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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NUBEQA 300 mg comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de darolutamide.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 186 mg de lactose monohydraté (voir rubrique 4.4).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé blanc à blanc cassé, de forme ovale, de 16 mm de long sur 8 mm de large, portant
l’inscription « 300 » sur une face et « BAYER » sur l’autre.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
NUBEQA est indiqué chez l’homme adulte dans le traitement du
- cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (CPRCnm) pour les patients ayant
un risque élevé de développer une maladie métastatique (voir rubrique 5.1) ;
- cancer de la prostate hormonosensible métastatique (CPHSm) en association avec le docétaxel
et un traitement par suppression androgénique (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement
du cancer de la prostate.
Posologie
La dose recommandée est de 600 mg de darolutamide (2 comprimés de 300 mg) deux fois par jour,
soit une dose journalière totale de 1 200 mg (voir rubrique 5.2).
Le traitement par le darolutamide doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou
l’apparition d’une toxicité inacceptable.
La castration médicale par un analogue de l’hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires
(LH-RH) doit être maintenue pendant la durée du traitement chez les patients n’ayant pas subi de
castration chirurgicale.
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Cancer de la prostate hormonosensible métastatique (CPHSm)
Les patients atteints de CPHSm doivent débuter le traitement par le darolutamide en association avec
le docétaxel (voir rubrique 5.1). Le premier des 6 cycles de docétaxel doit être administré dans les
6 semaines qui suivent le début du traitement par le darolutamide. Les recommandations fournies dans
le RCP du docétaxel doivent être suivies. Le traitement par le darolutamide doit être poursuivi jusqu’à
la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable, même si un cycle
d’administration du docétaxel est reporté, interrompu ou arrêté.
Oubli de dose
En cas d’oubli d’une dose, le patient doit la prendre dès que possible avant la dose programmée
suivante. Le patient ne doit pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.
Modification posologique
Si le patient présente une toxicité de grade ≥ 3 ou un effet indésirable intolérable lié au darolutamide
(voir rubriques 4.4 et 4.8), le traitement doit être suspendu ou la dose doit être réduite à 300 mg deux
fois par jour jusqu’à l’amélioration des symptômes. Le traitement peut ensuite être repris à la dose de
600 mg deux fois par jour.
Il est déconseillé de réduire la dose à moins de 300 mg deux fois par jour, l’efficacité n’ayant pas été
établie.
Populations particulières
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance rénale
légère ou modérée.
Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (DFGe compris entre 15 et
29 mL/min/1,73 m²) et n’étant pas sous hémodialyse, la dose d’instauration recommandée est de
300 mg deux fois par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique
légère.
Les données disponibles concernant la pharmacocinétique du darolutamide sont limitées chez les
patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée.
Le darolutamide n’a pas été étudié chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère.
Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée et sévère (Child-Pugh B et C), la dose
d’instauration recommandée est de 300 mg deux fois par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
Il n’existe pas d’utilisation justifiée du darolutamide dans la population pédiatrique.
Mode d’administration
NUBEQA doit être administré par voie orale.
Les comprimés doivent être avalés entiers au cours d’un repas (voir rubrique 5.2).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Femmes enceintes ou susceptibles de débuter une grossesse (voir rubrique 4.6).
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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Insuffisance rénale
Les données disponibles chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère sont limitées.
En raison d’une possible augmentation de l’exposition, l’apparition d’effets indésirables doit être
étroitement surveillée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Les données disponibles sont limitées chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée,
et le darolutamide n’a pas été étudié chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère.
En raison d’une possible augmentation de l’exposition, l’apparition d’effets indésirables doit être
étroitement surveillée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Antécédents récents de maladies cardiovasculaires
Les patients ayant eu une pathologie cardiovasculaire cliniquement significative au cours des
6 derniers mois, notamment un accident vasculaire cérébral, un infarctus du myocarde, un angor
sévère/instable, un pontage artériel périphérique/coronarien et une insuffisance cardiaque congestive
symptomatique, ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, la sécurité du darolutamide chez
ces patients n’a pas été établie.
Si NUBEQA est prescrit, les patients ayant présentés une maladie cardiovasculaire cliniquement
significative doivent être traités pour ces affections conformément aux recommandations
thérapeutiques en vigueur.
Hépatotoxicité
En cas d’anomalies des tests de la fonction hépatique évocatrices d’une atteinte hépatique
médicamenteuse idiosyncrasique, le traitement par le darolutamide doit être définitivement arrêté (voir
rubrique 4.8).
Utilisation concomitante d’autres médicaments
L’utilisation d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp pendant le traitement par darolutamide
est susceptible de réduire la concentration plasmatique du darolutamide et n’est donc pas
recommandée, sauf en l’absence d’alternative thérapeutique. Le recours à un autre médicament
concomitant ayant un effet inducteur plus faible sur le CYP3A4 ou la P-gp doit être envisagé (voir
rubrique 4.5).
L’apparition d’effets indésirables associés aux substrats de la BCRP, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3
doit être surveillée chez les patients, car l’administration concomitante de darolutamide est susceptible
d’augmenter les concentrations plasmatiques de ces substrats.
L’administration concomitante de rosuvastatine doit être évitée, sauf en l’absence d’alternative
thérapeutique (voir rubrique 4.5).
Un traitement par suppression androgénique peut allonger l’intervalle QT
Chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT
et chez les patients recevant de manière concomitante des médicaments susceptibles d’allonger
l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice/risque en prenant
en compte le risque de torsades de pointes avant l’instauration du traitement par NUBEQA.
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Informations sur les excipients
NUBEQA contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en
lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne
doivent pas prendre ce médicament.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effets d’autres médicaments sur le darolutamide
Inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp.
Le darolutamide est un substrat du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp).
L’utilisation d’inducteurs puissants et modérés du CYP3A4 et de la P-gp (p. ex., carbamazépine,
phénobarbital, millepertuis, phénytoïne et rifampicine) pendant le traitement par le darolutamide n’est
pas recommandée, sauf en l’absence d’alternative thérapeutique. Le recours à un autre médicament
concomitant ayant un effet inducteur faible ou nul sur le CYP3A4 ou la P-gp doit être envisagé.
L’administration répétée de rifampicine (600 mg), un inducteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp,
avec une dose unique de darolutamide (600 mg) prise pendant un repas a entraîné une diminution de
72 % de l’exposition moyenne (AUC
0-72
) et une diminution de 52 % de la C
max
du darolutamide.
Inhibiteurs du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP
Le darolutamide est un substrat du CYP3A4, de la P-gp et de la protéine de résistance du cancer du
sein (BCRP).
En cas d’administration d’un inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp ou de la BCRP, aucune interaction
médicamenteuse cliniquement significative n’est attendue. Le darolutamide peut être administré de
façon concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4, de la P-gp ou de la BCRP. L'utilisation
concomitante du darolutamide avec une association d’un inhibiteur de la P-gp et d’un inhibiteur
puissant du CYP3A4 augmente l’exposition au darolutamide, ce qui peut accroître le risque d’effets
indésirables du darolutamide. Il est recommandé de surveiller plus fréquemment les patients pour
détecter les effets indésirables du darolutamide et d’ajuster la dose de darolutamide si nécessaire.
L’administration d’itraconazole (200 mg deux fois par jour le jour 1 puis une fois par jour les 7 jours
suivants), un inhibiteur puissant du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP, avec une dose unique de
darolutamide (600 mg le jour 5 pendant un repas) a entraîné une augmentation d’un facteur 1,7 de
l’exposition moyenne (AUC
0-72
) et une augmentation d’un facteur 1,4 de la C
max
du darolutamide.
Inhibiteurs de l’UGT1A9
Le darolutamide est un substrat de l’UGT1A9.
En cas d’administration d’un inhibiteur de l’UGT1A9, aucune interaction médicamenteuse
cliniquement significative n’est attendue. Le darolutamide peut être administré de façon concomitante
avec des inhibiteurs de l’UGT1A9.
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué qu’une administration concomitante
d’inhibiteurs d’UGT1A9 et de darolutamide a entrainé une augmentation d’un facteur 1,2 de
l’exposition (AUC
0-72
) du darolutamide.
Docétaxel
L’administration du darolutamide en association avec le docétaxel n’a entraîné aucune modification
cliniquement significative de la pharmacocinétique du darolutamide chez les patients atteints de
CPHSm (voir rubrique 5.1).
Effets du darolutamide sur d’autres médicaments
Substrats de la BCRP, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3
Le darolutamide est un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) et des
transporteurs d’anions organiques (OATP) 1B1 et 1B3.
L’administration concomitante de rosuvastatine doit être évitée, sauf en l’absence d’alternative
thérapeutique. Le recours à un autre médicament concomitant ayant un effet inhibiteur plus faible sur
la BCRP, l’OATP1B1 et l’OATP1B3 doit être envisagé.
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L’administration de darolutamide (600 mg deux fois par jour pendant 5 jours) avant l’administration
concomitante d’une dose unique de rosuvastatine (5 mg) au cours d’un repas a entraîné une
augmentation d’un facteur 5 environ de l’exposition moyenne (AUC) et de la C
max
de la rosuvastatine.
L’administration concomitante de darolutamide avec des autres substrats de la BCRP doit être évitée
dans la mesure du possible.
L’administration de darolutamide est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des
autres substrats de la BCRP, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3 (p. ex., méthotrexate, sulfasalazine,
fluvastatine, atorvastatine, pitavastatine) en cas d’administration concomitante. Une surveillance du
patient est donc recommandée afin de détecter tout effet indésirable des substrats de la BCRP, de
l’OATP1B1 et de l’OATP1B3. Par ailleurs, les recommandations indiquées dans l’information produit
de ces substrats doivent être respectées en cas d’administration concomitante avec le darolutamide.
Substrats de la P-gp
Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’est attendue en cas d’administration
d’un substrat de la P-gp. Le darolutamide peut être administré de façon concomitante avec des
substrats de la P-gp (p. ex., digoxine, vérapamil ou nifédipine). Lors de l’administration concomitante
de darolutamide et de dabigatran étexilate, un substrat sensible de la P-gp, aucune augmentation de
l’exposition (AUC et C
max
) au dabigatran n’a été mise en évidence.
Substrats du CYP3A4
Le darolutamide est un faible inducteur du CYP3A4.
Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’est attendue en cas d’administration
d’un substrat du CYP. Le darolutamide peut être administré de façon concomitante avec des substrats
du CYP (p. ex., warfarine, L-thyroxine, oméprazole).
L’administration de darolutamide (600 mg deux fois par jour pendant 9 jours) avant l’administration
concomitante d’une dose unique de midazolam (1 mg), un substrat sensible du CYP3A4, au cours
d’un repas a entraîné une diminution de l’exposition moyenne (AUC) et de la C
max
du midazolam de
29 % et 32 %, respectivement.
Le darolutamide n’a pas inhibé le métabolisme d’une sélection de substrats du CYP in vitro à des
concentrations cliniquement pertinentes.
Docétaxel
L’administration du darolutamide en association avec le docétaxel n’a entraîné aucune modification
cliniquement significative de la pharmacocinétique du docétaxel chez les patients atteints de CPHSm
(voir rubrique 5.1).
Médicaments allongeant l’intervalle QT
Le traitement par suppression androgénique étant susceptible d’allonger l’intervalle QT, l’utilisation
concomitante avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou des médicaments
capables d’induire des torsades de pointes tels que les antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine,
disopyramide) ou de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la
moxifloxacine et les antipsychotiques (p. ex., halopéridol), doit être évaluée avec précaution.
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4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Ce médicament n’est pas indiqué chez la femme en âge de procréer. Il ne doit pas être utilisé chez les
femmes enceintes ou susceptibles de l’être, ni chez les femmes qui allaitent (voir rubriques 4.1 et 4.3).
Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes
La présence de darolutamide ou de ses métabolites dans le sperme n’est pas connue. Si le patient a une
activité sexuelle avec une femme en âge de procréer, une méthode de contraception hautement efficace
(taux d'échec < 1 % par an) doit être utilisée pendant et jusqu’à une semaine après la fin du traitement
par NUBEQA afin d’éviter toute grossesse.
Grossesse
De par son mécanisme d’action, le darolutamide est susceptible d’avoir des effets nocifs sur le fœtus.
Aucune étude non clinique de toxicité sur la reproduction et le développement n’a été réalisée (voir
rubrique 5.3).
La présence de darolutamide ou de ses métabolites dans le sperme n’est pas connue. Les hommes
ayant des rapports sexuels avec des femmes enceintes doivent utiliser des préservatifs pendant le
traitement par NUBEQA et jusqu’à 1 semaine après l’arrêt du traitement. Toute exposition fœtale à un
inhibiteur des récepteurs aux androgènes par transfert de sperme à la femme enceinte doit être évitée,
car cela pourrait altérer le développement du fœtus.
Allaitement
L’excrétion du darolutamide ou de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connue. Aucune
étude chez l’animal n’a été réalisée pour évaluer l’excrétion du darolutamide ou de ses métabolites
dans le lait (voir rubrique 5.3). Les risques pour l’enfant allaité ne peuvent être exclus.
Fertilité
Il n’existe pas de données concernant les effets du darolutamide sur la fertilité humaine.
Sur la base d’études effectuées chez l’animal, NUBEQA peut altérer la fertilité masculine (voir
rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
NUBEQA n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients atteints de
- CPRCnm ayant reçu le darolutamide sont la fatigue/les états asthéniques (15,8 %) ;
- CPHSm ayant reçu le darolutamide en association avec le docétaxel sont les éruptions cutanées
(16,6 %) et l’hypertension (13,8 %).
Pour plus d’informations concernant la sécurité en cas d’administration du darolutamide en
association, il convient de consulter le RCP de chacun des médicaments concernés.
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Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints de CPRCnm ayant reçu le darolutamide sont
présentés dans le tableau 1. Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints de CPHSm ayant
reçu le darolutamide en association avec le docétaxel sont présentés dans le tableau 2.
Les effets indésirables sont catégorisés par classe de système d’organes. Ils sont regroupés par
catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très
fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à
< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés dans le cadre de l’étude ARAMIS
a
Classe de système d’organes
(MedDRA)
Très fréquent
Fréquent
Affections cardiaques
Cardiopathie ischémique
b
Insuffisance cardiaque
c
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Éruption cutanée
d
Affections musculo-squelettiques et
du tissu conjonctif
Douleurs dans les
extrémités
Douleur
musculosquelettique
Fractures
Troubles généraux et anomalies au
site d’administration
Fatigue/états asthéniques
e
Investigations
f
Diminution du nombre de
neutrophiles
Augmentation de la
bilirubine sanguine
Augmentation de l’aspartate
aminotransférase (ASAT)
a
La durée médiane d’exposition était de 14,8 mois (intervalle : 0,0 à 44,3 mois) chez les patients ayant
reçu le darolutamide et de 11,0 mois (intervalle : 0,1 à 40,5 mois) chez les patients ayant reçu le placebo.
b
Inclut artériosclérose de l’artère coronaire, maladie de l’artère coronaire, occlusion artérielle coronaire,
sténose artérielle coronaire, syndrome coronaire aigu, infarctus du myocarde aigu, angine de poitrine,
angor instable, infarctus du myocarde, ischémie myocardique.
c
Inclut insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque aiguë, insuffisance cardiaque chronique, insuffisance
cardiaque congestive, choc cardiogénique.
d
Inclut éruption cutanée, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption
pustuleuse, érythème, dermatite.
e
Inclut fatigue et asthénie, léthargie et malaise.
f
Critères communs de terminologie pour les effets indésirables (CTCAE), version 4.03. L’incidence est
basée sur les valeurs rapportées en tant qu’anomalies biologiques.
9
Tableau 2 : Effets indésirables rapportés chez les patients atteints de CPHSm ayant reçu le
darolutamide en association avec le docétaxel dans le cadre de l’étude ARASENS
a, b
Classe de système d’organes
(MedDRA)
Très fréquent
Fréquent
Affections vasculaires
Hypertension
c
Affections de la peau et du tissu sous-
cutané
Éruption cutanée
d, e
Affections musculo-squelettiques et du
tissu conjonctif
Fractures
Affections des organes de reproduction
et du sein
Gynécomastie
Investigations
f
Diminution du nombre de
neutrophiles
Augmentation de la
bilirubine sanguine
Augmentation de l’alanine
aminotransférase (ALAT)
Augmentation de
l’aspartate aminotransférase
(ASAT)
a
La durée médiane d’exposition était de 41,0 mois (intervalle : 0,1 à 56,5 mois) chez les patients ayant
reçu le darolutamide+docétaxel et de 16,7 mois (intervalle : 0,3 à 55,8 mois) chez les patients ayant reçu
le placebo+docétaxel.
b
L’incidence des effets indésirables pourrait ne pas être imputable au darolutamide seul ; les autres
médicaments utilisés en association pourraient y avoir contribué.
c
Inclut hypertension, augmentation de la tension artérielle, urgence hypertensive.
d
Inclut éruption cutanée, éruption d’origine médicamenteuse, éruption érythémateuse, éruption folliculaire,
éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption
pustuleuse, éruption vésiculeuse, érythème, dermatite.
e
L’incidence était à son niveau maximal au cours des 6 premiers mois du traitement.
f
Critères communs de terminologie pour les effets indésirables (CTCAE), version 4.03. L’incidence est
basée sur les valeurs rapportées en tant qu’anomalies biologiques.
Description de certains effets indésirables
Tests de la fonction hépatique
Des cas d’atteintes hépatiques médicamenteuses idiosyncrasiques avec augmentations de grade 3 et 4
de l’alanine aminotransférase (ALAT) et/ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT) à ≥ 5 et ≥ 20 × la
limite supérieure de la normale (LSN) ont été rapportés avec le traitement par le darolutamide dont des
augmentations des transaminases avec augmentation simultanée de la bilirubine totale à ≥ 2 × LSN.
Le délai d’apparition de ces effets était compris entre 1 mois et 12 mois après l’instauration du
traitement par le darolutamide. Dans de nombreux cas, les élévations de l’ALAT et de l’ASAT ont été
réversibles à l’arrêt du darolutamide. Pour des recommandations spécifiques, voir rubrique 4.4.
Cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (CPRCnm)
Fatigue
Une fatigue/des états asthéniques ont été rapportés chez 15,8 % des patients ayant reçu le darolutamide
et chez 11,4 % des patients ayant reçu le placebo. Des événements de grade 3 maximum ont été
rapportés chez 0,6 % des patients ayant reçu le darolutamide et chez 1,1 % des patients ayant reçu le
placebo. La majorité de ces patients (12,1 % des patients ayant reçu le darolutamide et 8,7 % des
patients ayant reçu le placebo) a présenté une fatigue (asthénie, léthargie et malaise exclus).
Fractures
Des fractures sont survenues chez 4,2 % des patients ayant reçu le darolutamide et chez 3,6 % des
patients ayant reçu le placebo.
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Cardiopathie ischémique et insuffisance cardiaque
Une cardiopathie ischémique a été observée chez 3,2 % des patients ayant reçu le darolutamide et chez
2,5 % des patients ayant reçu le placebo. Des événements de grade 5 sont survenus chez 0,3 % des
patients ayant reçu le darolutamide et chez 0,2 % des patients ayant reçu le placebo. Une insuffisance
cardiaque a été observée chez 1,9 % des patients ayant reçu le darolutamide et chez 0,9 % des patients
ayant reçu le placebo.
Neutrophiles diminués
Une anomalie biologique de type diminution du nombre de neutrophiles a été rapportée chez 19,6 %
des patients ayant reçu le darolutamide et chez 9,4 % des patients ayant reçu le placebo. Le délai
médian jusqu’au nadir était de 256 jours. Ces anomalies biologiques étaient le plus souvent de grade 1
ou 2. Une diminution du nombre de neutrophiles de grade 3 et 4 a été rapportée chez respectivement
3,5 % et 0,5 % des patients. Un seul patient a arrêté définitivement le darolutamide en raison d’une
neutropénie. Les cas de neutropénie étaient transitoires ou réversibles (88 % des patients) et n’étaient
pas associés à des signes ou symptômes cliniquement significatifs.
Bilirubine sanguine augmentée
Une anomalie biologique de type élévation de la bilirubine sanguine a été rapportée chez 16,4 % des
patients ayant reçu le darolutamide et chez 6,9 % des patients ayant reçu le placebo. Les épisodes
étaient le plus souvent de grade 1 ou 2, n’étaient pas associés à des signes ou symptômes cliniquement
significatifs, et étaient réversibles à l’arrêt du darolutamide. Des cas d’élévation de la bilirubine de
grade 3 ont été rapportés chez 0,1 % des patients ayant reçu le darolutamide et chez 0 % des patients
ayant reçu le placebo. Dans le groupe darolutamide, le délai moyen avant le premier épisode
d'élévation de la bilirubine était de 153 jours, et la durée moyenne du premier épisode était de
182 jours. Aucun patient n'a arrêté définitivement le traitement en raison d'une élévation de la
bilirubine.
ASAT augmentée
Une anomalie biologique de type élévation de l’ASAT a été rapportée chez 22,5 % des patients ayant
reçu le darolutamide et chez 13,6 % des patients ayant reçu le placebo. Les épisodes étaient le plus
souvent de grade 1 ou 2, n’étaient pas associés à des signes ou symptômes cliniquement significatifs,
et étaient réversibles à l’arrêt du darolutamide. Des cas d’élévation de l’ASAT de grade 3 ont été
rapportés chez 0,5 % des patients ayant reçu le darolutamide et chez 0,2 % des patients ayant reçu le
placebo. Dans le groupe darolutamide, la durée moyenne avant le premier épisode d’élévation de
l’ASAT était de 258 jours, et la durée moyenne du premier épisode était de 118 jours. Aucun patient
n'a arrêté définitivement son traitement en raison d'une élévation de l'ASAT.
Cancer de la prostate hormonosensible métastatique (CPHSm)
Hypertension
Dans l’étude ARASENS, une hypertension a été rapportée chez 13,8 % des patients ayant reçu le
darolutamide+docétaxel et chez 9,4 % des patients ayant reçu le placebo+docétaxel.
Une hypertension de grade 3 a été rapportée chez 6,4 % des patients ayant reçu le
darolutamide+docétaxel et chez 3,5 % des patients ayant reçu le placebo+docétaxel. Un patient a
présenté une hypertension de grade 4 dans chaque groupe de traitement.
Un cas d’hypertension de grade 5 avec artériosclérose de grade 5 a été rapporté dans le groupe
darolutamide+docétaxel. Le patient concerné avait des antécédents d’hypertension et de tabagisme de
longue date et l’événement s’est produit plus de 3 ans après le début du traitement par le darolutamide.
La survenue d’une hypertension a été rapportée plus fréquemment chez les patients qui ne présentaient
pas d’antécédents médicaux d’hypertension dans les deux groupes de traitement.
Fractures
Des fractures sont survenues chez 7,5 % des patients ayant reçu le darolutamide+docetaxel et chez
5,1 % des patients ayant reçu le placebo+docétaxel.
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Neutrophiles diminués
Une anomalie biologique de type diminution du nombre de neutrophiles a été rapportée chez 50,6 %
des patients ayant reçu le darolutamide+docétaxel et chez 45,5 % des patients ayant reçu le
placebo+docétaxel. Une diminution du nombre de neutrophiles de grade 3 et 4 a été rapportée chez
34,4 % des patients ayant reçu le darolutamide+docétaxel et chez 31,4 % des patients ayant reçu le
placebo+docétaxel. Dans les deux bras de traitement, l'incidence des neutrophiles diminués et les
neutropénies était plus élevée au cours des premiers mois de traitement, ensuite l'incidence et la
gravité des événements ont diminué.
Bilirubine sanguine augmentée
Une augmentation de la bilirubine a été rapportée en tant qu’anomalie biologique chez 19,6 % des
patients ayant reçu le darolutamide+docétaxel et chez 10,0 % des patients ayant reçu le
placebo+docétaxel. Les évènements ont été majoritairement de grade 1 ou 2. Une augmentation de la
bilirubine de grade 3 et de grade 4 a été rapportée chez 0,5 % des patients ayant reçu le
darolutamide+docétaxel, et chez 0,3 % des patients ayant reçu le placebo+docétaxel.
ALAT et ASAT augmentées
Une élévation du taux d’alanine aminotransférase (ALAT) a été rapportée en tant qu’anomalie
biologique chez 42,3 % des patients ayant reçu le darolutamide+docétaxel, et chez 38,0 % des patients
ayant reçu le placebo+docétaxel. Une élévation du taux d’aspartate aminotransférase (ASAT) a été
rapportée en tant qu’anomalie biologiques chez 43,9 % des patients ayant reçu le
darolutamide+docétaxel, et chez 39,3 % des patients ayant reçu le plaebo+docétaxel. Les élévations de
l’ALAT et de l’ASAT ont été majoritairement de grade 1.
Une élévation de l’ALAT de grade 3 et de grade 4 a été rapportée chez 3,7 % des patients traités par
darolutamide+docétaxel, et chez 3,0 % des patients traités par placebo+docétaxel. Une élévation de
l’ASAT de grade 3 et de grade 4 a été rapportée chez 3,6 % des patients ayant reçu le
darolutamide+docétaxel, et chez 2,3 % et des patients ayant reçu le placebo+docétaxel.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
La plus forte dose de darolutamide étudiée cliniquement était une dose de 900 mg deux fois par jour,
soit une dose journalière totale de 1 800 mg. Aucune toxicité limitant la dose n’a été observée à cette
dose.
Au vu de l’absorption saturable (voir rubrique 5.2) et de l’absence de signe de toxicité aiguë, la prise
d’une dose de darolutamide supérieure à la dose recommandée ne devrait pas entraîner de toxicité.
En cas d’ingestion d’une dose supérieure à la dose recommandée, le traitement par le darolutamide
peut être poursuivi et la dose suivante peut être prise comme prévu.
Il n’existe aucun antidote spécifique au darolutamide et les symptômes du surdosage n’ont pas été
établis.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : thérapeutique endocrine, antiandrogènes, code ATC : L02BB06
12
Mécanisme d’action
Le darolutamide est un inhibiteur des récepteurs aux androgènes (RA) doté d’une structure de pyrazole
flexible à substituants polaires qui se lie directement et avec une forte affinité au domaine de liaison
du ligand du récepteur.
Le darolutamide inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes, la translocation nucléaire des
RA et la transcription médiée par les RA. Un métabolite majeur, le céto-darolutamide a présenté une
activité in vitro similaire au darolutamide. Le traitement par darolutamide réduit la prolifération des
cellules prostatiques cancéreuses, ce qui lui confère une puissante activité antitumorale.
Effets pharmacodynamiques
Aucun allongement de l’intervalle QTcF moyen (c.-à-d. supérieur à 10 ms) n’a été observé après
l’administration orale de 600 mg de darolutamide deux fois par jour, par rapport au placebo.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité et la sécurité ont été établies dans le cadre de deux études de phase III multicentriques,
randomisées, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de CPRCnm (étude ARAMIS) et de
CPHSm (étude ARASENS). Tous les patients ont reçu un analogue de l’hormone de libération des
gonadotrophines hypophysaires (LH‑RH) de façon concomitante ou avaient subi une orchidectomie
bilatérale.
Cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (CPRCnm)
L’efficacité et la sécurité du darolutamide ont été évaluées dans le cadre d’une étude de phase III
multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude ARAMIS), chez des
patients présentant un cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (absence de
métastases déterminée au moyen d’examens d’imagerie conventionnelle [TDM, scintigraphie osseuse
ou IRM]) avec un temps de doublement du taux de l’antigène prostatique spécifique (PSADT)
≤ 10 mois.
Les patients pouvaient être inclus dans l’étude s’ils avaient présenté 3 augmentations du taux
d’antigène prostatique spécifique (PSA) après le nadir, mesurées à au moins 1 semaine d’intervalle
pendant le traitement par suppression androgénique, un taux de PSA ≥ 2 ng/mL lors de la sélection et
un taux de testostérone sérique après castration < 1,7 nmol/L.
Les patients ayant des antécédents médicaux de crises convulsives pouvaient participer à l’étude. Dans
le groupe darolutamide, 12 patients (0,21 %) présentant des antécédents de crises convulsives ont été
inclus.
Les patients présentant une hypertension non contrôlée ou la survenue récente (au cours des 6 mois
précédents) d’un accident vasculaire cérébral, d’un infarctus du myocarde, d’un angor sévère/instable,
d’un pontage aorto-coronarien/pontage artériel périphérique, d’une insuffisance cardiaque congestive
de classe NYHA (New York Heart Association) III ou IV étaient exclus de l’étude.
Les patients précédemment traités par des inhibiteurs des RA de seconde génération, tels que
l’enzalutamide, l’apalutamide et le darolutamide, ou par des inhibiteurs de l’enzyme CYP17 tel que
l’acétate d’abiratérone, ainsi que les patients ayant reçu des corticoïdes systémiques à une dose
supérieure à 10 mg/jour d’équivalent prednisone dans les 28 jours précédant la randomisation étaient
exclus de l’étude.
Au total, 1 509 patients ont été randomisés selon un ratio de 2/1 en vue de recevoir 600 mg de
darolutamide par voie orale deux fois par jour (n = 955) ou le placebo correspondant (n = 554).
Les patients présentant des ganglions lymphatiques pelviens mesurant < 2 cm au niveau du plus petit
axe sous la bifurcation aortique étaient autorisés à participer à l’étude. L’absence ou la présence de
métastases a été déterminée par un laboratoire de radiologie centralisé indépendant. Dans ces analyses,
ont été inclus 89 patients chez lesquels la présence de métastases à l’inclusion a été identifiée de façon
rétrospective. La randomisation a été stratifiée en fonction du PSADT (≤ 6 mois ou > 6 mois) et de
l’administration d’un traitement ciblé anti-ostéoclastique à l’inclusion (oui ou non).
Les caractéristiques démographiques et pathologiques suivantes étaient équilibrées entre les groupes
de traitement. L’âge médian était de 74 ans (intervalle : 48-95) et 9 % des patients étaient âgés de
13
85 ans ou plus. La distribution des origines ethniques était la suivante : 79 % de caucasiens, 13 %
d’asiatiques et 3 % de noirs. Chez la majorité des patients (73 %), le score de Gleason était ≥ 7 au
moment du diagnostic. Le PSADT médian était de 4,5 mois. Neuf pour cent (9 %) des patients avaient
subi précédemment une orchidectomie et 25 % une prostatectomie, et 50 % avaient reçu
précédemment au moins une radiothérapie. Soixante-seize pour cent (76 %) des patients avaient reçu
précédemment plus d’un traitement anti-hormonal. L’indice de performance ECOG (Eastern
Cooperative Oncology Group) des patients à l’inclusion était de 0 (69 %) ou de 1 (31 %).
Le traitement par le darolutamide a été poursuivi jusqu’à la progression radiographique de la maladie,
déterminée au moyen d’examens d’imagerie conventionnelle (TDM, scintigraphie osseuse, IRM) dans
le cadre d’une évaluation centralisée en aveugle, jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable ou
jusqu’au retrait du patient.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie sans métastase (SSM). Les critères
secondaires étaient la survie globale (SG), le délai jusqu’à la progression de la douleur, le délai jusqu’à
l’instauration d’une première chimiothérapie cytotoxique pour le cancer de la prostate, et le délai
jusqu’au premier événement osseux symptomatique (défini comme la survenue de l’un des
événements suivants : radiothérapie externe pour le soulagement des symptômes squelettiques,
nouvelle fracture osseuse pathologique symptomatique, compression de la moelle épinière ou
intervention de chirurgie orthopédique liée à la tumeur).
Le traitement par le darolutamide a entraîné une amélioration de la SSM par comparaison avec le
placebo (voir tableau 3 et figure 1).
Les résultats concernant la SSM ont été cohérents entre les sous-groupes, indépendamment du
PSADT, de l’utilisation antérieure d’agents ciblant l’os ou de la présence d’une atteinte locorégionale.
Les résultats en termes de SSM ont également été cohérents entre les sous-groupes établis en fonction
du taux de PSA à l’inclusion, du score de Gleason au moment du diagnostic, de l’âge, de la région
géographique, de l’indice de performance ECOG à l’inclusion, de l’origine ethnique et du nombre de
traitements hormonaux antérieurs.
Après l’analyse primaire de la SSM, une fois l’aveugle levé, il a été proposé aux patients inclus dans le
bras placebo de recevoir un traitement par le darolutamide en ouvert (possibilité de cross-over). Parmi
les 554 patients randomisés sous placebo, 170 (31 %) ont reçu le darolutamide en ouvert. L’analyse de
la SG n’a pas été ajustée pour les effets confondants du cross-over.
Lors de l’analyse finale, le traitement par le darolutamide a été associé à une amélioration
statistiquement significative de la survie globale par rapport au placebo (la médiane n’a été atteinte
dans aucun groupe, voir tableau 3 et figure 2).
Le traitement par le darolutamide a également été associé à un allongement statistiquement significatif
du délai jusqu’à la progression de la douleur, du délai jusqu’à l’instauration de la première
chimiothérapie cytotoxique et du délai jusqu’au premier événement osseux symptomatique par rapport
au placebo (voir tableau 3).
Lors de l’analyse finale, la durée médiane de traitement chez les patients ayant reçu le darolutamide
était de 33,3 mois (intervalle : 0,0 à 74,0 mois) sur l’ensemble des périodes en double aveugle et en
ouvert.
Toutes les analyses ont été effectuées sur l’ensemble d’analyse complet (full analysis set).
14
Tableau 3 : résultats d’efficacité de l’étude ARAMIS
Paramètre
d’efficacité
Nombre (%) de patients
ayant présenté les
événements
Médiane (mois) (IC à 95 %)
Darolutamide
(N = 955)
Placebo
a
(N = 554)
Darolutamide
(N = 955)
Placebo
a
(N = 554)
Survie sans
métastase
c
221 (23,1 %)
216
(39,0 %)
40,4
(34,3 ; NA)
18,4
(15,5 ; 22,3)
Survie globale
148 (15,5 %)
106
(19,1 %)
NA
(56,1 ; NA)
NA
(46,9 ; NA)
Délai jusqu’à
la progression
de la douleur
c, d
251 (26,3 %)
178
(32,1 %)
40,3
(33,2 ; 41,2)
25,4
(19,1 ; 29,6)
Délai jusqu’à
l’instauration
de la première
chimiothérapie
cytotoxique
127 (13,3 %)
98 (17,7 %)
NA
(NA ; NA)
NA
(NA ; NA)
Délai jusqu’au
premier
événement
squelettique
symptomatique
29 (3,0 %)
28 (5,1 %)
NA
(NA ; NA)
NA
(NA ; NA)
a
Dont 170 patients qui ont reçu le darolutamide en ouvert à partir de la levée d’aveugle.
b
Un hazard ratio < 1 est en faveur du darolutamide.
c
Pour la SSM et le délai jusqu’à la progression de la douleur, l’analyse effectuée lors de l’analyse primaire
est considérée comme l’analyse finale.
d
résultat auto-évalué par le patient, au moyen du questionnaire Brief Pain Inventory-Short Form sur la
douleur.
NA : non atteint.
Le traitement par le darolutamide a été associé à un allongement de la survie sans progression (SSP ;
médiane de 36,8 mois vs 14,8 mois, HR = 0,380, valeur p nominale < 0,000001) et du délai jusqu’à la
progression du taux de PSA (médiane de 29,5 mois vs 7,2 mois, HR = 0,164, valeur p
nominale < 0,000001). Cet effet a été observé de façon cohérente pour toutes les mesures de la survie
(SSM, SG et SSP).
15
Figure 1 : courbe de Kaplan-Meier de la survie sans métastase (étude ARAMIS)
Figure 2 : courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (étude ARAMIS)
Le taux de réponse PSA confirmée (définie comme une réduction ≥ 50 % par rapport au taux mesuré à
l’inclusion) a été significativement supérieur dans le groupe darolutamide par rapport au groupe
placebo 84,0 % vs 7,9 %, (différence de 76,1 %, p < 0,000001 (valeur p nominale, pour information))
dans l’étude ARAMIS (période de double aveugle).
Darolutamide
Placebo
Mois depuis la randomisation
Patients à risque
Probabilité de survie sans métastase (%)
Darolutamide (N = 955)
Placebo (N = 554)
Darolutamide (N = 955)
Placebo (N = 554)
Mois depuis la randomisation
Patients à risque
Darolutamide
Placebo
Probabilité de survie globale (%)
16
Cancer de la prostate hormonosensible métastatique (CPHSm)
L’efficacité et la sécurité du darolutamide en association avec le docétaxel ont été évaluées dans le
cadre d’une étude de phase III multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo
(étude ARASENS) chez des patients atteints de CPHSm. Au total, 1 306 patients ont été randomisés
selon un ratio de 1:1 en vue de recevoir 600 mg de darolutamide par voie orale deux fois par jour
(n = 651) ou le placebo correspondant (n = 655), de façon concomitante avec 75 mg/m
2
de docétaxel
administré sur 6 cycles. Le traitement par le darolutamide ou le placebo a été poursuivi jusqu’à la
progression symptomatique de la maladie, jusqu’à la modification du traitement antinéoplasique,
jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable ou du décès, ou jusqu’au retrait du patient.
La présence de métastases a été évaluée par un laboratoire de radiologie centralisé indépendant. Les
patients présentant uniquement une atteinte ganglionnaire régionale (M0) n’ont pas été inclus dans
l’étude. La randomisation a été stratifiée en fonction de l’étendue de la maladie (métastases
ganglionnaires non régionales uniquement [M1a], métastases osseuses avec ou sans métastases
ganglionnaires [M1b], ou métastases viscérales avec ou sans métastases ganglionnaires et avec ou sans
métastases osseuses [M1c]) et en fonction du taux de phosphatase alcaline (< ou ≥ à la limite
supérieure de la normale) à l’inclusion. Les patients présentant des métastases cérébrales pouvaient
participer à l'étude, mais aucun patient présentant des métastases cérébrales n'a été inclus.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques suivantes étaient équilibrées entre les groupes
de traitement. L’âge médian était de 67 ans (intervalle : 41-89) et 0,5 % des patients étaient âgés de
85 ans ou plus. La distribution des origines ethniques était la suivante : 52 % de caucasiens, 36 %
d’asiatiques et 4 % de noirs. Chez la majorité des patients (78 %), le score de Gleason était de 8 ou
plus au moment du diagnostic. 71 % des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 et
29 % des patients présentaient un indice de performance ECOG de 1. Dans 86,1 % des cas, les patients
présentaient une maladie de novo et 12,9 % des patients présentaient une maladie récidivante. À leur
inclusion dans l’étude, 3 % des patients avaient une atteinte M1a, 79,5 % une atteinte M1b et 17,5 %
une atteinte M1c ; le taux de phosphatase alcaline était < LSN chez 44,5 % des patients et ≥ LSN chez
55,5 % des patients ; le taux médian de PSA à l’inclusion était respectivement de 30,3 µg/L et
24,2 µg/L dans le groupe darolutamide et dans le groupe placebo. Les patients ayant des antécédents
médicaux de crises convulsives pouvaient participer à l’étude et 4 de ces patients (0,6 %) ont été inclus
dans le groupe darolutamide+docétaxel.
77,0 % des patients présentaient une maladie de haut volume tumoral et 23,0 % présentaient une
maladie de bas volume tumoral. La maladie à haut volume tumoral était définie comme la présence de
métastases viscérales ou de 4 lésions osseuses ou plus, avec au moins 1 métastase au-delà de la
colonne vertébrale et des os pelviens. Environ 25 % des patients ont reçu un traitement concomitant
par bisphosphonates ou dénosumab.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie globale (SG). Les critères secondaires
étaient le délai jusqu’à la survenue d’une résistance à la castration, le délai jusqu’à la progression de la
douleur, la survie sans événement osseux symptomatique (SSEOS), le délai jusqu’au premier
événement osseux symptomatique (EOS), le délai jusqu’à l’instauration du traitement antinéoplasique
ultérieur, le délai jusqu’à l’aggravation des symptômes physiques liés à la maladie et le délai jusqu’à
l’instauration d’un traitement opioïde pendant ≥ 7 jours consécutifs. La progression de la douleur a été
auto-évaluée par les patients à l’aide du questionnaire Brief Pain Inventory-Short Form sur la douleur
(BPI‑SF), la progression étant définie comme une aggravation d’au moins 2 points par rapport au
niveau minimum, et sur la base de l’instauration d’un traitement opioïde à courte ou longue durée
d’action contre la douleur pendant ≥7 jours consécutifs.
La durée médiane du traitement a été de 41,0 mois (intervalle : 0,1 à 56,5 mois) chez les patients ayant
reçu le darolutamide+docétaxel et de 16,7 mois (intervalle : 0,3 à 55,8 mois) chez les patients ayant
reçu le placebo+docétaxel. Dans les groupes darolutamide+docétaxel et placebo+docétaxel,
respectivement, 87,6 % et 85,5 % des patients ont reçu la totalité des 6 cycles de docétaxel, tandis que
1,5 % et 2,0 % des patients n’ont pas reçu le docétaxel.
17
Tableau 4 : résultats d’efficacité de l’étude ARASENS
Paramètre
d’efficacité
Nombre (%) de patients
ayant présenté les
événements
Médiane (mois) (IC à
95 %)
Hazard Ratio
b
(intervalle de
confiance [IC] à
95 %)
Valeur p
(unilatérale)
c
Darolutamide
+ docétaxel
(N = 651)
Placebo
+ docétaxel
(N = 654)
a
Darolutamide
+ docétaxel
(N = 651)
Placebo
+ docétaxel
(N = 654)
a
Survie globale
d
229 (35,2 %)
304 (46,5 %)
NA
(NA ; NA)
48,9
(44,4 ; NA)
0,675
(0,568 ; 0,801)
< 0,0001
a
Un patient du groupe placebo a été exclu de toutes les analyses.
b
Un hazard ratio < 1 est en faveur du darolutamide.
c
Valeur obtenue à l’aide du test du log-rank stratifié
d
Les résultats concernant la SG ont été identiques dans les différents sous-groupes de patients, y compris
selon l’étendue de la maladie et les taux de phosphatase alcaline.
NA : non atteint
Les critères d’évaluation secondaires d’efficacité suivants ont montré un avantage statistiquement
significatif en faveur des patients du bras darolutamide+docétaxel par rapport aux patients du bras
placebo+docétaxel : délai jusqu’à la survenue d’une résistance à la castration (médiane non atteinte vs
19,1 mois; HR=0,357, p< 0,0001); délai jusqu'au premier événement osseux symptomatique (médiane
non atteinte vs non atteinte; HR = 0,712, p = 0,0081); délai jusqu’à l’instauration du traitement
antinéoplasique ultérieur (médiane non atteinte vs 25,3 mois; HR=0,388, p<0,0001); délai jusqu’à la
progression de la douleur (médiane non atteinte vs 27,5 mois; HR = 0,792, p = 0,0058); survie sans
événement osseux symptomatique (médiane de 51,2 mois vs 39,7 mois; HR=0,609, p<0,0001).
Figure 3 : courbes de Kaplan-Meier de la survie globale (étude ARASENS)
a
a
Le taux de SG à 36 mois était de 72,3 % (IC à 95 % : 68,8 à 75,8) dans le groupe darolutamide+docétaxel
vs 63,8 % (IC à 95 % : 60,1 à 67,6) dans le groupe placebo+docétaxel.
Le taux de SG à 48 mois était de 62,7 % (IC à 95 % : 58,7 à 66,7) dans le groupe darolutamide+docétaxel
vs 50,4 % (IC à 95 % : 46,3 à 54,6) dans le groupe placebo+docétaxel.
Mois depuis la randomisation
Patients à risque
Probabilité de survie globale (%)
1 - Darolutamide+docétaxel (N = 651)
2 - Placebo+docétaxel (N = 654)
18
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec le darolutamide dans tous les sous-groupes de la population
pédiatrique dans l’indication de tumeurs malignes de la prostate (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Introduction générale
Le darolutamide se compose de deux diastéréomères, le (S,R)-darolutamide et le (S,S)-darolutamide,
qui s’interconvertissent via le principal métabolite circulant, le céto-darolutamide. In vitro, ces trois
substances présentent une activité pharmacologique similaire. Le darolutamide est peu soluble dans les
solvants aqueux sur une large plage de pH et est généralement plus soluble dans les solvants
organiques.
Absorption
Après administration orale de 600 mg (2 comprimés de 300 mg) 2 fois par jour, le pic de concentration
plasmatique du darolutamide à l’état d’équilibre étaient de 4,79 mg/L (coefficient de
variation : 30,9 %) chez les patients atteints de CPRCnm dans l’étude ARAMIS et 3,84 mg/L
(coefficient de variation : 35,6 %) chez les patients atteints de CPHSm dans l’étude ARASENS. Le
temps médian pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales était de 3 à 4 heures. Le ratio
entre le (S,R)-darolutamide et le (S,S)-darolutamide passe de 1/1 dans le comprimé à environ 1/9 dans
le plasma, d’après les données d’AUC
0-12
à l’état d’équilibre. Après administration orale répétée deux
fois par jour au cours des repas, l’état d’équilibre est atteint au bout de 2 à 5 jours.
Par comparaison avec l’administration par injection intraveineuse, la biodisponibilité absolue est
d’environ 30 % après administration orale à jeun d’un comprimé de NUBEQA contenant 300 mg de
darolutamide. La biodisponibilité du darolutamide est accrue d’un facteur 2,0 à 2,5 en cas
d’administration au cours d’un repas. Une augmentation similaire de l’exposition a été observée pour
le principal métabolite, le céto-darolutamide.
Distribution
Le volume de distribution apparent du darolutamide après administration intraveineuse est de 119 L,
ce qui indique que le darolutamide est largement distribué dans l’ensemble de l’organisme, aussi bien
dans les espaces intracellulaires qu’extracellulaires.
Le darolutamide se lie modérément (92 %) aux protéines plasmatiques humaines, sans différence entre
les deux diastéréomères. Le principal métabolite du darolutamide, le céto-darolutamide, présente un
taux de liaison élevé (99,8 %) avec les protéines plasmatiques.
Le passage du darolutamide au travers de la barrière hémato-encéphalique n’a pas été cliniquement
étudié. En revanche, l’exposition cérébrale au darolutamide, en termes d’AUC
0-24,
est très faible, avec
4,5 % d’exposition plasmatique après l’administration d’une dose unique chez le rat et 1,9 % à 3,9 %
après administration répétée chez la souris. Cela indique un faible passage du darolutamide au travers
de la barrière hémato-encéphalique intacte chez le rat et la souris, et une faible probabilité d’un
passage du darolutamide au travers de la barrière hémato-encéphalique intacte chez l’être humain dans
une mesure cliniquement pertinente.
Biotransformation
Les diastéréomères (S,R)-darolutamide et (S,S)-darolutamide sont capables de s’interconvertir via le
métabolite céto-darolutamide, avec une préférence pour le (S,S)-darolutamide.
Après l’administration orale d’une dose unique de 300 mg de
14
C-darolutamide en solution buvable, le
céto-darolutamide est le seul métabolite majeur, avec une exposition plasmatique totale environ 2 fois
supérieure à l’exposition au darolutamide. Ensemble, le darolutamide et le céto-darolutamide
19
représentent 87,4 % de la radioactivité émise par le carbone 14 dans le plasma, ce qui montre
l’importance mineure de tous les autres métabolites.
Le darolutamide est majoritairement métabolisé par métabolisme oxydatif médié principalement par le
CYP3A4, et par glucuroconjugaison directe médiée préférentiellement par l’UGT1A9 et l’UGT1A1.
Par ailleurs, les isoformes d’AKR1C sont les principaux catalyseurs de la réduction du
céto-darolutamide en diastéréomères.
Élimination
La demi-vie effective du darolutamide et du céto-darolutamide dans le plasma des patients est
d’environ 18 à 20 heures. Des deux diastéréomères qui composent le darolutamide, le
(S,R)-darolutamide est celui qui présente la demi-vie effective la plus courte, à savoir 9 heures, contre
22 heures pour le (S,S)-darolutamide. La clairance du darolutamide après administration intraveineuse
est de 116 mL/min (coefficient de variation : 39,7 %). Au total, 63,4 % de la substance sous ses
différentes formes sont excrétés dans les urines (environ 7 % sous forme inchangée) et 32,4 % sont
excrétés dans les selles. Plus de 95 % de la dose sont récupérés dans les 7 jours suivant
l’administration.
Linéarité/non-linéarité
Dans l’intervalle de dose compris entre 100 mg et 700 mg (après administration d’une dose unique et à
l’état d’équilibre), l’exposition aux deux diastéréomères et au principal métabolite (le
céto-darolutamide) augmente de façon linéaire et de manière presque proportionnelle à la dose. En
raison de l’absorption saturée, aucune augmentation supplémentaire de l’exposition au darolutamide
n’est observée à la dose de 900 mg deux fois par jour.
Populations particulières
Patients âgés
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée concernant la pharmacocinétique du
darolutamide (65-95 ans).
Insuffisance rénale
Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l’AUC et la C
max
du darolutamide ont été 2,5 fois et
1,6 fois plus élevées chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (débit de filtration
glomérulaire estimé [DFGe] compris entre 15 et 29 mL/min/1,73 m
2
) par comparaison avec les
volontaires sains.
Une analyse pharmacocinétique de population indique une exposition au darolutamide (AUC) 1,1, 1,3
et environ 1,5 fois plus élevée chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère, modérée et
sévère (DFGe compris entre 15 et 89 mL/min/1,73 m
2
) par comparaison avec les patients ayant une
fonction rénale normale.
La pharmacocinétique du darolutamide n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’une insuffisance
rénale terminale et traités par dialyse (DFGe < 15 mL/min/1,73 m
2
).
Insuffisance hépatique
Dans une étude de pharmacocinétique clinique, la C
max
et l’AUC du darolutamide ont été 1,5 fois et
1,9 fois plus élevées chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B)
par comparaison avec les volontaires sains. Il n’existe aucune donnée concernant les patients atteints
d’une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
20
Différences interethniques
Aucune différence cliniquement significative au niveau de la pharmacocinétique du darolutamide n’a
été observée en fonction de l’origine ethnique (patients caucasiens, japonais, asiatiques non japonais,
noirs ou afro-américains). Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué une augmentation
moyenne géométrique de l'exposition (AUC) jusqu'à 1,56 fois (90 % IC : 1,43 à 1,70) chez les
patients japonais par rapport aux patients de toutes les autres régions dans les études ARAMIS et
ARASENS.
5.3 Données de sécurité préclinique
Toxicité systémique
Lors des études de toxicité en administration réitérée effectuées chez le rat et chez le chien, les
principales observations ont été des modifications des organes reproducteurs mâles (diminution du
poids des organes avec atrophie de la prostate et des épididymes). Ces effets sont survenus à des
niveaux d’exposition systémique inférieurs ou égales à l’exposition attendue chez l’homme (d’après la
comparaison des AUC). Les autres modifications des tissus reproducteurs ont été les suivantes :
augmentation minime de la vacuolisation de l’hypophyse, atrophie et réduction de la fonction
sécrétrice des vésicules séminales et des glandes mammaires chez le rat, hypospermie testiculaire,
dilatation et dégénérescence des tubes séminifères chez le chien. Les modifications observées au
niveau des organes reproducteurs mâles chez les deux espèces étaient cohérentes avec l’activité
pharmacologique du darolutamide et totalement ou partiellement réversibles après des périodes de
récupération de 4 à 8 semaines.
Embryotoxicité / tératogénicité
Aucune étude concernant la toxicité sur le développement n’a été réalisée.
Toxicité reproductive
Aucune étude de toxicité reproductive n’a été réalisée. Toutefois, la fertilité masculine est susceptible
d'être altérée sur la base des résultats des études de toxicologie en administration réitérée effectuées
chez le rat et chez le chien, ce qui est cohérent avec l’activité pharmacologique du darolutamide.
Génotoxicité et cancérogénicité
Le darolutamide n’a pas induit de mutations lors du test de mutagénèse sur des souches bactériennes
(test d’Ames). À des concentrations élevées, le darolutamide a cependant induit des aberrations
chromosomiques structurelles in vitro dans les lymphocytes humains mis en culture. Toutefois, lors du
test du micronoyau sur moelle osseuse et du test des comètes sur cellules hépatiques et duodénales
réalisés in vivo de façon combinée chez le rat, aucune génotoxicité n’a été observée à des expositions
supérieures à l’exposition maximale chez l’homme.
L’administration orale de darolutamide à des souris transgéniques rasH2 mâles pendant 6 mois n’a pas
mis en évidence de potentiel cancérogène à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour, ce qui
correspond, pour le darolutamide, à 0,9-1,3 fois et, pour le céto-darolutamide, à 2,1-2,3 fois
l’exposition clinique (AUC) atteinte à la dose clinique quotidienne recommandée de 1 200 mg/jour.
Sur la base de cette étude, un risque cancérogène lié au darolutamide ne peut être totalement exclu.
Pharmacologie de sécurité
In vitro, le darolutamide a faiblement inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L.
In vivo, chez les chiens anesthésiés, le darolutamide a légèrement réduit la durée de l’intervalle QT,
mais cet effet n’a pas été observé chez les chiens conscients.
21
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Hydrogénophosphate de calcium (E 341)
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium (E 470b)
Povidone (E 1201)
Pelliculage
Hypromellose
Lactose monohydraté
Macrogol (E 1521)
Dioxyde de titane (E 171)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en PVC/feuille d’aluminium contenant 16 comprimés pelliculés.
Chaque boîte contient 112 comprimés pelliculés.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1432/001 112 comprimés pelliculés
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 mars 2020
22
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
23
ANNEXE II
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
24
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Orion Corporation, Orion Pharma
24100 Salo
Finlande
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l’autorisation.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
25
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
26
A. ÉTIQUETAGE
27
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NUBEQA 300 mg comprimé pelliculé
darolutamide
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de darolutamide.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Lire la notice avant utilisation.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
112 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
28
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1432/001 112 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
NUBEQA 300 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
29
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NUBEQA 300 mg comprimé
darolutamide
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bayer (logo)
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
30
B. NOTICE
31
Notice : Information du patient
NUBEQA 300 mg comprimé pelliculé
darolutamide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que NUBEQA et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre NUBEQA
3. Comment prendre NUBEQA
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver NUBEQA
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que NUBEQA et dans quels cas est-il utilisé
NUBEQA contient une substance active appelée darolutamide.
Il est utilisé pour traiter les hommes adultes atteints d’un cancer de la prostate qui :
- ne s’est pas propagé à d’autres parties du corps et qui ne répond plus à un traitement médical ou
chirurgical qui abaisse le taux de testostérone (également appelé cancer de la prostate résistant à
la castration non métastatique) ;
- s’est propagé à d’autres parties du corps et qui répond à un traitement médical ou chirurgical qui
abaisse le taux de testostérone (également appelé cancer de la prostate hormonosensible
métastatique).
Comment NUBEQA agit-il ?
NUBEQA bloque l’activité des hormones sexuelles masculines (appelée androgènes) telles que la
testostérone. En bloquant ces hormones, le darolutamide empêche les cellules du cancer de la prostate
de se développer et de se diviser.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre NUBEQA
Ne prenez jamais NUBEQA
- si vous êtes allergique au darolutamide ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
- si vous êtes une femme enceinte ou susceptible de débuter une grossesse.
32
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre NUBEQA si
- vous présentez des problèmes de reins
- vous présentez des problèmes de foie
- vous présentez une maladie cardiaque, notamment de troubles du rythme cardiaque, ou si vous
prenez des médicaments pour traiter ce type de maladie
- vous avez subi une intervention chirurgicale pour traiter une maladie des vaisseaux sanguins.
La prise de ce médicament peut affecter vos analyses hépatiques. Si vos analyses sanguines montrent
des résultats anormaux de votre fonction hépatique, votre médecin peut décider d'arrêter
définitivement le traitement.
Enfants et adolescents
Ce médicament n’est pas indiqué chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans. Ce groupe d’âge
n’est pas exposé au cancer de la prostate.
Autres médicaments et NUBEQA
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Les médicaments suivants sont susceptibles d’altérer les effets de NUBEQA ou, inversement,
NUBEQA est susceptible d’altérer les effets de ces médicaments, qui traitent :
- les infections bactériennes, p. ex. rifampicine
- l’épilepsie, p. ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne
- les symptômes de dépression légère et d’anxiété légère : millepertuis (médicament à base de
plante)
- les taux de cholestérol élevés, p. ex. rosuvastatine, fluvastatine, atorvastatine, pitavastatine
- les inflammations articulaires sévères, les cas sévères de psoriasis (maladie de peau) et des
cancers : méthotrexate
- les maladies inflammatoires de l’intestin : sulfasalazine
Votre médecin pourra donc décider de modifier la dose des médicaments que vous prenez.
Grossesse, allaitement et fertilité
NUBEQA n’est pas indiqué chez la femme.
Il est possible que ce médicament ait des effets sur la fertilité masculine.
Les instructions suivantes doivent être respectées au cours du traitement et pendant 1 semaine suivant
l’arrêt du traitement :
- si vous avez des rapports sexuels avec une femme susceptible de débuter une grossesse, vous
devez utiliser une méthode de contraception hautement efficace pour éviter toute grossesse
- si vous avez des rapports sexuels avec une femme enceinte, vous devez utiliser des préservatifs
pour protéger l’enfant à naître.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable que ce médicament altère votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines.
NUBEQA contient du lactose
Si votre médecin vous a informé d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce
médicament.
3. Comment prendre NUBEQA
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
33
La dose recommandée est de
2 comprimés 2 fois par jour.
Votre médecin pourra réduire la dose à 1 comprimé 2 fois par jour si vous avez des problèmes de foie
ou de reins.
Mode d’administration
Avalez les comprimés entiers avec un verre d’eau, pendant un repas.
Il est possible que votre médecin vous prescrive d’autres médicaments pendant votre traitement par
NUBEQA.
Si vous avez pris plus de NUBEQA que vous n’auriez dû
Prenez la dose suivante à l’heure habituelle.
Si vous oubliez de prendre NUBEQA
Prenez la dose oubliée dès que vous vous en rendez compte, avant la dose programmée suivante. Ne
prenez pas de dose double pour compenser le ou les comprimés que vous avez oubliés de prendre.
Si vous arrêtez de prendre NUBEQA
N’arrêtez pas de prendre ce médicament sans l’accord de votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables de NUBEQA surviennent aux fréquences suivantes :
Chez les patients atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique
Effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) :
- fatigue
- analyses de sang montrant une diminution du nombre de neutrophiles (un type de globule blanc)
- analyses de sang montrant une augmentation des taux sanguins de substances produites par le
foie : bilirubine, aspartate aminotransférase
Effets indésirables fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :
- occlusion des artères dans le cœur
- insuffisance cardiaque
- éruption cutanée
- douleurs dans les bras et les jambes
- douleurs dans les muscles et les os
- fractures osseuses
Chez les patients atteints d’un cancer de la prostate hormonosensible métastatique
Effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) :
- tension artérielle élevée
- éruption cutanée
- analyses de sang montrant une diminution du nombre de neutrophiles (un type de globule blanc)
- analyses de sang montrant une augmentation des taux sanguins de substances produites par le
foie : bilirubine, alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase
34
Effets indésirables fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :
- fractures osseuses
- augmentation du volume des seins chez l’homme
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver NUBEQA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur chaque plaquette
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient NUBEQA
La substance active est le darolutamide. Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de darolutamide.
Les autres composants sont :
- hydrogénophosphate de calcium (E 341)
- croscarmellose sodique
- hypromellose
- lactose monohydraté
- macrogol (E 1521)
- stéarate de magnésium (E 470b)
- povidone (E 1201)
- dioxyde de titane (E 171)
Voir le paragraphe NUBEQA contient du lactose dans la rubrique 2 pour plus d’informations.
Comment se présente NUBEQA et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés (comprimés) sont de couleur blanche à blanc cassé, de forme ovale, de
16 mm de long sur 8 mm de large. Ils portent l’inscription « 300 » sur une face et « BAYER » sur
l’autre.
Chaque boîte contient 112 comprimés pelliculés conditionnés dans 7 plaquettes de 16 comprimés
pelliculés chacune.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
35
Fabricant
Orion Corporation, Orion Pharma
24100 Salo
Finlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-5356311
Lietuva
UAB Bayer
Tel. +37 05 23 36 868
България
Байер България ЕООД
Tел.: +359 (0)2 424 72 80
Luxembourg/Luxemburg
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Česká republika
Bayer s.r.o.
Tel: +420 266 101 111
Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel:+36 14 87-41 00
Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45 45 23 50 00
Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +35 621 44 62 05
Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49 (0)214-30 513 48
Nederland
Bayer B.V.
Tel: +31-23-799 1000
Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372 655 8565
Norge
Bayer AS
Tlf: +47 24 11 18 00
Ελλάδα
Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ: +30 210-618 75 00
Österreich
Bayer Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43-(0)1-711 46-0
España
Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 00
Polska
Bayer Sp. z.o.o.
Tel: +48 22 572 35 00
France
Bayer HealthCare
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Portugal
Bayer Portugal, Lda.
Tel: +351 21 416 42 00
Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: +385-(0)1-6599 900
România
SC Bayer s.r.l.
Tel: +40 21 529 59 00
Ireland
Bayer Limited
Tel: +353 1 216 3300
Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386 1 58 14 400
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Slovenská republika
Bayer spol. s r.o.
Tel: +421 2 59 21 31 11
Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39 02 397 81
Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358 20 785 21
Κύπρος
NOVAGEM Limited
Tηλ: +357 22 48 38 58
Sverige
Bayer AB
Tel: +46 (0) 8 580 223 00
Latvija
SIA Bayer
Tel: +371 67 84 55 63
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
36
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.