1
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/mL dispersion à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un mL de ZOLSKETIL pegylated liposomal contient 2 mg de chlorhydrate de doxorubicine
sous une forme liposomale pégylée.
ZOLSKETIL pegylated liposomal, une formule à base de liposomes, est composé de
chlorhydrate de doxorubicine encapsulé dans des liposomes comprenant en surface du
méthoxypolyéthylène glycol (MPEG). Ce procédé est connu sous le nom de pégylation et protège
les liposomes d’une détection par le système phagocytaire mononucléaire (SPM), ce qui
augmente leur durée de présence dans le sang.
Excipients à effet notoire :
Contient de la phosphatidylcholine intégralement hydrogénée de soja (à partir de soja), voir
rubrique 4.3.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Dispersion à diluer pour perfusion
Une dispersion translucide de couleur rouge contenue dans un flacon en verre transparent. Lorsqu’elle
est examinée dans des conditions appropriées de visibilité, elle doit être pratiquement exempte de
particules.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
ZOLSKETIL pegylated liposomal est indiqué :
- En monothérapie chez les patients ayant un cancer du sein métastatique, avec un
risque cardiaque augmenté.
- Dans le traitement d’un cancer ovarien à un stade avancé chez les femmes après l’échec
d’une chimiothérapie de première intention à base de platine.
- En association avec le bortézomib pour le traitement du myélome multiple en progression
chez les patients qui ont reçu au moins un traitement antérieur et qui ont déjà subi ou qui
sont inéligibles pour une greffe de moelle osseuse.
- Dans le traitement du Sarcome de Kaposi (SK) associé au SIDA chez des patients ayant un
faible taux de CD4 (< 200 lymphocytes CD4/mm
3
) et présentant des lésions cutanéo-
muqueuses ou viscérales étendues.
ZOLSKETIL pegylated liposomal peut être utilisé en tant que chimiothérapie systémique de
première intention, ou comme chimiothérapie de seconde intention chez des patients présentant
un sarcome de Kaposi associé au Sida dont la maladie a progressé malgré une chimiothérapie
préalable, comprenant au moins deux des agents suivants : alcaloïdes de la pervenche,
bléomycine et doxorubicine conventionnelle (ou autre anthracycline), ou chez des patients qui y
furent intolérants.
ZOLSKETIL pegylated liposomal est indiqué chez l’adulte.
4.2 Posologie et mode d'administration
3
ZOLSKETIL pegylated liposomal doit uniquement être administré sous le contrôle d’un
médecin qualifié dans l’administration d’agents cytotoxiques.
ZOLSKETIL pegylated liposomal présente des propriétés pharmacocinétiques spécifiques et ne
doit pas être remplacé par d’autres formulations de chlorhydrate de doxorubicine.
Posologie
Cancer du sein/Cancer de l’ovaire
ZOLSKETIL pegylated liposomal est administré par voie intraveineuse à la dose de
50 mg/m² une fois toutes les 4 semaines tant qu’il n’y a pas de progression de la maladie et
que le traitement est bien toléré par le patient.
Myélome multiple
ZOLSKETIL pegylated liposomal est administré à 30 mg/m
2
au 4
ème
jour du traitement, lors d’un
cycle de 3 semaines par bortézomib, en perfusion de 1 heure administrée immédiatement après la
perfusion de bortézomib. Le traitement par bortézomib consiste en une dose de 1,3 mg/m
2
à J1, J4,
J8 et J11 toutes les 3 semaines. L’administration doit être répétée aussi longtemps que les patients
présentent une réponse satisfaisante et une bonne tolérance au traitement. L’administration à J4 des
deux produits peut être retardée jusqu’à 48 heures si médicalement nécessaire. Les doses de
bortézomib devront être espacées d’au moins 72 heures.
SK associé au SIDA
ZOLSKETIL pegylated liposomal est administré par voie intraveineuse à la dose de 20 mg/m
2
toutes les deux à trois semaines. Éviter les intervalles inférieurs à 10 jours car on ne peut écarter
le risque d’accumulation du médicament et de toxicité accrue. Le traitement des patients pendant
deux à trois mois est recommandé afin d’obtenir une réponse thérapeutique. Poursuivre le
traitement autant qu’il est nécessaire pour maintenir une réponse thérapeutique.
Pour tous les patients
Si le patient présente des symptômes ou signes précoces de réactions à la perfusion (voir
rubriques 4.4 et 4.8), interrompre immédiatement la perfusion, donner des prémédications
appropriées (antihistaminique et/ou corticoïde à action immédiate) et recommencer à une vitesse
plus faible.
Recommandations pour la modification de dose de ZOLSKETIL pegylated liposomal
Pour prendre en charge les effets indésirables tels que l’érythrodysesthésie palmo-plantaire
(EPP), la stomatite ou la toxicité hématologique, la dose peut être réduite ou retardée. Des
recommandations pour la modification de dose de ZOLSKETIL pegylated liposomal
secondaire à ces effets indésirables sont fournies dans les tableaux ci-dessous. Les grades de
toxicité dans ces tableaux sont définis selon l’échelle du National Cancer Institute Common
Toxicity Criteria (NCI-CTC).
Les tableaux pour l’EPP (Tableau 1) et la stomatite (Tableau 2) fournissent le schéma
thérapeutique suivi pour la modification de dose lors des études cliniques dans le traitement du
cancer du sein ou de l’ovaire (modification du cycle de traitement recommandé de 4 semaines) :
si ces toxicités surviennent chez les patients ayant un SK associé au SIDA, le cycle de traitement
recommandé de 2 à 3 semaines peut être modifié d’une manière similaire.
Le tableau de la toxicité hématologique (Tableau 3) fournit le schéma thérapeutique suivi pour
la modification de dose lors des études cliniques uniquement dans le traitement du cancer du
sein ou de l’ovaire. La modification de dose chez les patients ayant un SK-SIDA est présentée
dans le tableau 4 ci-après.
Tableau 1. Érythrodysesthésie palmo-plantaire
Semaine après la précédente dose de doxorubicine liposomale
pégylée
4
Grade de la toxicité
lors de l’évaluation
Semaine 4 Semaine 5 Semaine 6
Grade 1
(érythème modéré,
gonflement, ou
desquamation
n’interférant pas avec
les activités
quotidiennes)
Réadministrer sauf
quand le patient a
présenté
précédemment une
toxicité cutanée de
grade 3 ou 4, dans ce
cas attendre une
semaine
supplémentaire
Réadministrer sauf
quand le patient a
présenté
précédemment une
toxicité cutanée de
grade 3 ou 4, dans ce
cas attendre une
semaine
supplémentaire
Diminuer la dose
de 25 % ; revenir à
un intervalle
de 4 semaines
Grade 2
(érythème,
desquamation, ou
gonflement,
interférant avec,
mais sans
empêcher les
activités
physiques
normales ; petites
ampoules ou
ulcérations de
moins de 2 cm de
diamètre)
Attendre une
semaine
supplémentaire
Attendre une
semaine
supplémentaire
Diminuer la dose
de 25 % ; revenir à
un intervalle
de 4 semaines
Grade 3
(ampoule, ulcération,
ou gonflement
interférant avec la
marche ou les activités
quotidiennes
normales ; ne peut pas
porter des vêtements
habituels)
Attendre une
semaine
supplémentaire
Attendre une
semaine
supplémentaire
Exclure le patient
Grade 4
(processus diffus ou
local entraînant des
complications
infectieuses, ou un
alitement ou une
hospitalisation)
Attendre une
semaine
supplémentaire
Attendre une
semaine
supplémentaire
Exclure le patient
Tableau 2. Stomatite
Semaine après la précédente dose de doxorubicine liposomale
pégylée
Grade de la toxicité
lors de l’évaluation
Semaine 4 Semaine 5 Semaine 6
Grade 1
(ulcères non
douloureux, érythème,
ou douleur faible)
Réadministrer sauf
quand le patient a
présenté
précédemment une
stomatite de grade 3
ou 4, dans ce cas
attendre une semaine
supplémentaire
Réadministrer sauf
quand le patient a
présenté
précédemment une
stomatite de grade 3
ou 4, dans ce cas
attendre une semaine
supplémentaire
Diminuer la dose de
25 % ; revenir à un
intervalle de
4 semaines ou
exclure le patient
selon l’évaluation du
médecin
5
Grade 2
(érythème douloureux,
œdème, ou ulcères,
mais peut manger)
Attendre une
semaine
supplémentaire
Attendre une
semaine
supplémentaire
Diminuer la dose
de 25 % ; revenir à
un intervalle de
4 semaines ou
exclure le patient
selon l’évaluation
du médecin
Grade 3
(érythème douloureux,
œdème, ou ulcères,
mais ne peut pas
man
g
er)
Attendre une
semaine
supplémentaire
Attendre une
semaine
supplémentaire
Exclure le patient
Grade 4
(nécessite une
alimentation
parentérale ou
entérale)
Attendre une
semaine
supplémentaire
Attendre une
semaine
supplémentaire
Exclure le patient
Tableau 3. Toxicité hématologique (PN ou plaquettes) – prise en charge des patients avec
cancer du sein ou de l’ovaire
GRADE PN PLAQUETTES MODIFICATION
Grade 1
1 500 – 1 900 75 000 – 150 000 Poursuivre le traitement sans
diminution de dose.
Grade 2
1 000 – < 1 500 50 000 – < 75 000
Attendre jusqu’à PN 1 500 et
plaquettes 75 000 ; réadministrer
sans diminution de dose.
Grade 3
500 – < 1 000 25 000 – < 50 000
Attendre jusqu’à PN 1 500 et
plaquettes 75 000 ; réadministrer
sans diminution de dose.
Grade 4
< 500 < 25 000
Attendre jusqu’à PN 1 500 et
plaquettes 75 000 ; diminuer la
dose de 25 % ou continuer la dose
complète avec un apport en facteur
de croissance.
Pour les patients atteints de myélome multiple traités par la doxorubicine liposomale pégylée
en association avec le bortézomib qui présentent une EPP ou une stomatite, la dose de
doxorubicine liposomale pégylée doit être modifiée comme décrit dans les Tableaux 1 et 2 ci-
dessus, respectivement. Le tableau 4 ci- dessous fournit le schéma thérapeutique suivi pour les
autres modifications de dose lors des études cliniques dans le traitement du myélome multiple
chez les patients recevant la doxorubicine liposomale pégylée en association avec le
bortézomib. Pour plus de détails sur le mode d’administration et les ajustements de dose du
bortézomib, voir le RCP du bortézomib.
Tableau 4. Ajustements de dose pour le traitement par l’association doxorubicine
liposomale pégylée + bortézomib - patients avec myélome multiple
État du patient Doxorubicine liposomale
pégylée
Bortézomib
Fièvre ≥ 38
○
C et taux de PN
< 1 000/mm
3
Ne pas administrer dans ce
cycle si avant J4 ; si après J4,
réduire la prochaine dose de
25 %.
Réduire la prochaine dose de
25 %.
6
Quel que soit le jour
d’administration du traitement
après le 1
er
jour (J1) de
chaque cycle :
Plaquettes < 25 000/mm
3
Hémoglobine < 8 g/dl
PN < 500/mm
3
Ne pas administrer dans ce
cycle si avant J4 ; si après J4,
réduire la prochaine dose de
25% dans les cycles suivants si
le bortézomib est réduit pour
toxicité hématologique.*
Ne pas administrer ; si 2 doses
ou plus sont omises dans un
cycle, réduire la dose de 25 %
dans les cycles suivants.
Toxicité non hématologique de
grade 3 ou 4 liée au traitement
Ne pas administrer jusqu’au
retour à un grade < 2 et réduire
la dose de 25 % pour toutes les
administrations suivantes.
Ne pas administrer jusqu’au
retour à un grade < 2 et réduire
la dose de 25 % pour toutes les
administrations suivantes.
Douleur neuropathique ou
neuropathie périphérique
Ne pas ajuster la dose. Voir le RCP du bortézomib.
* pour plus d’informations sur l’administration et les ajustements de dose du bortézomib, voir le RCP du bortézomib
Pour les patients avec SK- SIDA traités par ZOLSKETIL pegylated liposomal, la toxicité
hématologique peut imposer une réduction des doses ou l’interruption ou le report du traitement.
Interrompre temporairement le traitement par ZOLSKETIL pegylated liposomal chez les patients
dont le taux de polynucléaires neutrophiles est < 1 000/mm
3
et/ou le taux des plaquettes
< 50 000/mm
3
. Des facteurs de croissance G- CSF (ou GM-CSF) peuvent être prescrits comme
traitement concomitant pour améliorer la numération lorsque le taux des polynucléaires
neutrophiles est < 1 000/mm
3
lors des cycles suivants.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques de la doxorubicine liposomale pégylée déterminés chez un
faible nombre de patients avec des taux de bilirubine totale élevés ne diffèrent pas de ceux des
patients avec une bilirubine totale normale ; cependant, tant que plus d’expérience n’a pas été
recueillie, la posologie de doxorubicine liposomale pégylée chez des patients ayant une fonction
hépatique altérée doit être diminuée, basé sur l’expérience des études cliniques dans le cancer du
sein et de l’ovaire : à l’initiation du traitement, si la bilirubine est entre 1,2 – 3,0 mg/dl, la
première dose est diminuée de 25 %. Si la bilirubine est > 3,0 mg/dl, la première dose est
diminuée de 50 %. Si le patient tolère la première dose sans augmentation de la bilirubine
sérique ou des enzymes hépatiques, la dose du cycle 2 peut être augmentée au niveau de dose
suivant, c’est-à-dire, si elle était réduite de 25 % pour la première dose, augmenter à une dose
complète pour le cycle 2 ; si elle était réduite de 50 % pour la première dose, augmenter à 75 %
de la dose complète pour le cycle 2. La posologie peut être augmentée à la dose complète pour
les cycles suivants si elle est tolérée. La doxorubicine liposomale pégylée peut être administrée
chez les patients avec des métastases hépatiques et une élévation associée de la bilirubine et des
enzymes hépatiques jusqu’à 4 x la limite supérieure normale. Avant l’administration de
doxorubicine liposomale pégylée, évaluer la fonction hépatique en utilisant des tests de
laboratoire cliniques conventionnels tels que ASAT/ALAT, phosphatase alcaline, et bilirubine.
Insuffisance rénale
La doxorubicine étant métabolisée par le foie et excrétée dans la bile, aucune modification de la
posologie ne devrait être nécessaire. Les données pharmacocinétiques de population (clairance
de la créatinine testée sur l’intervalle de 30 – 156 mL/min) démontrent que la clairance de la
doxorubicine n’est pas influencée par la fonction rénale. Aucune donnée pharmacocinétique
n’est disponible chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min.
Patients splénectomisés avec un SK associé au SIDA
En l’absence d’expérience clinique chez les patients traités par ZOLSKETIL pegylated
liposomal qui ont été splénectomisés, le traitement par ZOLSKETIL pegylated liposomal
n’est pas recommandé.
7
Population pédiatrique
L’expérience chez les enfants est limitée. L’utilisation de ZOLSKETIL pegylated
liposomal n’est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.
Personnes âgées
L’analyse de population démontre que l’âge sur l’intervalle testé (21 – 75 ans)
n’altère pas significativement les paramètres pharmacocinétiques de la doxorubicine.
Mode d’administration
ZOLSKETIL pegylated liposomal est administré par perfusion intraveineuse. Pour toute
instruction supplémentaire concernant la préparation et les précautions particulières lors de la
manipulation (voir rubrique 6.6).
ZOLSKETIL pegylated liposomal ne doit jamais être administré sous forme de bolus ou de
solution non diluée. Il est recommandé de brancher en Y la perfusion de doxorubicine
liposomale pégylée sur une perfusion intraveineuse d’une solution de glucose à 50 mg/mL (5 %)
afin d’obtenir une meilleure dilution et de minimiser le risque de thrombose et d’extravasation.
La perfusion peut être faite par une veine périphérique. Ne pas utiliser de filtres en ligne. La
doxorubicine liposomale pégylée ne doit pas être administrée par voie sous- cutanée ou
intramusculaire (voir rubrique 6.6).
Pour des doses < 90 mg : diluer la doxorubicine liposomale pégylée dans 250 mL de glucose à
50 mg/mL (5 %) solution pour perfusion.
Pour des doses 90 mg : diluer la doxorubicine liposomale pégylée dans 500 mL de glucose à
50 mg/mL (5 %) solution pour perfusion.
Cancer du sein/Cancer de l’ovaire/Myélome multiple
Afin de minimiser le risque de réactions à la perfusion, la dose initiale est administrée à une
vitesse inférieure à 1 mg/minute. Si aucune réaction à la perfusion n’est observée, les perfusions
ultérieures de doxorubicine liposomale pégylée peuvent être administrées sur une période de
60 minutes.
Chez les patients présentant une réaction à la perfusion, le schéma de perfusion doit être modifié
de la façon suivante :
5 % de la dose totale doit être perfusée lentement pendant les 15 premières minutes. Si la
perfusion est tolérée sans réaction, la vitesse de perfusion peut alors être doublée pour les
15 minutes suivantes. Si elle est bien tolérée, la perfusion de la quantité restante peut être alors
poursuivie pendant les 60 minutes suivantes, soit une durée totale de perfusion de 90 minutes.
SK associé au SIDA
La dose de doxorubicine liposomale pégylée est diluée dans 250 mL de glucose à 50 mg/mL
(5 %) solution pour perfusion et administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, à l’arachide ou au soja, ou à l’un des excipients
mentionnés à la rubrique 6.1.
La doxorubicine liposomale pégylée ne doit pas être utilisée pour traiter le SK associé au SIDA
qui pourrait être traité efficacement par un traitement local ou un traitement systémique par
l’interféron alpha.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Compte tenu de la différence des profils pharmacocinétiques et des schémas posologiques,
la doxorubicine liposomale pégylée n’est pas interchangeable avec d’autres formulations de
chlorhydrate de doxorubicine.
8
Toxicité cardiaque
Il est recommandé que tous les patients traités par doxorubicine liposomale pégylée soient soumis
à une surveillance de l’ECG de façon régulière et fréquente. Des modifications transitoires de
l’ECG telles qu’un aplatissement de l’onde T, un sous-décalage du segment S-T et des arythmies
bénignes, ne justifient pas l’interruption du traitement par doxorubicine liposomale pégylée. En
revanche, une réduction du complexe QRS est considérée comme plus significative d’une
cardiotoxicité. Dans ce cas, le test de référence des atteintes myocardiques par les anthracyclines,
c’est-à-dire la biopsie endomyocardique, doit être envisagé.
De manière plus spécifique que par l’ECG, la fonction cardiaque peut être évaluée et surveillée
par la mesure de la fraction d’éjection systolique du ventricule gauche par échographie ou, de
préférence, par angiographie multiplane (MUGA). Ces tests doivent être pratiqués régulièrement
avant le début du traitement par doxorubicine liposomale pégylée et répétés périodiquement
pendant le traitement.
L’évaluation de la fonction ventriculaire gauche est requise avant chaque nouvelle administration de
doxorubicine liposomale pégylée lorsque la dose cumulée individuelle d’anthracycline excède
450 mg/m
2
.
Les tests et méthodes de surveillance de la fonction cardiaque mentionnés ci-dessus relatifs au
suivi d’un traitement par les anthracyclines doivent être utilisés dans l’ordre suivant : ECG,
mesure de la fraction d’éjection du ventricule gauche, biopsie endomyocardique. Si l’un de ces
tests révèle une atteinte cardiaque possible liée au traitement par doxorubicine liposomale
pégylée, il convient de mettre soigneusement en balance le bénéfice de la poursuite du
traitement et le risque d’une atteinte myocardique.
Chez les patients ayant une pathologie cardiaque nécessitant un traitement, n’administrer la
doxorubicine liposomale pégylée que lorsque le bénéfice du traitement l’emporte sur le
risque encouru.
Prendre des précautions chez les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque et traités par
doxorubicine liposomale pégylée.
Lorsqu’une cardiomyopathie est suspectée, c’est-à-dire que la fraction d’éjection ventriculaire
gauche a diminué de façon substantielle par rapport aux valeurs de pré-traitement, et/ou que la
fraction d’éjection ventriculaire gauche est plus basse que la valeur pronostique attendue (par
exemple < 45 %), une biopsie endomyocardique est à envisager et il convient de mettre
soigneusement en balance le bénéfice de la poursuite du traitement et le risque de provoquer une
lésion cardiaque irréversible.
Une insuffisance cardiaque congestive due à une cardiomyopathie peut survenir brutalement, sans
modification préalable de l’ECG, et peut aussi s’observer plusieurs semaines après l’arrêt du
traitement.
Des précautions doivent être prises chez les patients ayant déjà reçu d’autres
anthracyclines. La dose totale de chlorhydrate de doxorubicine doit également prendre en
compte tout traitement préalable (ou concomitant) par des composés cardiotoxiques tels
que d’autres anthracyclines/anthraquinones ou par exemple le 5-fluorouracile. La toxicité
cardiaque peut également survenir pour des doses cumulées d’anthracycline inférieures à
450 mg/m² chez les patients avec une irradiation médiastinale préalable ou chez ceux
recevant un traitement concomitant par cyclophosphamide.
Le profil de tolérance cardiaque du dosage recommandé dans le cancer du sein et de
l’ovaire (50 mg/m²) est similaire au profil du dosage de 20 mg/m² chez les patients ayant
un SK-SIDA (voir rubrique 4.8).
Myélosuppression
9
De nombreux patients traités par doxorubicine liposomale pégylée présentent une
myélosuppression avant traitement due à des facteurs tels que leur infection préexistante par le
VIH ou les nombreux médicaments associés ou préalables, ou des tumeurs impliquant la moelle
osseuse. Dans une étude clinique pivot chez des patientes avec un cancer ovarien traitées avec
une dose de 50 mg/m², la myélosuppression était généralement faible à modérée, réversible, et
n’était pas associée à des épisodes d’infection neutropénique ou de septicémie. De plus, dans une
étude clinique contrôlée de doxorubicine liposomale pégylée vs. topotécan, l’incidence de la
septicémie liée au traitement était substantiellement plus faible chez les patientes avec cancer
ovarien traitées par doxorubicine liposomale pégylée comparativement au groupe de traitement
par topotécan. De même chez les patients atteints d’un cancer du sein métastatique recevant de la
doxorubicine liposomale pégylée en première ligne, une faible incidence de myélosuppression a
été observée. Contrairement à l’expérience chez les patients avec cancer du sein ou de l’ovaire, la
myélosuppression semble être l’effet indésirable dose-limitant chez les patients avec SK-SIDA
(voir rubrique 4.8). En raison du risque potentiel de myélosuppression, des numérations formule
sanguine/plaquettes doivent être pratiquées fréquemment pendant la durée du traitement par
doxorubicine liposomale pégylée et, au minimum, avant chaque administration de doxorubicine
liposomale pégylée.
Une myélosuppression sévère et persistante peut entraîner une surinfection ou des hémorragies.
D’après les études cliniques contrôlées chez les patients avec SK-SIDA versus l’association
bléomycine/vincristine, il semble que les infections opportunistes soient plus fréquentes lors
du traitement par doxorubicine liposomale pégylée. Patients et médecins doivent être informés
de cette plus grande incidence et prendre les mesures nécessaires.
Hémopathies malignes secondaires
Comme avec d’autres agents anticancéreux altérant l’ADN, des syndromes myélodysplasiques
et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observés après traitement combiné incluant la
doxorubicine liposomale pégylée. En conséquence, tout patient traité par de la doxorubicine
devrait faire l’objet d’un suivi hématologique.
Tumeurs secondaires de la cavité buccale
De très rares cas de cancers secondaires de la cavité buccale ont été observés chez les patients
exposés à la doxorubicine liposomale pégylée durant une longue période (supérieure à un an) ou
ayant reçu une dose cumulée de doxorubicine liposomale pégylée supérieure à 720 mg/m
2
. Des
cas de cancers secondaires de la cavité buccale ont été diagnostiqués à la fois en cours de
traitement par doxorubicine liposomale pégylée et jusqu’à 6 ans après la dernière dose. Les
patients doivent être examinés à intervalles réguliers à la recherche d’ulcération de la cavité
buccale ou de toute gêne buccale qui pourrait indiquer un cancer secondaire de la cavité buccale.
Réactions liées à la perfusion
Des réactions graves et engageant parfois le pronostic vital liées à la perfusion, caractérisées par
des réactions de type allergique ou anaphylactoïde, avec des symptômes tels que asthme, bouffée
de chaleur, rash urticarien, douleur thoracique, fièvre, hypertension, tachycardie, prurit, sueurs,
souffle court, œdème de la face, frissons, douleur dorsale, oppression thoracique et de la gorge
et/ou hypotension pouvant survenir dans les minutes qui suivent le début de la perfusion de
doxorubicine liposomale pégylée. Des convulsions liées aux réactions à la perfusion ont été très
rarement observées (voir rubrique 4.8). Un arrêt temporaire de la perfusion sans traitement
additionnel résout habituellement ces symptômes. Cependant, les médicaments traitant ces
symptômes (par exemple anti-histaminiques, corticoïdes, adrénaline et anticonvulsivants), ainsi
qu’un équipement d’urgence doivent être disponibles pour une utilisation immédiate. Chez la
plupart des patients le traitement peut être poursuivi après la disparition de tous les symptômes,
sans réapparition. Les réactions liées à la perfusion réapparaissent rarement après le premier
cycle de traitement. Afin de minimiser le risque de réactions liées à la perfusion, la dose initiale
doit être administrée à une vitesse inférieure ou égale à 1 mg/minute (voir rubrique 4.2).
10
Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP)
L’EPP se caractérise par des éruptions cutanées douloureuses maculo-érythémateuses. Chez les
patients qui présentent cet événement, il survient généralement après deux ou trois cycles de
traitement.
Généralement, on observe une amélioration après 1 à 2 semaines et dans certains cas, la
résolution complète peut nécessiter 4 semaines ou plus. La pyridoxine à une dose de 50 à
150 mg par jour et des corticoïdes ont été utilisés pour la prophylaxie et le traitement de l’EPP,
toutefois ces thérapies n’ont pas été évaluées dans les essais de phase III. D’autres stratégies
visant à prévenir et traiter l’EPP comprennent le refroidissement des mains et des pieds en les
exposant à de l’eau froide (immersion, bain), la prévention du contact avec de l’eau
chaude/bouillante et des frottements (pas de chaussettes, ni de gants ou de chaussures serrées).
L’EPP semble être principalement liée au schéma thérapeutique et peut être réduite en
prolongeant l’intervalle d’administration de 1 à 2 semaines (voir rubrique 4.2). Toutefois, cette
réaction peut être grave et invalidante chez certains patients et peut nécessiter l’arrêt du
traitement (voir rubrique 4.8).
Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)
Une pneumopathie interstitielle diffuse (PID), dont l’apparition peut être soudaine, a été
observée chez des patients recevant de la doxorubicine liposomale pégylée, dont des cas fatals
(voir rubrique 4.8). En cas d’aggravation des symptômes respiratoires comme une dyspnée,
une toux sèche et de la fièvre, il convient d’interrompre immédiatement ZOLSKETIL
pegylated liposomal et d’examiner rapidement le patient. Si la PID est confirmée,
ZOLSKETIL pegylated liposomal doit être arrêté et le patient traité de manière appropriée.
Extravasation
Bien qu’une nécrose locale suite à une extravasation n’ait été que très rarement signalée, on
considère que la doxorubicine liposomale pégylée est irritante. Les études animales montrent
que l’administration du chlorhydrate de doxorubicine sous forme d’une formulation liposomale
réduit le risque de lésion par extravasation. En présence de signes ou symptômes d’extravasation
(par exemple, picotements, érythème), arrêtez immédiatement la perfusion et réinitiez-la dans
une autre veine. L’application de glace au site de l’extravasation pendant environ 30 minutes
peut aider à soulager la réaction locale.
La doxorubicine liposomale pégylée ne doit pas être administrée par voie intramusculaire, ni par
voie sous-cutanée.
Patients diabétiques
À noter que chaque flacon de doxorubicine liposomale pégylée contient du saccharose et est
administré dans du glucose à 50 mg/mL (5 %) solution pour perfusion.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire
qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Pour les effetsindésirables fréquents ayant nécessité une modification des doses ou un arrêt de
l’administration, voir rubrique 4.8.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec la doxorubicine
liposomale pégylée, bien que des études de phase II en association avec des agents de
chimiothérapie conventionnels aient été conduites chez des patients avec des tumeurs
gynécologiques. Prendre des précautions lors de l’utilisation concomitante de
médicaments connus pour leur interaction avec le chlorhydrate de doxorubicine
conventionnel. La doxorubicine liposomale pégylée, comme d’autres spécialités à base de
chlorhydrate de doxorubicine, peut potentialiser la toxicité d’autres médicaments
anticancéreux. Pendant les études cliniques chez les patients avec tumeur solide
(comprenant les sous-groupes cancer du sein et de l’ovaire) qui ont reçu simultanément du
11
cyclophosphamide ou des taxanes, aucune nouvelle toxicité additive n’a été notée. Chez
les patients avec SIDA, une aggravation des cystites hémorragiques induites par le
cyclophosphamide et une augmentation de l’hépatotoxicité de la 6-mercaptopurine ont été
rapportées avec le chlorhydrate de doxorubicine conventionnel. Toute association avec
d’autres agents cytotoxiques, en particulier les agents myélotoxiques, doit faire l’objet
d’une surveillance attentive.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
En raison du potentiel génotoxique du chlorhydrate de doxorubicine (voir rubrique 5.3), les
femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant
leur traitement par doxorubicine liposomale pégylée et pendant les 8 mois suivant la fin du
traitement. Il est conseillé aux hommes d’utiliser des méthodes de contraception efficaces et de
ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement par doxorubicine liposomale pégylée et pendant
les 6 mois suivant la fin du traitement.
Grossesse
Le chlorhydrate de doxorubicine est susceptible d’être à l’origine de malformations graves pour
l’enfant lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Par conséquent, la doxorubicine
liposomale pégylée ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, à moins d’une nécessité
absolue.
Allaitement
On ne dispose pas de données sur l’excrétion de la doxorubicine liposomale pégylée dans le lait
maternel. Du fait que de nombreux médicaments, comprenant les anthracyclines, sont excrétés
dans le lait maternel, et en raison de la potentialité d’effets indésirables sérieux chez l’enfant
allaité, les femmes doivent donc interrompre l’allaitement avant de débuter le traitement par
doxorubicine liposomale pégylée. Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas
allaiter leur enfant afin d’éviter le risque de transmission postnatale du VIH.
Fertilité
L’effet du chlorhydrate de doxorubicine sur la fertilité humaine n’a pas été évalué (voir
rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La doxorubicine liposomale pégylée n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à
conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, lors des études cliniques
effectuées à ce jour, étourdissements et somnolence ont quelquefois été associés à
l’administration de doxorubicine liposomale pégylée (< 5 %). Les patients présentant ces
troubles doivent éviter de conduire des véhicules et d’utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) sont la neutropénie, les nausées, la
leucopénie, l’anémie et la fatigue.
Les effets indésirables sévères (effets indésirables de grade 3/4 survenant chez ≥ 2 % des
patients) sont la neutropénie, l’EPP, la leucopénie, la lymphopénie, l’anémie, la
thrombopénie, la stomatite, la fatigue, la diarrhée, les vomissements, les nausées, la fièvre,
la dyspnée et la pneumonie. Les effets indésirables sévères moins fréquemment rapportés
comprenaient la pneumonie à Pneumocystis jirovecii, des douleurs abdominales, une
infection par le cytomégalovirus, notamment la choriorétinite à cytomégalovirus, l’asthénie,
l’arrêt cardiaque, l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance cardiaque congestive, l’embolie
12
pulmonaire, la thrombophlébite, la thrombose veineuse, une réaction anaphylactique, une
réaction anaphylactoïde, la nécrolyse épidermique toxique et le syndrome de Stevens-
Johnson.
Tableau des effets indésirables
Le tableau 5 donne un résumé des effets indésirables qui ont été observés chez les patients ayant
reçu de la doxorubicine liposomale pégylée parmi les 4 231 patients traités pour un cancer du
sein, cancer des ovaires, myélome multiple et SK associé au SIDA. Les effets indésirables
signalés après la mise sur le marché sont également repris, et indiqués par
«
b
»
. Les fréquences
sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent
(≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque
groupe de fréquence, le cas échant, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité
décroissante.
Tableau 5 : Effets indésirables chez les patients traités par doxorubicine liposomale pégylée
Classe de système
d’or
g
ane
Fréquence tous
g
rades
Réaction indésirable au médicament
Infections et
infestations
Fréquent Septicémie
Pneumonie
Pneumonie à Pneumocystis jirovecii
Infection par cytomégalovirus y compris
choriorétinite à cytomégalovirus
Infection à complexe Mycobacterium avium
Candidose
Zona
Infection des voies urinaires
Infection
Infection des voies respiratoires supérieures
Candidose buccale
Folliculite
Pharyngite
Rhinopharyngite
Peu fréquent Herpès
Infection fongique
Rare Infection opportuniste (notamment Aspergillus,
Histoplasma, Isospora, Legionella,
Microsporidium, Salmonella, Staphylococcus,
Toxoplasma, Tuberculosis)
a
Tumeurs bénignes,
malignes et non
précisées (incl
kystes et polypes)
Fréquence
indéterminée
Leucémie aiguë myéloïde
b
Syndrome myélodysplasique
b
Tumeur buccale
b
Affections
hématologiques et
du tissu
lymphatique
Très fréquent Leucopénie
Neutropénie
Lymphopénie
Anémie (notamment hypochrome)
Fréquent Thrombopénie
Neutropénie fébrile
Peu fréquent Pancytopénie
Thrombocytose
Rare Insuffisance médullaire
Affections du
système
immunitaire
Peu fréquent Hypersensibilité
Réaction anaphylactique
Rare Réaction anaphylactoïde
13
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Très fréquent Diminution de l’appétit
Fréquent Cachexie
Déshydratation
Hypokaliémie
Hyponatrémie
Hypocalcémie
Peu fréquent Hyperkaliémie
Hypomagnésémie
Affections
psychiatriques
Fréquent État confusionnel
Anxiété
Dépression
Insomnie
Affections du
système nerveux
Fréquent Neuropathie périphérique
Neuropathie périphérique sensitive
Névralgie
Paresthésie
Hypoesthésie
Dysgueusie
Céphalées
Léthargie
Étourdissements
Peu fréquent Polyneuropathie
Convulsions
Syncope
Dysesthésie
Somnolence
Affections oculaires Fréquent Conjonctivite
Peu fréquent Vision trouble
Augmentation de la sécrétion lacrymale
Rare Rétinite
Affections
cardiaques
Fréquent Tachycardie
Peu fréquent Palpitations
Arrêt cardiaque
Insuffisance cardiaque
Insuffisance cardiaque congestive
Cardiomyopathie
Cardiotoxicité
Rare Arythmie ventriculaire
Bloc de branche droit
Trouble de la conduction
Bloc auriculo-ventriculaire
Cyanose
Affections
vasculaires
Fréquent Hypertension
Hypotension
Bouffées congestives
Peu fréquent Embolie pulmonaire
Nécrose au site de perfusion (notamment nécrose
des tissus mous et nécrose cutanée)
Phlébite
Hypotension orthostatique
Rare Thrombophlébite
Thrombose veineuse
Vasodilatation
Affections
respiratoires,
thoraciques et
Fréquent Dyspnée
Dyspnée d’effort
Épistaxis
14
médiastinales Toux
Peu fréquent Asthme
Gêne thoracique
Rare Sensation de gorge serrée
Fréquence
indéterminée
Pneumopathie interstitielle diffuse
Affections gastro-
intestinales
Très fréquent Stomatite
Nausées
Vomissements
Diarrhée
Constipation
Fréquent Gastrite
Stomatite aphteuse
Ulcération buccale
Dyspepsie
Dysphagie
Œsophagite
Douleur abdominale
Douleur abdominale haute
Douleur buccale
Sécheresse buccale
Peu fréquent Flatulence
Gingivite
Rare Glossite
Ulcération labiale
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquent Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire
a
Éruption cutanée (notamment érythémateuse,
maculo-papulaire et papulaire)
Alopécie
Fréquent Exfoliation cutanée
Cloque
Sécheresse cutanée
Érythème
Prurit
Hyperhidrose
Hyperpigmentation cutanée
Peu fréquent Dermatite
Dermatite exfoliative
Acné
Ulcère cutané
Dermatite allergique
Urticaire
Altération de la couleur cutanée
Pétéchies
Trouble pigmentaire
Trouble unguéal
Rare Nécrolyse épidermique toxique
Érythème polymorphe
Dermatite bulleuse
Kératose lichénoïde
Fréquence
indéterminée
Syndrome de Stevens-Johnson
b
Affections musculo-
squelettiques et du
tissu conjonctif
Très fréquent Douleur musculosquelettique (notamment
douleur musculosquelettique du thorax,
dorsalgie, extrémités douloureuses)
Fréquent Contractures musculaires
15
Myalgie
Arthralgie
Douleur osseuse
Peu fréquent Faiblesse musculaire
Affections du rein et
des voies urinaires
Fréquent Dysurie
Affections des
organes de
reproduction et du
sein
Peu fréquent Douleur mammaire
Rare Infection vaginale
Érythème scrotal
Troubles généraux
et anomalies au site
d’administration
Très fréquent Fièvre
Fatigue
Fréquent Réaction liée à la perfusion
Douleur
Douleur thoracique
Syndrome pseudo-grippal
Frissons
Inflammation des muqueuses
Asthénie
Malaise
Œdème
Œdème périphérique
Peu fréquent Extravasation au site d’administration
Réaction au site d’injection
Œdème du visage
Hyperthermie
Rare Trouble des muqueuses
Investigations Fréquent Diminution du poids
Peu fréquent Diminution de la fraction d’éjection
Rare Bilan hépatique anormal (notamment
hyperbilirubinémie, élévation de l’alanine
aminotransférase et élévation de l’aspartate
aminotransférase)
Hypercréatininémie
Lésions,
intoxications et
complications liées
aux procédures
Peu fréquent Phénomène de rappel après radiothérapie
a
a
voir la description des effets indésirables sélectionnés
b
effets indésirables observés post-mise sur le
marché
Description d’effets indésirables sélectionnés
Érythrodysesthésie palmo-plantaire
L’effet indésirable le plus fréquent rapporté dans les essais cliniques sein/ovaire était
l’érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP). L’incidence globale de l’EPP était de 41,3 % et de
51,1 % pour les essais cliniques ovaire et sein, respectivement. Ces effets étaient essentiellement
légers, des cas sévères (grade 3) ayant été rapportés chez 16,3 % et 19,6 % des patients. L’incidence
rapportée des cas mettant en jeu le pronostic vital (grade 4) était < 1 %. Rarement, l’EPP a entrainé
un arrêt définitif du traitement (1,9 % et 10,8 %). L’EPP a été décrite chez 16 % des patients atteints
d’un myélome multiple, traités par une thérapie combinée de doxorubicine liposomale pégylée avec
le bortézomib.
Une EPP de grade 3 a été rapportée chez 5 % des patients. Aucune EPP de grade 4 n’a été décrite. Le
taux d’EPP était sensiblement inférieur dans la population SK-SIDA (1,3 % tous grades, 0,4 % EPP
de grade 3, aucune EPP de grade 4). Voir rubrique 4.4.
16
Infections opportunistes
Des effets indésirables respiratoires ont été fréquemment observés au cours des études cliniques
avec la doxorubicine liposomale pégylée et peuvent être liés à des infections opportunistes (IO)
chez les patients atteints du SIDA. Les infections opportunistes sont observées dans le sarcome de
Kaposi après administration de doxorubicine liposomale pégylée et sont couramment observées
chez la plupart des patients atteints d’une immunodéficience liée au VIH. Les IO les plus souvent
observées dans les études cliniques ont été les candidoses, les infections à cytomégalovirus, à
herpès simplex, les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii et les infections à Mycobacterium
avium complex.
Toxicité cardiaque
Une incidence accrue d’insuffisance cardiaque congestive est associée au traitement à base de
doxorubicine pour des doses cumulées individuelles > 450 mg/m² ou à des doses plus faibles chez
des patients ayant un facteur de risque cardiaque.
Des biopsies endomyocardiques chez neuf patients sur dix avec SK-SIDA recevant des doses
cumulées de doxorubicine liposomale pégylée supérieures à 460 mg/m² n’indique pas de
cardiomyopathie induite par l’anthracycline. La dose recommandée de doxorubicine liposomale
pégylée pour le sarcome de Kaposi associé au SIDA est de 20 mg/m
2
toutes les deux à trois
semaines. La dose cumulée pour laquelle on pourrait craindre une cardiotoxicité chez ces patients
SK-SIDA (> 400 mg/m
2
) correspond à plus de 20 cycles de doxorubicine liposomale pégylée
pendant 40 à 60 semaines.
De plus, des biopsies endomyocardiques ont été effectuées chez 8 patients avec tumeur
solide avec des doses d’anthracycline cumulées de 509 mg/m²-1 680 mg/m². La fourchette
des scores de cardiotoxicité de Billingham était de grade 01,5. Ces niveaux de score sont
cohérents avec une absence de cardiotoxicité ou une cardiotoxicité faible.
Dans l’étude pivot de phase III versus doxorubicine, 58/509 (11,4 %) patients randomisés (10 traités
par doxorubicine liposomale pégylée à la dose de 50 mg/m² toutes les 4 semaines contre 48 traités par
la doxorubicine à la dose de 60 mg/m² toutes les 3 semaines) ont bien présenté les critères définissant
la cardiotoxicité pendant le traitement et/ou pendant le suivi. La cardiotoxicité était définie soit par une
baisse de 20 points ou plus par rapport à la valeur de base si la mesure de la fraction d’éjection
ventriculaire gauche (FEVG) au repos demeurait dans les limites normales, soit par une baisse de
10 points ou plus si la mesure de la FEVG devenait anormale (plus faible que la limite inférieure
normale). Aucun des 10 patients traités par doxorubicine liposomale pégylée présentant une
cardiotoxicité basée sur les critères FEVG tels que définis ci-dessus n’a développé de signes et
symptômes d’insuffisance cardiaque congestive. Par contre, 10 des 48 patients traités par doxorubicine
présentant une cardiotoxicité basée sur ces mêmes critères ont développé des signes et symptômes
d’insuffisance cardiaque congestive.
Chez les patients avec tumeurs solides, dont le sous-groupe de patients avec cancer du sein et
de l’ovaire, traités à la dose de 50 mg/m²/cycle avec des doses cumulées individuelles
d’anthracycline allant jusqu’à 1 532 mg/m², l’incidence d’un dysfonctionnement cardiaque
cliniquement significatif était faible. Parmi les 418 patients traités avec doxorubicine
liposomale pégylée à la dose de 50 mg/m²/cycle, et ayant eu une mesure de base de la
fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) et au moins une mesure de suivi évaluées par
une scintigraphie myocardique, 88 patients avaient une dose cumulée d’anthracycline
> 400 mg/m², un niveau d’exposition associé à un risque augmenté de toxicité
cardiovasculaire avec une formulation conventionnelle de doxorubicine. Seuls 13 des
88 patients (15 %) présentaient au moins un changement cliniquement significatif de leur
FEVG, défini par une valeur de FEVG inférieure à 45 % ou une diminution d’au moins
20 points par rapport à la valeur de base. De plus, 1 seul patient (dose cumulée individuelle
d’anthracycline de 944 mg/m²), a arrêté le traitement à l’étude en raison de symptômes
cliniques d’insuffisance cardiaque congestive.
Phénomène de rappel après radiothérapie
Une récidive de radiodermite liée à une radiothérapie préalable a été peu fréquemment observée
17
après l’administration de doxorubicine liposomale pégylée.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante.
Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les
professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de
déclaration – voir Annexe V*.
4.9 Surdosage
Un surdosage aigu en chlorhydrate de doxorubicine aggrave les effets toxiques sur les lésions
muqueuses, la leucopénie et la thrombopénie. Le traitement du surdosage aigu des patients
avec myélosuppression sévère consiste en une hospitalisation, des antibiotiques, des
transfusions de plaquettes et de granulocytes et le traitement symptomatique des lésions
muqueuses.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents cytotoxiques (anthracyclines et substances apparentées),
Code ATC : L01DB01.
Mécanisme d’action
La substance active est le chlorhydrate de doxorubicine, un antibiotique cytotoxique
anthracyclinique, obtenu à partir de Streptomyces peucetius var. caesius. Le mécanisme exact de
l’activité anti-tumorale de la doxorubicine n’est pas connu. On pense généralement que c’est
l’inhibition de l’ADN, de l’ARN et de la synthèse protéique qui est responsable du principal effet
cytotoxique. C’est probablement le résultat de l’intercalation de l’anthracycline entre les paires
de bases adjacentes de l’ADN dans la double hélice, ce qui empêche son déroulement en vue de
sa réplication.
Efficacité et sécurité cliniques
Une étude de phase III randomisée comparant la doxorubicine liposomale pégylée à la
doxorubicine chez des patients présentant un cancer du sein métastatique a été conduite chez
509 patients. L’objectif du protocole de démontrer la non infériorité entre la doxorubicine
liposomale pégylée et la doxorubicine a été atteint, la valeur du Hazard Ratio (HR) pour la
survie sans progression (SSP) était de 1,0 (Intervalle de confiance (IC) à 95 % pour le
HR = 0,82 - 1,22). Les valeurs du HR pour la SSP après ajustement sur les facteurs de pronostic
étaient similaires à celles observées pour la population en intention de traiter (ITT).
L’analyse de la cardiotoxicité prenant en compte la dose cumulée d’anthracycline a montré
que le risque de développer un effet cardiaque était significativement plus faible avec la
doxorubicine liposomale pégylée qu’avec la doxorubicine (HR = 3,16, p < 0,001). À des
doses cumulées supérieures à 450 mg/m² aucun effet cardiaque n’a été rapporté avec la
doxorubicine liposomale pégylée.
Une étude de phase III comparant la doxorubicine liposomale pégylée au topotécan chez des
patients présentant un carcinome épithélial de l’ovaire en échec après une chimiothérapie de
première ligne à base de platine a été conduite chez 474 patients. Une augmentation de la survie
globale (SG) a été notée pour les patients traités par doxorubicine liposomale pégylée
comparativement aux patients traités par le topotécan, comme l’indique le hasard ratio (HR) de
1,216 (IC à 95 % : 1,000 ; 1,478), p = 0,050. Les taux de survie à 1, 2 et 3 ans étaient de 56,3 %,
34,7 % et 20,2 % respectivement pour la doxorubicine liposomale pégylée, et de 54,0 %, 23,6 %
et 13,2 % pour le topotécan.
18
Dans le sous-groupe de patients dont la maladie était sensible au platine, la différence était
plus importante : HR de 1,432 (IC à 95 % : 1,066 ; 1,923), p = 0,017. Les taux de survie à 1, 2
et 3 ans étaient respectivement de 74,1 %, 51,2 % et 28,4 % pour la doxorubicine liposomale
pégylée et de 66,2 %, 31,0 % et 17,5 % pour le topotécan.
Les traitements étaient comparables dans le sous-groupe de patients dont la maladie était
résistante au platine : HR de 1,069 (IC à 95 % : 0,823 ; 1,387), p = 0,618. Les taux de survie à 1,
2 et 3 ans étaient respectivement de 41,5 %, 21,1 % et 13,8 % pour la doxorubicine liposomale
pégylée et de 43,2 %, 17,2 % et 9,5 % pour le topotécan.
Une étude de phase III randomisée, en groupes parallèles, ouverte, multicentrique, comparant la
tolérance et l’efficacité de l’association doxorubicine liposomale pégylée + bortézomib versus
bortézomib en monothérapie chez des patients atteints de myélome multiple qui avaient reçu au
moins un traitement antérieur et qui n’avaient pas progressé pendant le traitement à base
d’anthracycline, a été conduite chez 646 patients. Une amélioration significative du critère
principal temps avant progression (TTP) a été observée pour les patients ayant reçu l’association
doxorubicine liposomale pégylée + bortézomib comparativement aux patients ayant reçu le
bortézomib en monothérapie, amélioration indiquée par une réduction du risque (RR) de 35 %
(IC à 95 % : 21-47 %), p < 0,0001, basée sur 407 événements TTP. Le TTP médian était de
6,9 mois pour les patients sous bortézomib en monothérapie, contre 8,9 mois pour les patients
sous doxorubicine liposomale pégylée + bortézomib. Une analyse intermédiaire définie par le
protocole (basée sur 249 événements TTP) a entraîné un arrêt précoce de l’étude, l’efficacité
étant démontrée. Cette analyse intermédiaire a montré une réduction du risque de 45 % (IC à
95 % : 29-57 %), p < 0,0001. Le TTP médian était de 6,5 mois dans le groupe bortézomib en
monothérapie, contre 9,3 mois dans le groupe doxorubicine liposomale pégylée + bortézomib.
Ces résultats, quoique précoces, constituaient l’analyse finale définie par le protocole.
L’analyse finale de la survie globale réalisée après une durée médiane de suivi de 8,6 ans n’a
montré aucune différence significative en termes de survie globale entre les deux bras de
traitement. La médiane de survie globale était de 30,8 mois (IC à 95 % ; 25,2-36,5 mois) chez
les patients traités par bortézomib en monothérapie et de 33,0 mois (IC à 95 % ; 28,9-
37,1 mois) chez les patients traités par l’association doxorubicine liposomale pégylée +
bortézomib.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La doxorubicine liposomale pégylée est une formulation liposomale pégylée de chlorhydrate de
doxorubicine, ayant une longue durée de circulation sanguine. Les liposomes pégylés
contiennent des segments greffés en surface par le polymère hydrophile de
méthoxypolyéthylène glycol (MPEG). Ces groupements linéaires de MPEG sont étalés sur la
surface du liposome créant ainsi une pellicule protectrice qui réduit les interactions entre la
double membrane lipidique et les composés plasmatiques. Cette disposition permet aux
liposomes de doxorubicine liposomale pégylée de se maintenir pendant des périodes prolongées
dans la circulation sanguine. Les liposomes pégylés sont suffisamment petits (diamètre moyen
approximatif 100 nm) pour passer intacts (extravasation) à travers les vaisseaux tumoraux
altérés qui irriguent la tumeur. La preuve de la pénétration et de l’accumulation dans les tumeurs
des liposomes pégylés à partir des vaisseaux sanguins a été établie dans les carcinomes coliques
C-26 de la souris et chez la souris transgénique porteuse de lésions de type sarcome de Kaposi.
Les liposomes pégylés ont également une matrice lipidique de faible perméabilité et un système
tampon aqueux qui permet de maintenir le chlorhydrate de doxorubicine sous forme encapsulée
pendant le temps où le liposome reste dans la circulation.
La pharmacocinétique plasmatique de la doxorubicine liposomale pégylée chez l’homme
diffère significativement de celle rapportée par la littérature pour les préparations
conventionnelles de chlorhydrate de doxorubicine. À faibles doses (10 mg/m² - 20 mg/m²) la
doxorubicine liposomale pégylée présente une pharmacocinétique linéaire. Sur l’intervalle de
dose de 10 mg/m² - 60 mg/m² la doxorubicine liposomale pégylée présente une
19
pharmacocinétique non-linéaire. Le chlorhydrate de doxorubicine conventionnel présente une
distribution tissulaire étendue (volume de distribution de 700 à 1 100 L/m
2
) et une clairance
d’élimination rapide (24 à 73 L/h/m
2
). Au contraire, le profil pharmacocinétique de la
doxorubicine liposomale pégylée montre que la doxorubicine liposomale pégylée est surtout
confinée dans le volume vasculaire et que la clairance de la doxorubicine à partir du sang
dépend du véhicule liposomal. La doxorubicine devient disponible lorsque les liposomes
s’extravasent et pénètrent dans le compartiment tissulaire.
À doses équivalentes, les valeurs de la concentration plasmatique et les valeurs de l’ASC de la
doxorubicine liposomale pégylée qui représentent surtout le chlorhydrate de doxorubicine
liposomal pégylé (contenant 90 % à 95 % de la doxorubicine mesurée) sont significativement
plus élevées que celles observées avec les préparations conventionnelles de chlorhydrate de
doxorubicine.
La doxorubicine liposomale pégylée ne doit pas être remplacée par d’autres formulations à base
de chlorhydrate de doxorubicine.
Pharmacocinétique de population
Les paramètres pharmacocinétiques de la doxorubicine liposomale pégylée ont été évalués chez
120 patients issus de 10 études cliniques différentes en utilisant une analyse pharmacocinétique
de population. Les paramètres pharmacocinétiques de la doxorubicine liposomale pégylée sur
l’intervalle de doses de 10 mg/m² à 60 mg/m² étaient bien décrits par un modèle
bicompartimental non-linéaire d’ordre zéro et une élimination type Michaelis-Menten. La
clairance intrinsèque moyenne de la doxorubicine liposomale pégylée était de 0,030 L/h/m²
(intervalle 0,008 à 0,152 L/h/m²) et le volume de distribution moyen était de 1,93 L/m²
(intervalle 0,96 – 3,85 L/m²) proche du volume plasmatique. La demi-vie apparente s’étalait
entre 24 – 231 heures, avec une moyenne de 73,9 heures.
Patients avec cancer du sein
Les paramètres pharmacocinétiques de la doxorubicine liposomale pégylée déterminés sur
18 patients avec un cancer du sein étaient similaires aux paramètres pharmacocinétiques
déterminés sur une population plus grande de 120 patients avec différents cancers. La
clairance intrinsèque moyenne était de 0,016 L/h/m² (intervalle 0,008 – 0,027 L/h/m²), le
volume de distribution central moyen était de 1,46 L/m² (intervalle 1,10 – 1,64 L/m²). La
demi-vie apparente moyenne était de 71,5 heures (intervalle 45,2 - 98,5 heures).
Patientes avec cancer ovarien
Les paramètres pharmacocinétiques de la doxorubicine liposomale pégylée déterminés
sur 11 patientes avec carcinome ovarien étaient similaires aux paramètres
pharmacocinétiques déterminés sur une population plus grande de 120 patients avec
différents cancers. La clairance intrinsèque moyenne était de 0,021 L/h/m² (intervalle
0,009 – 0,041 L/h/m²), le volume de distribution moyen était de 1,95 l/m² (intervalle 1,67
– 2,40 L/m²). La demi-vie apparente moyenne était de 75,0 heures (intervalle 36,1 –
125 heures).
Patients avec un SK associé au SIDA
Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques de la doxorubicine liposomale pégylée ont
été évalués chez 23 patients avec SK qui avaient reçu des doses uniques de 20 mg/m²
administrées par perfusion de 30 minutes. Les paramètres pharmacocinétiques de la
doxorubicine liposomale pégylée (représentant principalement le chlorhydrate de doxorubicine
liposomale pégylée et de faibles doses de chlorhydrate de doxorubicine non-encapsulé)
observés après des doses de 20 mg/m² sont présentés dans le Tableau 10.
Tableau 10. Paramètres pharmacocinétiques chez des patients avec SK-SIDA traités par
doxorubicine liposomale pégylée
Moyenne ± déviation standard
Paramètre 20 mg/m
2
(n = 23)
Concentration plasmatique maximale * (µg/mL) 8,34 ± 0,49
20
Clairance plasmatique (L/h/m
2
) 0,041 ± 0,004
Volume de distribution (L/
m
2
) 2,72 ± 0,120
ASC (
µg
/mL•h) 590,00 ± 58,7
λ
1
demi-vie (heures) 5,2 ± 1,4
λ
2
demi-vie (heures) 55,0 ± 4,8
*Mesurée à la fin d’une perfusion de 30 minutes
5.3 Données de sécurité préclinique
D’après les études de toxicité par administration réitérée conduites chez l’animal, le profil
toxicologique de la doxorubicine liposomale pégylée est semblable à celui observé chez
l’homme pour les traitements par perfusion au long cours de chlorhydrate de doxorubicine
conventionnel. Avec la doxorubicine liposomale pégylée, l’encapsulage du chlorhydrate de
doxorubicine dans des liposomes pégylés conduit à modifier l’intensité de ces effets de la façon
suivante :
Toxicité cardiaque
Des études chez le lapin ont démontré une cardiotoxicité plus faible de la doxorubicine
liposomale pégylée par rapport aux préparations conventionnelles de chlorhydrate de
doxorubicine.
Toxicité dermatologique
Au cours d’études de toxicité par administration réitérée de doxorubicine liposomale pégylée
chez le rat et le chien, des lésions dermiques inflammatoires sévères avec ulcération ont été
observées à des doses thérapeutiques. Dans l’étude chez le chien, l’incidence et la sévérité de
ces lésions ont été réduites en diminuant les doses ou en espaçant les cycles. Des lésions
identiques à celles connues sous le nom d’érythrodysesthésie palmo-plantaire ont également été
observées chez des malades traités par des perfusions au long cours (voir rubrique 4.8).
Réponse anaphylactoïde
Au cours d’études de toxicité par administration réitérée chez le chien, une réponse aiguë
caractérisée par hypotension, pâleur des muqueuses, sialorrhée, vomissement, périodes
d’hyperactivité suivies d’hypoactivité et de léthargie, a été observée après administration de
liposomes pégylés (placebo). Une réponse similaire, mais moins sévère, a également été observée
chez les chiens traités par la doxorubicine liposomale pégylée et le chlorhydrate de doxorubicine
conventionnel.
L’hypotension a pu être réduite par un traitement préalable par antihistaminiques. Quoi qu’il en
soit, les réponses obtenues n’ont jamais mis en cause le pronostic vital et les chiens se sont
rapidement rétablis après arrêt du traitement.
Toxicité locale
Les études de tolérance sous-cutanée suggèrent une diminution du risque de lésion de la peau
et des tissus adjacents par la doxorubicine liposomale pégylée par rapport au chlorhydrate de
doxorubicine conventionnel en cas d’extravasation.
Mutagénèse et cancérogénèse
Bien qu’aucune étude n’ait été conduite avec la doxorubicine liposomale pégylée, le
chlorhydrate de doxorubicine, substance pharmacologiquement active de la doxorubicine
liposomale pégylée, est mutagène et cancérogène. Les liposomes pégylés placebo ne sont ni
mutagènes ni génotoxiques.
Action sur la reproduction
Après administration d’une dose unique de 36 mg/kg, la doxorubicine liposomale pégylée a
provoqué des atrophies ovariennes et testiculaires faibles et modérées chez la souris. Chez le
rat, après administration réitérée de doses 0,25 mg/kg/jour, on a observé une diminution
du poids des testicules et une hypospermie ; chez le chien, après administration réitérée de
21
doses de 1 mg/kg/jour, on a observé une dégénération diffuse des tubes séminifères et une
diminution notable de la spermatogenèse (voir rubrique 4.6).
Néphrotoxicité
Une étude a montré que la doxorubicine liposomale pégylée administrée en intraveineux, à une
dose unique, de plus de deux fois la dose clinique, produit une toxicité rénale chez les singes. La
toxicité rénale a d’ailleurs été observée avec le chlorhydrate de doxorubicine chez les rats et les
lapins avec des doses uniques inférieures. L’analyse des données de tolérance de la doxorubicine
liposomale pégylée chez les patients depuis la mise sur le marché n’a pas suggéré un lien
significatif entre néphrotoxicité et la doxorubicine liposomale pégylée, par conséquent ces
observations chez les singes peuvent ne pas être pertinentes dans l’évaluation des risques pour le
patient.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Sel sodique de N-(carbonylméthoxypolyéthylène glycol-2000)-1,2-distéaroyl- sn-glycéro-
3phosphoéthanolamine (MPEG-2000-DSPE)
Phosphatidylcholine hydrogénée de soja (HSPC)
Cholestérol
Sulfate d’ammonium (E 517)
Saccharose (E 473)
Histidine
Acide chlorhydrique concentré (E 507) (pour l’ajustement du pH)
Hydroxyde de sodium (E 524) (pour l’ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux
mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
Flacon non ouvert
18 mois.
Après dilution :
- La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures entre
2°C et 8°C.
- D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé extemporanément. S’il n’est
pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant utilisation
relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas excéder 24 heures entre 2°C
et 8°C.
- Les flacons partiellement utilisés doivent être éliminés.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en verre de type I, avec un bouchon gris de bromobutyle siliconé et une capsule
22
protectrice en aluminium, contenant un volume disponible de 10 mL (20 mg) ou 25 mL
(50 mg).
ZOLSKETIL pegylated liposomal est présenté en boîte de un flacon ou de dix flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Ne pas utiliser le produit en présence de précipité ou de toute autre particule.
La dispersion de ZOLSKETIL pegylated liposomal doit être manipulée avec prudence. Il
convient de porter des gants. En cas de contact de ZOLSKETIL pegylated liposomal avec la
peau ou les muqueuses, laver aussitôt et abondamment à l’eau et au savon. ZOLSKETIL
pegylated liposomal doit être manipulé et éliminé selon les mêmes principes que les autres
médicaments anticancéreux conformément à la réglementation en vigueur.
Calculer la dose de ZOLSKETIL pegylated liposomal à administrer (en fonction de la
dose recommandée et de la surface corporelle du malade). Prélever le volume de
ZOLSKETIL pegylated liposomal dans une seringue stérile. Respecter strictement les
consignes d’asepsie car ZOLSKETIL pegylated liposomal ne contient aucun agent
conservateur ou bactériostatique. La dose requise de ZOLSKETIL pegylated liposomal
doit être diluée avant toute administration dans du glucose à 50 mg/mL (5 %) solution
pour perfusion. Pour des doses < 90 mg, diluer ZOLSKETIL pegylated liposomal dans
250 mL, et pour des doses 90 mg, diluer ZOLSKETIL pegylated liposomal dans
500 mL. La perfusion peut être administrée sur une période de 60 ou 90 minutes comme
mentionné dans la rubrique 4.2.
L’utilisation de tout diluant autre que le glucose à 50 mg/mL (5 %) solution pour perfusion, ou le
recours à tout agent bactériostatique tel l’alcool benzylique peut provoquer une précipitation de
ZOLSKETIL pegylated liposomal.
Il est recommandé de brancher en Y la perfusion de ZOLSKETIL pegylated liposomal
sur une perfusion intraveineuse de glucose à 50 mg/mL (5 %). La perfusion peut être
faite au travers d’une veine périphérique. Ne pas utiliser de filtre en ligne.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center,
Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039, Barcelone,
Espagne
8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/22/1629/001
EU/1/22/1629/002
EU/1/22/1629/003
EU/1/22/1629/004
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
23
Date de première autorisation : 31 mai 2022.
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de
l’Agence européenne du médicament (EMA) http://www.ema.europa.eu/.
24
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE
DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
25
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,
ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Pologne
Accord Healthcare Single Member S.A.,
64
th
Km National Road, Athens,
Lamia, Schimatari, 32009,
Grèce
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des
Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de Gestion des Risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de
pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans
le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations
ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé devra être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments.
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de
réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du
profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou
minimisation du risque) est franchie.
Si les dates de soumission d’un PSUR et d’actualisation d’un PGR coïncident, ils peuvent être
soumis en même temps
26
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET
NOTICE
27
A. ÉTIQUETAGE
28
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR 20 mg/10 mL
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/mL dispersion à diluer pour perfusion
chlorhydrate de doxorubicine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un mL de ZOLSKETIL pegylated liposomal contient 2 mg de chlorhydrate de doxorubicine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : phosphatidylcholine de soja hydrogénée, sel de sodium de N-
(carbonylméthoxypolyéthylène glycol-2000)-1,2- distéaroyl- sn-glycéro-3- phosphoéthanolamine
(MPEG 2000-DSPE), cholestérol, sulfate d’ammonium, histidine, saccharose, eau pour préparations
injectables, acide chlorhydrique concentré, hydroxyde de sodium.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
1 flacon
10 flacons
20 mg/10 mL
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas remplacer par d’autres formulations de chlorhydrate de doxorubicine.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
29
À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Cytotoxique
Les flacons partiellement utilisés doivent être éliminés.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center,
Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelone,
Espagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/22/1629/001 (1 flacon)
EU/1/22/1629/002 (10 flacons)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
30
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR 50 mg/25 mL
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/mL dispersion à diluer pour perfusion
chlorhydrate de doxorubicine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un mL de ZOLSKETIL pegylated liposomal contient 2 mg de chlorhydrate de doxorubicine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : phosphatidylcholine de soja hydrogénée, sel sodique de N-(carbonylméthoxypolyéthylène
glycol-2000)-1,2- distéaroyl- sn-glycéro-3- phosphoéthanolamine (MPEG 2000-DSPE), cholestérol,
sulfate d’ammonium, histidine, saccharose, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique
concentré, hydroxyde de sodium.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
1 flacon
10 flacons
50 mg/25 mL
5. MODE ET VOIE (S) D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas remplacer par d’autres formulations de chlorhydrate de doxorubicine.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
31
À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Cytotoxique
Les flacons partiellement utilisés doivent être éliminés.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center,
Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelone,
Espagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/22/1629/003 (1 flacon)
EU/1/22/1629/004 (10 flacons)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure le Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
32
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES (ÉTIQUETTE DU FLACON)
20 mg/10 mL
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/mL dispersion à diluer stérile
chlorhydrate de doxorubicine
I.V. après dilution
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
20 mg/10 mL
6. AUTRE
33
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES (ÉTIQUETTE DU FLACON)
50 mg/25 mL
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE (S) D’ADMINISTRATION
ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/mL dispersion à diluer stérile
chlorhydrate de doxorubicine
I.V. après dilution
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
50 mg/25 mL
6. AUTRE
34
B. NOTICE
35
Notice : information de l’utilisateur
ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/mL dispersion à diluer
pour perfusion
chlorhydrate de doxorubicine
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques
aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1. Qu’est-ce que ZOLSKETIL pegylated liposomal et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser ZOLSKETIL pegylated liposomal
3. Comment utiliser ZOLSKETIL pegylated liposomal
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver ZOLSKETIL pegylated liposomal
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que ZOLSKETIL pegylated liposomal et dans quels cas est-il utilisé
ZOLSKETIL pegylated liposomal est un agent antitumoral.
ZOLSKETIL pegylated liposomal est utilisé pour traiter le cancer du sein chez les patients
présentant un risque cardiaque. ZOLSKETIL pegylated liposomal est aussi utilisé pour traiter
le cancer de l’ovaire. Il est utilisé pour tuer les cellules cancéreuses, diminuer la taille de la
tumeur, retarder la croissance de la tumeur, et augmenter votre survie.
ZOLSKETIL pegylated liposomal est également utilisé en association avec un autre
médicament, le bortézomib, pour traiter le myélome multiple, un cancer du sang chez les
patients qui ont reçu au moins un traitement antérieur.
ZOLSKETIL pegylated liposomal est également utilisé pour améliorer votre sarcome de Kaposi,
c’est-à-dire pour aplanir, réduire le poids et même le volume du cancer. D’autres symptômes du
sarcome de Kaposi, tels que la tuméfaction autour de la tumeur, peuvent également diminuer ou
disparaître.
ZOLSKETIL pegylated liposomal contient un médicament capable d’interagir avec les cellules
afin de tuer de façon sélective les cellules cancéreuses. Le chlorhydrate de doxorubicine de
ZOLSKETIL pegylated liposomal est inclus dans de très petites sphères, appelées liposomes
pégylés, qui permettent un passage sélectif du médicament à partir de la circulation sanguine
dans les cellules cancéreuses plutôt que dans le tissu normal sain.
2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser ZOLSKETIL pegylated
liposomal
N’utilisez jamais ZOLSKETIL pegylated liposomal
- si vous êtes allergique au chlorhydrate de doxorubicine, à l’arachide ou soja, ou à
l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la
36
rubrique 6).
Avertissements et précautions
Vous devez informer votre médecin dans les cas suivants :
- si vous êtes traité(e) pour une maladie du cœur ou du foie ;
- si vous êtes diabétique, car ZOLSKETIL pegylated liposomal contient certains sucres
qui peuvent nécessiter un ajustement thérapeutique de votre diabète ;
- si vous avez un sarcome de Kaposi et avez subi une ablation de la rate ;
- si vous remarquez des plaies, une décoloration ou une sensation de gêne dans votre bouche ;
- si votre moelle osseuse ne produit pas suffisamment de cellules sanguines ;
- si vous avez un cancer dans lequel la moelle osseuse produit des cellules sanguines
anormales ;
- si vous avez une éruption cutanée maculeuse, douloureuse, accompagnée de rougeurs ;
- si vous présentez une fuite de liquides vésicants ou de médicaments de la veine vers les tissus
avoisinants ;
- si vous présentez un syndrome main-pied (caractérisé par des rougeurs, un gonflement et la
formation de cloques (une poche de liquide entre les couches supérieures de la peau) sur les
paumes des mains et les plantes des pieds).
Les stratégies pour prévenir et traiter le syndrome main/pied incluent :
- de tremper vos mains et/ou vos pieds dans une bassine d’eau froide quand cela est
possible (par ex. pendant que vous regardez la télévision, que vous lisez ou que vous
écoutez la radio) ;
- de garder vos mains et vos pieds découverts (pas de gants, chaussettes, etc.) ;
- de rester dans des endroits frais ;
- de prendre des bains froids lorsqu’il fait chaud ;
- d’éviter l’exercice vigoureux qui peut entraîner un traumatisme des pieds (par ex. jogging) ;
- d’éviter l’exposition de la peau à une eau trop chaude (par ex. jacuzzis, saunas) ;
- d’éviter les chaussures trop serrées ou celles avec talons hauts.
Pyridoxine (Vitamine B6) :
- la vitamine B6 est disponible sans prescription ;
- prenez 50-150 mg par jour en commençant dès les premiers signes de rougeur ou de
picotement.
Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse ont été observés chez des patients recevant de la
doxorubicine liposomale pégylée, dont des cas fatals. Les symptômes de la pneumopathie
interstitielle diffuse sont la toux et un essoufflement, parfois accompagnés de fièvre, qui ne sont
pas dus à une activité physique. Si vous ressentez ces symptômes qui peuvent être le signe d’une
pneumopathie interstitielle diffuse, consultez immédiatement un médecin.
Enfants et adolescents
L’utilisation de ZOLSKETIL pegylated liposomal chez l’enfant et l’adolescent n’est pas
recommandée car l’effet du médicament sur eux est inconnu.
Autres médicaments et ZOLSKETIL pegylated liposomal
Informez votre médecin ou votre pharmacien
- si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament
obtenu sans ordonnance ;
- de tout autre traitement anticancéreux en cours ou antérieur, une attention particulière
devant être portée aux traitements qui diminuent le nombre de globules blancs car ceci
pourrait engendrer une diminution plus grande du nombre de globules blancs. Si vous ne
savez pas quels traitements vous avez reçus ou quelles maladies vous avez eues, parlez-en
avec votre médecin.
Grossesse et allaitement
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
37
Le chlorhydrate de doxorubicine, substance active de ZOLSKETIL pegylated liposomal
pouvant provoquer des malformations fœtales, il est important de prévenir votre médecin si
vous pensez être enceinte.
Les femmes doivent éviter d'être enceintes et utiliser une contraception pendant qu’elles
prennent ZOLSKETIL pegylated liposomal ainsi que pendant les huit mois qui suivent l’arrêt
du traitement par ZOLSKETIL pegylated liposomal.
Les hommes doivent utiliser une contraception pendant qu’ils prennent ZOLSKETIL pegylated
liposomal ainsi que pendant les six mois qui suivent l’arrêt du traitement par ZOLSKETIL pegylated
liposomal afin que leur partenaire ne soit pas enceinte.
Le chlorhydrate de doxorubicine pouvant être nocif pour l’enfant allaité, les femmes doivent
interrompre l’allaitement avant de commencer le traitement par ZOLSKETIL pegylated
liposomal. Les experts de la santé recommandent que les femmes infectées par le VIH
n’allaitent en aucun cas leurs enfants afin d’éviter la transmission du VIH.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne conduisez pas ou n’utilisez aucun outil ou machine si vous vous sentez fatigué(e) ou
endormi(e) en raison du traitement par ZOLSKETIL pegylated liposomal.
ZOLSKETIL pegylated liposomal contient de l’huile de soja et du sodium
ZOLSKETIL pegylated liposomal contient de l’huile de soja. Si vous êtes allergique à l’arachide
ou au soja, ne pas utiliser ce médicament.
ZOLSKETIL contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment utiliser ZOLSKETIL pegylated liposomal
ZOLSKETIL pegylated liposomal est une formulation particulière. Il ne doit pas être remplacé
par d’autres formulations de chlorhydrate de doxorubicine.
En quelle quantité ZOLSKETIL pegylated liposomal est-il administré
Si vous êtes traitée pour un cancer du sein ou de l’ovaire, ZOLSKETIL pegylated liposomal sera
administré à la dose de 50 mg par mètre carré de surface corporelle (calculée d’après votre taille
et votre poids). La dose est réadministrée toutes les 4 semaines tant que la maladie ne progresse
pas et que vous supportez bien le traitement.
Si vous êtes traité(e) pour un myélome multiple, et avez déjà reçu au moins un traitement pour
cela, ZOLSKETIL pegylated liposomal sera administré à la dose de 30 mg par mètre carré de
surface corporelle (calculée d’après votre taille et votre poids), en perfusion intraveineuse de
1 heure au 4
ème
jour du traitement de 3 semaines par le bortézomib, immédiatement après la
perfusion de bortézomib. L’administration sera répétée aussi longtemps que vous présenterez
une réponse satisfaisante et une bonne tolérance au traitement.
Si vous êtes traité(e) pour un sarcome de Kaposi, ZOLSKETIL pegylated liposomal sera
administré à la dose de 20 mg par mètre carré de surface corporelle (calculée d’après votre
taille et votre poids).
L’administration sera répétée toutes les 2 à 3 semaines pendant 2 à 3 mois, puis aussi
souvent que nécessaire pour assurer une amélioration de votre maladie.
Comment ZOLSKETIL pegylated liposomal est-il administré
ZOLSKETIL pegylated liposomal vous sera administré par votre médecin en goutte-à-goutte
(perfusion) dans une veine. En fonction de la dose et de l’indication, cela peut prendre de
30 minutes à plus d’une heure (par exemple 90 minutes).
Si vous avez reçu plus de ZOLSKETIL pegylated liposomal que vous n’auriez dû
Un surdosage aigu aggrave les effets indésirables tels que douleurs dans la bouche ou diminution du
38
nombre de cellules sanguines blanches et de plaquettes dans le sang. Le traitement comprendra
l’administration d’antibiotiques, des transfusions de plaquettes, l’utilisation de facteurs stimulant la
production des cellules sanguines blanches et un traitement symptomatique des lésions de la
bouche.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus
d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais
ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
En cours de perfusion de ZOLSKETIL pegylated liposomal, les réactions suivantes peuvent
survenir :
- réaction allergique grave pouvant comprendre un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche,
de la langue ou de la gorge, une difficulté à avaler ou à respirer, une éruption cutanée qui démange
(urticaire)
- voies respiratoires enflammées et rétrécies dans les poumons, provoquant de la toux, un sifflement
et un essoufflement (asthme)
- bouffées de chaleur, transpiration, frissons ou fièvre
- douleur ou gêne au niveau du thorax
- douleur dans le dos
- tension artérielle élevée ou basse
- rythme cardiaque rapide
- épilepsie
Une fuite de liquide de perfusion, des veines vers les tissus sous-cutanés peut se produire.
Si le goutte-à-goutte de ZOLSKETIL pegylated liposomal vous provoque une brûlure ou
une douleur locale, avertissez immédiatement votre médecin.
Votre médecin doit être immédiatement contacté si l’un des effets secondaires graves
suivants est observé :
- vous avez de la fièvre, vous vous sentez fatigué(e) ou si vous avez des hématomes
ou de saignements (très fréquent)
- rougeur, gonflement, desquamation ou sensibilité, essentiellement des mains ou des pieds
(syndrome ‘mains-pieds’).
Ces effets ont été très fréquemment observés et sont parfois graves. Dans les cas graves,
ces effets peuvent empêcher certaines activités quotidiennes et peuvent nécessiter
4 semaines ou plus avant guérison complète. Le médecin peut souhaiter retarder et/ou
réduire la dose du traitement suivant (voir stratégies pour prévenir et traiter le syndrome
mains- pieds, ci-dessous)
- lésions dans la bouche, diarrhée sévère ou vomissement ou nausée (très fréquent)
- infections (fréquent), notamment infections pulmonaires (pneumonie) ou infections
pouvant affecter votre vue
- essoufflement (fréquent)
- douleur intense à l’estomac (fréquent)
- faiblesse intense (fréquent)
- réaction allergique grave, qui peut comprendre un gonflement du visage, des lèvres, de la
bouche, de la langue ou de la gorge, des difficultés à avaler ou à respirer, une éruption
cutanée qui démange (urticaire) (peu fréquent)
- arrêt cardiaque (le cœur arrête de battre) ; insuffisance cardiaque, dans laquelle le
cœur ne pompe plus assez de sang pour tout l’organisme, ce qui vous essouffle et peut
conduire à un gonflement des jambes (peu fréquent)
- caillot de sang qui se déplace vers les poumons, provoque des douleurs dans le thorax et
vous rend essoufflé(e) (peu fréquent)
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- œdème, sensation de chaleur ou sensibilité des tissus mous de la jambe, parfois
avec une douleur qui s’aggrave quand vous vous tenez debout ou quand vous
marchez (rare)
- éruption grave ou mettant en jeu le pronostic vital, avec ampoules et desquamation de la
peau, en particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales
(syndrome de Stevens-Johnson) ou sur la plus grande partie du corps (nécrolyse
épidermique toxique) (rare)
Autres effets indésirables
Entre les perfusions, les effets suivants peuvent survenir :
Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d’une personne sur 10)
- diminution du nombre de globules blancs, ce qui augmente le risque d’infections. Dans de
rares cas, le faible nombre de globules blancs peut entrainer une infection grave. L’anémie
(diminution du nombre de globules rouges) peut entrainer de la fatigue, et une diminution
des plaquettes sanguines peut augmenter le risque de saignement. C’est en raison de ces
possibles modifications au niveau de vos cellules sanguines que vous effectuerez
régulièrement des analyses de sang.
- diminution d’appétit
- constipation
- éruptions cutanées, notamment rougeur de la peau, éruption cutanée allergique, éruption
rouge ou proéminente de la peau
- perte de cheveux
- douleur dans les muscles et les muscles du thorax, les articulations, les bras ou les jambes
- sensation d’être très fatigué
Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu’à une personne sur 10)
- infections, notamment infection grave dans tout le corps (septicémie), infections
pulmonaires, infections par le virus herpes zoster (zona), infection bactérienne
particulière (infection par le complexe Mycobacterium avium), infection du tractus
urinaire, infections fongiques (notamment, muguet et muguet dans la bouche) infection
du follicule pileux, gorge infectée ou irritée, nez, sinus ou gorge infectés (rhume)
- faible nombre d’un type de globules blancs (neutrophiles), avec fièvre
- importante perte de poids et fonte musculaire, manque d’eau dans le corps
(déshydratation), faible taux de potassium, de sodium ou de calcium dans le sang
- sensation de confusion, anxiété, dépression, difficultés à dormir
- lésions des nerfs qui peuvent entrainer picotements, fourmillements, douleur ou perte de
la sensation de douleur, douleur nerveuse, sensation inhabituelle dans la peau (comme
picotement ou sensation d’insectes sous la peau), diminution des sensations ou de la
sensibilité, en particulier de la peau
- modification du goût, maux de tête, sensation de somnolence avec peu d’énergie,
sensation de vertiges
- inflammation des yeux (conjonctivite)
- rythme cardiaque rapide
- tension artérielle élevée ou basse, bouffées congestives
- essoufflement, qui peut être lié à un effort, saignement de nez, toux
- infla
mmation de la muqueuse de l’estoma
c ou du tube digestif, ulcères dans la
bouche, indigestion, difficultés à avaler, douleur dans la bouche, sécheresse de la
bouche
- problèmes de peau, notamment desquamation ou peau sèche, rougeur, ampoules ou ulcère
sur la peau, démangeaisons, taches sombres
- transpiration excessive
- spasmes ou douleurs musculaires
- douleurs, notamment dans les muscles, les os ou le dos
- douleur lors de la miction (passage de l’urine)
- réaction allergique lors de la perfusion du médicament, maladie pseudo-grippale,
frissons, inflammation du revêtement des cavités et conduits du corps, comme le nez, la
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bouche ou la trachée, sensation de faiblesse, malaise général, gonflement dû à une
accumulation de liquide dans le corps, mains, chevilles ou pieds gonflés
- perte de poids
Quand ZOLSKETIL pegylated liposomal est utilisé seul, certains de ces effets ont moins de
chance de se produire et certains ne se sont pas produits du tout.
Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu’à une personne sur 100)
- infections par le virus herpès simplex (boutons de fièvre ou herpès génital), infection
fongique
- faible nombre de tous les types de cellules sanguines, augmentation du nombre de
plaquettes (cellules qui aident le sang à coaguler)
- réaction allergique
- taux élevé de potassium dans le sang, taux faible de magnésium dans le sang
- lésions aux nerfs affectant plusieurs zones du corps
- épilepsie, évanouissement
- sensation désagréable ou douloureuse, en particulier au toucher, somnolence
- vision trouble, yeux qui pleurent
- sensation de rythme cardiaque rapide ou irrégulier (palpitations), maladie du muscle
cardiaque, dommage au cœur
- dommage tissulaire (nécrose) à l’endroit de l’injection, inflammation des veines qui
entraine gonflement et douleur, sensation de vertige quand on se relève pour s’assoir ou se
mettre debout
- gêne au thorax
- flatulence, gencives enflammées (gingivite)
- problèmes ou éruptions sur la peau, notamment desquamation, éruption allergique,
ulcères ou urticaires, décoloration de la peau, modification de la couleur naturelle de la
peau (pigment), petites taches rouges ou pourpres provoquées par des saignements sous
la peau, problèmes aux ongles, acné
- faiblesse musculaire
- douleur aux seins
- irritation ou douleur à l’endroit de l’injection
- gonflement du visage, température corporelle élevée
- réapparition de symptômes (comme inflammation, rougeur ou douleur) sur une partie du
corps qui a précédemment été soumise à une radiothérapie ou qui a précédemment été
endommagée par une injection de chimiothérapie dans une veine
Effets indésirables rares (peuvent toucher jusqu’à une personne sur 1 000)
- infections survenant chez les personnes ayant un système immunitaire faible
- faible nombre des cellules sanguines produites dans la moelle osseuse
- inflammation de la rétine, qui peut modifier la vision ou rendre aveugle
- ry
thme cardiaque anormal, tracé cardiaque anormal à
l’ECG (électrocardiogramme) et
peut être accompagné d’un battement cardiaque lent, problème cardiaque affectant le
battement et le rythme, couleur bleuâtre de la peau et des muqueuses causée par un faible
taux d’oxygène dans le sang
- gonflement des vaisseaux sanguins
- sensation de gorge serrée
- langue douloureuse et enflée, ulcères sur les lèvres
- éruption cutanée avec ampoules
- infection vaginale, rougeur du scrotum
- problèmes avec le revêtement des cavités et des conduits du corps, comme le nez, la
bouche ou la trachée
- résultats anormaux des tests sanguins du foie, taux élevé de ‘créatinine’ dans le sang
Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)
- cancer du sang, qui se développe rapidement et affecte les cellules sanguines
(leucémie myéloïde aigüe), maladie de la moelle osseuse qui affecte les cellules
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sanguines (syndrome myélodysplasique), cancer de la bouche ou des lèvres
- Toux et essoufflement, éventuellement accompagnés de fièvre, qui ne sont pas dus à une
activité physique (pneumopathie interstitielle diffuse)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système
national de déclaration décrit en annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez
à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver ZOLSKETIL pegylated liposomal
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption qui est indiquée sur l’étiquette du flacon
et la boîte.
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
Après dilution :
La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C.
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé extemporanément. S’il n’est pas
utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la
responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas excéder 24 heures entre 2°C et 8°C.
Les flacons partiellement utilisés doivent être éliminés.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez la présence d’un précipité ou de toute autre
particule.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient ZOLSKETIL pegylated liposomal
- La substance active est le chlorhydrate de doxorubicine. Un mL de ZOLSKETIL
pegylated liposomal contient 2 mg de chlorhydrate de doxorubicine sous une forme
liposomale pégylée.
- Les autres composants sont la phosphatidylcholine de soja hydrogénée, le sel sodique de
N-(carbonylméthoxypolyéthylène glycol-2000)- 1,2-distéaroyl-sn- glycéro-(3)
phosphoéthanolamine (MPEG 2000-DSPE), le cholestérol, le sulfate d’ammonium,
l’histidine, le saccharose, l’eau pour préparations injectables, l’acide chlorhydrique
concentré (pour l’ajustement du pH), l’hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH).
Voir rubrique 2.
ZOLSKETIL pegylated liposomal : flacons contenant 10 mL (20 mg) ou 25 mL (50 mg).
Comment se présente ZOLSKETIL pegylated liposomal et contenu de l’emballage extérieur
Ce médicament est une dispersion translucide de couleur rouge, contenue dans un flacon en verre
transparent. ZOLSKETIL pegylated liposomal est disponible en flacons de verre en boîte unitaire
ou boîte de dix flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
42
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center,
Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039, Barcelone,
Espagne
Fabricant
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200
Pologne
Accord Healthcare Single Member S.A.,
64
th
Km National Road, Athens,
Lamia, Schimatari, 32009,
Grèce
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL
/ NO / PT / PL / RO / SE / SI / SK / ES
Accord Healthcare S.L.U.
Tel: +34 93 301 00 64
EL
Win Medica Pharmaceutical S.A.
Tel: +30 210 7488 821
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est en
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de
l’Agence européenne du médicament (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
43
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé
(voir rubrique 3) :
La solution de ZOLSKETIL pegylated liposomal doit être manipulée avec prudence. Il convient
de porter des gants. En cas de contact de ZOLSKETIL pegylated liposomal avec la peau ou les
muqueuses, laver aussitôt et abondamment à l’eau et au savon. ZOLSKETIL pegylated
liposomal doit être manipulé et éliminé selon les mêmes principes que les autres médicaments
anticancéreux en accord avec les exigences locales.
Calculer la dose de ZOLSKETIL pegylated liposomal à administrer (en fonction de la
dose recommandée et de la surface corporelle du patient). Prélever le volume approprié de
ZOLSKETIL pegylated liposomal dans une seringue stérile. Respecter strictement les
consignes d’asepsie car ZOLSKETIL pegylated liposomal ne contient aucun agent
conservateur ou bactériostatique. La dose requise de ZOLSKETIL pegylated liposomal
doit être diluée avant administration dans du glucose à 50 mg/mL (5 %) solution pour
perfusion. Pour des doses < 90 mg, diluer ZOLSKETIL pegylated liposomal dans
250 mL, et pour des doses 90 mg, diluer ZOLSKETIL pegylated liposomal dans
500 mL.
Afin de minimiser le risque de réaction à la perfusion, la dose initiale est administrée à une
vitesse inférieure à 1 mg/minute. Si aucune réaction à la perfusion n’est observée, les
perfusions ultérieures de ZOLSKETIL pegylated liposomal peuvent être administrées sur
une période de 60 minutes.
Dans le programme d’études sur le cancer du sein, chez les patients présentant des réactions à la
perfusion, la modification suivante du schéma de perfusion a été autorisée : 5 % de la dose totale
était perfusée lentement pendant les 15 premières minutes. Si la perfusion était tolérée sans
réaction, la vitesse de perfusion était doublée pour les 15 minutes suivantes. Si la perfusion était
bien tolérée, celle-ci se poursuivait pendant les 60 minutes suivantes avec une durée totale de
perfusion de 90 minutes.
Si le patient présente des symptômes ou signes précoces de réaction à la perfusion,
interrompre immédiatement la perfusion, donner des prémédications appropriées
(antihistaminique et/ou corticoïde à action immédiate) et recommencer à une vitesse plus
faible.
L’utilisation de tout diluant autre que le glucose à 50 mg/mL (5 %) solution pour perfusion, ou la
présence de tout agent bactériostatique tel l’alcool benzylique peut provoquer une précipitation de
ZOLSKETIL pegylated liposomal.
Il est recommandé de brancher en Y la perfusion de ZOLSKETIL pegylated liposomal
sur une perfusion intraveineuse de glucose à 50 mg/mL (5 %). La perfusion peut être
faite au travers d’une veine périphérique. Ne pas utiliser de filtre en ligne.
