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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lysodren 500 mg, comprimés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 500 mg de mitotane.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Comprimés blancs, biconvexes avec une barre de cassure.
Ils sont sécables d’un côté et portent la marque « BL » sur « L1 » de l’autre côté.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Traitement symptomatique du carcinome corticosurrénalien évolué (non opérable, métastatique ou
récidivant). (CCS)
L’efficacité de Lysodren sur le carcinome corticosurrénalien non fonctionnel n’est pas établie.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être instauré et suivi par un spécialiste expérimenté.
Posologie
Chez l’adulte la dose initiale est de 2 à 3 g de Lysodren par jour, et doit être augmentée
progressivement (par exemple toutes les deux semaines) jusqu’à ce que la concentration plasmatique
de mitotane atteigne l’index thérapeutique de 14 à 20 mg/L.
S’il faut contrôler de façon urgente les symptômes d’un syndrome de Cushing, il peut être nécessaire
d’initier le traitement à des doses de 4 à 6 g par jour et d’augmenter la dose journalière plus
rapidement (par exemple toutes les semaines). Il n’est généralement pas recommandé de commencer
le traitement à des doses supérieures à 6 g par jour.
Ajustement posologique, surveillance et arrêt de traitement
L’ajustement posologique est destiné à atteindre un index thérapeutique (correspondant à des
concentrations plasmatiques de mitotane comprises entre 14 et 20 mg/L), qui assure une utilisation
optimale de Lysodren avec une sécurité d’emploi acceptable. Certaines données suggèrent qu’un taux
plasmatique de mitotane supérieure à 14 mg/L pourrait améliorer l’efficacité (voir rubrique 5.1). Des
concentrations plasmatiques de mitotane supérieures à 20mg/L peuvent être associées à des effets
indésirables graves, y compris une toxicité neurologique, et n’offrent pas de bénéfice supplémentaire
en termes d’efficacité, ce seuil ne devrait donc pas être dépassé. Par conséquent, les concentrations
plasmatiques de mitotane doivent être régulièrement contrôlées pour ajuster la posologie de Lysodren
et éviter d’atteindre les niveaux toxiques. Pour plus d’informations sur ce dosage sanguin, veuillez
contacter le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ou son représentant local (voir rubrique 7).
La posologie doit être ajustée individuellement en fonction des concentrations plasmatiques de
mitotane et de la tolérance clinique de façon à ce que les concentrations plasmatiques de mitotane
atteignent l’index thérapeutique de 14 à 20 mg/L. La concentration plasmatique cible est
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habituellement atteinte au bout d’une période de 3 à 5 mois.
Il est recommandé d’effectuer des dosages plasmatiques de mitotane après chaque ajustement
posologique et à intervalles rapprochés (par exemple tous les 15 jours) jusqu’à ce que la dose
d’entretien optimale soit établie. Il est conseillé d’effectuer une surveillance plus fréquente (par
exemple chaque semaine) lorsque la dose initiale était élevée. Lors des ajustements posologiques, il est
nécessaire de tenir compte du fait que les modifications de dose n’entraînent pas de changement
immédiat des concentrations plasmatiques de mitotane (voir rubrique 4.4). En outre, compte tenu de
l’accumulation tissulaire, il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations
plasmatiques de mitotane (par exemple une fois par mois) lorsque la dose d’entretien a été atteinte.
Une surveillance régulière (par exemple tous les deux mois) des concentrations plasmatiques de
mitotane est également nécessaire en cas d’interruption du traitement. Celui-ci peut être repris lorsque
les concentrations plasmatiques de mitotane sont comprises entre 14 et 20 mg/L. Compte tenu de la
demi-vie prolongée du mitotane, des concentrations plasmatiques significatives peuvent persister
plusieurs semaines après l’interruption du traitement.
En cas d’effet indésirable grave, en particulier neurologique, on peut être amené à interrompre
temporairement le traitement par mitotane. Si l’effet indésirable est de moindre intensité, la dose doit
être réduite de façon à atteindre la dose maximale tolérée.
Le traitement par Lysodren doit être poursuivi aussi longtemps qu’il apporte un bénéfice clinique. En
l’absence de bénéfice clinique au bout de 3 mois à la dose optimale, le traitement doit être
définitivement interrompu.
Populations particulières
Population pédiatrique
L’expérience chez l’enfant est limitée.
La dose de mitotane utilisable en pédiatrie n’est pas clairement définie, mais elle paraît équivalente à
celle utilisée chez l’adulte après correction de la surface corporelle.
Le traitement doit être initié à la dose de 1,5 à 3,5 g/m
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/jour afin d’atteindre 4 g/m
2
/jour. Les
concentrations plasmatiques de mitotane doivent être surveillées de la même façon que chez l’adulte
en étant particulièrement vigilant lorsque celles-ci atteignent le niveau de 10 mg/L car une
augmentation rapide des taux plasmatiques peut être alors observée.
La dose peut être réduite au bout de 2 à 3 mois selon les concentrations plasmatiques de mitotane ou
en cas d’intolérance sévère.
Atteinte hépatique
Il n’y a pas d’expérience sur l’utilisation du mitotane chez des patients présentant une atteinte
hépatique, de sorte que les données sont insuffisantes pour faire des recommandations de dose chez
ces patients. Le mitotane étant métabolisé principalement par le foie, on peut s’attendre à ce que la
concentration plasmatique du mitotane soit augmentée en cas d’insuffisance hépatique. Il n’est pas
recommandé d’utiliser le mitotane en cas d’insuffisance hépatique sévère. Chez les patients présentant
une atteinte hépatique de légère à modérée, la prudence est recommandée et une surveillance de la
fonction hépatique doit être effectuée. Le suivi de la concentration plasmatique du mitotane est
particulièrement recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Atteinte rénale
Il n’y a pas d’expérience sur l’utilisation du mitotane chez des patients présentant une atteinte rénale,
de sorte qu’il n’est pas possible de faire des recommandations de dose chez ces patients. Il n’est pas
recommandé d’utiliser le mitotane en cas d’insuffisance rénale sévère, et la prudence est de mise en
cas d’atteinte rénale minime ou modérée. Le suivi de la concentration plasmatique du mitotane est
particulièrement recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.4).
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Patients âgés (≥ 65 ans)
Il n’y a pas d’expérience sur l’utilisation du mitotane chez les patients âgés de sorte qu’il n’est pas
possible de faire des recommandations de posologie chez ces patients. La prudence est recommandée
et des mesures fréquentes de la concentration plasmatique du mitotane sont particulièrement
recommandées chez ces patients.
Mode d’administration
La dose journalière totale doit être répartie en deux ou trois prises en fonction du patient. Les
comprimés doivent être pris avec un verre d’eau au cours de repas riches en graisses (voir rubrique
4.5). On doit prévenir les patients de ne pas utiliser de comprimés abimés. Le personnel soignant doit
être prévenu de porter des gants jetables pour manipuler les comprimés.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.
Allaitement (voir rubrique 4.6).
Utilisation concomitante avec la spironolactone (voir rubrique 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Avant d’instaurer le traitement : la résection chirurgicale du tissu tumoral et des grandes lésions
métastatiques doit être la plus large possible avant d’instaurer le traitement par mitotane afin de limiter
le risque d’infarctus ou d’hémorragie tumorale en cas d’effet cytotoxique rapide du mitotane.
Risque d’insuffisance surrénale : tous les patients avec une tumeur non fonctionnelle et 75% des
patients avec une tumeur fonctionnelle vont présenter des signes d’insuffisance surrénale. Par
conséquent, un traitement substitutif en glucocorticoïdes peut s’avérer nécessaire chez ces patients.
Dans la mesure où le mitotane augmente les concentrations plasmatiques des protéines de liaison des
stéroïdes, il est nécessaire de mesurer le cortisol libre et la corticotrophine (ACTH) pour un ajustement
optimal des doses substitutives de glucocorticoïdes (voir rubrique 4.8). L'insuffisance en
glucocorticoïdes est plus fréquente, mais l’insuffisance en minéralocorticoïdes peut également être
associée et la substitution des stéroides peut devoir être adaptée en conséquence.
Choc, traumatisme sévère, infection : le mitotane doit être temporairement interrompu au cours d’un
état de choc, après un traumatisme ou au cours d’une infection grave, car son action principale est la
suppression de la sécrétion surrénalienne. En conséquence, il faut administrer un traitement substitutif
en glucocorticoïdes, car la reprise de la sécrétion surrénalienne peut ne pas être immédiate. En raison
du risque accru d’insuffisance surrénale aiguë, il faut expliquer au patient qu’il doit contacter
immédiatement son médecin en cas de traumatisme, d’infection, ou de toute autre maladie
intercurrente. Les patients doivent porter sur eux la Carte Patient Lysodren fournie avec la notice,
indiquant qu’ils sont susceptibles de présenter une insuffisance surrénale et, qu’en cas d’urgence, des
mesures adaptées doivent être prises.
Suivi des concentrations plasmatiques de mitotane : les concentrations plasmatiques de mitotane
doivent être surveillées afin d’ajuster la posologie du mitotane, en particulier dans les cas où
l’administration de doses initiales élevées est considérée comme nécessaire. Il peut être nécessaire
d’ajuster la dose pour atteindre l’index thérapeutique situé entre 14 et 20 mg/L et éviter des effets
indésirables spécifiques (voir rubrique 4.2). Pour plus d’informations sur ce dosage sanguin, veuillez
contacter le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ou son représentant local (voir rubrique 7).
Atteinte hépatique ou rénale : il n’y a pas assez de données pour recommander l’emploi du mitotane
chez les patients présentant une atteinte hépatique ou rénale sévère. Chez les patients ayant une
atteinte hépatique ou rénale légère à modérée, l’administration de mitotane doit être effectuée avec
précaution et la surveillance des concentrations plasmatiques de mitotane est particulièrement
recommandée (voir rubrique 4.2).
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Une hépatotoxicité a été observée chez les patients traités par mitotane. Des cas de lésion du foie
(hépatocellulaire, cholestatique et combinée) et d’hépatite auto-immune ont été observés. Des tests de
la fonction hépatique (taux d’alanine transaminase [ALT], d’aspartate transaminase [AST], de
bilirubine, et de phosphatase alcaline [ALP]) doivent être réalisés périodiquement, particulièrement au
cours des premiers mois de traitement ou quand il est nécessaire d’augmenter la dose. Si les taux
d'AST et/ou d'ALT sont supérieurs > 5 ULN, ou l'ALP ou la bilirubine > 2 ULN, il existe un risque de
lésion ou d’insuffisance hépatique. Dans ce cas, le traitement par Lysodren doit être interrompu. Le
traitement peut être repris à la discrétion du médecin en fonction de la sévérité de l'événement ainsi
que de l'état clinique du patient.
Troubles du métabolisme et de la nutrition : Quelle que soit la posologie de Lysodren, les triglycérides
doivent être surveillés régulièrement, en particulier chez les patients présentant ou à risque de
présenter une dyslipidémie (tel qu’un syndrome métabolique, un abus d'alcool, un régime alimentaire
riche en graisses, etc.) Un traitement hypotriglycéridémiant et l'arrêt de Lysodren peuvent être
envisagés en cas d'hypertriglycéridémie sévère, car il s'agit d'une cause potentielle de pancréatite
aiguë.
Accumulation tissulaire du mitotane : le tissu adipeux peut agir comme un réservoir de mitotane,
prolongeant sa demi-vie et pouvant conduire à une accumulation du mitotane. Par conséquent, malgré
une posologie constante, les concentrations de mitotane peuvent augmenter. La surveillance régulière
(par exemple tous les deux mois) des concentrations plasmatiques de mitotane est donc nécessaire
après l’interruption du traitement car un relargage prolongé du mitotane est possible. La prudence et
une étroite surveillance des concentrations plasmatiques de mitotane sont fortement recommandées
pour le traitement des patients en surpoids et chez les patients ayant récemment perdu du poids.
Atteintes du système nerveux central : l’administration prolongée et continue de fortes doses de
mitotane peut conduire à des lésions cérébrales réversibles avec atteinte fonctionnelle. Il faut
rechercher régulièrement des troubles du comportement et des troubles neurologiques,
particulièrement lorsque les concentrations plasmatiques du mitotane dépassent 20 mg/L (voir
rubrique 4.8).
Affections hématologiques et du système lymphatique : toutes les lignées sanguines peuvent être
affectées par un traitement par mitotane. Des leucopénies (y compris des neutropénies), des anémies et
des thrombocytopénies ont fréquemment été rapportées pendant un traitement par mitotane (voir
rubrique 4.8). La numération des globules rouges, des globules blancs et le taux de plaquettes doivent
être surveillés pendant un traitement par mitotane.
Temps de saignement : il a été observé un allongement du temps de saignement chez des patients
traités par le mitotane,. Chez certains patients, le temps de saignement in vitro peut être normal mais
avec une agrégation plaquettaire pathologique induite par l'adénosine diphosphate (ADP). Cela doit
être pris en compte en cas de geste chirurgical (voir rubrique 4.8).
Anticoagulants de type warfarine et coumarine : quand le mitotane est administré à des patients sous
anticoagulants coumariniques, un suivi rapproché des patients est nécessaire pour adapter les doses
d’anticoagulants (voir rubrique 4.5).
Substances métabolisées par le cytochrome P450 et en particulier par le cytochrome 3A4 : le mitotane
est un inducteur enzymatique et doit donc être utilisé avec prudence en cas de prise simultanée de
médicaments influencés par le métabolisme hépatique (voir rubrique 4.5).
Femmes pré ménopausées: une incidence plus élevée de macrokystes ovariens bénins, souvent
bilatéraux et multiples, a été observée dans cette population. Les macrokystes ovariens peuvent être
symptomatiques (par exemple douleurs ou gênes pelviennes, saignements vaginaux ou troubles
menstruels) ou asymptomatiques Des cas isolés de kystes compliqués ont été signalés (torsion
annexielle et rupture de kyste hémorragique). Une amélioration après l’interruption du mitotane a été
observée. Les femmes doivent immédiatement demander conseil à un médecin si elles présentent des
symptômes gynécologiques tels que des saignements ou des douleurs pelviennes. Une surveillance
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réguliere par échographie ovarienne est recommandée chez les femmes préménopausées traitées par
mitotane.
Population pédiatrique : chez ces patients, on peut observer un retard neuropsychique lors du
traitement par le mitotane. Il faut vérifier la fonction thyroïdienne pour dépister une éventuelle atteinte
thyroïdienne liée au traitement par le mitotane.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Spironolactone : le mitotane ne doit pas être administré en même temps que la spironolactone dans la
mesure où ce principe actif peut bloquer l’action du mitotane (voir rubrique 4.3).
Anticoagulants de type warfarine et coumarine : le mitotane accélère le métabolisme de la warfarine
par induction enzymatique microsomiale hépatique, conduisant à une augmentation des doses
efficaces de warfarine. En conséquence, un suivi étroit des patients est nécessaire pour adapter les
doses d’anticoagulants coumariniques lors de l’administration simultanée de mitotane.
Substances métabolisées via le cytochrome P450 : le mitotane a un effet inducteur sur le système
enzymatique du cytochrome P450. Les concentrations plasmatiques des substances métabolisées via le
cytochrome P450 peuvent donc être modifiées. En l’absence d’information sur les isoenzymes du
cytochrome P450 spécifiquement impliquées, la prudence est recommandée lorsqu’on prescrit de
façon simultanée des substances métabolisées par cette voie, telles que, entre autres, les
anticonvulsivants, la rifabutine, la rifampicine, la griséofulvine et le Millepertuis (Hypericum
perforatum). Il a été notamment démontré que le mitotane a un effet inducteur sur le cytochrome 3A4.
En conséquence, les concentrations plasmatiques des substances métabolisées via le cytochrome 3A4
peuvent être modifiées. Il faut être prudent lors de la coprescription de substances actives métabolisées
par cette voie, parmi lesquelles, entre autres, le sunitinib, étoposide et le midazolam et la dose doit être
ajustée de manière appropriée en cas de coadministration avec le mitotane.
L'induction enzymatique est susceptible de persister après l'arrêt du traitement par le mitotane.
Médicaments actifs sur le système nerveux central : à concentration élevée, le mitotane peut entraîner
des effets indésirables neurologiques (voir rubrique 4.8). Bien qu’on ne dispose pas d’information
spécifique sur les interactions pharmacodynamiques au niveau du système nerveux central, la
prudence est recommandée lorsqu’on prescrit de façon simultanée des produits ayant un effet
dépresseur central.
Aliments riches en graisses : les données obtenues avec diverses formulations de mitotane suggèrent
que l’absorption du mitotane est accrue par l’administration simultanée de nourriture riche en graisses
(voir rubrique 5.2).
Protéines de liaison des hormones : le mitotane augmente la concentration plasmatique des protéines
de liaison des hormones (comme la Sex Hormone-Binding Globulin (SHBG) et la Corticosteroid-
binding globulin (CBG)). Cela doit être pris en compte dans l’interprétation des résultats des dosages
hormonaux et pourrait entraîner une gynécomastie.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données obtenues à partir d’un nombre limité de grossesses révèlent des anomalies des glandes
surrénales chez le fœtus après exposition au mitotane. Le mitotane a été détecté dans le cordon
ombilical. Les femmes enceintes doivent être informées d'un risque potentiel pour le fœtus. Il n’y a pas
eu d’études de reproduction chez l’animal avec le mitotane. Des études animales avec des substances
similaires ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). Lysodren n’est
pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de
contraception.
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Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
après l’interruption du traitement tant que des concentrations plasmatiques de mitotane sont
détectables, ce qui peut prendre plusieurs mois. Il faut prendre en compte l’élimination prolongée de
mitotane après interruption du Lysodren (voir rubrique 5.2).
Allaitement
Le mitotane étant lipophile, il est vraisemblablement excrété dans le lait. En raison du risque d’effets
indésirables graves chez le nourrisson allaité, l’allaitement est contre-indiqué lors du traitement par le
mitotane (voir rubrique 4.3) et après l’interruption du traitement tant que des concentrations
plasmatiques de mitotane sont détectables.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Lysodren a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les patients ambulatoires doivent être mis en garde de ne pas conduire de véhicules ou d’utiliser de
machines.
4.8 Effets indésirables
Les données de sécurité sont issues de la littérature (études rétrospectives principalement). Au moins
un effet indésirable a été rapporté chez plus de 80 % des patients traités par mitotane. Les effets
indésirables listés ci-dessous sont classés par système/organe et par ordre de fréquence en utilisant la
convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 et <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 et
<1/100) ; rare (≥1/10 000 et <1/1 000) ; très rare (<1/10.000), fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant
de gravité.
Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables
Classification par
systèmes/organes
Effet indésirable (fréquence)
Très fréquent
Fréquent
Fréquence indéterminée
Infections et
infestations
Infection opportuniste
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Leucopénie
Allongement du temps
de saignement
Anémie
Thrombopénie
Troubles du système
immunitaire
Réactions
d’hypersensibilité
Affections
endocriniennes
Insuffisance surrénale
Dysthyroïdie
Hypogonadisme
(chez les hommes)
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Diminution de l’appétit
Hypercholestérolémie
Hypertriglycéridémie
Hypouricémie
Affections
psychiatriques
Etat de confusion
Affections du système
nerveux
Ataxie
Paresthésie
Vertiges
Somnolence
Altération mentale
Polynévrite
Troubles de la motricité
Sensations vertigineuses
Céphalées
Troubles de l’équilibre
Affections oculaires
Maculopathie
Toxicité rétinienne
Diplopie
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Classification par
systèmes/organes
Effet indésirable (fréquence)
Très fréquent
Fréquent
Fréquence indéterminée
Opacités du cristallin
Altération de la vue
Vision floue
Affections vasculaires
Hypertension
Hypotension orthostatique
Bouffées de chaleur
Affections gastro-
intestinales
Inflammation de la
muqueuse
Vomissements
Diarrhée
Nausée
Inconfort épigastrique
Hypersialorrhée
Dysgueusie
Dyspepsie
Affections
hépatobiliaires
Augmentation des
enzymes hépatiques
Hépatite auto-immune
Lésions hépatiques
(hépatocellulaires /
cholestatiques / mixtes)
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Éruption cutanée
Prurit
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Faiblesse musculaire
Affections du rein et des
voies urinaires
Cystite hémorragique
Hématurie
Protéinurie
Affections des organes
de reproduction et du
sein
Gynécomastie
Macrokystes ovariens
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Asthénie
Fièvre
Douleurs diffuses
Investigations
Augmentation de la
cholestérolémie
Augmentation des
triglycérides
plasmatiques
Baisse de l’uricémie
Diminution de
l’androstènedione
sanguine (chez les
femmes)
Diminution de la
testostérone sanguine
(chez les femmes)
Augmentation de la
globuline liée aux
hormones sexuelles
Diminution de la
testostérone libre sanguine
(chez les hommes)
Augmentation de la
globuline liant les
corticostéroïdes
Augmentation de la
globuline liant thyroxine
Description d’effets indésirables sélectionnés
Les anomalies gastro-intestinales sont les plus fréquemment rapportées (10 à 100 % des patients) et
sont réversibles avec la diminution de la dose. Certains effets (anorexie) peuvent traduire une atteinte
neurologique centrale débutante.
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Les effets indésirables neurologiques surviennent chez environ 40 % des patients. D’autres effets
neurologiques centraux ont été rapportés dans la littérature comme des troubles de la mémoire, une
agressivité, un syndrome vestibulaire central, une dysarthrie, un syndrome de Parkinson. Les effets
indésirables graves semblent liés à la dose cumulée de mitotane et risquent d’apparaître quand la
concentration plasmatique de mitotane est de 20 mg/L ou plus. À des doses élevées et après une
utilisation prolongée, une atteinte du système nerveux central peut apparaître. Les effets indésirables
neurologiques sont réversibles à l’arrêt du traitement et avec la diminution des concentrations
plasmatiques de mitotane (voir rubrique 4.4).
Des éruptions cutanées ont été rapportées dans 5 à 25 % des patients et ne semblent pas liées à la dose.
Une leucopénie a été rapportée chez 8 à 12 % des patients. Il est fréquent (90 % des cas) d’observer un
allongement du temps de saignement : bien que le mécanisme soit inconnu et que la relation avec le
mitotane ou la maladie sous-jacente soit incertaine, il faut en tenir compte lorsqu’un acte chirurgical
est prévu.
Les enzymes hépatiques (gamma-GT, aminotransférase, phosphatases alcalines) sont fréquemment
augmentées. Les taux d’enzymes hépatiques se normalisent habituellement quand la dose de mitotane
est diminuée, ou le traitement par mitotane est suspendu ou arrêté. Cependant, une hépatite auto-
immune a été rapportée chez 7 % des patients sans autre information sur le mécanisme. De très rares
cas graves de lésions hépatiques (insuffisance hépatique aigüe et encéphalopathie hépatique) ont été
observés.
Hypogonadisme : un hypogonadisme chez les hommes (avec des symptômes tels que gynécomastie,
diminution de la libido, dysfonction érectile, troubles de la fertilité) a été décrit.
Femmes pré ménopausées
Des macrokystes ovariens bénins (asymptomatiques ou accompagnés de symptômes tels que des
douleurs pelviennes, des saignements vaginaux, des troubles menstruels) ont été décrits.
Population pédiatrique
Un retard neuropsychique peut s’observer au cours du traitement par le mitotane. Dans ces cas il faut
explorer la fonction thyroïdienne pour rechercher une éventuelle atteinte thyroïdienne liée au
traitement par le mitotane. Une hypothyroïdie et un retard de croissance peuvent être observés. Un cas
d’encéphalopathie a été observé chez un patient pédiatrique cinq mois après l’initiation du traitement ;
ce cas a été considéré comme étant associé à un taux plasmatique élevé de mitotane à 34,5 mg/L. Six
mois plus tard, les taux plasmatiques en mitotane étaient indétectables et le patient s’est cliniquement
rétabli.
Des effets de type œstrogénique (tels que gynécomastie chez les hommes et développement des seins
et/ou saignements vaginaux chez les femmes) ont été observés.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Un surdosage en mitotane peut entraîner une atteinte neurologique centrale surtout si la concentration
plasmatique de mitotane est supérieure à 20 mg/L. Il n’y a pas d’antidote connu en cas de surdosage
par le mitotane. L’interruption temporaire de Lysodren doit être envisagée. Il faut suivre attentivement
le patient, en sachant que les atteintes sont réversibles, mais que le retour à la normale peut prendre
des semaines étant donné la longue demi-vie et le caractère lipophile du mitotane. Les autres effets
doivent être traités symptomatiquement. En raison de son caractère lipophile, le mitotane n’est
probablement pas dialysable.
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Il est recommandé d’augmenter la fréquence des contrôles des concentrations plasmatiques de
mitotane (par exemple deux fois par mois) chez les patients présentant un risque de surdosage (par
exemple en cas d’insuffisance rénale ou hépatique, chez les patients obèses ou ayant présenté une
récente perte de poids).
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XX23.
Mécanisme d’action
Le mitotane est un agent cytotoxique surrénalien, bien qu’il puisse apparemment également inhiber la
surrénale sans destruction cellulaire apparente. Son mécanisme d’action biochimique est inconnu. Les
données disponibles suggèrent que le mitotane modifie le métabolisme périphérique des stéroïdes en
bloquant directement la sécrétion du cortex surrénalien. L’administration de mitotane modifie le
métabolisme extra-surrénalien chez l’homme, conduisant à une baisse des 17-hydroxy corticostéroïdes
mesurables, même sans diminution des corticostéroïdes plasmatiques. Le mitotane semble accroître la
formation de 6-beta-hydroxyl cholestérol.
Efficacité et sécurité cliniques
Le mitotane n’a pas été étudié dans le cadre d’un programme de développement clinique. Les données
cliniques disponibles proviennent en grande partie de données publiées obtenues chez des patients
ayant un carcinome corticosurrénalien inopérable ou métastasé. En termes de survie globale, quatre
études ont conclu que le mitotane n’augmente pas le taux de survie, tandis que cinq autres ont rapporté
une augmentation de la survie. Parmi ces dernières, trois ont montré une augmentation de la survie
seulement chez les patients dont la concentration plasmatique de mitotane était supérieure à 14 mg/L.
Les taux plasmatiques du mitotane et les relations possibles avec son efficacité ont été étudiés dans
l’essai FIRM ACT, une étude multicentrique prospective randomisée, contrôlée, de type ouvert, avec
groupes parallèles, visant à comparer l’efficacité de l’étoposide, de la doxorubicine et du cisplatine
plus mitotane (EDP/M) à celle de la streptozotocine plus mitotane (Sz/M) en tant que traitement de
première intention chez 304 patients. L’analyse des patients qui ont atteint des taux de mitotane
≥ 14 mg/L au moins une fois en 6 mois par rapport aux patients dont les taux de mitotane étaient
< 14 mg/L semble indiquer que les patients avec des taux plasmatiques de mitotane ≥ 14 mg/L
pourraient présenter une amélioration du taux de contrôle de la maladie (62,9 % versus 33,5 % ; p<
0,0001). Toutefois, ces résultats doivent être interprétés avec prudence car l’examen des effets du
mitotane n’était pas le principal critère d’efficacité de l’étude.
De plus, le mitotane induit une insuffisance surrénale fonctionnelle qui conduit à la disparition du
syndrome de Cushing chez les patients atteints d’un carcinome corticosurrénalien secrétant et qui
nécessite une hormonothérapie substitutive.
Population pédiatrique
Les données cliniques proviennent essentiellement d’une étude clinique prospective (n=24 patients)
chez des enfants et des adolescents âgés lors du diagnostic de 5 mois à 16 ans (âge moyen 4 ans)
atteints d’une tumeur primaire non opérable, d’une récidive tumorale ou d’un cancer métastasé ; la
plupart de ces enfants (75 %) présentaient des symptômes endocriniens.
Le mitotane était donné seul, ou en association avec une chimiothérapie avec des agents divers.
Globalement, la durée de rémission était de 7 mois (2 à 16 mois). Une récidive était observée chez
40 % des enfants ; le taux de survie à 5 ans était de 49 %.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Au cours d’une étude chez 8 patients atteints de carcinome corticosurrénalien traités par 2 à 3 g de
11
mitotane par jour, il a été observé une corrélation hautement significative entre la concentration
plasmatique de mitotane et la dose totale de mitotane. La concentration plasmatique de mitotane
recherchée (14 mg/L) était atteinte chez tous les patients en 3 à 5 mois et la dose totale cumulative de
mitotane était comprise entre 283 et 387 g (valeur médiane : 363 g). Le seuil de 20 mg/L était atteint
pour des quantités cumulées de mitotane d’environ 500 g. Dans une autre étude, 3 patients atteints de
carcinome corticosurrénalien ont reçu Lysodren selon un protocole précis permettant l’introduction
rapide d’une dose élevée si le produit était bien supporté : 3 g (en 3 prises) au jour 1 ; 4,5 g au jour 2 ;
6 g au jour 3 ; 7,5 g au jour 4 ; et 9 g au jour 5. Cette dose de Lysodren était maintenue ou diminuée en
fonction des effets indésirables et du mitotane plasmatique. Il existait une corrélation linéaire positive
entre la dose cumulée de Lysodren et les concentrations plasmatiques de mitotane. Chez deux des 3
patients, des valeurs plasmatiques de plus de 14 mg/L ont été atteintes en 15 jours et chez un d’entre
eux, des niveaux supérieurs à 20 mg/L ont été atteints en 30 jours environ. En outre, dans les deux
études, chez certains patients les concentrations plasmatiques de mitotane ont continué à s’élever
malgré le maintien ou la baisse de la dose journalière de mitotane.
Distribution
Les données d’autopsie de patients indiquent que le mitotane est retrouvé dans la plupart des tissus de
l’organisme, le tissu adipeux étant le site principal d’accumulation.
Biotransformation
Des études du métabolisme du mitotane faites chez l’homme indiquent que l’acide correspondant, 1,1-
(o,p'-dichlorodiphenyl) acide acétique (o,p’-DDA), est le métabolite circulant principal, avec des
quantités plus faibles de l’analogue 1,1-(o,p'-dichlorodiphenyl)-2,2 dichloroéthene (o,p’-DDE) du
mitotane. Il n’a pas été retrouvé de mitotane non métabolisé dans la bile ou les urines ; dans celles-ci
prédomine l’ o,p’-DDA ainsi que plusieurs métabolites hydroxylés.
Pour l’induction avec le cytochrome P450, voir rubrique 4.5.
Élimination
Après administration intraveineuse, 25 % de la dose administrée est excrétée sous forme de
métabolites dans les 24 heures. À l’arrêt du traitement, le mitotane est lentement relargué des sites de
stockage graisseux, expliquant une demi-vie terminale de 18 à 159 jours.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques concernant la toxicité générale du mitotane sont limitées.
Il n’a pas été fait d’études de toxicité sur les fonctions de reproduction avec le mitotane. Toutefois, le
dichlorodiphényltrichloréthane (DDT) et les analogues biphénylés polychlorés sont connus pour avoir
des effets délétères sur la fertilité, la grossesse et le développement, et on peut s’attendre à ce que le
mitotane ait aussi ces effets.
Le potentiel génotoxique et carcinogénétique du mitotane n’a pas été étudié.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Amidon de maïs
Cellulose microcristalline (E 460)
Macrogol 3350
Silice colloïdale anhydre.
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
12
6.3 Durée de conservation
3 ans
Après ouverture : 1 an
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage d’origine.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en HDPE blanc opaque, avec filetage du goulot, contenant 100 comprimés. Boîte de 1 flacon.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Ce médicament ne doit être manipulé que par le/la patient(e) et le personnel soignant, et en aucun cas
par une femme enceinte. Le personnel soignant doit porter des gants jetables pour manipuler les
comprimés.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur
pour les médicaments cytotoxiques.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Esteve RD France SAS
25 Boulevard Romain Rolland
92120 Montrouge
France
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/273/001
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 avril 2004
Date de dernier renouvellement : 28 avril 2009
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.emea.europa.eu/.
13
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
14
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Latina Pharma S.p.A.
Via Murillo, 7
04013 Sermoneta (LT)
Italie
ou
Centre Spécialités Pharmaceutiques
76-78, avenue du Midi
63800 Cournon d’Auvergne
France
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Sans objet.
15
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
16
A. ÉTIQUETAGE
17
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTUI CARTON
ÉTIQUETTE FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lysodren 500 mg comprimés
mitotane
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 500 mg de mitotane.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé.
Flacon de 100 comprimés.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique.
Ne doit être manipulé que par le patient, ou le personnel soignant portant des gants.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après ouverture : 1 an
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage d’origine.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
18
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Esteve RD France SAS
25 Boulevard Romain Rolland
92120 Montrouge
France
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/273/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Lysodren (Le Braille ne concerne que l’étui carton)
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
19
B. NOTICE
20
Notice: Information de l’utilisateur
Lysodren 500 mg, comprimé
mitotane
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Gardez toujours avec vous la Carte Patient Lysodren incluse à la fin de cette notice.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Lysodren et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Lysodren
3. Comment prendre Lysodren
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Lysodren
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Lysodren et dans quel cas est-il utilisé
Lysodren est un médicament antitumoral qui contient la substance active mitotane.
Ce médicament est utilisé dans le traitement des tumeurs malignes non opérables, métastatiques ou
récidivantes des glandes surrénales.
2. Quelles sont les informations à connaitre avant de prendre Lysodren
Ne prenez jamais Lysodren
- si vous êtes allergique au mitotane ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
- si vous allaitez. Vous ne devez pas allaiter si vous êtes traité(e) par Lysodren
- si vous êtes traité(e) par des médicaments contenant de la spironolactone (voir « Autres
médicaments et Lysodren »).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Lysodren.
Vous devez informer votre médecin si l’une des situations suivantes s’applique à votre cas :
- si vous vous blessez (choc, traumatisme important), si vous avez une infection ou si vous êtes
malade pendant que vous prenez Lysodren. Informez votre médecin immédiatement ; il pourra
décider d’interrompre temporairement le traitement.
- si vous avez une maladie du foie : informez votre médecin si les signes et symptômes suivants
d’une maladie du foie apparaissent alors que vous prenez Lysodren : démangeaisons, yeux ou
peau jaunes, urines foncées et douleurs ou gêne dans la région supérieure droite de l’abdomen.
Votre médecin doit vous faire des analyses de sang afin de vérifier votre fonction hépatique
avant et pendant le traitement par Lysodren, et quand il jugera que c’est utile. Votre médecin
peut décider d'interrompre le traitement par Lysodren.
- si vous êtes atteint(e) d’une maladie grave des reins.
21
- si vous prenez un ou des médicaments mentionnés ci-dessous (voir « Autres médicaments et
Lysodren »).
- si vous présentez des problèmes gynécologiques tels que des saignements vaginaux, des
troubles menstruels et/ou des douleurs pelviennes.
Ce médicament ne doit pas être manipulé par d’autres personnes que le/la patient(e) et son personnel
soignant, et particulièrement pas par des femmes enceintes. Le personnel soignant doit porter des gants
jetables pour manipuler les comprimés.
Pendant le traitement avec Lysodren
Lysodren peut temporairement diminuer la quantité d'hormones produites par votre glande surrénale
(cortisol), mais votre médecin corrigera cette situation en prescrivant un traitement hormonal
approprié (stéroïdes).
Lysodren peut provoquer un allongement de la durée habituelle des saignements. Si vous devez subir
une intervention chirurgicale ou dentaire pendant le traitement par Lysodren, votre médecin effectuera
des analyses de sang pour vérifier les risques de saignement prolongé.
Gardez toujours avec vous la Carte Patient Lysodren incluse à la fin de cette notice.
Autres médicaments et Lysodren
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris tout autre médicament.
Lysodren ne doit pas être utilisé en même temps que les médicaments contenant de la spironolactone
qui sont souvent employés comme diurétiques pour le traitement de maladies cardiaques, hépatiques
ou rénales.
Lysodren peut interférer avec différents médicaments. Vous devez donc informer votre médecin si
vous utilisez des médicaments contenant les substances suivantes :
- warfarine ou autres anticoagulants (fluidifiants du sang), utilisés pour prévenir la formation de
caillots sanguins. La dose de votre anticoagulant peut nécessiter un ajustement.
- antiépileptiques
- la rifabutine ou la rifampicine, utilisées dans le traitement de la tuberculose
- la griséofulvine, utilisée dans le traitement d’infections fongiques
- des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum)
- sunitinib, étoposide : pour traiter le cancer
- midazolam : utilisé comme sédatif
Lysodren avec des aliments et boissons
Lysodren doit être pris de préférence au cours de repas contenant de la nourriture riche en graisses
comme du lait, du chocolat, de l’huile.
Grossesse, allaitement et fertilité
Lysodren peut induire des malformations chez le fœtus. C’est pourquoi il faut toujours informer dès
que possible votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une
grossesse, afin de savoir si vous devez arrêter ou continuer le traitement par Lysodren.
Si vous êtes susceptible de devenir enceinte, vous devez utiliser une contraception efficace au cours du
traitement par Lysodren et après avoir interrompu le traitement. Demandez conseil à votre médecin.
En raison du risque d’effets indésirables graves pour votre bébé, vous ne devez pas allaiter au
cours du traitement par Lysodren et même après avoir interrompu le traitement. Demandez
conseil à votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Lysodren a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Demandez conseil à votre médecin.
22
3. Comment prendre Lysodren
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Posologie
Au début du traitement, la posologie usuelle pour les adultes est de 2 à 3 g (4 à 6 comprimés) par jour.
Votre médecin peut choisir de commencer le traitement à des posologies plus élevées, par exemple 4 à
6 g (8 à 12 comprimés).
Afin de déterminer la meilleure dose pour le traitement de votre maladie, votre médecin pourra être
amené à contrôler régulièrement la quantité de Lysodren qui se trouve dans votre sang. Votre médecin
pourra décider d’arrêter Lysodren temporairement ou d’en diminuer la dose si vous avez des effets
indésirables.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose journalière de départ est de 1,5 à 3,5 g/m
2
de surface corporelle (la dose sera calculée par votre
médecin en fonction du poids et de la taille de l’enfant). Les données disponibles sur cette tranche
d’âges sont très limitées.
Méthode d’administration
Les comprimés doivent être avalés avec un verre d’eau, au cours des repas riches en matières grasses.
La dose totale journalière peut être administrée en deux ou trois prises.
Si vous avez pris plus de Lysodren que vous n’auriez dû
Prévenez immédiatement votre médecin si vous avez pris par accident plus de Lysodren que vous
n’auriez dû ou si un enfant en a pris accidentellement.
Si vous oubliez de prendre Lysodren
Si vous avez oublié une dose de Lysodren, prenez la dose suivante comme prévu. Ne prenez pas de
dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Veuillez informer votre médecin immédiatement si vous ressentez un des effets suivants :
- insuffisance surrénale : fatigue, douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée,
confusion
- anémie : pâleur cutanée, fatigabilité musculaire, essoufflement, vertiges, en particulier lors du
lever
- dysfonctionnement hépatique : jaunissement de la peau et des yeux, démangeaisons, nausées,
diarrhée, fatigue, coloration sombre des urines
- troubles neurologiques : troubles de la motricité et de la coordination, sensations anormales
comme fourmillements et picotements, perte de mémoire, difficulté à vous concentrer, difficulté
à parler, vertiges
Ces symptômes peuvent révéler des complications pour lesquelles certaines mesures spécifiques
peuvent être nécessaires.
Les fréquences d’apparition des effets indésirables sont définies comme suit :
- effets indésirables très fréquents : peuvent affecter plus de 1 patient sur 10
23
- effets indésirables fréquents : peuvent affecter 1 à 10 patients sur 100
- fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables très fréquents
- vomissements, nausées, diarrhée, douleurs abdominales
- baisse de l’appétit
- sensations anormales comme fourmillements et picotements
- troubles de la motricité et de la coordination, vertiges, état de confusion
- somnolence, fatigue, fatigabilité musculaire
- inflammation (rougeur, chaleur, douleur) des muqueuses, éruption cutanée
- troubles du sang (allongement du temps de saignement)
- augmentation du cholestérol, des triglycérides (graisses) et des enzymes hépatiques (lors des
tests sanguins)
- diminution du nombre de globules blancs
- développement anormal de la poitrine chez l’homme
- insuffisance surrénale (peut causer de la fatigue, des douleurs abdominales, nausées,
vomissements, diarrhée, confusion)
Effets indésirables fréquents
- sensations vertigineuses, céphalées
- troubles du système nerveux périphérique (association de troubles sensoriels, fatigabilité et
atrophie musculaire, baisse des réflexes tendineux et symptômes vasomoteurs tels que sensation
de chaleur du visage, troubles du sommeil et de la sudation)
- atteinte mentale (tel que perte de mémoire, difficulté à se concentrer)
- trouble de la motricité
- diminution des globules rouges (anémie, accompagnée de symptômes comme pâleur cutanée et
fatigue), baisse des plaquettes sanguines (peut vous rendre plus susceptible aux hématomes et
saignements)
- hépatite (auto-immune) (peut entraîner un jaunissement de la peau et des yeux, coloration
sombre des urines)
- difficulté de coordination musculaire
Fréquence indéterminée
- fièvre
- douleurs diffuses
- sensation de chaleur du visage, augmentation ou baisse de la pression artérielle, sensations
vertigineuses au lever
- augmentation de la production de salive
- troubles oculaires : altération de la vue, vision floue, vision dédoublée, distorsion des images,
reflets
- infection opportuniste
- dysfonctionnement hépatique (peut entraîner un jaunissement de la peau et des yeux, coloration
sombre des urines)
- diminution de l’acide urique plasmatique
- inflammation de la vessie avec saignement
- présence de sang et/ou de protéines dans les urines
- trouble de l’équilibre
- altération du goût
- troubles digestifs
- macrokystes ovariens (avec ou sans symptômes tels que des douleurs pelviennes, des
saignements vaginaux, des troubles menstruels)
- diminution de l’androstènedione (précurseur des hormones sexuelles) dans les analyses
sanguines chez les femmes
- diminution de la testostérone (hormone sexuelle) dans les analyses sanguines chez les femmes
- augmentation de la globuline se liant aux hormones sexuelles (protéine qui lie les hormones
sexuelles) dans les analyses sanguines
- augmentation de la globuline liant les corticostéroïdes
24
- augmentation de la globuline liant la thyroxine
- diminution de la testostérone libre (hormone sexuelle) dans les analyses sanguines chez les
hommes
- hypogonadisme chez les hommes (avec des symptômes tels que surdéveloppement mammaire,
diminution de la libido, dysfonctionnement érectile, troubles de la fertilité)
- réactions allergiques (hypersensitivité), démangeaisons.
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents
Chez les enfants et les adolescents, des problèmes thyroïdiens, neuropsychiques, de retards de
croissance et un cas d'encéphalopathie ont été observés. En outre, certains signes de changements
hormonaux (tels que le développement des seins chez les hommes et les saignements vaginaux et/ou le
développement précoce des seins chez les femmes) ont été observés.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Lysodren
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
A conserver dans l’emballage d’origine. Après ouverture : 1 an.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et sur le flacon
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur
pour les médicaments cytotoxiques.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Lysodren
- La substance active est le mitotane. Chaque comprimé contient 500 mg de mitotane.
- Les autres composants sont l’amidon de maïs, la cellulose microcristalline (E 460), le macrogol
3350 et la silice colloïdale anhydre.
Comment se présente Lysodren et contenu de l’emballage extérieur
Lysodren est présenté sous forme de comprimés sécables blancs, biconvexes et arrondis.
Lysodren est disponible en flacon de 100 comprimés.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Esteve RD France SAS
25 Boulevard Romain Rolland
92120 Montrouge
France
Fabricant
Latina Pharma S.p.A.
25
Via Murillo , 7
04013 Sermoneta (LT)
Italie
ou
Centre Spécialités Pharmaceutiques
76-78, avenue du Midi
63800 Cournon d’Auvergne
France
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa. Il existe aussi des liens vers d’autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments.
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CARTE PATIENT LYSODREN
Je reçois un traitement par Lysodren
(mitotane)
Je suis à risque d’insuffisance surrénale
Au cas où j’aurais besoin de soins d’urgence, il
faut prendre les mesures préventives adaptées
Le nom de mon médecin est :
………………………………………..
Téléphone : ……………………………….
Pour toute information sur le produit,
contactez :
Esteve RD France SAS
Tél. : + 33 1 40 33 93 14
medinfo-RD@esteve.com
