ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Targretin 75 mg, capsules molles

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque capsule molle contient 75 mg de bexarotène.

Excipient(s) à effet notoire : sorbitol

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle

Capsule molle blanc-cassé contenant une suspension liquide.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Targretin est indiqué pour le traitement des manifestations cutanées des lymphomes cutanés T

épidermotropes (LCT) de l’adulte, au stade avancé et réfractaires à au moins un traitement

systémique.

4.2 Posologie et mode d’administration

La thérapie par bexarotène ne doit être commencée et poursuivie que par des médecins ayant

acquis une expérience suffisante dans le traitement des patients atteints de LCT.

Posologie

La dose initiale recommandée est de 300 mg/m

/jour. Le calcul de la dose initiale est fait d’après

la surface corporelle du patient :

Tableau 1 Dose initiale recommandée

Concentration initiale de la dose

(300 mg/m

/jour)

Nombre de capsules de

75 mg de Targretin

Zone de surface corporelle

)

Dose quotidienne totale

(mg/jour)

0,88

1,12

300

1,13

375

1,38

1,62

450

1,63

1,87

525

1,88

2,12

600

2,13

2,37

675

2,38

2,62

750

Recommandations concernant la modification de la dose

La dose de 300 mg/m

/jour peut être diminuée à 200 mg/m

/jour puis à 100 mg/m

/jour ou le

traitement interrompu temporairement, en cas de toxicité. Lorsque la toxicité est contrôlée, la

posologie peut être à nouveau prudemment augmentée. Avec un suivi clinique approprié,

certains patients peuvent être traités par des doses supérieures à 300 mg/m

/jour. Chez les

patients atteints de LTC, des doses supérieures à 650 mg/m

/jour n’ont pas été évaluées. Chez

ces patients, lors d’essais cliniques, le bexarotène a été administré jusqu’à 118 semaines.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du bexarotène chez les enfants (âgés de moins de 18 ans) n’ont pas été

établies. Aucune donnée n’est disponible.

Personnes âgées

Sur le nombre total de patients atteints de LCT dans les études cliniques, 61 % avaient 60 ans ou

plus, tandis que 30 % avaient 70 ans ou plus. Dans l’ensemble, il n’y avait pas de différence de

tolérance entre les patients de 70 ans ou plus et les patients plus jeunes mais une plus grande

sensibilité au bexarotène chez des personnes plus âgées ne put être exclue. La dose standard peut

être utilisée chez les personnes âgées.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les

données pharmacocinétiques cliniques indiquent que l’élimination urinaire du bexarotène et de

ses métabolites est une voie mineure d’excrétion pour le bexarotène. Chez tous les patients

évalués, la clairance rénale du bexarotène était estimée inférieure à 1 ml / minute. Les données

étant limitées, les patients avec une insuffisance rénale seront étroitement surveillés lors du

traitement par bexarotène.

Mode d’administration

Voie orale.

Les capsules molles de Targretin doivent être administrées par voie orale en une prise par jour

avec un repas. Il ne faut pas croquer les capsules molles.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer sans contraception efficace

Antécédents de pancréatite

Hypercholestérolémie incontrôlée

Hypertriglycéridémie incontrôlée

Hypervitaminose A

Maladie thyroïdienne incontrôlée

Insuffisance hépatique

Infection systémique en cours

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Généralité

Ce traitement sera utilisé avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue

aux rétinoïdes. Aucun signe clinique de réactivité croisée n’a été noté. Les patients sous

bexarotène ne doivent pas donner de sang pour une transfusion. L’hydroxyanisole butylé, un des

constituants de Targretin, peut causer une irritation des muqueuses. Les capsules molles intactes

doivent être avalées et non croquées.

Lipides

L’hyperlipidémie a été identifiée comme un effet associé à l’utilisation du bexarotène dans des

études cliniques. Les taux des lipides (triglycérides et cholestérol) seront dosés à jeun avant le

début du traitement par bexarotène ainsi qu’à intervalles hebdomadaires jusqu'à ce que la

réponse des lipides au bexarotène soit établie, ce qui se produit le plus souvent entre deux et

quatre semaines et, ensuite, à des intervalles d’au moins un mois. Le taux des triglycérides à jeun

doit être normal ou normalisé avant d’administrer le bexarotène. Il devrait être maintenu en

dessous de 4,52 mmol/l afin de réduire le risque de séquelles cliniques. Si le taux des

triglycérides à jeun est élevé ou augmente pendant le traitement, il est recommandé de

commencer un traitement antilipémique et, le cas échéant, de diminuer les doses de bexarotène

(de 300 mg/m

/jour de bexarotène à 200 mg/m

/jour, voire à 100 mg/m

/jour, en cas de

nécessité) ou d’arrêter le traitement. Les données provenant des études cliniques indiquent que

les concentrations plasmatiques de bexarotène n’ont pas été affectées par l’administration

concomitante d’atorvastatine. Toutefois, l’administration concomitante de gemfibrozil a entraîné

une importante augmentation de la concentration plasmatique de bexarotène et n’est pas

recommandée ; (voir rubrique 4.5). L’augmentation du cholestérol sérique sera traitée selon la

pratique médicale en vigueur.

Pancréatite

La pancréatite aiguë associée à l’augmentation des triglycérides sériques a été rapportée dans les

études cliniques. Les patients atteints de LCT et présentant des facteurs de risques de pancréatite

(antécédents d’épisodes de pancréatite, hyperlipidémie incontrôlée, une consommation excessive

d’alcool, diabète sucré incontrôlé, maladie des voies biliaires et traitement hyperlipémiant ou

associé à une toxicité pancréatique) ne seront traités avec le bexarotène, que si le bénéfice

potentiel apporté au patient dépasse les risques encourus.

Anomalies du bilan hépatique

Une élévation des transaminases au cours du traitement par bexarotène a été rapportée. D’après

les données d’études cliniques en cours, l’élévation observée s’est normalisée en un mois, après

une diminution de la dose ou un arrêt de la thérapie chez 80 % des patients. Le bilan hépatique

sera fait avant le début du traitement, toutes les semaines pendant le premier mois et ensuite

mensuellement. Le traitement par bexarotène sera temporairement interrompu ou arrêté si les

valeurs des SGPT/ALT, SGOT/AST ou de la bilirubine dépassent trois fois les valeurs normales

(3N).

Modifications de la fonction thyroïdienne (TFT)

Les modifications de la fonction thyroïdienne observées chez les patients sous bexarotène ;

étaient le plus souvent une diminution réversible des taux des hormones thyroïdiennes

(thyroxine T4) et en thyrotropine (TSH). Ces hormones doivent être dosées avant le début du

traitement, ensuite surveillées au moins mensuellement pendant le traitement et, par la suite, en

fonction de l’apparition de symptômes de l’hypothyroïdie. Les patients avec une hypothyroïdie

symptomatique due au bexarotène ont été traités avec des suppléments d’hormones

thyroïdiennes, ce qui a entraîné la résolution des symptômes.

Leucopénie

Lors d’études cliniques, une leucopénie associée à la thérapie par bexarotène a été rapportée.

Dans la plupart des cas, elle a été normalisée après la diminution de la dose ou l’arrêt du

traitement. La numération des globules blancs avec la formule leucocytaire sera effectuée avant

le début du traitement, chaque semaine pendant le premier mois et, par la suite, mensuellement.

Anémie

Lors d’études cliniques, une anémie associée à la thérapie par bexarotène a été rapportée. Le

taux de l’hémoglobine sera analysé, avant le début du traitement, ensuite chaque semaine

pendant le premier mois et, par la suite, mensuellement. La baisse de l’hémoglobine sera traitée

selon la pratique médicale en vigueur.

Troubles psychiatriques

Des cas de dépression, de dépression aggravée, d’anxiété et de changementde l’humeur ont été

rapportés chez des patients traités par des rétinoïdes systémiques, dont le bexarotène. Une

attention particulière est nécessaire chez les patients ayant des antécédents de dépression. Les

patients doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter des signes éventuels de

dépression et mettre en œuvre un traitement approprié si nécessaire. La sensibilisation de la

famille et des amis peut être utile pour détecter une détérioration éventuelle de la santé mentale.

Opacité du cristallin

Chez certains patients, et suite au traitement par bexarotène, une opacité cristallinienne non

détectée au préalable ou un changement de l’opacité préexistante du cristallin ont été constatés ;

ces lésions n’ont pas été associées à la durée du traitement ou à la dose administrée. Etant donné

la forte prévalence et l’augmentation naturelle du taux de formation d’une cataracte chez les

patients plus âgés, il n’y avait pas d’association apparente entre l’incidence de la formation

d’une opacité cristallinienne et l’administration du bexarotène chez ces patients inclus dans les

études cliniques. Toutefois, un effet indésirable du traitement à long terme par bexarotène sur la

formation d’une opacité cristallinienne n’est pas exclu chez l’homme. Tout patient traité par

bexarotène et ayant des troubles visuels doit avoir un examen ophtalmologique approprié.

Supplément en vitamine A

Étant donné la relation entre le bexarotène et la vitamine A, les patients devraient restreindre les

suppléments en vitamine A à  15 000 UI/jour pour éviter tout effet toxique cumulatif potentiel.

Patients atteints d’un diabète sucré

Le bexarotène doit être prudemment administré aux patients sous insuline, sous agents

améliorant la sécrétion de l’insuline (par exemple les sulfonylurées) ou sous sensibilisateurs à

l’insuline (par exemple les thiazolidinediones). D’après son mécanisme d’action connu, le

bexarotène peut potentialiser l’action de ces agents, ce qui entraîne une hypoglycémie. Aucun

cas d’hypoglycémie associé à l’utilisation du bexarotène sous forme de monothérapie n’a été

rapporté.

Photosensibilité

L’utilisation de certains rétinoïdes a été associée à la photosensibilité. Il est conseillé aux

patients de minimiser leur exposition au soleil et d’éviter les lampes à bronzer pendant le

traitement par bexarotène, les données in vitro indiquant que le bexarotène ne peut avoir un effet

photosensibilisant.

Contraceptifs oraux

Le bexarotène est un inducteur potentiel du métabolisme enzymatique et peut théoriquement

réduire l’efficacité des contraceptifs œstro-progestatifs. Si le traitement par bexarotène est

prescrit chez une femme en âge de procréer, une méthode de contraception non-hormonale doit

être ajoutée du fait que le bexarotène appartient à une classe thérapeutique dont le risque de

malformation est élevé chez l’homme.

Population pédiatrique

Targretin n’est pas recommandé chez les enfants (âgés de moins de 18 ans).

Targretin contient une petite quantité de sorbitol, les patients présentant des problèmes

héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent donc pas prendre ce médicament.

4.5 Interaction avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets d’autres substances sur le bexarotène

Aucune étude spécifique n’a été conduite pour évaluer les interactions médicamenteuses avec le

bexarotène. Etant donné le métabolisme oxydatif du bexarotène par le cytochrome P450 3A4

(CYP3A4), la coadministration d’autres substrats de CYP3A4 comme le kétoconazole,

l’itraconazole, les inhibiteurs de la protéase, la clarithromycine et l’érythromycine, peut

théoriquement augmenter les concentrations plasmatiques de bexarotène. En outre, la

coadministration des inducteurs de CYP3A4 comme la rifampicine, la phénytoïne, le

dexaméthasone ou le phénobarbital peut, en principe, diminuer les concentrations plasmatiques

de bexarotène.

On recommande la prudence en cas d’association à des substrats du CYP3A4 ayant un indice

thérapeutique étroit, tels que les immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) ainsi

qu’aux cytotoxiques métabolisés par le CYP3A4 tels que le cyclophosphamide, l’étoposide, le

finastéride, l’ifosfamide, le tamoxifène, les alcaloïdes de la pervenche.

Une analyse des concentrations plasmatiques de bexarotène chez les patients atteints de LCT a

démontré que l’administration concomitante de gemfibrozil provoquait d’importantes

augmentations de concentrations de bexarotène dans le plasma. Le mécanisme de cette

interaction est inconnu. Dans des conditions similaires, les concentrations de bexarotène n’ont

pas été affectées par l’administration concomitante d’atorvastatine ou de lévothyroxine.

L’administration concomitante du gemfibrozil et du bexarotène n’est pas recommandée.

Effets du bexarotène sur d’autres substances

Le bexarotène semble être l’inducteur du CYP3A4. L’administration répétée du bexarotène

pourrait entraîner une auto-induction de son propre métabolisme et, surtout à des doses

supérieures à 300 mg/m

/jour, et réduire les concentrations plasmatiques d’autres substances

métabolisées par le cytochrome P450 3A4, tel que le tamoxifène. Par exemple, le bexarotène

peut diminuer l’efficacité des contraceptifs oraux (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Le bexarotène peut potentialiser l’action de l’insuline, des agents stimulant la sécrétion

d’insuline (par exemple les sulfonylurées) ou des agents améliorant la sensibilité à l’insuline (par

exemple les thiazolidinediones) et entraîner une hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Interactions de tests de laboratoire

Les taux de CA125 peuvent être augmentés pendant le traitement par bexarotène chez les

patientes ayant un cancer ovarien.

Interactions alimentaires

Dans tous les essais cliniques, on a demandé aux patients de prendre les capsules molles de

Targretin pendant ou immédiatement après un repas. Dans une étude clinique, les valeurs

plasmatiques (AUC et C

max

) de bexarotène étaient nettement supérieures après l’administration

d’un repas riche en graisses que celles relevées après l’administration d’une solution de glucose.

Les données sur la sécurité et l’efficacité, provenant des essais cliniques, ont été obtenues à

partir de l’administration du médicament avec un il est recommandé d’administrer les capsules

molles de Targretin avec la nourriture.

Etant donné le métabolisme oxydatif du bexarotène par le cytochrome P450 3A4, le jus de

pamplemousse peut théoriquement augmenter les concentrations plasmatiques de bexarotène.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du bexarotène chez

la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la

reproduction. La comparaison de l’exposition animale et humaine au bexarotène, n’a pas permis

de calculer une marge de sécurité quant à la tératogénicité humaine (voir rubrique 5.3). Le

bexarotène est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Si ce médicament est utilisé par accident au cours de la grossesse ou si la patiente devient

enceinte pendant qu’elle suit ce traitement, elle devra être informée du danger potentiel que peut

encourir le fœtus.

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des moyens de contraception efficaces pendant le

traitement par bexarotène. Le dosage de ß-HCG plasmatiques doit être négatif au cours de la

semaine qui précède le début du traitement par bexarotène. Une contraception efficace sera

utilisée dès le dosage de ß-HCG plasmatiques, pendant le traitement et pendant au moins un

mois après l’arrêt de celui-ci. Lorsque la contraception est nécessaire, il est recommandé

d’utiliser simultanément deux méthodes fiables de contraception. Le bexarotène peut induire les

enzymes métaboliques et, de ce fait, réduire, en théorie, l’efficacité des contraceptifs œstro-

progestatifs (voir rubrique 4.5). Donc, si un traitement par bexarotène est envisagé chez une

femme en âge de procréer, une méthode fiable de contraception, non hormonale, est également

recommandée. Les patients de sexe masculin dont les partenaires sexuelles sont enceintes,

pourraient l’être ou pourraient le devenir, utiliseront des préservatifs lors des rapports sexuels

pendant le traitement et pendant au moins un mois après la dernière dose de bexarotène.

Allaitement

On ne sait pas si le bexarotène est excrété dans le lait maternel. Le bexarotène ne doit pas être

prescrit aux mères allaitant leurs enfants.

Fertilité

Il n’y a pas de données humaines sur l’effet du bexarotène sur la fertilité. Certains effets ont été

documentés chez des chiens mâles (voir rubrique 5.3). Des effets sur la fertilité ne peuvent être

exclus.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Toutefois, des cas d’étourdissements et de problèmes de vision chez les patients sous Targretin

ont été rapportés. Les patients ayant des étourdissements ou des problèmes de vision pendant la

thérapie ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité du bexarotène a été évaluée lors d’études cliniques sur 193 patients atteints de LCT

qui avaient reçu du bexarotène pendant 118 semaines et sur 420 patients atteints d’un cancer

non-LCT dans d’autres études.

Chez 109 patients atteints de LCT, traités avec la dose initiale recommandée de 300 mg/m

/jour,

les effets indésirables les plus souvent rapportés étaient l’hyperlipémie [(principalement une

augmentation des triglycérides) 74 %)], l’hypothyroïdie (29 %), l’hypercholestérolémie (28 %),

les céphalées (27 %), la leucopénie (20 %), le prurit (20 %), l’asthénie (19 %), les éruptions

cutanées (16 %), la dermatite exfoliative (15 %) et les douleurs (12 %).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, associés au médicament, ont été rapportés pendant les études

cliniques sur des patients atteints de LCT (N=109), traités avec la dose initiale recommandée de

300 mg/m

/jour. La fréquence des effets indésirables est classée comme étant très fréquente

(>1/10), fréquente (>1/100, <1/10), peu fréquente (>1/1000, <1/100), rare (>1/10 000, <1/1000)

et très rare (<1/10 000).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un

ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 Effets indésirables rapportéschez les patients des essais cliniques

Classe de

systèmes

d’organes

(terminologie

MedDRA

)

Très fréquent Fréquent Peu fréquent

Affections

hématologique

s et du système

lymphatique

Leucopénie

Réaction ressemblant au

lymphome

Lymphadénopathie

Anémie hypochrome

1,2,3

Dyscrasie sanguine

Purpura

Trouble de la coagulation

Augmentation du temps

de coagulation

2,3

Anémie

Thrombocytopénie

Thrombocythémie

Éosinophilie

Leucocytose

Lymphocytose

Affections

endocrinienne

Hypothyroïdie Trouble thyroïdien Hyperthyroïdie

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition

Hyperlipémie

Hypercholestérolé

mie

Prise de poids

Augmentation de la SGOT

Augmentation de la SGPT

Augmentation de la

déshydrogénase lactique

Augmentation de la

créatinine

Hypoprotéinémie

Goutte

Bilirubinémie

1,3

Augmentation de

l’urémie

Diminution des

lipoprotéines à haute

densité (LDH)

Affections du

système

nerveux

Étourdissements

Hypoesthésie

Insomnie

Ataxie

Neuropathie

Vertiges

Hyperesthésie

Dépression

1,2,3

Agitation

Affections

oculaires

Sécheresse oculaire

Troubles oculaires

Cataracte spécifiée

1,2,3

Amblyopie

Troubles du champ visuel

Lésion de la cornée

Vision anormale

1,2,3

Blépharite

Conjunctivite

Affections de

l’oreille et du

labyrinthe

Surdité Troubles auditifs

Affections

cardiaques

Tachycardie

Affections

vasculaires

Œdème périphérique

Hémorragie

Hypertension

Œdème

Vasodilatation

1,2,3

Classe de

systèmes

d’organes

(terminologie

MedDRA

)

Très fréquent Fréquent Peu fréquent

Varices

Affections

gastro-

intestinales

Vomissements

Diarrhée

1,3

Nausées

Anorexie

Anomalie du bilan

hépatique

Chéilite

Sècheresse buccale

2,3

Constipation

Météorisme

Pancréatite

1,3

Insuffisance hépatique

Troubles gastro-

intestinaux

Affections de

la peau et du

tissu sous-

cutané

Dermatite

exfoliative Prurit

Éruption cutanée

Ulcères cutanés

Alopécie

Hypertrophie cutanée

Nodules cutanés

Acné

Sueurs

Sécheresse cutanée

2,3

Troubles cutanés

Drainage séreux

Herpès

Éruption cutanée

pustuleuse

Décoloration cutanée

Affections du cuir

chevelu

Affections des ongles

1,3

Affections

musculo-

squelettiques

et systémiques

Douleur osseuse

Arthralgie

Myalgie

Myasthénie

Affections du

rein et des

voies urinaires

Albuminurie

1,3

Anomalie des fonctions

rénales

Troubles

généraux et

anomalies au

site

d’administratio

Douleurs

Céphalées

Asthénie

Réaction allergique

Infection

Frissons

Douleurs abdominales

Modifications hormonales

Néoplasme

Fièvre

1,2,3

Cellulite

Infection parasitaire

Trouble des muqueuses

Douleur dorsale

1,2,3

Anomalies biologiques

1 : effets indésirables observés avec une fréquence accrue quand le bexarotène était

administré à une dose >300 mg/m

/jour.

2 : effets indésirables observés avec une fréquence accrue quand le bexarotène était

administré à une dose de 300 mg/m

/jour chez des patients souffrant d’un cancer non-

LTC.

3 : effets indésirables observés avec une fréquence accrue quand le bexarotène était

administré à une dose de >300 mg/m

/jour (par rapport à l’administration à des patients

avec LTC, à raison de 300 mg/m

/jour) chez des patients souffrant d’un cancer non-LTC.

Autres effets indésirables observés quand le produit est utilisé en dehors des doses et des

indications recommandées (à savoir, utilisé dans le LCT à une dose initiale

> 300 mg/m

/jour ou pour des indications relatives au cancer non-LCT) :

1010

Réactions indésirables nouvellement observées

Ecchymoses, pétéchie, anomalie des globules blancs, diminution de la thromboplastine,

anomalie érythrocytaire, déshydratation, augmentation de l’hormone gonadotrope lutéinisante,

perte de poids, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la créatinine-

phosphokinase, augmentation de la lipase, hypercalcémie, céphalées, névrite périphérique,

paresthésie, hypertonie, confusion, anxiété, labilité émotionnelle, somnolence, baisse de la

libido, nervosité, cécité nocturne, nystagmus, troubles de la sécrétion des larmes, acouphène,

perversion du goût, douleurs thoraciques, arythmie, troubles vasculaires périphériques, œdème

généralisé, hémoptysie, dyspnée, toux accrue, sinusite, pharyngite, dysphagie, ulcère buccal,

candidose orale, stomatite, dyspepsie, soif, selles anormales, éructation, éruption vésico-

bulleuse, éruption maculo-papuleuse, crampes dans les jambes, hématurie, syndrome grippal,

douleurs pelviennes et changement des odeurs corporelles.

Des observations uniques des effets suivants ont été également été rapportées : dépression

médullaire, diminution de la prothrombine, diminution de l’hormone gonadotrope lutéinisante,

augmentation de l’amylase, hyponatrémie, hypokaliémie, hyperuricémie, hypocholestérolémie,

hypolipémie, hypomagnésémie, démarche anormale, stupeur, paresthésie péribuccale, troubles

de la pensée, douleur oculaire, hypovolémie, hématome sous-dural, insuffisance cardiaque

congestive, palpitations, épistaxis, anomalie vasculaire, trouble vasculaire, pâleur, pneumonie,

troubles de la respiration, trouble pulmonaire, trouble pleural, cholécystite, lésions hépatiques,

ictère, ictère cholestatique, méléna, vomissements, laryngisme, ténesme, rhinite, augmentation

de l’appétit, gingivite, zona, psoriasis, furonculose, dermatite de contact, séborrhée, dermatite

lichénoïde, arthrite, trouble des articulations, rétention des urines, insuffisance urinaire, polyurie,

nycturie, impotence, anomalie des urines, distension mammaire, carcinome, réaction de

photosensibilité, œdème du visage, malaise, infection virale, distension abdominale.

La majorité des effets indésirables ont été observés plus fréquemment avec des doses supérieures

à 300 mg/m

/jour. Généralement, ces effets disparaissent sans laisser de séquelles en réduisant la

dose ou en arrêtant le médicament. Toutefois, sur un total de 810 patients, y compris ceux sans

malignité traités par bexarotène, trois effets indésirables graves avec issue fatale ont été observés

(pancréatite aiguë, hématome sous-dural et insuffisance hépatique). Seule l’insuffisance

hépatique, jugée non liée au bexarotène, est survenue chez un patient atteint de LCT.

L’hypothyroïdie apparaît généralement 4 à 8 semaines après le début du traitement. Elle peut

être asymptomatique et répond au traitement par thyroxine ; elle disparaît après l’arrêt du

médicament.

Le bexarotène a un profil d’effets indésirables différent de celui rapporté avec les autres

rétinoïdes oraux, non-RXR (rétinoïde-X-récepteur) sélectifs. Grâce à son activité principalement

sélective pour le RXR, le bexarotène est moins susceptible de provoquer des toxicités muco-

cutanées, des affections des ongles et du cuir chevelu, de l’arthralgie et de la myalgie, effets

fréquemment rapportés avec les agents de liaison récepteurs de l’acide rétinoïque (RAR).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante.

Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les

professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de

déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun surdosage avec Targretin n’a été rapporté. Tout surdosage sera traité avec les soins

appropriés correspondant aux signes et symptômes présents chez le patient.

1111

Des doses allant jusqu’à 1000 mg/m

/jour de bexarotène ont été administrées dans des études

cliniques sans effets toxiques aigus. Des doses uniques de 1500 mg/kg (9000 mg/m

) et de

720 mg/kg (14 400 mg/m

) ont été tolérées sans toxicité significative chez le rat et le chien.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques - code ATC : L01XF03

Mécanisme d’action

Le bexarotène est un composé synthétique qui exerce son action biologique par une liaison

sélective et une activation de trois RXR : , , et . Une fois activés, ces récepteurs fonctionnent

comme facteurs de transcription qui régulent les processus tels que la différentiation et la

prolifération cellulaires, l’apoptose et la sensibilisation à l’insuline. La capacité des RXR à

former des hétérodimères avec divers récepteurs, qui sont importants pour la fonction cellulaire

et en physiologie, indique que les activités biologiques du bexarotène sont plus variées que

celles des composés qui activent les récepteurs de l’acide rétinoïque (RAR).

In vitro, le bexarotène inhibe la croissance des lignées de cellules tumorales d’origine

hématopoïétique et épithéliale. In vivo, le bexarotène cause une régression tumorale dans

certains modèles animaux et empêche l’induction tumorale dans d’autres. Cependant, le

mécanisme exact de l’action du bexarotène dans le traitement des lymphomes cutanés T (LCT)

n’est pas connu.

Résultats cliniques

Le bexarotène a été évalué dans des essais cliniques chez 193 patients atteints de LCT :

93 d’entre eux étaient au stade avancé réfractaire à au moins une thérapie systémique antérieure.

Parmi les 61 patients traités initialement par 300 mg/m

/jour, le taux général de réponse, d’après

une évaluation globale du médecin, était de 51 % (31/61) avec un taux de réponse clinique

complète de 3 %. Les réponses ont également été déterminées par un score composé de cinq

signes cliniques (surface des lésions cibles, érythème, infiltration des plaques, desquamation, et

hypo-/hyperpigmentation) ce score tenait également compte de toutes les manifestations extra-

cutanées de LCT. Le taux de réponse globale, d’après cette évaluation composite, était de 31 %

(19/61) avec un taux réponse clinique complète de 7 % (4/61).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Absorption / proportionnalité de la dose : la pharmacocinétique était linéaire jusqu’à une dose

de 650 mg/m

. Les valeurs de la demi-vie d’élimination finale étaient généralement comprises

entre une et trois heures. Après une administration répétée de doses de  230 mg/m

/jour, chez

certains patients la C

max

et l’ASC étaient inférieures aux valeurs obtenues après administration

des doses uniques. Aucune accumulation prolongée n’a été observée. Avec la dose initiale

recommandée (300 mg/m

/jour), les paramètres pharmacocinétiques obtenus après

administration des doses uniques et des doses répétées de bexarotène étaient similaires.

Distribution

Liaison aux protéines / distribution : le bexarotène est fortement lié (>99 %) aux protéines

plasmatiques. La distribution du bexarotène dans les organes ou les tissus n’a pas été évaluée.

1212

Biotransformation

Métabolisme : parmi les métabolites plasmatiques du bexarotène, on note le 6- et 7-hydroxy-

bexarotène et le 6- et 7-oxo-bexarotène. Des études in vitro semblent indiquer que la

glucuroconjugaison est la voie métabolique principale et que le cytochrome P450 3A4 est le

principal isozyme cytochrome P450 responsable de la formation des métabolites oxydatifs. La

liaison in vitro, le profil d’activation du récepteur rétinoïde pour les métabolites et les quantités

relatives de métabolites individuels dans le plasma indiquent que les métabolites ont peu

d’impact sur le profil pharmacologique de l’activation du récepteur des rétinoïdes par le

bexarotène.

Élimination

Excrétion : le bexarotène et ses métabolites ne sont pas excrétés dans l’urine en quantités

appréciables. La clairance rénale du bexarotène est inférieure à 1 ml/minute. L’excrétion rénale

n’est pas une voie significative d’élimination du bexarotène.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Age : sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population des données de 232 patients âgés

≥ 65 ans et de 343 patients âgés < 65 ans, l’âge n’a pas d’effet statistiquement significatif sur la

pharmacocinétique du bexarotène.

Poids corporel et sexe : sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population des données

de 614 patients avec un poids compris entre 26 et 145 kg, la clairance apparente du bexarotène

augmente avec l’augmentation du poids corporel. Le sexe n’a pas d’effet statistiquement

significatif sur la pharmacocinétique du bexarotène.

Origine ethnique : sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population des données de

540 patients Caucasiens et de 44 patients Noirs, la pharmacocinétique du bexarotène est

similaire chez les Noirs et chez les Caucasiens. Les données sont insuffisantes pour évaluer les

différences potentielles de la pharmacocinétique du bexarotène pour d’autres origines ethniques.

5.3 Données de sécurité préclinique

Le bexarotène n’est pas génotoxique. Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée. Les

études sur la fertilité n’ont pas été conduites ; toutefois, chez les chiens mâles sexuellement

immatures, l’aspermatogenèse réversible (étude de 28 jours) et la dégénérescence testiculaire

(étude de 91 jours) ont été constatées. Lorsque le bexarotène a été administré pendant six mois à

des chiens sexuellement mâtures, aucun effet testiculaire n’a été noté. Des effets sur la fertilité

ne peuvent être exclus. Le bexarotène comme la plupart des autres rétinoïdes, a une activité

tératogène et embryotoxique chez les espèces animales testées, à des expositions systémiques

qui sont atteintes cliniquement chez l’homme. Des cataractes irréversibles de la partie

postérieure du cristallin se sont développées chez des rats et des chiens traités avec le

bexarotène, à des expositions systémiques qui sont atteintes cliniquement chez l’homme.

L’étiologie de ce phénomène est inconnue. Un effet indésirable du traitement à long terme avec

le bexarotène sur la formation de la cataracte chez l’homme n’a pas été exclu.

1313

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule :

macrogol

polysorbate

povidone

hydroxyanisole butylé

Revêtement de la capsule :

gélatine

mélange spécial glycérine - sorbitol (glycérine, sorbitol, anhydrides de sorbitol (1,4-sorbitan),

mannitol et eau)

dioxyde de titane (E171)

encre d’imprimerie (alcool dénaturé à 35° (éthanol et acétate d’éthyle), propylène glycol

(E1520), oxyde de fer noir (E172), acétylphtalate de polyvinyle, eau purifiée, isopropanol,

macrogol 400, hydroxyde d’ammonium à 28 %)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30

Conserver le flacon soigneusement fermé.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacons en polyéthylène à haute densité avec fermeture inviolable, contenant 100 capsules

molles.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en

vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Eisai GmbH

Edmund-Rumpler-Straße 3

60549 Frankfurt am Main

Allemagne

e-mail : medinfo_de@eisai.net

1414

8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU//1/01/178/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 29 mars 2001

Date du dernier renouvellement de l’autorisation : 24 avril 2006

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

1515

ANNEXE II

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION

DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION

SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

1616

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots

Eisai GmbH

Edmund-Rumpler-Straße 3

60549 Frankfurt am Main

Allemagne

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des

Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE

SUR LE MARCHÉ

 Rapports périodiques actualisés de sécurité

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra des rapports périodiques actualisés

de sécurité pour ce produit conformément aux exigences définies dans la liste des dates de

référence de l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive

2001/83/CE et publiée sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

 Plan de gestion des risques (PGR)

Sans objet.

1717

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

1818

A. ÉTIQUETAGE

1919

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE

CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DEVANT FIGURER SUR LA BOÎTE EXTÉRIEURE ET SUR L’ÉTIQUETTE

DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Capsules molles de Targretin 75 mg

Bexarotène

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Une capsule contient 75 mg de bexarotène.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du sorbitol. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

100 capsules molles

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale

A avaler en entier

Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT

ÊTRE CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

2020

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 30

Maintenir le flacon bien fermé.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS

NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS,

S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Eisai GmbH

Edmund-Rumpler-Straße 3

60549 Frankfurt am Main

Allemagne

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LR MARCHÉ

EU/1/01/178/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Targretin 75 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

2121

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC:

SN:

NN:

2222

B. NOTICE

2323

Notice : Information de l’utilisateur

TARGRETIN 75 mg, capsules molles

Bexarotène

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient

des informations importantes pour vous.

Gardez cett

e notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il

pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre

pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette

notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu’est-ce que Targretin et dans quel cas est-il utilisé

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Targretin

3. Comment prendre Targretin

4. Quels sont les effets indésirables éventuels?

5. Comment conserver Targretin

6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Targretin et dans quel cas est-il utilisé

La substance active du Targretin, bexarotène, appartient au groupe de médicaments connus

comme rétinoïdes qui sont apparentés à la vitamine A.

Les capsules molles de Targretin sont utilisées par des patients au stade avancé d’un lymphome

cutané T qui n’a pas répondu à au moins un traitement général. Le lymphome cutané T est une

situation où certains lymphocytes du système lymphatique du corps, appelés lymphocytes T,

deviennent cancéreux et affectent la peau.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Targretin

Ne prenez jamais Targretin :

- si vous êtes allergique au bexarotène ou à l’un des autres composants contenu dans ce

médicament mentionnés dans la rubrique 6.

- si vous êtes enceinte ou que vous allaitez votre enfant, si vous risquez de devenir enceinte

et si vous n’utilisez pas de méthodes de contraception efficace.

- si vous avez des antécédents de pancréatite, d’augmentations incontrôlées en lipides dans

le sang (cholestérol ou triglycérides élevés), d’hypervitaminose A, d’une maladie

thyroïdienne incontrôlée, d’une insuffisance hépatique ou d’une infection systémique

active.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Targretin

- si vous êtes allergique aux rétinoïdes (semblables à la vitamine A), vous souffrez d’une

maladie du foie, vous avez trop de lipides dans le sang ou vous prenez des médicaments

qui peuvent augmenter le taux des lipides dans le sang, vous avez un diabète sucré

2424

incontrôlé, une maladie de la vésicule biliaire ou des voies biliaires ou si vous consommez

trop d’alcool.

- si vous avez déjà eu des problèmes psychiatriques notamment une dépression, des

tendances agressives ou des changements de l’humeur. En effet, la prise de Targretin peut

avoir des effets sur votre humeur.

Le cas échéant, vous devrez faire une analyse de sang à jeun pour déterminer le taux de lipides

dans votre sang, avant de commencer la thérapie ; plus tard, cette analyse se fera à intervalles

hebdomadaires et ensuite mensuellement pendant que vous prenez ce médicament.

D’autres analyses de sang visant à évaluer vos fonctions hépatiques et thyroïdiennes et à

connaître vos numérations érythrocytaires et leucocytaires devront être réalisées avant de

commencer la thérapie et tout au long de la thérapie.

Des examens périodiques des yeux peuvent être nécessaires si vous avez des problèmes

oculaires pendant que vous prenez ce médicament.

Minimisez l’exposition à la lumière solaire dans la mesure du possible et n’utilisez pas des

lampes à bronzer.

Ne prenez pas plus de 15.000 unités internationales de suppléments en vitamine A par jour

pendant le traitement.

Troubles psychiatriquesVous pourriez ne pas remarquer certains changements de votre humeur

et de votre comportement. Il est donc très important que vous préveniez vos amis et votre famille

que ce médicament pourrait avoir des effets sur votre humeur et votre comportement. Ils

pourraient remarquer ces changements et vous aider à identifier des éventuels problèmes, dont

vous devrez parler à votre médecin.

Enfants et adolescents

Les capsules molles de Targretin ne doivent pas être utilisées chez les enfants ou les adolescents.

Autres médicaments et Targretin

Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre

médicament, tel que

 le kétoconazole et l’itraconazole (utilisés contre les infections fongiques),

 l’érythromycine, la clarithromycine et la rifampicine (utilisées contre les infections

bactériennes),

 la phénytoïne et le phénobarbital (utilisés contre les crises d’épilepsie),

 le gemfibrozil (utilisé pour réduire les taux élevés des triglycérides et du cholestérol dans

le sang),

 des suppléments de vitamine A, des inhibiteurs de protéase (utilisés contre les infections

virales),

 tamoxifène (utilisé dans le traitement de certaines formes de cancer),

 le dexaméthasone (utilisé dans des conditions inflammatoires),

 l’insuline, des agents stimulant la sécrétion d’insuline ou améliorant la sensibilité à

l’insuline (utilisés dans le traitement du diabète sucré).

Ce fait est important car l’utilisation de plus d’un médicament simultanément peut renforcer ou

atténuer l’effet des médicaments.

Targretin avec des aliments et boissons

Targretin doit être pris avec la nourriture (voir rubrique 3). Si vous prenez des pamplemousses

ou du jus de pamplemousse, veuillez consulter votre médecin car ceux-ci peuvent modifier la

réponse à la thérapie par Targretin.

2525

Grossesse et allaitement

Targretin peut être nocif pour un fœtus en développement. N’UTILISEZ PAS Targretin si vous

êtes enceinte ou si vous allaitez votre bébé. Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous

pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de

prendre ce médicament.

Si vous êtes en période d’activité génitale, vous devez faire un test de grossesse une semaine

avant de commencer la thérapie, pour confirmer que vous n’êtes pas enceinte. Vous devez

utiliser des méthodes de contraception efficace en permanence, à partir du mois qui précède le

début de la thérapie, tout au long de celle-ci et encore pendant un mois après avoir arrêté

Targretin. Il est recommandé d’utiliser en même temps deux méthodes fiables de contraception.

Si vous prenez des contraceptifs hormonaux (par exemple, des pilules contraceptives), vous

devez en parler à votre médecin.

Si vous êtes de sexe masculin et que votre partenaire est enceinte ou peut le devenir, vous devez

utiliser des préservatifs lors de vos rapports sexuels pendant la durée du traitement avec le

bexarotène et au moins pendant un mois après la dernière dose.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les effets de Targretin sur l’aptitude à conduire une voiture ou à utiliser une machine ne sont pas

connus. Si vous avez des étourdissements ou des problèmes de vision pendant la thérapie, ne

conduisez pas de véhicule et n’utilisez pas de machine.

Targretin contient du sorbitol et de l’hydroxyanisole butylé

Targretin contient une petite quantité de sorbitol (un type de sucre). Si vous avez une intolérance

à certains sucres, parlez-en à votre médecin avant de prendre ce médicament.

L’hydroxyanisole butylé, peut causer une irritation des muqueuses. Les capsules molles doivent

être avalées et non croquées.

3. Comment prendre Targretin

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions de votre

médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Votre médecin vous prescrira la dose appropriée à votre cas.

La dose recommandée est généralement de 4 à 10 capsules molles à prendre une fois par jour.

Prenez le nombre prescrit de capsules molles chaque jour à la même heure, avec un repas. Les

capsules molles peuvent être prises immédiatement avant, pendant ou immédiatement après un

repas, selon la préférence. Elles seront avalées entières et ne seront pas croquées.

Durée du traitement

Bien que certains patients éprouvent une amélioration au cours des premières semaines du

traitement, la plupart des patients ont besoin de plusieurs mois de traitement voire davantage,

avant d’en bénéficier.

Si vous avez pris plus de Targretin que vous n’auriez dû

Si vous avez pris plus que la dose prescrite de Targretin, contactez votre médecin.

2626

Si vous oubliez de prendre votre Targretin

Si vous oubliez de prendre une dose, prenez votre dose quotidienne avec votre repas suivant, le

même jour, prenez ensuite votre dose normale, comme d’habitude, le jour suivant. Ne prenez pas

de dose double en un jour pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre le jour avant.

Si vous arrêtez de prendre Targretin

Votre médecin déterminera pendant combien de temps vous devez prendre Targretin et à quel

moment vous pouvez arrêter de le prendre. N’arrêtez pas votre traitement jusqu’à ce que votre

médecin vous le dise.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus

d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez votre médecin le plus rapidement possible si vous ressentez une aggravation de votre

état pendant que vous êtes sous Targretin. Il est parfois nécessaire d’adapter la dose ou

d’interrompre le traitement. Votre médecin vous informera de la démarche à suivre.

Les effets secondaires suivants ont été rapportés chez des patients avec un lymphome cutané T

qui ont été traités avec la dose initiale recommandée de Targretin.

Très fréquents (pouvant survenir chez plus d’un patient sur 10 traités) :

Taux bas de globules blancs.

Baisse du taux en hormones thyroïdes.

Augmentation des graisses dans le sang (triglycérides et cholestérol).

Réactions cutanées (démangeaisons, rougeur, irritation, desquamation de la peau).

Maux de tête, fatigue, douleurs.

Fréquents (pouvant survenir chez jusqu’à un patient sur 10 traités) :

Taux bas des globules rouges, augmentation de taille des ganglions lymphatiques, aggravation

du lymphome.

Troubles thyroïdiens.

Augmentation des enzymes hépatiques, troubles des fonctions rénales, faible taux de protéines

sanguines, perte de poids.

Insomnie, étourdissements, diminution des sensations cutanées.

Sécheresse des yeux, surdité, sensations anormales dans les yeux, y compris irritation et

lourdeur.

Gonflements des jambes et des bras.

Nausées, diarrhée, sécheresse de la bouche et des lèvres, perte d’appétit, constipation, excès de

gaz, tests anormaux de la fonction hépatique, vomissements.

Peau sèche, chute de cheveux, plaies de la peau, acné, épaississement de la peau, nodules

cutanés, augmentation de la transpiration.

Douleurs articulaires, douleurs osseuses, douleurs musculaires.

Frissons, douleurs abdominales, réaction allergique, infection.

Peu fréquents (pouvant survenir chez jusqu’à un patient sur 100 traités) :

Désordres sanguins, nombre augmenté des cellules sanguines (éosinophilie, leucocytose,

lymphocytose), purpura, augmentation et diminution du nombre des plaquettes du sang.

Thyroïde hyper-active.

2727

Augmentation de la bilirubine dans le sang, perturbation des fonctions rénales, goutte,

diminution du cholestérol HDL dans le sang.

Agitation, manque d’équilibre, dépression, augmentation des sensations cutanées au toucher,

sensations anormales des nerfs, étourdissements.

Vision anormale, vision trouble, inflammation des paupières, cataracte, maladies de l’œil,

troubles de l’oreille, perturbation de vision.

Gonflement des jambes, saignements, hypertension, battements cardiaques rapides, problèmes

de la circulation veineuse, dilatation des vaisseaux sanguins.

Troubles gastro-intestinaux, insuffisance hépatique, inflammation du pancréas.

Modifications capillaires et des ongles, herpès, éruption pustuleuse, écoulement, décoloration de

la peau.

Faiblesse musculaire.

Protéines dans les urines, anomalie des fonctions rénales.

Douleurs du dos, infection de la peau, fièvre, infection parasitaire, anomalie des tests de

laboratoire, trouble des muqueuses, tumeur.

Quelques effets secondaires rares et mortels comprennent l’inflammation aiguë du pancréas, les

saignements dans la tête et l’insuffisance hépatique.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre

pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette

notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système

national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez

à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Targretin

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette. La date de

péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 C. Maintenez le flacon bien fermé.

Ne jetez aucun médicament au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre

pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à

protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Targretin

Chaque capsule de Targretin contient 75 mg de la substance active bexarotène.

Les capsules contiennent aussi les autres constituants macrogol, polysorbate, povidone et

hydroxyanisole butylé.

Le revêtement de la capsule se compose de gélatine, d’un mélange spécial de glycérine et de

sorbitol (glycérine, sorbitol, anhydrides de sorbitol (1,4-sorbitan) mannitol et eau), de dioxyde

de titane (E171) et d’une encre d’imprimerie (alcool dénaturé à 35° (éthanol et acétate d’éthyle),

propylène glycol (E1520), oxyde de fer noir (E172), acétylphtalate de polyvinyle, eau purifiée,

isopropanol, macrogol 400, hydroxyde d’ammonium à 28 %).

2828

Qu’est ce que Targretin et contenu de l’emballage extérieur

Targretin est disponible sous forme de capsules molles à prendre par voie orale présentées dans

un flacon en plastique blanc contenant 100 capsules molles.

Titulaire de L’Autorisation de mise sur le marché

Eisai GmbH

Edmund-Rumpler-Straße 3

60549 Frankfurt am Main

Allemagnee-mail : medinfo_de@eisai.net

Fabricant

Eisai GmbH

Edmund-Rumpler-Straße 3

60549 Frankfurt am Main

Allemagne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact

avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique

elgien

Eisai SA/NV

Tél/Tel: +32 (0)800 158 58

Lietuva

Ewopharma AG atstovybė

Tel: +370 5 2430444

България

Ewopharma AG

Teл.: +359 2 962 12 00

Luxembourg/Luxemburg

Eisai SA/NV

Tél/Tel: +32 (0)800 158 58

(Belgique/Belgien)

Česká republika

Eisai GesmbH organizačni složka

Tel: + 420 242 485 839

Magyarország

Ewopharma Hungary Ltd.

Tel: +36 1 200 46 50

Danmark

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Malta

Cherubino LTD

Tel: +356 21343270

Deutschland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

Nederland

Eisai B.V.

Tel: + 31 (0) 900 575 3340

Eesti

Ewopharma AG Eesti filiaal

Tel: +372 6015540

Norge

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Ελλάδα

Arriani Pharmaceutical S.A.

Τηλ: + 30 210 668 3000

Österreich

Eisai GesmbH

Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0

2929

España

Eisai Farmacéutica, S.A.

Tel: + (34) 91 455 94 55

Polska

Ewopharma AG Sp. z o.o.

Tel: +48 (22) 620 11 71

France

Eisai SAS

Tél: + (33) 1 47 67 00 05

Portugal

Eisai Farmacêtica, Unipessoal Lda

Tel: + 351 214 875 540

Hrvatska

Ewopharma d.o.o

Tel: +385 (0) 1 6646 563

România

Ewopharma AG

Tel: +40 21 260 13 44

Ireland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Germany)

ovenija

Ewopharma d.o.o.

Tel: +386 590 848 40

Ísland

Eisai AB

Sími: + 46 (0)8 501 01 600

(Svíþjóð)

Slovenská republika

Eisai GesmbH organizačni složka

Tel.: + 420 242 485 839

(Česká republika)

Italia

Eisai S.r.l.

Tel: + 39 02 5181401

Suomi/F

inland

Eisai AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

(Ruotsi)

Κύπρος

Arriani Pharmaceuticals S.A.

Τηλ: + 30 210 668 3000

(Ελλάδα)

Sver

ige

Eisai AB

Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

Latvija

Ewopharma AG Pārstāvniecība

Tel: +371 67450497

United Kingdom

(Northern Ire

land)

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Germany)

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.