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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Bosulif 100 mg comprimés pelliculés
Bosulif 400 mg comprimés pelliculés
Bosulif 500 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Bosulif 100 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de bosutinib (sous forme de monohydrate).
Bosulif 400 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de bosutinib (sous forme de monohydrate).
Bosulif 500 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de bosutinib (sous forme de monohydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Bosulif 100 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé jaune, ovale et biconvexe (largeur : 5,6 mm ; longueur : 10,7 mm), avec la
mention « Pfizer » gravée d'un côté et « 100 » de l'autre.
Bosulif 400 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé orange, ovale et biconvexe (largeur : 8,8 mm ; longueur : 16,9 mm), avec la
mention « Pfizer » gravée d'un côté et « 400 » de l'autre.
Bosulif 500 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rouge, ovale et biconvexe (largeur : 9,5 mm ; longueur : 18,3 mm), avec la
mention « Pfizer » gravée d'un côté et « 500 » de l'autre.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Bosulif est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints :
de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) en phase
chronique (PC) nouvellement diagnostiquée ;
LMC Ph+ en PC, en phase accélérée (PA) et en crise blastique (CB) précédemment traités
par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase [ITK(s)] et pour lesquels l'imatinib, le
nilotinib et le dasatinib ne sont pas considérés comme des traitements appropriés.
4.2 Posologie et mode d’administration
La thérapie doit être instaurée par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des
patients atteints de LMC.
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Posologie
LMC Ph+ en PC nouvellement diagnostiquée
La dose recommandée est de 400 mg de bosutinib une fois par jour.
LMC Ph+ en PC, PA ou CB avec résistance ou intolérance au traitement précédent
La dose recommandée est de 500 mg de bosutinib une fois par jour.
Dans les essais cliniques menés sur les deux indications, le traitement par bosutinib a été poursuivi
jusqu’à progression de la maladie ou intolérance du traitement.
Ajustements posologiques
Dans l’étude clinique de phase 1/2 menée chez des patients atteints de LMC présentant une résistance
ou une intolérance au traitement précédent, des augmentations de la dose de 500 mg à 600 mg une fois
par jour (au moment des repas) ont été autorisées chez les patients n’ayant pas présenté de réponse
hématologique complète (RHC) dans les 8 semaines ou de réponse cytogénétique complète (RCyC)
dans les 12 semaines et n’ayant pas présenté d’événements indésirables de grade 3 ou supérieur
susceptibles d’être liés au médicament expérimental. Dans l’étude clinique de phase 3 menée chez des
patients atteints de LMC-PC nouvellement diagnostiquée traités par 400 mg de bosutinib, des
augmentations de dose par paliers de 100 mg jusqu’à 600 mg maximum une fois par jour (au moment
des repas) ont été autorisées si le patient ne présentait pas un taux du transcrit breakpoint cluster
region-Abelson (BCR-ABL) ≤ 10 % au Mois 3, si le patient ne présentait pas d’effet indésirable de
grade 3 ou 4 au moment de l’augmentation, et que toutes les toxicités non hématologiques de grade 2
aient été résolues et soient revenues au moins au grade 1. Dans l’étude clinique de phase 4 menée chez
des patients atteints de LMC Ph+ précédemment traités par un ou plusieurs ITK, des augmentations de
dose de 500 mg à 600 mg une fois par jour au moment d’un repas ont été autorisées chez les patients
présentant une réponse insatisfaisante ou des signes de progression de la maladie en l’absence d’effets
indésirables de grade 3 ou 4 ou de grade 2 persistants.
Dans l’étude de phase 1/2 menée chez des patients atteints de LMC présentant une résistance ou une
intolérance au traitement précédent et ayant débuté un traitement ≤ 500 mg, 93 (93/558 ; 16,7 %)
patients ont eu des augmentations de dose jusqu’à 600 mg par jour.
Dans l’étude de phase 3 menée chez des patients atteints de LMC-PC nouvellement diagnostiquée
ayant débuté le traitement par bosutinib à 400 mg, 58 patients (21,6 %) au total ont eu des
augmentations de dose journalière jusqu’à 500 mg. De plus, 10,4 % des patients du bras traités par
bosutinib ont eu des augmentations de dose journalière jusqu’à 600 mg.
Dans l’étude de phase 4 menée chez des patients atteints de LMC Ph+ précédemment traités par 1 ou
plusieurs ITK et qui ont commencé le traitement par bosutinib à 500 mg par jour, 1 patient (0,6 %) a
eu une augmentation de la dose journalière jusqu’à 600 mg.
Les doses supérieures à 600 mg/jour n’ont pas fait l’objet d’études et ne doivent pas être administrées.
Ajustements posologiques consécutifs à des effets indésirables
Effets indésirables non hématologiques
En cas de développement d'une toxicité non hématologique modérée ou sévère cliniquement
significative, le traitement par bosutinib doit être interrompu et peut être repris à une dose réduite d’un
palier de 100 mg une fois par jour après résolution de la toxicité. Si cliniquement indiqué, une
nouvelle augmentation peut être envisagée à la dose reçue avant la réduction de la dose en une prise
une fois par jour (voir rubrique 4.4). Des doses inférieures à 300 mg/jour ont été utilisées chez certains
patients. Toutefois, l’efficacité n’a pas été établie.
Elévation des transaminases hépatiques : en cas d'élévation des transaminases hépatiques > 5 x la
limite supérieure de la normale (LSN), le traitement par bosutinib doit être interrompu jusqu'à un
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retour à un taux ≤ 2,5 x LSN, et pourra être repris à une dose de 400 mg une fois par jour. Si le taux
est toujours trop élevé après 4 semaines, l'arrêt du traitement par bosutinib doit être envisagé. Si
l'élévation des transaminases ≥ 3 x LSN s'accompagne d'une élévation de la bilirubine > 2 x LSN et un
taux de phosphatase alcaline < 2 x LSN, le traitement par bosutinib doit être arrêté (voir rubrique 4.4).
Diarrhée : en cas de diarrhée de grade 3-4 selon la classification NCI Critères de Terminologie
Communs pour les Evénements Indésirables (CTCAE), le traitement par bosutinib doit être interrompu
et peut être repris à une dose de 400 mg une fois par jour après un retour au grade ≤ 1 (voir
rubrique 4.4).
Effets indésirables hématologiques
Des réductions de la dose sont recommandées en cas de neutropénie et de thrombopénie sévères ou
persistantes, comme décrit au tableau 1 :
Tableau 1 – Ajustements posologiques en cas de neutropénie et de thrombopénie
PNN
a
< 1,0 x 10
9
/l
et/ou
Plaquettes < 50 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par bosutinib jusqu'à l'obtention d’une
numération avec des PNN 1,0 x 10
9
/l et un taux de plaquettes
50 x 10
9
/l.
Reprendre le traitement par bosutinib à la même dose si récupération
dans les 2 semaines. Si la numération reste basse pendant une durée
> 2 semaines, réduire la dose de 100 mg et reprendre le traitement
après la résolution de l’évènement.
En cas de rechute de la cytopénie, réduire la dose d’un palier
supplémentaire de 100 mg et reprendre le traitement après la
résolution de l’évènement.
Des doses inférieures à 300 mg/jour ont été utilisées. Toutefois,
l’efficacité n’a pas été établie
.
a
PNN = polynucléaires neutrophiles
Populations spécifiques
Patients âgés (≥ 65 ans)
Aucune recommandation posologique spécifique n'est nécessaire pour les patients âgés. Etant donné
que l’information disponible chez les patients âgés est limitée, la prudence est de rigueur dans cette
population.
Atteinte de la fonction rénale
Les patients dont la créatinine sérique est > 1,5 x LSN ont été exclus des études sur la LMC. Une
augmentation de l'exposition (aire sous la courbe [ASC]) chez les patients souffrant d'une atteinte
modérée ou sévère de la fonction rénale a été observée pendant les études.
LMC Ph+ en PC nouvellement diagnostiquée
Chez les patients présentant une atteinte modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine [Cl
Cr
]
comprise entre 30 et 50 ml/min, selon la formule de Cockcroft-Gault), la dose recommandée de
bosutinib est de 300 mg par jour au moment des repas (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Chez les patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (Cl
Cr
< 30 ml/min, selon la
formule de Cockcroft-Gault), la dose recommandée de bosutinib est de 200 mg par jour au moment
des repas (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Une augmentation de la dose à 400 mg une fois par jour (prise au moment des repas) chez les patients
présentant une atteinte modérée de la fonction rénale et à 300 mg une fois par jour chez les patients
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présentant une atteinte sévère de la fonction rénale peut être envisagée sous réserve qu’ils n’aient pas
présenté d’effets indésirables sévères ou modérés persistants, et s’ils ne sont pas en réponse
hématologique, cytogénétique ou moléculaire adéquate.
LMC Ph+ en PC, PA ou CB avec résistance ou intolérance au traitement précédent
Chez les patients présentant une atteinte modérée de la fonction rénale (Cl
Cr
comprise entre 30 et
50 ml/min, selon la formule de Cockcroft-Gault), la dose recommandée de bosutinib est de 400 mg par
jour (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Chez les patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (Cl
Cr
< 30 ml/min, selon la
formule de Cockcroft-Gault), la dose recommandée de bosutinib est de 300 mg par jour (voir
rubriques 4.4 et 5.2).
Une augmentation de la dose à 500 mg une fois par jour chez les patients souffrant d’une atteinte
modérée de la fonction rénale et à 400 mg une fois par jour chez les patients souffrant d’une atteinte
sévère de la fonction rénale peut être envisagée sous réserve qu’ils n’aient pas présenté d’effets
indésirables sévères ou modérés persistants, et s’ils ne sont pas en réponse hématologique,
cytogénétique ou moléculaire adéquate.
Affections cardiaques
Les patients atteints d'affections cardiaques non contrôlées ou significatives (par. ex. infarctus du
myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive ou angor instable) ont été exclus des études
cliniques. Il convient de faire preuve de prudence chez les patients souffrant d'affections cardiaques
cliniquement pertinentes (voir rubrique 4.4).
Affections gastro-intestinales cliniquement significatives récentes ou en cours
Les patients atteints d'affections gastro-intestinales cliniquement significatives récentes ou en cours
(par. ex. diarrhée et/ou vomissements sévères) ont été exclus des études cliniques. Il convient de faire
preuve de prudence chez les patients souffrant d'affections gastro-intestinales cliniquement
significatives récentes ou en cours (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du bosutinib chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans
n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Bosulif doit être pris par voie orale une fois par jour, au moment des repas (voir rubrique 5.2). En cas
d'omission d'une dose depuis plus de 12 heures, le patient ne doit pas recevoir de dose supplémentaire.
Il doit prendre la dose prescrite habituelle le lendemain.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Atteinte hépatique (voir rubriques 5.1 et 5.2).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Anomalies de la fonction hépatique
Le traitement par bosutinib est associé à une élévation des transaminases sériques (alanine
aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT]).
Des élévations des transaminases ont généralement été observées en début de traitement (parmi tous
les patients ayant présenté une élévation quelconque des transaminases, > 80 % ont connu leur premier
événement au cours des 3 premiers mois). Les patients sous bosutinib doivent subir des tests de la
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fonction hépatique avant l’initiation du traitement et mensuellement au cours des 3 premiers mois du
traitement ou quand cela est cliniquement indiqué.
Les patients présentant des élévations des transaminases doivent être pris en charge en interrompant
temporairement le traitement par bosutinib (en envisageant une réduction de la dose après un retour au
Grade 1 ou à la valeur de référence) et/ou en arrêtant définitivement bosutinib. Des élévations de
transaminases, notamment dans le cadre d’élévations concomitantes de la bilirubine, peuvent être le
signe précoce d’une lésion du foie induite par le médicament et ces patients doivent être pris en charge
en conséquence (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Diarrhée et vomissements
Le traitement par bosutinib est associé à de la diarrhée et des vomissements ; par conséquent, les
patients souffrant de troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs récents ou en cours doivent
utiliser ce médicament avec prudence et uniquement si une évaluation approfondie du rapport
bénéfice-risque a été menée, dans la mesure où les patients respectifs ont été exclus des études
cliniques. Les patients souffrant de diarrhée et de vomissements doivent être pris en charge avec un
traitement standard, comprenant un antidiarrhéique ou un antiémétique et/ou une réhydratation. La
diarrhée et les vomissements peuvent également être pris en charge en interrompant temporairement,
en réduisant la dose et/ou en arrêtant définitivement le traitement par bosutinib (voir rubriques 4.2 et
4.8). Le dompéridone, utilisé comme antiémétique, peut entraîner un allongement de l’intervalle QT
(QTc) et induire des arythmies de type torsades de pointes ; par conséquent, l’utilisation concomitante
de dompéridone doit être évitée. Ce médicament ne doit être utilisé que si les autres médicaments ne
sont pas efficaces. Dans ce cas, une évaluation du rapport bénéfice-risque individuelle doit
impérativement être effectuée et les patients doivent être surveillés quant à la survenue d’allongement
de l’intervalle QTc.
Myélosuppression
Le traitement par bosutinib est associé à une myélosuppression, définie comme une anémie, une
neutropénie et une thrombopénie. Une numération de la formule sanguine complète doit être réalisée
une fois par semaine pendant le premier mois du traitement et mensuellement par la suite, ou quand
cela est cliniquement indiqué. La myélosuppression doit/peut être prise en charge en interrompant
temporairement, en réduisant la dose et/ou en arrêtant définitivement le traitement par bosutinib (voir
rubriques 4.2 et 4.8).
Rétention liquidienne
Le traitement par bosutinib peut être associé à une rétention liquidienne avec épanchement
péricardique, épanchement pleural, œdème pulmonaire et/ou œdème périphérique. Les patients doivent
être surveillés et pris en charge à l'aide d'un traitement standard. La rétention liquidienne peut
également être prise en charge en interrompant temporairement, en réduisant la dose et/ou en arrêtant
définitivement le traitement par bosutinib (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Lipase sérique
Une élévation de la lipase sérique a été observée. La prudence est de rigueur chez les patients
présentant des antécédents de pancréatite. Si les élévations de la lipase sont accompagnées de
symptômes abdominaux, le traitement par bosutinib doit être interrompu et des mesures appropriées
pour établir le diagnostic et exclure une pancréatite doivent être envisagées (voir rubrique 4.2).
Infections
Bosutinib peut prédisposer les patients à des infections causées par des bactéries, des champignons,
des virus, ou des protozoaires.
Potentiel pro-arythmique
Un allongement de l'intervalle QTc (mesuré automatiquement) sans arythmie a été observé. Bosutinib
doit être administré avec prudence chez les patients présentant des antécédents ou une prédisposition à
l‘allongement de l'intervalle QTc, souffrant d'une maladie cardiaque non contrôlée ou significative y
compris un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou
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une bradycardie cliniquement significative, ou traités avec des médicaments ayant pour effet
d’allonger le QTc (par ex. médicaments anti-arythmiques et autres substances susceptibles d’allonger
le QTc [rubrique 4.5]). La présence d'une hypokaliémie et d'une hypomagnésémie peut exacerber cet
effet.
Il est conseillé de contrôler l'effet exercé sur le QTc et un électrocardiogramme (ECG) de référence est
donc recommandé avant d‘initier le traitement par bosutinib et quand cela est cliniquement indiqué.
L'hypokaliémie ou l’hypomagnésémie doit être corrigée avant l'administration de bosutinib et doit être
surveillée périodiquement pendant le traitement.
Atteinte de la fonction rénale
Le traitement par bosutinib peut entraîner un déclin cliniquement significatif de la fonction rénale chez
les patients atteints de LMC. Un déclin dans le temps du débit de filtration glomérulaire estimé
(DFGe) a été observé dans des études cliniques chez les patients traités par bosutinib. Chez les patients
atteints de LMC en PC nouvellement diagnostiquée, traités à 400 mg, le déclin médian du DFGe par
rapport à l’inclusion était de 11,1 ml/min/1,73 m
2
à 1 an et de 14,1 ml/min/1,73 m
2
à 5 ans pour les
patients sous traitement. Les patients atteints de LMC naïfs de traitement et traités à 500 mg ont
présenté un déclin médian du DFGe de 9,2 ml/min/1,73 m
2
à 1 an, de 12,0 ml/min/1,73 m
2
à 5 ans et
de 16,6 ml/min/1,73 m
2
à 10 ans pour les patients sous traitement. Chez les patients atteints de LMC
en PC ou en phase avancée précédemment traités et traités par bosutinib à 500 mg, le déclin médian du
DFGe était de 7,6 ml/min/1,73 m
2
à 1 an, de 12,3 ml/min/1,73 m
2
à 5 ans et de 15,9 ml/min/1,73 m
2
à
10 ans pour les patients sous traitement. Chez les patients atteints de LMC Ph+ précédemment traités
par au moins un ITK et traités par bosutinib à la dose de 500 mg, la diminution médiane du DFGe par
rapport à l’inclusion était de 9,2 ml/min/1,73 m
2
à 1 an et de 14,5 ml/min/1,73 m
2
à 4 ans pour les
patients sous traitement.
Il est important d’évaluer la fonction rénale avant l’initiation du traitement et de la surveiller
étroitement pendant le traitement par bosutinib, en particulier chez les patients présentant une
altération préexistante de la fonction rénale ou des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal, y
compris en cas d’utilisation concomitante de médicaments potentiellement néphrotoxiques tels que les
diurétiques, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), les antagonistes des
récepteurs de l’angiotensine (ARA-II) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Lors d’une étude sur l’atteinte de la fonction rénale, les expositions au bosutinib ont augmenté chez les
patients présentant une atteinte modérée ou sévère de la fonction rénale. Une diminution de la dose est
recommandée chez les patients souffrant d’une atteinte modérée ou sévère de la fonction rénale (voir
rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients dont la créatinine sérique était >1,5 x LSN ont été exclus des études sur la LMC. Sur la
base d'une analyse pharmacocinétique de population, une augmentation de l'exposition (ASC) au
bosutinib a été observée, à l’initiation du traitement, chez les patients présentant une atteinte modérée
ou sévère de la fonction rénale, au cours des études cliniques (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les données cliniques sont très limitées (n = 3) chez les patients atteints de LMC présentant une
atteinte de la fonction rénale et ayant reçu une dose de bosutinib augmentée à 600 mg.
Population asiatique
D’après les analyses pharmacocinétiques de population, les Asiatiques ont présenté une clairance
inférieure, ce qui a entraîné une exposition accrue. Par conséquent, ces patients doivent faire l’objet
d’une surveillance étroite afin de détecter tout effet indésirable, notamment en cas d’augmentation de
la dose.
Réactions cutanées sévères
Le bosutinib peut provoquer des réactions cutanées sévères telles qu’un syndrome de Stevens-Johnson
ou une nécrolyse épidermique toxique. Le bosutinib doit être arrêté définitivement chez les patients
présentant une réaction cutanée sévère au cours du traitement.
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Syndrome de lyse tumorale
En raison de la survenue possible d’un syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de
corriger toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l’hyperuricémie avant l’initiation
du traitement par bosutinib (voir rubrique 4.8).
Réactivation d'hépatite B
Des cas de réactivation du virus l’hépatite B (VHB) ont été rapportés chez des patients porteurs
chroniques du virus et traités par des ITKs BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une
insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou
dont l’issue a été fatale.
Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation d’un
traitement par bosutinib. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du
traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une
VHB active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients
porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par bosutinib et plusieurs
mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).
Photosensibilité
Une exposition directe au soleil ou au rayonnement ultraviolet (UV) doit être évitée ou réduite en
raison du risque de photosensibilité associé au traitement par bosutinib. Les patients doivent être
informés qu'ils doivent utiliser des mesures telles que des vêtements de protection et un écran solaire
avec un filtre de protection solaire (SPF) élevé.
Inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP)3A
L'administration concomitante de bosutinib et d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être
évitée, car elle entraîne une élévation de la concentration plasmatique en bosutinib (voir rubrique 4.5).
Il est recommandé, dans la mesure du possible, de s’orienter vers un autre traitement concomitant sans
potentiel d'inhibition du CYP3A (ou avec un faible potentiel).
Si un inhibiteur du CYP3A puissant ou modéré doit être administré pendant le traitement par bosutinib
une interruption ou une réduction de la dose de bosutinib doit être envisagée.
Inducteurs du CYP3A
L'administration concomitante de bosutinib et d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être
évitée, car elle entraîne une baisse de la concentration plasmatique en bosutinib (voir rubrique 4.5).
Interactions alimentaires
Les produits à base de pamplemousse, y compris le jus de pamplemousse, et les autres aliments
exerçant un effet inhibiteur du CYP3A doivent être évités (voir rubrique 4.5).
Sodium alimentaire
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de 100 mg, 400 mg ou
500 mg. Les patients suivant un régime hyposodé doivent être informés que ce produit est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effets des autres médicaments sur bosutinib
Inhibiteurs du CYP3A
L'administration concomitante de bosutinib et d’inhibiteurs puissants du CYP3A (y compris, sans s'y
limiter, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine,
néfazodone, mibéfradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, bocéprévir,
9
télaprévir, produits à base de pamplemousse y compris le jus de pamplemousse) ou d’inhibiteurs
modérés du CYP3A (y compris, sans s'y limiter, fluconazole, ciprofloxacine, érythromycine,
diltiazem, vérapamil, amprénavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir, aprépitant,
crizotinib, imatinib) doit être évitée, car elle entraîne une élévation de la concentration plasmatique du
bosutinib.
La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A et de
bosutinib.
Il est recommandé, dans la mesure du possible, de s’orienter vers un autre traitement concomitant sans
potentiel d'inhibition de l'enzyme CYP3A (ou avec un faible potentiel).
Si un inhibiteur du CYP3A puissant ou modéré doit être administré pendant le traitement par
bosutinib, une interruption ou une réduction de la dose de bosutinib doit être envisagée.
Dans une étude portant sur 24 sujets sains recevant 5 doses quotidiennes de 400 mg de kétoconazole
(un inhibiteur puissant du CYP3A) en concomitance avec une dose unique de 100 mg de bosutinib à
jeun, le kétoconazole a multiplié par 5,2 la C
max
de bosutinib et par 8,6 l'ASC de bosutinib dans le
plasma, en comparaison avec l'administration de bosutinib seul.
Dans une étude portant sur 20 sujets sains, recevant une dose unique de 125 mg d'aprépitant (un
inhibiteur modéré du CYP3A) en association avec une dose unique de 500 mg de bosutinib après un
repas, l'aprépitant a multiplié par 1,5 la C
max
de bosutinib et par 2,0 l'ASC de bosutinib dans le plasma,
en comparaison avec l'administration de bosutinib seul.
Inducteurs du CYP3A
L'administration concomitante de bosutinib et d’inducteurs puissants du CYP3A (y compris, sans s'y
limiter, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) ou d’inducteurs modérés du CYP3A (y
compris, sans s'y limiter, bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) doit être évitée, car elle
entraîne une baisse de la concentration plasmatique du bosutinib.
Etant donné l’importante diminution de l'exposition au bosutinib observée en cas de co-administration
de bosutinib et de rifampicine, il est peu probable que l'augmentation de la dose de bosutinib lors de
l'administration concomitante d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A compense suffisamment
la perte d'exposition.
La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante d'inducteurs faibles du CYP3A avec
bosutinib.
Après la co-administration d'une dose unique de Bosulif et de 6 doses quotidiennes de 600 mg de
rifampicine chez 24 sujets sains après le repas, l'exposition au bosutinib (C
max
et ASC dans le plasma)
a diminué de 14 % et 6 %, respectivement, par rapport aux valeurs enregistrées lors de l'administration
de 500 mg de bosutinib seul.
Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de bosutinib et IPPs. Des antiacides
d'action rapide doivent être envisagés en remplacement des IPP. Les heures d'administration de
bosutinib et des antiacides doivent être différentes dans la mesure du possible (par ex. prise de
bosutinib le matin et des antiacides le soir). Bosutinib présente une hydrosolubilité dépendante du pH
in vitro. Lorsqu'une dose unique de bosutinib (400 mg) par voie orale était co-administrée avec des
doses multiples de lansoprazole (60 mg) par voie orale chez 24 sujets sains à jeun, la C
max
et l'ASC de
bosutinib ont chuté à 54 % et 74 %, respectivement, par rapport aux valeurs obtenues lorsque
bosutinib (400 mg) était administré seul.
10
Effets de bosutinib sur les autres médicaments
Dans une étude portant sur 27 sujets sains, recevant une dose unique de 500 mg de bosutinib en
association avec une dose unique de 150 mg de mésilate de dabigatran étexilate (un substrat de la
glycoprotéine P [P-gp]) après un repas, bosutinib n'a pas augmenté la C
max
ni l'ASC du dabigatran dans
le plasma, en comparaison avec l'administration de mésilate de dabigatran étexilate seul. Les résultats
de l'étude indiquent que bosutinib ne présente pas d'effets inhibiteurs de la P-gp cliniquement
significatifs.
Une étude in vitro indique que les interactions médicamenteuses sont peu probables aux doses
thérapeutiques en raison de l'induction par bosutinib du métabolisme de médicaments substrats du
CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4.
Des études in vitro indiquent que les interactions médicamenteuses cliniques sont peu probables aux
doses thérapeutiques en raison de l'inhibition par bosutinib du métabolisme de médicaments substrats
du CYP1A2, du CYP2A6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou du CYP3A4/5.
Des études in vitro indiquent que le bosutinib présente un faible potentiel d’inhibition de la protéine de
résistance au cancer du sein (BCRP, systémique), du polypeptide de transport des anions organiques
(OATP)1B1, OATP1B3, du transporteur des anions organiques (OAT)1, OAT3, du transporteur des
cations organiques (OCT)2 à des concentrations cliniquement pertinentes, mais il est susceptible
d’inhiber la BCRP dans le tractus gastro-intestinal et l’OCT1.
Anti-arythmiques et autres substances susceptibles d’allonger l'intervalle QT
Bosutinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant, ou susceptibles de développer,
un allongement de l'intervalle QT, notamment les patients sous anti-arythmiques tels que l'amiodarone,
le disopyramide, le procaïnamide, la quinidine et le sotalol, ou d'autres médicaments pouvant entraîner
un allongement de l'intervalle QT tels que la chloroquine, l'halofantrine, la clarithromycine, le
dompéridone, l'halopéridol, la méthadone et la moxifloxacine (voir rubrique 4.4).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser un moyen de
contraception efficace pendant le traitement par bosutinib et durant au moins 1 mois après
l'administration de la dernière dose afin d'éviter toute grossesse pendant le traitement par bosutinib. En
outre, elles doivent être averties que les vomissements ou diarrhées sont susceptibles de réduire
l'efficacité des contraceptifs oraux en empêchant leur absorption complète.
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation de bosutinib chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Bosutinib n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant
pas de contraception. Si bosutinib est administré pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte
pendant le traitement par bosutinib, elle doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si bosutinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Une étude avec
bosutinib radiomarqué au [
14
C] chez des rats a démontré l'excrétion d'une radioactivité dérivée du
bosutinib dans le lait maternel (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nourrissons allaités ne peut être
exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec bosutinib.
Fertilité
Sur base de résultats non cliniques, il est possible que bosutinib nuise à la fonction de reproduction et
à la fertilité chez l'être humain (voir rubrique 5.3).
11
Il est conseillé aux hommes traités par bosutinib de se renseigner sur la conservation des
spermatozoïdes avant le traitement en raison d'une possible diminution de la fertilité due au traitement
par bosutinib.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Bosutinib n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Cependant, si un patient sous bosutinib présente des étourdissements, de la fatigue, des
troubles visuels ou d'autres effets indésirables susceptibles d'avoir un impact sur la capacité à conduire
ou à utiliser des machines en toute sécurité, le patient doit renoncer à ces activités pendant toute la
durée de manifestation des effets indésirables.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Au total, 1 372 patients atteints de leucémie ont reçu au moins une dose unique de bosutinib en
monothérapie. La durée médiane du traitement était de 26,30 mois (intervalle : 0,03 à 170,49 mois).
Ces patients étaient soit atteints d’une LMC-PC nouvellement diagnostiquée, soit résistants ou
intolérants aux traitements précédents d’une LMC en phase chronique ou accélérée, ou en crise
blastique, ou encore atteints d’une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Ph+. Parmi ces patients,
268 (dose d’initiation de bosutinib à 400 mg) et 248 (dose d’initiation de bosutinib à 500 mg) sont
issus de 2 études de phase 3 menées sur des patients LMC n’ayant reçu aucun traitement antérieur,
60 (dose d’initiation de bosutinib à 400 mg) sont issus d’une étude de phase 2 menée sur des patients
LMC n’ayant reçu aucun traitement antérieur, 570 et 63 (phase 2 : dose d’initiation de bosutinib à
500 mg) sont issus de 2 études de phase 1/2 menées sur des patients atteints de leucémies Ph+
précédemment traitées, et 163 (dose d’initiation de bosutinib à 500 mg) sont issus d’une étude de
phase 4 menée sur des patients LMC précédemment traitées. La durée médiane du traitement était de
55,1 mois (intervalle : 0,2 à 60,05 mois), 61,6 mois (intervalle : 0,03 à 145,86 mois), 15,3 mois
(intervalle : 0,3 à 21,8 mois), 11,1 mois (intervalle : 0,03 à 170,49 mois), 30,2 mois (intervalle : 0,2 à
85,6 mois) et 37,8 mois (intervalle : 0,16 à 50,0 mois) respectivement. Les analyses de sécurité ont
inclus des données provenant d’une étude d’extension terminée.
Au moins un effet indésirable au médicament, tous grades de toxicité confondus, a été rapporté chez
1 349 (98,3 %) patients. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez 20 % des
patients étaient : diarrhée (80,4 %), nausées (41,5 %), douleur abdominale (35,6%), thrombopénie
(34,4 %), vomissements (33,7 %), rash (32,8 %), élévation de l’ALAT (28,0 %), anémie (27,2 %),
fièvre (23,4 %), élévation de l’ASAT (22,5 %), fatigue (32,0 %), et céphalée (20,3 %). Au moins un
effet indésirable au médicament de grade 3 ou 4 a été rapporté chez 943 (68,7 %) patients. Les effets
indésirables de grade 3 ou 4 rapportés chez 5 % des patients étaient : thrombopénie (19,7 %),
élévation de l’ALAT (14,6 %), neutropénie (10,6 %), diarrhée (10,6 %), anémie (10,3 %), élévation de
la lipase (10,1 %), élévation de l’ASAT (6,7 %), et rash (5,0 %).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques menés sur bosutinib
(tableau 2). Ils représentent une évaluation des données concernant les événements indésirables
survenus chez 1 372 patients atteints soit de LMC-PC nouvellement diagnostiquée, de LMC en phase
chronique ou accélérée ou en crise blastique résistante ou intolérante à des traitements antérieurs soit
de LAL Ph+ ayant reçu au moins 1 dose unique de bosutinib en monothérapie. Ces effets indésirables
sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont
définies comme suit : très fréquent (1/10), fréquent ( 1/100, <1/10), peu fréquent ( 1/1 000,
< 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables
sont classés par ordre de gravité décroissante.
12
Tableau 2 – Effets indésirables de bosutinib
Infections et infestations
Très fréquent Infection des voies respiratoires (incluant infection des voies respiratoires
inférieures, infection virale des voies respiratoires, infection des voies
respiratoires supérieures, infection virale des voies respiratoires supérieures),
rhinopharyngite
Fréquent Pneumonie (incluant pneumonie atypique, pneumonie bactérienne,
pneumonie fongique, pneumonie nécrosante, pneumonie streptococcique ,
grippe
(
incluant la
grippe H1N1)
,
bronchite
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Peu fréquent
Syndrome de lyse tumorale
**
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent Thrombopénie (incluant diminution du taux de plaquettes), neutropénie
(incluant diminution du taux de neutrophiles), anémie (incluant diminution du
taux d’
hémoglobine
, diminution du
taux
de globules rouges
)
Fréquent Leucopénie (incluant diminution du taux de globules blancs)
Peu fréquent
Neutropénie fébrile
,
granulocytopénie
Affections du système immunitaire
Fréquent
Hypersensibilité médicamenteuse
Peu fréquent Choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent Appétit diminué
Fréquent Déshydratation, hyperkaliémie (incluant augmentation du potassium sanguin),
h
ypophosphat
émie
(incluant
diminution du
phosphore sanguin)
Affections du système nerveux
Très fréquent
Sensation vertigineuse, c
éphalée
Fréquent
D
ysg
ueusie
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent
Acouphènes
Affections cardiaques
Fréquent
É
panchement péricardique
Peu fréquent
Péricardite
Affections vasculaires
Fréquent Hypertension (incluant augmentation de la pression artérielle, augmentation
de la pression artérielle systolique, hypertension essentielle, crise
d'hypertension
)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
Épanchement pleural, d
yspnée
,
toux
Fréquent Hypertension pulmonaire (incluant hypertension artérielle pulmonaire,
augmentation de la
pression artérielle pulmonaire)
,
insuffisance
respiratoire
Peu fréquent
Œ
dème pulmonaire aigu
(incluant œdème pulmonaire)
Fréquence
indéterminée
Pneumopathie interstitielle
Affections gastro-intestinales
Très fréquent Diarrhée, vomissement, nausées, douleur abdominale (incluant gêne
abdominale, douleurs abdominales basse et haute, abdomen sensible, douleur
g
astro
-
intestinal
e
)
Fréquent Hémorragies gastro-intestinales (incluant hémorragie anale, hémorragie
gastrique, hémorragie intestinale, hémorragie gastro-intestinale basse,
hémorragie rectale, hémorragie gastro-intestinale haute), pancréatite (incluant
pancréatite aiguë)
, gastrite
13
Affections hépatobiliaires
Fréquent Hépatotoxicité (incluant hépatite, hépatite toxique, troubles hépatiques),
fonction hépatique anormale (incluant augmentation des enzymes hépatiques,
test de la fonction hépatique anormal, test de la fonction hépatique augmenté,
augmentation des
transaminases
)
Peu fréquent Lésion du foie (incluant lésion du foie d’origine médicamenteuse, lésion
hépatocellulaire
)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent Rash (incluant rash maculaire, rash maculopapulaire, rash papuleux, rash
pruritique), prurit
Fréquent Réaction de photosensibilité (incluant éruption lumineuse polymorphe),
u
rticaire
,
acné
Peu fréquent Érythème polymorphe, rash avec exfoliation, éruption d’origine
médicamenteuse
Fréquence
indéterminée
Syndrome de Stevens-Johnson
**
, nécrolyse épidermique toxique
**
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent
Arthralgie
,
dorsalgie
Fréquent Myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent Insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, altération de la fonction rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent Œdème (incluant œdème des paupières, œdème de la face, œdème généralisé,
œdème localisé, œdème périphérique, œdème périorbitaire, gonflement
périorbitaire, gonflement périphérique, gonflement, gonflement des
paupières), fièvre, fatigue (incluant asthénie, malaise)
Fréqu
ent
Douleur thoracique
(
incluant gêne thoracique
),
douleur
Investigations
Très fréquent Augmentation du taux de lipase (incluant hyperlipasémie), augmentation de
l’alanine aminotransférase (incluant anomalie de l’alanine aminotransférase),
augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la créatinine
sanguine.
Fréquent Allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme (incluant le
syndrome du QT long), augmentation de l’amylase (incluant
l’hyperamylasémie), augmentation de la créatine phosphokinase sanguine,
augmentation de la gamma glutamyltransférase, augmentation de la bilirubine
sanguine (incluant l’hyperbilirubinémie, augmentation de la bilirubine
conjuguée, augmentation de la bilirubine non conjuguée)
**
E
ffet
indésirable
identifié après la
commercialisation
.
Description de certains effets indésirables
Les descriptions figurant ci-dessous sont basées sur un groupe de 1 372 patients ayant reçu au moins
une dose de bosutinib et ayant été traités soit pour une LMC-PC nouvellement diagnostiquée, soit pour
une LMC, qu’elle soit en PC, PA ou CB, ou une LAL Ph+ présentant une résistance ou une
intolérance au traitement précédent.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Sur les 372 (27,1 %) patients ayant rapporté des événements indésirables d’anémie, 6 ont arrêté le
traitement par bosutinib en raison d’une anémie. Une toxicité maximale de Grade 1 a été rapportée
chez 95 (25,5 %) patients, de Grade 2 chez 135 (36,3 %) patients, de Grade 3 chez 113 patients
(30,4 %) et de Grade 4 chez 29 (7,8 %) patients. Parmi ces patients, le délai médian d'apparition du
premier événement était de 29 jours (intervalle : 1 à 3 999 jours) et la durée médiane par événement
était de 22 jours (intervalle : 1 à 3 682 jours).
14
Sur les 209 (15,2 %) patients ayant rapporté une neutropénie comme effet indésirable, 19 ont arrêté le
traitement par bosutinib en raison de la neutropénie. Une toxicité maximale de Grade 1 a été rapportée
chez 19 (9,1 %) patients, de Grade 2 chez 45 (21,5 %) patients, de Grade 3 chez 95 (45,5 %) patients
et de Grade 4 chez 50 (23,9 %) patients. Parmi ces patients, le délai médian d'apparition du premier
événement était de 56 jours (intervalle : 1 à 1 769 jours) et la durée médiane par événement de
15 jours (intervalle : 1 à 913 jours).
Sur les 472 (34,4 %) patients ayant rapporté une thrombopénie comme effet indésirable, 42 sujets ont
arrêté bosutinib en raison de la thrombopénie. Une toxicité maximale de Grade 1 a été rapportée chez
114 (24,2 %) patients, de Grade 2 chez 88 (18,6 %) patients, de Grade 3 chez 172 (36,4 %) patients et
de Grade 4 chez 98 (20,8 %) patients. Parmi ces patients, le délai médian d’apparition du premier
événement était de 28 jours (intervalle : 1 à 1 688 jours) et la durée médiane par événement de
15 jours (intervalle : 1 à 3 921 jours).
Affections hépatobiliaires
Parmi les patients ayant rapporté des élévations de l'ALAT ou de l'ASAT (tous grades confondus)
comme effets indésirables, le délai médian d’apparition observé était de 29 jours, avec un intervalle
d’apparition de 1 à 3 995 jours pour l’ALAT et l’ASAT. La durée médiane d'un événement était de
17 jours (intervalle : 1 à 1 148 jours), et de 15 jours (intervalle : 1 à 803 jours) pour l’ALAT et l'ASAT
respectivement.
Deux cas compatibles avec une toxicité hépatique d’origine médicamenteuse (définis comme des
élévations concomitantes des ALAT ou des ASAT ≥ 3 x LSN et de la bilirubine totale > 2 x LSN avec
une phosphatase alcaline < 2 x LSN) sans autres causes ont été rapportés chez 2/1 711 (0,1 %) sujets
ayant reçu bosutinib.
Réactivation d'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des
inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance
hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a
été fatale (voir rubrique 4.4).
Affections gastro-intestinales
Sur les 1 103 (80,4 %) patients ayant présenté une diarrhée, 14 patients ont arrêté le traitement par
bosutinib en raison de cet évènement. Des médicaments concomitants ont été administrés pour traiter
la diarrhée chez 756 (68,5 %) patients. Une toxicité maximale de Grade 1 a été reportée chez 575 (52,
1 %) patients, de grade 2 chez 383 (34,7 %) patients, de Grade 3 chez 144 (13,1 %) patients ; 1 seul
patient (0,1 %) ayant présenté un événement de Grade 4. Parmi les patients atteints de diarrhée, le
délai médian d'apparition du premier événement était de 2 jours (intervalle : 1 à 2 702 jours) et la
durée médiane de la diarrhée (tous grades confondus) de 2 jours (intervalle : 1 à 4 247 jours).
Parmi les 1 103 patients souffrant de diarrhée, 218 patients (19,8 %) ont été pris en charge par une
interruption de leur traitement et 208 (95,4 %) d'entre eux ont repris ensuite le traitement par
bosutinib. Parmi les patients ayant repris le traitement, 201 (96,6 %) n'ont pas constaté d'autre
événement ni arrêté le traitement par bosutinib en raison d'un nouvel événement de diarrhée.
Affections cardiaques
Sept patients (0,5 %) ont présenté un allongement de QTcF (supérieur à 500 ms). Onze patients
(0,8 %) ont présenté un allongement QTcF > 60 ms par rapport aux valeurs initiales. Les patients
atteints d'une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative, y compris un allongement du
QTc, à l'inclusion ont été exclus des études cliniques (voir rubriques 5.1 et 5.3).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
15
4.9 Surdosage
L'expérience concernant un surdosage de bosutinib dans les études cliniques s'est limitée à des cas
isolés. Les patients prenant une surdose de bosutinib doivent être mis sous surveillance et recevoir un
traitement approprié.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code
ATC : L01EA04.
Mécanisme d’action
Bosutinib appartient à une classe pharmacologique de médicaments appelée inhibiteurs des protéines
kinases. Bosutinib inhibe la protéine kinase anormale BCR-ABL à l'origine de la LMC. Selon les
études de modélisation, bosutinib se lie au domaine kinase de BCR-ABL. Bosutinib est également un
inhibiteur des kinases de la famille Src, dont Src, Lyn et Hck ; bosutinib inhibe de manière minimale
le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) et le c-Kit.
Dans les études in vitro, bosutinib inhibe la prolifération et la survie des lignées cellulaires établies de
la LMC, des lignées cellulaires de la LAL Ph+ et des cellules primitives de LMC dérivées du patient.
Bosutinib a inhibé 16 des 18 formes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib exprimées dans des lignées
cellulaires myéloïdes murines. Le traitement par bosutinib a réduit la taille des tumeurs de la LMC se
développant chez des souris Nude et a inhibé la croissance des tumeurs myéloïdes murines exprimant
des formes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib. Bosutinib inhibe également le récepteur des tyrosine
kinases c-Fms, les récepteurs EphA et B, les kinases des familles Trk, Axl et Tec, certains membres de
la famille ErbB, la tyrosine kinase non réceptrice Csk, les sérine/thréonine kinases de la famille Ste20,
et 2 protéines kinases dépendantes de la calmoduline.
Effets pharmacodynamiques
L'effet de l'administration de bosutinib 500 mg sur le QTc a été évalué dans le cadre d'une étude
randomisée, à dose unique, en double aveugle, avec permutation, contrôlée vs placebo et avec le
moxifloxacine en ouvert chez des sujets sains.
Les résultats de cette étude indiquent que bosutinib n’allonge pas le QTc chez les sujets sains à la dose
journalière de 500 mg prise au moment des repas et dans des conditions entraînant des concentrations
plasmatiques supra-thérapeutiques. Après l'administration d'une dose unique de bosutinib 500 mg par
voie orale (dose thérapeutique) et de bosutinib 500 mg avec du kétoconazole 400 mg (pour atteindre
des concentrations supra-thérapeutiques de bosutinib) chez des sujets sains, la limite supérieure de
l'intervalle de confiance (IC) unilatéral à 95 % concernant le changement moyen de l'intervalle QTc
était inférieure à 10 ms à tous les moments en post-dose et aucun effet indésirable suggérant un
allongement du QTc n'a été observé.
Dans une étude portant sur des sujets insuffisants hépatiques, une fréquence accrue de l’allongement
de l'intervalle QTc > 450 ms, accompagnée d'une baisse de la fonction hépatique, a été observée. Dans
l'étude clinique de phase 1/2 portant sur des patients atteints de leucémies Ph+ précédemment traitées
par 500 mg de bosutinib, un allongementdu QTcF >60 ms par rapport à la valeur de référence a été
constatée chez 9 (1,6 %) des 570 patients. Dans l’étude clinique de phase 3 portant sur des patients
atteints de LMC-PC nouvellement diagnostiquée, traités par 400 mg de bosutinib, aucun allongement
du QTcF > 60 ms (N = 268) par rapport à la valeur de référence n’a été constatée. Dans l'étude
clinique de phase 3 portant sur des patients atteints de LMC-PC Ph+ nouvellement diagnostiquée,
traités par 500 mg de bosutinib, un allongement de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur de
référence a été constatée chez 2 (0,8 %) des 248 patients sous bosutinib. Dans l’étude clinique de
phase 4 menée chez des patients atteints de LMC Ph+ précédemment traités par un ou plusieurs ITK et
16
traités par le 500 mg de bosutinib (N = 163), aucun patient n’a présenté un allongement du
QTcF > 60 ms par rapport à la valeur de référence. Un effet proarythmique du bosutinib ne peut être
exclu.
Efficacité clinique
Étude clinique sur la LMC en PC non précédemment traitée
Étude évaluant le bosutinib à 400 mg
Un essai de supériorité, de phase 3, multicentrique, en ouvert, randomisé en 2 bras a été mené pour
évaluer l’efficacité et l’innocuité du bosutinib 400 mg une fois par jour en monothérapie, par rapport à
l’imatinib 400 mg une fois par jour en monothérapie chez les patients adultes atteints de LMC-PC Ph+
nouvellement diagnostiquée. L’essai a randomisé 536 patients (268 dans chaque groupe de traitement)
atteints de LMC-PC Ph+ ou Ph- nouvellement diagnostiquée (population en intention de traiter [ITT])
incluant 487 patients atteints d’une LMC Ph+ présentant des transcrits b2a2 et/ou b3a2 et un nombre
de copies BCR–ABL identifiées à l’inclusion > 0 (population en intention de traiter modifiée [ITTm]).
La proportion de réponse moléculaire majeure (RMM) à 12 mois (48 semaines) dans le groupe traité
par bosutinib par rapport à celle du groupe traité par imatinib dans la population ITTm constituait le
critère d’efficacité principal. La RMM a été définie comme étant un rapport BCR–ABL/ABL ≤ 0,1 %
selon l’échelle internationale (correspondant à une réduction ≥ 3 log par rapport aux valeurs de
référence standard) avec un minimum de 3 000 transcrits ABL évalués par le laboratoire central.
Les principaux critères secondaires comprenaient la réponse cytogénétique complète (RCyC) cumulée
sur 12 mois, la durée de la RCyC, la durée de la RMM, la survie sans événement (SSE) et la survie
globale (SG). La RCyC cumulée sur 12 mois a été définie comme l’absence de métaphases Ph+ dans
l’analyse des bandes chromosomiques de ≥ 20 métaphases provenant de l’aspiration de moelle osseuse
ou de la RMM en l’absence d’une évaluation cytogénétique adéquate. Les valeurs de p pour les
critères d’évaluation autres que la RMM à 12 mois et la RCyC cumulée sur 12 mois n’ont pas été
ajustées pour les comparaisons multiples.
Les caractéristiques initiales avant traitement de la population ITTm étaient bien équilibrées entre les
2 groupes de traitement en fonction de l’âge (l’âge médian était de 52 ans pour le groupe bosutinib et
de 53 ans pour le groupe imatinib avec 19,5 % et 17,4 % de patients âgés de 65 ans et plus,
respectivement) ; du sexe (42,3 % et 44,0 % de femmes, respectivement) ; de l’origine ethnique
(78,0 % et 77,6 % de Caucasiens, 12,2 % et 12,4 % d’Asiatiques, 4,1 % et 4,1 % de Noirs ou d’Afro-
américains, et 5,7 % et 5,4 % de la catégorie « Autre », respectivement, ainsi qu’une personne
d’origine ethnique « inconnue » dans le groupe imatinib) ; et du score de risque de Sokal (risque
faible : 35,0 % et 39,4 %, risque intermédiaire : 43,5 % et 38,2 %, risque élevé : 21,5 % et 22,4 %,
respectivement).
Après une période de suivi de 60 mois dans la population ITTm,60,2 % des patients traités par
bosutinib (N = 246) et 59,8 % des patients traités par imatinib (N = 239) recevaient toujours un
traitement de première intention.
Après une période de suivi de 60 mois dans la population ITTm, les arrêts de traitement dus à la
progression de la maladie vers une LMC en PA ou CB pour les patients traités par bosutinib ont été de
0,8 % contre 1,7 % pour les patients traités par imatinib. Six (2,4 %) patients sous bosutinib et
7 (2,9 %) patients sous imatinib ont subi une progression de la maladie vers une LMC-PA ou une
LMC-CB. Des arrêts de traitement dus à une réponse sous-optimale ou à un échec du traitement, tels
qu'évalués par l’investigateur, sont survenus chez 5,3 % des patients du groupe traité par bosutinib
contre 15,5 % des patients du groupe traité par imatinib. Douze (4,9 %) patients sous bosutinib et 14
(5,8 %) patients sous imatinib sont décédés au cours de l’étude. Aucune progression supplémentaire
n’est survenue dans la population ITT, il y a eu 2 décès supplémentaires dans le bras bosutinib dans la
population ITT.
Les résultats d’efficacité de la RMM et de la RCyC sont récapitulés dans le tableau 3.
17
Tableau 3 – Résumé des taux de RMM à 12 mois et à 18 mois ; et des taux de la RCyC cumulée
sur 12 mois, par groupe de traitement dans la population ITTm
Réponse
Bosutinib
(N = 246)
Imatinib
(N = 241)
Odds ratio (IC à
95 %)
a
Réponse moléculaire majeure
RMM à 12 mois, n (%)
(
IC à
95
%)
116 (47,2)
b
(40
,
9
;
53
,
4)
89 (36,9)
(30
,
8
;
43
,
0)
1,55 (1,07 ; 2,23)
Valeur de
p
unilatérale
0,0100
b
RMM à 18 mois, n (%)
(
IC à
95
%)
140 (56,9)
(50,7
; 63,1)
115 (47,7)
(41,4
; 54,0)
1,45 (1,02 ; 2,07)
Valeur de p unilatérale 0,0208
c
Réponse cytogénétique
complète
RCyC cumulée sur 12 mois, n
(%)
(IC à 95 %)
190 (77,2)
b
(72,0 ; 82,5)
160 (66,4)
(60,4 ; 72,4)
1,74 (1,16 ; 2,61)
Valeur de
p
unilatérale
0,0037b
Remarque : la RMM a été définie comme étant un rapport BCR–ABL/ABL ≤ 0,1 % selon l’échelle
internationale (correspondant à une réduction ≥ 3 log par rapport aux valeurs de référence standard) avec un
minimum de 3 000 transcrits ABL évalués par le laboratoire central. La réponse cytogénétique complète a été
définie comme l’absence de métaphases Ph+ dans l’analyse des bandes chromosomiques de ≥ 20 métaphases
provenant de l’aspiration de moelle osseuse ou de la RMM en l’absence d’une évaluation cytogénétique
adéquate.
Abréviations : BCR–ABL = breakpoint cluster region–Abelson ; IC = intervalle de confiance ; CMH = Cochran–
Mantel–Haenszel ; RCyC = réponse cytogénétique complète ; ITTm = intention de traiter modifiée ;
RMM = réponse moléculaire majeure ; N/n = nombre de patients ; Ph+ = chromosome Philadelphie positif.
a
Ajusté en fonction du score de Sokal et de la zone géographique au moment de la randomisation.
b
Comparaison statistiquement significative au niveau du seuil de significativité prédéfini ; d’après le test de
CMH stratifié en fonction du score de Sokal et de la zone géographique au moment de la randomisation.
c
D’après le test de CMH stratifié en fonction du score de Sokal et de la zone géographique au moment de la
randomisation.
A 12 mois, le taux de RM
4
(défini comme BCR–ABL ≤ 0,01 % [correspondant à une réduction ≥ 4 log
par rapport aux valeurs de référence standard] avec un minimum de 9 800 transcrits ABL) était plus
élevé dans le groupe traité par bosutinib que dans le groupe traité par imatinib dans la population
ITTm (20,7 % [IC à 95 % : 15,7 %, 25,8 %] versus 12,0 % [IC à 95 % : 7,9 %, 16,1 %],
respectivement, odds ratio (OR) de 1,88 [IC à 95 % : 1,15 ; 3,08], valeur de p unilatérale = 0,0052).
18
A 3, 6 et 9 mois, la proportion de patients présentant une RMM était plus élevée dans le groupe traité
par bosutinib que dans le groupe traité par imatinib (tableau 4).
Tableau 4 – Comparaison des taux de RMM à 3, 6 et 9 mois de traitement dans la population
ITTm
Délai
Nombre (%) de sujets présentant une RMM
Odds ratio
(IC à
95 %)
a
Bosutinib
(N = 246)
Imatinib
(N = 241)
3 mois
(IC à 95 %)
10 (4,1)
(1,6 ; 6,5)
4 (1,7)
(0,0 ; 3,3)
2,48 (0,77 ;
7,98)
Valeur de p unilatérale
b
0,0578
6 mois
(IC à 95
%)
86 (35,0)
(29,0
;
40
,
9)
44 (18,3)
(13,
4
; 23,
1)
2,42 (1,59 ;
3,
69)
Valeur de p unilatérale
b
< 0,0001
9 mois
(IC à 95 %)
104 (42,3)
(36,1 ; 48,4)
71 (29,5)
(23,7 ; 35,2)
1,78 (1,22 ;
2,60)
Valeur de p unilatérale
b
0,0015
Remarque : les pourcentages étaient basés sur le nombre de patients dans chaque groupe de traitement. La
RMM a été définie comme étant un rapport BCR–ABL/ABL ≤ 0,1 % selon l’échelle internationale
(correspondant à une réduction ≥ 3 log par rapport aux valeurs de référence standard) avec un minimum de
3 000 transcrits ABL évalués par le laboratoire central.
Abréviations : BCR–ABL = breakpoint cluster region–Abelson ; IC = intervalle de confiance ;
CMH = Cochran–Mantel–Haenszel ; ITTm = intention de traiter modifiée ; RMM = réponse moléculaire
majeure ; N = nombre de patients.
a
Ajusté en fonction du score de Sokal et de la zone géographique au moment de la randomisation.
b
D’après le test de CMH stratifié en fonction du score de Sokal et de la zone géographique au moment de
la randomisation.
Cumulée sur 60 mois, dans la population ITTm, la proportion de patients présentant une RMM, une
RM
4
et une RM
4,5
était plus élevée dans le groupe bosutinib que dans le groupe imatinib (tableau 5).
Les taux de RMM cumulée sur 60 mois dans les sous-groupes de risque de Sokal sont récapitulés dans
le tableau 6.
Tableau 5 — Résumé de la réponse moléculaire cumulée sur 60 mois dans la population ITTm
Réponse Bosutinib
(N
=
246)
Imatinib
(N
=
241)
Odds ratio
(IC à 95 %)
a
Réponse moléculaire
cumulée sur 60 mois,
n (%)
(IC à 95 %)
RMM
182 (74,0)
(68,5 ; 79,5)
158 (65,6)
(59,6 ; 71,6)
1,52 (1,02 ; 2,25)
RM
4
145 (58,9)
(52,8 ; 65,1)
120 (49,8)
(43,5 ; 56,1)
1,46 (1,02 ; 2,09)
RM
4,5
119 (48,4)
(42,1 ; 54,6)
93 (38,6)
(32,4 ; 44,7)
1,50 (1,05 ; 2,16)
Remarque : les RMM/RM
4
/RM
4,5
ont été définies comme étant un rapport BCR–ABL/ABL ≤ 0,1/0,01/0,0032 %
selon l’échelle internationale (correspondant à une réduction ≥ 3/4/4,5 log par rapport aux valeurs de référence
standard) avec un minimum de 3 000/9 800/30 990 transcrits ABL évalués par le laboratoire central.
19
Abréviations : BCR–ABL = breakpoint cluster region–Abelson ; IC = intervalle de confiance ; ITTm = intention
de traiter modifiée ; RMM = réponse moléculaire majeure ; RM = réponse moléculaire ; N/n = nombre de
patients.
a
Ajusté en fonction du score de Sokal et de la zone géographique au moment de la randomisation.
Tableau 6 — Résumé de la RMM cumulée sur 60 mois par score de risque de Sokal dans la
population ITTm
Réponse Bosutinib Imatinib Odds ratio
(IC à 95 %)
Risque de Sokal faible
RMM, n (%)
(IC à 95 %)
N = 86
67 (77,9)
(69,1 ; 86,7)
N = 95
68 (71,6)
(62,5 ; 80,6)
1,40 (0,71 ; 2,76)
Risque de Sokal
intermédiaire
RMM, n (%)
(
IC à 95
%)
N = 107
79 (73,8)
(65,5 ; 82,2)
N = 92
62 (67,4)
(57,8 ; 77,0)
1,37 (0,74 ; 2,52)
Risque de Sokal élevé
RMM, n (%)
(IC à 95 %)
N = 53
36 (67,9)
(55,4 ; 80,5)
N = 54
28 (51,9)
(38,5 ; 65,2)
1,97 (0,90 ; 4,32)
Remarque : les pourcentages étaient basés sur le nombre de patients dans chaque groupe de traitement. La RMM
a été définie comme étant un rapport BCR–ABL/ABL ≤ 0,1 % selon l’échelle internationale (correspondant à
une réduction ≥ 3 log par rapport aux valeurs de référence standard) avec un minimum de 3 000 transcrits ABL
évalués par le laboratoire central.
Abréviations : BCR–ABL = breakpoint cluster region–Abelson ; IC = intervalle de confiance ; ITTm = intention
de traiter modifiée ; RMM = réponse moléculaire majeure ; N/n = nombre de patients.
L’incidence cumulée de la RCyC ajustée en fonction du risque concurrent d’arrêt du traitement sans
RCyC était plus élevée dans le groupe traité par bosutinib que dans le groupe traité par imatinib dans
la population ITTm (83,3 % [IC à 95 % : 78,1 %, 87,4 %] versus 76,8 % [IC à 95 % : 70,9 %, 81,6 %]
au Mois 60 ; hazard ratio [HR] à partir d’un modèle de sous-répartition proportionnelle stratifié : 1,35,
[IC à 95 % : 1,11, 1,64]) . Le délai médian d’obtention de la RCyC (répondeurs uniquement) était de
24,0 semaines (intervalle : 11,4 à 120,7) dans le groupe bosutinib versus 24,3 semaines (intervalle :
11,4 à 96,6) pour le groupe imatinib.
Le délai médian d’obtention de la RMM, de la RM
4
et de la RM
4,5
(répondeurs uniquement) était de
36,1 semaines (intervalle : 11,9 à 241,9), 83,7 semaines (intervalle : 12,4 à 244,3) et 108,0 semaines
(intervalle : 24,1 à 242,1), respectivement, pour le groupe bosutinib versus 47,7 semaines (intervalle :
12,1 à 216,1), 84,4 semaines (intervalle : 23,6 à 241,9), et 120,4 semaines (intervalle : 24,6 à 240,7),
respectivement, pour le groupe imatinib dans la population ITTm.
L’incidence cumulée de la RMM, de la RM
4
et de la RM
4,5
ajustée en fonction du risque concurrent
d’arrêt du traitement sans l’événement était plus élevée dans le groupe traité par bosutinib que dans le
groupe traité par imatinib, comme illustré aux figures 1 à 3.
20
Figure 1 — Incidence cumulée de la RMM (population ITTm)
Figure 2 — Incidence cumulée de la RM
4
(population ITTm)
21
Figure 3 — Incidence cumulée de la RM
4,5
(population ITTm)
Dans la population ITTm, parmi les patients ayant obtenu une RCyC, l’estimation de Kaplan-Meier du
maintien d’une réponse à 4 ans était de 97,4 % (IC à 95 % : 93,9 % ; 98,9 %) et de 93,7 % (IC à 95 % :
88,9 % ; 96,5 %) dans les groupes bosutinib et imatinib (RR : 0,39 [IC à 95 % : 0,14 ; 1,13]),
respectivement. Parmi les patients ayant obtenu une RMM, l’estimation de Kaplan-Meier du maintien
d’une réponse à 4 ans était de 92,2 % (IC à 95 % : 86,8 % ; 95,4 %) et de 92,0 % (IC à 95 % : 85,9 % ;
95,5 %) dans les groupes bosutinib et imatinib (HR : 1,09 [IC à 95 % : 0,49 ; 2,44]), respectivement.
Cumulé sur 60 mois, dans la population ITTm, 43,9 % (IC à 95 % : 37,7 % ; 50,1 %) et 38,6 % (IC à
95 % : 32,4 % ; 44,7 %) des patients traités par bosutinib et imatinib (OR : 1,24 [IC à 95 % : 0,87 ;
1,78]), respectivement, avaient une RM
4
stable définie par les critères suivants : sous traitement
pendant au moins 3 ans avec au moins une RM
4
à toutes les évaluations pendant une période de 1 an.
L’incidence cumulée des événements de SSE sous traitement à 60 mois dans la population ITTm était
de 6,9 % (IC à 95 % : 4,2 % ; 10,5 %) dans le bras bosutinib et de 10,4 % (IC à 95 % : 6,9 % ; 14,6 %)
dans le bras imatinib (HR : 0,64 ; IC à 95 % : 0,35 ; 1,17).
Les estimations de Kaplan–Meier de SG à 60 mois pour les patients sous bosutinib et imatinib dans la
population ITTm étaient de 94,9 % (IC à 95 % : 91,1 %, 97,0 %) et 94,0 % (IC à 95 % : 90,1 %,
96,4 %), respectivement (HR : 0,80 ; IC à 95 % : 0,37 ; 1,73).
Dans une analyse rétrospective, parmi les patients évaluables de la population en ITT, plus de patients
du bras bosutinib 200/248 (80,6 %) ont obtenu une réponse moléculaire précoce (transcrits BCR-ABL
≤ 10 % à 3 mois) par rapport aux patients du bras imatinib 153/253 (60,5 %), OR : 2,72 (IC à 95 % :
1,82 ; 4,08). La RMM et la SSE à 60 mois chez les patients sous bosutinib avec et sans réponse
moléculaire précoce sont récapitulées dans le tableau 7.
22
Tableau 7 — Résultats à 60 mois chez les patients sous bosutinib avec un BCR-ABL ≤ 10 % vs
> 10 % à 3 mois dans la population ITT
Bosutinib (N = 248) Patients avec un
BCR-ABL ≤ 10 % à
3 mois
(N
=
200)
Patients avec un
BCR-ABL > 10 % à
3 mois
(N
=
48)
Hazard ratio
(IC à 95 %)
a
Incidence cumulée de
la RMM, % (IC à
95
%)
84,0 (78,1 ; 88,4) 56,5 (41,1 ; 69,4) 2,67 (1,90 ; 3,75)
Incidence cumulée des
événements de SSE, %
(
IC à 95
%
)
5,5 (2,9 ; 9,3) 12,5 (5,1 ; 23,4) 0,40 (0,14 ; 1,17)
Abréviations : BCR–ABL = breakpoint cluster region–Abelson ; IC = intervalle de confiance ; ITT = intention
de traiter ; RMM = réponse moléculaire majeure ; SSE = survie sans événement ; N = nombre de patients
présentant des copies ABL ≥ 3 000 à 3 mois.
a
Ajusté en fonction du score de Sokal et de la zone géographique au moment de la randomisation.
Moins de patients du bras bosutinib [6 (2,4 %) pour bosutinib et 12 (5,0 %) pour imatinib] présentaient
des nouvelles mutations à 60 mois dans la population ITTm.
Étude clinique de phase 1//2 chez des patients atteints de LMC résistante ou intolérante à l'imatinib en
PC, PA et en CB
Un essai de phase 1/2 multicentrique, en ouvert, à bras unique a été mené afin d'évaluer l'efficacité et
la sécurité d’emploi de bosutinib 500 mg une fois par jour chez des patients atteints de LMC résistante
ou intolérante à l'imatinib avec des cohortes distinctes pour les malades en phase chronique, accélérée
et en crise blastique précédemment traités avec 1 ITK (imatinib) ou plusieurs ITK (imatinib suivi de
dasatinib et/ou de nilotinib).
Au cours de cet essai, 570 sujets ont été traités avec bosutinib, dont des patients atteints de LMC-PC
précédemment traités avec 1 seul ITK (imatinib), des patients atteints de LMC-PC précédemment
traités avec de l'imatinib et au moins 1 ITK supplémentaire (dasatinib et/ou nilotinib), des patients
atteints de LMC en phase accélérée ou en crise blastique précédemment traités avec un ITK au moins
(imatinib) et des patients atteints de LAL Ph+ précédemment traités avec 1 ITK au moins (imatinib).
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité de l'étude était le taux de réponse cytogénétique
majeure (RCyM) à 24 semaines chez les patients atteints de LMC-PC résistants à l'imatinib
précédemment traités avec 1 seul ITK (imatinib). Les autres critères d’évaluation d’efficacité
comprennent les taux cumulés de réponse cytogénétique et moléculaire, le délai d’obtention et la durée
des réponses cytogénétiques et moléculaires, la réponse en fonction des mutations identifiées à
l’inclusion, le taux de transformation en PA/CB, la survie sans progression et la SG pour toutes les
cohortes.
Les patients qui recevaient encore du bosutinib à la fin de l’étude de phase 1/2 et qui bénéficiaient du
traitement par bosutinib selon le jugement de l’investigateur, ainsi que les patients qui avaient déjà
arrêté le bosutinib dans le cadre de l’étude de phase 1/2 et qui faisaient l’objet d’un suivi de survie à
long terme ou qui avaient terminé l’étude de phase 1/2, étaient admissibles dans l’étude d’extension.
Chaque patient est resté dans l’étude d’extension, soit sous traitement par bosutinib, soit en suivi de
survie à long terme, jusqu’à ce que le dernier patient atteigne 10 ans de suivi, calculé à partir de la date
de sa première dose de bosutinib administrée dans l’étude de phase 1/2.
Les critères d’efficacité de l’étude d’extension comprenaient la durée des réponses cytogénétiques et
moléculaires, le taux de transformation en PA/CB, la survie sans progression et la SG.
Les analyses d’efficacité ont inclus les données finales de cette étude d’extension.
23
Patients atteints de LMC en PC
Les résultats d'efficacité chez les patients atteints de LMC-PC Ph+ précédemment traités avec de
l'imatinib et au moins un ITK supplémentaire (suivi minimum de 120 mois, durée médiane de
traitement de 9 mois (intervalle : de 0,23 à 164,28 mois) et 20,2 % et 7,6 % toujours sous traitement à
60 et 120 mois, respectivement) et les résultats de patients atteints de LMC-PC Ph+ précédemment
traités avec de l’imatinib uniquement (suivi minimum de 120 mois, durée médiane du traitement de
26 mois (intervalle : de 0,16 à 170,49 mois) et 40,5 % et 19,4 % toujours sous traitement à 60 et
120 mois, respectivement) sont présentés dans le tableau 8.
Patients atteints de LMC en PA et CB
Les résultats d'efficacité chez les patients atteints de LMC Ph+ en PA (suivi minimum de 120 mois,
durée médiane du traitement de 10 mois (intervalle : de 0,10 à 156,15 mois) et 12,7 % et 7,6 %
toujours sous traitement à 60 et 120 mois, respectivement) et en CB (suivi minimum de 120 mois,
durée médiane du traitement de 2,8 mois (intervalle : de 0,03 à 71,38 mois) et 3,1 % et 0 % toujours
sous traitement à 60 et 120 mois respectivement) sont présentés dans le tableau 8.
Tableau 8 - Résultats d'efficacité chez des patients précédemment traités atteints de LMC* en
phase chronique et avancée
LMC-PC Ph+
avec traitement
antérieur par
imatinib
uniquement
LMC-PC Ph+ avec
traitement
antérieur par
imatinib et
dasatinib ou
nilotinib
Phase accélérée
avec traitement
antérieur par
imatinib au moins
Crise blastique
avec traitement
antérieur par
imatinib au moins
Réponse cytogénétique cumulée
a
RCyM, % (IC à 95 %)
RCyC, % (IC à 95 %)
N = 262
59,9(53,7 ; 65,9)
49,6(43,4 ; 55,8)
N = 112
42,0(32,7 ; 51,7)
32,1(23,6 ; 41,6)
N = 72
40,3(28,9 ; 52,5)
30,6(20,2 ; 42,5)
N = 54
37,0(24,3 ; 51,3)
27,8(16,5 ; 41,6)
Réponse moléculaire cumulée
a
RMM, % (IC à 95 %)
RM
4
, % (IC à 95 %)
N = 197
42,1 (35,1 ; 49,4)
37,1 (30,3 ; 44,2)
N = 107
17,8 (11,0 ; 26,3)
15,0 (8,8 ; 23,1)
N = 54
16,7 (7,9 ; 29,3)
13,0 (5,4 ; 24,9)
N = 48
10,4 (3,5 ; 22,7)
10,4 (3,5 ; 22,7)
Délai d’obtention de la RCyM
chez les répondeurs uniquement
b
,
médiane (intervalle), sem.
12,3(4,0 ; 346,0) 12,3(3,9 ; 550,6) 12,0(3,9 ; 144,7) 8,2(3,9 ; 25,1)
Durée de la RCyM
b
K-M à 5 ans, % (IC à 95 %)
c
K-M à 10 ans, % (IC à 95 %)
c
Médiane, sem (IC à 95 %)
N = 157
70,7 (63,1 ; 78,3)
65,3 (56,6 ; 74,0)
N/Att
N = 47
66,6 (51,5 ; 81,7)
55,3 (36,3 ; 74,4)
N/Att
N = 29
40,8 (20,9 ; 60,7)
40,8 (20,9 ; 60,7)
84,0 (24,0 ; N/E)
N = 20
21,2 (0,1 ; 42,3)
N/E
29,1 (11,9 ; 38,3)
Délai d’obtention de la RCyC pour
les répondeurs uniquement
b
,
médiane (intervalle), sem
24,0 (7,7 ; 240,6) 24,0 (11,6 ; 216,0) 23,8 (4,1 ; 120,0) 8,4 (3,9 ; 25,1)
Durée de la RCyC
b
K-M à 5 ans, % (IC à 95 %)
K-M à 10 ans, % (IC à 95 %)
Médiane, sem (IC à 95 %)
N = 130
69,7 (61,3 ; 78,2)
63,4 (54,0 ; 72,8)
N/Att
N = 36
54,4 (36,7 ; 72,1)
40,8 (22,0 ; 59,6)
252
,
0 (24
,
0
;
N/E)
N = 22
40,0 (18,5 ; 61,5)
40,0 (18,5 ; 61,5)
72
,
0 (36
,
1
;
N/E)
N = 15
24,9 (0,9 ; 48,9)
N/E
20
,
0 (9
,
1
;
29
,
6)
Délai d’obtention de la RMM pour
les répondeurs uniquement
b
,
médiane (intervalle), sem
35,6 (3,1 ; 367,1) 12,4 (4,0 ; 171,7) 36,1 (12,1 ; 144,1) 4,7 (3,9 ; 168,9)
Durée de la RMM
b
K-M à 5 ans, % (IC à 95 %)
K-M à 10 ans (IC à 95 %)
Médiane, sem (IC à 95 %)
N = 83
74,1 (64,2 ; 83,9)
63,4 (50,2 ; 76,6)
N/Att
N = 19
70,0 (47,5 ; 92,5)
70,0 (47,5 ; 92,5)
N/Att
N = 9
66,7 (35,9 ; 97,5)
66,7 (35,9 ; 97,5)
N/Att
N = 5
60,0 (17,1 ; 100,0)
N/E
N/Att
Délai d’obtention de la RM
4
pour
les répondeurs uniquement
b
,
médiane (intervalle), sem
28,0 (3,1 ; 583,1) 23,8 (4,0 ; 240,1) 24,1 (22,9 ; 96,0) 4,7 (3,9 ; 284,9)
24
LMC-PC Ph+
avec traitement
antérieur par
imatinib
uniquement
LMC-PC Ph+ avec
traitement
antérieur par
imatinib et
dasatinib ou
nilotinib
Phase accélérée
avec traitement
antérieur par
imatinib au moins
Crise blastique
avec traitement
antérieur par
imatinib au moins
Durée de la RM
4b,e
K-M à 5 ans, % (IC à 95 %)
K-M à 10 ans (IC à 95 %)
Médiane, sem (IC à 95 %)
N = 73
74,7 (64,2 ; 85,2)
60,8 (46,1 ; 75,4)
N/Att
N/A N/A N/A
Transformation en PA/CB
c
en cours de traitement, n
N = 284
15
N = 119
5
N = 79
3
N/A
Survie sans progression
c
IncCum à 5 ans, % (IC à 95 %)
d
IncCum à 10 ans, % (IC à 95 %)
d
N = 284
19,7 (15,6 ; 24,9)
23,9 (19,5 ; 29,5)
N = 119
24,4 (17,8 ; 33,4)
26,9 (20,0 ; 36,2)
N=79
41,8 (32,2 ; 54,2)
41,8 (32,2 ; 54,2)
N=64
67,2 (56,6 ; 79,7)
N/E
Survie globale
c
K-M à 5 ans, % (IC à 95 %)
K-M à 10 ans, % (IC à 95 %)
Médiane, mois (IC à 95 %)
N=284
83,5 (78,7 ; 88,3)
71,5 (64,4 ; 78,7)
N/R
N=119
74,1 (64,8 ; 83,4)
60,4 (47,2 ; 73,7)
N/R
N=79
58,5 (46,9 ; 70,2)
50,7 (36,5 ; 65,0)
N/R
N=64
22,5 (7,1 ; 37,9)
22,5 (7,1 ; 37,9)
10,9 (8,7
; 19,7)
Données au : Phase 1/2 2 oct 2015, étude d’extension 02 sept 2020.
Critères de réponse cytogénétique : la RCyM englobait les réponses complètes [0 % de métaphases Ph+ de la
moelle osseuse et < 1 % de cellules positives après hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou partielles (1-
35 %). Les réponses cytogénétiques étaient basées sur le pourcentage de métaphases Ph+ sur ≥ 20 cellules
métaphasiques dans chaque prélèvement de moelle osseuse. L'analyse FISH (≥ 200 cellules) a pu être utilisée
pour les évaluations cytogénétiques post-inclusion en l'absence de ≥ 20 métaphases. Dans l’étude d’extension, la
RCyC a été imputée à partir de la RMM si une évaluation cytogénétique valide n’était pas disponible à une date
spécifique.
Critères de réponse moléculaire : dans l’étude de phase 1/2, les RMM/RM
4
ont été définies comme étant un
rapport BCR–ABL/ABL ≤ 0,1/0 Dans,01 % selon l’échelle internationale évalués par le laboratoire central.
). Dans l’étude d’extension, les répondeurs avaient une les RMM/RM
4
ont été rapportées comme indiquée sur le
rapport d’analyse, évaluée par un laboratoire local.Abréviations : PA = phase accélérée ; CB = crise blastique ;
Ph+ = chromosome Philadelphie positif ; PC = phase chronique ; LMC = leucémie myéloïde chronique ; K-
M = Kaplan–Meier ; N/n = nombre de patients ; N/A = non applicable ; N/Att = non atteint lors du suivi
minimum ; N/E = non estimable ; IC = intervalle de confiance ; RCyM = réponse cytogénétique majeure ;
RCyC = réponse cytogénétique complète ; RHG = réponse hématologique globale ;IncCum = incidence
cumulée ; RMM = réponse moléculaire majeure ; BCR ABL=breakpoint cluster region-Abelson.
a
. Inclut les patients (N) présentant une évaluation valide à l'inclusion pour l’évaluation cytogénétique et les
patients ne provenant pas de Chine, d’Afrique du Sud, d’Inde ou de Russie pour l’évaluation moléculaire
car les échantillons ne pouvaient pas être exportés pour l’évaluation moléculaire dans ces pays. Les
analyses permettent d'inclure les patients présentant une réponse à l'inclusion et la maintenant par la suite.
Durée minimum de suivi (délai entre la première dose du dernier patient et la date de consultation des
données) de 120 mois.
b
. Inclut les patients (N) qui ont atteint ou maintenu une réponse.
c
. Inclut les patients (N) qui ont reçu au moins une dose de bosutinib.
d
. Analyse de l’incidence cumulée
ajustée pour le risque concurrent d’arrêt du traitement sans l’effet’’’’.
e
. Non analysé pour les groupes à effectifs réduit.
La survie globale dans les cohortes PC, PA et CB est représentée graphiquement dans la Figure 4.
25
Figure 4 – Estimation de Kaplan-Meier de la survie globale (SG) dans les cohortes PC2L, PC3L,
PA et CB
Sur la base des informations cliniques limitées de l’étude de phase 1/2, une activité clinique chez des
patients porteurs de mutations BCR-ABL (voir tableau 9) a été mise en évidence.
Tableau 9 – Réponse en fonction des mutations BCR-ABL identifiées à l’inclusion chez les
patients évaluables atteints de LMC-PC : avant traitement par imatinib et dasatinib et/ou
nilotinib (3
eme
ligne)
Mutation BCR-ABL à l’inclusion Fréquence à
l’inclusion (%)
a
RcyM atteinte ou
maintenue
Rep/Eval
b
(%)
N=112
Mutation évaluée
98 (100,0) 36/92 (39,1)
Pas de mutation
59 (60,2) 23/55 (41,8)
Au moins 1 mutation
39 (39,8) 13/37 (35,1)
Mutations résistantes au Dasatinib
10 (10,2) 1/9 (11,1)
E255K/V
2 (2,0) 0/2
F317L
8 (8,2) 1/7 (14,3)
Mutations résistantes au Nilotinib
c
13 (13,3) 8/13 (61,5)
Y253H
6 (6,1) 5/6 (83,3)
E255K/V
2 (2,0) 0/2
F359C/I/V
7 (7,1) 5/7 (71,4)
Données au : Phase ½ 2 oct 2015, étude d’extension 02 sept 2020.
Remarque : les mutations ont été identifiées à l’inclusion avant l’administration de la première dose de
traitement.
Abréviations : BCR–ABL = breakpoint cluster region–Abelson ; PC = phase chronique ; LMC = leucémie
myéloïde chronique ; RCyM = réponse cytogénétique majeure ; N/n = nombre de patients ; Rep = répondeur ;
Eval = évaluable.
26
a
Le pourcentage est base sur l’évaluation du nombre de patients porteurs de mutations à l’inclusion.
b
la population évaluable comprend les patients atteints d’une évaluation valide de la pathologie à inclusion.
c
2 patients avec plus d’une mutation dans cette catégorie.
Un patient porteur d’une mutation E255V précédemment traitée par nilotinib a atteint comme
meilleure réponse une RHC.
Les essais in vitro indiquaient une activité limitée de bosutinib contre les mutations T315I ou V299L.
Aucune activité clinique n’est donc attendue chez les patients portant ces mutations.
Étude clinique de phase 4 chez des patients atteints de LMC Ph+ et ayant déjà reçu au moins 1 ITK
Une étude de phase 4, ouverte, non randomisée, multicentrique et à bras unique a été menée pour
évaluer l’efficacité et la sécurité du bosutinib à la dose de 500 mg pris une fois par jour chez des
patients atteints de LMC résistants ou intolérants aux ITK, avec des cohortes séparées distinctes par
phase de la maladie (PC, PA ou CB) et par ligne de traitement précédente (1 ITK ou plus) .
163 patients ont été traités par bosutinib dans cet essai, dont 46 patients atteints de LMC PC Ph+ et
ayant été traités précédemment par1 ITK (imatinib, dasatinib ou nilotinib), 61 patients atteints de
LMC PC Ph+ ayant été traités précédemment par 2 ITK (imatinib et/ou dasatinib et/ou nilotinib), 49
patients atteints de LMC Ph+ PC ayant été traités précédemment par 3 ITK (imatinib et dasatinib et
nilotinib), 4 patients atteints de LMC Ph+ PA ayant été traités précédemment par au moins 1 ITK (2
patients traités précédemment par 2 ITK et 2 patients traités précédemment par 3 ITK) et 3 patients
atteints de LMC Ph- traités précédemment par au moins 1 ITK.
Le critère principal d’efficacité était la RCyM confirmée cumulée sur 1 an (semaine 52) chez les
patients atteints de LMC Ph+ PC précédemment traités par 1 ou 2 ITK et chez les patients atteints de
LMC Ph+ PC traités précédemment par 3 ITK. Chez les patients atteints de LMC Ph+ PA et CB ayant
reçu précédemment un traitement par ITK, le critère principal d'efficacité était la réponse
hématologique globale (RHG) confirmée cumulée sur 1an (semaine 52). Les autres critères
d’efficacité chez les patients atteints de LMC Ph+ PC comprenaient le taux de réponse cytogénétique
et moléculaire cumulée, la durée des réponses cytogénétiques et moléculaires, le taux de réponse en
fonction des mutations identifiées à l’inclusion, le taux de transformation en PA/CB, la SSP et la SG.
Les critères d’évaluation supplémentaires dans la cohorte PA/CB Ph+ comprenaient les taux de
réponses cytogénétiques et moléculaires cumulées, la SSP et la SG.
Patients atteints de LMC en PC
Le critère principal d’évaluation du taux de RCyM confirmées cumulées (IC à 95 %) sur 1 an (52
semaines) était de 76,5 % (66,9 ; 84,5) chez les patients traités précédemment par 1 ou 2 ITK et de
62,2 % (46,5 ; 76,2) chez les patients traités précédemment par 3 ITK.
Le tableau 10 présente d’autres résultats d’efficacité à la clôture de l’étude, après un suivi minimal de
3 ans, chez les patients atteints de LMC Ph+ traités précédemment par 1 (durée médiane du traitement
de 47,5 mois (intervalle : 0,9 à 50,1 mois) et 60,9 % toujours sous traitement), 2 (durée médiane du
traitement de 41,9 mois (intervalle : 0,4 à 48,9 mois) et 45,9 % toujours sous traitement) et 3 (durée
médiane du traitement de 20,0 mois (intervalle : 0,2 à 48,9 mois) et 38,8 % toujours sous traitement)
ITK.
27
Tableau 10 - Résultats d’efficacité chez des patients précédemment traités atteints de LMC en
phase chronique Ph+.
LMC Ph+ PC
traitée
précédemment
par 1 ITK
LMC Ph+ PC
traitée
précédemme
nt par 2 ITK
LMC Ph+ PC
traitée
précédemment
par 3 ITK
Cohorte totale LMC
Ph+ PC
RCyMa confirmée
cumulée sur1 an, %
(IC à 95
%)
N=43 N=55 N=45 N=143
83,7 (69,3 ; 93,2) 70,9 (57,1 ;
82,4)
62,2 (46,5 ; 76,2)
72,0 (63,9 ; 79,2)
Réponse cytogénétique
cumuléea,b
N=43 N=55 N=45 N=143
RCyM, % (IC à 95 %)
88,4 (74,9 ; 96,1)
85,5 (73,3 ;
93,5)
77,8 (62,9 ; 88,8) 83,9 (76,9 ; 89,5)
RCyC, % (IC à 95 %)
86,0 (72,1 ; 94,7) 83,6 (71,2 ;
92,2)
73,3 (58,1 ; 85,4)
81,1 (73,7 ; 87,2)
Réponse moléculaire
cumuléea,b
N=46 N=55 N=48
N=149
RMM, % (IC à 95 %) 82,6 (68,6 ; 92,2)
76,4 (63,0 ;
86,8)
56,3 (41,2 ; 70,5) 71,8 (63,9 ; 78,9)
RM4, % (IC à 95 %) 73,9 (58,9 ; 85,7)
63,6 (49,6 ;
76,2)
41,7 (27,6 ;56,8) 59,7 (51,4 ; 67,7)
RM4,5, % (IC à 95 %)
58,7 (43,2 ; 73,0) 50,9 (37,1 ;
64,6)
35,4 (22,2 ; 50,5)
48,3 (40,1 ; 56,6)
Délai d’obtention de la
réponse cytogénétique
pour les répondeurs
uniquementb, médiane
(intervalle), mois
RCyM 3,0 (1,0 ; 11,8) 2,9 (0,3 ; 6,4) 3,0 (1,8 ; 8,8) 3,0 (0,3 ; 11,8)
RCyC 3,0 (1,0 ; 17,6) 2,9 (0,3 ; 6,4) 3,0 (1,8 ; 8,8)
3,0 (0,3 ; 17,6)
Durée d’obtentionde
la réponse
cytogénétiqueb
MCyR, K-M à 3 ans, %
(IC à 95 %)
96,6 (77,9 ; 99,5)
94,4 (79,2 ;
98,6)
96,9 (79,8 ; 99,6) 95,6 (88,7 ; 98,4)
CCyR, K-M à 3 ans, %
(IC à 95 %)
96,4 (77,2 ; 99,5) 94,4 (79,2 ;
98,6)
100,0 (100,0 ;
100,0)
96,5 (89,5 ; 98,9)
28
LMC Ph+ PC
traitée
précédemment
par 1 ITK
LMC Ph+ PC
traitée
précédemme
nt
par 2 I
TK
LMC Ph+ PC
traitée
précédemment
par 3 I
TK
Cohorte totale LMC
Ph+ PC
Délai d’obtentionde la
réponse moléculaire
pour les répondeurs
uniquement, médiane
(intervalle), mois
RMM
3,0 (2,8 ; 23,3)
3,0 (1,0 ;
35,9)
3,1 (1,8 ; 9,3) 3,0 (1,0 ; 35,9)
RM4
6,0 (2,8 ; 47,4)
3,1 (1,0 ;
36,1)
3,2 (1,8 ; 47,9) 5,5 (1,0 ; 47,9)
RM4.5
9,2 (2,8 ; 47,6) 6,0 (2,8 ;
36
,
2)
5,8 (1,8 ; 18,0)
6,0 (1,8 ; 47,6)
Durée de la réponse
moléculaireb
RMM, K-M à 3 ans, %
(IC à 95 %)
90,7 (73,9 ; 96,9)
81.5
(63.2,91.3)
90.2 (65.9,97.5) 87.2 (78.0,92.7)
RM4, K-M à 3 ans, %
(
IC à
95
%)
89,5 (70,9 ; 96,5) 68.7
(48.0,82.5)
85.2 (51.9,96.2)
80.7 (69.4,88.1)
Données au : 23 nov 2020.
Abréviations : Ph+ = chromosome de Philadelphie positif ; PC = phase chronique ; LMC = leucémie
myélogène chronique ; K-M = Kaplan-Meier ; N = nombre de patients ; IC = intervalle de confiance ;
RCyM = réponse cytogénétique majeure ; RCyC = réponse cytogénétique complète ; RMM = réponse
moléculaire majeure ; RM
4
= réduction du rapport BCR–ABL/ABL ≥ 4 log par rapport aux valeurs de
référence standard; RM
4
,
5
= réduction du rapport BCR–ABL/ABL ≥ 4,5 log par rapport aux valeurs de
référence standard.
Définition de la RCyM confirmée cumulée : la réponse est confirmée par 2 évaluations consécutives
espacées d’au moins 28 jours. Pour être considéré comme un répondeur, le patient doit avoir maintenu la
réponse présente à l’inclusion pendant au moins 52 semaines ou s’être amélioré par rapport à la réponse
présente à l’inclusion. Les patients ayant une réponse cytogénétique partielle (RCyP) à l’inclusion doivent
atteindre une RCyC sous traitement pour être considérés comme répondeurs cytogénétiques. Les patients
ayant au moins une RMM et une réponse moléculaire plus profonde que la réponse présente à l’inclusion
sont considérés comme des RCyC confirmés.
Définition de la réponse cytogénétique cumulée : la réponse cytogénétique majeure comprenait les
réponses cytogénétiques complètes [0 % de métaphases Ph+ dans moelle osseuse ou < 1 % de cellules
positives par hybridation in situ fluorescente (FISH)] ou partielles (Ph+ de 1 % à 35 %). Les réponses
cytogénétiques étaient basées sur le pourcentage de métaphases Ph+ parmi ≥ 20 cellules en métaphase
dans chaque échantillon de moelle osseuse. Une analyse FISH (≥ 200 cellules) pouvait être utilisée pour
évaluer la RCyC si ≥ 20 métaphases n’étaient pas évaluables. Les patients sans évaluation valide de la
moelle osseuse ou de FISH et présentant au moins une RMM étaient comptés comme RCyC.
Définition de la réponse moléculaire cumulée : RMM, RM
4
et RM
4
,
5
ont été définies comme étant
respectivement un rapport BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 %, ≤ 0,01 % et ≤ 0,0032 selon l’échelle internationale
(correspondant à une réduction ≥ 3, ≥ 4 et ≥ 4,5 log par rapport aux valeurs de référence standard)) avec
un minimum de 10 000, 10 000 et 32 000 transcrits ABL évalués par le laboratoire central.
a
Inclut les patients (N) avec une évaluation à l’inclusion valide. Durée minimale de suivi (temps écoulé
entre la première dose administrée au patient et la date de prise en compte des données) de 36 mois.
b
Comprend les patients (N) qui ont obtenu ou maintenu une réponse.
29
L’incidence cumulée de RMM, RM
4
et RM
4,5
ajustée pour le risque concurrent d’arrêt du traitement
sans l’événement est présentée dans la Figure 5.
Figure 5 - Incidence cumulée de la réponse moléculaire (population évaluable PC)
Les réponses moléculaires obtenues par ligne de traitement sont présentées dans le Tableau 11.
Tableau 11 - Réponses moléculaires obtenues
LMC Ph+ PC
traitée
précédemmen
t par 1 ITK
LMC Ph+ PC
traitée
précédemmen
t par 2 ITK
LMC Ph+ PC
traitée
précédemment
par 3 ITK
antérieurs
Cohorte totale LMC
Ph+ PC
Patients sans RMM à
l’inclusiona
N = 25 N = 28 N = 26 N = 79
RMM, % (IC à 95 %) 76,0 (54,9 ;
90,6)
64,3 (44,1 ;
81,4)
38,5 (20,2 ; 59,4) 59,5 (47,9 ; 70,4)
Patients sans RM4 à
l’inclusion
a
a
N = 37 N = 38 N = 37 N = 112
RM4, % (IC à 95 %) 70,3 (53,0 ;
84,1)
55,3 (38,3 ;
71,4)
32,4 (18,0 ; 49,8) 52,7 (43,0 ; 62,2)
Patients sans RM4, à
l’inclusion
a
a
N = 42 N = 46 N = 43 N = 131
RM4,5, % (IC à 95 %) 54,8 (38,7 ;
70
,
2)
43,5 (28,9 ;
58
,
9)
30,2 (17,2 ; 46,1) 42,7 (34,1 ; 51,7)
Patients avec RMM à
l’inclusion
a
a
N = 21 N = 27 N = 22 N = 70
RM plus profonde, % (IC
à
95
%)
85,7 (63,7 ;
97
,
0)
66,7 (46,0 ;
83
,
5)
63,6 (40,7 ; 82,8) 71,4 (59,4 ; 81,6)
Données au : 23 nov2020.
30
Abréviations : Ph+ = chromosome de Philadelphie positif ; PC = phase chronique ; LMC = leucémie
myélogène chronique ; N = nombre de patients ; IC = intervalle de confiance ; RMM = réponse
moléculaire majeure ; RM = réponse moléculaire ; RM = réponse moléculaire ; RM
4
= réduction du
rapport BCR–ABL/ABL ≥ 4 log par rapport aux valeurs de référence standard; RM
4,5
= réduction du
rapport BCR–ABL/ABL ≥ 4,5 log par rapport aux valeurs de référence standard.
a
Inclut les patients (N) avec une évaluation à l’inclusion valide. Pour être considérés comme répondeurs,
les patients doivent avoir obtenu une réponse améliorée par rapport à la réponse présente à l’inclusion. les
RMM, RM
4
et RM
4
,
5
ont été définis comme étant respectivement un rapport BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 %,
≤ 0,01 % et ≤ 0,0032 % selon l’échelle internationale (correspondant à une réduction ≥ 3, ≥ 4 et ≥ 4,5 log
par rapport aux valeurs de référence standard) avec un minimum de 10 000, 10 000 et 32 000 transcrits
ABL évalués par le laboratoire central.
.
Chez les patients PC, il n’y a pas eu de progression en cours de traitement vers une LMC PA ou CB.
Patients atteints de LMC en PA
Chez les patients atteints de LMC Ph+ PA, la durée médiane du traitement était de 22,1 mois
(intervalle : de 1,6 à 50,1 mois), le taux de RHC confirmée cumulé sur 1 an (52 semaines) était de
75,0 % (IC à 95 % : 19,4 à 99,4), tout comme le taux cumulé de RCyC, les 3 patients ont maintenu
leur RCyC sous traitement.
Réponse en fonction des mutations BCR-ABL présentes à l’inclusion
Dix patients de la cohorte PC présentaient des mutations à l’inclusion (A365V, E453K, E255K,
E255V, Q252H, L298V [n = 1 chacune], Y253F et G250E [n = 2 chacune]). Un patient de la cohorte
PC présentait une mutation F359I identifiée au jour 8 de l’étude. Un patient de la cohorte
PA présentait 2 mutations (F311L et L387F) à l’inclusion. Dans la cohorte PC, parmi les patients
présentant des mutations, des réponses moléculaires ont été observées chez 4/11 (36,4 %) patients, 1
patient présentant une mutation E255V a atteint une RMM et 3 patients présentant respectivement
F359I, Y253F et A365V ont obtenu une RMM
4,5
. Le patient présentant des mutations dans la cohorte
PA n’a pas obtenu de réponse.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Bosulif dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteints de LMC
(voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après l'administration d'une dose unique de bosutinib (500 mg) au moment du repas à des sujets sains,
la biodisponibilité absolue était de 34%. L’absorption était relativement lente, le temps médian
nécessaire pour atteindre la concentration maximale (t
max
) étant de plus de 6 heures. Bosutinib présente
des augmentations proportionnelles de l'ASC et de la C
max
aux doses de 200 à 600 mg. L'absorption
d'aliments a multiplié la C
max
de bosutinib par 1,8 et son ASC par 1,7 par rapport à une prise à jeun.
Chez les patients atteints de LMC à l’état d’équilibre, la C
max
(moyenne géométrique, coefficient de
variation [CV] en %) était de 145 (14) ng/ml et l’ASC
éé
(moyenne géométrique, CV en %) était de
2 700 (16) ng•h/ml après l’administration quotidienne de 400 mg de bosutinib au moment du repas.
Après l’administration quotidienne de 500 mg de bosutinib au moment du repas, la C
max
était de
200 (6) ng/ml et l'ASC
éé
de 3 640 (12) ng•h/ml. La solubilité de bosutinib est dépendante du pH et
l’absorption est réduite lorsque le pH gastrique augmente (voir rubrique 4.5).
Distribution
Après l’administration d’une dose intraveineuse unique de 120 mg de bosutinib à des sujets sains,
bosutinib possédait un volume de distribution moyen (% de coefficient de variation [CV]) de 2 331
(32) l, ce qui suggère que bosutinib est largement distribué dans les tissus extravasculaires.
Bosutinib était fortement lié aux protéines plasmatiques humaines in vitro (94 %) et ex vivo chez des
31
sujets sains (96 %), indépendamment de la concentration.
Biotransformation
Des études in vitro et in vivo ont indiqué que bosutinib (composé d'origine) était principalement
soumis au métabolisme hépatique chez l'homme. Après l'administration d'une ou plusieurs doses de
bosutinib (400 ou 500 mg) à des humains, les principaux métabolites en circulation semblaient être du
bosutinib oxychloré (M2) et N-déméthylé (M5), le N-oxyde (M6) de bosutinib étant un métabolite
mineur en circulation. L'exposition systémique au métabolite N-déméthylé correspondait à 25 % du
composé d'origine, contre 19 % pour le métabolite oxychloré. Les 3 métabolites présentaient une
activité 5 % de celle de bosutinib au cours d'un test de prolifération des fibroblastes transformés par
Src indépendamment de l'ancrage. Bosutinib et le bosutinib N-déméthylé étaient les principaux
composants médicamenteux présents dans les selles. Des études in vitro sur des microsomes
hépatiques humains ont indiqué que le principal isoenzyme cytochrome P450 intervenant dans le
métabolisme de bosutinib était le CYP3A4 et des études sur les interactions médicamenteuses ont
indiqué que le kétoconazole et la rifampicine ont produit des effets sur la pharmacocinétique de
bosutinib (voir rubrique 4.5). Aucun métabolisme de bosutinib n'a été observé avec les CYP 1A2,
2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A5.
Élimination
Chez des sujets sains ayant reçu une seule dose intraveineuse de 120 mg de bosutinib, la demi-vie
d'élimination terminale moyenne (% CV) était de 35 ,5 (24) heures et la clairance moyenne (% CV) de
61,9 (26) l/h. Dans une étude de bilan de masse avec bosutinib par voie orale, 94,6 % de la dose totale
a été récupérée en moyenne en 9 jours ; la principale voie d'excrétion était les fèces (91,3 %), 3,29 %
de la dose étant récupérée dans les urines. 75 % de la dose a été récupérée dans les 96 heures.
L'excrétion de bosutinib inchangé dans les urines était faible (avec environ 1 % de la dose), tant chez
les sujets sains que chez ceux souffrant de tumeurs solides malignes au stade avancé.
Populations spécifiques
Atteinte hépatique
Une dose de 200 mg de bosutinib administrée au moment des repas, a été évaluée dans une cohorte de
18 sujets avec une atteinte hépatique (Child-Pugh de classes A, B et C) et chez 9 sujets sains
correspondants. La C
max
de bosutinib dans le plasma a été multipliée par 2,4, 2 et 1,5, respectivement,
dans les classes A, B et C de Child-Pugh, l'ASC de bosutinib dans le plasma étant multipliée par 2,3, 2
et 1,9, respectivement. La t
½
de bosutinib a augmenté chez les patients avec une atteinte hépatique par
rapport aux sujets sains.
Atteinte de la fonction rénale
Dans une étude sur l’atteinte de la fonction rénale, une dose unique de 200 mg de bosutinib a été
administrée au moment du repas à 26 sujets présentant une atteinte légère, modérée, ou sévère de la
fonction rénale et à 8 volontaires sains appariés. L’atteinte de la fonction rénale reposait sur les valeurs
de Cl
Cr
(calculée par la formule Cockcroft-Gault) suivantes : < 30 ml/min (atteinte sévère),
30 Cl
Cr
50 ml/min (atteinte modérée) ou 50 < Cl
Cr
80 ml/min (atteinte légère). Les sujets
souffrant d’une atteinte modérée ou sévère de la fonction rénale ont présenté une augmentation de
l’ASC de 35 % et de 60 %, respectivement, par rapport aux volontaires sains. La C
max
après exposition
maximale a augmenté de 28 % et 34 % dans les groupes de sujets ayant une atteinte modérée ou
sévère, respectivement. L’exposition au bosutinib n’a pas augmenté chez les sujets souffrant d’une
atteinte légère de la fonction rénale. La demi-vie d’élimination du bosutinib chez les sujets présentant
une atteinte de la fonction rénale était similaire à celle observée chez les sujets sains.
Les ajustements posologiques en cas d’atteinte de la fonction rénale ont été effectués en fonction des
résultats de cette étude, et des propriétés pharmacocinétiques linéaires connues du bosutinib dans
l’intervalle de dose compris entre 200 et 600 mg.
32
Age, sexe et origine ethnique
Aucune étude formelle n'a été menée pour évaluer l'influence de ces facteurs démographiques. Les
analyses pharmacocinétiques chez des patients atteints de leucémie Ph+ ou d'une tumeur solide
maligne et chez des sujets sains indiquent une absence d'impact cliniquement significatif de l'âge, du
sexe ou du poids corporel. Les analyses pharmacocinétiques de population ont révélé que les
Asiatiques avaient une clairance inférieure de 18 % correspondant à une augmentation d’environ 25 %
de l’exposition au bosutinib (ASC).
Population pédiatrique
Bosulif n'a pas encore été étudié chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
5.3 Données de sécurité préclinique
Bosutinib a été évalué dans le cadre d'études de pharmacologie de sécurité, toxicologie en
administration répétée, génotoxicité, phototoxicité, et toxicité pour les fonctions de reproduction.
Pharmacologie de sécurité
Bosutinib n'exerçait aucun effet sur les fonctions respiratoires. Dans une étude du système nerveux
central (SNC), les rats traités par bosutinib présentaient une contraction des pupilles et une démarche
anormale. Aucune relation dose-effet pour la taille des pupilles n'a été établie, mais celle-ci a été
observée pour la démarche anormale et correspondait à une exposition équivalente à environ 11 fois
l’exposition chez l’homme avec la dose clinique de 400 mg et 8 fois l’exposition chez l’homme avec
la dose clinique de 500 mg (sur la base de la C
max
de la fraction non liée dans chaque espèce).
L'activité de bosutinib in vitro lors de tests hERG suggérait un risque d’allongement de la
repolarisation ventriculaire (QTc). Dans une étude portant sur bosutinib administré par voie orale à des
chiens, bosutinib n'a pas entraîné de modification de la tension artérielle, d'arythmies auriculaires ou
ventriculaires anormales ni d’allongement de l'intervalle PR, QRS ou QTc à l'ECG à des expositions
allant jusqu’à 3 fois l’exposition chez l’homme avec la dose clinique de 400 mg et 2 fois l’exposition
chez l’homme avec la dose clinique de 500 mg (sur la base de la C
max
de la fraction non liée dans
chaque espèce). Une accélération de la fréquence cardiaque tardive a été observée. Dans une étude
portant sur l'administration par voie intraveineuse à des chiens, des accélérations transitoires de la
fréquence cardiaque, des chutes de la tension artérielle et un allongement minimal du QTc (< 10 ms)
ont été observées à des expositions d’environ 6 à 20 fois l’exposition chez l’homme avec la dose
clinique de 400 mg et de 4 à 15 fois l’exposition chez l’homme avec la dose clinique de 500 mg (sur
la base de la C
max
de la fraction non liée dans chaque espèce). Aucune conclusion n'a pu être tirée
concernant le rapport entre les effets observés et le traitement médicamenteux.
Toxicologie en administration répétée
Des études de toxicologie en administration répétée chez des rats (pendant 6 mois maximum) et des
chiens (pendant 9 mois maximum) ont révélé que le système gastro-intestinal était le principal organe
cible pour la toxicité de bosutinib. Les signes cliniques de toxicité englobaient une modification des
selles et étaient associés à une perte de l'appétit et une perte de poids pouvant entraîner le décès ou une
euthanasie programmée.
Sur le plan histopathologique, une dilatation luminale, une hyperplasie des cellules caliciformes, une
hémorragie, une érosion et un œdème des voies intestinales, ainsi qu'une érythrocytose sinusale et une
hémorragie des ganglions mésentériques ont été observés. Le foie a également été identifié comme un
organe cible chez les rats. Des toxicités ont été caractérisées par une augmentation du poids du foie en
corrélation avec une hypertrophie hépatocellulaire survenue en l’absence d’enzymes hépatiques élevés
ou des signes microscopiques de cytotoxicité hépatocellulaire. La pertinence de ces observations reste
inconnue pour l’homme. La comparaison de l'exposition entre les espèces indique que les expositions
n'ayant pas entraîné d'événements indésirables au cours des études de toxicologie de 6 et 9 mois chez
le rat et le chien, respectivement, étaient semblables à l’exposition chez l’homme avec la dose clinique
de 400 mg ou 500 mg (sur la base de l’ASC de la fraction non liée dans chaque espèce).
33
Génotoxicité
Les études de génotoxicité dans des systèmes in vitro bactériens et des systèmes in vitro et in vivo
mammaliens, avec et sans activation métabolique, n'ont révélé aucun signe de potentiel mutagène de
bosutinib.
Toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement
Dans une étude de fertilité menée sur les rats, la fertilité des mâles a légèrement diminué. Chez les
femelles, une augmentation des résorptions embryonnaires et une diminution du nombre
d'implantations et d'embryons viables ont été observées. La dose ne présentant aucun effet indésirable
pour la reproduction chez les mâles (30 mg/kg/jour) et les femelles (3 mg/kg/jour) entraînait des
expositions correspondant à 0,6 fois et 0,3 fois, respectivement, l’exposition chez l’homme avec la
dose clinique de 400 mg, et correspondant à 0,5 fois et 0,2 fois, respectivement, l'exposition chez
l'homme avec la dose clinique de 500 mg (sur la base de l'ASC de la fraction non liée dans chaque
espèce). Un effet sur la fertilité masculine ne peut être exclu (voir rubrique 4.6).
L'exposition fœtale à la radioactivité dérivée de bosutinib pendant la gestation a été démontrée par une
étude du passage transplacentaire chez des rates Sprague-Dawley gravides. Au cours d'une étude
portant sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, une réduction du nombre de petits nés à
≥ 30 mg/kg/jour et une incidence accrue de perte totale de la portée ainsi qu’une croissance réduite de
la progéniture après la naissance à 70 mg/kg/jour ont été observées. La dose à laquelle aucun effet
indésirable sur le développement n'a été observé (10 mg/kg/jour) a entraîné des expositions
correspondant à 1,3 fois et 1 fois l'exposition chez l'homme avec la dose clinique de 400 mg et
500 mg, respectivement (sur la base de l'ASC de la fraction non liée dans chaque espèce). Une étude
de la toxicité pour les fonctions de développement chez le lapin, à une dose toxique administrée à la
mère, a relevé des anomalies fœtales (fusion des sternèbres, ainsi que diverses modifications viscérales
chez 2 fœtus) et une légère baisse du poids fœtal. L'exposition à la dose maximale testée chez le lapin
(10 mg/kg/jour) n'entraînant pas d'effets indésirables pour le fœtus correspondait à 0,9 et 0,7 fois
l'exposition chez l'homme avec la dose clinique de 400 mg ou 500 mg, respectivement (sur la base de
l'ASC de la fraction non liée dans chaque espèce).
Après l'administration d'une dose unique (10 mg/kg) par voie orale de bosutinib radiomarqué au [
14
C]
à des rates Sprague-Dawley allaitantes, la radioactivité a été rapidement excrétée dans le lait maternel
dès 0,5 h après l'administration. La concentration de radioactivité dans le lait était jusqu'à 8 fois
supérieure à la concentration plasmatique, ce qui a permis l'apparition de concentrations mesurables de
radioactivité dans le plasma des petits allaités.
Carcinogénicité
Bosutinib ne s'est pas révélé carcinogène dans les études de carcinogénicité de 2 ans chez le rat et de
6 mois chez la souris rasH2.
Phototoxicité
Bosutinib a démontré une capacité à absorber les rayons UV-B et UV-A et se distribue dans la peau et
le canal uvéal de rats pigmentés. Néanmoins, bosutinib n'a pas révélé de risque de phototoxicité pour
la peau ou les yeux des rats pigmentés exposés au bosutinib en présence de rayons UV à des
expositions jusqu’à 3 et 2 fois l’exposition chez l’homme avec la dose clinique de 400 mg ou 500 mg,
respectivement (sur la base de la C
max
de la fraction non liée dans chaque espèce).
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline (E460)
Croscarmellose sodique (E468)
Poloxamère 188
34
Povidone (E1201)
Stéarate de magnésium (E470b)
Pelliculage
Bosulif 100 mg comprimés pelliculés
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 3350
Talc (E553b)
Oxyde de fer jaune (E172)
Bosulif 400 mg comprimés pelliculés
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 3350
Talc (E553b)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Bosulif 500 mg comprimés pelliculés
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 3350
Talc (E553b)
Oxyde de fer rouge (E172)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
4 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquette opaque blanche 3 couches en PVC/ PCTFE/ PVC scellée à l'aide d'une pellicule enfonçable
en aluminium, contenant 14 ou 15 comprimés.
Bosulif 100 mg comprimés pelliculés
Chaque carton contient 28, 30 comprimés ou 112 comprimés.
Bosulif 400 mg comprimés pelliculés
Chaque carton contient 28 ou 30 comprimés.
Bosulif 500 mg comprimés pelliculés
Chaque carton contient 28 ou 30 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
35
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bosulif 100 mg comprimés pelliculés
EU/1/13/818/001
EU/1/13/818/002
EU/1/13/818/005
Bosulif 400 mg comprimés pelliculés
EU/1/13/818/006
EU/1/13/818/007
Bosulif 500 mg comprimés pelliculés
EU/1/13/818/003
EU/1/13/818/004
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 mars 2013
Date du dernier renouvellement : 31 mars 2022
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
36
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
37
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstӓtte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
38
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
39
A. ÉTIQUETAGE
40
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Bosulif 100 mg comprimés pelliculés
bosutinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de bosutinib (sous forme de monohydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés.
30 comprimés pelliculés.
112 comprimés pelliculés.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
41
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Eliminer le médicament non utilisé conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/818/001 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/13/818/002 (30 comprimés pelliculés)
EU/1/13/818/005 (112 comprimés pelliculés)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Bosulif 100 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
42
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Bosulif 100 mg comprimés pelliculés
bosutinib
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. AUTRE
43
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Bosulif 400 mg comprimés pelliculés
bosutinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de bosutinib (sous forme de monohydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés.
30 comprimés pelliculés.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Eliminer le médicament non utilisé conformément à la réglementation en vigueur.
44
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/818/006 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/13/818/007 (30 comprimés pelliculés)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Bosulif 400 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
45
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Bosulif 400 mg comprimés pelliculés
bosutinib
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
46
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Bosulif 500 mg comprimés pelliculés
bosutinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de bosutinib (sous forme de monohydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés.
30 comprimés pelliculés.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Eliminer le médicament non utilisé conformément à la réglementation en vigueur.
47
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/818/003 28 comprimés pelliculés
EU/1/13/818/004 30 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Bosulif 500 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
48
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Bosulif 500 mg comprimés pelliculés
bosutinib
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
49
B. NOTICE
50
Notice : information de l’utilisateur
BOSULIF 100 mg comprimés pelliculés
BOSULIF 400 mg comprimés pelliculés
BOSULIF 500 mg comprimés pelliculés
bosutinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Bosulif et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Bosulif
3. Comment prendre Bosulif
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Bosulif
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Bosulif et dans quels cas est-il utilisé
Bosulif contient la substance active bosutinib.
Il est utilisé dans le traitement de patients adultes atteints d'un type de leucémie appelée leucémie
myéloïde chronique (LMC) à chromosome Philadelphie positif (Ph+), nouvellement diagnostiquée ou
pour lesquels les traitements précédents destinés à traiter la LMC n’ont pas fonctionné ou ne sont pas
adaptés. La LMC Ph+ est un cancer du sang qui amène l'organisme à produire un trop grand nombre
de globules blancs d'un certain type, appelés granulocytes.
Si vous avez des questions sur le mécanisme d'action de Bosulif et sur les raisons pour lesquelles ce
médicament vous a été prescrit, parlez-en à votre médecin.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Bosulif
Ne prenez jamais Bosulif
- si vous êtes allergique au bosutinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si votre médecin vous a informé que votre foie avait été endommagé et ne fonctionnait pas
normalement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Bosulif :
- si vous souffrez, ou avez souffert dans le passé, de problèmes de foie. Informez votre
médecin si vous avez des antécédents de problèmes de foie, notamment d’hépatite (infection ou
inflammation du foie) de n'importe quel type, ou si vous avez déjà présenté les signes et
symptômes de problèmes hépatiques suivants : démangeaisons, coloration jaune de la peau ou
des yeux, urines foncées et douleur ou gêne dans la région supérieure droite de l'estomac. Votre
51
médecin doit pratiquer des analyses de sang pour vérifier votre fonction hépatique avant le
début du traitement par Bosulif et pendant les 3 premiers mois de ce traitement, et dès lors
qu’elles sont cliniquement indiquées.
- si vous souffrez de diarrhée et de vomissements. Informez votre médecin en cas d'apparition
de l'un des signes et symptômes suivants : une augmentation du nombre de selles produites
quotidiennement au-dessus de la normale, une augmentation des épisodes de vomissements,
présence de sang dans les vomissures, les selles ou les urines, ou selles noires (goudronneuses).
Vous devez demander à votre médecin si la prise de votre traitement contre les vomissements
est susceptible d’augmenter le risque d’arythmie cardiaque. En particulier, vous devez vous
adresser à votre médecin si vous souhaitez prendre un médicament contenant la dompéridone
pour le traitement de nausées et/ou de vomissements. Le traitement des nausées ou
vomissements avec ce type de médicaments associé avec Bosulif peut augmenter le risque
d’arythmies cardiaques graves.
- si vous souffrez de problèmes de saignement. Informez votre médecin en cas d'apparition de
l'un des signes et symptômes suivants : saignement anormal ou présence de bleus en l'absence
de choc.
- si vous souffrez d'une infection. Informez votre médecin en cas d'apparition de l'un des signes
et symptômes suivants : fièvre, problèmes urinaires tels qu'une brûlure lorsque vous urinez,
apparition d'une toux ou d'un mal de gorge.
- si vous souffrez de rétention liquidienne. Informez votre médecin en cas d'apparition de l'un
des signes et symptômes de rétention liquidienne suivants pendant le traitement avec Bosulif :
gonflement des chevilles, des pieds ou des jambes, difficultés respiratoires, douleurs dans la
poitrine ou toux (cela peut être des signes de rétention liquidienne dans les poumons ou le
thorax).
- si vous souffrez de problèmes cardiaques. Informez votre médecin si vous souffrez d’un
problème cardiaque, tel que des arythmies ou de la présence d'un signal électrique anormal
appelé « allongement de l'intervalle QT ». Cela est toujours important, mais plus
particulièrement si vous présentez des diarrhées fréquentes ou prolongées, comme décrit ci-
dessus. Si vous vous évanouissez (perte de conscience) ou avez des battements de cœur
irréguliers pendant le traitement par Bosulif, informez-en immédiatement votre médecin, car
cela peut être le signe d'un trouble cardiaque grave.
- si vous souffrez de problèmes de reins.
Informez votre médecin si vous urinez plus fréquemment et en plus grande quantité avec des
urines de couleur pâle ou si vous urinez moins fréquemment et en plus faible quantité avec des
urines de couleur foncée. Signalez-lui également si vous perdez du poids ou si vous présentez
un gonflement des pieds, des chevilles, des jambes, des mains ou du visage.
- si vous avez déjà eu ou avez actuellement une hépatite B. En effet, Bosulif pourrait réactiver
votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront étroitement
surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d’infection avant l’instauration du
traitement.
- si vous souffrez ou avez souffert de problèmes de pancréas. Informez votre médecin en cas
d'apparition de douleur ou de gêne abdominale.
- si vous présentez l’un de ces symptômes : éruptions cutanées graves. Informez votre
médecin si vous développez l’un des signes ou symptômes suivants : éruption cutanée rouge ou
violacée, douloureuse, qui s’étend et s’accompagne de cloques et/ou autres lésions commençant
à apparaître sur les muqueuses (par ex. la bouche et les lèvres).
52
- si vous observez l’un de ces symptômes : douleur au flanc, sang dans les urines ou
diminution de la quantité d’urine éliminée. Si votre maladie est très grave, il est possible que
votre organisme ne puisse pas éliminer tous les déchets provenant des cellules cancéreuses
mourantes. Ce phénomène s’appelle « syndrome de lyse tumorale » et peut provoquer une
insuffisance rénale et des troubles cardiaques au cours des 48 heures suivant la première dose de
Bosulif. Votre médecin en sera informé et pourra s’assurer que vous êtes suffisamment
hydraté(e). Il pourra également vous prescrire d’autres traitements préventifs.
Protection au soleil/ aux UV
Vous pouvez devenir plus sensible au soleil ou aux rayons UV au cours du traitement par bosutinib. Il
est important de couvrir les zones de la peau exposées au soleil et d’utiliser un écran solaire avec un
filtre de protection solaire (SPF) élevé.
Enfants et adolescents
Bosulif n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans. Ce médicament n'a pas été étudié
chez les enfants et les adolescents.
Autres médicaments et Bosulif
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris des médicaments sans ordonnance, des vitamines et des produits de
phytothérapie. Certains médicaments peuvent influencer la concentration de Bosulif dans votre
organisme. Vous devez informer votre médecin si vous prenez des médicaments contenant des
substances actives telles que les suivantes :
Les substances actives suivantes peuvent augmenter le risque d'effets indésirables liés à Bosulif :
- kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole et fluconazole, utilisés pour traiter les
infections fongiques.
- clarithromycine, télithromycine, érythromycine et ciprofloxacine, utilisées pour traiter les
infections bactériennes.
- néfazodone, utilisée pour traiter la dépression.
- mibéfradil, diltiazem et vérapamil, utilisés pour abaisser la pression artérielle chez les personnes
présentant une pression artérielle élevée.
- ritonavir, lopinavir/ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, atazanavir, amprénavir,
fosamprénavir et darunavir, utilisés pour traiter le virus de l'immunodéficience humaine
(VIH)/SIDA.
- bocéprévir et télaprévir, utilisés pour traiter l'hépatite C.
- aprépitant, utilisé pour la prévention et le contrôle des nausées (envie de vomir) et des
vomissements.
- imatinib, utilisé pour traiter un type de leucémie.
- crizotinib, utilisé pour traiter un type de cancer du poumon appelé cancer bronchopulmonaire
« non à petites cellules ».
Les substances actives suivantes peuvent réduire l'efficacité de Bosulif :
- rifampicine, utilisée pour traiter la tuberculose.
- phénytoïne et carbamazépine, utilisées pour traiter l'épilepsie.
- bosentan, utilisé pour abaisser la pression artérielle élevée dans les poumons (hypertension
artérielle pulmonaire).
- nafcilline, un antibiotique utilisé pour traiter les infections bactériennes.
- millepertuis (préparation de phytothérapie disponible sans ordonnance), utilisé pour traiter la
dépression.
- éfavirenz et étravirine, utilisés pour traiter le VIH/SIDA.
- modafinil, utilisé pour traiter certains types de troubles du sommeil.
Ces médicaments doivent être évités pendant le traitement avec Bosulif. Si vous prenez l'un de ces
médicaments, informez votre médecin. Votre médecin pourra modifier la dose de ces médicaments ou
de Bosulif, ou vous donner un médicament différent.
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Les substances actives suivantes peuvent affecter le rythme cardiaque :
- amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine et sotalol utilisés pour traiter les affections
cardiaques.
- chloroquine, halofantrine utilisées pour traiter la malaria.
- clarithromycine et moxifloxacine, des antibiotiques utilisés pour traiter les infections
bactériennes.
- halopéridol, utilisés pour traiter les troubles psychotiques tels que la schizophrénie.
- dompéridone, utilisée pour traiter les nausées et vomissements ou pour stimuler la production de
lait maternel.
- méthadone, utilisée pour traiter la douleur.
Ces médicaments doivent être pris avec prudence pendant le traitement avec Bosulif. Si vous prenez
l'un de ces médicaments, informez-en votre médecin.
Les médicaments mentionnés ici ne sont peut-être pas les seuls susceptibles d'interagir avec Bosulif.
Bosulif avec des aliments et boissons
Ne prenez pas Bosulif avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse, car cela peut augmenter le
risque d'effets indésirables.
Grossesse, allaitement et fertilité
Bosulif ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d’absolue nécessité, car Bosulif
pourrait nuire à l’enfant à naître. Demandez conseil à votre médecin avant de prendre Bosulif, si vous
êtes enceinte ou êtes susceptible de le devenir.
Les femmes prenant Bosulif doivent être avisées d’utiliser un moyen de contraception efficace pendant
le traitement et pendant au moins 1 mois après l’administration de la dernière dose. Les vomissements
ou la diarrhée peuvent réduire l'efficacité des contraceptifs oraux.
Il existe un risque que le traitement par Bosulif entraîne une diminution de la fertilité et vous pouvez,
si vous le souhaitez, demander conseil sur le stockage du sperme avant le début du traitement.
Informez votre médecin si vous allaitez. N'allaitez pas pendant le traitement avec Bosulif car cela peut
être nocif pour votre bébé.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si vous souffrez d'une sensation vertigineuse, d'une vision trouble ou ressentez une fatigue
inhabituelle, ne conduisez pas de véhicules et n'utilisez pas de machines jusqu'à la disparition de ces
effets indésirables.
Bosulif contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de 100 mg, 400 mg ou
500 mg, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Bosulif
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Bosulif ne peut vous être prescrit que par un médecin expérimenté dans le traitement de la leucémie.
Posologie et mode d’administration
La dose recommandée est de 400 mg une fois par jour pour les patients présentant une LMC
nouvellement diagnostiquée. La dose recommandée est de 500 mg une fois par jour pour les patients
chez lesquels les traitements précédents destinés à traiter la LMC n’ont pas fonctionné ou ne sont pas
adaptés. Si vous souffrez de problèmes modérés ou sévères aux reins, votre médecin diminuera votre
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dose de 100 mg par jour si vos problèmes aux reins sont modérés, et de 100 mg supplémentaires une
fois par jour si vos problèmes aux reins sont sévères. Le médecin peut ajuster la dose à l'aide de
comprimés de 100 mg en fonction de votre état de santé, de votre réponse au traitement et/ou des
effets secondaires que vous pourriez ressentir. Prenez le(s) comprimé(s) une fois par jour au cours
d’un repas. Avalez-le(s) comprimé(s) entier(s) avec de l’eau.
Si vous avez pris plus de Bosulif que vous n’auriez dû
Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés de Bosulif ou une dose plus
élevée que celle prescrite, demandez immédiatement conseil à un médecin. Si possible, montrez-lui la
boîte ou cette notice. Vous aurez peut-être besoin de soins médicaux.
Si vous oubliez de prendre Bosulif
Si la dose a été oubliée il y a moins de 12 heures, prenez votre dose recommandée. Si une dose a été
oubliée il y a plus de 12 heures, prenez la dose suivante le lendemain, à l'heure habituelle.
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Bosulif
N'arrêtez pas de prendre Bosulif sauf si votre médecin vous le demande. Si vous n'êtes pas capable de
prendre le médicament comme votre médecin l’a prescrit ou si vous pensez ne plus en avoir besoin,
adressez-vous immédiatement à votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Vous devez immédiatement contacter votre médecin en cas d'apparition de l'un de ces effets
indésirables graves (voir également rubrique 2 « Quelles sont les informations à connaître avant de
prendre Bosulif ») :
Troubles sanguins. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un des symptômes
suivants : saignement, fièvre ou apparition fréquente de bleus (vous souffrez peut-être de problèmes
sanguins ou du système lymphatique).
Troubles du foie. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un des symptômes
suivants : démangeaisons, coloration jaune de la peau ou des yeux, urines foncées et douleur ou gêne
dans la région supérieure droite de l'estomac ou fièvre.
Troubles gastro-intestinaux. Informez votre médecin si vous constatez l'apparition d'une douleur
d'estomac, de brûlures d'estomac, de diarrhée, de constipation, de nausées et de vomissements.
Troubles cardiaques. Informez votre médecin si vous souffrez d'un problème cardiaque, tel qu'un
signal électrique anormal appelé « allongement de l'intervalle QT », ou si vous vous évanouissez
(perte de conscience) ou si les battements de votre cœur sont irréguliers pendant le traitement par
Bosulif.
Réactivation d'hépatite B. Réapparition (réactivation) de l’hépatite B si vous avez déjà eu une
hépatite B dans le passé (infection hépatique).
Réactions cutanées sévères. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un de ces
symptômes : éruption cutanée rouge ou violacée, douloureuse, qui s’étend et s’accompagne de cloques
et/ou autres lésions commençant à apparaître sur les muqueuses (par ex. la bouche et les lèvres).
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Les effets indésirables de Bosulif peuvent inclure :
Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 individu sur 10) :
- diminution du nombre de plaquettes, de globules rouges et/ou de neutrophiles (type de globule
blanc).
- diarrhée, vomissements, douleur d'estomac, nausées.
- fièvre, gonflement des mains, des pieds ou du visage, fatigue, faiblesse.
- infection des voies respiratoires.
- rhinopharyngite.
- modifications des résultats des analyses sanguines indiquant que Bosulif affecte votre foie et/ou
votre pancréas, vos reins.
- appétit diminué.
- douleur des articulations, mal de dos.
- maux de tête.
- éruption cutanée, pouvant être accompagnée de démangeaisons et/ou être généralisée.
- toux.
- essoufflement.
- sensation de déséquilibre (sensation vertigineuse).
- présence de liquide dans les poumons (épanchement pleural).
- démangeaisons.
Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 individu sur 10) :
- faible nombre de globules blancs (leucopénie).
- inflammation de l'estomac (gastrite), saignement de l’estomac ou de l’intestin.
- douleur dans la poitrine, douleur.
- atteinte toxique du foie, fonction hépatique anormale y compris troubles hépatiques.
- infection des poumons (pneumonie), grippe, bronchite.
- trouble du rythme cardiaque prédisposant aux évanouissements, aux vertiges et aux palpitations.
- pression artérielle augmentée.
- taux élevé de potassium dans le sang, faible taux de phosphore dans le sang, perte excessive de
liquides corporels (déshydratation).
- douleurs musculaires.
- altération du goût (dysgueusie).
- insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, trouble de la fonction rénale.
- présence de liquide autour du cœur (épanchement péricardique).
- bourdonnement dans les oreilles (acouphènes).
- urticaire, acné.
- réaction de photosensibilité (sensibilité aux rayons UV du soleil et d’autres sources lumineuses).
- réaction allergique.
- pression sanguine anormalement élevée dans les artères des poumons (hypertension
pulmonaire).
- inflammation aiguë du pancréas (pancréatite aiguë).
- insuffisance respiratoire
Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 individu sur 100) :
- fièvre associée à une baisse du nombre de globules blancs (neutropénie fébrile).
- atteinte du foie.
- réaction allergique mettant en jeu le pronostic vital (choc anaphylactique).
- accumulation anormale de liquide dans les poumons (œdème pulmonaire aigu).
- éruption cutanée.
- inflammation de la membrane recouvrant le cœur (péricardite).
- baisse marquée du nombre de granulocytes (un type de globule blanc).
- trouble cutané sévère (érythème polymorphe).
- nausées, essoufflement, battements cardiaques irréguliers, crampes musculaires, convulsions,
troubles urinaires et fatigue associés à des résultats anormaux d’analyses biologiques (taux
élevés de potassium, d’acide urique et de phosphore et faibles taux de calcium dans le sang)
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pouvant entraîner des modifications de la fonction rénale et une insuffisance rénale aiguë
(syndrome de lyse tumorale (SLT)).
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) :
- trouble cutané sévère (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique) dû à une
réaction allergique, rash avec exfoliation (peau écailleuse, desquamation).
- pneumopathie interstitielle (troubles provoquant des cicatrices dans les poumons) : les signes
incluent toux, difficulté à respirer, respiration douloureuse.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Bosulif
- Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
- N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et sur
l’emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
- Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
- N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l’emballage est endommagé ou semble
abimé.
- Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Bosulif
- La substance active est bosutinib. Les comprimés pelliculés de Bosulif sont disponibles en
différents dosages.
Bosulif 100 mg : chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de bosutinib (sous forme de
monohydrate).
Bosulif 400 mg : chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de bosutinib (sous forme de
monohydrate).
Bosulif 500 mg : chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de bosutinib (sous forme de
monohydrate).
- Les autres composants sont : cellulose microcristalline (E460), croscarmellose sodique (E468),
poloxamère 188, povidone (E1201) et stéarate de magnésium (E470b). Le pelliculage du
comprimé contient de l'alcool polyvinylique, du dioxyde de titane (E171), du macrogol 3350, du
talc (E553b) et de l'oxyde de fer jaune (E172, pour Bosulif 100 mg et 400 mg) ou rouge (E172,
pour Bosulif 400 mg et 500 mg).
Comment se présente Bosulif et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Bosulif 100 mg sont des comprimés jaunes, ovales et biconvexes, avec la
mention « Pfizer » gravée d'un côté et « 100 » de l'autre.
Bosulif 100 mg est disponible en plaquettes de 14 ou 15 comprimés pelliculés dans des boites de 28
comprimés pelliculés ou 30 comprimés pelliculés ou 112 comprimés pelliculés.
Les comprimés pelliculés de Bosulif 400 mg sont des comprimés oranges, ovales et biconvexes, avec
la mention « Pfizer » gravée d'un côté et « 400 » de l'autre.
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Bosulif 400 mg est disponible en plaquettes de 14 ou 15 comprimés pelliculés dans des boites de 28
comprimés pelliculés ou 30 comprimés pelliculés.
Les comprimés pelliculés de Bosulif 500 mg sont des comprimés rouges, ovales et biconvexes, avec la
mention « Pfizer » gravée d'un côté et « 500 » de l'autre.
Bosulif 500 mg est disponible en plaquettes de 14 ou 15 comprimés pelliculés dans des boites de 28
comprimés pelliculés ou 30 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Fribourg
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België / Belgique / Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV / SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. + 370 52 51 4000
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България
Тел.: +359 2 970 4333
Česká republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420 283 004 111
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: +36-1-488-37-00
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 20 11 00
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +356 21344610
Deutschland
PFIZER PHARMA GmbH
Tel: +49 (0)30 550055 51000
Nederland
Pfizer BV
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel.: +372 666 7500
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Ελλάδα
Pfizer Ελλάς A.E.
Τλ: +30 210 6785 800
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
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España
Pfizer, S.L.
Tél: +34 91 490 99 00
Polska
Pfizer Polska Sp.z o.o.
Tel:+48 22 335 61 00
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: + 385 1 3908 777
România
Pfizer Romania S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Irlande
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: 1800 633 363 (gratuit)
+44 (0)1304 616161
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: + 386 (0)1 52 11 400
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel.: + 421 2 3355 5500
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40
Kύπρος
Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch)
Tηλ+357 22 817690
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel.: + 371 670 35 775
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0) 1304 616161
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
