charge conformément à la pratique médicale standard.
Protéinurie
Dans les études cliniques avec le pazopanib, des cas de protéinurie ont été rapportés. Il est
recommandé de réaliser une analyse urinaire avant l’initiation du traitement et périodiquement pendant
le traitement, et de surveiller l’aggravation d’une protéinurie. Le traitement par pazopanib devra être
arrêté si le patient développe un syndrome néphrotique.
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
La survenue de SLT, y compris des SLT d’issue fatale, ont été associées à l’utilisation du pazopanib
(voir rubrique 4.8). Les patients ayant un risque plus élevé de SLT sont ceux présentant une évolution
tumorale rapide, une charge tumorale élevée, un dysfonctionnement rénal ou une déshydratation. Les
mesures préventives, telles que les traitements par des taux élevés d’acide urique et l’hydratation par
voie intraveineuse, doivent être considérées avant l’initiation par Votrient. Les patients à risque
doivent être surveillés étroitement et pris en charge conformément à leur tableau clinique.
Pneumothorax
Dans les études cliniques réalisées avec le pazopanib chez des patients présentant un sarcome des
tissus mous avancé, des cas de pneumothorax ont été observés (voir rubrique 4.8). Les patients traités
par pazopanib doivent être étroitement surveillés afin de détecter d'éventuels signes et symptômes d'un
pneumothorax.
Population pédiatrique
Le mécanisme d'action du pazopanib pouvant sévèrement affecter la croissance et la maturation des
organes au cours du développement postnatal précoce chez le rongeur (voir rubrique 5.3), le pazopanib
ne doit pas être utilisé chez les patients âgés de moins de 2 ans.
Infections
Des cas d’infections graves (avec ou sans neutropénie), parfois d’issue fatale, ont été rapportés.
Association à d’autres traitements anti-cancéreux systémiques
Des études cliniques réalisées avec le pazopanib en association avec un certain nombre d’autres
thérapies anticancéreuses (dont par exemple le pemetrexed, le lapatinib ou le pembrolizumab) ont été
prématurément arrêtées en relation avec une augmentation de la toxicité et/ou de la mortalité. Une
dose bien tolérée et efficace n'a pas été établie pour ces associations de traitements.
9
Grossesse
Les études pré-cliniques chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Si le pazopanib est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte en cours
de traitement par pazopanib, elle devra être avertie des risques potentiels pour le fœtus. Il est conseillé
aux femmes en âge de procréer d’éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par pazopanib
(voir rubrique 4.6).
Interactions
L’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, de la glycoprotéine P
(P-gp) ou de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) doit être évitée en raison du risque
d’augmentation de l’imprégnation en pazopanib (voir rubrique 4.5). L’utilisation d’un autre traitement
pris de façon concomitante et présentant un potentiel inhibiteur minimal ou nul du CYP3A4, de la
P-gp ou de la BCRP devra être envisagée.
L’administration concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 doit être évitée en raison du risque de
diminution de l’imprégnation en pazopanib (voir rubrique 4.5).
Des cas d'hyperglycémie ont été observés au cours d'un traitement concomitant par kétoconazole.
L’administration concomitante de pazopanib avec des substrats de l'uridine diphosphate glucuronosyl
transférase 1A1 (UGT1A1) (par ex : irinotécan) doit être envisagée avec précaution étant donné que le
pazopanib est un inhibiteur de l’UGT1A1 (voir rubrique 4.5).
Le jus de pamplemousse devra être évité pendant le traitement par pazopanib (voir rubrique 4.5).
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effets des autres médicaments sur le pazopanib
Les études in vitro suggèrent que le métabolisme oxydatif du pazopanib dans les microsomes
hépatiques humains est médié principalement par le CYP3A4, avec des contributions mineures des
CYP1A2 et CYP2C8. Par conséquent, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 peuvent altérer le
métabolisme du pazopanib.
Inhibiteurs CYP3A4, P-gp, BCRP
Le pazopanib est un substrat pour CYP3A4, P-gp et BCRP.
L'administration concomitante du pazopanib (400 mg une fois par jour) avec le kétoconazole (400 mg
une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, pendant 5 jours consécutifs, a
entraîné une augmentation de l'ASC
(0-24)
et de la C
max
moyennes du pazopanib de respectivement 66 %
et 45 %, par rapport à l'administration du pazopanib seul (400 mg une fois par jour pendant 7 jours).
La comparaison des paramètres pharmacocinétiques de la C
max
(moyennes comprises entre 27,5 et
58,1 µg/ml) et de l'ASC
(0-24)
(moyennes comprises entre 48,7 et 1040 µg*h/ml) du pazopanib après
administration de 800 mg de pazopanib seul et après administration de 400 mg de pazopanib plus
400 mg de kétoconazole (C
max
moyenne de 59,2 µg/ml, ASC
(0-24)
moyenne de 1300 µg*h/ml) a indiqué
que, en présence d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, une réduction de la dose de
pazopanib à 400 mg une fois par jour entraînerait, chez la majorité des patients, une exposition
systémique similaire à celle observée après administration de 800 mg de pazopanib seul, une fois par
jour. L'exposition systémique peut toutefois chez certains patients s'avérer plus importante que celle
observée après administration de 800 mg de pazopanib seul.
10
L’administration concomitante du pazopanib avec d'autres inhibiteurs puissants de la famille du
CYP3A4 (par ex : itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) peut augmenter les concentrations de pazopanib.
Le jus de pamplemousse contient un inhibiteur du CYP3A4 et peut également augmenter les
concentrations plasmatiques de pazopanib.
L’administration de 1500 mg de lapatinib (substrat et faible inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp et
puissant inhibiteur de la BCRP) avec 800 mg de pazopanib a entraîné une augmentation approximative
de 50 % à 60 % de l’ASC
(0-24)
et de la C
max
moyenne du pazopanib par rapport à l’administration de
800 mg de pazopanib seul. L’inhibition de la P-gp et/ou de la BCRP par le lapatinib a probablement
contribué à l’augmentation de l’imprégnation en pazopanib.
L’administration concomitante du pazopanib et d’un inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP,
tel que le lapatinib, entraînera une augmentation des concentrations plasmatiques de pazopanib.
L’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants de la P-gp ou de la BCRP peut
également altérer l’imprégnation et la distribution du pazopanib, incluant la distribution dans le
système nerveux central (SNC).
L'utilisation concomitante du pazopanib avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être évitée (voir
rubrique 4.4). Dans le cas où l'association à un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne pourrait être
remplacée par aucune autre alternative médicalement acceptable, la dose du pazopanib devra être
réduite à 400 mg une fois par jour tout au long de l'administration concomitante. Dans de tels cas, les
effets indésirables devront être étroitement surveillés et des diminutions supplémentaires de la
posologie peuvent être envisagées si d'éventuels effets indésirables liés au médicament sont observés.
L’association aux inhibiteurs puissants de la P-gp ou de la BCRP devra être évitée, ou l’utilisation
d’un autre médicament pris de façon concomitante et présentant un potentiel inhibiteur minimal ou nul
de la P-gp ou de la BCRP est recommandé.
Inducteurs CYP3A4, P-gp, BCRP
Les inducteurs du CYP3A4 comme la rifampicine peuvent diminuer les concentrations plasmatiques
de pazopanib. L’administration concomitante de pazopanib et d’inducteurs puissants de la P-gp ou de
la BCRP peuvent altérer l’imprégnation et la distribution du pazopanib, incluant la distribution dans le
SNC. L’utilisation d’un autre traitement pris de façon concomitante et ne présentant pas ou peu d’effet
inducteur d’enzyme ou de transporteur est recommandé.
Effets du pazopanib sur les autres médicaments
Les études in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont montré que le pazopanib inhibait les
enzymes CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, et 2E1. L’induction potentielle du CYP3A4 humain a
été démontrée lors d’études in vitro du récepteur PXR humain (récepteur nucléaire X des prégnanes).
Les études de pharmacologie clinique, utilisant 800 mg de pazopanib une fois par jour, ont montré que
le pazopanib n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la caféine (substrat
de test du CYP1A2), de la warfarine (substrat de test du CYP2C9), ou de l’oméprazole (substrat de
test du CYP2C19) chez les patients atteints de cancer. L’administration de pazopanib a entraîné une
augmentation de 30 % environ de l’ASC moyenne et de la C
max
du midazolam (substrat de test du
CYP3A4) et une augmentation de 33 % à 64 % du rapport des concentrations urinaires du
dextrométhorphane/dextrophan après administration par voie orale de dextrométhorphane (substrat de
test du CYP2D6). L’administration concomitante de 800 mg de pazopanib une fois par jour et de
80 mg/m² de paclitaxel (substrat du CYP3A4et du CYP2C8) une fois par semaine a entraîné une
augmentation moyenne de l’ASC et de la C
max
du paclitaxel, respectivement de 26 % et 31 %.
Sur la base des valeurs de l’IC
50
in vitro et de la C
max
plasmatique in vivo, il a été mis en évidence que
les métabolites GSK1268992 et GSK1268997 du pazopanib peuvent contribuer à l’effet inhibiteur net
du pazopanib vis-à-vis de la BCRP. De plus, l’inhibition de la BCRP et de la P-gp par le pazopanib
dans le tractus gastro-intestinal ne peut être exclue. Une attention particulière doit être portée lors de
11
l’administration du pazopanib de façon concomitante avec des substrats oraux de la BCRP et de la
P-gp.
In vitro, le pazopanib inhibait le polypeptide de transport d’anion organique humain (OATP1B1). Il ne
peut être exclu que le pazopanib affectera la pharmacocinétique des substrats de l’OATP1B1 (par ex :
statines, voir "Effet de l’utilisation concomitante du pazopanib et de la simvastatine" ci-dessous).
In vitro, le pazopanib est un inhibiteur de l'enzyme uridine diphosphoglucuronosyl-transférase 1A1
(UGT1A1). Le métabolite actif de l'irinotécan, SN-38, est un substrat de l'OATP1B1 et de l'UGT1A1.
La co-administration de 400 mg de pazopanib une fois par jour avec le cétuximab (250 mg/m
2
) et
l'irinotécan (150 mg/m
2
) a entraîné une augmentation de l'exposition systémique au SN-38 d'environ
20 %. L'impact du pazopanib sur la biodisponibilité du SN-38 peut être majoré chez les patients
présentant le polymorphisme UGT1A1*28 comparé aux sujets porteurs de l'allèle de type sauvage.
Toutefois, le génotype UGT1A1 n'est pas systématiquement prédictif de la biodisponibilité du SN-38.
L'administration du pazopanib en association avec les substrats de l'UGT1A1 doit faire l'objet d'une
attention particulière.
Effet de l’utilisation concomitante du pazopanib et de la simvastatine
L’utilisation concomitante du pazopanib et de la simvastatine augmente l'incidence de l'élévation des
ALAT. Les résultats d'une méta-analyse utilisant des données poolées d'études cliniques réalisées avec
le pazopanib montrent que des taux d'ALAT > 3 x LSN ont été rapportés chez 126/895 (14 %) des
patients ne recevant pas de statines, comparé à 11/41 (27 %) des patients co-traités par simvastatine
(p = 0,038). Si un patient recevant un traitement concomitant par simvastatine développe une élévation
du taux d'ALAT, se référer aux recommandations du RCP pour la posologie du pazopanib et
interrompre le traitement par simvastatine (voir rubrique 4.4). De plus, l'utilisation concomitante du
pazopanib et d'autres statines doit être faite avec prudence, les données disponibles n'étant pas
suffisantes pour évaluer leur impact sur les taux d'ALAT. Il ne peut pas être exclu que le pazopanib
modifie la pharmacocinétique d'autres statines (par exemple : atorvastatine, fluvastatine, pravastatine,
rosuvastatine).
Effet de la nourriture sur le pazopanib
L’administration de pazopanib avec un repas riche ou pauvre en matières grasses a entraîné une
augmentation de l’ASC et de la C
max
d’un facteur 2 environ. Par conséquent, le pazopanib devra être
administré au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Médicaments augmentant le pH gastrique
L'administration concomitante de pazopanib et d'ésoméprazole diminue la biodisponibilité du
pazopanib d'approximativement 40 % (ASC et C
max
) et la co-administration de pazopanib avec des
médicaments qui augmentent le pH gastrique doit être évitée. Dans le cas où l'utilisation concomitante
d'un inhibiteur de pompe à protons (IPP) s'avère médicalement nécessaire, il est recommandé que la
dose de pazopanib soit prise une fois par jour le soir, sans nourriture, au même moment que l'IPP.
Dans le cas où l'administration concomitante d'un antagoniste du récepteur H2 s'avère médicalement
nécessaire, le pazopanib doit être pris sans nourriture, au moins 2 heures avant ou au moins 10 heures
après l'administration de l'antagoniste du récepteur H2. Le pazopanib doit être administré au moins
1 heure avant ou 2 heures après l'administration d'antiacides d'action rapide. Les recommandations sur
les modalités de co-administration des IPP et des antagonistes du récepteur H2 sont basées sur des
considérations physiologiques.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse/Contraception chez les hommes et les femmes
Il n’existe pas de données pertinentes concernant l’utilisation du pazopanib chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
12
rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Homme n’est pas connu.
Le pazopanib ne devra pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l’état clinique de la patiente ne
nécessite un traitement par pazopanib. Si le pazopanib est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente
devient enceinte en cours de traitement par pazopanib, elle devra être avertie des risques potentiels
pour le fœtus.
Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à une méthode efficace de
contraception pendant le traitement et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose de
pazopanib et d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par pazopanib.
Les patients masculins (y compris ceux ayant eu une vasectomie) doivent utiliser des préservatifs lors
des rapports sexuels pendant le traitement par pazopanib et pendant au moins 2 semaines après la
dernière dose de pazopanib pour éviter toute exposition potentielle au médicament à leurs partenaires
enceintes ou leurs partenaires féminines en âge de procréer.
Allaitement
L'innocuité du pazopanib pendant l'allaitement n'a pas été établi. Aucune donnée sur le passage du
pazopanib ou de ses métabolites dans le lait maternel n’est disponible. Il n’existe pas de donnée chez
l’animal sur l’excrétion du pazopanib dans le lait animal. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons
allaités ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par pazopanib.
Fertilité
Les études effectuées chez l’animal ont montré que la fécondité mâle et femelle peut être affectée par
un traitement par pazopanib (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Votrient n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. De par sa pharmacologie, il est peu probable que le pazopanib ait un effet délétère sur ces
activités. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables du pazopanib doivent être pris en
considération lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à effectuer des tâches exigeant des
compétences motrices ou cognitives, ou des facultés de discernement. Les patients doivent éviter de
conduire ou d’utiliser des machines s’ils ont des vertiges, se sentent fatigués ou faibles.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L’évaluation globale de la sécurité et de la tolérance du pazopanib (total : n = 1149) chez les patients
ayant un RCC se base sur les données poolées de l’étude pivot (VEG105192, n = 290), de l’étude
d’extension (VEG107769, n = 71), de l’étude support de Phase II (VEG102616, n = 225) et de l’étude
de non infériorité de Phase III, randomisée, en ouvert et en groupes parallèles (VEG108844, n = 557)
(voir rubrique 5.1).
Les données poolées de l'étude pivot dans le STS (VEG110727, n = 369) et de l'étude support de
Phase II (VEG20002, n = 142) ont été analysées dans le cadre de l'évaluation globale de sécurité et de
tolérance du pazopanib (total de la population de tolérance n = 382) chez les sujets ayant un STS (voir
rubrique 5.1).
Les effets indésirables graves les plus importants identifiés dans les études RCC ou STS et rapportés
chez < 1 % des patients traités étaient : accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral
ischémique, ischémie myocardique, infarctus du myocarde et infarctus cérébral, troubles de la fonction
cardiaque, perforation et fistule gastro-intestinales, allongement de l’intervalle QT, Torsade de Pointes
et hémorragies pulmonaires, gastro-intestinales et cérébrales. D'autres effets indésirables graves
13
importants identifiés dans les études STS ont inclus des évènements thromboemboliques veineux, un
dysfonctionnement du ventricule gauche et des cas de pneumothorax.
Les événements d’issue fatale considérés comme possiblement liés au pazopanib, incluaient :
hémorragie gastro-intestinale, hémorragie pulmonaire/hémoptysie, fonction hépatique anormale,
perforation intestinale et accident vasculaire cérébral ischémique.
Dans les essais RCC et STS, les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez au moins 10 %
des patients) et de tout grade ont notamment été : diarrhée, modification de la couleur des cheveux,
hypopigmentation cutanée, rash exfoliatif, hypertension artérielle, nausées, céphalées, fatigue,
anorexie, vomissement, dysgueusie, stomatite, perte de poids, douleur, élévation de l’alanine
aminotransférase et élévation de l’aspartate aminotransférase.
Les effets indésirables, tous grades confondus, qui ont été rapportés chez les patients atteints de RCC
et de STS ou depuis la mise sur le marché sont listés ci-dessous, classés par organe, par fréquence et
par grade de sévérité (classification MedDRA). La convention suivante a été utilisée pour la
classification des fréquences : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent
( 1/1000 à < 1/100) ; rare ( 1/10000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) ; indéterminée (ne peut être
estimé sur la base des données disponibles).
Des catégories ont été définies sur la base des fréquences absolues issues des données des essais
cliniques. Les données de sécurité d'emploi et de tolérance post-commercialisation, issues de toutes les
études cliniques réalisées avec le pazopanib et des déclarations de cas provenant de la notification
spontanée, ont également été évaluées. Pour chaque groupe d’événements, les effets indésirables sont
présentés suivant un ordre décroissant de fréquence.
Résumé tabulé des effets indésirables
Tableau 2 Effets indésirables liés au traitement rapportés dans les essais dans le RCC
(n = 1149) ou depuis la mise sur le marché
Classe de
systèmes
d’organes
Fréquence
(tous
grades)
Effets indésirables
Tous
grades
n (%)
Grade 3
n (%)
Infections et
infestations
Fréquent
Infections (avec ou sans
neutropénie)†
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée
Peu fréquent
Infection gingivale
1 (< 1 %)
0
Péritonite infectieuse
1 (< 1 %)
0
Tumeurs
bénignes,
malignes et non
précisées (incl.
kystes et
polypes)
Peu fréquent
Douleur tumorale
1 (< 1 %)
1 (< 1 %)
14
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Fréquent
Thrombocytopénie
80 (7 %)
10 (< 1 %)
Neutropénie
79 (7 %)
20 (2 %)
Leucopénie
63 (5 %)
5 (< 1 %)
Peu fréquent
Polyglobulie
6 (0,03 %)
1
Rare
Microangiopathie
thrombotique (incluant
purpura
thrombocytopénique
thrombotique et
syndrome urémique
hémolytique †
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée
Affections
endocriniennes
Fréquent
Hypothyroïdisme
83 (7 %)
1 (< 1 %)
Troubles du
métabolisme et
de la nutrition
Très fréquent
Diminution de l’appétit
e
317 (28 %)
14 (1 %)
Fréquent
Hypophosphatémie
21 (2 %)
7 (< 1 %)
Déshydratation
16 (< 1 %)
5 (< 1 %)
Peu fréquent
Hypomagnésémie
10 (< 1 %)
0
Fréquence
indéterminée
Syndrome de lyse
tumorale*
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée
Affections
psychiatriques
Fréquent
Insomnie
30 (3 %)
0
Affections du
système nerveux
Très fréquent
Dysgueusie
c
254 (22 %)
1 (< 1 %)
Maux de tête
122 (11 %)
11 (< 1 %)
Fréquent
Sensation vertigineuse
55 (5 %)
3 (< 1 %)
Léthargie
30 (3 %)
3 (< 1 %)
Paresthésie
20 (2 %)
2 (< 1 %)
Neuropathie
périphérique sensitive
17 (1 %)
0
Peu fréquent
Hypoesthésie
8 (< 1 %)
0
Accident ischémique
transitoire
7 (< 1 %)
4 (< 1 %)
Somnolence
3 (< 1 %)
1 (< 1 %)
Accident vasculaire
cérébral
2 (< 1 %)
1 (< 1 %)
Accident vasculaire
cérébral ischémique
2 (< 1 %)
0
Rare
Encéphalopathie
postérieure réversible /
syndrome de
leucoencéphalopathie
postérieure réversible †
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée
Affections
oculaires
Fréquent
Vision trouble
19 (2 %)
1 (< 1 %)
Peu fréquent
Décollement de la rétine
†
1 (< 1 %)
1 (< 1 %)
Déchirure rétinienne †
1 (< 1 %)
1 (< 1 %)
Décoloration des cils
4 (< 1 %)
0
Affections
cardiaques
Peu fréquent
Bradycardie
6 (< 1 %)
0
Infarctus du myocarde
5 (< 1 %)
1 (< 1 %)
Dysfonction cardiaque
f
4 (< 1 %)
1 (< 1 %)
Ischémie myocardique
3 (< 1 %)
1 (< 1 %)
15
Affections
vasculaires
Très fréquent
Hypertension
473 (41 %)
115 (< 10 %)
Fréquent
Bouffées de chaleur
16 (1 %)
0
Evènements
thromboemboliques
veineux
g
13 (1 %)
6 (< 1 %)
Bouffées vasomotrices
12 (1 %)
0
Peu fréquent
Crise hypertensive
6 (< 1 %)
0
Hémorragie
1 (< 1 %)
0
Rare
Anévrismes et
dissections artérielles†
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Fréquent
Epistaxis
50 (4 %)
1 (< 1 %)
Dysphonie
48 (4 %)
0
Dyspnée
42 (4 %)
8 (< 1 %)
Hémoptysie
15 (1 %)
1 (< 1 %)
Peu fréquent
Rhinorrhée
8 (< 1 %)
0
Hémorragie pulmonaire
2 (< 1 %)
0
Pneumothorax
1 (< 1 %)
0
Rare
Atteinte pulmonaire /
Pneumopathie
interstitielles†
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée
Affections
gastro-intestinale
s
Très fréquent
Diarrhée
614 (53 %)
65 (6 %)
Nausées
386 (34 %)
14 (1 %)
Vomissements
225 (20 %)
18 (2 %)
Douleur abdominale
a
139 (12 %)
15 (1 %)
Fréquent
Stomatite
96 (8 %)
4 (< 1 %)
Dyspepsie
83 (7 %)
2 (< 1 %)
Flatulences
43 (4 %)
0
Distension abdominale
36 (3 %)
2 (< 1 %)
Ulcération buccale
28 (2 %)
3 (< 1 %)
Sécheresse buccale
27 (2 %)
0
Peu fréquent
Pancréatite
8 (< 1 %)
4 (< 1 %)
Hémorragie rectale
8 (< 1 %)
2 (< 1 %)
Selles sanglantes
6 (< 1 %)
0
Hémorragie
gastro-intestinale
4 (< 1 %)
2 (< 1 %)
Méléna
4 (< 1 %)
1 (< 1 %)
Selles fréquentes
3 (< 1 %)
0
Hémorragie anale
2 (< 1 %)
0
Perforation colique
2 (< 1 %)
1 (< 1 %)
Hémorragie buccale
2 (< 1 %)
0
Hémorragie du tractus
digestif supérieur
2 (< 1 %)
1 (< 1 %)
16
Fistule entérocutanée
1 (< 1 %)
0
Hématémèse
1 (< 1 %)
0
Hémorragie
hémorroïdaire
1 (< 1 %)
0
Perforation iléale
1 (< 1 %)
0
Hémorragie
œsophagienne
1 (< 1 %)
0
Hémorragie rétro
péritonéale
1 (< 1 %)
0
Affections
hépatobiliaires
Fréquent
Hyperbilirubinémie
38 (3 %)
2 (< 1 %)
Fonction hépatique
anormale
29 (3 %)
13 (1 %)
Hépatotoxicité
18 (2 %)
11 (< 1 %)
Peu fréquent
Ictère
3 (< 1 %)
1 (< 1 %)
Lésion hépatique
d’origine
médicamenteuse
2 (< 1 %)
2 (< 1 %)
Insuffisance hépatique †
1 (< 1 %)
0
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquent
Modification de la
couleur des cheveux
404 (35 %)
1 (< 1 %)
Erythrodysesthésie
palmo-plantaire
(syndrome main-pied)
206 (18 %)
39 (3 %)
Alopécie
130 (11 %)
0
Eruption cutanée / rash
129 (11 %)
7 (< 1 %)
Fréquent
Hypopigmentation de la
peau
52 (5 %)
0
Sécheresse cutanée
50 (4 %)
0
Prurit
29 (3 %)
0
Erythème
25 (2 %)
0
Dépigmentation de la
peau
20 (2 %)
0
Hyperhidrose
17 (1 %)
0
Peu fréquent
Affections des ongles
11 (< 1 %)
0
Exfoliation cutanée
10 (< 1 %)
0
Réaction de
photosensibilité
7 (< 1 %)
0
Eruption cutanée / rash
érythémateux
6 (< 1 %)
0
Affections cutanées
5 (< 1 %)
0
Eruption cutanée / rash
maculaire
4 (< 1 %)
0
Eruption cutanée / rash
prurigineux
3 (< 1 %)
0
Rash / éruption cutanée
vésiculaire
3 (< 1 %)
0
Prurit généralisé
2 (< 1 %)
1 (< 1 %)
Eruption cutanée / rash
généralisé
2 (< 1 %)
0
Eruption cutanée / rash
papulaire
2 (< 1 %)
0
Erythème plantaire
1 (< 1 %)
0
Ulcère cutané†
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée
17
Affections
musculo-squelett
iques et
systémiques
Fréquent
Arthralgie
48 (4 %)
8 (< 1 %)
Myalgie
35 (3 %)
2 (< 1 %)
Spasmes musculaires
25 (2 %)
0
Peu fréquent
Douleur
musculo-squelettique
9 (< 1 %)
1 (< 1 %)
Affections du
rein et des voies
urinaires
Très fréquent
Protéinurie
135 (12 %)
32 (3 %)
Peu fréquent
Hémorragie du tractus
urinaire
1 (< 1 %)
0
Affections des
organes de
reproduction et
du sein
Peu fréquent
Ménorragie
3 (< 1 %)
0
Hémorragie vaginale
3 (< 1 %)
0
Métrorragie
1 (< 1 %)
0
Troubles
généraux et
anomalies au site
d'administration
Très fréquent
Fatigue
415 (36 %)
65 (6 %)
Fréquent
Inflammation des
muqueuses
86 (7 %)
5 (< 1 %)
Asthénie
82 (7 %)
20 (2 %)
Œdème
b
72 (6 %)
1 (< 1 %)
Douleur thoracique
18 (2 %)
2 (< 1 %)
Peu fréquent
Frissons
4 (< 1 %)
0
Lésions des muqueuses
1 (< 1 %)
0
Investigations
Très fréquent
Elévation de l’alanine
aminotransférase
246 (21 %)
84 (7 %)
Elévation de l’aspartate
aminotransférase
211 (18 %)
51 (4 %)
Fréquent
Perte de poids
96 (8 %)
7 (< 1 %)
Elévation de la
bilirubinémie
61 (5 %)
6 (< 1 %)
Elévation de la
créatininémie
55 (5 %)
3 (< 1 %)
Elévation de la lipase
51 (4 %)
21 (2 %)
Diminution du nombre
de globules blancs
d
51 (4 %)
3 (< 1 %)
Elévation de l’hormone
thyréotrope
36 (3 %)
0
Elévation de l’amylase
35 (3 %)
7 (< 1 %)
Elévation de la
gamma-glutamyltransfér
ase
31 (3 %)
9 (< 1 %)
Augmentation de la
pression artérielle
15 (1 %)
2 (< 1 %)
Elévation de l’urée
sanguine
12 (1 %)
1 (< 1 %)
Dosages anormaux de la
fonction hépatique
12 (1 %)
6 (< 1 %)
Peu fréquent
Elévation des enzymes
hépatiques
11 (< 1 %)
4 (< 1 %)
Diminution de la
glycémie
7 (< 1 %)
0
Allongement de
l’intervalle QT
7 (< 1 %)
2 (< 1 %)
Elévation des
transaminases
7 (< 1 %)
1 (< 1 %)
Dosage anormal de la
fonction thyroïdienne
3 (< 1 %)
0
18
Augmentation de la
pression artérielle
diastolique
2 (< 1 %)
0
Augmentation de la
pression artérielle
systolique
1 (< 1 %)
0
† Effets indésirables associés au traitement, rapportés depuis la mise sur le marché (déclarations de cas provenant
de la notification spontanée et événements indésirables graves observés dans toutes les études cliniques réalisées
avec le pazopanib).
*Effets indésirables associés au traitement, rapportés uniquement depuis la mise sur le marché. La fréquence ne
peut être estimée à partir des données disponibles.
Les termes suivants ont été regroupés :
a
Douleur abdominale, douleur abdominale haute et douleur abdominale basse
b
Œdème, œdème périphérique, œdème oculaire, œdème localisé et œdème de la face
c
Dysgueusie, agueusie et hypogueusie
d
Diminution du nombre de globules blancs, diminution du nombre de neutrophiles et diminution du nombre de
leucocytes
e
Diminution de l’appétit et anorexie
f
Dysfonction cardiaque, dysfonction ventriculaire gauche, insuffisance cardiaque et cardiomyopathie restrictive
g
Evènements thromboemboliques veineux, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire et thrombose
La neutropénie, la thrombocytopénie et l’érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied)
ont été observés plus fréquemment chez les patients originaires de l’est de l’Asie.
Tableau 3 Effets indésirables liés au traitement rapportés dans les études STS (n = 382)
ou depuis la mise sur le marché
Classe de systèmes
d’organes
Fréquence
(tous
grades)
Effets indésirables
Tous grades
n (%)
Grade 3
n (%)
Grade 4
n (%)
Infections et
infestations
Fréquent
Infections gingivales
4 (1 %)
0
0
Tumeurs bénignes,
malignes et de nature
indéterminée
(incluant kystes et
polypes)
Très
Fréquent
Douleur tumorale
121 (32 %)
32 (8 %)
0
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Très
Fréquent
Leucopénie
106 (44 %)
3 (1 %)
0
Thrombocytopénie
86 (36 %)
7 (3 %)
2 (< 1 %)
Neutropénie
79 (33 %)
10 (4 %)
0
Peu fréquent
Micro-angiopathie
thrombotique
(incluant un purpura
thrombotique
thrombocytopénique
et un syndrome
hémolytique
urémique)
1 (< 1 %)
1 (< 1 %)
0
Affections
endocriniennes
Fréquent
Hypothyroïdisme
18 (5 %)
0
0
19
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Très
Fréquent
Diminution de
l’appétit
108 (28 %)
12 (3 %)
0
Hypoalbuminémie
f
81 (34 %)
2 (< 1 %)
0
Fréquent
Déshydratation
4 (1 %)
2 (1 %)
0
Peu
Fréquent
Hypomagnésémie
1 (< 1 %)
0
0
Fréquence
indéterminée
Syndrome de lyse
tumorale*
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée
Affections
psychiatriques
Fréquent
Insomnie
5 (1 %)
1 (< 1 %)
0
Affections du système
nerveux
Très
Fréquent
Dysgueusie
79 (21 %)
0
0
Céphalées
54 (14 %)
2 (< 1 %)
0
Fréquent
Neuropathie
périphérique
sensitive
30 (8 %)
1 (< 1 %)
0
Sensation
vertigineuse
15 (4 %)
0
0
Peu
Fréquent
Somnolence
3 (< 1 %)
0
0
Paresthésie
1 (< 1 %)
0
0
Infarctus cérébral
1 (< 1 %)
0
1 (< 1 %)
Affections oculaires
Fréquent
Vision trouble
15 (4 %)
0
0
Affections cardiaques
Fréquent
Dysfonctionnement
cardiaque
g
21 (5 %)
3 (< 1 %)
1 (< 1 %)
Dysfonctionnement
du ventricule gauche
13 (3 %)
3 (< 1 %)
0
Bradycardie
4 (1 %)
0
0
Peu
Fréquent
Infarctus du
myocarde
1 (< 1 %)
0
0
Affections vasculaires
Très
Fréquent
Hypertension
152 (40 %)
26 (7 %)
0
Fréquent
Evénements
thrombo-emboliques
veineux
d
13 (3 %)
4 (1 %)
5 (1 %)
Bouffées de chaleur
12 (3 %)
0
0
Bouffées
vasomotrices
4 (1 %)
0
0
Peu
Fréquent
Hémorragies
2 (< 1 %)
1 (< 1 %)
0
Rare
Anévrismes et
dissections
artérielles
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée
20
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Fréquent
Epistaxis
22 (6 %)
0
0
Dysphonie
20 (5 %)
0
0
Dyspnée
14 (4 %)
3 (< 1 %)
0
Toux
12 (3 %)
0
0
Pneumothorax
7 (2 %)
2 (< 1 %)
1 (< 1 %)
Hoquets
4 (1 %)
0
0
Hémorragie
pulmonaire
4 (1 %)
1 (< 1 %)
0
Peu
Fréquent
Douleur
oro-pharyngée
3 (< 1 %)
0
0
Hémorragie
bronchique
2 (< 1 %)
0
0
Rhinorrhée
1 (< 1 %)
0
0
Hémoptysie
1 (< 1 %)
0
0
Rare
Atteinte pulmonaire /
Pneumopathie
interstitielles†
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée
Affections
gastro-intestinales
Très
Fréquent
Diarrhée
174 (46 %)
17 (4 %)
0
Nausées
167 (44 %)
8 (2 %)
0
Vomissements
96 (25 %)
7 (2 %)
0
Douleur abdominale
a
55 (14 %)
4 (1 %)
0
Stomatite
41 (11 %)
1 (< 1 %)
0
Fréquent
Distension
abdominale
16 (4 %)
2 (1 %)
0
Sécheresse buccale
14 (4 %)
0
0
Dyspepsie
12 (3 %)
0
0
Hémorragie buccale
5 (1 %)
0
0
Flatulence
5 (1 %)
0
0
Hémorragie anale
4 (1 %)
0
0
Peu
Fréquent
Hémorragie
gastro-intestinale
2 (< 1 %)
0
0
Hémorragie rectale
2 (< 1 %)
0
0
Fistules
entérocutanées
1 (< 1 %)
1 (< 1 %)
0
Hémorragie
gastrique
1 (< 1 %)
0
0
Méléna
2 (< 1 %)
0
0
Hémorragie
oesophagienne
1 (< 1 %)
0
1 (< 1 %)
Péritonite
1 (< 1 %)
0
0
Hémorragie
rétropéritonéale
1 (< 1 %)
0
0
Hémorragie de
l'appareil digestif
supérieur
1 (< 1 %)
1 (< 1 %)
0
Perforation colique
1 (< 1 %)
0
1 (< 1 %)
Affections
hépatobiliaires
Peu
Fréquent
Fonction hépatique
anormale
2 (< 1 %)
0
1 (< 1 %)
Fréquence
indéterminée
Insuffisance
hépatique*
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée
21
Affections de la peau
et du tissu
sous-cutané
Très
Fréquent
Modification de la
couleur des cheveux
93 (24 %)
0
0
Hypopigmentation
cutanée
80 (21 %)
0
0
Eruption
cutanée/rash
exfoliatif
52 (14 %)
2 (< 1 %)
0
Fréquent
Alopécie
30 (8 %)
0
0
Affections cutanées
c
26 (7 %)
4 (1 %)
0
Sécheresse cutanée
21 (5 %)
0
0
Hyperhydrose
18 (5 %)
0
0
Affections des
ongles
13 (3 %)
0
0
Prurit
11 (3 %)
0
0
Erythème
4 (1 %)
0
0
Peu
Fréquent
Ulcération cutanée
3 (< 1 %)
1 (< 1 %)
0
Eruption cutanée /
rash
1 (< 1 %)
0
0
Eruption cutanée /
rash papulaire
1 (< 1 %)
0
0
Réaction de
photosensibilité
1 (< 1 %)
0
0
Erythrodysesthésie
palmo-plantaire
(syndrome
main-pied)
2 (< 1 %)
0
0
Affections
musculo-squelettiques
et systémiques
Fréquent
Douleur
musculo-squelettique
35 (9 %)
2 (< 1 %)
0
Myalgie
28 (7 %)
2 (< 1 %)
0
Spasmes musculaires
8 (2 %)
0
0
Peu
Fréquent
Arthralgie
2 (< 1 %)
0
0
Affections du rein et
des voies urinaires
Peu
Fréquent
Protéinurie
2 (< 1 %)
0
0
Affections des
organes de
reproduction et du
sein
Peu
Fréquent
Hémorragie vaginale
3 (< 1 %)
0
0
Ménorragie
1 (< 1 %)
0
0
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Très
Fréquent
Fatigue
178 (47 %)
34 (9 %)
1 (< 1 %)
Fréquent
Œdème
b
18 (5 %)
1 (< 1 %)
0
Douleur thoracique
12 (3 %)
4 (1 %)
0
Frissons
10 (3 %)
0
0
Peu
Fréquent
Inflammation des
muqueuses
e
1 (< 1 %)
0
0
Asthénie
1 (< 1 %)
0
0
22
Investigations
h
Très
Fréquent
Perte de poids
86 (23 %)
5 (1 %)
0
Fréquent
Anomalies détectées
lors de l'examen des
yeux, du nez et de la
gorge
e
29 (8 %)
4 (1 %)
0
Elévation de
l'alanine
aminotransférase
8 (2 %)
4 (1 %)
2 (< 1 %)
Taux anormal de
cholestérol sanguin
6 (2 %)
0
0
Elévation de
l'aspartate
aminotransférase
5 (1 %)
2 (< 1 %)
2 (< 1 %)
Elévation de la
gamma
glutamyltransférase
4 (1 %)
0
3 (< 1 %)
Peu
Fréquent
Augmentation de la
bilirubine sérique
2 (< 1 %)
0
0
Aspartate
aminotransférase
2 (< 1 %)
0
2 (< 1 %)
Alanine
aminotransferase
1 (< 1 %)
0
1 (< 1 %)
Diminution du
nombre de plaquettes
1 (< 1 %)
0
1 (< 1 %)
Allongement de
l'intervalle QT
2 (< 1 %)
1 (< 1 %)
0
† Effets indésirables associés au traitement, rapportés depuis la mise sur le marché (déclarations de cas provenant de la
notification spontanée et effets indésirables graves observés dans toutes les études cliniques réalisées avec le
pazopanib).
*Effets indésirables associés au traitement, rapportés uniquement depuis la mise sur le marché. La fréquence ne peut
être estimée à partir des données disponibles.
Les termes suivants ont été regroupés :
a
Douleur abdominale, douleur abdominale haute et douleur gastro-intestinale
b
Œdème, œdème périphérique, œdème des paupières
c
La majorité de ces cas ont consisté en une érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied)
d
Evènements thromboemboliques – incluant thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire et autres évènements
thromboemboliques veineux
e
La majorité de ces cas décrivent une mucite
f
Fréquence basée sur les tableaux des valeurs de laboratoire issus de l'étude VEG110727 (N=240). La fréquence à
laquelle ces effets indésirables ont été rapportés par les investigateurs est moins élevée que celle indiquée dans les
tableaux des valeurs de laboratoire
g
Evènements liés à un dysfonctionnement cardiaque – incluant dysfonctionnement du ventricule gauche, insuffisance
cardiaque et cardiomyopathie restrictive
h
Fréquence basée sur les effets indésirables rapportés par les investigateurs. Les anomalies biologiques ont été
rapportées en tant qu'effets indésirables par les investigateurs à une fréquence moins élevée que celle indiquée dans les
tableaux des valeurs biologiques.
La neutropénie, la thrombocytopénie et l’érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied)
ont été observés plus fréquemment chez les patients originaires de l’est de l’Asie.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques était similaire à celui rapporté avec le pazopanib
chez les adultes dans les indications approuvées sur la base des données de 44 patients pédiatriques
issus de l’étude de phase I ADVL0815 et de 57 patients pédiatriques issus de l’étude de phase II
PZP034X2203 (voir rubrique 5.1).
23
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Des doses de pazopanib allant jusqu’à 2000 mg ont été évaluées dans les études cliniques. Une fatigue
de Grade 3 (toxicité dose-limitante) et une hypertension de Grade 3 ont été toutes deux observées chez
1 patient sur 3, aux doses respectives de 2000 mg et 1000 mg par jour.
Il n’existe pas d’antidote spécifique à un surdosage par pazopanib, le traitement devra être
symptomatique.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, autres
inhibiteurs de protéine kinase, code ATC : L01EX03
Mécanisme d’action
Le pazopanib est un inhibiteur de protéine tyrosine-kinase puissant, administré par voie orale, visant
plusieurs cibles : des récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR1, VEGFR2,
et VEGFR3), des récepteurs du facteur de croissance plaquettaire (PDGFRα et PDGFRβ) et le
récepteur du facteur de cellule souche (c-KIT) avec des valeurs de CI
50
de 10, 30, 47, 71, 84 et 74 nM
respectivement. Au cours des expérimentations pré-cliniques, le pazopanib a inhibé, de façon
dose-dépendante, l’auto-phosphorylation induite par la liaison avec leurs ligands, des récepteurs du
VEGFR2, du c-KIT et du PDGFR dans les cellules. In vivo, le pazopanib a inhibé la phosphorylation
du VEGFR2 induite par le VEGF dans les poumons de souris, l'angiogénèse de plusieurs modèles
animaux, et la croissance de multiples greffes tumorales humaines chez la souris.
Pharmacogénomique
Dans une méta-analyse de pharmacogénétique sur les données issues de 31 études cliniques au cours
desquelles le pazopanib était administré soit en monothérapie soit en association avec d’autres agents,
une élévation des ALAT > 5 x LSN (NCI CTC Grade 3) est survenue chez 19 % des porteurs de
l’allèle HLA-B*5701 et chez 10 % des non porteurs. Dans cet ensemble de données, 133/2235 des
patients (6 %) étaient porteurs de l’allèle HLA-B*5701 (voir rubrique 4.4).
Etudes cliniques
Cancer du rein avancé (RCC)
La sécurité et l’efficacité du pazopanib dans le cancer du rein a été évaluée au cours d’une étude
multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo. Les patients atteints d’un
cancer du rein avancé et/ou métastatique (N = 435) ont été randomisés pour recevoir 800 mg de
pazopanib une fois par jour ou du placebo. L’objectif principal de l’étude était d’évaluer et de
comparer la survie sans progession (PFS) dans les 2 bras de traitements et le critère d’efficacité
secondaire majeur était la survie globale (OS). Les autres objectifs étaient d’évaluer le taux de réponse
globale et la durée de la réponse.
Au total sur les 435 patients de l’étude, 233 patients n’avaient préalablement reçu aucun traitement et
202 étaient des patients de 2
ème
ligne ayant préalablement reçu un traitement à base d’interleukine-2 ou
24
d’interféron α. L’indice de performance (ECOG) était similaire entre les groupes pazopanib et placebo
(ECOG 0 : 42 % vs 41 %, ECOG 1 : 58 % vs 59 %). La majorité des patients avait des facteurs
pronostiques de Motzer/MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) soit favorables (39 %),
soit intermédiaires (54 %). Tous les patients avaient un cancer du rein de type histologique à cellules
claires ou à prédominance de cellules claires. Près de la moitié des patients avaient 3 organes ou plus
atteints et la plupart des patients avaient, à l’inclusion, des métastases pulmonaires (74 %) et/ou
ganglionnaires (54 %).
Le nombre de patients non préalablement traités et prétraités par des cytokines était équivalent dans
chaque bras de traitement (53 % et 47 % dans le bras pazopanib, 54 % et 46 % dans le bras placebo).
Dans le sous-groupe des patients prétraités par des cytokines, la majorité (75 %) avait reçu un
traitement à base d’interféron.
Un pourcentage similaire de patients dans chaque bras de traitement, a subi préalablement une
néphrectomie (89 % et 88 % dans les bras pazopanib et placebo respectivement) et/ou a reçu
préalablement une radiothérapie (22 % et 15 % dans les bras pazopanib et placebo respectivement).
L’analyse principale du critère d’évaluation primaire d’efficacité (PFS) était basée sur l’évaluation de
la maladie par une revue radiologique indépendante dans la totalité de la population de l’étude
(patients non prétraités et prétraités par des cytokines).
Tableau 4 Résultats d’efficacité globale dans le RCC par une évaluation indépendante
(VEG105192)
Critères d’évaluation /
population de l’étude
Pazopanib
Placebo
HR (IC à 95 %)
Valeur de p
(unilatéral)
PFS
Population en ITT global*
N = 290
N = 145
Médiane (mois)
9,2
4,2
0,46 (0,34 – 0,62)
< 0,0000001
Taux de réponse
N = 290
N = 145
% (IC à 95 %)
30 (25,1 – 35,6)
3 (0,5 – 6,4)
–
< 0,001
HR = hazard ratio ; ITT = intention de traiter ; PFS = survie sans progression.
* populations de patients non préalablement traités et prétraités par des cytokines.
Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression selon une évaluation
indépendante dans la population globale (populations de patients non préalablement
traités et prétraités par des cytokines) (VEG105192)
Axe des abscisses : mois ; axe des ordonnées : pourcentage sans progression ; Pazopanib (N = 290) : médiane
= 9,2 mois ; Placebo (N = 145) : médiane = 4,2 mois ; Hazard Ratio = 0,46 ; IC à 95 % (0,34 - 0,62) ;
p < 0,0000001
25
Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression selon une évaluation
indépendante dans la population de patients non préalablement traités
(VEG105192)
Axe des abscisses : mois ; axe des ordonnées : pourcentage sans progression ; Pazopanib (N = 155) :
médiane = 11,1 mois ; Placebo (N = 78) : médiane = 2,8 mois ; Hazard Ratio = 0,40 ; IC à 95 % (0,27 - 0,60) ;
p < 0,0000001
Figure 3 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression selon une évaluation
indépendante dans la population de patients prétraités par des cytokines
(VEG105192)
Axe des abscisses : mois ; axe des ordonnées : pourcentage sans progression ; Pazopanib (N = 135) :
médiane = 7,4 mois ; Placebo (N = 67) : médiane = 4,2 mois ; Hazard Ratio = 0,54 ; IC à 95 % (0,35 - 0,84) ;
p < 0,001
Pour les patients ayant répondu au traitement, le temps de réponse (médiane) était de 11,9 semaines et
la durée de réponse (médiane) était de 58,7 semaines selon l’évaluation indépendante (VEG105192).
La médiane de survie globale lors de l'analyse finale de survie prévue par le protocole était de
22,9 mois et 20,5 mois [HR = 0,91 (IC 95 % : 0,71, 1,16 ; p = 0,224)] pour les patients randomisés
respectivement dans les bras pazopanib et placebo. Les résultats de survie globale peuvent
potentiellement être biaisés étant donné que 54 % des patients du bras placebo ont également reçu du
pazopanib dans le cadre de l'extension de cette étude suite à la progression de leur maladie. Soixante-
six pour cent des patients sous placebo ont reçu un traitement post-étude comparativement à 30 % des
patients sous pazopanib.
Aucune différence statistique n’a été observée entre les groupes de traitement concernant la qualité de
26
vie globale évaluée par les échelles EORTC QLQ-C30 et EuroQoL EQ-5D.
Dans une étude de Phase II de 225 patients présentant un cancer du rein à cellules claires récidivant
localement ou métastatique, le taux de réponse objective était de 35 % et la durée de réponse
(médiane) était de 68 semaines, selon une évaluation indépendante. La PFS (médiane) était de
11,9 mois.
La sécurité, l’efficacité et la qualité de vie du pazopanib versus sunitinib étaient évaluées au cours
d’une étude de non-infériorité de Phase III, randomisée, en ouvert et en groupes parallèles
(VEG108844).
Dans l’étude VEG108844, les patients (N = 1110) atteints d’un cancer du rein localement avancé et/ou
métastatique et n’ayant pas reçu au préalable de traitement par voie systémique, étaient randomisés
afin de recevoir soit du pazopanib à la dose de 800 mg une fois par jour en continu soit du sunitinib
50 mg une fois par jour selon des cycles de traitement de 6 semaines avec 4 semaines de traitement
suivies par 2 semaines sans traitement.
L’objectif principal de cette étude était d’évaluer et de comparer la PFS entre les patients traités par
pazopanib et ceux traités par sunitinib. Les caractéristiques démographiques étaient similaires entre les
bras de traitement. Les caractéristiques de la maladie déterminées lors du diagnostic initial et à la
sélection étaient équilibrées entre les bras de traitement, la majorité des patients ayant un cancer à
cellules claires et à un Stade IV.
L’étude VEG108844 a atteint son objectif principal sur la PFS et a démontré la non-infériorité du
pazopanib par rapport au sunitinib, car la borne supérieure de l’IC de 95 % pour le hazard ratio était
inférieure à la borne de non infériorité de 1,25 spécifiée dans le protocole. Les résultats d’efficacité
globale sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5 Résultats d’efficacité globale (VEG108844)
Critères d’évaluation
Pazopanib
N = 557
Sunitinib
N = 553
HR
(IC 95 %)
PFS
Globale
Médiane (mois)
(IC 95 %)
8,4
(8,3 ; 10,9)
9,5
(8,3 ; 11,0)
1,047
(0,898 ; 1,220)
Survie globale
Médiane (mois)
(IC 95 %)
28,3
(26,0 ; 35,5)
29,1
(25,4 ; 33,1)
0,915
a
(0,786 ; 1,065)
HR = hazard ratio; PFS = survie sans progression
a
valeur du
p bilatéral = 0,245)
Figure 4 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression dans la population globale
selon une évaluation indépendante (VEG108844)
27
Des analyses de PFS en sous-groupes ont été réalisées sur 20 facteurs pronostiques et
démographiques. Les intervalles de confiance à 95 % pour l’ensemble des sous-groupes incluent un
hazard ratio de 1. L’estimation du hazard ratio excédait 1,25 dans les trois plus petits de ces 20 sous-
groupes, c'est-à-dire, chez les sujets n’ayant pas eu de néphrectomie préalable (n=186, HR=1,403, IC à
95 % (0,955, 2,061)), ayant des LDH à la baseline > 1,5 x LSN (n=68, HR=1,72, IC à 95 % (0,943,
3,139)), et chez ceux du groupe pronostic MSKCC défavorable (n=119, HR=1,472, IC à 95 % (0,937,
2,313)).
Sarcome des tissus mous (STS)
L'efficacité et la sécurité du pazopanib dans le STS ont été évaluées dans une étude pivot de Phase III
multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo (VEG110727). Un total de
369 patients ayant un STS avancé étaient randomisés pour recevoir du pazopanib à la dose de 800 mg
une fois par jour ou du placebo. Il est important de noter que seuls les patients présentant des
sous-types histologiques spécifiques de STS ont été autorisés à participer à l'étude ; par conséquent, la
sécurité et l'efficacité du pazopanib ne peuvent être considérées comme établies que pour ces
sous-groupes et le traitement par pazopanib doit se limiter à ces seuls sous-types de STS.
Les types de tumeur suivants étaient éligibles :
Les tumeurs fibroblastiques (fibrosarcome de l'adulte, myxofibrosarcome, fibrosarcome épithélioïde
sclérosant, tumeurs malignes fibreuses solitaires), les tumeurs dites fibrohistiocytaires (histiocytome
fibreux malin pléomorphe [MFH], MFH à cellules géantes, MFH inflammatoire), les
léiomyosarcomes, les tumeurs glomiques malignes, les tumeurs des muscles squelettiques
(rhabodmyosarcome pléomorphique et alvéolaire), les tumeurs vasculaires (hémangioendothéliome
épithélioïde, angiosarcome), les tumeurs de différentiation incertaine (synoviales, épithélioïdes,
alvéolaires des parties molles, à cellules claires, à petites cellules rondes desmoplastiques, rhabdoïdes
extra-rénales, mésenchymome malin, PEComes, sarcome intimal), les tumeurs malignes de la gaine
des nerfs périphériques, les sarcomes des tissus mous indifférenciés sans autre précision (NOS) et les
autres types de sarcome (non listés comme étant inéligibles).
Les types de tumeurs suivants étaient non éligibles :
Les liposarcomes (tous les sous-types), tous les rhabdomyosarcomes qui n'étaient ni alvéolaires ni
pléomorphiques, les chondrosarcomes, les ostéosarcomes, les tumeurs d’Ewing/tumeurs
neuroectodermiques primitives (PNET), les GISTs, les dermatofibrosarcomes protuberans, les
sarcomes myofibroblastiques inflammatoires, le mésothéliome malin et les tumeurs mésodermiques
mixtes de l'utérus.
Il est important de souligner que les patients ayant un liposarcome ont été exclus de l'étude pivot de
28
Phase III car dans l'étude préliminaire de Phase II (VEG20002) ; l'activité observée avec le pazopanib
dans le liposarcome (PFS à la semaine 12) n'a pas atteint le taux pré-requis pour poursuivre les
évaluations cliniques.
Les autres critères principaux d'éligibilité de l'étude VEG110727 étaient : un STS de haut grade de
malignité ou de grade intermédiaire prouvé histologiquement et une progression de la maladie dans les
6 mois suivant un traitement pour maladie métastatique ou une rechute dans les 12 mois suivant un
traitement (néo) adjuvant.
Quatre-vingt dix huit pour cent (98 %) des sujets avaient préalablement reçu de la doxorubicine, 70 %
de l’ifosfamide et 65 % des sujets avaient reçu au moins trois agents de chimiothérapie avant d’entrer
dans l’étude.
Les patients étaient stratifiés selon l’indice de performance OMS (PS OMS) (0 ou 1) à la baseline ainsi
que selon le nombre de lignes de traitements systémiques antérieurs reçus pour la maladie avancée (0
ou 1 vs. 2+). Dans chaque groupe de traitement, un pourcentage légèrement supérieur de sujets avaient
reçu au moins 2 lignes de traitements systémiques antérieurs pour leur maladie avancée
(respectivement 58 % et 55 % dans les bras placebo et pazopanib) comparativement aux sujets ayant
reçu 0 ou 1 ligne de traitements systémiques antérieurs (respectivement 42 % et 45 % dans les bras
placebo et pazopanib). La durée médiane de suivi des sujets (définie de la date de randomisation à la
date du dernier contact ou décès) était similaire dans les deux bras de traitement (9,36 mois pour le
bras placebo [variant de 0,69 à 23,0 mois] et 10,04 mois dans le bras pazopanib [variant de 0,2 à
24,3 mois].
L'objectif principal de cette étude était la survie sans progression (PFS évaluée par une revue
radiologique indépendante) ; les objectifs secondaires incluaient la survie globale (Overall
Survival - OS), le taux de réponse globale et la durée de la réponse.
29
Tableau 6 Résultats d'efficacité globale dans le STS selon une évaluation indépendante
(VEG110727)
Critères d'évaluation /
population de l'étude
Pazopanib
Placebo
HR (95% CI)
Valeur du
p bilatéral
PFS
Population globale en ITT
N = 246
N = 123
Médiane (semaines)
20,0
7,0
0,35 (0,26, 0,48)
< 0,001
Léiomyosarcomes
N = 109
N = 49
Médiane (semaines)
20,1
8,1
0,37 (0,23, 0,60)
< 0,001
Synovialosarcomes
N = 25
N = 13
Médiane (semaines)
17,9
4,1
0,43 (0,19, 0,98)
0,005
"Autres STS"
N = 112
N = 61
Médiane (semaines)
20,1
4,3
0,39 (0,25, 0,60)
< 0,001
OS
Population globale en ITT
Médiane (mois)
N = 246
12,6
N = 123
10,7
0,87 (0,67, 1,12)
0,256
Léiomyosarcomes*
Médiane (mois)
N = 109
16,7
N = 49
14,1
0,84 (0,56, 1,26)
0,363
Synovialosarcomes*
Médiane (mois)
N = 25
8,7
N = 13
21,6
1,62 (0,79, 3,33)
0,115
"Autres STS"*
Médiane (mois)
N = 112
10,3
N = 61
9,5
0,84 (0,59, 1,21)
0,325
Taux de réponse (CR + PR)
% (IC 95 %)
4 (2,3, 7,9)
0 (0,0, 3,0)
Durée de la réponse
Médiane (semaines) (IC
95 %)
38,9 (16,7, 40,0)
HR = hazard ratio ; ITT = intention de traiter ; PFS = survie sans progression ; CR = réponse complète ; PR =
réponse partielle ; OS = survie globale
* La survie globale pour les sous-groupes histologiques respectifs de STS (léiomyosarcome,
synovialosarcome et “autres” STS) doit être interprétée avec prudence en raison du faible nombre de sujets et
des intervalles de confiance larges
Une amélioration similaire de la PFS basée sur l'évaluation des investigateurs a été observée dans les
bras pazopanib et placebo (dans la population globale en ITT, HR : 0,39 - IC 95 % [0,30 ; 0,52]
p < 0,001).
30
Figure 5 Courbe de Kaplan-Meier de la PFS dans le STS évaluée d'après une revue
indépendante pour la population globale (VEG110727)
L'analyse finale de la survie globale (OS) effectuée à 76 % (280/369) des évènements n'a montré
aucune différence significative entre les deux groupes de traitement (HR - 0,87 IC 95 % [0,67 ; 1,12]
p=0,256).
Population pédiatrique
Une étude de phase I (ADVL0815) sur le pazopanib a été conduite chez 44 patients pédiatriques
atteints de diverses tumeurs solides récurrentes ou réfractaires. L’objectif principal était d’étudier la
dose maximale tolérée (DMT), le profil de sécurité et les propriétés pharmacocinétiques du pazopanib
chez les enfants. La durée médiane d’exposition dans cette étude était de 3 mois (1-23 mois).
Une étude de phase II (PZP034X2203) sur le pazopanib a été conduite chez 57 patients pédiatriques
atteints de tumeurs solides réfractaires dont rhabdomyosarcome (N=12), sarcome des tissus mous hors
rhabdomyosarcome (N=11), sarcome d’Ewing/pPNET (N=10), ostéosarcome (N=10), neuroblastome
(N=8) et hépatoblastome (N=6). L’étude était en monothérapie, ouverte, non controlée, destinée à
déterminer l’activité thérapeutique du pazopanib chez les enfants et adolescents âgés de 1 à <18 ans.
Le pazopanib était administré quotidiennement sous forme de comprimé à la dose de 450 mg/m
2
/dose
ou sous forme de solution buvable à 225 mg/m
2
/dose. La dose quotidienne maximale autorisée était de
800 mg pour le comprimé et 400 mg pour la solution buvable. La durée médiane d’exposition était de
1.8 mois (1 jour-29 mois).
Les résultats de cette étude n’ont pas montré d’activité antitumorale significative dans cette population
pédiatrique. Le pazopanib n’est donc pas recommandé pour le traitement de ces tumeurs dans la
population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’usage pédiatrique).
L’Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Votrient dans dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans le cancer du rein et du carcinome pelvien rénal (à l'exception de : néphroblastome,
néphroblastomatose, sarcome à cellules claires, néphrome mésoblastique, carcinome médullaire rénal
et tumeur rhaboïde du rein) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Suite à une administration par voie orale d’une dose unique de pazopanib de 800 mg à des patients
31
ayant des tumeurs solides, la concentration plasmatique maximale (C
max
), obtenue après une médiane
de 3,5 heures (intervalle de 1,0 à 11,9 heures) était approximativement de 19 ± 13 µg/ml et l’ASC
0-∞
était approximativement de 650 ± 500 µg.h/ml. Des administrations journalières entraînent une
augmentation de l’ASC
(0-T)
d’un facteur 1,23 à 4.
Il n’y a pas eu d’augmentation importante de l’ASC ou de la C
max
pour des doses de pazopanib
supérieures à 800 mg.
L’imprégnation systémique en pazopanib est augmentée lors d’une administration avec de la
nourriture. L’administration de pazopanib au cours d’un repas riche ou pauvre en matières grasses a
entraîné une augmentation de l’ASC et de la C
max
d’un facteur 2 environ. Par conséquent, le pazopanib
doit être administré au moins 2 heures après ou 1 heure avant un repas (voir rubrique 4.2).
L’administration de comprimé écrasé dosé à 400 mg de pazopanib a augmenté l’ASC
(0-72)
de 46 %, la
C
max
d'un facteur 2 environ et a diminué le t
max
d’approximativement 2 heures par rapport à
l’administration d’un comprimé entier. Ces résultats montrent que la biodisponibilité et la vitesse
d’absorption orale du pazopanib sont augmentées après l’administration d’un comprimé écrasé par
rapport à l’administration d’un comprimé entier (voir rubrique 4.2).
Distribution
La liaison du pazopanib aux protéines plasmatiques humaines in vivo était de plus de 99 % quelle que
soit la concentration comprise dans un intervalle de 10 à 100 g/ml. Les études in vitro suggèrent que
le pazopanib est un substrat pour la P-glycoproteine (P-gp) et la breast cancer resistance
protein (BCRP).
Biotransformation
Les résultats d’études in vitro ont montré que le métabolisme du pazopanib est médié principalement
par le CYP3A4, avec des contributions mineures du CYP1A2 et du CYP2C8. Les quatre principaux
métabolites du pazopanib représentent seulement 6 % de l’imprégnation plasmatique. L’un de ces
métabolites inhibe la prolifération des cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine stimulées
par le VEGF avec une puissance similaire à celle du pazopanib. Les autres sont 10 à 20 fois moins
actifs. Par conséquent, l’activité du pazopanib est principalement dépendante de l’imprégnation en
pazopanib parent.
Élimination
Le pazopanib est éliminé lentement avec une demi-vie moyenne de 30,9 heures après administration
de la dose recommandée de 800 mg. L’élimination se fait principalement par les fécès avec une
élimination rénale comptant pour moins de 4 % de la dose administrée.
Populations spéciales
Insuffisance rénale
Les résultats montrent que moins de 4 % de la dose de pazopanib administrée par voie orale est
excrétée dans l’urine sous forme de pazopanib et de métabolites. Les résultats issus d’un modèle de
pharmacocinétique de population (données provenant de sujets ayant, à l’inclusion, des valeurs de
clairance de la créatinine entre 30,8 et 150 ml/min) ont montré qu’il est peu probable qu'une
insuffisance rénale ait un effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du pazopanib.
Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients ayant une clairance de la créatinine
supérieure à 30 ml/min. Etant donné qu’aucune donnée n’est disponible avec le pazopanib chez les
patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, il est conseillé d’être prudent avec
cette population de patients (voir rubrique 4.2).
32
Insuffisance hépatique
Insuffisance hépatique légère
Chez les patients présentant de légères anomalies des paramètres hépatiques (définies, soit par un taux
normal de bilirubine associé à une augmentation – quel qu’en soit le degré, du taux d’alanine
aminotransférase (ALAT), soit par une augmentation du taux de bilirubine jusqu’à 1,5 fois la limite
supérieure de la normale (LSN), indépendamment du taux d'ALAT), les valeurs médianes de C
max
et
d’ASC
(0-24)
à l’équilibre après administration de 800 mg de pazopanib une fois par jour sont similaires
aux valeurs médianes observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale (voir
Tableau 7). Huit cents milligrammes de pazopanib une fois par jour constitue la posologie
recommandée chez les patients présentant de légères anomalies du bilan hépatique sérique (voir
rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique modérée
La dose maximale tolérée de pazopanib (DMT) chez les patients ayant une insuffisance hépatique
modérée (définie par une augmentation de la bilirubine > 1,5 à 3 x LSN indépendamment du taux
d'ALAT) était de 200 mg une fois par jour. Les valeurs médianes, à l'état d'équilibre, de la C
max
et de
l’ASC
(0-24)
après administration de 200 mg de pazopanib une fois par jour chez des patients ayant une
insuffisance hépatique modérée étaient respectivement égales à approximativement 44 % et 39 % des
valeurs médianes correspondantes obtenues après administration de 800 mg de pazopanib une fois par
jour chez des patients ayant une fonction hépatique normale (voir Tableau 7).
Au vu des données de sécurité et de tolérance, la posologie du pazopanib devra être réduite à 200 mg
une fois par jour chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique sévère
Les valeurs médianes, à l'état d'équilibre, de la C
max
et de l’ASC
(0-24)
après administration de 200 mg de
pazopanib une fois par jour chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère étaient
approximativement 18 % et 15 % des valeurs médianes correspondantes obtenues après administration
de 800 mg de pazopanib une fois par jour chez des patients ayant une fonction hépatique normale. Sur
la base d'une exposition diminuée et d'une réserve hépatique limitée, le pazopanib n'est pas
recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (définie par une bilirubine
totale > 3 x LSN indépendamment du taux d'ALAT) (voir rubrique 4.2).
Tableau 7 Médiane des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre mesurés chez
des sujets insuffisants hépatiques
Groupe
Dose à l'étude
Cmax (µg/ml)
ASC (0-24)
(µg x heure/ml)
Dose
recommandée
Fonction hépatique
normale
800 mg une
fois par jour
52,0
(17,1 – 85,7)
888,2
(345,5 – 1482)
800 mg une fois
par jour
IH légère
800 mg une
fois par jour
33,5
(11,3 – 104,2)
774,2
(214,7 – 2034,4)
800 mg une fois
par jour
IH modérée
200 mg une
fois par jour
22,2
(4,2 – 32,9)
256,8
(65,7 – 487,7)
200 mg une fois
par jour
IH sévère
200 mg une
fois par jour
9,4
(2,4 – 24,3)
130,6
(46,9 – 473,2)
Déconseillé
Population pédiatrique
Lors de l’administration de pazopanib 225 mg/m
2
(sous forme de solution buvable) à des patients
pédiatriques, les paramètres pharmacocinétiques (C
max
, T
max
et ASC) étaient similaires à ceux
précédemment rapportés chez les patients adultes traités par 800 mg de pazopanib. Les résultats n’ont
indiqué aucune différence notable dans la clairance du pazopanib, calculée en fonction de la surface
corporelle, entre les enfants et les adultes.
5.3 Données de sécurité préclinique
Le profil de sécurité préclinique du pazopanib a été évalué chez des souris, des rats, des lapins et des
33
singes. Dans les études à doses répétées chez les rongeurs, il a été identifié que les effets sur plusieurs
types de tissus (os, dent, lit de l’ongle, organes reproducteurs, tissus hématologiques, rein et pancréas)
semblent liés à la pharmacologie de l’inhibition du VEGFR et/ou à la perturbation des signaux du
VEGF avec des effets plus importants survenant à des taux d’imprégnation plasmatique en dessous des
niveaux observés en clinique. Les autres effets observés incluent : une perte de poids, des diarrhées
et/ou des morbidités soit secondaires à des effets gastro-intestinaux locaux dus à une forte
imprégnation du médicament au niveau de la muqueuse locale (singes), soit à des effets
pharmacologiques (rongeurs). Sur la base de l’ASC, des lésions hépatiques prolifératives (foyers
éosinophiliques et adénomes) ont été mises en évidence chez les souris femelles, lors d’imprégnation
2,5 fois plus importante que l'imprégnation chez l’homme.
Dans les études de toxicité chez le jeune animal, quand les rats en période de pré-sevrage recevaient
du pazopanib du 9
ème
au 14
ème
jour après la naissance, des décès ainsi qu’une croissance/maturation
anormale des organes au niveau du rein, du poumon, du foie, et du cœur, ont été observés, avec des
doses d’environ 0,1 fois les doses cliniques (doses basées sur l’ASC et utilisées chez l’homme adulte).
Quand les rats en période de post-sevrage recevaient du pazopanib du 21
ème
au 62
ème
jour après la
naissance, des anomalies toxicologiques similaires à celles observées chez les rats adultes et à des
doses comparables ont été observées. Chez l’homme, il y a un risque accru d’effets sur les os et les
dents dans la population pédiatrique par rapport à l’adulte, étant donné que ces effets, y compris
l’inhibition de la croissance (membres plus courts), os fragilisés, et remodelage des dents, ont été
constatés chez le jeune rat à des doses ≥ 10 mg/kg/jour (équivalentes à environ 0,1-0,2 fois les doses
cliniques, basées sur l’ASC et utilisées chez l’homme adulte) (voir rubrique 4.4).
Effets sur la reproduction, la fécondité et le développement du fœtus
Il a été montré que le pazopanib est embryotoxique et tératogène lorsqu’il est administré chez des rats
et des lapins à des imprégnations de plus de 300 fois inférieures à l’imprégnation chez l’Homme (sur
la base de l’ASC). Les effets incluent : une réduction de la fertilité chez la femelle, une augmentation
des risques de perte de l'embryon avant et après implantation, des résorptions précoces, une létalité
embryonnaire, une diminution du poids du fœtus et des malformations cardiovasculaires. Une
diminution de la formation du corps jaune, une augmentation des kystes et une atrophie des ovaires
ont également été observés chez les rongeurs. Dans une étude sur la fertilité chez le rat mâle, aucun
effet n’a été mis en évidence sur l’accouplement et la fertilité, cependant une diminution du poids des
testicules et de l’épididyme ont été observés avec des réductions des taux de production de sperme, de
la motilité des spermatozoïdes et des concentrations de sperme dans les testicules et l’épididyme
observés à des imprégnations plasmatiques 0,3 fois supérieures à l’imprégnation chez l’Homme (sur la
base de l’ASC).
Génotoxicité
Aucune altération génétique n’a été mise en évidence avec le pazopanib lors des essais de génotoxicité
(test d’Ames, test d'aberration chromosomique sur lymphocytes périphériques humains et test du
micronucleus in vivo chez le rat). Un intermédiaire de fabrication synthétique du pazopanib, qui est
également présent dans la substance active finale en faibles quantités, n’était pas mutagénique lors du
test d’Ames mais a montré un potentiel génotoxique au cours du test de lymphome de souris et du test
du micronucleus chez la souris in vivo.
Carcinogénicité
Au cours des études de carcinogénicité menées sur deux ans avec pazopanib, il a été constaté une
augmentation du nombre d'adénomes hépatiques chez les souris et des adénocarcinomes duodénaux
chez les rats. Sur la base de la pathogenèse spécifique aux rongeurs et du mécanisme de ces
évènements, ils ne sont pas considérés comme représentant une augmentation du risque carcinogène
chez les patients prenant pazopanib.
34
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Votrient 200 mg comprimés pelliculés
Noyau du comprimé
Stéarate de magnésium
Cellulose microcristalline
Povidone (K30)
Carboxyméthylamidon sodique
Pelliculage
Hypromellose
Oxyde de fer rouge (E172)
Macrogol 400
Polysorbate 80
Dioxyde de titane (E171)
Votrient 400 mg comprimés pelliculés
Noyau du comprimé
Stéarate de magnésium
Cellulose microcristalline
Povidone (K30)
Carboxyméthylamidon sodique
Pelliculage
Hypromellose
Macrogol 400
Polysorbate 80
Dioxyde de titane (E171)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Votrient 200 mg comprimés pelliculés
Flacons en PEHD avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène contenant 30 ou 90 comprimés.
Votrient 400 mg comprimés pelliculés
Flacons en PEHD avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène contenant 30 ou 60 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
35
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Votrient 200 mg comprimés pelliculés
EU/1/10/628/001
EU/1/10/628/002
Votrient 400 mg comprimés pelliculés
EU/1/10/628/003
EU/1/10/628/004
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de la première autorisation : 14 juin 2010
Date du dernier renouvellement : 08 janvier 2018
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
36
ANNEXE II
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
37
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1526 Ljubljana
Slovénie
Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovškova ulica 57
1000 Ljubljana
Slovénie
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 3
09400 Aranda De Duero, Burgos
Espagne
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Sophie-Germain-Strasse 10
90443 Nuremberg
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
38
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L'UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
Lorsque la soumission d’un PSUR coïncide avec l’actualisation d’un PGR, les deux documents
peuvent être soumis en même temps.
39
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
40
A. ÉTIQUETAGE
41
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI – 200 mg comprimés pelliculés
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votrient 200 mg comprimés pelliculés
pazopanib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de pazopanib (sous forme de chlorhydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
42
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/628/001
30 comprimés pelliculés
EU/1/10/628/002
90 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
votrient 200 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. UNIQUE IDENTIFIER - HUMAN READABLE DATA
PC
SN
NN
43
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON – 200 mg comprimés pelliculés
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votrient 200 mg comprimés pelliculés
pazopanib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de pazopanib (sous forme de chlorhydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
44
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/628/001
30 comprimés pelliculés
EU/1/10/628/002
90 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. UNIQUE IDENTIFIER - HUMAN READABLE DATA
45
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI – 400 mg comprimés pelliculés
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votrient 400 mg comprimés pelliculés
pazopanib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de pazopanib (sous forme de chlorhydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
46
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/628/003
30 comprimés pelliculés
EU/1/10/628/004
60 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
votrient 400 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
47
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON – 400 mg comprimés pelliculés
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votrient 400 mg comprimés pelliculés
pazopanib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de pazopanib (sous forme de chlorhydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
48
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/628/003
30 comprimés pelliculés
EU/1/10/628/004
60 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. UNIQUE IDENTIFIER - HUMAN READABLE DATA
49
B. NOTICE
50
Notice : Information du patient
Votrient 200 mg, comprimés pelliculés
Votrient 400 mg, comprimés pelliculés
pazopanib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1. Qu’est-ce que Votrient et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Votrient
3. Comment prendre Votrient
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Votrient
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1. Qu'est-ce que Votrient et dans quel cas est-il utilisé
Votrient appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de la protéine kinase. Son action
consiste à bloquer l’activité des protéines impliquées dans la croissance et la propagation des cellules
cancéreuses.
Votrient est utilisé chez l'adulte dans le traitement :
- du cancer du rein qui a atteint un stade avancé ou s'est propagé à d'autres organes.
- de certaines formes de sarcome des tissus mous, lequel est un type de cancer qui atteint les
tissus soutenant les structures et les organes du corps. Il peut se localiser au niveau des muscles,
des vaisseaux sanguins, du tissu graisseux ou d'autres tissus servant de soutien et de protection
aux organes du corps.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Votrient
Ne prenez jamais Votrient
- si vous êtes allergique au pazopanib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Vérifiez auprès de votre médecin si vous pensez être dans ce cas.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Votrient :
- si vous avez une maladie du coeur.
- si vous avez une maladie du foie.
- si vous avez eu une insuffisance ou une attaque cardiaque.
- si vous avez déjà eu un collapsus pulmonaire (affaissement d'un poumon).
- si vous avez eu des problèmes de saignements, de caillots sanguins ou de rétrécissement des
artères.
51
- si vous avez eu des problèmes au niveau de l’estomac ou des intestins tels qu’une perforation
(trou) ou des fistules (formation de canaux anormaux à partir de l’intestin).
- si vous avez des problèmes thyroïdiens.
- Si vous avez des problèmes avec votre fonction rénale.
- si vous souffrez ou avez souffert d’un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi
d’un vaisseau sanguin) ou d’une déchirure dans la paroi d’un vaisseau sanguin.
Prévenez votre médecin si vous vous trouvez dans l'une de ces situations. Votre médecin décidera si
Votrient est indiqué dans votre cas. Vous pourriez avoir besoin d'examens supplémentaires afin de
vérifier que vos reins, votre cœur et votre foie fonctionnent correctement.
Pression artérielle élevée et Votrient
Votrient peut augmenter votre pression artérielle. Votre pression artérielle sera contrôlée avant que
vous ne preniez Votrient, ainsi que pendant toute la durée de votre traitement. Si votre pression
artérielle est élevée, des médicaments vous seront administrés afin de l’abaisser.
- Prévenez votre médecin si votre pression artérielle est élevée.
Si vous êtes sur le point de subir une intervention chirurgicale
Votre médecin arrêtera votre traitement par Votrient au moins 7 jours avant votre opération, ce
médicament pouvant avoir des conséquences sur la cicatrisation. Votre traitement sera réinitié une fois
la plaie bien cicatrisée.
Situations nécessitant votre vigilance
Votrient peut aggraver certains états ou bien entraîner des effets indésirables graves. Vous devrez être
vigilant en cas de survenue de certains symptômes pendant votre traitement par Votrient afin de
minimiser le risque d'éventuels problèmes. Voir rubrique 4.
Enfants et adolescents
Votrient n’est pas recommandé chez les personnes de moins de 18 ans. Son efficacité dans ce groupe
d'âge n'est pas encore connue. De plus, il ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de
2 ans en raison d'un risque de problème de sécurité d'emploi.
Autres médicaments et Votrient
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Ceci inclut les médicaments à base de plantes ou d'autres médicaments obtenus
sans ordonnance.
Certains médicaments peuvent modifier l'action de Votrient ou augmenter le risque d'effets
indésirables. Votrient peut également modifier l’action de certains autres médicaments, parmi
lesquels :
- clarithromycine, kétoconazole, itraconazole, rifampicine, télithromycine, voriconazole (utilisés
dans le traitement des infections).
- atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir (utilisés dans le traitement du VIH).
- néfazodone (utilisé dans le traitement de la dépression).
- simvastatine et possiblement autres statines (utilisées pour traiter des taux élevés de
cholestérol).
- médicaments destinés à réduire l'acidité au niveau de l'estomac. Le type de médicaments que
vous prenez afin de réduire l'acidité gastrique (par exemple : inhibiteur de la pompe à protons,
antagonistes du récepteur H
2
ou antiacides) peut avoir un impact sur les modalités de prise de
Votrient. Demandez conseil à votre médecin ou votre infirmier(ère).
Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l’un de ces médicaments.
Votrient avec des aliments et boissons
Ne prenez pas Votrient avec de la nourriture, cela modifie la façon dont le médicament est absorbé.
Prenez-le au moins deux heures après un repas, ou bien une heure avant (voir rubrique 3).
Ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant votre traitement par Votrient, cela pourrait majorer le
risque d'effets indésirables.
52
Grossesse, allaitement et fertilité
Votrient n’est pas recommandé si vous êtes enceinte. L'effet de Votrient pendant la grossesse n’est
pas connu.
- Prévenez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse.
- Utilisez une méthode fiable de contraception pendant votre traitement par Votrient, et
pendant au moins 2 semaines après l’arrêt de votre traitement, afin d’éviter toute grossesse.
- Si vous vous apercevez que vous êtes enceinte pendant votre traitement par Votrient,
informez-en votre médecin.
N’allaitez pas pendant votre traitement par Votrient. Le passage de Votrient dans le lait maternel
n’est pas connu. Parlez-en avec votre médecin.
Les patients masculins (y compris ceux ayant eu une vasectomie) ayant des partenaires qui sont
enceintes ou pouvant le devenir (y compris celles qui utilisent d’autres méthodes de contraception)
doivent utiliser des préservatifs lors des relations sexuelles pendant le traitement par Votrient et
pendant au moins 2 semaines après la dernière dose.
Le traitement par Votrient peut éventuellement affecter la fécondité. Parlez-en avec votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Votrient peut provoquer des effets indésirables pouvant altérer votre vigilance pour conduire des
véhicules ou utiliser des machines.
- Evitez de conduire ou d’utiliser des machines si vous ressentez des étourdissements, de la
fatigue, une sensation de faiblesse ou une baisse d'énergie.
Votrient contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Votrient
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Quelle quantité de Votrient avez-vous besoin de prendre
La dose habituelle est de 800 mg, pris une fois par jour. La dose peut être prise sous forme de
2 comprimés de 400 mg ou de 4 comprimés de 200 mg. La dose de 800 mg une fois par jour constitue
la dose journalière maximale. Votre médecin peut être amené à réduire votre dose si vous ressentez
des effets indésirables.
A quel moment devez-vous prendre Votrient
Ne prenez pas Votrient avec de la nourriture. Prenez-le au moins deux heures après un repas, ou
bien une heure avant. Par exemple, vous pouvez le prendre deux heures après le petit-déjeuner ou bien
une heure avant le déjeuner. Prenez Votrient à peu près à la même heure chaque jour.
Avalez les comprimés entiers, avec de l’eau, l’un après l’autre. Vous ne devez ni couper ni écraser les
comprimés, puisque cela modifierait la façon dont le médicament est absorbé et pourrait augmenter le
risque d'effets indésirables.
Si vous avez pris plus de Votrient que vous n’auriez dû
Si vous avez pris trop de comprimés, demandez conseil à un médecin ou à un pharmacien. Si
possible, montrez-leur la boîte, ou bien cette notice.
Si vous oubliez de prendre Votrient
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez juste la
53
dose suivante à l’heure habituelle.
N’arrêtez pas votre traitement par Votrient sans avis médical
Prenez Votrient tant que votre médecin vous le recommande. N’arrêtez pas votre traitement à moins
que votre médecin ne vous le conseille.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves éventuels
Œdème du cerveau (syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible)
Votrient peut, dans de rares cas, entraîner un œdème du cerveau, pouvant causer le décès. Les
symptômes incluent :
- perte de la parole
- modification de la vision
- convulsions
- confusion
- hypertension artérielle
Arrêtez de prendre Votrient et consultez immédiatement un médecin si vous développez l’un de
ces symptômes, ou si vous souffrez de maux de tête accompagnés de l’un de ces symptômes.
Crise hypertensive (augmentation sévère et soudaine de la pression artérielle)
Votrient peut occasionnellement causer une augmentation soudaine et sévère de la pression artérielle,
connue sous le nom de crises hypertensives. Votre médecin contrôlera votre pression artérielle pendant
votre traitement par Votrient. Les signes et symptômes d’une crise hypertensive peuvent inclure :
- douleur sévère au niveau de la poitrine
- maux de tête sévères
- vision trouble
- confusion
- nausée
- vomissement
- anxiété sévère
- essoufflement
- convulsions
- évanouissement
Arrêtez de prendre Votrient et consultez immédiatement un médecin si vous développez une crise
hypertensive.
Troubles cardiaques
Le risque de développer ce trouble peut être plus élevé chez les personnes ayant un problème
cardiaque préexistant, ou prenant d’autres médicaments. Vous serez surveillé pendant toute la durée de
votre traitement par Votrient afin de détecter un éventuel problème cardiaque.
Troubles de la fonction cardiaque/Insuffisance cardiaque, crise cardiaque
Votrient peut modifier le bon fonctionnement de votre cœur ou peut augmenter la probabilité d’avoir
une crise cardiaque. Les signes et symptômes incluent :
- rythme cardiaque rapide ou irrégulier
- battement rapide de votre cœur
- évanouissement
- douleur ou pression au niveau de la poitrine
- douleur dans votre bras, dos, cou ou mâchoire
- essoufflement
54
- gonflement des jambes
Consultez immédiatement un médecin si vous développez l’un de ces symptômes.
Modification du rythme cardiaque (allongement de l’intervalle QT)
Votrient peut affecter le rythme cardiaque, ce qui peut, chez certaines personnes, entraîner un
problème cardiaque potentiellement grave, connu sous le nom de torsade de pointes. Il peut en résulter
un rythme cardiaque très rapide causant une soudaine perte de connaissance.
Informez votre médecin si vous constatez tout changement inhabituel au niveau de vos
battements de coeur, tels que des battements de cœur trop rapides ou trop lents.
Accident vasculaire cérébral
Votrient peut augmenter la probabilité d’avoir un accident vasculaire cérébral. Les signes et
symptômes d’un accident vasculaire cérébral peuvent inclure :
- engourdissement ou faiblesse d’un côté de votre corps
- difficulté à parler
- maux de tête
- sensation de vertige
Consultez immédiatement un médecin si vous développez l’un de ces symptômes.
Saignements
Votrient peut provoquer un saignement important au niveau du système digestif (comme l’estomac,
l’oesophage, le rectum ou les intestins) ou des poumons, des reins, de la bouche, du vagin et du
cerveau, bien que cela soit peu fréquent. Les symptômes incluent :
- présence de sang dans les selles ou des selles noires
- présence de sang dans les urines
- douleur d’estomac
- toux ou vomissement avec émission de sang
Consultez immédiatement un médecin si vous développez l'un de ces symptômes.
Perforation et fistule
Votrient peut entrainer une déchirure (perforation) dans votre estomac ou paroi intestinale, ou peut
entrainer le dévelopement d’une connexion anormale entre deux parties de votre tube digestif (une
fistule). Les signes et symptômes peuvent inclure :
- douleur sévère à l’estomac
- nausée et/ou vomissement
- fièvre
- développement d’un trou (perforation) dans l’estomac ou l’intestin libérant du pus contenant du
sang ou dégageant une mauvaise odeur
Consultez immédiatement un médecin si vous développez l'un de ces symptômes.
Troubles du foie
Votrient peut entraîner des troubles au niveau de votre foie qui pourraient évoluer vers des situations
graves, telles qu’un dysfonctionnement hépatique et une insuffisance hépatique, qui pourraient être
fatales. Votre médecin contrôlera vos enzymes hépatiques pendant votre traitement par Votrient. Les
signes que votre foie ne fonctionne peut-être pas correctement peuvent inclure :
- jaunissement de la peau ou du blanc de l’œil (jaunisse)
- urine foncée
- fatigue
- nausée
- vomissement
- perte d’appétit
- douleur au côté droit de la région de votre ventre (abdomen)
- bleus apparaissant facilement
Consultez immédiatement un médecin si vous développez l'un de ces symptômes.
55
Caillots sanguins
Thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire
Votrient pourrait entraîner l’apparition de caillots sanguins dans vos veines, principalement dans vos
jambes (thrombose veineuse profonde ou TVP), qui pourraient également remonter jusqu’à vos
poumons (embolie pulmonaire). Les signes et symptômes peuvent inclure :
- douleur aiguë dans la poitrine
- essoufflement
- respiration rapide
- douleur au niveau des jambes
- gonflement des bras et des mains ou des jambes et des pieds
Microangiopathie thrombotique (MAT)
Votrient pourrait entraîner l’apparition de caillots sanguins dans vos petits vaisseaux sanguins situés
dans le rein et le cerveau entrainant une diminution du nombre de globules rouges ainsi que du nombre
de cellules impliquées dans la coagulation (microangiopathie thrombotique, MAT). Les signes et
symptômes peuvent inclure :
- bleus apparaissant facilement
- hypertension artérielle
- fièvre
- confusion
- somnolence
- convulsions
- diminution de la production d’urine
Consultez immédiatement un médecin si vous développez l'un de ces symptômes.
Syndrome de lyse tumorale
Votrient peut entrainer une rupture rapide des cellules cancéreuses résultant en un syndrome de lyse
tumorale, qui peut être d’évolution fatale chez certaines personnes. Les sympômes peuvent inclure une
fréquence cardiaque irrégulière, des convulsions (crises), une confusion, des crampes ou spasmes
musculaires, ou une diminution du volume urinaire. Consultez immédiatement un médecin si vous
développez l’un de ces symptômes.
Infections
Des infections apparaissant pendant votre traitement par Votrient pourraient éventuellement devenir
graves. Les symptomes d’infections peuvent inclure :
- fièvre
- symptômes pseudo-grippaux tel que toux, fatigue et courbatures qui ne s’améliorent pas
- essoufflement et/ou sifflement
- douleur au moment d’uriner
- griffure, éraflure ou plaie qui sont rouges chaudes, enflées et douloureuses
Consultez immédiatement un médecin si vous développez l'un de ces symptômes.
Inflammation des poumons
Votrient peut, dans de rares cas, causer une inflammation au niveau des poumons (pneumopathie
interstitielle), pouvant être fatale chez certaines personnes. Les symptômes incluent un essoufflement
ou une toux qui ne s’améliore pas. Vous serez suivi pendant votre traitement par Votrient afin de
détecter d'éventuels problèmes pulmonaires.
Consultez immédiatement un médecin si vous ressentez l'un de ces symptômes.
Problèmes thyroïdiens
Votrient peut diminuer le taux d'hormone thyroïdienne produite par votre corps. Cela peut entrainer
une prise de poids et de la fatigue. Votre taux d'hormone thyroïdienne sera contrôlé pendant toute la
durée de votre traitement par Votrient.
Consultez immédiatement un médecin si vous remarquez une prise de poids ou une fatigue
importante.
56
Vision floue ou altérée
Votrient peut entrainer un décollement ou une déchirure de la paroi arrière de l’œil (décollement ou
déchirure de la rétine). Ceci peut entrainer une vision floue ou altérée.
Informez votre médecin si vous remarquez une modification de votre vision.
Effets indésirables éventuels (comprenant des effets indésirables graves éventuels classés par
catégorie de fréquence)
Effets indésirables très fréquents (peuvent concerner plus d'1 personne sur 10)
- pression artérielle élevée
- diarrhées
- nausées (envie de vomir) ou vomissement
- douleur d’estomac
- perte d’appétit
- perte de poids
- trouble ou perte du goût
- douleurs/lésions dans la bouche
- maux de tête
- douleur tumorale
- manque d’énergie, sensation de faiblesse ou de fatigue
- modification de la couleur des cheveux
- perte inhabituelle de cheveux ou cheveux devenant anormalement fins
- décoloration de certaines parties de la peau
- éruption cutanée avec parfois la peau qui pèle
- rougeur et gonflement des paumes des mains ou des plantes des pieds
Informez votre médecin ou votre pharmacien si l’un de ces effets indésirables devient gênant.
Effets indésirables très fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin ou
urinaire :
- augmentation des enzymes hépatiques
- diminution du taux d’albumine dans le sang
- présence de protéine dans les urines
- diminution du nombre de plaquettes dans le sang (cellules aidant le sang à coaguler)
- diminution du nombre de globules blancs dans le sang
Effets indésirables fréquents (peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 10)
- indigestion, ballonnements, flatulences
- saignement de nez
- sécheresse ou ulcère au niveau de la bouche
- infections
- somnolence anormale
- troubles du sommeil
- douleur au niveau de la poitrine, essoufflement, douleur au niveau des jambes et gonflement des
jambes/pieds. Ces symptômes peuvent indiquer la présence d'un caillot sanguin dans votre corps
(thromboembolie). Si le caillot vient à se rompre, il pourrait arriver jusqu'à vos poumons et
mettre ainsi votre vie en danger, voire entraîner le décès.
- diminution de l’efficacité du cœur pour pomper le sang dans le corps (troubles de la fonction
cardiaque)
- battements cardiaques lents
- saignements au niveau de la bouche, du rectum ou des poumons
- sensation de vertige
- vision trouble
- bouffées de chaleur
- gonflement dû à une accumulation de liquide au niveau du visage, des mains, des chevilles, des
pieds ou des paupières
- fourmillements, faiblesse ou engourdissement au niveau des mains, des bras, des jambes ou des
57
pieds
- troubles au niveau de la peau, rougeur, démangeaison, sécheresse cutanée
- troubles au niveau des ongles
- sensation de brûlure, de picotements, de démangeaisons ou de fourmillements au niveau de la
peau
- sensation de froid accompagnée de frissons
- transpiration excessive
- déshydratation
- douleur au niveau des muscles, des tendons, des articulations ou de la poitrine, spasmes
musculaires
- enrouement
- essoufflement
- toux
- toux avec crachats de sang
- hoquet
- affaissement des poumons avec de l’air emprisonné dans l'espace situé entre les poumons et la
poitrine, ce qui entraîne souvent un essoufflement (pneumothorax)
Informez votre médecin ou votre pharmacien si l'un de ces effets indésirables devient gênant.
Effets indésirables fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen de sang ou d’urine :
- diminution de l’activité de la glande thyroïde
- fonction hépatique anormale
- augmentation de la bilirubine (une substance produite par le foie)
- augmentation de la lipase (une enzyme impliquée dans la digestion)
- augmentation de la créatinine (une substance produite dans les muscles)
- modification des taux de différentes autres entités chimiques / enzymes dans le sang. Votre
médecin vous tiendra informé des résultats de vos examens sanguins
Effets indésirables peu fréquents (peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 100)
- accident vasculaire cérébral
- chute temporaire de l’afflux de sang vers le cerveau (accident ischémique transitoire)
- interruption de l’afflux de sang vers certaines parties du cœur ou attaque cardiaque (infarctus du
myocarde)
- interruption partielle de l’afflux de sang vers une partie du cœur (ischémie myocardique)
- caillots sanguins accompagnés d’une diminution du nombre de globules rouges ainsi que du
nombre de cellules impliquées dans la coagulation (microangiopathie thrombotique, MAT). Ces
caillots peuvent endommager des organes tels que le cerveau et les reins.
- augmentation du nombre de globules rouges
- essoufflement soudain, particulièrement lorsqu’il est accompagné d’une douleur aiguë dans la
poitrine et/ou d’une respiration rapide (embolie pulmonaire)
- saignement sévère au niveau du système digestif (comme l’estomac, l’œsophage ou les
intestins), ou des reins, du vagin et du cerveau
- troubles du rythme cardiaque (allongement de l'intervalle QT)
- trou (perforation) dans l’estomac ou les intestins
- formation de canaux anormaux à partir de l’intestin (fistules)
- règles abondantes ou irrégulières
- augmentation importante et soudaine de la pression artérielle (crise hypertensive)
- inflammation du pancréas (pancréatite)
- inflammation du foie, foie fonctionnant mal ou endommagé
- jaunissement de la peau ou du blanc de l’œil (jaunisse)
- inflammation de la paroi de la cavité abdominale (péritonite)
- nez qui coule
- éruption pouvant être accompagnée de démangeaisons ou d’inflammation (boutons ou pustules
plats ou surélevés)
- selles fréquentes
- hypersensibilité de la peau au soleil
- diminution de la sensibilité, en particulier au niveau de la peau (neuropathie périphérique
58
sensitive)
- plaie sur la peau qui ne guérit pas (ulcère cutané)
Effets indésirables rares (peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 1000)
- inflammation au niveau des poumons (pneumopathie)
- élargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi
d’un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles)
Fréquence « indéterminée » (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
- syndrome de lyse tumorale résultant d’une rupture rapide des cellules cancéreuses
- insuffisance hépatique
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Votrient
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption (EXP) indiquée sur le flacon et sur l’étui. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6. Contenu de l'emballage et autres informations
Que contient Votrient
- La substance active est le pazopanib (sous forme de chlorhydrate).
Chaque comprimé de Votrient 200 mg contient 200 mg de pazopanib.
Chaque comprimé de Votrient 400 mg contient 400 mg de pazopanib.
- Les autres composants des comprimés de 200 mg et de 400 mg sont : hypromellose, macrogol
400, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polysorbate 80, povidone (K30),
carboxyméthylamidon sodique, dioxyde de titane (E171). Les comprimés de 200 mg
contiennent également de l’oxyde de fer rouge (E172).
Comment se présente Votrient et contenu de l’emballage extérieur
Votrient 200 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés en forme de gélule, de couleur rose,
marqués « GS JT » sur une face. Ils sont conditionnés en flacons de 30 ou 90 comprimés.
Votrient 400 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés en forme de gélule, de couleur
blanche, marqués « GS UHL » sur une face. Ils sont conditionnés en flacons de 30 ou 60 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
59
Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1526 Ljubljana
Slovénie
Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovškova ulica 57
1000 Ljubljana
Slovénie
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 3
09400 Aranda De Duero, Burgos
Espagne
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Sophie-Germain-Strasse 10
90443 Nuremberg
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
60
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.