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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés
Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés
Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 15 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate).
Excipients à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de lactose monohydraté.
Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate).
Excipients à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg de lactose monohydraté.
Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 45 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate).
Excipients à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 120 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé blanc, biconvexe et rond, d’un diamètre de 6 mm environ et portant l’inscription
gravée « A5 » sur une face.
Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé blanc, biconvexe et rond, d’un diamètre de 8 mm environ et portant l’inscription
gravée « C7 » sur une face.
Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé blanc, biconvexe et rond, d’un diamètre de 9 mm environ et portant l’inscription
gravée « AP4 » sur une face.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Iclusig est indiqué chez les patients adultes atteints de
• leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, en phase accélérée ou en phase
blastique, qui présentent une résistance au dasatinib ou au nilotinib ; une intolérance au
dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement
approprié ; ou qui expriment la mutation T315I
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• ou de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+), qui présentent
une résistance au dasatinib; une intolérance au dasatinib et pour qui un traitement ultérieur par
imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I.
Voir les rubriques 4.2 sur l’évaluation de l’état cardiovasculaire avant le début du traitement et 4.4 sur
les situations pour lesquelles un traitement de remplacement peut être envisagé.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des
patients atteints de leucémie. Si cela est indiqué sur le plan clinique, un support hématologique tel que
la transfusion de plaquettes ainsi que des facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être utilisés
durant le traitement.
Avant l’initiation du traitement par ponatinib, l’état cardiovasculaire du patient doit être évalué,
incluant les antécédents et l’examen clinique, et les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être
contrôlés et pris en charge. La surveillance cardiovasculaire doit se poursuivre et le traitement médical
d’appoint des facteurs de risque cardiovasculaire doit être optimisé tout au long du traitement par
ponatinib.
Posologie
La posologie initiale recommandée est de 45 mg de ponatinib une fois par jour. Pour la dose standard
de 45 mg une fois par jour, un comprimé pelliculé de 45 mg est disponible. Le traitement doit se
poursuivre tant qu’aucun signe de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable ne se
manifeste chez le patient.
La réponse des patients au traitement doit être surveillée conformément aux recommandations
standards.
L’arrêt de ponatinib doit être envisagé si une réponse hématologique complète n’est pas obtenue à
3 mois de traitement (90 jours).
Il est probable que le risque d’événements artériels occlusifs soit dose-dépendant. Une diminution de
la dose d’Iclusig à 15 mg doit être envisagée pour les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une
réponse cytogénétique majeure en prenant en compte les facteurs suivants lors de l’évaluation du
patient : risque cardiovasculaire, effets indésirables du traitement par ponatinib, délai d’obtention
d’une réponse et taux de transcrits BCR-ABL (voir rubriques 4.4 et 5.1). En cas de réduction de la
posologie, une surveillance étroite de la réponse est recommandée. Chez les patients en perte de
réponse, la dose d’Iclusig peut être à nouveau augmentée à la dose précédemment tolérée de 30 mg ou
45 mg une fois par jour par voie orale.
Prise en charge des toxicités
Des ajustements de la posologie ou une interruption du traitement doivent être envisagés pour la prise
en charge de la toxicité hématologique et extra-hématologique. En cas d’effets indésirables sévères, le
traitement doit être suspendu.
Chez les patients dont les effets indésirables se sont résolus, le traitement par Iclusig peut être
ré-introduit et une augmentation de la dose, jusqu’à la dose journalière utilisée avant la survenue de
l’effet indésirable, peut être envisagée si cela est cliniquement indiqué.
Pour une dose de 30 mg ou de 15 mg une fois par jour, il existe des comprimés pelliculés à 15 mg ou
30 mg.
Myélosuppression
Les ajustements de la posologie en cas de neutropénie (PNN* < 1,0 x 10
9
/l) et de thrombocytopénie
(plaquettes sanguines < 50 x 10
9
/l) non associées à la leucémie sont résumés dans le Tableau 1.
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Tableau 1 Ajustements de la posologie en cas de myélosuppression
PNN* < 1,0 x 10
9
/l
ou
plaquettes sanguines
< 50 x 10
9
/l
Première apparition :
• Iclusig doit être suspendu et repris à la même dose dès que
PNN ≥ 1,5 x 10
9
/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 10
9
/l
Réapparition à 45 mg :
• Iclusig doit être suspendu et repris à la dose de 30 mg dès
que PNN ≥ 1,5 x 10
9
/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 10
9
/l
Réapparition à 30 mg :
• Iclusig doit être suspendu et repris à la dose de 15 mg dès
que le PNN ≥ 1,5 x 10
9
/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 10
9
/l
*PNN = Nombre absolu de Polynucléaires Neutrophiles
Occlusion artérielle et thromboembolie veineuse
En cas de suspicion d’un évènement occlusif artériel ou d’une thromboembolie veineuse chez un
patient, le traitement par Iclusig doit être immédiatement interrompu. L’évaluation du rapport
bénéfice-risque doit guider la décision de réinstaurer le traitement par Iclusig (voir rubriques 4.4 et
4.8) après la résolution de l’événement occlusif artériel ou veineux.
L’hypertension peut favoriser le risque d’événements occlusifs artériels. Le traitement par Iclusig doit
être temporairement interrompu si l’hypertension n’est pas contrôlée.
Pancréatite
Les modifications recommandées en cas de survenue d'effets indésirables affectant le pancréas sont
résumées dans le Tableau 2.
Tableau 2 Ajustements de la posologie en cas de pancréatite et d’augmentation des taux de
lipase/amylase
Pancréatite de grade 2 et/ou
augmentation asymptomatique du
taux de lipase/amylase
Iclusig doit être poursuivi à la même dose.
Augmentation asymptomatique du
taux de lipase/amylase de grade 3
ou 4 (> 2,0 x LSN*) uniquement
Survenue avec 45 mg :
• Iclusig doit être suspendu et repris à la dose de 30 mg dès
le retour à un grade ≤ grade 1 (< 1,5 x LSN)
Survenue avec 30 mg :
• Iclusig doit être suspendu et repris à la dose de 15 mg dès
le retour à un grade ≤ grade 1 (< 1,5 x LSN)
Survenue avec 15 mg :
•
L’arrêt définitif d’Iclusig doit être envisagé
Pancréatite de grade 3
Survenue avec 45 mg :
• Iclusig doit être suspendu et repris à la dose de 30 mg dès
le retour à un grade < grade 2
Survenue avec 30
mg :
• Iclusig doit être suspendu et repris à la dose de 15 mg dès
le retour à un grade < grade 2
Survenue avec 15 mg :
• L’arrêt définitif d’Iclusig doit être envisagé
Pancréatite de grade 4
Iclusig doit être arrêté définitivement.
*LSN = Limite supérieure de la normale fournie par le laboratoire d’analyses
Toxicité hépatique
Un arrêt définitif ou temporaire peut s’avérer nécessaire selon les indications figurant dans le
Tableau 3
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Tableau 3 Ajustements de la posologie recommandés en cas de toxicité hépatique
Augmentation des transaminases
ASAT ou ALAT > 3 × LSN*
Grade 2 persistant (supérieur à 7 jours)
Grade 3 ou supérieur
*Survenue à 45 mg :
• Iclusig doit être arrêté et la fonction hépatique doit
être surveillée
• Iclusig doit être repris à 30 mg dès le retour à un
grade ≤ grade 1 (< 3 × LSN) ou au grade avant
traitement
Survenue à 30 mg
• Iclusig doit être suspendu et repris à une dose de
15 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 au grade
avant traitement
Survenue à 15 mg :
• Iclusig doit être arrêté définitivement
Augmentation des transaminases
ASAT ou ALAT ≥ 3 × LSN
concomitante à une augmentation de la
bilirubine > 2 × LSN et des
phosphatases alcalines < 2 × LSN
Iclusig doit être arrêté définitivement.
*LSN = Limite supérieure de la normale fournie par le laboratoire d’analyses
Patients âgés
Sur les 449 patients ayant participé à l'étude clinique d’enregistrement d’Iclusig, 155 (35 %) avaient
≥ 65 ans. Par comparaison aux patients < 65 ans, les patients plus âgés sont plus susceptibles d’être
affectés par des effets indésirables.
Insuffisants hépatiques
Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent recevoir la posologie initiale
recommandée. La prudence s’impose lors de l’administration d’Iclusig à des patients atteints d’une
insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisants rénaux
L’excrétion rénale n’est pas une voie importante d’élimination du ponatinib. Iclusig n’a pas été étudié
chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les patients dont la clairance de la créatinine estimée
est ≥ 50 ml/min devraient pouvoir recevoir Iclusig en toute sécurité sans avoir à en ajuster la dose. La
prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients dont la clairance de la créatinine est
< 50 ml/min, ou dont l’insuffisance rénale est terminale.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Iclusig chez les patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été
établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Iclusig s’administre par voie orale. Avaler les comprimés entiers. Ne pas écraser ou dissoudre les
comprimés. Prendre Iclusig au moment ou en dehors des repas.
Les patients devront être avertis de ne pas avaler la capsule de déshydratant située dans le flacon.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Effets indésirables importants
Myélosuppression
Iclusig est associé à des thrombocytopénies, neutropénies et anémies sévères (grade 3 ou 4 selon les
Critères communs de terminologie pour les effets indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute
(NCI)). Chez la plupart des patients ayant présenté une diminution des plaquettes, une anémie ou une
neutropénie de grade 3 ou 4, ces anomalies hématologiques sont survenues au cours des 3 premiers
mois de traitement. La fréquence de ces événements est plus élevée chez les patients atteints de LMC
en phase accélérée (LMC-PA) ou de LMC en phase blastique (LMC-PB)/LAL Ph+ que chez ceux
atteints de LMC en phase chronique (LMC-PC). Il convient d’effectuer un hémogramme toutes les
2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois par la suite, ou quand cela est indiqué sur
le plan clinique. La myélosuppression est, en général, réversible et la prise en charge consiste
généralement à suspendre temporairement l’administration d’Iclusig, ou à en réduire la dose (voir
rubrique 4.2).
Occlusion artérielle
Des occlusions artérielles, incluant infarctus du myocarde d’évolution fatale, accident vasculaire
cérébral, occlusions artérielles rétiniennes associées dans certains cas à une atteinte visuelle
permanente ou à une perte définitive de la vue, sténose des grosses artères cérébrales, maladie
vasculaire périphérique sévère, sténose de l’artère rénale (associée à une aggravation de l’hypertension
artérielle, une hypertension labile ou une hypertension résistante) et nécessité d’instaurer en urgence
des procédures de revascularisation, sont survenues chez des patients traités par Iclusig. Ces
évènements sont apparus chez des patients avec ou sans facteur de risque cardiovasculaire, y compris
chez des patients âgés de 50 ans ou moins.
Les évènements indésirables artériels occlusifs étaient plus fréquents chez les patients plus âgés et
chez ceux présentant des antécédents d’ischémie, d’hypertension, de diabète ou d’hyperlipidémie.
Il est probable que le risque d’événements artériels occlusifs soit dose-dépendant (voir rubriques 4.2 et
5.1).
Des effets indésirables occlusifs artériels, incluant des réactions graves, ont été observés dans l’essai
de phase 2 PACE (voir rubrique 4.8). Certains patients ont présenté plus d’un événement.
Le délai médian d’apparition des premiers événements artériels occlusifs cardiovasculaires,
cérébrovasculaires et vasculaires périphériques était de 351, 611 et 605 jours, respectivement.
Iclusig ne doit pas être prescrit chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde, de
revascularisation ou d’accident vasculaire cérébral, à moins que le bénéfice attendu du traitement soit
supérieur aux risques potentiels (voir rubriques 4.2 et 4.8). Chez ces patients, il convient d’envisager
d’autres options de traitement avant l’instauration du traitement par le ponatinib.
Avant l’instauration du traitement par le ponatinib, l’état cardiovasculaire du patient doit être évalué,
incluant les antécédents et l’examen clinique, et les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être
contrôlés et pris en charge. La surveillance cardiovasculaire doit se poursuivre et le traitement médical
d’appoint des facteurs de risque cardio-vasculaire doit être optimisé tout au long du traitement par
ponatinib.
Il convient de surveiller le patient pour détecter la présence éventuelle d’une occlusion artérielle, et en
présence d’une baisse de la vision ou d’un trouble de la vue, un examen ophtalmologique (incluant un
fond de l’œil) doit être pratiqué. Iclusig doit être immédiatement interrompu en cas d’occlusion
artérielle. L’évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de réinstaurer le traitement
par Iclusig (voir rubriques 4.2 et 4.8).
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Thromboembolie veineuse
Des thromboembolies veineuses, incluant des réactions graves, sont survenues dans l’essai de phase 2
PACE (voir rubrique 4.8).
Il convient de surveiller le patient pour détecter la présence éventuelle d’une thromboembolie. En
présence d’une thromboembolie, le traitement par Iclusig doit être interrompu immédiatement. Une
évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de reprendre le traitement par Iclusig
(voir rubriques 4.2 et 4.8).
Des occlusions veineuses rétiniennes, associées dans certains cas à une atteinte visuelle permanente ou
à une perte définitive de la vue, ont été rapportées chez des patients traités par Iclusig. En cas de baisse
de la vision ou de vision floue, un examen ophtalmologique (incluant un fond de l’œil) doit être
pratiqué.
Hypertension
L’hypertension peut majorer le risque de survenue d’événements thrombotiques artériels, y compris
une sténose de l’artère rénale. Au cours du traitement par Iclusig, la tension artérielle doit être
surveillée et prise en charge lors de chaque consultation. L’hypertension doit être traitée jusqu’à
normalisation. Le traitement par Iclusig doit être temporairement interrompu si l’hypertension n’est
pas contrôlée (voir rubrique 4.2).
En cas d’aggravation significative de l’hypertension artérielle, d’une hypertension labile ou d’une
hypertension résistante au traitement, le traitement doit être arrêté et la recherche d’une sténose de
l’artère rénale doit être envisagée.
Une hypertension (notamment une crise hypertensive) est apparue en cours de traitement chez des
patients traités par Iclusig. Les patients peuvent nécessiter une prise en charge en cas d’hypertension
associée à une confusion, des céphalées, des douleurs thoraciques ou une dyspnée.
Anévrismes et dissections artérielles
L’utilisation d’inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d’hypertension peut
favoriser la formation d’anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l’instauration d'Iclusig, ce
risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque
tels que l’hypertension ou des antécédents d’anévrisme.
Insuffisance cardiaque congestive
Une insuffisance cardiaque grave et fatale ou une dysfonction ventriculaire gauche sont survenues
chez des patients traités par Iclusig, incluant des événements liés à des événements vasculaires
occlusifs antérieurs. Les patients doivent être surveillés afin de déceler d’éventuels signes ou
symptômes évocateurs d’une insuffisance cardiaque et traités selon le tableau clinique, y compris par
l’arrêt d’Iclusig. L’arrêt du ponatinib doit être envisagé chez les patients qui développent une
insuffisance cardiaque grave (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Pancréatite et lipase sérique
L’administration d’Iclusig a été associée à la survenue de pancréatites. La fréquence des pancréatites
est plus élevée durant les deux premiers mois d'utilisation. Contrôler le taux de la lipase sérique toutes
les 2 semaines durant les deux premiers mois, puis périodiquement par la suite. Il sera parfois
nécessaire de suspendre ou de réduire la dose. Si l’augmentation du taux de la lipase sérique
s’accompagne de symptômes abdominaux, il convient d’arrêter l’administration d’Iclusig et d’évaluer
le patient pour détecter tout signe de pancréatite (voir rubrique 4.2). La prudence s'impose chez les
patients ayant des antécédents de pancréatite ou d'abus d’alcool. Les patients présentant une
hypertriglycéridémie sévère ou très sévère devront être pris en charge de façon appropriée afin de
diminuer le risque de pancréatite.
Hépatotoxicité
Iclusig peut provoquer une élévation des taux d’ALAT, d’ASAT, de bilirubine et de phosphatase
alcaline. La plupart des patients ayant présenté un évènement de type hépatotoxicité l’ont développé
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au cours de la première année de traitement. Des cas d’insuffisance hépatique (y compris d’issue
fatale) ont été observés. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant l’initiation de
traitement et surveillés périodiquement si cela est indiqué sur le plan clinique.
Hémorragie
Des hémorragies sévères, pouvant être fatales, sont survenues chez des patients traités par Iclusig.
L’incidence des événements hémorragiques sévères était supérieure chez les patients atteints de
LMC-PA, de LMC-PB et de LAL Ph+. Les hémorragies gastro-intestinales et les hématomes
sous-duraux étaient les événements hémorragiques de grade 3/4 les plus fréquemment rapportés. La
majorité des événements hémorragiques, mais pas tous, sont survenus chez des patients atteints de
thrombopénie de grade 3/4. Le traitement par Iclusig doit être arrêté et les patients examinés, en cas
d’hémorragie grave ou sévère.
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez les patients porteurs chroniques
du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué
vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation
hépatique ou dont l’issue a été fatale.
Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation d’un
traitement par Iclusig. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du
traitement chez Les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une
hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les
patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Iclusig et
plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible
Des cas de Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR) ont été rapportés chez des
patients traités par Iclusig après la mise sur le marché.
Le SEPR est un trouble neurologique qui peut se manifester par des signes et des symptômes tels que
des convulsions, des céphalées, une diminution de la vigilance, une altération du fonctionnement
mental, une perte de la vue et autres troubles de la vision ou troubles neurologiques.
En cas de survenue, interrompre le traitement par Iclusig et reprendre le traitement uniquement lorsque
l'événement est résolu et si le bénéfice de la poursuite du traitement l'emporte sur le risque de SEPR.
Interactions médicamenteuses
La prudence s’impose lors de l’utilisation concomitante d’Iclusig et d’inhibiteurs du CYP3A puissants
et modérément puissants et d’inducteurs du CYP3A puissants et modérément puissants (voir
rubrique 4.5).
L’usage concomitant du ponatinib avec des anticoagulants doit être évalué avec précaution chez les
patients susceptibles de présenter un risque hémorragique (voir « Myélosuppression » et
« Hémorragie »). Aucune étude formelle étudiant l’association du ponatinib avec les anticoagulants
n’a été menée.
Allongement de l’intervalle QT
Le potentiel d’allongement de l’intervalle QT par Iclusig a été évalué chez 39 patients leucémiques :
aucun allongement cliniquement significatif de l’intervalle QT n’a été observé (voir rubrique 5.1).
Toutefois, aucune étude plus approfondie n’a été réalisée sur l’intervalle QT ; on ne peut donc pas
exclure un effet cliniquement significatif sur l’intervalle QT.
Populations particulières
Insuffisants hépatiques
Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent recevoir la posologie initiale
recommandée. La prudence s’impose lors de l’administration d’Iclusig à des patients atteints d’une
insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 5.2).
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Insuffisants rénaux
La prudence s’impose lors de l’administration d’Iclusig à des patients présentant une clairance de la
créatinine estimée < 50 ml/min ou en insuffisance rénale terminale (voir rubrique 4.2).
Lactose
Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients ayant des problèmes héréditaires rares,
tels qu’une intolérance au galactose, une carence en lactase Lapp ou une malabsorption
glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Substances pouvant augmenter la concentration sérique du ponatinib
Inhibiteurs du CYP3A
Le ponatinib est métabolisé par le CYP3A4.
L’administration concomitante d’une dose orale unique de 15 mg d’Iclusig et de kétoconazole
(400 mg par jour), qui est un inhibiteur puissant du CYP3A, a provoqué une modeste augmentation de
l’exposition systémique au ponatinib, les valeurs d’ASC
0-∞
et de C
max
du ponatinib étant
respectivement plus élevées de 78 % et 47 % que celles relevées quand le ponatinib était administré
seul.
La prudence s’impose et une réduction de la posologie initiale d’Iclusig à 30 mg doit être envisagée
lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A puissants comme la clarithromycine,
l’indinavir, l’itraconazole, le kétoconazole, le néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la
télithromycine, la troléandomycine, le voriconazole et le jus de pamplemousse.
Substances pouvant réduire la concentration sérique du ponatinib
Inducteurs du CYP3A
L’administration concomitante d’une dose unique de 45 mg d’Iclusig en présence de rifampicine
(600 mg par jour), un inducteur puissant du CYP3A, à 19 volontaires sains, a entraîné une réduction
de l’ASC
0-∞
et de la C
max
du ponatinib de 62 % et 42 %, respectivement, par rapport à l’administration
du ponatinib seul.
L’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 comme la carbamazépine, le
phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis perforé avec le ponatinib
doit être évitée, et il convient de rechercher des alternatives à l’inducteur du CYP3A4, à moins que les
bénéfices ne soient supérieurs aux risques d’une sous-exposition au ponatinib.
Substances actives dont la concentration sérique peut être modifiée par le ponatinib
Substrats de transporteurs
In vitro, le ponatinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au
cancer du sein (BCRP). De ce fait, le ponatinib pourrait avoir le potentiel d’augmenter la
concentration plasmatique de substrats co-administrés de la P-gp (par exemple digoxine, dabigatran,
colchicine, pravastatine) ou de la BCRP (par exemple méthotrexate, rosuvastatine, sulfasalazine), et
pourrait amplifier leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. Une surveillance clinique étroite
est recommandée lorsque le ponatinib est administré avec ces médicaments.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer traitées par Iclusig de ne pas débuter une
grossesse, et aux hommes traités par Iclusig de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement. Une
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méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement. On ne sait pas si le ponatinib
modifie l’efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Une méthode de contraception
alternative ou supplémentaire doit être utilisée.
Grossesse
Il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation d’Iclusig chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le
risque potentiel pour l’être humain n'est pas connu. Iclusig ne doit être utilisé durant la grossesse
uniquement lorsque cela est absolument nécessaire. S’il est utilisé pendant la grossesse, la patiente doit
être informée du risque auquel le fœtus pourrait être exposé.
Allaitement
On ne sait pas si Iclusig est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques et
toxicologiques disponibles ne peuvent exclure l’excrétion potentielle dans le lait maternel.
L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Iclusig.
Fertilité
Il n’existe pas de données concernant l’effet du ponatinib sur la fertilité chez l’homme. Chez les rats,
le traitement par ponatinib a entraîné des effets sur la fertilité des femelles tandis que la fertilité des
mâles n’était pas affectée (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats sur la fertilité
humaine n’est pas connue.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Iclusig a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des
effets indésirables comme une léthargie, des étourdissements et une vue trouble ont été associés à
Iclusig. De ce fait, il est recommandé d'être prudent lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation
de machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Dans l’essai de phase 2 PACE (voir rubrique 5.1), les effets indésirables graves les plus fréquents
> 2 % (fréquences des effets apparus sous traitement) étaient les suivants : pneumonie (7,3 %),
pancréatite (5,8 %), douleurs abdominales (4,7 %), fibrillation auriculaire (4,5 %), pyrexie (4,5 %),
infarctus du myocarde (4,0 %) artériopathie oblitérante périphérique (3,8 %), anémie (3,8 %), angine
de poitrine (3,3 %), diminution du nombre de plaquettes sanguines (3,1 %), neutropénie fébrile
(2,9 %), hypertension (2,9 %), maladie coronarienne (2,7 %), insuffisance cardiaque congestive
(2,4 %), accident vasculaire cérébral (2,4 %), sepsis (2,4 %), cellulite (2,2 %), insuffisance rénale
aiguë (2,0 %), infection des voies urinaires (2,0 %) et augmentation du taux de lipase (2,0 %).
Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires
périphériques graves (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez
10%, 7% et 9% des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables veineux occlusifs graves
(fréquence des effets apparus sous traitement) se sont produits chez 5 % des patients.
Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires
périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 13 %,
9 % et 11 % des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables artériels occlusifs (graves et non
graves) ont été observés chez 25 % des patients traités par Iclusig dans l’essai de phase 2 PACE, avec
un minimum de 64 mois de suivi, parmi lesquels des effets indésirables graves chez 20 % des patients.
Certains patients avaient présenté plus d’un événement.
Des thromboembolies veineuses (fréquences observées pendant le traitement) sont apparues chez 6 %
des patients. L’incidence des événements thromboemboliques est plus élevée chez les patients atteints
de LAL Ph+ ou de LMC-PB que chez les patients atteints de LMC-PA ou de LMC-PC. Aucun
événement veineux occlusif d’issue fatale n’a été rapporté.
11
Après un suivi minimum de 64 mois, la prévalence des réactions indésirables ayant entraîné l’arrêt du
traitement était de 20 % dans le groupe LMC-PC, de 11 % dans le groupe LMC-PA, de 15 % dans le
groupe LMC-PB et de 9 % dans le groupe LAL Ph+.
Dans l’essai de phase 2 OPTIC (voir rubrique 5.1), avec une durée médiane de suivi de 31,1 mois, des
effets indésirables artériels occlusifs sont survenus chez 10 % des patients traités par Iclusig (cohorte
45 mg) et des effets indésirables graves sont survenus chez 4,3 % des patients (cohorte 45 mg). Des
effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques
(fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 4,3 %, 2,1 % et
3,2 % des patients traités par Iclusig (cohorte 45 mg). Sur les 94 patients de la cohorte 45 mg, 1 patient
a développé une thromboembolie veineuse.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les fréquences des effets indésirables se basent sur 449 patients LMC et LAL Ph+ exposés au
ponatinib dans l’essai de phase 2 PACE. Voir la rubrique 5.1 pour plus d’informations sur les
principales caractéristiques des participants à l’étude. Les effets indésirables rapportés chez tous les
patients atteints de LMC et de LAL Ph+ sont listés par système classe-organe et par fréquence dans le
Tableau 4. Les catégories de fréquence sont : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) et peu
fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de
fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
12
Tableau 4 Effets indésirables observés chez les patients atteints de LMC et de LAL Ph+ ;
fréquence rapportée selon l’incidence des événements apparus sous traitement
Système classe-organe
Fréquence
Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent
Infection des voies respiratoires
hautes
Fréquent
Pneumonie, septicémie, folliculite,
cellulite
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Très fréquent
Anémie, thrombopénie,
neutropénie
Fréquent
Pancytopénie, neutropénie fébrile,
leucopénie, diminution du nombre
de lymphocytes
Affections endocriniennes
Fréquent
Hypothyroïdie
Affections du métabolisme et de
la nutrition
Très fréquent
Perte de l’appétit
Fréquent
Déshydratation, rétention
hydrique, hypocalcémie,
hyperglycémie, hyperuricémie,
hypophosphatémie,
hypertriglycéridémie,
hypokaliémie, perte de poids,
hyponatrémie
Peu fréquent
Syndrome de lyse tumorale
Affections psychiatriques
Très fréquent
Insomnie
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées, étourdissements
Fréquent
Accident vasculaire cérébral,
infarctus cérébral, neuropathie
périphérique, léthargie, migraine,
hyperesthésie, hypoesthésie,
paresthésie, accident ischémique
transitoire
Peu fréquent
Sténose de l’artère cérébrale,
hémorragie cérébrale, hémorragie
intracrânienne, syndrome
d'encéphalopathie postérieure
réversible *
Affections oculaires
Fréquent
Vue trouble, sécheresse oculaire,
œdème périorbitaire, œdème
palpébral, conjonctivite, troubles
visuels
Peu fréquent
Thrombose de la veine rétinienne,
occlusion de la veine rétinienne,
occlusion de l’artère rétinienne
Affections cardiaques
Fréquent
Insuffisance cardiaque, infarctus
du myocarde, insuffisance
cardiaque congestive,
coronaropathie, angor,
épanchement péricardique,
fibrillation auriculaire, fraction
d’éjection diminuée, syndrome
coronarien aigu, flutter auriculaire
Peu fréquent
Ischémie myocardique, gêne
cardiaque, cardiomyopathie
ischémique, spasme artériel
coronarien, dysfonctionnement du
ventricule gauche
13
Système classe-organe
Fréquence
Effets indésirables
Affections vasculaires
Très fréquent
Hypertension
Fréquent
Artériopathie oblitérante
périphérique, ischémie
périphérique, sténose des artères
périphériques, claudication
intermittente, thrombose veineuse
profonde, bouffées de chaleur,
bouffées vasomotrices
Peu fréquent
Altération de la circulation
périphérique, infarctus splénique,
embolie veineuse, thrombose
veineuse, crise hypertensive,
sténose de l’artère rénale
Indéterminée
Anévrismes et dissections
artérielles
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Très fréquent
Dyspnée, toux
Fréquent
Embolie pulmonaire, épanchement
pleural, épistaxis, dysphonie,
hypertension pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Douleur abdominale, diarrhée,
vomissement, constipation, nausée,
taux de lipase augmenté
Fréquent
Pancréatite, amylasémie
augmentée, reflux
gastro-œsophagien, stomatite,
dyspepsie, ballonnement
abdominal, gêne abdominale,
sécheresse buccale, hémorragie
gastrique
Affections hépato-biliaires
Très fréquent
Alanine aminotransférase
augmentée, aspartate
aminotransférase augmentée
Fréquent
Bilirubinémie augmentée,
phosphatase alcaline sanguine
augmentée,
gamma-glutamyltransférase
augmentée
Peu fréquent
Hépatotoxicité, insuffisance
hépatique, jaunisse
14
Système classe-organe
Fréquence
Effets indésirables
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquent
Éruption cutanée transitoire,
sécheresse cutanée, prurit
Fréquent
Prurit transitoire, éruption cutanée
exfoliative, érythème, alopécie,
exfoliation cutanée, sueurs
nocturnes, hyperhidrose, pétéchies,
ecchymoses, peau douloureuse,
dermatite exfoliative,
hyperkératose, hyperpigmentation
de la peau
Rare
Panniculite (y compris érythème
noueux)
Affections
musculo-squelettiques et
systémiques
Très fréquent
Douleurs osseuses, arthralgie,
myalgie, douleurs des extrémités,
douleur dorsale, spasmes
musculaires
Fréquent
Douleur musculo-squelettique,
douleur cervicale, douleur
thoracique musculo-squelettique
Affections des organes de
reproduction et du sein
Fréquent Dysfonctionnement érectile
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration
Très fréquent
Fatigue, asthénie, œdème
périphérique, pyrexie, douleur
Fréquent
Frissons, syndrome
pseudo-grippal, douleur thoracique
autre que cardiaque, masse, œdème
du visage
* Rapports spontanés provenant de l'expérience après la mise sur le marché
Description d’effets indésirables sélectionnés
Occlusion vasculaire (voir rubriques 4.2 et 4.4)
Des cas graves d’occlusion vasculaire sont survenus chez des patients traités par Iclusig, comprenant
des évènements cardiovasculaires, cérébrovasculaires, vasculaires périphériques et des évènements
thrombotiques veineux. Ces évènements sont apparus chez des patients avec ou sans facteurs de risque
cardiovasculaire, y compris chez des patients âgés de 50 ans ou moins. Les évènements artériels
occlusifs étaient plus fréquents chez les patients plus âgés et chez ceux présentant des antécédents
d’ischémie, d’hypertension, de diabète ou d’hyperlipidémie.
Dans l’essai de phase 2 PACE (voir rubrique 5.1), avec un minimum de 64 mois de suivi, des effets
indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques
(fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 13 %, 9 % et 11 %
des patients traités par Iclusig. Dans l’ensemble, des effets indésirables artériels occlusifs sont
survenus chez 25 % des patients traités par Iclusig dans l’essai de phase 2 PACE, parmi lesquels des
effets indésirables graves survenus chez 20 % des patients. Certains patients avaient présenté plus d’un
événement. Les délais médians d’apparition des premiers effets indésirables artériels occlusifs
cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques étaient respectivement de 351, 611
et 605 jours dans l’essai PACE. Des thromboembolies veineuses (fréquences observées pendant le
traitement) sont apparues chez 6 % des patients.
Dans l’essai de phase 2 OPTIC (voir rubrique 5.1), avec une durée médiane de suivi de 31,1 mois, des
effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques
(fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 4,3 %, 2,1 % et
3,2 % des patients traités par Iclusig (cohorte 45 mg). Dans l’ensemble, des effets indésirables artériels
occlusifs sont survenus chez 10 % des patients traités par Iclusig (cohorte 45 mg), parmi lesquels des
effets indésirables graves chez 4,3 % des patients (cohorte 45 mg). Les délais médians d’apparition
15
des premiers effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires
périphériques étaient respectivement de 295, 379 et 23 jours dans l’essai OPTIC. Sur les 94 patients de
la cohorte 45 mg de OPTIC, 1 patient a développé une thromboembolie veineuse.
Myélosuppression
Une myélosuppression a été fréquemment rapportée dans toutes les populations de patients. La
fréquence des thrombocytopénies, neutropénies et anémies de grade 3 ou 4 était plus élevée chez les
patients atteints de LMC-PA et de LMC-PB/LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC-PC (voir
Tableau 5). Une myélosuppression a été rapportée chez les patients dont les constantes biologiques
initiales étaient normales, ainsi que chez ceux ayant des anomalies biologiques préexistantes.
L’interruption du traitement due à une myélosuppression n’était pas fréquente (thrombocytopénie 4 %,
neutropénie et anémie < 1 % pour chacune).
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des
inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance
hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a
été fatale (voir rubrique 4.4).
Réactions cutanées sévères (SCAR)
Des réactions cutanées sévères (telles que syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportées avec
certains inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Les patients doivent être avertis de signaler
immédiatement toute suspicion de réaction cutanée, en particulier la présence de cloques, de
desquamation, d’atteinte des muqueuses ou de symptômes systémiques.
16
Tableau 5 Fréquence des anomalies biologiques de grade 3/4* et cliniquement pertinentes chez
≥ 2 % des patients, tous groupes pathologiques confondus, dans l’essai de phase 2
(N = 449) : suivi minimum de 64 mois pour tous les patients inclus
Analyse de laboratoire
Tous
patients
confondus
(N = 449)
(%)
LMC-PC
(N = 270)
(%)
LMC-PA
(N = 85)
(%)
LMC-PB/LAL
Ph+ (N = 94)
(%)
Hématologie
Thrombocytopénie (diminution du
nombre de plaquettes sanguines)
40
35
49
46
Neutropénie (diminution du nombre
de PNN)
34
23
52
52
Leucopénie (diminution du nombre
de leucocytes)
25
12
37
53
Anémie (diminution du taux d’Hb)
20
8
31
46
Lymphopénie
17
10
25
28
Biochimie
Augmentation du taux de lipase
14
14
13
14
Diminution du taux de phosphore
10
10
13
9
Augmentation du taux de glucose
7
8
13
1
Augmentation du taux d’ALT
6
4
8
7
Diminution du taux de sodium
5
6
6
2
Augmentation du taux d’AST
4
3
5
3
Augmentation du taux d’amylase
4
4
4
3
Diminution du taux de potassium
2
< 1
6
2
Augmentation du taux de potassium
2
2
1
3
Augmentation du taux de phosphatase
alcaline
2
2
4
2
Bilirubine
1
< 1
2
1
Diminution du taux de calcium
1
< 1
2
1
ALT = alanine aminotransférase, PNN = nombre absolu de polynucléaires neutrophiles, AST = aspartate
aminotransférase, Hb = hémoglobine.
*Selon les Critères communs de terminologie pour les effets indésirables (CTCAE) du National Cancer
Institute, version 4.0.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Des cas isolés de surdosage accidentel par Iclusig ont été rapportés durant les essais cliniques. Des
doses uniques de 165 mg et une dose estimée de 540 mg chez deux patients n’ont provoqué aucun
effet indésirable cliniquement significatif. Des doses multiples de 90 mg par jour pendant 12 jours
chez un patient ont causé une pneumonie, une réponse inflammatoire systémique, une fibrillation
auriculaire et un épanchement péricardique modéré asymptomatique. Le traitement a été interrompu,
les effets indésirables se sont dissipés et Iclusig a été réinstauré à la dose de 45 mg une fois par jour.
En cas de surdosage par Iclusig, il convient de surveiller le patient et d’administrer un traitement
symptomatique approprié.
17
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine-kinase,
Code ATC : L01EA05
Le ponatinib est un pan-inhibiteur puissant de la protéine BCR-ABL. Il possède des éléments
structurels, notamment une triple liaison carbone-carbone, qui lui confère une forte affinité de liaison à
la fois à la protéine BCR-ABL native et aux formes mutantes de l’ABL-kinase. Le ponatinib inhibe
l’activité tyrosine-kinase d’AB et du mutant ABL T315I aux concentrations inhibitrices CI
50
de 0,4 et
2,0 nM, respectivement. Sur des modèles cellulaires, le ponatinib a pu surmonter la résistance à
l’imatinib, au dasatinib et au nilotinib médiée par les mutations du domaine kinase de BCR-ABL.
Dans les études de mutagenèse précliniques, il a été déterminé que 40 nM est la concentration de
ponatinib qui suffit à inhiber de > 50 % la viabilité des cellules exprimant toutes les mutations
BCR-ABL testées (y compris T315I), et permet de supprimer l’émergence de clones mutants. Dans un
modèle cellulaire accéléré de mutagenèse, aucune mutation de BCR-ABL susceptible de conférer une
résistance à 40 nM de ponatinib n’a été détectée.
Le ponatinib a entrainé une réduction de la tumeur et prolongé la survie de souris porteuses de tumeurs
exprimant BCR-ABL native ou le mutant ABL
T315I.
Aux doses de 30 mg ou plus, les concentrations plasmatiques résiduelles de ponatinib à l’état
d’équilibre étaient classiquement supérieures à 21 ng/ml (40 nM). Aux doses de 15 mg ou plus, 32 des
34 patients (94 %) ont démontré une réduction ≥ 50 % de l’activité de phosphorylation CRK-like
(CRKL), un biomarqueur de l’inhibition de BCR-ABL, au niveau des cellules mononucléées du sang
périphérique.
Le ponatinib inhibe l’activité d’autres kinases ayant un rôle clinique notable avec des valeurs de CI
50
< 20 nM et a montré une activité inhibitrice dans les modèles cellulaires, sur les kinases RET, FLT3 et
KIT ainsi que sur les membres des familles de kinases FGFR, PDGFR et VEGFR.
Efficacité et tolérance clinique
Essai PACE
La tolérance et l'efficacité d'Iclusig chez des patients atteints de LMC et de LAL Ph+ qui avaient
montré une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur par un inhibiteur de tyrosine kinase
(ITK) ont été évaluées dans le cadre d’un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique.
Une dose de 45 mg d'Iclusig une fois par jour était administrée à tous les patients, avec la possibilité
de réduire la dose et de la suspendre, puis de la réintroduire et de l’augmenter. Les patients étaient
répartis dans six cohortes, selon la phase de la maladie (LMC-PC, LMC-PA ou LMC-PB/LAL Ph+),
la résistance ou l’intolérance (R/I) au dasatinib ou au nilotinib, et la présence de la mutation T315I.
Dans le cas de la LMC-PC, la résistance était définie comme la non-obtention d’une réponse
hématologique complète (dans les 3 mois), d’une réponse cytogénétique mineure (dans les 6 mois), ou
d’une réponse cytogénétique majeure (dans les 12 mois) lorsque traité par le dasatinib ou le nilotinib.
Les patients atteints de LMC-PC en perte de réponse, ou ayant développé une mutation du domaine
kinase en l’absence d’une réponse cytogénétique complète, ou dont la maladie a progressé vers une
LMC-PA ou une LMC-PB, à tout moment durant le traitement par le dasatinib ou le nilotinib, ont
aussi été considérés comme résistants. Dans le cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, la
résistance était définie soit comme la non-obtention d’une réponse hématologique majeure (LMC-PA
dans les 3 mois, LMC-PB/LAL Ph+ dans le mois), la perte d’une réponse hématologique majeure
(quel qu’en soit le moment), ou le développement d'une mutation du domaine kinase en l'absence
d'une réponse hématologique majeure lorsque sous traitement par le dasatinib ou le nilotinib.
L’intolérance était définie comme l’interruption de la prise du dasatinib ou du nilotinib en raison de
toxicités, malgré une prise en charge optimale, et ce en l'absence d'une réponse cytogénétique
complète pour les patients LMC-PC, ou d’une réponse hématologique majeure pour les patients
atteints de LMC-PA, LMC-PB ou de LAL Ph+.
18
Le critère d’évaluation primaire de l’efficacité, dans le cas de LMC-PC, était la réponse cytogénétique
majeure (MCyR), soit le total des réponses cytogénétiques complète et partielle (CCyR et PCyR) à
12 mois. Les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité étaient, dans le cas de la LMC-PC, la
réponse hématologique complète (CHR) et la réponse moléculaire majeure (MMR).
Dans les cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, le critère d’évaluation primaire de l’efficacité
était la réponse hématologique majeure (MaHR), définie par une réponse hématologique complète
(CHR) ou par l’absence de signes de leucémie (NEL). Dans ces mêmes pathologies, les critères
d’évaluation secondaires d’efficacité étaient la MCyR et la MMR.
Pour tous les patients, les critères secondaires additionnels d’évaluation de l’efficacité incluaient : la
MCyR confirmée, le délai d’obtention d’une réponse, la durée de la réponse, la survie sans progression
de la maladie et la survie globale. Par ailleurs, des analyses post hoc ont été réalisées pour mesurer la
relation entre les réponses cytogénétiques (MCyR) et moléculaires (MMR) à court terme et les
résultats de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (SG) à long terme, le maintien de
la réponse (MCyR et MMR) après des diminutions de dose ainsi que la SSP et la SG par statut
d’événement artériel occlusif.
L’essai avait inclus 449 patients, parmi lesquels 444 avaient satisfait aux critères requis pour
l’analyse : 267 patients atteints de LMC-PC (cohorte R/I : n = 203, cohorte T315I : n = 64), 83
patients atteints de LMC-PA (cohorte R/I : n = 65, cohorte T315I : n = 18), 62 patients atteints de
LMC-PB (cohorte R/I : n = 38, cohorte T315I : n = 24), et 32 patients atteints de LAL Ph+ (cohorte
R/I : n = 10, cohorte T315I : n = 22). Une MCyR antérieure au minimum (MCyR, MMR ou CMR) au
dasatinib ou au nilotinib n’a été obtenue que chez 26 % des patients atteints de LMC-PC et une MaHR
antérieure au minimum (MaHR, MCyR, MMR ou CMR) n'a été obtenue que chez 21 % et 24 % des
patients atteints de LMC-PA et de LMC-PB/LAL Ph+, respectivement. Les caractéristiques
démographiques initiales sont décrites dans le Tableau 6 ci-dessous.
19
Tableau 6 Caractéristiques démographiques et pathologiques pour l’essai PACE
Caractéristiques des patients à l’inclusion
Population totale pour la
tolérance
N = 449
Âge
Médiane, en années (intervalle)
59 (18 - 94)
Sexe, n (%)
Masculin
238 (53 %)
Race, n (%)
Asiatique
59 (13 %)
Noire/Afro-américaine
25 (6 %)
Caucasienne
352 (78 %)
Autre
13 (3 %)
Indice fonctionnel ECOG, n (%)
ECOG = 0 ou 1
414 (92 %)
Antécédents pathologiques
Délai médian écoulé entre le diagnostic et l’administration de
la première dose, en années (intervalle)
6,09 (0,33 – 28,47)
Résistance à un ITK antérieur
a*
, n (%)
374 (88 %)
Thérapie antérieure par ITK – nombre de lignes de traitement,
n (%)
1
32 (7 %)
2
155 (35 %)
≥ 3
262 (58 %)
Mutation de BCR-ABL détectée à l’inclusion, n (%)
b
Aucune
198 (44 %)
1
192 (43 %)
≥ 2
54 (12 %)
Comorbidités
Hypertension
159 (35 %)
Diabète
57 (13 %)
Hypercholestérolémie
100 (22 %)
Antécédents de maladie cardiaque ischémique
67 (15 %)
a
* des 427 patients ayant rapporté avoir déjà été traités par un ITK (dasatinib ou nilotinib).
b
Parmi les patients présentant une ou plusieurs mutation(s) du domaine kinase de la BCR-ABL détectée(s) à
l’inclusion, 37 mutations uniques ont été détectées.
Dans l’ensemble, 55 % des patients avaient exprimé une ou plusieurs mutation(s) du domaine kinase
de la BCR-ABL à l’inclusion, les plus fréquentes étant : T315I (29 %), F317L (8 %), E255K (4 %) et
F359V (4 %). Chez 67 % des patients atteints de LMC-PC de la cohorte R/I, aucune mutation n’avait
été détectée lors de l’inclusion.
Les résultats d’efficacité sont résumés dans le Tableau 7, le Tableau 8 et le Tableau 9.
20
Tableau 7 Efficacité d’Iclusig chez les patients résistants ou intolérants atteints de LMC en
phase chronique
Globale
(N = 267)
Résistants ou Intolérants
Cohorte R/I
(N = 203)
Cohorte T315I
(N = 64)
Réponse cytogénétique
Majeure (MCyR)
a
%
(IC à 95 %)
55 %
(49-62)
51 %
(44-58)
70 %
(58-81)
Complète (CCyR)
%
(IC à 95 %)
46 %
(40-52)
40 %
(33-47)
66 %
(53-77)
Réponse moléculaire
majeure
b
(RMM)
%
(IC à 95 %)
40 %
(35-47)
35 %
(28-42)
58 %
(45-70)
a
Le critère principal d’évaluation pour les cohortes atteintes de LMC-PC était la MCyR, qui associe à la fois
les réponses cytogénétiques complète (aucune cellule Ph+ détectable) et partielle (1 à 35 % de cellules Ph+).
b
Mesurée dans le sang périphérique. Définie comme un rapport ≤ 0,1 % des transcrits BCR-ABL/ABL sur
l’échelle internationale (IS) (soit ≤ 0,1 % BCR-ABL
IS
; les patients doivent avoir le transcrit b2a2/b3a2
(p210)), dans le sang périphérique, mesuré par PCR quantitative reverse (qRT PCR).
Gel de la base au 6 février 2017
Les patients atteints de LMC-PC qui avaient reçu moins d’ITK antérieurs ont obtenu de meilleures
réponses cytogénétique, hématologique et moléculaire. Parmi les patients atteints de LMC-PC ayant
déjà été traités avec un, deux, trois ou quatre ITK, 75 % (12/16), 68 % (66/97), 44 % (63/142) et 58 %
(7/12) ont obtenu une MCyR pendant leur traitement par Iclusig, respectivement. L’intensité de dose
médiane était de 28 mg/jour ou 63 % de la dose attendue de 45 mg.
Parmi les patients atteints de LMC-PC chez qui aucune mutation n’avait été détectée à l’inclusion,
49 % (66/136) ont obtenu une MCyR.
Pour chacune des mutations de BCR-ABL détectées chez plus d’un patient atteint de LMC-PC à
l’inclusion, une MCyR a été obtenue suite au traitement par Iclusig.
Chez les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une MCyR, le délai médian d’obtention de la
réponse était de 2,8 mois (intervalle : 1,6 à 11,3 mois) et chez ceux ayant obtenu une MMR, le délai
médian d’obtention de la réponse était de 5,5 mois (intervalle : 1,8 à 55,5 mois). Au moment de la
soumission du rapport d’étude actualisé avec un suivi minimum de 64 mois pour tous les patients
encore inclus dans l’étude, les durées médianes de MCyR et de MMR n'avaient pas encore été
atteintes. D’après les estimations selon la méthode de Kaplan-Meier, 82 % (IC à 95 % : [74 % - 88 %])
des patients atteints de LMC-PC (durée médiane de traitement : 32,2 mois) qui ont obtenu une MCyR
devraient maintenir cette réponse à 48 mois et 61 % (IC à 95 % : [51 % - 70 %]) des patients atteints
de LMC-PC ayant obtenu une MMR devraient maintenir cette réponse à 36 mois. La probabilité que
les patients atteints de LMC-PC maintiennent leur MCyR et leur MMR n’a pas changé lorsque
l’analyse a été prolongée jusqu’à 5 ans.
Avec un suivi minimum de 64 mois, 3,4 % (9/267) des patients atteints de LMC-PC ont vu leur
maladie se transformer en LMC-PA ou en LMC-PB.
Pour l'ensemble des patients atteints de LMC-PC (n = 267), ainsi que pour les patients de la cohorte A
du groupe LMC-PC Résistant/Intolérant (N = 203) et les patients de la cohorte B T315I
(N = 64), la survie globale médiane n'a pas encore été atteinte. Pour l'ensemble du groupe LMC-PC, la
probabilité de survie à 2, 3, 4 et 5 ans est estimée à 86,0 %, 81,2 %, 76,9 % et 73,3 %, respectivement,
comme le montre la Figure 1.
21
Figure 1 - Estimations de la survie globale selon Kaplan-Meier dans la population LMC-PC
(population traitée)
Les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une MCyR ou une MMR au cours de la première
année de traitement affichaient une amélioration statistiquement significative de la SSP et de la SG par
rapport aux patients qui n’ont pas obtenu les réponses thérapeutiques. Une MCyR à 3 mois présentait
une forte corrélation statistiquement significative avec la SSP et la SG (p < 0,0001 et p = 0,0006,
respectivement). La signification statistique a été obtenue dans la corrélation de la SSP et de la SG
avec une MCyR à 12 mois (p = <0,0001 et p = 0,0012, respectivement).
22
Tableau 8 Efficacité d’Iclusig chez les patients atteints de LMC en phase avancée résistants ou
intolérants
LMC en phase accélérée
LMC en phase blastique
Globale
(N = 83)
Résistants ou
Intolérants
Globale
(N = 62)
Résistants ou
Intolérants
Cohorte
R/I
(N = 65)
Cohorte
T315I
(N = 18)
Cohorte
R/I
(N = 38)
Cohorte
T315I
(N = 24)
Taux de réponse
hématologique
Majeure
a
(MaHR)
%
(IC à 95 %)
57 %
(45-68)
57 %
(44-69)
56 %
(31-79)
31 %
(20-44)
32 %
(18-49)
29 %
(13-51)
Complète
b
(CHR)
%
(IC à 95 %)
51 %
(39-62)
49 %
(37-62)
56 %
(31-79)
21 %
(12-33)
24 %
(11-40)
17 %
(5-37)
Réponse cytogénétique
majeure
c
(MCyR)
%
(IC à 95 %)
39 %
(28-50)
34 %
(23-47)
56 %
(31-79)
23 %
(13-35)
18 %
(8-34)
29 %
(13-51)
a
Le critère principal d’évaluation pour les cohortes LMC-PA et LMC-PB/LAL Ph+ était la MaHR, qui
associe les réponses hématologiques complètes, sans signe de leucémie.
b
CHR : GB (nombre de leucocytes) ≤ LSN adoptée par l’établissement, PNN (nombre absolu de
polynucléaires neutrophiles) ≥ 1000/mm
3
, nombre de plaquettes sanguines ≥ 100 000/mm
3
, absence de
cellules blastiques ou de promyélocytes dans le sang périphérique, ≤ 5 % de cellules blastiques dans la moelle
osseuse, < 5 % de myélocytes plus métamyélocytes dans le sang périphérique, < 5 % de basophiles dans le
sang périphérique, aucune atteinte extra-médullaire (y compris absence d’hépatomégalie ou de
splénomégalie).
c
La MCyR associe les réponses cytogénétiques à la fois complète (aucune cellule Ph+ détectable) et partielle
(1 à 35 % de cellules Ph+).
Gel de la base au 6 février 2017
L’intensité de dose médiane était de 32 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PA.
23
Tableau 9 Efficacité d’Iclusig chez les patients atteints LAL Ph+ résistants ou intolérants
Globale
(N = 32)
Résistants ou Intolérants
Cohorte R/I
(N = 10)
Cohorte T315I
(N = 22)
Taux de réponse hématologique
Majeure
a
(MaHR)
%
(IC à 95 %)
41 %
(24-59)
50 %
(19-81)
36 %
(17-59)
Complète
b
(CHR)
%
(IC à 95 %)
34 %
(19-53)
40 %
(12-74)
32 %
(14-55)
Réponse cytogénétique majeure
c
(MCyR)
%
(IC à 95 %)
47 %
(29-65)
60 %
(26-88)
41 %
(21-64)
a
Le critère principal d’évaluation pour les cohortes LMC-PA et LMC-PB/LAL Ph+ était la MaHR, qui
associe les réponses hématologiques complètes, sans signe de leucémie.
b
CHR : GB (nombre de leucocytes) ≤ LSN adoptée par l’établissement, PNN (nombre absolu de
polynucléaires neutrophiles) ≥ 1000/mm
3
, nombre de plaquettes sanguines ≥ 100 000/mm
3
, absence de
cellules blastiques ou de promyélocytes dans le sang périphérique, ≤ 5 % de cellules blastiques dans la moelle
osseuse, < 5 % de myélocytes plus métamyélocytes dans le sang périphérique, < 5 % basophiles dans le sang
périphérique, aucune atteinte extramédullaire (y compris absence d’hépatomégalie ou de splénomégalie).
c
La MCyR associe les réponses cytogénétiques à la fois complète (aucune cellule Ph+ détectable) et partielle
(1 à 35 % de cellules Ph+).
Gel de la base au 6 février 2017
L’intensité de dose médiane était de 44 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PB/LAL Ph+.
Le délai médian d’obtention de la MaHR chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB et de
LAL Ph+ était respectivement de 0,7 mois (intervalle : 0,4 à 5,8 mois), 1,0 mois (intervalle : 0,4 à
3,7 mois) et 0,7 mois (intervalle : 0,4 à 5,5 mois). Au moment de la soumission du rapport d’étude
actualisé avec un suivi minimum de 64 mois pour tous les patients encore inclus dans l’étude, la durée
médiane de la MaHR, dans le cas des patients atteints de LMC-PA (durée médiane du traitement :
19,4 mois), de LMC-PB (durée médiane du traitement : 2,9 mois) et de LAL Ph+ (durée médiane du
traitement : 2,7 mois), a été estimée respectivement à 12,9 mois (intervalle : 1,2 à 68,4 mois), 6,0 mois
(intervalle : 1,8 à 59,6 mois), et 3,2 mois (intervalle : 1,8 à 12,8 mois).
Pour tous les patients inclus dans l’essai de phase 2 PACE, la relation entre l’intensité de la dose et la
tolérance a montré des augmentations significatives des événements indésirables de grade ≥ 3
(insuffisance cardiaque, thrombose artérielle, hypertension, thrombopénie, pancréatite, neutropénie,
éruption cutanée, augmentation du taux d’ALAT, augmentation du taux d’ASAT, augmentation du
taux de lipase, myélosuppression, arthralgie) sur l’intervalle de doses de 15 à 45 mg une fois par jour.
L’analyse du rapport entre l’intensité de la dose et la tolérance dans l’essai de phase 2 PACE a conclu,
après ajustement sur les covariables, à une association significative entre l’intensité globale de la dose
et un risque accru d’occlusion artérielle, avec un odds ratio d’environ 1,6 pour chaque augmentation
de 15 mg. En outre, les résultats issus des analyses de régression logistiques portant sur les données
relatives aux patients inclus dans l’essai de phase 1 suggèrent l’existence d’une relation entre
l’exposition systémique (AUC) et la survenue d’événements thrombotiques artériels. Une réduction de
la dose devrait par conséquent réduire le risque d’événements occlusifs vasculaires. Cependant,
l’analyse a révélé l’existence possible d’un « effet de report » aux doses les plus élevées, de sorte
qu’un délai de plusieurs mois pourrait être nécessaire avant qu’une réduction de la dose ne se traduise
par une réduction du risque. Dans cette analyse, les autres covariables faisant apparaître une
association statistiquement significative avec la survenue d’événements vasculaires occlusifs sont les
antécédents médicaux d’ischémie et l’âge.
24
Réduction de la dose chez les patients atteints de LMC-PC
Dans l’essai de phase 2 PACE, les réductions de doses étaient recommandées après la survenue
d’événements indésirables. Des recommandations supplémentaires concernant une réduction de dose
prospective chez tous les patients atteints de LMC-PC en l’absence d’événements indésirables ont été
introduites dans cet essai en vue de réduire le risque d’événements vasculaires occlusifs.
Avec un suivi minimum de 48 mois, et environ 2 ans après la recommandation d’une réduction de
dose prospective, il restait 110 patients atteints de LMC-PC. Une majorité de ces patients inclus
(82/110 patients ; 75 %) recevait 15 mg à leur dernière dose, tandis que 24/110 patients (22 %)
recevaient 30 mg et 4/110 (4 %) recevaient 45 mg. Au moment de l’initiation de la fin de l'étude (suivi
minimum de 64 mois et plus de 3 ans après la recommandation d'une réduction de dose prospective), il
restait 99 patients atteints de LMC-PC parmi lesquels 77 patients (78 %) recevaient 15 mg à leur
dernière dose dans l’étude.
Tolérance
Dans l’essai de phase 2 PACE, 86 patients atteints de LMC-PC ont obtenu une MCyR à une dose de
45 mg, 45 patients atteints de LMC-PC ont obtenu une MCyR après réduction de la dose à 30 mg,
principalement en raison d’événements indésirables.
Des événements vasculaires occlusifs se sont produits chez 44 de ces 131 patients. La plupart de ces
événements se sont produits à la dose à laquelle le patient a obtenu une MCyR; moins d’événements
se sont produits après une réduction de dose.
Tableau 10 Premiers événements indésirables vasculaires occlusifs chez les patients atteints de
LMC-PC ayant obtenu une MCyR à 45 mg ou 30 mg (extraction des données le
7 avril 2014)
Dose la plus récente à l’apparition du premier événement
vasculaire occlusif
45 mg
30 mg
15 mg
Patients ayant obtenu une
MCyR à 45 mg
(N = 86)
19 6 0
Patients ayant obtenu une
MCyR à 30 mg
(N = 45)
1 13 5
Le délai médian d’apparition des premiers événements occlusifs artériels cardiovasculaires,
cérébrovasculaires et vasculaires périphériques était de 351, 611 et 605 jours, respectivement. Après
ajustement pour l’exposition, l’incidence des premiers événements occlusifs artériels était supérieure
au cours des 2 premières années de suivi et a décliné après diminution de l’intensité de la dose (après
recommandation d’une diminution de dose prospective). Des facteurs autres que la dose peuvent
également contribuer à ce risque d’occlusion artérielle.
Efficacité
Des données issues de l’essai de phase 2 PACE sont disponibles pour le maintien de la réponse
(MCyR et MMR) chez les patients atteints de LMC-PC pour lesquels une réduction de dose a été mise
en œuvre, quelqu’en soit le motif. Le tableau 11 présente ces données pour les patients ayant obtenu
une MCyR et une MMR à 45 mg ; des données similaires sont disponibles pour les patients ayant
obtenu une MCyR et une MMR à 30 mg.
La majorité des patients pour lesquels une réduction de dose a été mise en œuvre a maintenu sa
réponse (MCyR et MMR) pendant la durée du suivi actuellement disponible. Une partie des patients
n’a pas eu de réduction de dose, conformément à l’évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.
25
Tableau 11 Maintien de la réponse chez les patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une
MCyR ou une MMR à la dose de 45 mg (extraction des données le 6 février 2017)
Patients ayant obtenu une
MCyR à 45 mg (N = 86)
Patients ayant obtenu une
MMR à 45 mg (N = 63)
Nombre de
patients
MCyR
maintenue
Nombre
de patients
MMR
maintenue
Aucune réduction de dose
19
13 (68 %)
18
11 (61 %)
Réduction de dose à 30 mg
uniquement
15
13 (87 %)
5
3 (60 %)
Réduction à 30 mg ≥ 3 mois
12
10 (83 %)
3
2 (67 %)
Réduction à 30 mg ≥ 6 mois
11
9 (82 %)
3
2 (67 %)
Réduction à 30 mg ≥ 12 mois
8
7 (88 %)
3
2 (67 %)
Réduction à 30 mg ≥ 18 mois
7
6 (86 %)
2
2 (100 % )
Réduction à 30 mg ≥ 24 mois
6
6 (100 %)
2
2 (100 %)
Réduction à 30 mg ≥ 36 mois
1
1 (100 % )
--
--
Toute réduction de dose à 15 mg
52
51 (98 %)
40
36 (90 %)
Réduction à 15 mg ≥ 3 mois
49
49 (100 %)
39
36 (92 %)
Réduction à 15 mg ≥ 6 mois
47
47 (100 %)
37
35 (95 %)
Réduction à 15 mg ≥ 12 mois
44
44 (100 %)
34
33 (97 %)
Réduction à 15 mg ≥ 18 mois
38
38 (100 %)
29
29 (100 % )
Réduction à 15 mg ≥ 24 mois
32
32 (100 %)
23
23 (100 % )
Réduction à 15 mg ≥ 36 mois
8
8 (100 %)
4
4 (100 %)
L’activité anti-leucémique d’Iclusig a également été évaluée dans le cadre d’une étude de phase I avec
escalade de dose, dans laquelle 65 patients atteints de LMC et de LAL Ph+ ont été inclus ; l’étude est
terminée. Sur les 43 patients atteints de LMC-PC, 31 ont obtenu une MCyR avec une durée médiane
du suivi de 55,5 mois (intervalle : 1,7 à 91,4 mois). Au moment de la soumission du rapport d’étude,
25 patients atteints de LMC-PC avaient obtenu une MCyR (la durée médiane de la MCyR n’avait pas
été atteinte).
Essai de phase 2 ouvert randomisé OPTIC
La sécurité et l’efficacité d’Iclusig ont été évaluées dans l’essai de phase 2 OPTIC, un essai
d’optimisation de dose. Les patients admissibles étaient atteints d’une LMC-PC jugée résistante à au
moins 2 inhibiteurs de la kinase antérieurs ou accompagnée d’une mutation T315I. La résistance de la
LMC-PC à un inhibiteur de kinase antérieur était définie comme l’échec d’obtenir une réponse
hématologique complète (à 3 mois), l’obtention d’une réponse cytogénétique mineure (à 6 mois) ou
d’une réponse cytogénétique majeure (à 12 mois), ou le développement d’une nouvelle mutation du
domaine de kinase BCR-ABL1 ou d’une nouvelle évolution clonale. Les patients devaient présenter
une BCR-ABL
IS
> 1 % (réaction en chaîne par polymérase en temps réel) à l’entrée dans l’étude. Les
patients ont reçu une des trois doses initiales : 45 mg une fois par jour par voie orale, 30 mg une fois
par jour par voie orale ou 15 mg une fois par jour par voie orale. Les patients ayant reçu une dose
initiale de 45 mg ou 30 mg ont fait l’objet d’une réduction de dose obligatoire à 15 mg une fois par
jour jusqu’à l’obtention d’une BCR-ABL
IS
≤ 1 %. Le critère d’évaluation principal était la réponse
moléculaire basée sur l’obtention d’une BCR-ABL
IS
≤ 1 % à 12 mois. Tous les patients avaient atteint
le point-temps de 12 mois (critère d’évaluation principal) à la date limite d’analyse des données
primaires. La durée médiane du suivi pour la cohorte 45 mg (N = 94) était de 31,1 mois (IC à 95 % :
24,1, 36,0). Seuls les résultats d’efficacité pour la dose initiale recommandée de 45 mg sont présentés
ci-dessous. En tout, 282 patients ont reçu Iclusig : 94 ont reçu une dose initiale de 45 mg, 94 ont reçu
une dose initiale de 30 mg et 94 ont reçu une dose initiale de 15 mg. Les caractéristiques
démographiques à l’inclusion sont décrites dans le Tableau 12 pour les patients ayant reçu une dose
initiale de 45 mg.
26
Tableau 12 Caractéristiques démographiques et pathologiques dans l’essai OPTIC
Caractéristiques des patients à l’inclusion
Iclusig
45 mg → 15 mg
(N = 94)
Âge
Années médianes (tranche)
46 (19 à 81)
Sexe, n (%)
Masculin
50 (53 %)
Race, n (%)
Blanche
73 (78 %)
Asiatique
16 (17 %)
Autre/Non connue
4 (4 %)
Noire ou afro-américaine
1 (1 %)
Indice de performance ECOG, n (%)
ECOG 0 ou 1
93 (99 %)
Historique de la maladie
Délai médian entre le diagnostic et la première dose, années (plage)
5,5 (1 à 21)
Résistance à un inhibiteur de kinase antérieur, n (%)
92 (98 %)
Présence d’une ou plusieurs mutations du domaine de kinase
BCR-ABL, n (%)
41 (44 %)
Nombre d’inhibiteurs de kinase antérieurs, n (%)
1
1 (1 %)
2
43 (46 %)
≥3
50 (53 %)
Mutation T315I à l’inclusion
25 (27 %)
Comorbidités
Hypertension
29 (31 %)
Diabète
5 (5 %)
Hypercholestérolémie
3 (3 %)
Antécédent de maladie cardiaque ischémique
3 (3 %)
Les résultats d’efficacité sont résumés dans le Tableau 13.
Le critère d’évaluation principal a été atteint chez les patients ayant reçu une dose initiale de 45 mg.
Dans l’ensemble, 44 % des patients présentaient une ou plusieurs mutations du domaine de kinase
BCR-ABL à l’entrée dans l’étude, la plus fréquente étant T315I (27 %). L’analyse de sous-groupe
basée sur le statut de mutation T315I à l’inclusion présentait des taux de BCR-ABL
IS
≤ 1 % à 2 mois
chez les patients avec et sans T315I (voir Tableau 13 ci-dessous). Aucune mutation n’a été détectée à
l’inclusion dans l’étude chez 54 % des patients ayant reçu la dose initiale de 45 mg.
Avec un minimum de deux années de suivi chez les patients atteints d’un LMC-PC, la proportion de
patients présentant une évolution de leur maladie en LMC-PA ou LMC-PB était de 10,6 % et 3,2 %,
respectivement.
27
Tableau 13 Résultats d’efficacité chez les patients atteints d’un LMC-PC ayant reçu Iclusig à
une dose initiale de 45 mg dans l’essai de phase 2 OPTIC
Iclusig
45 mg → 15 mg
(N = 93)
(a)
Réponse moléculaire à 12 mois
(b)
Dans l’ensemble ≤1 % taux de BCR-ABL1IS
% (n/N)
(IC à 98,3 %)
(c)
44 % (41/93)
(32 %, 57 %)
Patients avec mutation T315I
% (n/N)
(IC à 95 %)
44 % (11/25)
(24 %, 65 %)
Patients sans mutation T315I
% (n/N)
(IC à 95 %)
44 % (29/66)
(d)
(32 %, 57 %)
Réponse cytogénétique à 12 mois
Majeure (MCyR)
(e)
% (n/N)
(IC à 95 %)
48 % (44/91)
(f)
(38 %, 59 %)
Patients avec mutation T315I
% (n/N)
(IC à 95 %)
52 % (13/25)
(31 %, 72 %)
Patients sans mutation T315I
% (n/N)
(IC à 95 %)
46 % (30/65)
(g)
(34 %, 59 %)
(a)
Population ITT (N=93) définie comme les patients qui présentaient des transcriptions b2a2/b3a2 BCR ABL1.
(b)
Le critère d’évaluation principal était le taux de BCR-ABL1
IS
≤1 % à 12 mois. Défini comme un ratio ≤1 %
de BCR ABL en transcriptions ABL sur l’échelle internationale (IS) (c.-à-d. BCR-ABL
IS
≤1 % ; les patients
doivent présenter la transcription b2a2/b3a2 (p210)), dans le sang périphérique mesuré par la réaction en chaîne
par polymérase après transcription inverse quantitative (qRT PCR).
(c)
L’IC à 98,3 % est calculé à l’aide de la méthode binomiale exacte (Clopper-Pearson).
(d)
Sur les 93 patients, deux patients n’ont pas fait l’objet d’une évaluation des mutations à l’inclusion et ont été
exclus de l’analyse de réponse par mutation.
(e)
Le critère d’évaluation secondaire était la MCyR à 12 mois qui combine les réponses cytogénétiques
complètes (pas de cellules Ph+ détectables) et partielles (1 % à 35 % de cellules Ph+ dans au moins 20
métaphases).
(f)
L’analyse se base sur la population cytogénétique ITT (N = 91) définie comme les patients qui ont fait l’objet
d’une évaluation cytogénétique à l’inclusion avec l’examen d’au moins 20 métaphases. Un patient qui présentait
une réponse cytogénétique complète à l’inclusion a été exclu de l’analyse.
(g)
Sur les 91 patients, un patient n’a pas fait l’objet d’une évaluation des mutations à l’inclusion et a été exclu de
l’analyse de réponse par mutation.
Les critères d’évaluation secondaires incluaient la réponse cytogénétique complète (CCyR) à 12 mois,
la réponse moléculaire majeure (MMR) à 12 et 24 mois, la réponse hématologique complète à 3 mois,
le délai de réponse, la durée de réponse, le maintien de la réponse, la survie sans progression (SSP) et
la survie globale (OS). En outre, l’évaluation supplémentaire incluait les taux de réponse moléculaire à
chaque visite du patient à 3 mois d’intervalle pendant 36 mois sur la base de l’obtention d’une
BCR-ABL
IS
≤ 1 %.
• À 12 mois, 34 % (31/91) et 17 % (16/93) des patients ont respectivement obtenu une CCyR et
une MMR. À 24 mois, 24 % (18/75) ont obtenu une MMR. La durée médiane de la MMR
n’avait pas encore été atteinte.
• La durée médiane du traitement par ponatinib était de 21 mois.
• Sur les 45 patients ayant fait l’objet d’une réduction de dose après l’obtention d’une
BCR-ABL
IS
≤ 1 %, 28 patients (62 %) ont maintenu leur réponse à la dose réduite pendant au
moins 90 jours. Sur les 28 patients, 18 patients (64 %) ont maintenu leur réponse pendant au
moins un an. La durée médiane de la réponse (MR2) n’a pas été atteinte. Les probabilités de
maintien de la MR2 à 12 mois et 24 mois étaient respectivement de 79,13 % et 73,17 %.
• Les taux de réponse moléculaire (mesurés selon l’obtention d’une BCR-ABL
IS
≤ 1 %) à
12 mois étaient plus faibles chez les patients ayant reçu au moins ≤2 TKI antérieurs comparés
aux patients ayant reçu au moins 3 TKI antérieurs (40 % vs 48 %, respectivement).
28
Électrophysiologie cardiaque
Le potentiel d’allongement de l’intervalle QT par Iclusig a été étudié chez 39 patients leucémiques qui
ont reçu 30 mg, 45 mg ou 60 mg d’Iclusig une fois par jour. Des ECG en série, en trois exemplaires,
ont été recueillis en début d’étude et à l’état d’équilibre pour évaluer l’effet du ponatinib sur les
intervalles QT. Aucun changement cliniquement significatif n’a été détecté au niveau de l’intervalle
QTc moyen durant l’étude, par rapport à la valeur initiale (soit > 20 ms). En outre, les modèles
pharmacocinétiques-pharmacodynamiques n’ont mis aucun lien exposition-effet en évidence, avec un
changement QTcF moyen estimé de –6,4 ms (intervalle de confiance supérieur –0,9 ms) à la C
max
dans
le cas du groupe recevant 60 mg.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Iclusig chez les enfants de la naissance à moins d’1 an, dans le cas de
la LMC et de la LAL Ph+. L’Agence européenne du médicament a différé l’obligation de soumettre
les résultats des études réalisées avec Iclusig chez les patients pédiatriques de 1 an à moins de 18 ans
dans le cas de la LMC et de la LAL Ph+ (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les concentrations maximales de ponatinib sont obtenues approximativement 4 heures après son
administration par voie orale. Entre les limites de doses pertinentes sur le plan clinique évaluées chez
les patients (15 mg à 60 mg), le ponatinib a provoqué des augmentations proportionnelles à la dose
administrée de la C
max
et de l’ASC. Les moyennes géométriques (CV%) de la C
max
et des expositions
ASC
(0-τ)
atteintes avec 45 mg de ponatinib par jour, étaient à l’équilibre respectivement de 77 ng/ml
(50 %) et de 1296 ng•h/ml (48 %). Après un repas riche en matières grasses et un repas pauvre en
matières grasses, les expositions au ponatinib plasmatique (C
max
et ASC) n’étaient pas différentes de
celles obtenues à jeun. Iclusig peut être administré au moment ou en dehors des repas.
L’administration concomitante d’Iclusig avec un inhibiteur puissant de la sécrétion d’acide gastrique a
entraîné une légère diminution de la C
max
du ponatinib sans diminution de l’ASC
0-∞
.
Distribution
In vitro, la liaison du ponatinib aux protéines plasmatiques est très importante (> 99 %). Le rapport
sang/plasma du ponatinib est de 0,96. Le ponatinib n’est pas déplacé par l’administration
concomitante d’ibuprofène, de nifédipine, de propranolol, d’acide salicylique ou de warfarine. À la
dose quotidienne de 45 mg, la moyenne géométrique (CV%) du volume apparent de distribution à
l'équilibre est de 1101 l (94 %), ce qui suggère que le ponatinib est largement distribué dans l’espace
extravasculaire. Les études in vitro ont suggéré que le ponatinib n'est pas un substrat, ou qu’il est un
faible substrat pour la glycoprotéine (P-gp) et pour la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).
Le ponatinib n’est pas un substrat pour les polypeptides transporteurs d’anions organiques humains
OATP1B1, OATP1B3 et le transporteur de cations organiques OCT-1.
Biotransformation
Le ponatinib est métabolisé par des estérases et/ou amidases en un acide carboxylique inactif, et par le
CYP3A4 en un métabolite N-desméthyle qui est 4 fois moins actif que le ponatinib. L’acide
carboxylique et le métabolite N-desméthyle représentent respectivement 58 % et 2 % des taux de
ponatinib en circulation.
Aux concentrations sériques thérapeutiques, le ponatinib n’a pas inhibé OATP1B1 ou OATP1B3,
OCT1 ou OCT2, les transporteurs d’anions organiques OAT1 ou OAT3 ou la pompe d’exportation des
sels biliaires (BSEP) in vitro. De ce fait, des interactions médicamenteuses cliniques liées à
l’inhibition des substrats de ces transporteurs médiée par le ponatinib sont peu susceptibles de se
produire. Les études in vitro indiquent que des interactions médicamenteuses cliniques liées à
l’inhibition du métabolisme des substrats des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP3A ou CYP2D6 médiée par le ponatinib sont peu susceptibles de se produire.
29
Une étude in vitro réalisée sur des hépatocytes humains a indiqué que des interactions
médicamenteuses cliniques liées à l’induction du métabolisme des substrats du CYP1A2, du CYP2B6
ou du CYP3A médiée par le ponatinib sont également peu susceptibles de se produire.
Élimination
Après des doses uniques ou répétées de 45 mg d’Iclusig, la demi-vie d’élimination terminale du
ponatinib est de 22 heures, et l’état d’équilibre est normalement atteint en 1 semaine après une
administration continue. A la posologie d’un comprimé par jour, les expositions plasmatiques (ASC)
du ponatinib sont environ 1,5 fois plus importantes entre la première dose et l’état d’équilibre. Bien
que les expositions plasmatiques du ponatinib aient augmenté jusqu’à l’état d’équilibre avec une
administration continue des doses, une analyse pharmacocinétique de population prédit une
augmentation limitée de la clairance orale apparente dans les deux premières semaines de
l’administration continue, ce qui n’est pas considéré comme pertinent sur le plan clinique. Le
ponatinib est principalement éliminé par voie fécale. Après une seule dose orale de ponatinib marqué
au [
14
C], approximativement 87 % de la dose radioactive sont retrouvés dans les selles et environ 5 %
dans les urines. Le ponatinib sous forme inchangée représente respectivement 24 % et < 1 % de la
dose administrée dans les selles et les urines, le reste de la dose étant composé des métabolites.
Insuffisants rénaux
Iclusig n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Bien que l’excrétion
rénale ne soit pas une voie importante d’élimination du ponatinib, les répercussions que pourrait avoir
une insuffisance rénale modérée ou sévère sur l’élimination hépatique n’ont pas été déterminées (voir
rubrique 4.2).
Insuffisants hépatiques
Une dose unique de 30 mg de ponatinib a été administrée à des patients présentant une insuffisance
hépatique légère, modérée ou sévère et à des volontaires sains ayant une fonction hépatique normale.
La C
max
du ponatinib était comparable chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère et chez
les volontaires sains ayant une fonction hépatique normale. La C
max
et l’ASC
0-∞
du ponatinib étaient
inférieures chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et la demi-vie
d’élimination plasmatique du ponatinib était plus importante chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère mais la différence n’était pas cliniquement
significative par rapport aux volontaires sains ayant une fonction hépatique normale.
Les données in vitro n’ont révélé aucune différence au niveau du taux de liaison aux protéines
plasmatiques entre les échantillons plasmatiques des sujets en bonne santé et ceux des sujets souffrant
d’une insuffisance hépatique (légère, modérée et grave). Par rapport aux volontaires sains ayant une
fonction hépatique normale, aucune différence majeure dans la pharmacocinétique du ponatinib n’a
été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, quel que soit son grade. Une
réduction de la posologie initiale d’Iclusig chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’est
pas nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Une prudence particulière s’impose lors de l’administration d’Iclusig à des patients atteints d’une
insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Les effets d’Iclusig n’ont pas été étudiés à des doses supérieures à 30 mg chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique (catégories Child-Pugh A, B ou C).
Facteurs intrinsèques influant sur la pharmacocinétique du ponatinib
Aucune étude spécifique n’a été menée pour évaluer les effets du sexe, de l’âge, de la race et du poids
corporel sur la pharmacocinétique du ponatinib. Une analyse pharmacocinétique intégrée de
population réalisée pour le ponatinib semble indiquer que l’âge permettrait de prévoir la variabilité de
la clairance orale apparente du ponatinib (CL/F). Le sexe, la race et le poids corporel ne permettaient
pas d’expliquer la variabilité pharmacocinétique interindividuelle du ponatinib.
30
5.3 Données de sécurité précliniques
Iclusig a été évalué dans le cadre d’études de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées,
de génotoxicité, de toxicité pour la reproduction, de phototoxicité et de carcinogénicité.
Le ponatinib n’a pas montré de propriétés génotoxiques sur des modèles in vitro et in vivo standards.
Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés
chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme et
pourraient avoir une signification clinique.
Une déplétion des organes lymphoïdes a été observée lors des études de toxicité à doses répétées chez
les rats et les singes Cynomolgus. Ces effets étaient réversibles après l’arrêt du traitement.
Des hyper-/hypoplasies des chondrocytes ont été constatées dans les épiphyses durant les études de
toxicité à doses répétées chez le rat.
Chez le rat, des changements inflammatoires, accompagnés d'augmentations du nombre de
neutrophiles, de monocytes, d’éosinophiles et du taux de fibrinogène ont été observés dans les glandes
préputiale et clitoridienne après une administration chronique.
Des changements cutanés sous la forme de croûtes, d’hyperkératose ou d’érythème ont été observés
durant les études de toxicité réalisées chez le singe Cynomolgus. Chez le rat, durant les études de
toxicologie, une peau sèche et squameuse a été observée.
Durant une étude chez le rat, un œdème cornéen diffus avec infiltration de neutrophiles, et des
changements hyperplasiques dans l’épithélium cristallinien ont été observés, ce qui suggère qu’une
légère réaction phototoxique s’est produite chez les animaux ayant été traités avec 5 et 10 mg/kg de
ponatinib.
Chez les singes Cynomolgus, des souffles cardiaques systoliques sans corrélation avec les
observations macroscopiques ou microscopiques ont été constatés chez certains animaux traités avec 5
et 45 mg/kg durant une étude de toxicité à dose unique, et dans l’étude de toxicologie à doses répétées
sur 4 semaines avec respectivement des doses de 1, 2,5 et 5 mg/kg. La pertinence clinique de cette
observation n'est pas connue.
Chez les singes Cynomolgus, durant l’étude de toxicité à doses répétées sur 4 semaines, une atrophie
folliculaire de la thyroïde a été observée, s’accompagnant principalement d’une réduction du taux de
T3 et d’une tendance à l’augmentation du taux de TSH.
On a observé des signes microscopiques associés au ponatinib dans les ovaires (atrésie folliculaire
accrue) et les testicules (dégénérescence minimale des cellules germinales) chez les animaux ayant été
traités avec 5 mg/kg de ponatinib dans le cadre des études de toxicité à doses répétées chez le singe
Cynomolgus.
Aux doses de 3, 10 et 30 mg/kg, le ponatinib a entraîné des augmentations du débit urinaire et des
excrétions d’électrolytes, et provoqué une réduction de la vidange gastrique durant les études de
pharmacologie de sécurité chez le rat.
Chez le rat, une toxicité embryo-fœtale a été rapportée sous la forme de perte post-implantatoire, de
réduction du poids corporel fœtal et de multiples altérations squelettiques et des tissus mous avec des
doses toxiques pour la mère. De multiples altérations squelettiques et des tissus mous ont également
été observées à des doses non toxiques pour la mère.
Dans une étude de fertilité portant sur des rats mâles et femelles, les paramètres de fertilité des
femelles étaient diminués à des niveaux de dose correspondant aux expositions cliniques humaines.
Des signes de perte d’embryon avant et après l’implantation ont été rapportés chez les rats femelles, ce
31
qui signifie que le ponatinib peut altérer la fertilité des femelles. Aucun effet n’a été observé sur les
paramètres de fertilité des rats mâles. La pertinence clinique de ces résultats sur la fertilité humaine
n’est pas connue.
Chez les jeunes rats, une mortalité liée à des effets inflammatoires a été observée chez les animaux
traités avec 3 mg/kg/jour, et des réductions de la prise de poids ont été observées à des doses de 0,75,
1,5 et 3 mg/kg/jour au cours du traitement durant la phase de pré-sevrage et la phase de post-sevrage
précoce. Le ponatinib n’a pas altéré de paramètres importants du développement durant l’étude de
toxicité chez les animaux juvéniles.
Dans une étude de carcinogénicité menée sur deux ans chez des rats mâles et femelles,
l’administration par voie orale de ponatinib à une dose de 0,05, 0,1 et 0,2 mg/kg/jour aux mâles et à
une dose de 0,2 et 0,4 mg/kg/jour aux femelles n’a pas induit d’effets tumorigènes. La dose de
0,8 mg/kg/jour administrée aux femelles a entraîné un niveau d’exposition plasmatique généralement
inférieur ou équivalent à l’exposition humaine à une dose comprise entre 15 mg et 45 mg par jour.
Une augmentation statistiquement significative de l’incidence du carcinome épidermoïde de la glande
clitoridienne a été observée à cette dose. La pertinence clinique de ces résultats chez l’humain n’est
pas connue.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Carboxyméthylamidon sodique
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Pelliculage du comprimé
Talc
Macrogol 4000
poly(alcool vinylique)
Dioxyde de titane (E171)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
4 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver dans le récipient d’origine à l’abri de la lumière.
Le flacon contient une capsule scellée qui renferme un tamis moléculaire servant de déshydratant.
Conserver la capsule dans le flacon.
32
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés
Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) munis d'un bouchon à vis, contenant 30, 60 ou
180 comprimés pelliculés et une capsule en plastique, qui renferme un tamis moléculaire servant de
déshydratant.
Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés
Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) munis d'un bouchon à vis, contenant 30 comprimés
pelliculés et une capsule en plastique, qui renferme un tamis moléculaire servant de déshydratant.
Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés
Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) munis d'un bouchon à vis, contenant 30 ou
90 comprimés pelliculés et une capsule en plastique, qui renferme un tamis moléculaire servant de
déshydratant.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Élimination
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Incyte Biosciences Distribution B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Pays-Bas
8. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés
EU/1/13/839/001
EU/1/13/839/002
EU/1/13/839/005
Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés
EU/1/13/839/006
Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés
EU/1/13/839/003
EU/1/13/839/004
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 1 juillet 2013
Date du dernier renouvellement : 8 février 2018
33
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
34
ANNEXE II
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
35
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Incyte Biosciences Distribution B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Pays-Bas
Tjoapack Netherlands B.V.
Nieuwe Donk 9
4879 AC Etten-Leur
Pays-Bas
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
• Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché met en œuvre, selon le calendrier indiqué, les
mesures ci-après :
Description
Date limite
Afin de déterminer la dose initiale optimale d’Iclusig et de caractériser la
sécurité d’emploi et l’efficacité d’Iclusig, à la suite de réductions de dose après
l’obtention d’une MCyR, chez les patients atteints de LMC-PC, le titulaire de
Décembre 2024
36
l’autorisation de mise sur le marché doit mener une étude d’évaluation de la
dose et en soumettre les résultats.
37
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
38
A. ÉTIQUETAGE
39
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
BOÎTE EN CARTON ET ÉTIQUETTE DU FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés
ponatinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 15 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés
60 comprimés
180 comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Par voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Boîte extérieure en carton :
Ne pas avaler la capsule de déshydratant située dans le flacon.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans le récipient d’origine à l’abri de la lumière.
40
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Incyte Biosciences Distribution B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/839/001 60 comprimés pelliculés
EU/1/13/839/002 180 comprimés pelliculés
EU/1/13/839/005 30 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Boîte extérieure en carton :
Iclusig 15 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
41
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
BOÎTE EN CARTON ET ÉTIQUETTE DU FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés
ponatinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Par voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Boîte extérieure en carton :
Ne pas avaler la capsule de déshydratant située dans le flacon.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans le récipient d’origine à l’abri de la lumière.
42
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Incyte Biosciences Distribution B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/839/006 30 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Boîte extérieure en carton :
Iclusig 30 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
43
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
BOÎTE EN CARTON ET ÉTIQUETTE DU FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés
ponatinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 45 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés
90 comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Par voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Boîte extérieure en carton :
Ne pas avaler la capsule de déshydratant située dans le flacon.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans le récipient d’origine à l’abri de la lumière.
44
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Incyte Biosciences Distribution B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/839/003 30 comprimés pelliculés
EU/1/13/839/004 90 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Boîte extérieure en carton :
Iclusig 45 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
45
B. NOTICE
46
NOTICE : INFORMATION DU PATIENT
Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés
Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés
Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés
ponatinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
• Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
• Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
• Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
• Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce qu'Iclusig et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Iclusig
3. Comment prendre Iclusig
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Iclusig
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce qu’Iclusig et dans quels cas est-il utilisé
Iclusig est utilisé pour traiter les adultes atteints des types suivants de leucémie et qui ne bénéficient
plus d’un traitement par d’autres médicaments, ou qui présentent une certaine anomalie génétique
connue sous le nom de mutation T315I :
• la leucémie myéloïde chronique (LMC) : un cancer sanguin dans lequel il existe un trop grand
nombre de globules blancs anormaux dans le sang et la moelle osseuse (où se forment les
cellules sanguines) ;
• la leucémie aiguë lymphoblastique positive pour le chromosome Philadelphie (LAL Ph+) : un
type de leucémie dans lequel il existe un trop grand nombre de globules blancs immatures dans
le sang et dans la moelle osseuse (où se forment les cellules sanguines). Dans ce type de
leucémie, une partie de l’ADN (le matériel génétique) est réarrangée pour former un
chromosome anormal, le chromosome Philadelphie.
Iclusig appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de la tyrosine-kinase. Chez les
patients atteints de LMC et de LAL Ph+, il se produit des modifications dans l’ADN qui déclenchent
un signal ordonnant à l’organisme de produire des globules blancs anormaux. Iclusig bloque ce signal,
arrêtant de ce fait la production de ces cellules.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Iclusig
Ne prenez jamais Iclusig
• si vous êtes allergique au ponatinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
47
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Iclusig si vous avez :
• une affection hépatique ou pancréatique ou une fonction rénale réduite. Votre médecin voudra
peut-être prendre des précautions supplémentaires.
• des antécédents d’abus d’alcool
• eu précédemment une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral
• des antécédents de caillots sanguins dans vos vaisseaux sanguins
• des antécédents de sténose de l’artère rénale (rétrécissement des vaisseaux sanguins d’un ou des
deux reins)
• des problèmes cardiaques y compris une faiblesse cardiaque (insuffisance cardiaque), des
battements irréguliers du cœur, un signal électrique anormal observé sur l’électrocardiogramme
(allongement de l’intervalle QT)
• une pression artérielle élevée (hypertension artérielle)
• souffert ou vous souffrez d’un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi d’un
vaisseau sanguin) ou d’une déchirure dans la paroi d’un vaisseau sanguin.
• des antécédents de saignements
• ou pouviez avoir actuellement une hépatite B. En effet, Iclusig pourrait réactiver votre hépatite
B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront étroitement surveillés par leur
médecin afin de détecter tout signe d’infection avant l’instauration du traitement.
Votre médecin effectuera :
• des évaluations de votre fonction cardiaque et de l’état de vos artères et de vos veines
• Un hémogramme
Celui-ci sera répété toutes les 2 semaines durant les 3 premiers mois après le début du
traitement par Iclusig. Par la suite, il sera effectué tous les mois ou selon les indications du
médecin.
• Des vérifications de la protéine sérique appelée lipase.
La lipase sera vérifiée toutes les 2 semaines durant les 2 premiers mois, puis périodiquement par
la suite. Une interruption transitoire du traitement ou une réduction de la dose sera peut-être
nécessaire si le taux de lipase augmente.
• Des tests hépatiques
Des tests d’exploration fonctionnelle hépatique seront réalisés périodiquement, selon les
indications de votre médecin.
Une atteinte du cerveau appelée syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) a été
rapportée chez des patients traités par ponatinib. Les symptômes peuvent inclure l'apparition soudaine
de maux de tête sévères, de confusion, de convulsions et de modifications de la vision. Informez
immédiatement votre médecin si vous présentez l'un de ces symptômes lors du traitement par
ponatinib, car cela pourrait être grave.
Enfants et adolescents
Ne pas donner ce médicament à des enfants âgés de moins de 18 ans car aucune donnée n'est
disponible chez les enfants.
Autres médicaments et Iclusig
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Les médicaments suivants peuvent affecter Iclusig ou être affectés par ce dernier :
• kétoconazole, itraconazole, voriconazole : médicaments pour traiter les infections fongiques ;
• indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir : médicaments pour traiter l’infection à VIH ;
• clarithromycine, télithromycine, troléandomycine : médicaments pour traiter les infections
bactériennes ;
• néfazodone : médicament pour traiter la dépression ;
• millepertuis : plante médicinale pour traiter la dépression ;
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• carbamazépine : médicament pour traiter l’épilepsie, les états euphorique/dépressif et certaines
affections douloureuses ;
• phénobarbital, phénytoïne : médicaments pour traiter l’épilepsie ;
• rifabutine, rifampicine : médicaments pour traiter la tuberculose ou certaines autres
infections ;
• digoxine : médicament pour traiter la faiblesse cardiaque ;
• dabigatran : médicament pour empêcher la formation de caillots sanguins ;
• colchicine : médicament pour traiter les attaques de goutte ;
• pravastatine, rosuvastatine : médicaments pour réduire les taux élevés de cholestérol ;
• méthotrexate : médicament pour traiter l'inflammation articulaire sévère (polyarthrite
rhumatoïde), le cancer et une maladie cutanée appelée psoriasis ;
• sulfasalazine : médicament pour traiter les inflammations intestinales et les rhumatismes
articulaires sévères.
Iclusig avec des aliments et boissons
Évitez les produits contenant du pamplemousse, tels que le jus de pamplemousse.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
• Conseils en matière de contraception pour les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer traitées par Iclusig ne doivent pas tomber enceintes. Il est
conseillé aux hommes traités par Iclusig de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement. Une
méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement.
Utilisez Iclusig durant la grossesse uniquement si votre médecin vous dit que cela est
absolument nécessaire, car il existe des risques éventuels pour l’enfant à naître.
• Allaitement
Arrêtez d’allaiter durant le traitement par Iclusig. On ne sait pas si Iclusig est excrété dans le lait
maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous devez être prudent(e) lorsque vous conduisez des véhicules ou utilisez des machines, les patients
traités par Iclusig pouvant avoir des troubles de la vision, des étourdissements et se sentir somnolents
et fatigués.
Iclusig contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) que vous avez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant
de prendre ce médicament.
3. Comment prendre Iclusig
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Le traitement par Iclusig doit être prescrit par un médecin expérimenté en matière de traitement de la
leucémie.
Iclusig est disponible sous la forme de :
• un comprimé pelliculé à 45 mg pour la dose recommandée.
• un comprimé pelliculé à 15 mg et un comprimé pelliculé à 30 mg pour pouvoir ajuster la dose.
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La dose initiale recommandée est de :
Un comprimé pelliculé à 45 mg une fois par jour.
Il est possible que votre médecin diminue votre dose ou vous demande d’arrêter temporairement de
prendre Iclusig si :
• une réponse thérapeutique appropriée est obtenue ;
• le nombre de certains globules blancs, appelés neutrophiles, est diminué ;
• le nombre de plaquettes sanguines est diminué ;
• un effet indésirable sévère n'affectant pas le sang se produit :
- inflammation du pancréas ;
- taux sanguins accrus des protéines sériques lipase ou amylase.
• vous présentez des problèmes cardiaques ou des problèmes vasculaires
• vous présentez des troubles hépatiques
La prise d’Iclusig peut recommencer à la même dose ou à une dose réduite, dès que l’effet indésirable
s’est dissipé ou est contrôlé. Il est possible que votre médecin évalue votre réponse au traitement à
intervalles réguliers.
Mode d’utilisation
Avalez les comprimés entiers, avec un verre d’eau. Les comprimés peuvent être pris au moment ou en
dehors des repas. N'écrasez pas ou ne dissolvez pas les comprimés.
Ne pas avaler la capsule de déshydratant située dans le flacon.
Durée d'utilisation
Assurez-vous que vous prenez Iclusig tous les jours pendant aussi longtemps qu’il vous a été prescrit.
Ce traitement est un traitement à long terme.
Si vous avez pris plus d’Iclusig que vous n’auriez dû
Si cela se produit, informez-en immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Iclusig
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez votre
prochaine dose au moment habituel.
Si vous arrêtez de prendre Iclusig
N’arrêtez pas de prendre Iclusig sans l’autorisation de votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les patients de plus de 65 ans sont plus susceptibles d’être affectés par des effets indésirables.
Demandez immédiatement un avis médical si vous souffrez d’un des effets indésirables graves
suivants.
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Si les résultats d’examens sanguins sont anormaux, contactez immédiatement un médecin.
Effets indésirables graves (fréquents : pouvant affecter jusqu’à 1 utilisateur sur 10) :
• infection pulmonaire (peut entraîner des difficultés respiratoires)
• inflammation du pancréas. Informez immédiatement votre médecin s’il se produit une
inflammation du pancréas. Les symptômes se manifestent sous la forme d’une douleur intense
dans l’estomac et le dos.
• fièvre, souvent accompagnée d’autres signes d’infection dus à une diminution du nombre de
certains globules blancs
• crise cardiaque (les symptômes incluent : sensation soudaine d’accélération du rythme
cardiaque, douleur dans la poitrine, essoufflement)
• modifications des paramètres sanguins :
- diminution du nombre de globules rouges (les symptômes incluent : faiblesse,
étourdissements, fatigue)
- diminution du nombre de plaquettes sanguines (les symptômes incluent : tendance accrue
aux saignements ou aux bleus)
- diminution du nombre de certains globules blancs, appelés neutrophiles (les symptômes
incluent : tendance accrue aux infections)
- augmentation du taux d’une protéine sérique appelée lipase
• un trouble du rythme cardiaque, anomalie du pouls
• insuffisance cardiaque (les symptômes incluent : faiblesse, fatigue, jambes gonflées)
• sensation désagréable de pression, de plénitude, de serrement ou de douleur au milieu de la
poitrine (angine de poitrine) et douleur dans la poitrine sans rapport avec le cœur
• augmentation de la pression artérielle
• rétrécissement des artères dans le cerveau
• problèmes des vaisseaux sanguins du muscle cardiaque
• infection du sang
• zone enflée ou rouge sur la peau accompagnée d’une sensation de chaleur et d’une sensibilité
(cellulite)
• déshydratation
• difficultés respiratoires
• liquide dans le thorax (peut entraîner des difficultés à respirer)
• diarrhée
• caillot sanguin dans une veine profonde, obstruction veineuse soudaine, caillot sanguin dans un
vaisseau du poumon (les symptômes incluent : bouffées de chaleur, rougissement ou rougeur du
visage, difficultés respiratoires)
• accident vasculaire cérébral (les symptômes incluent : difficultés à parler ou bouger,
somnolence, migraine, sensations anormales)
• troubles de la circulation sanguine (les symptômes incluent : douleur dans les jambes ou les
bras, froideur des extrémités des membres)
• caillot sanguin dans les principales artères qui alimentent la tête ou le cou (carotide)
• constipation
• diminution du taux de sodium dans le sang
• tendance accrue aux saignements ou aux bleus
Les autres effets indésirables possibles pouvant survenir aux fréquences suivantes sont :
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 utilisateur sur 10) :
• infection des voies respiratoires hautes (peut entraîner des difficultés respiratoires)
• diminution de l’appétit
• insomnie
• maux de tête, étourdissements
• toux
• diarrhée, vomissement, nausée
• augmentation du taux sanguin de plusieurs enzymes du foie, appelées :
- alanine aminotransférase
- aspartate aminotransférase
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• éruption cutanée transitoire, sécheresse cutanée, démangeaisons
• douleur dans les os, les articulations, les muscles, le dos, les bras ou les jambes, spasmes
musculaires
• fatigue, accumulation de liquide dans les bras et/ou les jambes, fièvre, douleur
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 utilisateur sur 10) :
• inflammation des follicules pileux, zone enflée et rouge sur la peau ou sous la peau
accompagnée d’une sensation de chaleur et d’une sensibilité
• baisse de l’activité de la glande thyroïde
• rétention de liquide
• diminution des taux sanguins de calcium, de phosphate ou de potassium
• augmentation du taux de sucre ou d’acide urique dans le sang, taux sanguin de triglycérides
(lipides) élevé
• perte de poids
• mini AVC
• trouble nerveux dans les bras et/ou les jambes (qui cause souvent un engourdissement et des
douleurs dans les mains et les pieds)
• léthargie, migraine
• augmentation ou réduction de la sensation ou du sens du toucher, sensations anormales telles
que picotements, fourmillements et démangeaisons
• vue trouble, sécheresse oculaire, infection oculaire, troubles visuels
• gonflement des tissus de la paupière ou autour des yeux, causé par un excès de liquide
• palpitations
• douleur à la marche ou à l’effort dans une ou dans les deux jambes, disparaissant après quelques
minutes de repos
• bouffées de chaleur, rougissement du visage
• saignement de nez, difficulté à produire des sons vocaux, hypertension dans les poumons
• augmentation du taux sanguin d‘enzymes du foie et du pancréas :
- amylase
- phosphatase alcaline
- gamma-glutamyltransférase
• brûlures d’estomac provoquées par le reflux des sucs gastriques, une inflammation dans la
bouche, un gonflement de l’abdomen ou une gêne abdominale ou une indigestion, une
sécheresse buccale
• hémorragie gastrique (les symptômes incluent : douleurs gastriques, vomissements de sang)
• augmentation du taux sanguin de bilirubine (substance de dégradation jaune du pigment
sanguin) (les symptômes incluent : urines foncées)
• douleur dans le squelette ou le cou
• éruption cutanée transitoire, desquamation de la peau, épaississement anormal de la peau,
rougeur, bleus, douleur cutanée, changement de couleur de la peau, chute de cheveux
• gonflement des tissus du visage provoqué par un excès de liquide
• sueurs nocturnes, transpiration plus abondante
• inaptitude à obtenir ou à prolonger une érection
• frissons, symptômes pseudo-grippaux
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 utilisateur sur 100) :
• troubles du métabolisme causés par les produits de dégradation des cellules cancéreuses
mourantes
• hémorragie cérébrale
• obstruction des vaisseaux sanguins de l’œil
• problèmes cardiaques, douleur dans la poitrine du côté gauche, dysfonctionnement de la cavité
cardiaque gauche
• rétrécissement des vaisseaux sanguins, mauvaise circulation sanguine, augmentation soudaine
de la tension artérielle
• sténose de l’artère rénale (rétrécissement des vaisseaux sanguins d’un ou des deux reins)
• problèmes circulatoires dans la rate
• lésions hépatiques, jaunisse (les symptômes incluent : coloration jaune de la peau et des yeux)
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• maux de tête, confusion, convulsions et perte de la vision, qui peuvent représenter les
symptômes d’une atteinte du cerveau connue sous le nom de syndrome d'encéphalopathie
postérieure réversible (SEPR).
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 utilisateur sur 1 000) :
• Grosseurs rouges douloureuses, douleurs cutanées, rougissement cutané (inflammation des
tissus graisseux sous la peau)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
• réapparition (réactivation) de l’hépatite B si vous avez déjà été eu une hépatite B dans le passé
(infection hépatique)
• éruptions cutanées associées à des cloques ou une desquamation sur tout le corps,
s’accompagnant de fatigue. Si vous remarquez ces symptômes, signalez-le immédiatement à
votre médecin.
• élargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi
d’un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Iclusig
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon et
l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
À conserver dans le récipient d’origine à l’abri de la lumière.
Le flacon contient une capsule scellée en plastique, qui renferme un tamis moléculaire servant de
déshydratant. Conserver la capsule dans le flacon. Ne pas avaler la capsule de déshydratant.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Iclusig
• La substance active est le ponatinib.
Chaque comprimé pelliculé à 15 mg contient 15 mg de ponatinib (sous la forme de chlorhydrate
de ponatinib).
Chaque comprimé pelliculé à 30 mg contient 30 mg de ponatinib (sous la forme de chlorhydrate
de ponatinib).
Chaque comprimé pelliculé à 45 mg contient 45 mg de ponatinib (sous la forme de chlorhydrate
de ponatinib).
• Les autres composants sont le lactose monohydraté, la cellulose microcristalline, le
carboxyméthylamidon sodique, la silice (colloïdale anhydre), le stéarate de magnésium, le talc,
le macrogol 4000, le poly(alcool vinylique) et le dioxyde de titane (E171). Voir rubrique 2
« Iclusig contient du lactose ».
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Comment se présente Iclusig et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés Iclusig sont blancs, ronds et arrondis sur la face supérieure et la face
inférieure.
Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés, ont un diamètre d’environ 6 mm et ils portent l’inscription
« A5 » sur une face.
Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés, ont un diamètre d’environ 8 mm et ils portent l’inscription
« C7 » sur une face.
Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés, ont un diamètre d’environ 9 mm et ils portent l’inscription
« AP4 » sur une face.
Iclusig est disponible dans des flacons en matière plastique contenant chacun une capsule qui renferme
un tamis moléculaire servant de déshydratant. Les flacons sont conditionnés dans une boîte en carton.
Les flacons d’Iclusig 15 mg contiennent 30, 60 ou 180 comprimés pelliculés.
Les flacons d’Iclusig 30 mg contiennent 30 comprimés pelliculés.
Les flacons d’Iclusig 45 mg contiennent 30 ou 90 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
Incyte Biosciences Distribution B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Pays-Bas
Fabricant
Incyte Biosciences Distribution B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Pays-Bas
Tjoapack Netherlands B.V.
Nieuwe Donk 9
4879 AC Etten-Leur
Pays-Bas
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Il existe aussi des liens vers d’autres sites concernant les maladies rares et leur traitement.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments.
