ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tolura 40 mg comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 40 mg de telmisartan.

Excipients à effet notoire:

Chaque comprimé contient 149,8 mg de sorbitol (E420) et 57 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé

40 mg: Comprimé blanc à presque blanc de forme biconvexe ovale

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Hypertension

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez l’adulte.

Prévention cardiovasculaire

Réduction de la morbidité cardiovasculaire chez les adultes présentant:

- une maladie cardiovasculaire athérothrombotique connue (antécédents de coronaropathie,

d’accident vasculaire cérébral, ou d’artériopathie périphérique) ou

- un diabète de type 2 avec une atteinte d’organe cible documentée

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Traitement de l’hypertension essentielle

La dose habituellement efficace est de 40 mg par jour en une prise. Chez certains patients, une

posologie quotidienne de 20 mg peut toutefois être suffisante. Dans les cas où la pression artérielle

n’est pas contrôlée à la posologie usuelle, la dose de telmisartan peut être augmentée jusqu’à une dose

maximale de 80 mg en une prise par jour. Le telmisartan peut également être associé à des diurétiques

de type thiazidique, tels que l’hydrochlorothiazide, avec lequel une additivité des effets

antihypertenseurs a été mise en évidence en association au telmisartan. Avant d’augmenter la

posologie du telmisartan, il faut tenir compte du fait que l’effet antihypertenseur maximal est

généralement atteint entre la quatrième et la huitième semaine suivant l’initiation du traitement (voir

rubrique 5.1).

Prévention cardiovasculaire

La dose recommandée est de 80 mg par jour en une prise. L’efficacité de doses inférieures à 80 mg de

telmisartan n’est pas connue dans la réduction de la morbidité cardiovasculaire.

Lors de l’initiation d’un traitement par telmisartan dans la réduction de la morbidité cardiovasculaire,

une surveillance étroite de la pression artérielle est recommandée, et un ajustement des traitements

diminuant la pression artérielle peut éventuellement être nécessaire.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

L’expérience est limitée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou chez les patients

hémodialysés. Chez ces patients, une dose initiale plus faible de 20 mg est recommandée (voir

rubrique 4.4). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère à

modérée.

Insuffisants hépatiques

Tolura est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

En cas d’insuffisance hépatique légère à modérée, la posologie quotidienne ne doit pas excéder 40 mg

en une prise par jour (voir rubrique 4.4).

Patients âgés

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez ces patients.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Tolura chez l’enfant et l’adolescent âgé de moins de 18 ans n’ont pas été

établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune

recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Mode d’administration

Les comprimés de telmisartan sont administrés par voie orale en une prise par jour et doivent être pris

avec du liquide, avec ou sans nourriture.

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer le médicament

Le telmisartan doit être conservé dans son blister scellé en raison de la propriété hygroscopique des

comprimés. Les comprimés doivent être sortis du blister juste avant l’administration (voir rubrique

6.6).

Les comprimés de Tolura ne peuvent pas être divisés, par conséquent ils ne conviennent pas aux

patients nécessitant une dose de 20 mg de telmisartan pour le traitement de l'hypertension ou aux

patients présentant une insuffisance rénale grave ou hémodialysés. Pour ces patients, un produit

équivalent avec le même principe actif est disponible.

4.3 Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

- 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6)

- Obstruction biliaire

- Insuffisance hépatique sévère

L’association de Tolura à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les

patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60

ml/min/1,73 m

) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Grossesse

Un traitement par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ne doit pas être instauré au cours

de la grossesse. A moins que la poursuite du traitement par un antagoniste des récepteurs de

l'angiotensine II ne soit considérée comme essentielle, il est recommandé de prescrire aux patientes

souhaitant débuter une grossesse un autre traitement antihypertenseur au profil de sécurité bien établi

chez la femme enceinte. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté

immédiatement et si nécessaire un traitement antihypertenseur alternatif sera débuté (voir rubriques

4.3 et 4.6).

Insuffisance hépatique

Le telmisartan étant éliminé majoritairement par voie biliaire, Tolura ne doit pas être administré à des

patients atteints de cholestase, d’obstruction biliaire ou d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique

4.3). La clairance hépatique du telmisartan est susceptible d’être réduite chez ces patients. Tolura doit

être administré avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée.

Hypertension rénovasculaire

En cas d’administration de médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone à des

patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein

fonctionnellement unique, le risque d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale est accru.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

En cas d’administration de Tolura à des patients atteints d’insuffisance rénale, une surveillance

régulière de la kaliémie et du taux de créatinine sérique est recommandée. Aucune donnée n’est

disponible sur l’utilisation de Tolura chez des patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Hypovolémie

Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après la première administration de

Tolura, chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, à la suite d’un

traitement diurétique à forte dose, d’un régime hyposodé, de diarrhées ou de vomissements. Ces

troubles doivent être corrigés avant toute administration de Tolura. Toute hypovolémie et/ou déplétion

sodée doit être corrigée avant l’initiation du traitement par Tolura.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des

récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension,

d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë).

En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas

recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se

faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction

rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être

associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Autres affections liées au système rénine-angiotensine aldostérone

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent majoritairement de

l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients atteints d’insuffisance

cardiaque congestive sévère, ou d’une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose artérielle

rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système comme le telmisartan a été associé

à une hypotension aiguë, une hyperazotémie, une oligurie, ou plus rarement, à une insuffisance rénale

aiguë (voir rubrique 4.8).

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux

traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. L’utilisation du

telmisartan n’est donc pas recommandée chez ces patients.

Sténose des valves mitrale et aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique

Comme pour les autres traitements vasodilatateurs, la prudence s’impose en cas d’administration du

telmisartan chez les patients atteints de sténose mitrale ou aortique ou de cardiomyopathie obstructive

hypertrophique.

Patients diabétiques traités par insuline ou antidiabétiques

Chez ces patients une hypoglycémie peut survenir sous telmisartan. Par conséquent, une surveillance

adaptée de la glycémie doit être envisagée chez ces patients; une adaptation de la dose d’insuline ou

des antidiabétiques peut s’avérer nécessaire en fonction des résultats.

Hyperkaliémie

L’utilisation de médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner une

hyperkaliémie.

Chez les patients âgés, les patients atteints d’insuffisance rénale, les patients diabétiques, les patients

traités de façon concomitante par des médicaments susceptibles d’augmenter les taux plasmatiques de

potassium et/ou chez les patients présentant des évenements intercurrents, une hyperkaliémie peut être

fatale.

Avant d’envisager l’utilisation concomitante de médicaments affectant le système rénine-

angiotensine-aldostérone, le rapport bénéfice-risque doit être évalué.

Les principaux facteurs de risque à considérer pour l’hyperkaliémie sont:

- Le diabète sucré, l’insuffisance rénale, l’âge (> 70 ans).

- L’association avec un ou plusieurs médicaments affectant le système rénine-

angiotensinealdostérone et/ou un traitement de supplémentation potassique. Les médicaments

ou classes thérapeutiques de médicaments susceptibles d’entraîner une hyperkaliémie sont les

sels de régime contenant du potassium, les diurétiques d’épargne potassique, les IEC, les

antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS,

y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2), l’héparine, les immunosuppresseurs

(ciclosporine ou tacrolimus) et le trimethoprime.

- Les évènements intercurrents, en particulier une déshydratation, une décompensation cardiaque

aiguë, une acidose métabolique, une dégradation de la fonction rénale, une dégradation subite de

la fonction rénale (par exemple épisodes infectieux), une lyse cellulaire (par exemple, ischémie

aiguë d’un membre, rhabdomyolyse, traumatisme étendu).

Chez les patients à risque, un contrôle étroit du potassium sérique est recommandé (voir rubrique 4.5).

Sorbitol

Ce médicament contient 149,8 mg de sorbitol par comprimé.

L’effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et

l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.

La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d’autres

médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.

Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre/recevoir

ce médicament.

Lactose

Les comprimés de Tolura contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose,

un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies

héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce medicament.

Différences éthniques

De même que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, le telmisartan et les autres

antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II semblent présenter une moindre efficacité

antihypertensive dans la population noire que dans les autres populations. Cette caractéristique

pourrait être liée à une prévalence plus importante de sujets hypertendus avec un taux de rénine bas

dans la population noire par rapport aux autres éthnies.

Autres précautions

Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction importante de la pression artérielle chez

des patients atteints d’une cardiomyopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémique

pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Digoxine

Lors de l’administration concomitante de telmisartan et de digoxine, une augmentation médiane de la

concentration plasmatique maximale (49%) et minimale (20%) en digoxine a été observée. Surveiller

les taux de digoxine lors de l’initiation, de l’ajustement ou de l’arrêt du telmisartan afin de les

maintenir dans la fourchette thérapeutique.

Comme pour les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, le

telmisartan peut entraîner une hyperkaliémie (voir rubrique 4.4). Le risque peut augmenter en cas

d’association avec d’autres médicaments pouvant aussi entraîner une hyperkaliémie (sels de régime

contenant du potassium, diurétiques d’épargne potassique, IEC, antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine II, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la

COX-2), héparine, immunosuppresseurs (ciclosporine ou tacrolimus) et trimethoprime).

L’apparition d’une hyperkaliémie dépend des facteurs de risque associés. Les associations

médicamenteuses mentionnées ci-dessus augmentent le risque. Le risque est particulièrement élevé

pour les associations avec les diurétiques d’épargne potassique et lors d’association avec les sels de

régime contenant du potassium. L’association avec les IEC ou les AINS, par exemple, présente un

risque moins important si les précautions d’utilisation sont strictement suivies.

Associations déconseillées

Diurétiques d’épargne potassique et traitements de supplémentation potassique

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II comme le telmisartan atténuent la perte potassique

induite par les diurétiques. Les diurétiques d’épargne potassique dont la spironolactone, l’éplérénone,

le triamtérène, ou l’amiloride, les traitements de supplémentation potassique ou les sels de régime

contenant du potassium peuvent augmenter significativement le potassium sérique. Si l’association ne

peut être évitée en raison d’une hypokaliémie justifiée, leur utilisation doit être prudente et le

potassium sérique devra être surveillé fréquemment.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été

observées au cours de traitements concomitants par du lithium et des inhibiteurs de l’enzyme de

conversion de l’angiotensine ainsi qu’avec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, y

compris le telmisartan. Si l’association ne peut être évitée, une surveillance de la lithémie est

recommandée.

Associations nécessitant des précautions d’emploi

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Les AINS (par exemple acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires, les inhibiteurs de la

COX-2 et les AINS non-sélectifs) peuvent diminuer l’effet antihypertenseur des antagonistes des

récepteurs de l’angiotensine II.

Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou les

patients âgés dont la fonction rénale est altérée), l’association d’antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine II et d’agents inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut entraîner une dégradation

supplémentaire de la fonction rénale, notamment une insuffisance rénale aiguë, généralement

réversible. Par conséquent, principalement chez les patients âgés, l’association devra être utilisée avec

prudence. Les patients devront être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera

mise en place à l’initiation du traitement concomitant puis périodiquement par la suite.

Dans une étude, la co-administration du telmisartan et du ramipril a conduit à une augmentation d’un

facteur 2,5 de l’AUC

0-24

et de la C

max

du ramipril et du ramiprilate. La pertinence clinique de cette

observation n’est pas connue.

Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l’anse)

Un traitement antérieur par des diurétiques à forte dose comme le furosémide (diurétique de l’anse) et

l’hydrochlorothiazide (diurétique thiazidique) peut entraîner une déplétion volémique et un risque

d’hypotension lors de l’initiation d’un traitement avec du telmisartan.

Associations à prendre en compte

Autres agents antihypertenseurs

L’effet du telmisartan sur la baisse de la pression artérielle peut être accentué par l’utilisation

concomitante d’autres médicaments antihypertenseurs.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-

angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de

conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une

fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération

de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul

médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, le baclofène et l’amifostine peuvent potentialiser

les effets hypotenseurs de tous les antihypertenseurs, y compris ceux du telmisartan. De plus, l’alcool,

les barbituriques, les narcotiques ou les antidépresseurs peuvent potentialiser le risque d’hypotension

orthostatique.

Corticostéroïdes (voie systémique)

Réduction de l’effet antihypertenseur.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est déconseillée au cours du 1er

trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de

l'angiotensine II est contre-indiquée pendant les 2ème et 3ème trimestres (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de Tolura chez la femme enceinte. Les

études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux

IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation

du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas de données

épidémiologiques contrôlées disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la

grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le

traitement par ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement

antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil

de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit

être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement antihypertenseur alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2

ème

et 3

ème

trimestres de la grossesse est connue pour entraîner

une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du

crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (Voir

rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2

ème

trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire

une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les

nouveauxnés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques

4.3 et 4.4).

Allaitement

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation du telmisartan au cours de

l’allaitement, son administration n’est pas recommandée. Il est conseillé d’utiliser des traitements

alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour

l’allaitement des nouveaux-nés et des prématurés.

Fertilité

Dans des études pré-cliniques, aucun effet de Tolura n’a été observé sur la fécondité des mâles et des

femelles.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients qui sont amenés à conduire des véhicules ou à utiliser des machines doivent prendre en

compte que des vertiges ou une somnolence peuvent survenir au cours de traitements par des agents

anti-hypertenseurs tels que Tolura.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables graves incluent des réactions anaphylactiques et des angio-oedèmes qui peuvent

survenir à une fréquence rare ( 1/10 000 à < 1/1 000), et des insuffisances rénales aiguës.

L’incidence globale des effets indésirables rapportés avec le telmisartan a été comparable à celle

observée dans le groupe placebo (41,4% vs 43,9%) dans les études cliniques contrôlées menées chez

des patients traités pour de l’hypertension. L’incidence de ces effets indésirables n’était pas liée à la

dose et aucune corrélation n’a été mise en évidence avec le sexe, l’âge ou l’origine éthnique des

patients. Le profil de sécurité du telmisartan chez les patients traités pour la réduction de la morbidité

cardiovasculaire était cohérent avec celui obtenu chez les patients hypertendus.

Les effets indésirables présentés ci-dessous proviennent des essais cliniques contrôlés menés chez des

patients traités pour de l’hypertension et des notifications après la mise sur le marché. La liste prend

également en compte les effets indésirables graves ainsi que les effets indésirables ayant entraîné

l’arrêt du traitement, rapportés dans trois essais cliniques menés au long cours ayant inclus 21642

patients traités par du telmisartan pour la réduction de la morbidité cardiovasculaire sur une période

allant jusqu’à 6 ans.

Tableau résumé des effets indésirables

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification

Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à

<1/1000); très rare (< 1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre

décroissant de gravité.

Infections et infestations

Peu fréquent: Infection urinaire incluant des cystites, infection haute de l’appareil

respiratoire telles que pharyngite et sinusite

Rare: Sepsis y compris d’évolution fatale

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent: Anémie

Rare: Eosinophilie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Rare: Réaction anaphylactique, hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent: Hyperkaliémie

Rare: Hypoglycémie (chez les patients diabétiques)

Affections psychiatriques

Peu fréquent: Insomnie, dépression

Rare: Anxiété

Affections du système nerveux

Peu fréquent: Syncope

Rare: Somnolence

Affections oculaires

Rare: Troubles de la vision

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent: Vertiges

Affections cardiaques

Peu fréquent: Bradycardie

Rare: Tachycardie

Affections vasculaires

Peu fréquent: Hypotension

, hypotension orthostatique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent: Dyspnée, toux

Très rare: Pneumopathie interstitielle

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent: Douleurs abdominales, diarrhées, dyspepsie, flatulences,

vomissements

Rare: Sécheresse buccale, gêne gastrique, dysgueusie

Affections hépatobiliaires

Rare: Anomalie de la fonction hépatique/atteinte hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: Prurit, hyperhidrose, rash

Rare: Angiœdème (d’évolution fatale possible), eczéma, erythème, urticaire,

eruption d’origine médicamenteuse, éruption toxique cutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent: Douleurs dorsales (par exemple sciatique), spasmes musculaires,

myalgie

Rare: Arthralgie, douleurs dans les extrémités, douleur tendineuse

(symptômes de type tendinite)

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent: Insuffisance rénale dont insuffisance rénale aiguë

Troubles généraux et anomalie au site d’administration

Peu fréquent: Douleurs thoraciques, asthénie (faiblesse)

Rare: Syndrôme pseudo-grippal

Investigations

Peu fréquent: Elévation du taux de créatinine sanguine

Rare: Baisse du taux d’hémoglobine, augmentation de l’uricémie, élévation

des enzymes hépatiques, élévation de la créatine phosphokinase

(CPK)

1, 2, 3, 4: pour plus de détails, voir la sous-rubrique Description des effets indésirables sélectionnés

Description des effets indésirables sélectionnés

Sepsis

Dans l’essai PRoFESS, une incidence plus élevée des sepsis a été observée chez les patients sous

telmisartan par rapport aux patients sous placebo. Cet évènement peut être dû au hasard ou lié à un

mécanisme actuellement inconnu (voir rubrique 5.1).

Hypotension

Cet effet indésirable a été rapporté comme fréquent chez les patients dont la pression artérielle était

contrôlée et qui étaient traités par du telmisartan pour la réduction de la morbidité cardiovasculaire en

plus des traitements standards.

Anomalie de la fonction hépatique / atteinte hépatique

La plupart des cas d’anomalie de la fonction hépatique / d’atteinte hépatique rapportés après la mise

sur le marché sont survenus chez des patients japonais. Les patients japonais sont plus susceptibles de

présenter ces effets indésirables.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les informations disponibles concernant le surdosage dans l’espèce humaine sont limitées.

Symptômes:

Les manifestations les plus importantes de surdosage en telmisartan ont été l’hypotension et la

tachycardie; une bradycardie, des étourdissements, une augmentation de la créatinine sérique et une

insuffisance rénale aiguë ont également été rapportés.

Traitement:

Le telmisartan n'est pas éliminé par hémodialyse. Une surveillance étroite du patient doit être

instaurée, ainsi qu’un traitement symptomatique et de soutien. La prise en charge doit tenir compte du

temps écoulé depuis l’ingestion et de la sévérité des symptômes. L’administration de médicaments

émétiques et/ou un lavage gastrique peuvent être envisagés. Le charbon actif peut s’avérer utile pour le

traitement d’un éventuel surdosage. Un bilan électrolytique et un contrôle de la créatininémie doivent

être effectués fréquemment. En cas d’hypotension, le patient doit être mis en position allongée, et un

traitement par une solution saline de remplissage vasculaire doit être instauré rapidement.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, non associés, Code

ATC C09CA07.

Mécanisme d’action

Le telmisartan est un antagoniste spécifique du récepteur de l’angiotensine II (type AT

), actif par voie

orale. Le telmisartan présente une très forte affinité pour le récepteur AT

de l’angiotensine II. Il

déplace l’angiotensine II de son site de fixation sur ce récepteur, responsable des effets connus de

l’angiotensine II. Il n’a aucun effet agoniste partiel sur le récepteur AT

. Le telmisartan se fixe

sélectivement sur le récepteur AT

. La liaison au récepteur est de longue durée. Le telmisartan n’a pas

d’affinité pour d’autres récepteurs, y compris pour le récepteur AT

et les autres récepteurs AT moins

bien caractérisés. Le rôle fonctionnel de ces récepteurs n’est pas connu, de même que l’effet produit

par une forte stimulation de ces récepteurs par l’angiotensine II, dont les taux sont augmentés en cas

de traitement par le telmisartan. Les taux plasmatiques d’aldostérone sont abaissés en cas de traitement

par le telmisartan. Le telmisartan n’inhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pas les

canaux ioniques. Le telmisartan n’inhibe pas l’enzyme de conversion de l’angiotensine (kininase II),

enzyme également responsable de la dégradation de la bradykinine. Il n’y a donc pas lieu de craindre

une potentialisation des effets indésirables liés à la bradykinine.

Chez l'humain, une dose de 80 mg de telmisartan inhibe presque totalement l’augmentation de

pression artérielle médiée par l'angiotensine II. L'effet inhibiteur est maintenu sur 24 heures, et reste

mesurable 48 heures après la prise.

Efficacité et sécurité d’emploi

Traitement de l’hypertension essentielle

Après la première prise de telmisartan, l’effet antihypertenseur se manifeste progressivement au cours

des 3 premières heures. En général, la réduction maximale de la pression artérielle est obtenue de 4 à 8

semaines après le début du traitement. Elle persiste pendant un traitement au long cours.

Les mesures de pression artérielle en ambulatoire montrent que l'effet antihypertenseur persiste au

cours des 24 heures suivant l'administration, y compris pendant les quatre dernières heures qui

précèdent la prise suivante. Le rapport vallée/pic régulièrement supérieur à 80 %, mesuré pour des

doses de 40 et 80 mg au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, le confirme. Il semble

exister une tendance à une relation entre la dose et le délai de retour aux valeurs initiales en ce qui

concerne la pression artérielle systolique (PAS). Cependant, les données obtenues sur la pression

artérielle diastolique (PAD) ne confirment pas cette éventuelle relation.

Chez les patients hypertendus, le telmisartan diminue la pression artérielle systolique et diastolique

sans modifier la fréquence cardiaque. Les éventuels effets diurétique et natriurétique du médicament,

pouvant contribuer à son activité antihypertensive, restent à confirmer. L'effet antihypertenseur du

telmisartan est comparable à celui observé avec des médicaments antihypertenseurs d'autres classes

(cette efficacité a été mise en évidence au cours d'essais cliniques comparatifs versus amlodipine,

aténolol, énalapril, hydrochlorothiazide et lisinopril).

En cas d'interruption brusque du traitement par le telmisartan, la pression artérielle revient

progressivement en quelques jours à sa valeur initiale avant traitement, sans effet rebond.

Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan à des inhibiteurs de l’enzyme de conversion,

l’incidence de la toux sèche a été significativement plus faible dans les groupes de patients traités par

le telmisartan que dans les groupes de patients traités par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

Prévention cardiovasculaire

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint

Trial) a comparé les effets du telmisartan, du ramipril et de l’association de telmisartan et de ramipril

sur les évènements cardiovasculaires chez 25620 patients âgés de 55 ans ou plus avec des antécédents

de coronaropathie, d’accident vasculaire cérébral, d’AIT, d’artériopathie périphérique ou un diabète de

type 2 associé à une atteinte d’organe cible documentée (par exemple rétinopathie, hypertrophie

ventriculaire gauche, macro- ou microalbuminurie), ce qui représente une population à risque

d’évènements cardiovasculaires.

Les patients étaient randomisés dans un des trois groupes de traitement suivants: telmisartan 80 mg (n

= 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), ou association de telmisartan 80 mg et de ramipril 10 mg (n =

8502), et ont été suivis sur une durée moyenne d’observation de 4,5 ans.

Le telmisartan a montré un effet similaire au ramipril sur la réduction du critère principal composite

comprenant le décès de cause cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal, l’accident vasculaire

cérébral non fatal ou l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive. L’incidence du critère

principal était similaire dans les groupes telmisartan (16,7 %) et ramipril (16,5 %). Le hazard ratio

pour le telmisartan par rapport au ramipril était de 1,01 (IC97, 5 % [0,93; 1,10], p (non infériorité) =

0,0019 par rapport à la borne de non infériorité de 1,13). Le taux de mortalité global était de 11,6 % et

de 11,8 % chez les patients traités respectivement par telmisartan et ramipril.

Le telmisartan s’est montré d’efficacité similaire au ramipril sur le critère secondaire pré-défini

comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal, et l’accident

vasculaire cérébral non fatal [0,99 (IC97, 5 % [0,90; 1,08], p (non-infériorité) = 0,0004)],

correspondant au critère principal d’évaluation dans l’étude de référence HOPE (The Heart Outcomes

Prevention Evaluation Study) qui avait étudié l’effet du ramipril par rapport au placebo.

TRANSCEND a randomisé des patients intolérants aux IEC, ayant par ailleurs les même critères

d’inclusion que ceux de l’étude ONTARGET, dans les groupes telmisartan 80 mg (n = 2954) ou

placebo (n = 2972), les deux traitements étaient donnés en ajout des traitements standards. La durée

moyenne de suivi était de 4 ans et 8 mois. Aucune différence statistiquement significative dans

l’incidence du critère principal composite (décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non

fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive)

n’a été trouvée [15,7 % dans le groupe telmisartan et 17,0 % dans le groupe placebo avec un hazard

ratio de 0,92 (IC95 % [0,81; 1,05], p = 0,22)]. Il a été montré un bénéfice du telmisartan par rapport au

placebo sur le critère secondaire composite pré-défini comprenant le décès d’origine cardiovasculaire,

l’infarctus du myocarde non fatal, et l’accident vasculaire cérébral non fatal [0,87 (IC95% [0,76;

1,00], p = 0,048)]. Il n’a pas été démontré de bénéfice sur la mortalité cardiovasculaire (hazard ratio

1,03, IC95 % [0,85; 1,24]).

La toux et les angioedèmes ont été moins fréquemment rapportés chez les patients traités par

telmisartan par rapport aux patients traités par ramipril, alors que l’hypotension a été plus

fréquemment rapportée avec le telmisartan.

L’association de telmisartan et de ramipril n’a pas apporté de bénéfice supplémentaire comparé au

ramipril ou au telmisartan seuls. La mortalité cardiovasculaire et la mortalité globale étaient

numériquement plus importantes avec l’association. De plus, l’incidence d’hyperkaliémie,

d’insuffisance rénale, d’hypotension et de syncope était significativement plus élevée dans le groupe

prenant l’association. Par conséquent, l’utilisation de l’association de telmisartan et de ramipril n’est

pas recommandée dans cette population.

Dans l’essai « Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes » (PRoFESS), mené chez

des patients âgés de 50 ans et plus qui avaient récemment présenté un accident vasculaire cérébral

(AVC), une incidence plus élevée des sepsis a été observée chez les patients sous telmisartan par

rapport aux patients sous placebo, 0,70% versus 0,49% (RR 1,43; IC 95% [1,00; 2,06]); l’incidence

des sepsis d’évolution fatale a été plus élevée chez les patients sous telmisartan (0,33%) par rapport à

celle observée chez les patients sous placebo (0,16%) (RR 2,07; IC95% [1,14; 3,76]). L’incidence plus

élevée des sepsis associés au telmisartan peut être dûe au hasard ou liée à un mécanisme actuellement

inconnu.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des

récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et

contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global

Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie

cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte

des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et

atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique

significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a

été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou

d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de

leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie

diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement

standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance

rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en

raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire

et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le

groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels

que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le

groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de telmisartan chez l’enfant et l’adolescent âgé de moins de 18 ans n’ont pas

été établies.

Les effets antihypertenseurs de deux doses de telmisartan ont été évalués chez 76 patients

hypertendus, pour la plupart en surpoids (poids ≥ 20 kg et ≤ 120 kg, poids moyen 74,6 kg) et âgés de 6

à moins de 18 ans, après la prise de 1 mg/kg (n = 29 patients traités) ou 2 mg/kg (n = 31 patients

traités) de telmisartan sur une période de quatre semaines de traitement. La présence d’une

hypertension secondaire n’a pas été étudiée à l’inclusion. Chez certains de ces patients les doses

administrées étaient supérieures à celles recommandées dans le traitement de l’hypertension chez

l’adulte, atteignant une dose journalière équivalente à 160 mg testée chez les adultes. Après ajustement

sur l’âge les modifications par rapport à la valeur initiale de la PAS moyenne (objectif primaire)

étaient de -14,5 (1,7) mmHg dans le groupe telmisartan 2 mg/kg, -9,7 (1,7) mmHg dans le groupe

telmisartan 1 mg/kg et -6,0 (2,4) mmHg dans le groupe placebo. Les modifications par rapport à la

valeur initiale de la PAD ajustée étaient respectivement de -8,4 (1,5) mmHg, -4,5 (1,6) mmHg

et -3,5 (2,1) mmHg. Le changement était dose-dépendant. Les données de sécurité obtenues chez les

enfants âgés de 6 à moins de 18 ans lors de cette étude semblaient généralement proches de celles

observées chez les adultes. La sécurité du traitement par le telmisartan à long terme n’a pas été évaluée

chez les enfants et les adolescents.

L’augmentation des éosinophiles rapportée chez ces patients n’a pas été enregistrée chez les adultes.

Son importance et sa pertinence clinique sont inconnues.

Ces données cliniques ne permettent pas de conclure quant à l’efficacité et la sécurité du telmisartan

dans la population pédiatrique hypertendue.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption du telmisartan est rapide, mais la quantité absorbée est variable. La biodisponibilité

absolue moyenne du telmisartan est d’environ 50 %. Lors de la prise de telmisartan avec de la

nourriture, l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de telmisartan en fonction du temps

(AUC

0-∞

) varie d'environ 6% pour une dose de 40 mg à environ 19% pour une dose de 160 mg. A

partir de la troisième heure suivant la prise, les concentrations plasmatiques sont similaires, que le

telmisartan ait été pris à jeûn ou avec un repas.

Linéarité / Non linéarité

Cette faible diminution de l’AUC ne provoque toutefois pas de réduction cliniquement significative de

l’effet thérapeutique. Il n’y a pas de progression linéaire entre la dose et les taux plasmatiques. La

max

, et dans une moindre mesure l’AUC, augmentent de façon non proportionnelle à partir d’une dose

de 40 mg.

Distribution

Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99,5%), essentiellement à l’albumine et

à l’alpha1-glycoprotéine acide. Le volume moyen apparent de distribution à l’état d’équilibre (V

dss

) est

d’environ 500 litres.

Biotransformation

Le telmisartan est métabolisé par glucuronoconjugaison de la molécule-mère. Aucune activité

pharmacologique n'a été mise en évidence pour le dérivé conjugué.

Élimination

La cinétique d’élimination du telmisartan est bi-exponentielle, avec une demi-vie d’élimination

terminale de plus de 20 heures. La concentration plasmatique maximale (C

max

) et, dans une moindre

mesure, l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC),

augmentent de façon non proportionnelle avec l'accroissement de la dose. L'administration

quotidienne de telmisartan à la dose recommandée n'entraîne pas d'accumulation cliniquement notable.

Les concentrations plasmatiques se sont avérées plus élevées chez la femme que chez l’homme, mais

ce paramètre n'a pas d'influence sur l'efficacité.

Après administration orale (et intraveineuse), le telmisartan est presque exclusivement éliminé par

voie fécale, essentiellement sous forme inchangée. L’élimination urinaire cumulée représente moins

d'un pour cent de la dose. La clairance plasmatique totale (Cl

tot

) est élevée (environ 1000 ml/min) par

rapport au débit sanguin hépatique (environ 1500 ml/min).

Populations particulières

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de deux doses de telmisartan a été évaluée comme objectif secondaire chez des

patients hypertendus (n = 57) âgés de 6 à moins de 18 ans après la prise de 1 mg/kg ou 2 mg/kg de

telmisartan sur une période de quatre semaines de traitement. Les objectifs pharmacocinétiques

incluaient la détermination de l’état d’équilibre du telmisartan chez les enfants et les adolescents, et

l’étude des différences liées à l’âge. Bien que l’étude soit d’un effectif insuffisant pour une évaluation

significative de la pharmacocinétique chez l’enfant de moins de 12 ans, les résultats sont généralement

cohérents avec ceux obtenus chez les adultes et confirment la non-linéarité du telmisartan,

particulièrement pour la C

max

Genre

Des différences de concentrations plasmatiques ont été observées, les valeurs de la C

max

et de l’AUC

étant augmentées approximativement d’un facteur 3 et d’un facteur 2 respectivement chez la femme

par rapport à l’homme.

Personnes âgées

La pharmacocinétique du telmisartan ne diffère pas entre le patient âgé et le patient de moins de 65

ans.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée et chez les patients atteints

d’insuffisance rénale sévère, on a observé un doublement des concentrations plasmatiques. Toutefois,

chez des insuffisants rénaux traités par dialyse, on a observé une diminution des concentrations

plasmatiques. Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques chez les insuffisants rénaux

et ne peut pas être éliminé par dialyse. La demi-vie d’élimination n’est pas modifiée chez les patients

souffrant d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Des études de pharmacocinétique menées chez des insuffisants hépatiques ont montré une

augmentation de la biodisponibilité absolue jusqu’à environ 100%. La demi-vie d’élimination n’est

pas modifiée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.

5.3 Données de sécurité préclinique

Dans les études précliniques de sécurité, des doses produisant une exposition comparable à celle

observée dans la fourchette des doses utilisées en clinique ont induit une diminution des paramètres

érythrocytaires (nombre d’érythrocytes, hémoglobine et hématocrite), des modifications de

l’hémodynamique rénale (augmentation du taux d’urée sanguine et de créatinémie) et une

augmentation de la kaliémie chez des animaux normotendus. Chez le chien, on a observé une

dilatation et une atrophie des tubules rénaux. Chez le rat et le chien, on a en outre observé des lésions

de la muqueuse gastrique (érosions, ulcères ou inflammation). Ces effets indésirables, liés à l’activité

pharmacologique, déjà observés dans les études précliniques des inhibiteurs de l’enzyme de

conversion et des autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, ont été prévenus par un

apport sodé oral.

Dans les deux espèces, on a observé une augmentation de l’activité rénine plasmatique et une

hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires rénales. Ces modifications, qui correspondent

aussi à un effet de classe des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et des autres antagonistes des

récepteurs de l’angiotensine II, ne semblent pas avoir d’incidence cliniquement significative.

Aucun effet tératogène n'a été clairement identifié, cependant à des doses toxiques de telmisartan un

effet sur le développement postnatal de la descendance des animaux, tels qu’une diminution du poids

des petits et un retard de l’ouverture des yeux, a été observé.

Aucun effet mutagène et aucun effet clastogène significatif n’ont été mis en évidence lors des études

in vitro et aucun effet cancérogène n’a été observé lors d’études menées chez le rat et la souris.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Povidone (K30)

Méglumine

Hydroxyde de sodium

Lactose monohydraté

Sorbitol (E420)

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC-Alu). Une plaquette contient 7 ou 10 comprimés.

Présentations: Boîtes de 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 ou 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

14 comprimés: EU/1/10/632/008

28 comprimés: EU/1/10/632/009

30 comprimés: EU/1/10/632/010

56 comprimés: EU/1/10/632/011

84 comprimés: EU/1/10/632/012

90 comprimés: EU/1/10/632/013

98 comprimés: EU/1/10/632/014

100 comprimés: EU/1/10/632/023

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 4 juin 2010

Date de dernier renouvellement:19 mars 2015

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tolura 80 mg comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 80 mg de telmisartan.

Excipients à effet notoire:

Chaque comprimé contient 299,7 mg de sorbitol (E420) et 114 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé

80 mg: Comprimé blanc à presque blanc de forme biconvexe en forme de gélule