1
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Siklos 100 mg comprimé pelliculé sécable.
Siklos 1 000 mg comprimé pelliculé sécable.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Siklos 100 mg comprimé pelliculé sécable
Chaque comprimé contient 100 mg d'hydroxycarbamide.
Siklos 1 000 mg comprimé pelliculé sécable
Chaque comprimé contient 1 000 mg d’hydroxycarbamide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Siklos 100 mg comprimé pelliculé sécable
Comprimé pelliculé blanc, de forme oblongue, marqué par une entaille sur chaque face.
Le comprimé peut être divisé en deux parties égales. Chaque demi-comprimé est gravé d’un « H » sur
une face.
Siklos 1 000 mg comprimé pelliculé sécable
Comprimé pelliculé blanc, de forme oblongue, marqué par trois entailles sur chaque face.
Le comprimé peut être divisé en quatre parties égales. Chaque quart de comprimé est gravé d’un « T »
sur une face.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Siklos est indiqué dans la prévention des crises vaso-occlusives douloureuses récurrentes y compris
celle du syndrome thoracique aigu chez l’adulte, l’adolescent et l'enfant âgé de plus de 2 ans souffrant
de drépanocytose symptomatique (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement par Siklos doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge des
patients atteints de drépanocytose.
Posologie
Adulte, adolescent et enfant de plus de 2 ans
La posologie doit être basée sur le poids corporel du patient.
La dose initiale d'hydroxycarbamide est de 15 mg/kg et la dose habituelle est comprise entre 15 et
30 mg/kg par jour.
La dose de Siklos doit être maintenue aussi longtemps que le patient présente une réponse, clinique ou
hématologique, au traitement (par ex. augmentation de l'hémoglobine F (HbF), du volume globulaire
moyen (VGM), diminution de la numération des neutrophiles).
3
En cas de non-réponse (réapparition des crises ou absence de réduction de la fréquence des crises), la
dose quotidienne peut être augmentée par palier de 2,5 à 5 mg/kg par jour en utilisant la formulation la
mieux adaptée.
Dans des circonstances exceptionnelles, une dose maximale de 35 mg/kg par jour peut être justifiée
sous étroite surveillance hématologique (voir rubrique 4.4).
Si le patient ne présente pas de réponse à la dose maximale d'hydroxycarbamide (35 mg/kg/jour) reçue
pendant trois à six mois, un arrêt définitif du traitement par Siklos devrait être envisagé.
Si les numérations globulaires atteignent des valeurs traduisant un effet toxique, le traitement par
Siklos doit être temporairement arrêté jusqu'à la normalisation des numérations sanguines. Une
normalisation hématologique apparaît habituellement en deux semaines. Le traitement peut alors être
réintroduit à dose réduite. La dose de Siklos peut ensuite être à nouveau augmentée sous étroite
surveillance hématologique. Un traitement à une dose entraînant une toxicité hématologique ne doit
pas être tenté plus de deux fois.
Une toxicité peut se caractériser par les résultats suivants aux analyses sanguines :
Neutrophiles < 1 500/mm
3
Plaquettes < 80 000/mm
3
Hémoglobine < 4,5 g/dL
Réticulocytes < 80 000/mm
3
si la concentration en hémoglobine est < 9 g/dL
Il existe des données sur le traitement continu à long terme par hydroxycarbamide chez des enfants et
des adolescents atteints de drépanocytose ; la durée du suivi était de 12 ans chez les enfants et les
adolescents et, de plus de 13 ans chez l'adulte. Actuellement, on ignore pendant combien de temps il
faut traiter les patients par Siklos. La durée du traitement est sous la responsabilité du médecin
prescripteur et doit reposer sur l'état clinique et hématologique de chaque patient.
Populations spéciales
Enfants de moins de 2 ans
La sécurité et l’efficacité de l’hydroxycarbamide chez les enfants de la naissance à 2 ans n’ont pas
encore été établies. Des données limitées suggèrent que 20 mg/kg/jour réduisent les épisodes
douloureux et sont sans danger chez les enfants de moins de 2 ans, mais la sécurité d’un traitement à
long terme reste a établir. Par conséquent, aucune recommandation sur la posologie ne peut être
donnée.
Insuffisance rénale
Comme l'excrétion rénale est la principale voie d'élimination, une réduction de la dose de Siklos doit
être envisagée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez les patients présentant une
clairance de la créatinine ≤ 60 mL/min, la dose initiale de Siklos doit être diminuée de 50 %. Une
étroite surveillance hématologique est conseillée chez ces patients. Siklos ne doit pas être administré
chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min)
(voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Il n'existe aucune donnée justifiant le recours à des ajustements posologiques spécifiques chez les
patients atteints d'insuffisance hépatique. Une étroite surveillance hématologique est néanmoins
conseillée chez ces patients. Pour des raisons de sécurité, Siklos est contre-indiqué chez les patients
atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Mode d'administration
En fonction de la dose individuelle prescrite, le comprimé entier ou la moitié ou le quart de comprimé
doit être pris une fois par jour, de préférence le matin avant le petit-déjeuner, si nécessaire avec un
verre d'eau ou une très petite quantité d'aliments.
4
Pour les patients n’étant pas en mesure d’avaler les comprimés, il est possible de les désagréger
immédiatement avant leur prise, dans une petite cuillère contenant un peu d’eau. On pourra y
ajouter du sirop ou mélanger le tout à de la nourriture pour masquer une éventuelle amertume.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients du médicament.
Insuffisance hépatique sévère (classification de Child-Pugh C).
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min).
Signes toxiques de myélosuppression décrits dans la rubrique 4.2.
Allaitement (voir rubrique 4.6.).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Myélosuppression
Le traitement par Siklos nécessite une étroite surveillance clinique. L'état hématologique du patient
ainsi que les fonctions rénale et hépatique doivent être évaluées avant le traitement et régulièrement
pendant le traitement. Pendant le traitement par Siklos, les numérations sanguines doivent être
réalisées une fois par mois au début du traitement (par exemple pendant les deux premiers mois) et en
cas de dose quotidienne d'hydroxycarbamide allant jusqu'à 35 mg/kg de poids corporel. Les patients
stables aux plus faibles doses doivent être surveillés tous les 2 mois.
Le traitement par Siklos doit être arrêté en cas d'effet myélosuppressif marqué. Une neutropénie est
généralement la première et la plus fréquente de ces manifestations hématologiques. Une
thrombopénie et une anémie sont moins fréquentes et sont rarement observées en l'absence de
neutropénie antérieure. La récupération de la myélosuppression est habituellement rapide en cas
d'interruption du traitement. Le traitement par Siklos peut ensuite être réintroduit à une dose plus
faible (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale et hépatique
Siklos doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée
(voir rubrique 4.2).
, Siklos doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère
ou modérée en raison de données encore peu nombreuses dans ces populations (voir rubrique 4.2).
Ulcères de jambe et vascularites cutanées toxiques
Chez les patients présentant des ulcères de jambe, Siklos doit être utilisé avec prudence. Les ulcères de
jambe sont une complication fréquente de la drépanocytose, mais ont également été rapportés chez les
patients traités par hydroxycarbamide. Des vascularites cutanées toxiques, y compris ulcérations et
gangrène d'origine vascularitique, sont apparues chez des patients atteints d'affections
myéloprolifératives au cours de leur traitement par hydroxycarbamide. Ces vascularites toxiques ont
été rapportées le plus souvent chez des patients ayant bénéficié d'un traitement par interféron dans le
passé ou en cours de traitement par ce médicament .Comme des conséquences cliniques
potentiellement sévères des ulcères ayant pour origine une vascularite cutanée ont été rapportées chez
les patients atteints d'une affection myéloproliférative, le traitement par hydroxycarbamide doit être
arrêté et/ou sa dose réduite si des ulcères secondaires à une vascularite cutanée se développent. Dans
de rares cas, les ulcères sont dus à une vascularite leucocytoclastique.
Macrocytose
L'hydroxycarbamide entraîne une macrocytose, qui peut masquer le développement fortuit d'un déficit
en acide folique et en vitamine B
12
. Une administration prophylactique d'acide folique est
recommandée.
5
Carcinogénicité
L'hydroxycarbamide est incontestablement génotoxique sur une large gamme de systèmes testés.
L'hydroxycarbamide est supposé être carcinogène pour les différentes espèces. Une leucémie
secondaire a été rapportée chez les patients recevant de l'hydroxycarbamide à long terme pour des
affections myéloprolifératives. On ignore si cet effet leucémogène est secondaire à
l'hydroxycarbamide ou associé à la maladie du patient. Un cancer de la peau a également été rapporté
chez les patients recevant de l'hydroxycarbamide à long terme.
Administration et surveillance
Les patients et/ou les parents ou la personne légalement responsable doivent être capables de suivre les
instructions relatives à l'administration de ce médicament, à la surveillance et aux soins.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d'interaction particulière n'a été réalisée avec l'hydroxycarbamide.
Une hépatotoxicité et une pancréatite potentiellement fatales ainsi qu'une neuropathie périphérique
sévère ont été rapportées chez des patients infectés par le virus VIH ayant reçu de l'hydroxycarbamide
en association avec des antirétroviraux de première génération, en particulier la didanosine associée à
la stavudine. Les patients traités par hydroxycarbamide en association avec la didanosine, la stavudine
et de l'indinavir ont présenté une diminution médiane des cellules CD4 d'environ 100/mm
3
.
L'utilisation concomitante d'hydroxycarbamide avec d'autres médicaments myélosuppresseurs ou une
radiothérapie peut majorer la dépression médullaire, les troubles gastro-intestinaux ou la mucite. Un
érythème secondaire à une radiothérapie peut être aggravé par l'hydroxycarbamide.
L'utilisation concomitante d'hydroxycarbamide avec un vaccin à virus vivant peut potentialiser la
réplication du virus vaccinal et/ou augmenter la réaction indésirable au virus vaccinal car les
mécanismes de défense normaux peuvent être supprimés par le traitement par hydroxycarbamide. Une
vaccination avec un vaccin vivant chez un patient traité par hydroxycarbamide peut entraîner des
infections sévères. En général, la réponse vaccinale du patient en terme d'anticorps développés peut
être diminuée. Le traitement par Siklos et l'immunisation concomitante aux vaccins à virus vivant ne
doivent être réalisés que si les bénéfices sont nettement supérieurs aux risques potentiels.
Interférence avec les systèmes de surveillance continue du glucose
L'hydroxycarbamide peut faussement élever les résultats de glucose du capteur de certains systèmes de
surveillance continue de la glycémie et peut entraîner une hypoglycémie si l'on se fie aux résultats de
glucose du capteur pour doser l'insuline.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes.
Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’il est déconseillé d’être enceinte pendant le
traitement par hydroxycarbamide et qu’il faut prévenir immédiatement le médecin traitant en cas de
survenue d’une grossesse.
L'utilisation d'une contraception efficace est fortement recommandée chez les femmes en âge de
procréer.
Les patients hommes et femmes traités par hydroxycarbamide souhaitant avoir un enfant doivent, dans
la mesure du possible, arrêter le traitement 3 à 6 mois avant la grossesse. Le rapport bénéfice-risque
doit être évalué au cas par cas en tenant compte du risque du traitement par hydroxycarbamide par
rapport au passage à un programme de transfusions sanguines.
Grossesse
Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3).
Les patientes traitées par hydroxycarbamide doivent être informées des risques pour le fœtus.
6
Il existe des données limitées sur l'utilisation de l’hydroxycarbamide chez la femme enceinte. Siklos
n’est pas recommandé pendant la grossesse.
La patiente doit être informée qu’elle doit immédiatement contacter un médecin en cas de suspicion de
grossesse.
Allaitement
L'hydroxycarbamide est excrété dans le lait maternel. En raison du risque de réactions indésirables
sévères pour le nourrisson, l'allaitement doit être arrêté pendant la prise de Siklos.
Fertilité
La fertilité des hommes peut être affectée pendant le traitement. Des cas très fréquents d’oligospermie
et d’azoospermie réversibles ont été observés chez l'homme même si ces anomalies peuvent être
également liées à la maladie sous-jacente. Une altération de la fertilité a été observée chez les rats
males (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Siklos a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est
conseillé aux patients de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines s'ils ressentent des vertiges
lorsqu'ils prennent Siklos.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Le profil de tolérance de l'hydroxycarbamide dans la drépanocytose a été établi à partir d’essais
cliniques et a été confirmé par des études de cohorte à long terme ayant inclus jusqu’à 1 903 adultes et
enfants de plus de 2 ans.
La réaction indésirable la plus fréquente est une myélosuppression s'accompagnant d'une neutropénie
comme manifestation la plus courante. La myélosuppression est un effet toxique dose-limitant de
l'hydroxycarbamide. Lorsque la dose maximale tolérée n'est pas atteinte, une myélotoxicité transitoire
apparaît chez moins de 10 % des patients, alors qu'à la dose maximale tolérée, plus de 50 % des
patients peuvent présenter une myélosuppression réversible. Ces réactions indésirables sont attendues
en raison de la pharmacologie de l'hydroxycarbamide. Un ajustement posologique progressif peut
permettre de diminuer ces effets (voir rubrique 4.2).
Les données cliniques obtenues chez les patients atteints de drépanocytose n'ont pas révélé de
réactions indésirables de l'hydroxycarbamide sur les fonctions hépatique et rénale.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous en fonction du système organique atteint et de la
fréquence absolue. Les fréquences sont définies en termes de très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100,
< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité :
7
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées :
Fréquence
indéterminée :
Leucémie et cancers de la peau chez les patients âgés
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquent :
Myélosuppression
1
y compris neutropénie (< 1,5 x 10
9
/L), réticulopénie
(< 80 x 10
9
/L), macrocytose
2
Fréquent :
Thrombopénie (< 80 x 10
9
/L), anémie (hémoglobine < 4,5 g/dL)
3
Affections du système nerveux :
Fréquent :
Céphalées
Peu fréquent :
Vertiges
Affections vasculaires :
Fréquence
indéterminée :
Hémorragies
Affections gastro-intestinales :
Peu fréquent :
Nausées
Fréquence
indéterminée :
Troubles gastro-intestinaux, vomissements, ulcère gastro-intestinal,
hypomagnésémie sévère
Affections hépatobiliaires :
Rare :
Elévation des enzymes hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent :
Réactions cutanées (par exemple pigmentation buccale, unguéale et cutanée)
et mucite buccale.
Peu fréquent :
Erythème, mélanonychie, alopécie
Rare :
Ulcères de jambe
Très rare :
Lupus érythémateux cutané et systémique
Fréquence
indéterminée :
Sécheresse cutanée
Affections des organes de reproduction et du sein :
Très fréquent :
Oligospermie, azoospermie
4
Fréquence
indéterminée :
Aménorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquence
indéterminée :
Fièvre
Investigations :
Fréquence
indéterminée :
Prise de poids
5
1
Une normalisation hématologique apparaît habituellement dans les deux semaines qui suivent l'arrêt
de l'hydroxycarbamide.
2
La macrocytose provoquée par l'hydroxycarbamide ne dépend pas de la vitamine B
12
ou de l'acide
folique.
3
Principalement due à une infection par Parvovirus, à une séquestration splénique ou hépatique ou à
une insuffisance rénale.
4
L'oligospermie et l'azoospermie sont en général réversibles, mais doivent être prises en compte en cas
de désir de paternité (voir rubrique 5.3). Ces affections sont également liées à la maladie sous-
jacente.
5
Qui peuvent être une conséquence de l'amélioration de l'état général.
Population pédiatrique
La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants sont généralement similaires
à ceux des adultes. Les données de pharmacovigilance d’une étude observationnelle avec Siklos
®
(Escort HU) sur un grand nombre de patients (n = 1 906) atteints de drépanocytose montrent que les
patients âgés de 2 à 10 ans présentaient un risque plus élevé de neutropénie et un risque plus faible de
sécheresse cutanée, d’alopécie, de céphalées et d’anémie. Les patients âgés de 10 à 18 ans présentaient
8
un risque plus faible de sécheresse cutanée, d’ulcère cutané, d’alopécie, de prise de poids et d’anémie
par rapport aux patients adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Une toxicité aiguë muco-cutanée a été rapportée chez les patients traités par hydroxycarbamide à des
doses plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique. Des douleurs, un érythème violacé, un œdème
des paumes et des plantes de pied suivi d'une desquamation des mains et des pieds, une
hyperpigmentation généralisée sévère de la peau et une stomatite ont été observés.
Chez les patients atteints de drépanocytose, une myélosuppression sévère a été rapportée dans des cas
isolés de surdosage en hydroxycarbamide administrée entre 2 et 10 fois la dose prescrite (jusqu’à 8,57
fois la dose maximale recommandée de 35 mg/kg/jour). Il est recommandé de surveiller les
numérations sanguines pendant plusieurs semaines après le surdosage car la récupération peut être
retardée.
Le traitement du surdosage repose sur un lavage gastrique suivi d'un traitement symptomatique et d'un
contrôle de la fonction médullaire.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique, Autres antinéoplasiques, Code ATC : L01XX05.
Mécanisme d’action
Tous les mécanismes d'action de l'hydroxycarbamide ne sont pas parfaitement compris. Un des
mécanismes d'action est l'augmentation des concentrations d'hémoglobine fœtale (HbF) chez les
patients atteints de drépanocytose. L'hémoglobine fœtale (HbF) interfère avec la polymérisation de
l'HbS et empêche ainsi la falciformation du globule rouge, ce qui diminue alors la vaso-occlusion et
l’hémolyse. Dans toutes les études cliniques, il existait, après traitement par hydroxycarbamide, une
augmentation significative de l'HbF par rapport à la valeur initiale. L’élévation de HbF augmente
également la survie des globules rouges et le taux d'hémoglobine totale et réduit ainsi l'anémie chez
ces patients.
Il a été montré que l'hydroxycarbamide s'accompagnait de la formation de monoxyde d’azote. Ceci
suggère que le monoxyde d’azote stimule la production de guanosine monophosphatase cyclique
(GMPc) qui active alors une protéine kinase et augmente la production d'HbF. Parmi les autres effets
pharmacologiques de l'hydroxycarbamide susceptibles de contribuer à ses effets bénéfiques dans la
drépanocytose, on compte une diminution des neutrophiles, une augmentation de la teneur en eau des
hématies, une augmentation de la déformabilité des drépanocytes et une altération de l'adhésion des
globules rouges à l'endothélium.
En outre, l'hydroxycarbamide entraîne une inhibition immédiate de la synthèse de l'ADN en agissant
en tant qu'inhibiteur de la ribonucléotide réductase, sans interférer avec la synthèse de l'acide
ribonucléique ou celle des protéines.
Effets pharmacodynamiques
Outre la corrélation inconstante entre la réduction de la fréquence des crises et l'augmentation de
l'HbF, l'effet cytoréducteur de l'hydroxycarbamide, en particulier la diminution des neutrophiles,
9
représentait le facteur ayant la plus forte corrélation avec la réduction de la fréquence des crises.
Efficacité et sécurité cliniques
Dans presque toutes les études cliniques portant sur la drépanocytose, l'hydroxycarbamide a réduit de
40 à 80 % la fréquence des épisodes vaso-occlusifs chez l'enfant et l'adulte. La même diminution a été
observée pour le nombre d'admissions à l'hôpital et le nombre de jours d'hospitalisation dans les
groupes traités. La fréquence annuelle des syndromes thoraciques aigus a également été réduite de 25
à 68 % sous hydroxycarbamide dans plusieurs études. Dans la drépanocytose, le syndrome thoracique
aigu est une complication fréquente qui menace le pronostic vital et qui se caractérise par une douleur
thoracique ou une fièvre ou une dyspnée qui s'accompagne d'un infiltrat récent sur les radiographies du
thorax.
Un bénéfice clinique prolongé a été démontré chez les patients restant sous traitement par
hydroxycarbamide pendant plus de 8 ans.
Chez 1 906 patients inclus dans l'étude de cohorte ESCORT HU, une augmentation significative du
taux d'Hb (+1,4 g/dL et 1,5 g/dL) et du pourcentage d'HbF (+14,65 % et 15 %) ont été observées après
douze et vingt-quatre mois de traitement par hydroxycarbamide par rapport aux valeurs initiales.
Parallèlement, après un an de traitement, il existait une réduction significative du nombre de crises
douloureuses d'une durée supérieure à 48 heures (-40 % chez les enfants et -50 % chez les adultes),
des épisodes de syndrome thoracique aigu (-68 % chez les enfants et -57 % chez les adultes) et des
hospitalisations (-44 % chez les enfants et -45 % chez les adultes) et le pourcentage de patients
nécessitant une transfusion sanguine a diminué de 50 %. Dans l'étude ESCORT-HU, le profil de
tolérance de l'hydroxycarbamide observé chez les adultes et les enfants correspondait aux données
publiées précédemment et ne présentait aucun nouveau risque (Montalembert 2021).
Population pédiatrique
Dans l'essai NOHARM (Opoka 2017), des enfants ayant un âge moyen de 2,2 ans (de 1 à 3,99 ans) ont
été randomisés de manière à recevoir soit l'hydroxycarbamide (n = 104) soit un placebo (n = 104). Le
traitement a été administré une fois par jour à raison de 20 ± 2,5 mg/kg pendant 12 mois. Le critère
composite clinique lié à la drépanocytose (regroupant crise douloureuse vaso-occlusive, dactylite,
syndrome thoracique aigu, séquestration splénique ou transfusion sanguine) était moins fréquent avec
l’hydroxycarbamide (45 %) qu'avec le placebo (69 %, p = 0,001). Le risque d'augmentation des
infections chez les enfants atteints de neutropénie d’origine médicamenteuse était rare dans l'étude
NOHARM et ne présentait pas de différence entre le traitement par hydroxycarbamide ou placebo.
À la fin de l'essai NOHARM, des enfants ont été recrutés dans l'essai d’extension NOHARM (John
2020) et répartis par randomisation dans des proportions de 1:1 pour recevoir l'hydroxycarbamide soit
à une dose standard fixe (moyenne [± écart-type], 20 ± 5 mg par kilogramme par jour), soit en
escalade de dose jusqu'à la dose maximale tolérée. 187 enfants ont été répartis par randomisation : 94
(âge 4,6 ± 1,0) dans le groupe à dose fixe (19,2 ± 1,8 mg/kg/j) et 93 (âge 4,8 ± 0,9) dans le groupe
avec escalade de dose (29,5 ± 3,6 mg/kg/j). Après 18 mois, une augmentation du taux d'Hb
(+0,3 g/dL) et du % d’HbF (+8 %) a été constatée dans le groupe avec escalade de dose.
Les événements indésirables cliniques de tout grade étaient plus fréquents dans le groupe à dose fixe,
y compris tous les événements liés à la drépanocytose (245 vs. 105) et les événements spécifiques :
crise douloureuse vaso-occlusive (200 vs. 86) et syndrome thoracique aigu ou pneumonie (30 vs. 8).
Le nombre d'interventions médicales majeures était également plus faible dans le groupe avec escalade
de dose que dans le groupe à dose fixe, tant pour les transfusions (34 vs. 116) que pour les
hospitalisations (19 vs. 90).
Chez des jeunes enfants atteints de drépanocytose SS/Sb0, âgés de 9 à 23 mois, une diminution des
épisodes douloureux (-52 %, 177 vs. 375 événements), de dactylites (-80 %, 24 vs. 123), de syndrome
thoracique aigu (8 vs. 27) et d'hospitalisations (-28 %, 232 vs. 324) a été rapportée respectivement
avec l'hydroxycarbamide (n = 96) par rapport au placebo (n = 97) dans l'étude randomisée contrôlée
Baby Hug. Chez 25 patients traités pendant 1 an dans l'étude non contrôlée ESCORT HU, il a été
observé, une réduction des crises vaso-occlusives (-42 %) et des hospitalisations (-55 %) par rapport à
l’année précédant l’inclusion (n = 25).
Le rapport bénéfice/risque et la tolérance à long terme restent à établir dans cette population.
10
Dans l’étude de cohorte non contrôlée ESCORT HU, un sous-ensemble de 27 patients pédiatriques
atteints d’anémie chronique sévère avec des taux d’hémoglobine initiaux inférieurs à 7 g/dL ont été
traités par Siklos pendant 12 mois. Parmi ceux-ci, seulement 6 patients (22 %) avaient des taux
inférieurs à 7 g/dL 12 mois après le début du traitement. Bien qu’une majorité de patients (56 %) ait
présenté une augmentation égale ou supérieure à 1 g/dL par rapport à la valeur initiale, en raison d’une
proportion importante de données manquantes, d’une régression vers la moyenne et d’un effet des
transfusions qui ne pouvait être exclu, aucune conclusion robuste sur l’efficacité ne peut être faite à
partir de cette étude non contrôlée.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale à une dose de 20 mg/kg, l'hydroxycarbamide est rapidement absorbé et
atteint des pics de concentration plasmatiques de 30 mg/L environ respectivement après 0,75 h et 1,2 h
chez les enfants et les adultes atteints de drépanocytose. L'exposition totale jusqu'à 24 h après
l'administration est de 124 mg.h/L chez les enfants et les adolescents et de 135 mg.h/L chez les
adultes. La biodisponibilité orale de l'hydroxycarbamide est quasi-totale d'après des analyses
effectuées dans des indications autres que la drépanocytose.
Distribution
L'hydroxycarbamide se distribue rapidement dans l'organisme humain, passe dans le liquide céphalo-
rachidien, apparaît dans le liquide péritonéal et les ascites et se concentre dans les leucocytes et les
hématies. Le volume de distribution estimé de l'hydroxycarbamide se rapproche du volume du
compartiment hydrique corporel total. Le volume de distribution à l'état d'équilibre, après ajustement
en fonction de la biodisponibilité, est de 0,57 L/kg chez les patients atteints de drépanocytose (soit
approximativement 72 L chez l'enfant et 90 L chez l'adulte). L'importance de la liaison de
l'hydroxycarbamide aux protéines est inconnue.
Biotransformation
Les voies de biotransformation ainsi que les métabolites ne sont pas totalement identifiés. L'urée
représente un métabolite de l'hydroxycarbamide.
L'hydroxycarbamide à 30, 100 et 300 µM n'est pas métabolisé in vitro par le cytochrome P450s des
microsomes hépatiques humains. Aux concentrations comprises entre 10 et 300 µM,
l'hydroxycarbamide ne stimule pas l'activité ATPase in vitro de la glycoprotéine P recombinante
humaine (GPP), ce qui indique que l'hydroxycarbamide n'est pas un substrat de la GPP.
Aucune interaction n'est donc attendue en cas d'administration concomitante avec des substances qui
sont des substrats des cytochromes P450 ou de la glycoprotéine P.
Elimination
Une étude d’'administration répétée menée chez des adultes atteints de drépanocytose a permis de
détecter environ 60 % de la dose d'hydroxycarbamide dans les urines à l'état d'équilibre. Chez l'adulte,
la clairance totale ajustée en fonction de la biodisponibilité était de 9,89 L/h (0,16 L/h/kg) dont
respectivement 5,64 et 4,25 L/h pour la clairance rénale et non-rénale. Chez l'enfant, la valeur
correspondante de la clairance était de 7,25 L/h (0,20 L/h/kg) avec des valeurs égales à 2,91 et
4,34 L/h pour les voies rénale et non rénale.
Chez les adultes atteints de drépanocytose, l'excrétion urinaire moyenne cumulée de
l'hydroxycarbamide représentait, après 8 heures, 62 % de la dose administrée et était supérieure à celle
de patients atteints de cancer (35 – 40 %). Chez les patients atteints de drépanocytose,
l'hydroxycarbamide avait une demi-vie d'élimination d'environ six à sept heures, ce qui est supérieure
aux demi-vies rapportées dans d'autres indications.
Patients âgés, sexe et race
Aucune information n'est disponible sur les différences pharmacocinétiques dues à l'âge (sauf pour les
enfants), le sexe et la race.
Patients pédiatriques
11
Chez les enfants et adultes atteints de drépanocytose, l'exposition systémique à l'hydroxycarbamide à
l'état d'équilibre était similaire d'après les moyennes des aires sous la courbe temps-concentration. Les
concentrations plasmatiques maximales et le volume de distribution apparent en fonction du poids
corporel étaient comparables entre les groupes d'âge différent. Le temps nécessaire pour atteindre la
concentration plasmatique maximale et le pourcentage de la dose excrétée dans les urines étaient
augmentés chez les enfants par rapport aux adultes.
Chez les enfants, la demi-vie était légèrement plus longue et la clairance totale en fonction du poids
corporel légèrement plus élevée que chez les adultes (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Comme l'excrétion rénale est une voie d'élimination, il faut envisager une diminution de la dose de
Siklos chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Une étude ouverte portant sur une administration
unique d'hydroxycarbamide chez des patients adultes atteints de drépanocytose (Yan JH et al, 2005) a
évalué l'influence de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'hydroxycarbamide. Des patients
présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ClCr > 80 mL/min), une
insuffisance rénale légère (ClCr 60 - 80 mL/min), modérée (ClCr 30 - < 60 mL/min) ou sévère (<
30 mL/min) ont reçu une administration unique d'hydroxycarbamide, à une dose de 15 mg/kg de poids
corporel en utilisant des gélules de 200 mg, 300 mg ou 400 mg. Chez les patients ayant une ClCr
inférieure à 60 mL/min ou ceux présentant une néphropathie au stade terminal, l'exposition moyenne à
l'hydroxycarbamide était supérieure de 64 % environ à celle des patients présentant une fonction
rénale normale. Une autre étude a montré que les patients présentant une ClCr < 60 mL/min avaient
une surface sous la courbe supérieure d'environ 51 % à celle des patients ayant une ClCr ≥ 60 mL/min.
Ceci suggère qu'une réduction de 50 % de la dose d'hydroxycarbamide peut se révéler appropriée chez
les patients ayant une ClCr < 60 mL/min. Une hémodialyse a réduit de 33 % l'exposition à
l'hydroxycarbamide (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Une étroite surveillance des paramètres hématologiques est recommandée chez ces patients.
Insuffisance hépatique
Il n'existe aucune donnée justifiant des recommandations spécifiques d'ajustement posologique chez
les patients atteints d'insuffisance hépatique. Néanmoins, pour des raisons de sécurité, Siklos est
contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Une étroite
surveillance des paramètres hématologiques est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance
hépatique.
5.3 Données de sécurité précliniques
Dans les études de toxicité préclinique, les effets les plus fréquemment constatés étaient une
dépression médullaire, une atrophie lymphoïde et des lésions dégénératives de l'épithélium du colon et
de l'intestin grêle. Des effets cardiovasculaires et des anomalies hématologiques ont été observés chez
certaines espèces. Chez le rat, il est également apparu une atrophie testiculaire accompagnée d'une
diminution de la spermatogenèse alors qu'une azoospermie réversible a été notée chez le chien.
L'hydroxycarbamide est incontestablement génotoxique sur une large gamme de tests.
Même si des études conventionnelles à long terme destinées à évaluer le potentiel carcinogène de
l'hydroxycarbamide n'ont pas été réalisées, l'hydroxycarbamide est supposé être carcinogène pour
différentes espèces.
L'hydroxycarbamide traverse la barrière placentaire et s'est révélé avoir un puissant effet tératogène et
embryotoxique dans une grande variété de modèles animaux à des doses inférieures ou égales à la
dose thérapeutique humaine. La tératogénicité se caractérisait par une ossification partielle des os
crâniens, une absence d'orbites, une hydrocéphalie, des sternèbres bipartites, une absence de vertèbres
lombaires. L'embryotoxicité se caractérisait par une diminution de la viabilité fœtale, une réduction de
la taille de la portée vivante et un retard de développement.
L'hydroxycarbamide administré à des rats mâles à une dose de 60 mg/kg de poids corporel par jour
(environ le double de la dose maximale recommandée chez l'homme) a entraîné une atrophie
12
testiculaire, une diminution de la spermatogenèse et une réduction significative de leur capacité de
fécondation.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Stéaryl fumarate de sodium
Cellulose microcristalline silicifiée
Méthacrylate de butyle copolymère basique
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
Les fractions de comprimés non utilisées doivent être replacées dans le flacon et utilisées dans les 3
mois qui suivent.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (HDPE) avec une fermeture de sécurité enfant en polypropylène
avec dessicant.
Siklos 100 mg comprimé pelliculé sécable
Boîte de 60, 90 ou 120 comprimés.
Certaines présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Siklos 1 000 mg comprimé pelliculé sécable
Boîte de 30 comprimés.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Siklos est un médicament qui doit être manipulé avec prudence. Les personnes ne prenant pas Siklos
et en particulier les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec l'hydroxycarbamide. Toute
personne manipulant Siklos doit se laver les mains avant et après avoir manipulé les comprimés.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Si la dose prescrite nécessite de fractionner le comprimé en deux ou en quatre, ceci doit se faire à
l'écart de tout aliment. La poudre éventuellement libérée au cours du fractionnement du comprimé doit
être essuyée à l'aide d'une lingette jetable à usage unique.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
THERAVIA
16 Rue Montrosier
92200 Neuilly-sur-Seine
France
Téléphone : +33 (0)1 72 69 01 86
13
Télécopie : +33 (0)1 73 72 94 13
E-mail : question@theravia.com
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Siklos 100 mg comprimé pelliculé sécable
EU/1/07/397/002
EU/1/07/397/003
EU/1/07/397/004
Siklos 1 000 mg comprimé pelliculé sécable
EU/1/07/397/001
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 29/06/2007
Date de dernier renouvellement : 24/04/2017
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.
14
ANNEXE II
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
15
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Delpharm Lille
Parc d’Activités Roubaix-Est
22 rue de Toufflers
CS 50070
59452 Lys-lez-Lannoy
France
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (Voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les deux
documents peuvent être soumis en même temps.
• Mesures additionnelles de minimisation du risque
Le Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le marché (TAM) garantira que tous les médecins qui sont
supposés prescrire Siklos, recevront un « Pack d'information du médecin » contenant les documents
suivants :
• Guide de traitement destiné aux médecins
• Guide de traitement destiné au patient
• Fiche Posologie (dans les pays où les deux dosages sont disponibles)
Le guide de traitement destiné aux médecins doit contenir les éléments clés suivants :
• Résumé des Caractéristiques du Produit
16
• Nécessité d'une contraception
• Risques pour la fertilité de l'homme et de la femme, risque potentiel pour le fœtus et
l'allaitement
• Prise en charge des réactions indésirables
• Risque d’erreurs médicamenteuses liées aux deux dosages (dans les pays où les deux dosages
sont disponibles)
Le guide de traitement destiné au patient doit contenir les éléments clés suivants :
• Notice
• Manipulation des comprimés cassés
• Nécessité d'une contraception
• Risques pour la fertilité de l'homme et de la femme, risque potentiel pour le fœtus et
l'allaitement
• Risque d’erreurs médicamenteuses liées aux deux dosages (dans les pays où les deux dosages
sont disponibles)
Si nécessaire, les pharmaciens recevront une communication ciblée sur le risque d’erreurs
médicamenteuses liées à la confusion entre les deux dosages, dans les pays où les deux dosages
sont disponibles.
Le TAM doit mettre en œuvre ce programme d'information à l'échelle nationale et ce, en accord
avec les autorités compétentes des Etats Membres.
17
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
18
A. ETIQUETAGE
19
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Siklos 100 mg comprimé pelliculé
hydroxycarbamide
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 100 mg d'hydroxycarbamide.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés
90 comprimés
120 comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Cytotoxique : manipuler les comprimés avec précaution.
8. DATE DE PEREMPTION
EXP :
Durée de conservation des comprimés fractionnés : 3 mois.
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
20
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
THERAVIA, 16 rue Montrosier, 92200 Neuilly-sur-Seine, France
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/397/002 60 comprimés
EU/1/07/397/003 90 comprimés
EU/1/07/397/004 120 comprimés
13. NUMERO DE LOT
Lot :
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
siklos 100 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
21
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Siklos 100 mg comprimé
hydroxycarbamide
Voie orale
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PEREMPTION
EXP :
4. NUMERO DU LOT<, DON ET CODES PRODUIT>
Lot :
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
60 comprimés
90 comprimés
120 comprimés
6. AUTRES
Cytotoxique
22
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Siklos 1 000 mg comprimé pelliculé
hydroxycarbamide
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 1 000 mg d'hydroxycarbamide.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Cytotoxique : manipuler les comprimés avec précaution.
8. DATE DE PEREMPTION
EXP :
Durée de conservation des comprimés fractionnés : 3 mois.
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
23
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
THERAVIA, 16 rue Montrosier, 92200 Neuilly-sur-Seine, France
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/397/001
13. NUMERO DE LOT
Lot :
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
siklos 1 000 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
24
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
FLACON
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Siklos 1 000 mg comprimé
hydroxycarbamide
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 1 000 mg d'hydroxycarbamide.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Cytotoxique : manipuler les comprimés avec précaution.
8. DATE DE PEREMPTION
EXP :
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
25
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
THERAVIA
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/397/001
13. NUMERO DU LOT<, DON ET CODES PRODUIT>
Lot :
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
26
B. NOTICE
27
NOTICE : INFORMATION AU PATIENT
Siklos 100 mg comprimé pelliculé sécable
Siklos 1 000 mg comprimé pelliculé sécable
hydroxycarbamide
Lisez attentivement l’intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament, car elle contient
des informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre pharmacien
ou votre infirmier. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Siklos et dans quel cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Siklos ?
3. Comment prendre Siklos ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Siklos ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Siklos et dans quel cas est-il utilisé ?
Siklos est utilisé chez les enfants de plus de deux ans, les adolescents, et les adultes pour éviter les
crises douloureuses, y compris les syndromes thoraciques aigus, causés par la drépanocytose.
La drépanocytose est une maladie héréditaire qui affecte les globules rouges du sang.
Certaines cellules deviennent anormales, rigides et prennent une forme de croissant ou de faucille ce
qui conduit à l’anémie.
Ces cellules peuvent également se bloquer dans les vaisseaux sanguins, empêchant le sang de circuler
normalement. Cela peut provoquer des crises très douloureuses et des lésions dans certains organes.
Pour les crises les plus sévères, la plupart des patients nécessitent des hospitalisations.
Siklos réduit le nombre de crises douloureuses ainsi que le nombre d’hospitalisations liées à la
maladie.
Le principe actif de Siklos, l’hydroxycarbamide, est une substance qui inhibe la croissance et la
prolifération de certaines cellules, comme les cellules du sang ; ces effets provoquent une réduction
du nombre de globules rouges, des globules blancs et des plaquettes en circulation dans le sang
(myélosuppression). Dans la drépanocytose, l’hydroxycarbamide contribue également à empêcher la
déformation des globules rouges.
2. Quelles sont les informations à connaitre avant de prendre Siklos ?
Ne prenez pas Siklos
- si vous êtes allergique à l’hydroxycarbamide ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6,
28
- si vous avez une grave maladie du foie,
- si vous avez une grave maladie du rein,
- si vous êtes en dépression médullaire, (c’est à dire si votre production de globules rouges ou de
globules blancs ou de plaquettes est réduite), voir section 3« Comment prendre Siklos, suivi du
traitement »,
- si vous allaitez (voir Paragraphe « Grossesse et allaitement et fertilité »).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien ou votre infirmier, avant de prendre Siklos si
vous êtes, ou avez été, dans l’un de ces cas
- si vous avez une maladie de foie,
- si vous avez une maladie de rein,
- si vous avez des ulcères de jambe,
- si vous prenez d’autres médicaments myélosuppresseurs (qui réduisent la production de globules
rouges ou de globules blancs ou des plaquettes) ou si vous avez de la radiothérapie,
- si vous avez une carence connue en vitamine B
12
ou en folate.
En cas de question, demandez à votre médecin ou votre pharmacien ou votre infirmier.
Les patients et/ou les parents ou la personne légalement responsable doivent être capables de suivre les
instructions relatives à l'administration de ce médicament, à la surveillance et aux soins.
Autres médicaments et Siklos
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris, ou pourriez
prendre tout autre médicament.
La communication de ces informations est indispensable en particulier si vous prenez les traitements
suivants :
- certains médicaments antirétroviraux (médicaments qui inhibent ou détruisent les rétrovirus
comme le virus VIH), par exemple la didanosine, la stavudine et l’indinavir (une diminution du
nombre de vos globules blancs peut se produire),
- des médicaments myélosuppresseurs (qui diminuent la production des globules rouges ou des
globules blancs ou des plaquettes) ou si vous recevez une radiothérapie,
- certains vaccins.
- un glucomètre continu (CGM), utilisé pour tester votre glycémie (l'hydroxycarbamide peut
faussement élever les résultats de glycémie du capteur de certains systèmes CGM et peut entraîner
une hypoglycémie si l'on se fie aux résultats de glycémie du capteur pour doser l'insuline).
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Siklos n’est pas recommandé pendant la grossesse. Contactez immédiatement votre médecin si vous
pensez être enceinte.
L’usage d’une contraception efficace est fortement recommandé.
Si vous pensez être enceinte pendant que vous prenez Siklos ou planifiez de le devenir, votre médecin
discutera avec vous des avantages et des risques potentiels de continuer le traitement.
Si vous êtes un homme traité par Siklos et que votre compagne tombe enceinte ou prévoit de le
devenir, votre médecin discutera avec vous des avantages et des risques potentiels de continuer
Siklos.
29
Le principe actif de Siklos passe dans le lait maternel. Vous ne devez pas allaiter tant que vous prenez
Siklos.
Chez l'homme, la production de spermatozoïdes peut diminuer lors du traitement par
hydroxycarbamide.
Conduite de véhicules et utilisation et usage de machines
Certains patients traités avec Siklos peuvent avoir des vertiges. Ne conduisez pas et n’utilisez pas
d’outils ou de machines si vous ressentez des vertiges en prenant Siklos.
3. Comment prendre Siklos
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.
Posologie
Votre médecin vous indiquera combien de Siklos vous devez prendre par jour et définira cette
dose en nombre de comprimés, demi comprimés ou quarts de comprimés.
La dose prescrite de Siklos doit être prise une fois par jour, de préférence le matin avant le petit-
déjeuner.
Elle peut être prise avec un verre d’eau ou une très petite quantité de nourriture.
Si vous ne pouvez pas avaler les comprimés, vous pouvez les désagréger dans l’eau immédiatement
avant la prise, pour cela :
• Placez la quantité prescrite dans une petite cuillère avec un peu d’eau (de préférence, cassez le
comprimé de 1 000 mg).
• Avalez le contenu de la cuillère dès que le comprimé est désagrégé. Vous pouvez ajouter une
goutte de sirop ou mélanger le contenu à de la nourriture pour masquer une éventuelle amertume.
• Buvez ensuite un grand verre d’eau ou d’une autre boisson.
Manipulation
Siklos est un médicament cytotoxique qui doit être manipulé avec prudence.
Toute personne, en particulier les femmes enceintes, qui ne prend pas Siklos doit éviter d’être en
contact direct avec le comprimé lorsqu’il est cassé. Laver vos mains avant et après contact avec les
comprimés. Si la dose prescrite nécessite de casser le comprimé en moitiés ou en quarts, ceci doit être
fait loin de la nourriture. La poudre qui tombe du comprimé cassé doit être essuyée avec un chiffon
humide que l’on jettera.
Pour la conservation des comprimés cassés non utilisés, voir section 5 « Comment conserver Siklos »
Suivi du traitement
Votre médecin traitant vous précisera la durée du traitement par Siklos.
Tant que vous prendrez Siklos, vous aurez régulièrement des analyses de sang et des tests de
vos fonctions hépatique et rénale. Selon la dose que vous prenez, ces analyses peuvent être faites
tous les mois ou tous les deux mois.
En fonction des résultats, votre médecin ajustera votre dose de Siklos.
Si vous avez pris plus de Siklos que vous n’auriez dû
30
Si vous avez pris plus de Siklos que ce qui vous a été prescrit, ou si un enfant l’a fait, contactez
immédiatement votre médecin ou l’hôpital le plus proche car vous pouvez avoir besoin d’un
traitement médical d’urgence. Les symptômes les plus fréquents de surdosage avec Siklos sont :
- Rougeur de la peau,
- Douleur (douleur au toucher) et gonflement des paumes des mains et de la plante des pieds qui,
ensuite, pèlent,
- Forte pigmentation de la peau (changements de coloration localisés),
- Irritation ou gonflement de la bouche.
Si vous avez oublié de prendre Siklos
Ne prenez pas une double dose pour compenser le comprimé oublié. Continuez normalement lorsque
vous devez prendre la dose suivante, comme prescrit par votre médecin.
Si vous arrêtez de prendre Siklos
N’arrêtez pas votre traitement sans demander conseil à votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, interrogez votre médecin ou votre
pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, Siklos peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous souffrez de l’un des effets indésirables graves
suivants :
- Infection sévère,
- Fatigue et/ou pâleur,
- Bleus, hématomes (accumulation de sang sous la peau) ou saignements inexpliqués,
- Maux de têtes inhabituels,
- Difficultés à respirer.
Prévenez votre médecin dès que possible si vous remarquez l’un des effets indésirables
suivants :
- Fièvre ou frissons,
- Sensation de malaise, ou impression générale de se sentir mal,
- Eruption cutanée (rougeur et démangeaison de la peau),
- Ulcères ou plaies de la jambe,
- Plaies infectées de la peau,
- Désorientation (confusion) et vertiges.
DETAILS DES EFFETS INDESIRABLES
Effets indésirables très fréquents (affectant plus d’un patient sur 10) :
Faible nombre de cellules sanguines (myélosuppression), augmentation de la taille des globules
rouges.
Absence ou faible quantité de spermatozoïdes dans le sperme (azoospermie ou oligospermie). Siklos
peut de ce fait diminuer l’aptitude des hommes à avoir des enfants.
Effets indésirables fréquents (affectant 1 à 10 patients sur 100) :
Diminution du nombre de globules rouges (anémie), faible nombre de plaquettes, maux de tête,
réactions cutanées, inflammation ou ulcération de la bouche (mucite buccale).
Effets indésirables peu fréquents (affectant 1 à 10 patients sur 1 000) :
31
Vertiges, nausées, éruption de la peau avec rougeurs et démangeaisons (érythème), noircissement des
ongles (mélanonychie) et perte de cheveux.
Effets indésirables rares (affectant 1 à 10 patients sur 10 000) :
Plaies au niveau des jambes (ulcères de jambe), et modification de la fonction du foie.
Effets indésirables très rares ou dont la fréquence n’est pas connue (la fréquence ne peut pas
être déterminée à partir des données disponibles) :
Inflammation de la peau provoquant l’apparition de plaques rouges et squameuses pouvant
s’accompagner de douleurs articulaires.
Cas isolés d'affections malignes des cellules du sang (leucémie), cancer de la peau chez les personnes
âgées, saignements, troubles gastro-intestinaux, vomissements, sécheresse de la peau, fièvre, absence
de règles (aménorrhée) et prise de poids.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou, votre pharmacien ou
à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système
national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à
fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Siklos
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser Siklos après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur le flacon après « EXP ».
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Les comprimés cassés non utilisés doivent être replacés dans le flacon et doivent être utilisés dans les
3 mois.
Ne jetez aucun médicament avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les
médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Siklos
- Le principe actif est l’hydroxycarbamide.
Chaque comprimé pelliculé Siklos 100 mg contient 100 mg d’hydroxycarbamide.
Chaque comprimé pelliculé Siklos 1 000 mg contient 1 000 mg d’hydroxycarbamide.
- Les autres composants sont : stéaryl fumarate de sodium, cellulose microcristalline silicifiée et
copolymère basique de méthacrylate de butyle.
Qu’est-ce que Siklos et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés Siklos 100 mg sont blancs, de forme oblongue, marqués par une entaille sur
chaque face. Le comprimé peut être divisé en deux parts égales.
Chaque demi-comprimé est gravé d’un « H » sur une face.
Siklos 100 mg est présenté en flacon plastique contenant 60, 90 ou 120 comprimés.
32
Les comprimés pelliculés de Siklos 1 000 mg sont blancs, de forme allongée, marqués par trois
entailles sur chaque face. Le comprimé peut être divisé en quatre parts égales.
Chaque quart de comprimé est gravé d’un « T » sur une face.
Siklos 1 000 mg est présenté en flacon plastique de 30 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
THERAVIA
16 rue Montrosier
92200 Neuilly-sur-Seine
France
Fabricant
Delpharm Lille
Parc d’Activités Roubaix-Est
22 rue de Toufflers
CS 50070
59452 Lys-lez-Lannoy
France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
THERAVIA
Tél/Tel: +32(0) 2 808 2973
Lietuva
THERAVIA
16 rue Montrosier
92200 Neuilly-sur-Seine - Prancūzija
Tel: +33 (0)1 72 69 01 86
България
THERAVIA
16 rue Montrosier
92200 Neuilly-sur-Seine - Франция
Tel: +33 (0)1 72 69 01 86
Luxembourg/Luxemburg
THERAVIA
Tél/Tel : +352 27 86 23 29
Česká republika
THERAVIA
16 rue Montrosier
92200 Neuilly-sur-Seine
Tel: +33 (0)1 72 69 01 86
Magyarország
THERAVIA
16 rue Montrosier
92200 Neuilly-sur-Seine - Franciaország
Tel: +33 (0)1 72 69 01 86
Danmark
Oresund Pharma ApS
Orient Plads 1
2150 Nordhavn
Danmark
Tlf: +45 53 63 39 16
Malta
THERAVIA
16 rue Montrosier
92200 Neuilly-sur-Seine - Franza
Tel: +33 (0)1 72 69 01 86
Deutschland
THERAVIA
Tel: 0800 10 90 001
Nederland
THERAVIA
Tel: +31 (0) 20 208 216
Eesti
THERAVIA
16 rue Montrosier
92200 Neuilly-sur-Seine - Prantsusmaa
Tel: +33 (0)1 72 69 01 86
Norge
Oresund Pharma ApS
Orient Plads 1
2150 Nordhavn
Danmark
33
Tlf: +45 53 63 39 16
Ελλάδα
DEMO ABEE
Τηλ: +30 210 81 61 802
Österreich
THERAVIA
16 rue Montrosier
92200 Neuilly-sur-Seine - Frankreich
Tel: +33 (0)1 72 69 01 86
Polska
THERAVIA
16 rue Montrosier
92200 Neuilly-sur-Seine - Francja
Tel: +33 (0)1 72 69 01 86
Portugal
Abacus Medicine A/S
Tel : +34 910605214
România
THERAVIA
16 rue Montrosier
92200 Neuilly-sur-Seine - Franţa
Tel: +33 (0)1 72 69 01 86
Slovenija
THERAVIA
16 rue Montrosier
92200 Neuilly-sur-Seine - Francija
Tel: +33 (0)1 72 69 01 86
Slovenská republika
THERAVIA
16 rue Montrosier
92200 Neuilly-sur-Seine - Francúzsko
Tel: +33 (0)1 72 69 01 86
Suomi/Finland
Oresund Pharma ApS
Orient Plads 1
2150 Nordhavn
Tanska
Puh/Tel: +45 53 63 39 16
Sverige
Oresund Pharma ApS
Orient Plads 1
2150 Nordhavn
Danmark
Tel: +45 53 63 39 16
34
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA
Une information détaillée concernant ce médicament est disponible à l’Agence Européenne du
Médicament (EMA) http://www.ema.europa.eu/. Il existe également des liens vers d’autres sites
Internet sur les maladies rares et leurs traitements.