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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pemazyre 4,5 mg comprimé
Pemazyre 9 mg comprimé
Pemazyre 13,5 mg comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pemazyre 4,5 mg comprimé
Chaque comprimé contient 4,5 mg de pemigatinib.
Pemazyre 9 mg comprimé
Chaque comprimé contient 9 mg de pemigatinib.
Pemazyre 13,5 mg comprimé
Chaque comprimé contient 13,5 mg de pemigatinib.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Pemazyre 4,5 mg comprimé
Comprimé rond (5,8 mm), blanc à blanc cassé, portant les inscriptions « I » au recto et « 4,5 » au
verso.
Pemazyre 9 mg comprimé
Comprimé ovale (10 x 5 mm), blanc à blanc cassé, portant les inscriptions « I » au recto et « 9 » au
verso.
Pemazyre 13,5 mg comprimé
Comprimé rond (8,5 mm), blanc à blanc cassé, portant les inscriptions « I » au recto et « 13,5 » au
verso.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Pemazyre est indiqué en monothérapie pour le traitement des adultes atteints d’un cholangiocarcinome
localement avancé ou métastatique avec fusion ou réarrangement du gène du récepteur 2 du facteur de
croissance des fibroblastes (FGFR2), dont la maladie a progressé après au moins une ligne de
traitement systémique antérieure.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des
patients atteints d’un cancer des voies biliaires.
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La présence d’une fusion du gène FGFR2 doit être confirmée par un test de diagnostic approprié sur
un échantillon tumoral avant l’initiation du traitement par Pemazyre.
Posologie
La dose recommandée est de 13,5 mg de pemigatinib une fois par jour pendant 14 jours, suivie
de 7 jours d’arrêt du traitement.
Si une dose de pemigatinib est oubliée au-delà de 4 heures ou plus ou si des vomissements surviennent
après la prise d’une dose, il ne faut pas administrer de dose supplémentaire et il faut continuer le
traitement avec la dose suivante prévue.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le patient ne présente pas de signes de
progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Chez tous les patients, un régime pauvre en phosphates doit être instauré lorsque le taux de phosphates
sériques est > 5,5 mg/dl et l’ajout d’un traitement réduisant les phosphates doit être envisagé lorsque le
taux est > 7 mg/dl. La dose du traitement réduisant les phosphates doit être ajustée jusqu’à ce que le
taux de phosphates sériques revienne à < 7 mg/dl. Une hyperphosphatémie prolongée peut provoquer
une précipitation de cristaux de phosphates de calcium, qui peut conduire à une hypocalcémie, une
minéralisation des tissus mous, des crampes musculaires, une activité convulsive, un allongement de
l’intervalle QT et des arythmies (voir rubrique 4.4).
L’arrêt du traitement réduisant les phosphates et du régime visant à faire baisser le taux de phosphates
doit être envisagé pendant les interruptions du traitement par Pemazyre ou si le taux de phosphates
sériques se trouve en dessous des valeurs normales. Une hypophosphatémie sévère peut se manifester
par une confusion, des convulsions, signes neurologiques focaux, une insuffisance cardiaque, une
insuffisance respiratoire, une faiblesse musculaire, une rhabdomyolyse et une anémie hémolytique
(voir rubrique 4.4).
Ajustement de la dose en raison d’une interaction médicamenteuse
Utilisation concomitante du pemigatinib et des inhibiteurs puissants du CYP3A4
L’utilisation concomitante de pemigatinib et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4, y compris le jus de
pamplemousse, doit être évitée pendant le traitement par pemigatinib. Si l’administration
concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, la dose chez les patients
prenant 13,5 mg de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 9 mg une fois par jour et la dose
chez les patients prenant 9 mg de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 4,5 mg une fois par
jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Prise en charge des toxicités
Des modifications de la dose ou l’interruption de l’administration doivent être envisagées pour la prise
en charge des toxicités.
Les paliers de réductions de la dose du pemigatinib sont résumés dans le tableau 1.
Tableau 1 : Paliers de réduction recommandée de la dose du pemigatinib
Dose
Paliers de réduction de la dose
Premier
Deuxième
13,5 mg par voie orale une fois
par jour pendant 14 jours,
suivis de 7 jours d’arrêt du
traitement
9 mg par voie orale une fois par
jour pendant 14 jours, suivis
de 7 jours d’arrêt du traitement
4,5 mg par voie orale une fois
par jour pendant 14 jours,
suivis de 7 jours d’arrêt du
traitement
Le traitement doit être arrêté définitivement si le patient est incapable de tolérer 4,5 mg de pemigatinib
une fois par jour.
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Les modifications de la dose pour l’hyperphosphatémie sont indiquées dans le tableau 2.
Tableau 2 : Modifications de la dose pour l’hyperphosphatémie
Effet indésirable
Modification de la dose de pemigatinib
> 5,5 mg/dl - ≤ 7 mg/dl
• Pemigatinib doit être poursuivi à la dose actuelle.
> 7 mg/dl - ≤ 10 mg/dl
• Pemigatinib doit être poursuivi à la dose actuelle, un traitement
réduisant les phosphates doit être initié, le taux de phosphates
sériques doit être surveillé chaque semaine, la dose du
traitement réduisant les phosphates doit être ajustée si
nécessaire jusqu’à ce que le taux revienne à < 7 mg/dl.
• Pemigatinib doit être interrompu si les taux ne reviennent pas
à < 7 mg/dl dans les 2 semaines suivant le début d’un
traitement réduisant les phosphates. Pemigatinib et le traitement
réduisant les phosphates doivent être repris à la même dose
lorsque le taux revient à < 7 mg/dl.
• Si le taux de phosphates sériques revient à nouveau à > 7 mg/dl
avec un traitement réduisant les phosphates, il faut réduire la
dose de pemigatinib d’un palier.
> 10 mg/dl
• Pemigatinib doit être poursuivi à la dose actuelle, un traitement
réduisant les phosphates doit être initié, le taux de phosphates
sériques doit être surveillé chaque semaine et la dose du
traitement réduisant les phosphates doit être ajustée si
nécessaire jusqu’à ce que le taux revienne à < 7 mg/dl.
• Pemigatinib doit être interrompu si les taux continuent à
être > 10 mg/dl pendant 1 semaine. Pemigatinib et le traitement
réduisant les phosphates doivent être repris au palier de dose
plus faible lorsque le phosphate sérique est < 7 mg/dl.
• Si le taux de phosphates sériques revient à nouveau
à > 10 mg/dl après 2 réductions de dose, pemigatinib doit être
définitivement arrêté.
Les modifications de la dose pour le décollement rétinien séreux sont indiquées dans le tableau 3.
Tableau 3 : Modifications de la dose pour un décollement séreux de la rétine
Effet indésirable
Modification de la dose de pemigatinib
Asymptomatique
• Pemigatinib doit être poursuivi à la dose actuelle. La
surveillance doit être effectuée comme décrit à la rubrique 4.4.
Diminution modérée de
l’acuité visuelle (meilleure
acuité visuelle corrigée
de 20/40 ou plus ou
≤ 3 lignes de vision réduite
par rapport au résultat de
référence) ; limitation des
activités instrumentales de la
vie quotidienne.
• Pemigatinib doit être suspendu jusqu’à la résolution du
problème. En cas d’amélioration lors d’un examen ultérieur,
pemigatinib doit être repris au palier de dose inférieur suivant.
• En cas de récidive ou si les symptômes persistent ou si
l'examen ne s'améliore pas, l’arrêt définitif du pemigatinib doit
être envisagé en fonction de l’état clinique.
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Effet indésirable
Modification de la dose de pemigatinib
Diminution marquée de
l’acuité visuelle (meilleure
acuité visuelle corrigée
de 20/40 ou > 3 lignes de
vision réduite par rapport au
résultat de référence
jusqu’à 20/200) ; limitation
des activités de la vie
quotidienne.
• Pemigatinib doit être suspendu jusqu’à la résolution du
problème. En cas d’amélioration lors d’un examen ultérieur,
pemigatinib doit être repris à 2 paliers de dose inférieurs.
• En cas de récidive ou si les symptômes persistent ou si
l'examen ne s'améliore pas, l’arrêt définitif du pemigatinib doit
être envisagé en fonction de l’état clinique.
Acuité visuelle inférieure
à 20/200 dans l’œil atteint ;
limitation des activités de la
vie quotidienne
• Pemigatinib doit être suspendu jusqu’à la résolution du
problème. En cas d’amélioration lors d’un examen ultérieur,
pemigatinib doit être repris à 2 paliers de dose inférieurs.
• En cas de récidive ou si les symptômes persistent ou si
l'examen ne s'améliore pas, l’arrêt définitif du pemigatinib doit
être envisagé en fonction de l’état clinique.
Populations particulières
Patients âgés
La dose du pemigatinib administrée aux patients âgés est la même que celle administrée chez les
adultes plus jeunes (voir rubrique 5.1).
Insuffisance rénale
L’ajustement de la dose n’est pas nécessaire pour les patients souffrant d’une insuffisance rénale
légère ou modérée ou d’une insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) sous hémodialyse. Pour
les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère, la dose de 13,5 mg de pemigatinib une fois par
jour doit être réduite à 9 mg une fois par jour et la dose de 9 mg de pemigatinib une fois par jour doit
être réduite à 4,5 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
L’ajustement de la dose n’est pas nécessaire pour les patients atteints d’une insuffisance hépatique
légère ou modérée. Pour les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère, la dose de 13,5 mg
de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 9 mg une fois par jour et la dose de 9 mg de
pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 4,5 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Pemazyre chez les patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Pemazyre doit être administré par voie orale. Les comprimés doivent être pris environ à la même
heure chaque jour. Les patients ne doivent pas écraser, mâcher, couper ou dissoudre les comprimés.
Pemigatinib peut être pris avec ou sans nourriture.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Utilisation concomitante du millepertuis (voir rubrique 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Hyperphosphatémie
L’hyperphosphatémie est un effet pharmacodynamique attendu avec l’administration de pemigatinib
(voir rubrique 5.1). Une hyperphosphatémie prolongée peut provoquer la précipitation de cristaux de
phosphates de calcium pouvant entrainer une hypocalcémie, la minéralisation des tissus mous, une
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anémie, une hyperparathyroïdie secondaire, des crampes musculaires, une activité convulsive, un
allongement de l’intervalle QT et des arythmies (voir rubrique 4.2). Une minéralisation des tissus
mous, y compris une calcification cutanée, une calcinose et une calciphylaxie non urémique, a été
observée avec le traitement par pemigatinib.
Les recommandations pour la prise en charge de l’hyperphosphatémie comprennent la restriction de
l’apport alimentaire de phosphates, l’administration d’un traitement réduisant les phosphates et la
modification de la dose si nécessaire (voir rubrique 4.2).
Le traitement réduisant les phosphates a été utilisé par 19 % des patients pendant le traitement par
pemigatinib (voir rubrique 4.8).
Hypophosphatémie
L’arrêt du traitement et du régime réduisant les phosphates doit être envisagé pendant l’interruption du
traitement par pemigatinib ou si le taux de phosphates sériques se trouve en dessous des valeurs
normales. Une hypophosphatémie sévère peut se présenter avec une confusion, des convulsions,
signes neurologiques focaux, une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire, une faiblesse
musculaire, une rhabdomyolyse et une anémie hémolytique (voir rubrique 4.2). Les
hypophosphatémies de grade ≥ 3 étaient observées chez 14,3 % des patients. Aucun des événements
n’a été grave, n’a conduit à l’arrêt ou à une réduction de la dose. Une interruption de traitement est
survenue chez 1,4 % des patients.
Pour les patients présentant une hyperphosphatémie ou une hypophosphatémie, une surveillance et un
suivi étroit supplémentaire des troubles de la minéralisation osseuse sont recommandés.
Décollement séreux de la rétine
Pemigatinib peut provoquer des décollements séreux de la rétine, qui peuvent se manifester par des
symptômes tels qu’une vision floue, des corps flottants dans le champ visuel ou une photopsie (voir
rubrique 4.8). Ces symptômes peuvent avoir une influence modérée sur l’aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.7).
Un examen ophtalmologique, y compris une tomographie par cohérence optique (TCO), doit être
effectué avant le début du traitement et tous les 2 mois pendant les 6 premiers mois de traitement, tous
les 3 mois par la suite, et en urgence à tout moment en cas de symptômes visuels. En cas de
décollement séreux de la rétine, il convient de suivre les recommandations sur les modifications de la
dose (voir rubrique 4.2).
Au cours de l’étude clinique, il n’y avait pas de surveillance de routine, y compris la TCO, pour
détecter un décollement séreux asymptomatique de la rétine. Par conséquent, l’incidence du
décollement séreux de la rétine asymptomatique de la rétine avec pemigatinib est inconnue.
Une attention particulière doit être portée aux patients présentant des troubles oculaires cliniquement
significatifs, tels que les atteintes de la rétine, y compris mais sans s’y limiter, la rétinopathie séreuse
centrale, la dégénérescence maculaire/rétinienne, la rétinopathie diabétique, et un décollement de la
rétine antérieur.
Sécheresse oculaire
Pemigatinib peut provoquer une sécheresse oculaire (voir rubrique 4.8). Les patients doivent, si
nécessaire utiliser un émollient ophtalmique afin de prévenir ou traiter la sécheresse oculaire.
Toxicité embryo-fœtale
Selon le mécanisme d’action et les résultats d’une étude sur la reproduction animale (voir
rubrique 5.3), Pemigatinib peut provoquer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à une
femme enceinte. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Les
femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement
par pemigatinib et pendant 1 semaine après la dernière dose.
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Il faut indiquer aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer qu’ils doivent utiliser
un moyen de contraception efficace pendant le traitement par pemigatinib et pendant au
moins 1 semaine après la dernière dose (voir rubrique 4.6).
Augmentation de la créatinine sanguine
Pemigatinib peut augmenter la créatinine sérique en diminuant la sécrétion tubulaire rénale de la
créatinine. Cela peut être dû à l’inhibition des transporteurs rénaux OCT2 et MATE1 et peut ne pas
affecter la fonction glomérulaire. Au cours du premier cycle, le taux de la créatinine sérique a
augmenté (augmentation moyenne de 0,2 mg/dL) et a atteint l’état d’équilibre au 8
ème
jour, puis a
diminué pendant les 7 jours d’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8). Des marqueurs alternatifs de la
fonction rénale doivent être envisagés si des cas d’augmentations du taux de la créatinine sérique
persistent.
Association avec des inhibiteurs de la pompe à protons
L’utilisation concomitante de pemigatinib et d’inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée (voir
rubrique 4.5).
Association avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4
L’utilisation concomitante de pemigatinib et de puissants inhibiteurs du CYP3A4 nécessite un
ajustement de la dose (voir rubriques 4.2 et 4.5). Les patients doivent être invités à éviter de
consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse pendant le traitement par pemigatinib.
Association avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4
L’administration concomitante de pemigatinib et d’inducteurs puissants et modérés du CYP3A4 n’est
pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Métastases du SNC
Les métastases cérébrales/ du SNC non traitées ou en progression n’ayant pas été autorisées dans
l’étude, l’efficacité dans cette population n’a pas été évaluée et aucune recommandation posologique
ne peut être faite. Cependant, le passage à travers la barrière hémato-encéphalique de pemigatinib
devrait être faible (voir rubrique 5.3).
Contraception
Selon les résultats d’une étude réalisée chez l’animal et son mécanisme d’action, Pemazyre peut
causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les femmes en âge de
procréer traitées par Pemazyre doivent être informées de la nécessité de ne pas débuter une grossesse
et les hommes traités par Pemazyre doivent être informés de ne pas concevoir d’enfant pendant le
traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée chez les femmes en âge de
procréer et chez les hommes ayant une partenaire en âge de procréer pendant le traitement par
Pemazyre et pendant 1 semaine après la fin du traitement (voir rubrique 4.6).
Test de grossesse
Un test de grossesse doit être réalisé avant l’initiation du traitement afin d’exclure une grossesse.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effets d’autres médicaments sur Pemigatinib
Inhibiteurs puissants du CYP3A
Un inhibiteur puissant du CYP3A4 (itraconazole 200 mg une fois par jour) a augmenté de 88 % la
moyenne géométrique de l’ASC du pemigatinib (IC à 90 %, 75 %, 103 %), ce qui pourrait accroître
l’incidence et la sévérité des effets indésirables du pemigatinib. La dose chez des patients qui
prennent 13,5 mg de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 9 mg une fois par jour et la dose
chez des patients qui prennent 9 mg de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 4,5 mg une fois
par jour (voir rubrique 4.2).
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Inducteurs du CYP3A4
Un inducteur puissant du CYP3A4 (rifampicine 600 mg une fois par jour) a réduit de 85 % la
moyenne géométrique de l’ASC du pemigatinib (IC à 90 %, 84 %, 86 %), ce qui pourrait diminuer
l’efficacité de pemigatinib. L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 (par
exemple, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, rifampicine) doit être évitée pendant le traitement
par pemigatinib (voir rubrique 4.4). L’utilisation concomitante de pemigatinib et de millepertuis est
contre-indiquée (voir rubrique 4.3). En cas de nécessité, d’autres inducteurs enzymatiques (par
exemple éfavirenz) doivent être utilisés sous surveillance étroite.
Inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs)
Les rapports des moyennes géométriques du pemigatinib (IC à 90 %) pour la C
max
et l’ASC étaient
de 65,3 % (54,7 ; 78,0) et de 92,1 % (88,6 ; 95,8), respectivement, lorsqu’il était administré chez des
sujets sains simultanément à l’ésoméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons), par rapport au
pemigatinib seul. L’administration concomitante d’un inhibiteur de la pompe à protons (ésoméprazole)
n’a pas entraîné de modification cliniquement importante de l’exposition au pemigatinib.
Cependant, chez plus d’un tiers des patients ayant reçu des IPPs, une réduction significative de
l’exposition au pemigatinib a été observée. Les IPPs doivent être évités chez les patients qui prennent
du pemigatinib (voir rubrique 4.4).
Antagonistes des récepteurs H2
L’administration concomitante de ranitidine n’a pas entraîné de modification cliniquement importante
de l’exposition au pemigatinib.
Effets du pemigatinib sur d’autres médicaments
Effet du pemigatinib sur des substrats du CYP2B6
Les études in vitro montrent que le pemigatinib induit le CYP2B6. L’administration concomitante du
pemigatinib et de substrats du CYP2B6 (par exemple cyclophosphamide, ifosfamide, méthadone,
éfavirenz) peut diminuer leur exposition. Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque
pemigatinib est administré avec ces médicaments ou tout substrat du CYP2B6 ayant un indice
thérapeutique étroit.
Effet du pemigatinib sur des substrats de la P-gp
In vitro pemigatinib est un inhibiteur de la P-gp. L’administration concomitante du pemigatinib avec
des substrats de la P-gp (par exemple digoxine, dabigatran, colchicine) peut augmenter leur exposition
et ainsi leur toxicité. L’administration du pemigatinib doit être espacée d’au moins 6 heures avant ou
après l’administration de substrats de la P-gp avec un indice thérapeutique étroit.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Contraceptions masculine et féminine/femmes en âge de procréer
Selon les résultats d’une étude réalisée chez l’animal et de son mécanisme d’action, pemigatinib peut
causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré chez la femme enceinte. Les femmes en âge de
procréer traitées par pemigatinib doivent être informées afin d’éviter toute grossesse et les hommes
traités par pemigatinib doivent être informés afin d’éviter de concevoir d’enfant pendant le traitement.
Une méthode de contraception efficace doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer et chez les
hommes ayant une partenaire en âge de procréer pendant le traitement par pemigatinib et
pendant 1 semaine après la fin du traitement. L’effet du pemigatinib sur le métabolisme et l’efficacité
des contraceptifs n’ayant pas été étudié, les méthodes barrière doivent être utilisées comme un
deuxième moyen de contraception, pour éviter toute grossesse.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation du pemigatinib chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Sur la
base des données obtenues chez l’animal et de la pharmacologie du pemigatinib, Pemazyre ne doit pas
être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement par
9
pemigatinib. Un test de grossesse doit être réalisé avant l’initiation du traitement afin d’exclure toute
grossesse.
Allaitement
L’excrétion du pemigatinib ou ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connue. Le risque pour
l’enfant allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par
Pemazyre et pendant une semaine après l’arrêt du traitement.
Fertilité
Il n’existe pas de données sur l’impact du pemigatinib sur la fertilité humaine. Aucune étude de
fertilité animale n’a été menée avec pemigatinib (voir rubrique 5.3). Sur la base de la pharmacologie
du pemigatinib, l’altération de la fertilité masculine et féminine ne peut pas être exclue.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Pemigatinib a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Des effets indésirables tels que la fatigue et les troubles de la vision ont été associés au pemigatinib. Il
convient donc de faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de
machines (voir rubrique 4.4).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents étaient l’hyperphosphatémie (60,5 %), l’alopécie (49,7 %), la
diarrhée (47,6 %), la toxicité unguéale (44,9 %), la fatigue (43,5 %), les nausées (41,5 %), la stomatite
(38,1 %), la constipation (36,7 %), la dysgueusie (36,1 %), la sécheresse de la bouche (34,0 %),
l’arthralgie (29,9 %), la sécheresse oculaire (27,9 %), l’hypophosphatémie (23,8 %), la sécheresse
cutanée (21,8 %) et l’érythrodysesthésie palmo-plantaire (16,3 %).
Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient l’hyponatrémie (2,0 %) et l’augmentation de la
créatinine sanguine (1,4 %). Aucun effet indésirable grave n’a entraîné une réduction de la dose du
pemigatinib. Un effet indésirable grave d’hyponatrémie (0,7 %) a entraîné l’interruption du traitement.
Un effet indésirable grave d’augmentation de la créatinine sanguine (0,7 %) a conduit à un arrêt du
pemigatinib.
Les effets indésirables oculaires graves étaient le décollement de la rétine (0,7 %), la neuropathie
optique ischémique non artéritique (0,7 %) et l’occlusion de l’artère de la rétine (0,7 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 4. Les catégories de fréquence sont : très fréquent
(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100). Dans chaque groupe de
fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
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Tableau 4 : Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques
Classe de systèmes d’organes
Fréquence
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Très fréquent
b
Affections du système nerveux
Très fréquent
Affections oculaires
Très fréquent
Fréquent
Affections gastro-intestinales Très fréquent
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquent
toxicité unguéale
d
, alopécie, sécheresse de
Fréquent
Peu fréquent
Affections musculo-squelettiques
et systémiques
Très fréquent Arthralgie
Troubles généraux et anomalies au
site d’administration
Très fréquent Fatigue
Investigations
Très fréquent
a
Comprend l’hyperphosphatémie et l’augmentation du phosphore dans le sang. Voir ci-dessous « Hyperphosphatémie ».
b
Comprend l’hypophosphatémie et la diminution du phosphore dans le sang
c
Comprend le décollement séreux de la rétine, le décollement de la rétine, le décollement de l’épithélium pigmenté de la
rétine, l’épaississement de la rétine, la présence de liquide sous-rétinien, les plis choriorétiniens, la cicatrice choriorétinienne
et la maculopathie. Voir ci-dessous « Décollement séreux de la rétine ».
d
Comprend la toxicité unguéale, les troubles unguéaux, la décoloration unguéale, la dystrophie unguéale, l’hypertrophie
unguéale, la formation de stries sur les ongles, l’infection unguéale, l’onychalgie, l’onychoclasie, l’onycholyse,
l’onychomadèse, l’onychomycose et la périonyxis
Description de certains effets indésirables
Hyperphosphatémie
Une hyperphosphatémie a été signalée chez 60,5 % de tous les patients traités par pemigatinib. Une
hyperphosphatémie supérieure à 7 mg/dl et 10 mg/dl a été rapportée respectivement
chez 27,2 % et 0,7 % des patients. L’hyperphosphatémie se développe généralement dans
les 15 premiers jours.
Aucune des réactions n’a été de grade ≥ 3, grave ou n’a conduit à l’arrêt du traitement par pemigatinib.
Une interruption du traitement est survenue chez 1,4 % des patients et une réduction de la dose
chez 0,7 % des patients. Ces résultats suggèrent que le régime alimentaire visant à réduire le taux des
phosphates et/ou l’administration d’un traitement réduisant les phosphates en même temps que l’arrêt
du traitement pendant une semaine ont été des stratégies efficaces pour la prise en charge de cet effet
cible du pemigatinib.
Des recommandations pour la prise en charge de l’hyperphosphatémie sont fournies dans les
rubriques 4.2 et 4.4.
Décollement séreux de la rétine
Des décollements séreux de la rétine sont survenus chez 4,8 % de tous les patients traités par
pemigatinib. Ces effets étaient généralement de grade 1 ou 2 (4,1 %) en termes de gravité ; les effets
de grade ≥ 3 et les effets graves comprenaient un décollement de la rétine chez 1 patient (0,7 %). Deux
effets indésirables de décollement de la rétine (0,7 %) et de décollement de l’épithélium pigmentaire
de la rétine (0,7 %) ont conduit à l’interruption du traitement. Aucun de ces effets n’a conduit à une
réduction de la dose ou un arrêt du traitement.
Des recommandations pour la prise en charge du décollement séreux de la rétine sont fournies aux
rubriques 4.2 et 4.4.
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Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Il n’existe aucune information sur le surdosage du pemigatinib.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code
ATC : L01EN02
Pemigatinib est un inhibiteur de kinases de FGFR1, 2 et 3. Pemigatinib inhibe la phosphorylation et la
signalisation du FGFR et diminue la viabilité des cellules des lignées cellulaires exprimant des
altérations génétiques du FGFR, y compris les mutations ponctuelles, les amplifications et les fusions
ou réarrangements. Les fusions/réarrangements du FGFR2 sont de puissants facteurs oncogéniques et
constituent l’altération la plus fréquente du FGFR survenant, presque exclusivement,
dans 10 % à 16 % des cholangiocarcinomes (CC) intrahépatiques.
Effets pharmacodynamiques
Phosphates sériques
Pemigatinib a augmenté le taux sérique de phosphates du fait de l’inhibition du FGFR. Lors des essais
cliniques sur pemigatinib, un traitement réduisant les phosphates et des modifications de dose ont été
autorisés pour prendre en charge l’hyperphosphatémie (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Études cliniques
FIGHT-202 était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras, visant à évaluer l’efficacité et la
sécurité d’emploi de Pemazyre chez des patients ayant déjà été traités pour un cholangiocarcinome
localement avancé/métastatique ou chirurgicalement non résécable. La population évaluant l’efficacité
comprenait 108 patients (107 patients atteints d’une maladie intrahépatique) qui avaient progressé
après au moins un traitement antérieur et qui présentaient une fusion ou un réarrangement du FGFR2,
tel que déterminé par le test effectué dans un laboratoire central.
Les patients ont reçu Pemazyre par cycles de 21 jours comprenant une dose orale de 13,5 mg une fois
par jour pendant 14 jours, suivis de 7 jours d’arrêt du traitement. Pemazyre a été administré jusqu’à la
progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Les principaux critères
d’évaluation de l’efficacité étaient le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DR),
tels que déterminés par le comité de revue indépendant (CRI) selon les critères RECIST v1.1.
L’âge médian était de 55,5 ans (intervalle : 26 à 77 ans), 23,1 % avaient un âge
≥ 65 ans, 61,1 % étaient des femmes et 73,1 % étaient caucasiens. La plupart (95,4 %) des patients
présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) initial
de 0 (42,6 %) ou 1 (52,8 %). Tous les patients avaient reçu au moins une ligne de traitement
systémique antérieure, 27,8 % deux lignes de traitement antérieures et 12,0 % trois lignes, ou plus, de
traitement antérieures. Quatre-vingt-seize pour cent des patients avaient déjà reçu un traitement à base
de platine, dont 78 % avec un traitement antérieur par gemcitabine/cisplatine.
Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 5.
Le temps médian jusqu’à une réponse était de 2,69 mois (intervalle de 0,7–16,6 mois).
12
Tableau 5 : Résultats d’efficacité
Cohorte A (fusion ou réarrangement de FGFR2)
Population évaluable pour l’efficacité
(N = 108)
TRO (IC à 95 %)
37,0 % (27,94 ; 46,86)
Réponse complète (N)
2,8 % (3)
Réponse partielle (N)
34,3 % (37)
Durée médiane de la réponse (mois) (IC
à 95 %)
a
9,13 (6,01 ; 14,49)
Estimations de Kaplan-Meier de la durée de
réponse (IC à 95 %)
3 mois
100,0 (100,0 ; 100,0)
6 mois
67,8 (50,4 ; 80,3)
9 mois
50,5 (33,3 ; 65,4)
12 mois
41,2 (24,8 ; 56,8)
TRO - RC + RP
IC = Intervalle de Confiance
Remarque : Les données proviennent du CRI selon les critères RECIST v1.1 et les réponses complètes et partielles sont
confirmées.
a
L’IC à 95 % a été calculé selon la méthode de Brookmeyer et Crowley
Patients âgés
Dans l’étude clinique de pemigatinib, 23,1 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus et 4,6 % des
patients étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence dans la réponse d’efficacité n’a été observée
entre ces patients et les patients âgés de moins de 65 ans.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Pemazyre dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans le traitement du cholangiocarcinome. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique.
Ce médicament est autorisé dans le cadre d’un système d’autorisation de mise sur le marché
conditionnelle. Cela signifie que des preuves supplémentaires sur ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments examinera les nouvelles informations sur ce médicament au
moins une fois par an et ce RCP sera mis à jour si nécessaire.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Pemigatinib présente une pharmacocinétique linéaire dans l’intervalle de doses allant de 1 à 20 mg.
Après l’administration orale de Pemazyre 13,5 mg une fois par jour, l’état d’équilibre a été atteint
en 4 jours avec un taux d’accumulation de la moyenne géométrique de 1,6. La moyenne géométrique à
l’état d’équilibre de l’ASC
0-24h
était de 2 620 nM·h (CV de 54 %) et la C
max
était de 236 nM (CV
de 56 %) pour 13,5 mg une fois par jour.
Absorption
Le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (t
max
) était de 1 à 2 heures.
Aucune différence cliniquement significative avec la pharmacocinétique du pemigatinib n’a été
observée après l’administration d’un repas riche en graisses et en calories (800 à 1 000 calories, les
graisses représentant environ 50 % du contenu calorique total du repas) chez des patients atteints de
cancer.
Distribution
Pemigatinib est lié à 90,6 % aux protéines plasmatiques humaines, principalement à l’albumine. Le
volume apparent de distribution estimé était de 235 L (60,8 %) chez des patients atteints de cancer.
13
Biotransformation
Pemigatinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 in vitro. Après l’administration orale d’une
dose unique de 13,5 mg de pemigatinib radiomarqué, pemigatinib inchangé était la principale fraction
plasmatique liée au médicament, et aucun métabolite > 10 % de la radioactivité circulante totale n’a
été observé.
Élimination
Après l’administration orale de 13,5 mg du pemigatinib une fois par jour à des patients atteints de
cancer, la demi-vie d’élimination moyenne géométrique (t½) était de 15,4 (CV de 51,6 %) heures et la
clairance apparente moyenne géométrique (CL/F) était de 10,6 L/h (CV de 54 %).
Excrétion
Après une dose orale unique de pemigatinib radiomarqué, 82,4 % de la dose ont été excrétés dans les
selles (1,4 % sous forme inchangée) et 12,6 % dans les urines (1 % sous forme inchangée).
Insuffisance rénale
Les effets de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du pemigatinib ont été évalués dans une
étude conduite chez des sujets ayant une fonction rénale normale (DFG ≥ 90 ml/min), des sujets
présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min et non hémodialysés) et des sujets
présentant une insuffisance rénale chronique terminale (IRT) (DFG < 30 ml/min et sous hémodialyse).
Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère, les ratios géométriques moyens (IC à 90 %) par
rapport aux témoins normaux étaient de 64,6 % (44,1 %, 94,4 %) pour la C
max
et
de 159 % (95,4 %, 264 %) pour l’ASC
0-∞
. Chez les sujets atteints d’IRT et avant l’hémodialyse, les
ratios géométriques moyens (IC à 90 %) étaient de 77,5 % (51,2 %, 118 %) pour la C
max
et
de 76,8 % (54,0 %, 109 %) pour l’ASC
0-∞
. En outre, chez les participants atteints d’IRCT et après
l’hémodialyse, les ratios géométriques moyens (IC à 90 %) étaient de 90,0 % (59,3 %, 137 %) pour la
C
max
et de 91,3 % (64,1 %, 130 %) pour l’ASC
0-∞
. Sur la base de ces résultats, la dose de pemigatinib
doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du pemigatinib a été évalué dans une
étude conduite chez des sujets présentant une fonction hépatique normale, une insuffisance hépatique
modérée (Child-Pugh classe B) et une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Chez les
sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée, les ratios géométriques moyens (IC à 90 %) par
rapport aux témoins normaux étaient de 96,7 % (59,4 %, 157 %) pour la C
max
et
de 146 % (100 %, 212 %) pour l’ASC
0-∞
.
Chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère, les
ratios géométriques moyens (IC à 90 %) étaient de 94,2 % (68,9 %, 129 %) pour la C
max
et
de 174 % (116 %, 261 %) pour l’ASC
0-∞
. Sur la base de ces résultats, aucun ajustement posologique
n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Cependant, la
dose de pemigatinib doit être réduite pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
(voir rubrique 4.2).
Interactions
Substrats du CYP
Pemigatinib, à des concentrations cliniquement pertinentes, n’est pas un inhibiteur des CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4, ni un inducteur des CYP1A2 et
CYP3A4.
Transporteurs
Pemigatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Les inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP ne
devraient pas affecter l’exposition au pemigatinib à des concentrations cliniquement pertinentes.
In vitro, pemigatinib est un inhibiteur d’OATP1B3, d’OCT2 et de MATE1. L’inhibition d’OCT2 peut
augmenter la créatinine sérique.
14
5.3 Données de sécurité préclinique
Toxicité systémique
Les résultats les plus importants après l’administration de doses répétées de pemigatinib chez le rat et
le singe ont été attribués à la pharmacologie connue du pemigatinib (inhibition de FGFR1, de
FGFR2 et de FGFR3), notamment l’hyperphosphatémie, la dysplasie physaire et la minéralisation des
tissus mous. Certains de ces résultats ont été observés à des taux d’exposition (ASC) inférieurs à la
dose thérapeutique. Une minéralisation a été observée dans de nombreux tissus, notamment les reins,
l’estomac, les artères, les ovaires (singes uniquement) et les yeux (cornée, rats uniquement). La
minéralisation des tissus mous n’était pas réversible, tandis que les résultats sur la physe et le cartilage
étaient réversibles. De plus, des modifications de la moelle osseuse (chez les rats) et des lésions
rénales ont été observées.
Génotoxicité
Pemigatinib ne s’est pas révélé mutagène dans un essai de mutagénicité bactérienne, ni
clastogène dans un test d’aberration chromosomique in vitro. Il n’a pas entraîné de formation de
micronoyau de la moelle osseuse dans un test du micronoyau in vivo chez le rat.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec pemigatinib.
Altération de la fertilité
Aucune étude spécifique chez les animaux n’a été menée pour évaluer les effets du pemigatinib sur la
fertilité. Dans des études de toxicité à doses répétées, l’administration orale du pemigatinib n’a entraîné
aucun effet indésirable lié à la dose sur les organes reproducteurs mâles et femelles.
Toxicité pour le développement
Chez les rats, l’administration du pemigatinib à ≥ 0,3 mg/kg/jour pendant la période d’organogenèse a
entraîné une perte post-implantation de 100 %. À une dose de 0,1 mg/kg/jour, une augmentation des
malformations du squelette fœtal et des variations des gros vaisseaux sanguins ainsi qu’une réduction
de l’ossification et du poids corporel du fœtus ont été observées. L’exposition à cette dose représente
environ 20 % de l’exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l’homme, soit 13,5 mg
sur la base de l’ASC.
Pharmacologie de sécurité
In vitro, pemigatinib a démontré une CI50 inhibitrice de hERG > 8 μM (la concentration la plus élevée
possible sur la base de la solubilité), soit > 360 fois plus élevée que la C
max
non liée à l’état d’équilibre
clinique à la dose de 13,5 mg. In vivo, il n’y a pas eu d’effets indésirables lors des évaluations de
pharmacologie de sécurité du pemigatinib, y compris les études in vivo sur la fonction respiratoire et le
système nerveux central chez les rats et dans l’étude cardiovasculaire chez les singes.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Cellulose microcristalline (E 460)
Amidoglycolate sodique (type A)
Stéarate de magnésium (E 572)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
4 ans.
15
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquette thermoformée en PVC/Al contenant 14 comprimés. Boîte en carton
contenant 14 ou 28 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Incyte Biosciences Distribution B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Pays-Bas
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pemazyre 4.5 mg comprimé
EU/1/21/1535/001
EU/1/21/1535/002
Pemazyre 9 mg comprimé
EU/1/21/1535/003
EU/1/21/1535/004
Pemazyre 13.5 mg comprimé
EU/1/21/1535/005
EU/1/21/1535/006
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 mars 2021
Date de dernier renouvellement : 23 février 2023
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
16
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
E. OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES
POST-AUTORISATION CONCERNANT
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONNELLE
17
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Incyte Biosciences Distribution B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Pays-Bas
Tjoapack Netherlands B.V.
Nieuwe Donk 9
4879 AC Etten-Leur
Pays-Bas
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 c, paragraphe 7, de
la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit soumettre le premier rapport périodique de
sécurité actualisé pour ce produit dans les 6 mois suivant l’autorisation.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• À la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• Dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
18
E. OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION
CONCERNANT L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONNELLE
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » ayant été accordée, et conformément à
l’article 14a(4), du règlement (CE) n 726/2004, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit
mener à son terme, selon le calendrier indiqué, les mesures suivantes :
Description
Date
Afin de confirmer l'efficacité et la sécurité de Pemazyre chez les adultes atteints
de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec fusion ou
réarrangement du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2)
dont la maladie a progressé après au moins une ligne de traitement systémique
antérieure, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit soumettre les
résultats de FIGHT-302 (INCB 54828-302), une étude de phase 3 comparant
l'efficacité et la tolérance du pemigatinib par rapport à la gemcitabine associée à
la chimiothérapie avec la cisplatine chez les adultes atteints de
cholangiocarcinome non résécable ou métastatique avec réarrangement du
FGFR2.
Décembre 2026
19
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
20
A. ÉTIQUETAGE
21
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pemazyre 4,5 mg comprimé
pemigatinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 4,5 mg de pemigatinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
22
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Incyte Biosciences Distribution B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1535/001 14 comprimés
EU/1/21/1535/0012 28 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Pemazyre 4,5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
23
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pemazyre 4,5 mg comprimé
pemigatinib
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Incyte Biosciences Distribution B.V. (comme logo Incyte)
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di
24
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pemazyre 9 mg comprimé
pemigatinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 9 mg de pemigatinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
25
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Incyte Biosciences Distribution B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1535/003 14 comprimés
EU/1/21/1535/004 28 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Pemazyre 9 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
26
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pemazyre 9 mg comprimé
pemigatinib
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Incyte Biosciences Distribution B.V. (comme logo Incyte)
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di
27
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pemazyre 13,5 mg comprimé
pemigatinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 13,5 mg de pemigatinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
28
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Incyte Biosciences Distribution B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1535/005 14 comprimés
EU/1/21/1535/006 28 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Pemazyre 13,5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
29
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pemazyre 13,5 mg comprimé
pemigatinib
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Incyte Biosciences Distribution B.V. (comme logo Incyte)
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di
30
B. NOTICE
31
Notice : Information du patient
Pemazyre 4,5 mg comprimé
Pemazyre 9 mg comprimé
Pemazyre 13,5 mg comprimé
pemigatinib
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification
rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout
effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
• Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
• Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
• Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
• Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1. Qu’est-ce que Pemazyre et dans quels cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Pemazyre ?
3. Comment prendre Pemazyre ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Pemazyre ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Pemazyre et dans quels cas est-il utilisé
Pemazyre contient la substance active pemigatinib. Pemigatinib appartient à un groupe de molécules
contre le cancer appelées inhibiteurs de la tyrosine kinase. Il bloque l’action des protéines dans la
cellule appelées récepteur type 1, 2 et 3 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR1, FGFR2 et
FGFR3) qui aident à réguler la croissance cellulaire. Les cellules cancéreuses peuvent avoir une forme
anormale de cette protéine. En bloquant le FGFR, pemigatinib peut empêcher la croissance de telles
cellules cancéreuses.
Pemazyre est utilisé :
• pour traiter les adultes atteints d’un cancer des voies biliaires (également appelé
cholangiocarcinome) dont les cellules cancéreuses présentent une forme anormale de la protéine
FGFR2, et
• lorsque le cancer s’est propagé à d’autres parties du corps ou ne peut pas être retiré par la
chirurgie, et
• lorsque le traitement avec d’autres médicaments ne fonctionne plus.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Pemazyre
Ne prenez jamais Pemazyre
• si vous êtes allergique au pemigatinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
• si vous prenez du millepertuis, un médicament utilisé pour traiter la dépression.
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Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Pemazyre :
• si vous avez été informé(e) que vous avez une augmentation ou une diminution d’un minéral
dans le sang, appelé phosphore.
• si vous avez des troubles de la vision ou troubles oculaires.
• si vous souffrez d’une insuffisance hépatique sévère. Votre traitement pourrait nécessiter d’être
ajusté.
• si vous souffrez d’une insuffisance rénale sévère. Votre traitement pourrait nécessiter d’être
ajusté.
• si vous souffrez d’un cancer qui s’est propagé dans le cerveau ou la moelle épinière.
Des examens des yeux sont recommandés :
• avant de commencer le traitement par Pemazyre,
• tous les 2 mois pendant les 6 premiers mois de traitement,
• tous les 3 mois par la suite, ou immédiatement si des symptômes visuels surviennent, y compris
des éclairs de lumière, des troubles visuels ou des taches sombres.
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des troubles de la vision.
Vous devez également utiliser des gouttes ou un gel lubrifiant ou hydratant pour aider à prévenir ou à
traiter la sécheresse des yeux.
Pemazyre peut être nocif pour votre bébé avant la naissance. Une contraception efficace doit être
utilisée durant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose de Pemazyre chez
les femmes en âge de procréer et chez les hommes ayant une partenaire en âge de procréer.
Enfants et adolescents
Pemazyre ne doit pas être administré aux enfants et adolescents de moins de 18 ans. On ne sait pas si
ce médicament est sûr et efficace dans cette tranche d’âge.
Autres médicaments et Pemazyre
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Informez votre médecin, en particulier, si vous prenez l’un des médicaments suivants afin que le
médecin puisse décider de la nécessité de changer le traitement :
• millepertuis : un médicament pour traiter la dépression. Vous ne devez pas prendre de
millepertuis pendant le traitement par Pemazyre.
• Médicaments dont le nom de la substance active se termine par « prazole » : ils sont utilisés
pour réduire la libération de l’acide gastrique. Évitez d’utiliser ces médicaments pendant le
traitement par Pemazyre
• itraconazole : un médicament pour traiter les infections fongiques
• rifampicine : un médicament pour traiter la tuberculose ou certaines autres infections
• carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, primidone : médicaments pour traiter l’épilepsie
• éfavirenz : médicament pour traiter l’infection par le VIH
• cyclophosphamide, ifosfamide : d’autres médicaments pour traiter le cancer
• méthadone : un médicament pour traiter les douleurs intenses ou pour la prise en charge de la
dépendance
• digoxine : un médicament pour traiter les maladies cardiaques
• dabigatran : un médicament pour prévenir la formation de caillots sanguins
• colchicine : un médicament pour traiter les crises de la goutte
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Pemazyre avec des aliments et boissons
Évitez de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse pendant la prise de ce
médicament.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
• Grossesse
Pemazyre peut être nocif pour le bébé avant la naissance et ne doit pas être utilisé pendant la
grossesse, sauf indication contraire de votre médecin. Un test de grossesse doit être effectué
avant le début du traitement.
• Conseils en matière de contraception pour les hommes et les femmes
Les femmes traitées par Pemazyre ne doivent pas débuter une grossesse. Par conséquent, les
femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
pendant au moins 1 semaine après la dernière dose de Pemazyre. Discutez avec votre médecin
des méthodes de contraception les plus appropriées pour vous.
Les hommes doivent éviter de concevoir un enfant. Une contraception efficace doit être utilisée
pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose de Pemazyre.
• Allaitement
Ne pas allaiter pendant le traitement par Pemazyre et pendant au moins 1 semaine après la
dernière dose.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Pemazyre peut provoquer des effets secondaires tels que la fatigue ou des troubles de la vision. Ne
conduisez pas de véhicules et n’utilisez pas de machines si cela se produit.
3. Comment prendre Pemazyre
Le traitement par Pemazyre doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le
traitement du cancer des voies biliaires. Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant
exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou
pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est de
1 comprimé de Pemazyre 13,5 mg à prendre une fois par jour pendant 14 jours, suivis de 7 jours sans
prendre Pemazyre.
Le traitement est poursuivi avec le même schéma de 14 jours de Pemazyre une fois par jour, suivis
de 7 jours d’arrêt de traitement. Ne prenez pas Pemazyre pendant les 7 jours d’arrêt de traitement.
Votre médecin adaptera la dose ou arrêtera le traitement si nécessaire.
Mode d’utilisation
Avalez le comprimé entier avec un verre d’eau à la même heure chaque jour. Pemazyre peut être pris
avec de la nourriture ou entre les repas.
Ne mâchez pas, n’écrasez pas, ne coupez pas ou ne dissolvez pas les comprimés.
Durée d’utilisation
Veillez toujours à prendre Pemazyre pendant toute la durée de la prescription du médecin.
Si vous avez pris plus de Pemazyre que vous n’auriez dû
Informez votre médecin si vous avez pris plus de Pemazyre que vous n’auriez dû.
Si vous oubliez de prendre Pemazyre
Si vous oubliez une dose de Pemazyre et que 4 heures ou plus se sont écoulées depuis le moment de
prise prévu ou si vous vomissez après avoir pris Pemazyre, ne prenez pas un autre comprimé de
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Pemazyre pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre. Prenez votre prochaine dose de
Pemazyre à l’heure prévue.
Si vous arrêtez de prendre Pemazyre
N’arrêtez pas de prendre Pemazyre sans l’approbation de votre médecin car cela pourrait réduire
l’efficacité du traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un des effets indésirables graves
ci-dessous. Ces effets indésirables peuvent se produire avec la fréquence suivante :
Très fréquent (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) :
• faible taux de sodium dans le sang ; les symptômes comprennent une diminution de la capacité
de concentration, des maux de tête, des nausées, un mauvais équilibre, de la confusion, des
convulsions, un coma
• analyses de sang montrant une augmentation de la créatinine, ce qui peut être la manifestation de
troubles rénaux ; habituellement, une élévation de la créatinine n’entraîne pas de symptômes,
mais les symptômes de troubles rénaux peuvent inclure des nausées et des modifications dans la
miction
D’autres effets indésirables peuvent se produire avec les fréquences suivantes :
Très fréquent (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10)
• un taux élevé ou faible de phosphates observés lors des analyses sanguines
• altération du goût
• sécheresse des yeux
• nausée
• inflammation de la paroi interne de la bouche
• diarrhée
• constipation
• sécheresse de la bouche
• réactions cutanées avec rougeur, gonflement et douleur sur la paume des mains et la plante des
pieds, appelées syndrome main-pied
• toxicité des ongles, notamment les ongles qui se séparent du lit de l’ongle, une douleur de
l’ongle, un saignement des ongles, des ongles cassants, des changements de couleur ou de
texture des ongles, une infection de la peau autour de l’ongle
• perte des cheveux
• sécheresse de la peau
• douleur articulaire
• fatigue
Fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10)
• accumulation de liquide sous la rétine (la couche sensible à la lumière située à l’arrière de l’œil)
• inflammation de la cornée (la couche externe transparente de l’œil)
• baisse de la vision
• modifications des cils, y compris des cils anormalement longs, des cils incarnés
• pilosité anormale
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Peu fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100)
• dépôt de sels de calcium caractérisé par l’apparition de papules dures, de nodules ou de plaques
sur ou sous la peau sur n’importe quelle région du corps et pouvant provoquer des douleurs et
des ulcérations
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Pemazyre
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage en carton et sur la
plaquette thermoformée après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Pas d’exigences particulières de conservation pour ce médicament.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Pemazyre
• La substance active est le pemigatinib.
Chaque comprimé de 4,5 mg contient 4,5 mg de pemigatinib.
Chaque comprimé de 9 mg contient 9 mg de pemigatinib.
Chaque comprimé de 13,5 mg contient 13,5 mg de pemigatinib.
• Les autres composants sont la cellulose microcristalline, l’amidoglycolate sodique (type A), le
stéarate de magnésium.
Comment se présente Pemazyre et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés de Pemazyre 4,5 mg sont ronds, de couleur blanche à blanc cassé, portant l’inscription
« I » au recto et « 4,5 » au verso.
Les comprimés de Pemazyre 9 mg sont ovales, de couleur blanche à blanc cassé, portant l’inscription
« I » au recto et « 9 » au verso.
Les comprimés de Pemazyre 13,5 mg sont ronds, de couleur blanche à blanc cassé, portant
l’inscription « I » au recto et « 13,5 » au verso.
Les comprimés sont présentés dans des plaquettes thermoformées contenant 14 comprimés. La boîte
en carton contient 14 ou 28 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Incyte Biosciences Distribution B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Pays-Bas
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Fabricant
Incyte Biosciences Distribution B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Pays-Bas
Tjoapack Netherlands B.V.
Nieuwe Donk 9
4879 AC Etten-Leur
Pays-Bas
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela
signifie que des données complémentaires concernant ce médicament devront être déposées.
L’Agence européenne du médicament réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au
moins chaque année et si nécessaire cette notice sera mise à jour.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
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ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION
DES TERMES DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
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Conclusions scientifiques
Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC sur les PSUR concernant le pemigatinib, les
conclusions scientifiques du CHMP sont les suivantes :
Compte tenu des données disponibles sur la calcification cutanée issues des essais cliniques, dont
certains cas de relation temporelle étroite, et compte tenu d’un mécanisme d’action plausible, PRAC
considère que l’existence d’un lien de causalité entre le pemigatinib et la calcification cutanée est au
moins une possibilité raisonnable. PRAC a conclu que les informations relatives aux produits
contenant du pemigatinib devaient être modifiées en conséquence.
Le CHMP approuve les conclusions scientifiques formulées par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives au pemigatinib, le CHMP estime que le rapport
bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant du pemigatinib demeure inchangé, sous réserve des
modifications proposées des informations sur le produit.
Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.