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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
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1. DENOMINATION DU MÉDICAMENT
Mysildecard 20 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de sildénafil (sous forme de citrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé, rond, biconvexe, de couleur blanche (d’environ 6,5 mm de diamètre), avec
l’inscription M sur une face du comprimé et SL au-dessus du nombre 20 sur l’autre face.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Adultes
Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire chez les patients adultes en classe fonctionnelle II et
III selon la classification de l'OMS, afin d'améliorer la capacité d'effort. L'efficacité a été démontrée
dans l'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique et dans l'hypertension artérielle pulmonaire
associée à une maladie du tissu conjonctif.
Population pédiatrique
Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire chez les enfants et adolescents âgés de 1 an à
17 ans. L’efficacité en termes d’amélioration de la capacité d’effort ou de l’hémodynamique
pulmonaire a été montrée dans l’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique et dans
l’hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être uniquement initié et contrôlé par un médecin expérimenté dans la prise en
charge de l’hypertension artérielle pulmonaire. En cas de détérioration de l'état clinique malgré le
traitement par Mysildecard, des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées.
Posologie
Adultes
La dose recommandée est de 20 mg trois fois par jour. Les médecins doivent prévenir les patients
qu’en cas d’oubli d’une prise du traitement, ils devront prendre dès que possible la dose oubliée et
continuer ensuite selon la posologie prescrite. Les patients ne doivent pas prendre une dose double
pour compenser celle oubliée.
Population pédiatrique (de 1 an à 17 ans)
Chez les enfants et adolescents âgés de 1 an à 17 ans, la dose recommandée chez les patients pesant
≤ 20 kg est de 10 mg trois fois par jour et chez les patients pesant > 20 kg de 20 mg trois fois par jour.
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Les doses utilisées en pédiatrie dans le traitement de l’HTAP ne doivent pas dépasser celles
recommandées ci-dessus (voir également rubriques 4.4 et 5.1). Les comprimés à 20 mg ne doivent pas
être utilisés chez les patients plus jeunes chez qui la posologie préconisée est de 10 mg 3 fois par jour.
D'autres formes pharmaceutiques sont disponibles pour l'administration chez les patients de poids
corporel ≤ 20 kg ou les patients plus jeunes qui ne peuvent pas avaler des comprimés.
Traitements concomitants
D’une façon générale, toute adaptation de la posologie ne sera envisagée qu’après avoir évalué le
rapport bénéfice/risque de l'association médicamenteuse. Une diminution de la posologie à 20 mg
deux fois par jour doit être envisagée lorsque le sildénafil est administré en association à un traitement
par des inhibiteurs du CYP3A4 tels que l’érythromycine ou le saquinavir. Une diminution de la
posologie à 20 mg une fois par jour est recommandée en cas d’administration concomitante avec des
inhibiteurs plus puissants du CYP3A4 tels que la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone.
Pour une utilisation du sildénafil avec les inhibiteurs du CYP3A4 les plus puissants voir rubrique 4.3.
Une adaptation de la dose de sildénafil peut être nécessaire en cas d’administration concomitante avec
des inducteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).
Populations particulières
Personnes âgées (≥ 65 ans)
Un ajustement de la posologie n’est pas requis chez les sujets âgés. L’efficacité clinique sur la distance
de marche parcourue en 6 minutes peut être moindre chez les sujets âgés.
Insuffisants rénaux
Un ajustement de la posologie initiale n’est pas requis en cas d’insuffisance rénale, y compris en cas
d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Un ajustement à la baisse de la
posologie à 20 mg deux fois par jour doit être envisagé après une évaluation minutieuse du rapport
bénéfice/risque seulement si le traitement n’est pas bien toléré.
Insuffisants hépatiques
Un ajustement de la posologie initiale n’est pas requis chez les patients présentant une insuffisance
hépatique (classes Child-Pugh A et B). Un ajustement à la baisse de la posologie à 20 mg deux fois par
jour doit être envisagé après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque seulement si le
traitement n’est pas bien toléré.
Le sildénafil est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe
Child-Pugh C) (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique (enfants âgés de moins de 1 an et nouveau-nés)
En dehors de ses indications autorisées, le sildénafil ne doit pas être utilisé chez les nouveau-nés en
traitement de l’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né car les risques sont supérieurs aux
bénéfices (voir rubrique 5.1). La sécurité et l’efficacité du sildénafil chez l’enfant âgé de moins de 1 an
dans d’autres indications n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Interruption du traitement
Des données limitées suggèrent que l’interruption brutale du sildénafil n’est pas associée à un effet
rebond avec aggravation de l’hypertension artérielle pulmonaire. Cependant, afin d’éviter l’éventuelle
survenue d’une dégradation clinique brutale au moment de l’interruption, la posologie doit être réduite
de façon progressive. Une surveillance accrue est recommandée durant la période d’interruption.
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Méthode d’administration
Voie orale exclusivement. Les comprimés doivent être pris toutes les 6 à 8 heures environ avec ou
sans nourriture.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Association avec les produits dit « donneurs de monoxyde d’azote » (tels que le nitrite d’amyle) ou
avec des dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit, en raison des effets hypotenseurs des nitrates
(voir rubrique 5.1).
L’administration concomitante d’inhibiteurs de PDE5, tel que le sildenafil, avec les stimulateurs de la
guanylate cyclase, tel que le riociguat, est contre-indiquée en raison du risque d’hypotension
symptomatique (voir rubrique 4.5).
Association avec les inhibiteurs les plus puissants du CYP3A4 (par exemple : kétoconazole,
itraconazole, ritonavir) (voir rubrique 4.5).
Patients ayant une perte de la vision d’un œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure non
artéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à une exposition antérieure à un
inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).
La sécurité du sildénafil n’a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son utilisation
est par conséquent contre-indiquée en cas :
d’insuffisance hépatique sévère,
d’antécédent récent d’accident vasculaire cérébral ou d’infarctus du myocarde,
d’hypotension sévère (pression artérielle < 90/50 mmHg) à l’initiation.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
L’efficacité du sildénafil n’a pas été établie chez les patients présentant une hypertension artérielle
pulmonaire sévère (classe fonctionnelle IV). Si l’état clinique se détériore, les traitements qui sont
recommandés au stade sévère de la maladie (par ex. époprosténol) doivent être envisagés (voir
rubrique 4.2). Le rapport bénéfice/risque du sildénafil n’a pas été établi chez les patients en classe
fonctionnelle I (classification OMS de l’hypertension artérielle pulmonaire).
Les études avec sildénafil ont été menées dans l’hypertension artérielle pulmonaire primitive
(idiopathique), dans l’hypertension artérielle pulmonaire associée à une maladie du tissu conjonctif ou
à une maladie cardiaque congénitale (voir rubrique 5.1). L’utilisation du sildénafil dans les autres
formes d’HTAP n’est pas recommandée.
Au cours de la phase d’extension de suivi long terme d’une étude pédiatrique, une augmentation des
décès a été observée chez les patients recevant des doses supérieures à celles recommandées à la
rubrique 4.2 ci-dessus. En conséquence, les doses utilisées en pédiatrie dans le traitement de
l’hypertension artérielle pulmonaire ne devront pas dépasser les doses recommandées (voir également
rubriques 4.2 et 5.1)
Rétinite pigmentaire
La tolérance du sildénafil n’a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles héréditaires
dégénératifs connus de la rétine comme la rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présentent
des troubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes) et par conséquent, l’utilisation du
sildénafil est déconseillée.
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Effet vasodilatateur
Lors de la prescription de sildénafil, il conviendra de considérer avec attention la possibilité de
survenue d’un effet délétère lié aux propriétés vasodilatatrices légères à modérées du sildénafil, chez
les patients présentant certaines pathologies sous-jacentes telles qu’une hypotension, une déplétion
hydrique, une obstruction majeure à l’éjection du ventricule gauche ou une dysfonction du système
nerveux autonome (voir rubrique 4.4).
Facteurs de risque cardiovasculaires
Au cours de l’expérience acquise depuis la mise sur le marché du sildénafil dans la dysfonction
érectile chez l’homme, des événements cardiovasculaires graves tels que, infarctus du myocarde,
angor instable, mort subite d'origine cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie cérébro-vasculaire,
accident ischémique transitoire, hypertension et hypotension ont été rapportés, en relation temporelle
avec l'utilisation de sildénafil. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de
risque cardiovasculaire préexistants. De nombreux événements ont été rapportés comme étant
survenus au cours ou peu de temps après un rapport sexuel et quelques-uns comme étant survenus
après l'utilisation du sildénafil sans activité sexuelle. Il n’est pas possible de déterminer si ces
événements sont directement liés à ces facteurs ou à d’autres facteurs.
Priapisme
Le sildénafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une malformation anatomique
du pénis (comme une angulation, une sclérose des corps caverneux ou la maladie de La Peyronie) ou
chez les patients présentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme une
drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).
Depuis la mise sur le marché, des cas d’érection prolongée et de priapisme ont été rapportés chez les
patients recevant du sildénafil. Si une érection dure plus de 4 heures, le patient doit immédiatement
consulter un médecin. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement, il peut en résulter des lésions du
tissu pénien et une impuissance permanente (voir rubrique 4.8).
Crises vaso-occlusives chez des patients ayant une anémie falciforme
Le sildénafil ne doit pas être utilisé chez des patients ayant une hypertension artérielle secondaire à
une anémie falciforme. Dans un essai clinique, des événements de crises vaso-occlusives nécessitant
une hospitalisation ont été plus fréquemment rapportés chez des patients recevant du sildénafil que
chez ceux recevant du placebo conduisant à l’arrêt prématuré de cette étude.
Effets indésirables visuels
Des cas d’anomalies visuelles ont été rapportés spontanément suite à la prise de sildénafil et d’autres
inhibiteurs de la PDE5. Des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, une
affection rare, ont été notifiés spontanément et dans le cadre d’une étude observationnelle suite à la
prise de sildénafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5 (voir rubrique 4.8). En cas d’apparition de toute
anomalie visuelle soudaine, le traitement doit être immédiatement interrompu et une alternative
thérapeutique doit être envisagée (voir rubrique 4.3).
Traitement concomitant avec un médicament alpha-bloquant
Il convient d’être prudent lorsque le sildénafil est administré à des patients recevant un alpha-bloquant
car l’administration concomitante est susceptible de conduire à une hypotension symptomatique chez
les personnes prédisposées (voir rubrique 4.5). Afin de minimiser les risques d’hypotension
orthostatique, les patients doivent être stabilisés sur le plan hémodynamique avec leur traitement par
alpha-bloquant avant d’instaurer un traitement par le sildénafil. Les patients devront être informés de
la conduite à tenir en cas de survenue des symptômes d’une hypotension orthostatique.
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Troubles hémorragiques
Des études sur les plaquettes sanguines humaines montrent que le sildénafil potentialise l’effet
antiagrégant du nitroprussiate de sodium in vitro. Il n’existe pas de données sur la tolérance du
sildénafil chez les patients présentant des troubles hémorragiques ou un ulcère gastro-duodénal
évolutif. Le sildénafil ne doit donc être administré chez ces patients qu’après une évaluation
minutieuse du rapport bénéfice-risque.
Traitement concomitant avec un antivitamine K
Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, le risque de saignement peut être
augmenté lorsque le sildénafil est initié chez des patients utilisant déjà un médicament antivitamine K
(AVK), notamment chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire secondaire à
une maladie du tissu conjonctif.
Maladie veino-occlusive
Aucune donnée n’est disponible pour le sildénafil chez les patients présentant une hypertension
pulmonaire associée à une maladie pulmonaire veino-occlusive. Cependant, des cas d’œdèmes
pulmonaires menaçant le pronostic vital ont été rapportés avec des vasodilatateurs (principalement la
prostacycline) lorsque ces derniers sont utilisés chez ce type de patients. Par conséquent, si des signes
d’œdème pulmonaire apparaissent lorsque le sildénafil est administré à des patients présentant une
hypertension pulmonaire, l’éventualité d’une maladie veino-occlusive associée doit être envisagée.
Association du sildénafil avec bosentan
L’efficacité du sildénafil chez des patients déjà traités par bosentan n’a pas été démontrée de façon
concluante (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Utilisation concomitante avec d’autres inhibiteurs de la PDE5
La sécurité et l’efficacité de l’association du sildénafil avec d’autres médicaments contenant un
inhibiteur de la PDE5, y compris l’utilisation concomitante du sildénafil pour la dysfonction érectile,
n’ont pas été étudiées dans l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Le recours à de telles
associations n’est donc pas recommandé (voir rubrique 4.5).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Effets d’autres médicaments sur le sildénafil
Études in vitro
Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voie principale) et 2C9 (voie
secondaire) du cytochrome P450 (CYP). Par conséquent, les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent
diminuer la clairance du sildénafil, tandis que les inducteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter la
clairance du sildénafil. Pour les recommandations concernant les adaptations de dose, voir rubriques
4.2 et 4.3.
Études in vivo
L’administration concomitante de sildénafil par voie orale et d’époprosténol par voie intraveineuse a
été étudiée (voir rubriques 4.8 et 5.1).
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L’efficacité et la sécurité du sildénafil administré en association à d’autres traitements de
l’hypertension artérielle pulmonaire (par ex. ambrisentan, iloprost) n’ont pas été étudiées par des
essais cliniques contrôlés. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d’association de
traitements.
La sécurité et l’efficacité du sildénafil en co-administration avec d’autres inhibiteurs de la PDE5 n’ont
pas été étudiées chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (voir rubrique 4.4).
L’analyse pharmacocinétique de population des données des essais cliniques réalisés dans
l’hypertension artérielle pulmonaire a montré une diminution de la clairance du sildénafil et/ou une
augmentation de sa biodisponibilité orale en cas d’administration simultanée avec des substrats du
CYP3A4 seuls ou associés à des bêta-bloquants. Ils étaient les seuls facteurs pour lesquels un effet
statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du sildénafil a été mis en évidence chez les
patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire. L’exposition systémique au sildénafil chez
les patients sous traitement par substrats du CYP3A4 seuls et par substrats du CYP3A4 associés aux
bêta-bloquants était plus élevée de 43% et 66%, respectivement, par rapport aux patients ne recevant
pas ces classes de médicaments. L’exposition au sildénafil a été 5 fois plus élevée à une dose de 80 mg
trois fois par jour en comparaison avec l’exposition à une dose de 20 mg trois fois par jour. Cette
différence de concentration correspond à l’augmentation de l’exposition au sildénafil observée au
cours des études d’interactions médicamenteuses spécifiques avec les inhibiteurs du CYP3A4 (à
l’exception des inhibiteurs du CYP3A4 les plus puissants, tels que kétoconazole, itraconazole,
ritonavir).
Les inducteurs du CYP3A4 ont semblé avoir un impact important sur la pharmacocinétique du
sildénafil chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire ; ce qui a été confirmé
lors de l’étude d’interaction in vivo avec le bosentan, un inducteur du CYP3A4.
L’administration concomitante de bosentan (un inducteur modéré du CYP3A4, du CYP2C9 et
probablement du CYP2C19) à la dose de 125 mg deux fois par jour et de sildénafil à la dose de 80 mg
trois fois par jour (à l’état d’équilibre) durant 6 jours à des volontaires sains a entraîné une diminution
de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) du sildénafil de 63%. Une analyse
pharmacocinétique de population a été menée sur des données concernant l’utilisation du sildénafil
chez des patients adultes présentant une HTAP et ayant participé à des essais cliniques, notamment à
une étude de 12 semaines visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’une dose de 20 mg de sildénafil
administrée trois fois par jour par voie orale associé à une dose stable de bosentan (62,5 mg à 125 mg
deux fois par jour). Cette analyse a indiqué que l'administration concomitante du bosentan entraînait
une baisse de l’exposition au sildénafil du même ordre que celle observée chez les volontaires sains
(voir rubriques 4.4 et 5.1).
L’efficacité du sildénafil doit être étroitement surveillée chez les patients recevant simultanément un
inducteur puissant du CYP3A4, tel que la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, le
millepertuis et la rifampicine.
L'administration concomitante de 100 mg de sildénafil en prise unique et de l'antiprotéase ritonavir, un
inhibiteur très puissant du cytochrome P 450, à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), a entraîné
une augmentation de 300% (4 fois) de la C
max
du sildénafil et une augmentation de 1000% (11 fois) de
l'ASC du sildénafil. Après 24 heures, les concentrations plasmatiques du sildénafil étaient encore
d'environ 200 ng/ml, alors qu'elles étaient d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil était administré seul.
Ces observations sont en accord avec les effets marqués du ritonavir observés sur un grand nombre de
substrats du cytochrome P 450. Au regard de ces résultats pharmacocinétiques, l’administration
concomitante de sildénafil et de ritonavir est contre-indiquée chez les patients présentant une
hypertension artérielle pulmonaire (voir rubrique 4.3).
L'administration concomitante de sildénafil (100 mg en prise unique) et de l'antiprotéase saquinavir,
un inhibiteur du CYP3A4, à l'état d'équilibre (1200 mg trois fois par jour), a entraîné une
augmentation de 140% de la C
max
du sildénafil et une augmentation de 210% de l'ASC du sildénafil.
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Le sildénafil n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir. Pour les recommandations
concernant les adaptations de dose, voir rubrique 4.2.
Une augmentation de 182% de l’exposition systémique au sildénafil (ASC) lors de l’administration de
sildénafil (100 mg en prise unique) avec l’érythromycine (inhibiteur modéré du CYP3A4), à l’état
d’équilibre (500 mg deux fois par jour pendant 5 jours) a été observée. Pour les recommandations
concernant les adaptations de dose, voir rubrique 4.2. Chez des volontaires sains de sexe masculin,
aucun effet de l’azithromycine (500 mg par jour pendant 3 jours) n'a été observé sur l’ASC, sur la
C
max
, sur le t
max
, sur la constante de vitesse d’élimination ou sur la demi-vie du sildénafil ou de son
principal métabolite circulant. Il n’y a pas lieu de préconiser une adaptation de la posologie. Chez le
volontaire sain, l’administration conjointe de sildénafil (50 mg) et de cimétidine (800 mg), un
inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique du CYP3A4, a entraîné une
augmentation de 56% des concentrations plasmatiques du sildénafil. Il n’y a pas lieu de préconiser une
adaptation de la posologie.
Des effets similaires à celui exercés par le ritonavir sont attendus avec les inhibiteurs les plus puissants
du CYP3A4 tels que le kétoconazole et l’itraconazole (voir rubrique 4.3). Avec les inhibiteurs du
CYP3A4 comme la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone un effet intermédiaire entre
celui du ritonavir et celui des inhibiteurs du CYP3A4 comme le saquinavir ou l’érythromycine est
attendu, une augmentation de l’exposition d’un facteur 7 étant supposée. Par conséquent, des
ajustements de la posologie sont recommandés lors de l’utilisation d’inhibiteurs du CYP3A4 (voir
rubrique 4.2).
L’analyse pharmacocinétique de population chez des patients présentant une hypertension artérielle
pulmonaire, a suggéré que l’administration concomitante de bêta-bloquants avec des substrats du
CYP3A4 pourrait entraîner une augmentation supplémentaire de l’exposition au sildénafil,
comparativement à l’administration de substrats du CYP3A4 seuls.
Le jus de pamplemousse est un inhibiteur faible du métabolisme induit par le CYP3A4 au niveau de la
paroi intestinale et peut entraîner une légère augmentation des concentrations plasmatiques du
sildénafil. Il n’y a priori pas lieu de préconiser une adaptation de la posologie mais par mesure de
précaution la prise concomitante de jus de pamplemousse et du sildénafil n’est pas recommandée.
Il n'a pas été mis en évidence d'effet des anti-acides (hydroxyde de magnésium / hydroxyde
d’aluminium) en doses uniques sur la biodisponibilité du sildénafil.
Il n'a pas été mis en évidence de modification de la pharmacocinétique du sildénafil lors de
l’administration concomitante de contraceptifs oraux (30 µg d’éthinyloestradiol et 150 µg de
lévonorgestrel).
Le nicorandil est un hybride d'activateur des canaux potassiques et de dérivé nitré. En raison de la
composante dérivé nitré, il peut entraîner une interaction importante avec le sildénafil (voir rubrique
4.3).
Effets du sildénafil sur d’autres médicaments
Études in vitro
Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4
(IC
50
> 150 µM) du cytochrome P 450.
Aucune donnée d'interaction entre le sildénafil et des inhibiteurs non spécifiques des
phosphodiestérases tels que la théophylline ou le dipyridamole n'est disponible.
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Études in vivo
Aucune interaction significative n’a été observée en cas d’administration concomitante de sildénafil
(50 mg) et de tolbutamide (250 mg) ou de warfarine (40 mg), deux substances métabolisées par le
CYP2C9.
Il n'a pas été mis en évidence d'effet significatif du sildénafil sur l’exposition à l’atorvastatine
(augmentation de 11% de l’ASC), ce qui suggère que le sildénafil n’entraîne pas d’effet cliniquement
significatif sur le CYP3A4.
Aucune interaction n’a été observée entre le sildénafil (dose unique de 100 mg) et l’acénocoumarol.
Il n'a pas été mis en évidence de potentialisation par le sildénafil (50 mg) de l’allongement du temps
de saignement induit par l’acide acétylsalicylique (150 mg).
Il n'a pas été mis en évidence de potentialisation par le sildénafil (50mg) de l'effet hypotenseur induit
par l’alcool chez des volontaires sains ayant une concentration sanguine moyenne maximale d’alcool
de 80 mg/dl.
Au cours d’une étude portant sur des volontaires sains, le sildénafil (80 mg trois fois par jour) a
entraîné à l'état d'équilibre une augmentation de 50% de l’ASC des concentrations plasmatiques du
bosentan (administré à la dose de 125 mg deux fois par jour). Une analyse pharmacocinétique de
population a été menée sur des données issues d’une étude portant sur des patients adultes présentant
une HTAP et recevant un traitement à dose stable par bosentan (62,5 mg à 125 mg deux fois par jour).
Cette analyse a mis en évidence une augmentation de l’ASC du bosentan (20% (95% IC : 9,8 - 30,8),
lorsqu’il est associé à une dose stable de sildénafil (20 mg trois fois par jour), plus faible que celle
observée chez les volontaires sains lorsqu’il est associé à 80 mg de sildénafil trois fois par jour (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil (100 mg) a été administré avec l'amlodipine
chez des sujets hypertendus, il a été observé une diminution supplémentaire de la pression artérielle
systolique en position couchée de 8 mmHg. La diminution supplémentaire de la pression artérielle
diastolique correspondante en position couchée était de 7 mmHg. Ces diminutions supplémentaires de
la pression artérielle systémique étaient similaires à celles observées lors de l’administration du
sildénafil seul à des volontaires sains.
Au cours de trois études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses, l’alpha-bloquant
doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés
simultanément à des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate stabilisés par un
traitement par la doxazosine. Dans ces études, il a été observé des réductions supplémentaires
moyennes de la pression artérielle systolique et diastolique en décubitus de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et
8/4 mmHg, respectivement, et des réductions supplémentaires moyennes de la pression artérielle en
position debout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement. Lorsque le sildénafil et la
doxazosine ont été administrés simultanément chez des patients stabilisés avec le traitement par la
doxazosine, une hypotension orthostatique symptomatique a été observée dans de rares cas. Parmi ces
cas étaient décrits des sensations vertigineuses et de sensations d’ébriété, mais aucune syncope.
L’administration concomitante de sildénafil à des patients recevant un traitement par alpha-bloquant
peut entraîner une hypotension symptomatique chez les personnes prédisposées (voir rubrique 4.4).
Il n'a pas été observé d'effet du sildénafil (100 mg en une prise unique) sur la pharmacocinétique de
l’antiprotéase saquinavir, substrat inhibiteur du CYP3A4, à l'état d'équilibre.
En accord avec la connaissance de son mode d’action au niveau d
e la voie monoxyde d’azote /
guanosine monophosphate cyclique (GMPc) (voir rubrique 5.1), il a été mis en évidence une
potentialisation de l’effet hypotenseur des dérivés nitrés par le sildénafil ; son administration
concomitante avec des donneurs de monoxyde d’azote ou avec des dérivés nitrés sous quelque forme
que ce soit est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
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Riociguat : Les études précliniques ont montré une majoration de l’effet hypotenseur systémique
lorsque les inhibiteurs des PDE5 étaient associés avec le riociguat. Dans les essais cliniques, il a été
démontré que le riociguat augmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs des PDE5. Il n’a pas été
mis en évidence de bénéfice de l’association dans la population étudiée. L’utilisation concomitante du
riociguat avec les inhibiteurs des PDE5, tel que le sildénafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Il n'a pas été mis en évidence d’effet cliniquement significatif du sildénafil sur les concentrations
plasmatiques des contraceptifs oraux (30 µg d’éthinyloestradiol et 150 µg de lévonorgestrel).
L’ajout d’une dose unique de sildénafil au sacubitril/valsartan à l’état d’équilibre chez les patients
hypertendus a été associé à une réduction de la pression artérielle significativement plus importante
que l’administration du sacubitril/valsartan seul. Par conséquent, la prudence est de mise lorsque le
sildénafil est instauré chez des patients traités par sacubitril/valsartan.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer et contraception chez les hommes et les femmes
En raison d’un manque de données sur les effets du sildénafil chez la femme enceinte, Mysildecard n’est
pas recommandé chez les femmes en âge de procréer sauf si des mesures contraceptives appropriées
sont utilisées.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation du sildénafil chez la femme enceinte. Les études chez
l’animal ne montrent pas d’effet nocif direct ou indirect sur la gestation et le développement
embryo-fœtal. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur le développement post-natal (voir
rubrique 5.3).
En raison d’un manque de données, Mysildecard ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte sauf
en cas d’extrême nécessité.
Allaitement
Il n’existe pas d’études spécifiques chez les femmes qui allaitent. Les données obtenues chez une
femme qui allaitait ont révélé une excrétion du sildénafil et de son métabolite actif, le
N-desméthylsildénafil, à de très faibles concentrations dans le lait maternel. Aucune donnée clinique
n’est disponible concernant les effets indésirables chez les nourrissons allaités. Néanmoins, les
quantités ingérées ne seraient a priori pas susceptibles de provoquer des effets indésirables chez le
nouveau-né allaité. Les prescripteurs doivent évaluer le bénéfice clinique du sildénafil pour la mère et
le risque potentiel d'effet indésirable chez l’enfant allaité.
Fertilité
Les études précliniques conventionnelles de fertilité n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’Homme (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Mysildecard a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
11
Des sensations vertigineuses et des troubles de la vision ayant été rapportés dans les études cliniques
avec le sildénafil, les patients doivent tester au préalable leur réaction individuelle à Mysildecard avant
de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Au cours de l’étude pivot contrôlée contre placebo utilisant du sildénafil dans le traitement de
l’hypertension artérielle pulmonaire, un total de 207 patients a été randomisé pour être traités avec
sildénafil aux doses de 20 mg, 40 mg ou 80 mg trois fois par jour et 70 patients ont été randomisés
dans le groupe placebo. La durée prévue du traitement était de 12 semaines. La fréquence globale
d’interruptions du traitement chez les patients traités par le sildénafil aux doses de 20 mg, 40 mg et
80 mg trois fois par jour a été respectivement de 2,9 %, 3 % et 8,5 %, comparativement à 2,9 % sous
placebo. Sur les 277 patients randomisés dans l’étude pivot, 259 ont été inclus dans une étude de suivi
à long terme. Des doses allant jusqu’à 80 mg trois fois par jour (soit 4 fois la dose recommandée de
20 mg trois fois par jour) ont été administrées et après 3 ans, 87 % des 183 patients restés sous
traitement recevaient du sildénafil 80 mg trois fois par jour.
Au cours d’une étude contrôlée contre placebo utilisant du sildénafil en association avec
l’époprosténol par voie intraveineuse dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, un
total de 134 patients a été traité par sildénafil (selon un schéma posologique consistant en
l’administration de doses croissantes partant de 20 mg, puis 40 mg, puis 80 mg, trois fois par jour, en
fonction de la tolérance) et époprosténol, et 131 patients ont été traités par placebo et époprosténol. La
durée prévue du traitement était de 16 semaines. La fréquence globale d’interruptions du traitement
chez les patients traités par sildénafil/époprosténol en raison d’effets indésirables était de 5,2% contre
10,7% chez les patients traités par placebo / époprosténol. Les effets indésirables récemment rapportés
qui sont survenus plus fréquemment dans le groupe traité par sildénafil/époprosténol, ont été :
hyperhémie oculaire, vision trouble, congestion nasale, sueurs nocturnes, douleurs dorsales et
sécheresse buccale. La fréquence des effets indésirables déjà connus, tels que céphalées, rougeur de la
face, douleur des extrémités et œdème était supérieure chez les patients traités par
sildénafil/époprostenol par rapport aux patients traités par placebo/époprostenol. Parmi les sujets qui
ont terminé l’étude initiale, 242 ont été inclus dans l’étude d’extension à long terme. Des doses jusqu’à
80 mg trois fois par jour ont été administrées et après 3 ans, 68% des 133 patients restés sous
traitement recevaient du sildénafil 80 mg trois fois par jour.
Au cours de deux études contrôlées versus placebo, les effets indésirables étaient généralement
d’intensité légère à modérée. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (fréquence
supérieure ou égale à 10%) sous sildénafil par rapport au placebo ont été des céphalées, des rougeurs
de la face, une dyspepsie, des diarrhées et des douleurs des extrémités.
Au cours d’une étude visant à évaluer les effets de différentes posologies de sildénafil, les données de
sécurité pour le sildénafil 20 mg trois fois par jour (dose recommandée) et pour le sildénafil 80 mg
trois fois par jour (4 fois la dose recommandée) correspondaient au profil de sécurité du sildénafil
rapporté dans les études précédentes sur l’HTAP conduites chez l’adulte.
Présentation des effets indésirables
Le Tableau 1 ci-après présente les effets indésirables rapportés dans l’étude pivot ou dans l’ensemble
des études contrôlées contre placebo réalisées dans l’hypertension artérielle pulmonaire à des doses de
20, 40 ou 80 mg trois fois par jour, et survenus chez plus de 1% des patients traités par sildénafil et
plus fréquemment observés que dans le groupe placebo (différence de plus de 1%). Les effets
indésirables sont répertoriés par classe et par fréquence (très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à
<1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) et non déterminé (ne peut être estimé à partir des données
disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre
décroissant de gravité.
12
Les notifications rapportées depuis la mise sur le marché sont indiquées en italique.
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés au cours des études contrôlées contre placebo utilisant
le sildénafil en traitement de l’HTAP et expérience acquise chez les adultes depuis la
commercialisation.
Base de données MedDRA des classes de
systèmes d’organes (V.14.0)
Effets indésirables
Infections et Infestations
Fréquent
cellulite, syndrome grippal, bronchite, sinusite,
rhinite, gastroentérite
Troubles hématologiques et du système
lymphatique
Fréquen
t
anémie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquen
t
r
étention hydrique
Troubles psychiatriques
Fréquen
t
insomnie, anxiété
Troubles du système nerveux
Très fréquent
Fréquent
céphalées
migraine, tremblement, paresthésie, sensations
de brûlure, hypoesthésie
Troubles oculaires
Fréquent
Peu fréquent
Non déterminé
hémorragie rétinienne, déficience visuelle,
vision trouble, photophobie, chromatopsie,
cyanopsie, irritation oculaire, hyperhémie
oculaire
baisse de l’acuité visuelle, diplopie, sensation de
gêne oculaire
neuropathie optique ischémique antérieure
non-artéritique (NOIAN)*, occlusion vasculaire
rétinienne*, altération du champ visuel*
Troubles de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent
Non déterminé
vertiges
perte de l’audition
b
rutale
Troubles vasculaires
Très fréquent
Non déterminé
rougeurs de la face
hypotension
Troubles respiratoires, thoraciques et
médiastinaux
Fréquen
t
Epistaxis, toux, congestion nasale
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent
Fréquent
diarrhée, dyspepsie
gastrite, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes,
b
allonnement abdominal, sécheresse
b
uccale
Troubles cutanés et sous-cutanés
Fréquent
Non déterminé
alopécie, érythème, sueurs nocturnes
rash
Troubles musculo-squelettiques et
systémiques
Très fréquent
Fréquen
t
douleur des extrémités
myalgie, douleurs dorsales
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquen
t
hématurie
13
Base de données MedDRA des classes de
systèmes d’organes (V.14.0)
Effets indésirables
Troubles des fonctions des organes de
reproduction et du sein
Peu fréquent
Non déterminé
hémorragie pénienne, hématospermie,
gynécomastie
priapisme, érection prolongée
Troubles généraux et anomalies au site
d’administration
Fréquen
t
fièvre
* Ces effets/réactions indésirables ont été rapportés chez les patients prenant du sildénafil pour le traitement de la
dysfonction érectile chez l’homme.
Population pédiatrique
Dans une étude contrôlée versus placebo chez des patients âgés de 1 à 17 ans ayant une hypertension
artérielle pulmonaire, un total de 174 patients a été traité trois fois par jour avec soit des doses faibles
de sildénafil (10 mg chez les patients > 20 kg; aucun patient ≤ 20 kg n’a reçu la faible dose ), soit des
doses moyennes (10 mg chez les patients ≥ 8-20 kg; 20 mg chez les patients ≥ 20-45 kg; 40 mg chez
les patients > 45 kg) soit des doses élevées (20 mg chez les patients ≥ 8-20 kg; 40 mg chez les patients
≥ 20-45 kg; 80 mg chez les patients > 45 kg) et 60 patients ont reçu un placebo.
Le profil de tolérance observé dans cette étude pédiatrique correspond globalement à celui de l’adulte
(voir tableau 1). Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés chez les patients prenant
du sildénafil (fréquence de survenue ≥ 1%, toutes doses confondues) et dont la fréquence était > 1%
par rapport au placebo ont été : fièvre (11,5%), infections des voies respiratoires supérieures (11,5%),
vomissements (10,9%), augmentation de l’érection (incluant des érections péniennes spontanées chez
les patients masculins) (9%), nausées (4,6%), bronchite (4,6%), pharyngite (4%), rhinorrhée (3,4%),
pneumonie (2,9%), rhinite (2,9%).
Sur les 234 patients pédiatriques traités dans le cadre de l'étude à court terme contrôlée contre placebo,
220 enfants ont été inclus dans la phase d'extension à plus long terme. Les enfants qui avaient reçu le
sildénafil ont continué le traitement avec le même schéma posologique, alors que les enfants du
groupe placebo ont été randomisés dans les groupes sildénafil.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études à court et à long terme
étaient, d'une façon générale, similaires à ceux observés lors de l'étude à court terme. Les effets
indésirables rapportés chez >10% des 229 enfants traités par le sildénafil (toutes doses confondues et
incluant 9 patients n'ayant pas continué l’étude à long terme) étaient : infections des voies respiratoires
supérieures (31%), maux de tête (26%), vomissements (22%), bronchite (20%), pharyngite (18%),
fièvre (17%), diarrhée (15%), grippe (12%) et épistaxis (12%). La plupart de ces effets indésirables
étaient d'intensité légère à modérée.
Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 94 (41%) des 229 enfants recevant le sildénafil.
Parmi les 94 enfants rapportant un effet indésirable grave, 14/55 (25,5%) enfants faisaient partie du
groupe à dose faible, 35/74 (47,3%) du groupe à dose moyenne, et 45/100 (45%) du groupe à dose
élevée. Les effet indésirables graves les plus fréquemment rapportés avec une fréquence ≥ 1% chez les
patients sous sildénafil (toutes doses confondues) étaient : pneumonie (7,4%), insuffisance cardiaque
(5,2%), hypertension pulmonaire (5,2%), infection des voies respiratoires supérieures (3,1%),
insuffisance ventriculaire droite (2,6%), gastroentérite (2,6%), syncope ( 2,2%), bronchite ( 2 ,2%)
bronchopneumonie ( 2,2%), hypertension artérielle pulmonaire ( 2,2%), douleur thoracique (1,7%),
caries dentaires (1,7%), choc cardiogénique (1,3%), gastroentérite virale (1,3%), infection urinaire
(1,3%).
Les effets indésirables graves suivants ont été considérés comme liés au traitement : entérocolite,
convulsion, hypersensibilité, stridor, hypoxie, surdité d'origine neurosensorielle et arythmie
ventriculaire.
14
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Lors des études chez des volontaires recevant des doses uniques allant jusqu’à 800 mg, les effets
indésirables étaient les mêmes qu’aux doses plus faibles, mais leur incidence et leur sévérité étaient
accrues. A la dose de 200 mg l'incidence des effets indésirables (céphalées, rougeur de la face,
sensations vertigineuses, dyspepsie, congestion nasale et troubles de la vision) était augmentée.
En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique doivent être mises en œuvre
selon les besoins. Le sildénafil étant fortement lié aux protéines plasmatiques et non éliminé par les
urines, il est peu probable que la clairance du sildénafil soit augmentée par la dialyse rénale.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Urologie Médicaments utilisés dans les troubles de l'érection, code
ATC : G04BE03
Mécanisme d’action
Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) spécifique
de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc), l’enzyme qui est responsable de la dégradation de
la GMPc. Outre la présence de cette enzyme dans les corps caverneux du pénis, la PDE-5 est
également présente dans le système vasculaire pulmonaire. Par conséquent, le sildénafil accroît la
GMPc présente au sein des cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires, ce qui se traduit par
une relaxation du muscle lisse. Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, cet
effet peut conduire à une vasodilatation du lit vasculaire pulmonaire et, dans une moindre mesure, à
une vasodilatation de la circulation générale.
Effets pharmacodynamiques
Des études in vitro ont montré que le sildénafil était sélectif pour la PDE5. Son effet est plus puissant
sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues. Il y a une sélectivité 10 fois plus
importante par rapport à la PDE6, impliquée dans le processus de phototransduction de la rétine. La
sélectivité est de 80 fois par rapport à la PDE1 et de plus de 700 fois par rapport aux PDE2, 3, 4, 7, 8,
9, 10 et 11. En particulier, le sildénafil est plus de 4.000 fois plus sélectif pour la PDE5 que pour la
PDE3, l’isoforme de la phosphodiestérase spécifique de l’AMPc impliquée dans le contrôle de la
contractilité cardiaque.
Le sildénafil entraîne des diminutions faibles et transitoires de la pression artérielle, dans la plupart des
cas, sans retentissement clinique. Après une administration chronique de doses de 80 mg trois fois par
jour à des patients présentant une hypertension artérielle systémique, le changement moyen par rapport
à l’état initial de la pression artérielle systolique et diastolique a été une diminution de 9,4 mmHg et de
9,1 mmHg respectivement. Après une administration chronique de doses de 80 mg trois fois par jour à
des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, des effets moindres en termes de
diminution de la pression artérielle systémique ont été observés (une diminution de 2 mmHg à la fois
de la pression systolique et diastolique). A la dose recommandée de 20 mg trois fois par jour, aucune
diminution des pressions artérielles systolique et diastolique n’a été constatée.
15
Il n’a pas été mis en évidence d’effet cliniquement significatif à la lecture des ECG chez des
volontaires sains ayant reçu des doses orales uniques de sildénafil allant jusqu’à 100 mg. Il n’a pas été
mis en évidence d’effet cliniquement significatif à la lecture des ECG après une administration
chronique de doses de 80 mg trois fois par jour à des patients présentant une hypertension artérielle
pulmonaire.
Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d’une dose orale unique de 100 mg de
sildénafil chez 14 patients présentant une coronaropathie sévère (sténose > 70% d’au moins une
coronaire), la pression artérielle systolique et diastolique moyenne au repos a diminué respectivement
de 7% et 6% par rapport à l’état initial. La pression systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9%.
Aucun effet du sildénafil sur le débit cardiaque ni aucune diminution de débit sanguin dans des artères
coronaires sténosées n'ont été mis en évidence.
Des différences légères et passagères dans la différenciation des couleurs (bleu et vert) ont été
détectées chez certains sujets en utilisant le test Farnsworth-Munsell 100 évaluant la distinction des
nuances une heure après l’administration d’une dose de 100 mg ; deux heures après l’administration,
plus aucun effet n’était remarqué. Le mécanisme avancé de cette modification dans la distinction des
couleurs est lié à l’inhibition de la PDE6, laquelle est impliquée dans la cascade de phototransduction
de la rétine. Le sildénafil est sans effet sur l’acuité visuelle ou la sensibilité aux contrastes. Dans une
étude contrôlée versus placebo chez un petit nombre de patients présentant une forme documentée de
dégénérescence maculaire précoce (n=9), le sildénafil (dose unique, 100 mg) n’a montré aucune
modification significative lors des tests visuels (acuité visuelle, grille d’Amsler, distinction des
couleurs par simulation des feux de circulation, périmètre de Humphrey et photostress).
Efficacité clinique et sécurité
Données d’efficacité chez les patients adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire
(HTAP)
Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo a été conduite chez 278 patients
présentant une hypertension pulmonaire idiopathique, une HTAP associée à une maladie du tissu
conjonctif et une HTAP consécutive à une réparation chirurgicale de lésions cardiaques congénitales.
Les patients étaient randomisés dans un des quatre groupes de traitement : placebo, sildénafil 20 mg,
sildénafil 40 mg ou sildénafil 80 mg, trois fois par jour. Sur les 278 patients randomisés, 277 patients
ont reçu au moins 1 dose du médicament de l’étude. La population de l’étude était constituée de 68
(25%) hommes et de 209 (75%) femmes, d’un âge moyen de 49 ans (extrêmes : 18 à 81 ans) et
capables initialement de parcourir en 6 minutes une distance de marche comprise entre 100 et 450
mètres (moyenne : 344 mètres). Lors du diagnostic, 175 patients (63%) inclus présentaient une
hypertension pulmonaire idiopathique, 84 (30%) présentaient une HTAP associée à une maladie du
tissu conjonctif et 18 (7%) présentaient une HTAP suivant une chirurgie réparatrice de lésions
cardiaques congénitales. La plupart des patients étaient en classe fonctionnelle II de l’OMS (107/277,
39%) ou III (160/277, 58%) ; avec, à l’état initial, une distance de marche moyenne parcourue en 6
minutes de 378 mètres et 326 mètres respectivement ; moins de patients étaient en classe I (1/277,
0,4%) ou IV (9/277, 3%) à l’état initial. Les patients présentant une fraction d’éjection ventriculaire
gauche < 45% ou une fraction de raccourcissement ventriculaire gauche < 0,2 n’ont pas été étudiés.
Le sildénafil (ou le placebo) a été ajouté au traitement de fond des patients, lequel était susceptible
d’inclure une association d’anticoagulants, de digoxine, d’inhibiteurs calciques, de diurétiques ou
d’oxygène. L’utilisation de prostacycline, d’analogues de la prostacycline et d’antagonistes des
récepteurs de l’endothéline n’était pas autorisée en traitement d’association, et pas plus que ne l’était
un apport supplémentaire en arginine. Les patients précédemment non-répondeurs à un traitement par
bosentan étaient exclus de l’étude.
Le critère de jugement principal d’efficacité était l’évolution, entre l’état initial à l’inclusion et la 12
ème
semaine, de la distance de marche parcourue en 6 minutes. Une augmentation statistiquement
significative de la distance parcourue en 6 minutes a été observée dans les 3 groupes recevant une dose
de sildénafil comparativement aux groupes recevant un placebo. Les augmentations de la distance
16
parcourue en 6 minutes ajustée par rapport à l’effet dans le groupe placebo, ont été de 45 mètres (p
< 0,0001), 46 mètres (p < 0,0001) et 50 mètres (p < 0,0001) pour les groupes recevant respectivement
20 mg, 40 mg et 80 mg de sildénafil 3 fois par jour. Aucune différence significative n’a été observée
en termes d’effet entre les doses de sildénafil. Chez les patients dont la distance de marche à 6 minutes
était initialement < 325 m, une amélioration a été observée avec des doses élevées (effet corrigé par
rapport à l’effet dans le groupe placebo : 58 mètres, 65 mètres et 87 mètres avec respectivement
20 mg, 40 mg et 80 mg 3 fois par jour).
Une augmentation statistiquement significative de la distance parcourue en 6 minutes a été observée
dans le groupe à la dose de 20 mg lors de l’analyse en fonction de la classe fonctionnelle OMS. Pour
la classe fonctionnelle II et la classe fonctionnelle III, les augmentations de la distance de marche
ajustée par rapport à l’effet dans le groupe placebo étaient respectivement de 49 mètres (p = 0,0007) et
de 45 mètres (p = 0,0031).
L’amélioration de la distance parcourue en 6 minutes était apparente après 4 semaines de traitement et
cet effet était toujours présent aux semaines 8 et 12. Les résultats étaient dans l’ensemble cohérents
entre les sous-groupes déterminés en fonction de l’étiologie (HTAP idiopathique et associée à une
maladie du tissu conjonctif), la classe fonctionnelle de l’OMS, le sexe, la race, la localisation, la
pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) et l’index de résistance vasculaire pulmonaire.
Les patients sous sildénafil toutes doses confondues ont obtenu une diminution statistiquement
significative de leur PAPm et de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) par rapport aux patients
sous placebo. Les effets sur la PAPm, exprimés en valeur moyenne ajustée par rapport à la valeur de
l’effet dans le groupe placebo, ont été de –2,7 mmHg (p=0,04), de –3 mmHg (p=0,01) et de –
5,1 mmHg (p<0,0001) avec respectivement 20 mg, 40 mg et 80 mg de sildénafil trois fois par jour. Les
effets du traitement, corrigés par rapport au placebo, sur la RVP étaient respectivement de –178
dyne.sec/cm
5
(p=0,0051), de –195 dyne.sec/cm
5
(p=0,0017) et de –320 dyne.sec/cm
5
(p<0,0001), avec
respectivement 20 mg ,40 mg et 80 mg de sildénafil trois fois par jour. La diminution de la RVP à la
12
ème
semaine avec 20 mg ,40 mg et 80 mg de sildénafil trois fois par jour (11,2%, 12,9%, 23,3% par
rapport à la valeur de base) a été proportionnellement plus importante que celle de la résistance
vasculaire systémique (RVS) (7,2%, 5,9%, 14,4%). L’effet du sildénafil sur la mortalité n’est pas
connu.
Avec chacune des doses de sildénafil, un pourcentage plus important de patients (soit 28%, 36% et
42% des patients ayant reçu respectivement 20 mg ,40 mg et 80 mg de sildénafil trois fois par jour) ont
présenté une amélioration d’au moins une classe fonctionnelle OMS à la 12
ème
semaine
comparativement au placebo (7%). Les odd ratio respectifs étaient de 2,92 (p=0,0087), 4,32
(p=0,0004) et 5,75 (p<0,0001).
Données de survie à long terme dans une population naïve
Les patients inclus dans l’étude pivot étaient éligibles pour participer à l’étude d’extension long terme
en ouvert. A 3 ans, 87% des patients recevaient la dose de 80 mg 3 fois par jour. Au total 207 patients
ont été traités avec du sildénafil dans l’étude pivot, et la mortalité a été mesurée sur une période de
suivi d’au moins 3 ans. Dans cette population, les estimations par la méthode de Kaplan-Meier des
taux de survie à 1, 2 et 3 ans ont été respectivement de 96%, 91% et 82%. La survie à 1, 2 et 3 ans des
patients qui à l’inclusion étaient en classe fonctionnelle OMS II a été respectivement de 99%, 91% et
84%, et pour les patients de la classe fonctionnelle OMS III à l’inclusion, la survie estimée était
respectivement 94%, 90% et 81%.
Données d’efficacité chez les patients adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire (lors
de l’association à l’époprosténol)
Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo a été conduite chez 267 patients
présentant une HTAP, et stabilisés par l’administration intraveineuse d’époprosténol. Les patients
présentant une HTAP incluaient ceux présentant une hypertension artérielle pulmonaire primitive
(212/267, 79%) et une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif (55/267, 21%). La plupart des
17
patients étaient en classe fonctionnelle II de l’OMS (68/267, 26%) ou III (175/267, 66%) ; moins de
patients étaient en classe I (3/267, 1%) ou IV (16/267, 6%) à l’état initial ; la classe fonctionnelle de
l’OMS de quelques patients (5/267, 2%) était inconnue. Les patients étaient randomisés dans les
groupes placebo ou sildénafil (selon un schéma posologique consistant en l’administration de doses
croissantes partant de 20 mg, puis 40 mg, puis 80 mg, trois fois par jour en fonction de la tolérance) en
cas d’administration combinée d’époprosténol par voie intraveineuse.
Le critère principal d’efficacité a été l’évolution, entre l’état initial et la semaine 16, du test de marche
évaluant la distance parcourue en 6 minutes. Une amélioration statistiquement significative de la
distance parcourue en 6 minutes a été observée pour le sildénafil par rapport au placebo. Une
augmentation moyenne de la distance de marche parcourue de 26 mètres, corrigée par rapport au
placebo, a été observée en faveur de sildénafil (95% CI : 10,8, 41,2) (p=0,0009). Pour les patients
présentant une distance de marche initiale ≥325 m, l’effet du traitement a été de 38,4 m en faveur du
sildénafil. Pour les patients présentant une distance de marche initiale <325 m, l’effet du traitement a
été de 2,3 m en faveur du placebo. Pour les patients présentant une HTAP primitive, l’effet du
traitement a été de 31,1 m comparé à 7,7 m pour les patients présentant une HTAP associée à une
maladie du tissu conjonctif. La différence de résultat entre ces sous-groupes de randomisation peut
être due au hasard, compte tenu de la petite taille des échantillons de patients traités.
Les patients sous sildénafil ont obtenu une diminution statistiquement significative de leur PAPm par
rapport aux patients sous placebo. Un effet moyen du traitement corrigé par rapport au placebo de –
3,9 mmHg était observé en faveur de sildénafil (95% CI : -5,7, -2,1) (p=0,00003). Le délai
d’apparition d’une aggravation clinique était un critère secondaire défini comme le délai entre la
randomisation et la première apparition d'un événement caractérisant une aggravation clinique (décès,
transplantation pulmonaire, initiation d’un traitement par bosentan, ou détérioration clinique
nécessitant une modification du traitement par époprosténol). Le traitement par sildénafil a
significativement retardé le délai d’apparition d’une aggravation clinique de l'HTAP par rapport au
placebo (p = 0,0074). 23 patients ont présenté une aggravation clinique dans le groupe placebo
(17,6%) contre 8 patients dans le groupe sildénafil (6,0%).
Données de survie à long terme dans l’étude utilisant l’époprosténol en traitement de fond
Les patients inclus dans l’étude associant le sildenafil avec l’époprosténol étaient éligibles pour
participer à une étude d’extension à long terme en ouvert. A 3 ans, 68% des patients recevaient la dose
de 80 mg 3 fois par jour. Au total 134 patients ont été traités avec du sildénafil dans l’étude initiale, et
la survie à long terme a été évaluée sur une période minimale de 3 ans. Dans cette population, les
estimations par la méthode de Kaplan-Meier des taux de survie à 1, 2 et 3 ans ont été respectivement
de 92%, 81% et 74%.
Efficacité et sécurité chez des patients adultes présentant une HTAP (en association avec du bosentan)
Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a été menée chez 103 sujets
cliniquement stables, traités par bosentan depuis au moins trois mois pour une HTAP (classe
fonctionnelle II et III de l’OMS). Ces patients présentaient une HTAP primitive ou une HTAP
associée à une connectivite et ont été randomisés pour recevoir soit un placebo, soit du sildénafil
(20 mg trois fois par jour) en association avec du bosentan (62,5 à 125 mg deux fois par jour). Le
critère principal d’efficacité était l’évolution de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes
entre le début de l’étude et la semaine 12. Les résultats n’indiquent pas de différence significative en
termes d’évolution moyenne de la distance parcourue par rapport au début de l’étude entre le groupe
traité par sildénafil à la dose de 20 mg trois fois par jour et le groupe traité par placebo (13,62 m (95%
IC : -3.89 à 31.12) et 14,08 m (95% IC : -1.78 à 29.95), respectivement).
Des différences ont été observées sur le test de marche de 6 minutes entre les patients du groupe
HTAP primitive et ceux du groupe HTAP associée à une connectivité. Chez les sujets du groupe
HTAP primitive (67 sujets), l’évolution moyenne par rapport à la valeur initiale était de 26,39 m (95%
IC : 10.70 à 42.08) et 11,84 m (95% IC : -8.83 à 32.52) respectivement pour le sildénafil et le placebo.
Toutefois, chez les sujets du groupe HTAP associée à une connectivité (36 sujets), l’évolution
18
moyenne par rapport au début de l’étude était de -18,32 m (95% IC : -65.66 à 29.02) et 17,50 m (95%
IC : -9.41 à 44.41) respectivement pour le sildénafil et le placebo.
Globalement, les effets indésirables étaient semblables dans les deux groupes de traitement (sildénafil
plus bosentan contre bosentan seul) et correspondaient au profil de sécurité connu du sildénafil utilisé
en monothérapie (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Effets sur la mortalité chez les adultes atteints d’HTAP
Une étude visant à étudier les effets de différentes posologies de sildénafil sur la mortalité chez les
adultes atteints d’HTAP a été menée suite à l’observation dans la phase d’extension à long terme
d’une étude pédiatrique, d’une mortalité accrue avec une dose élevée de sildénafil déterminée en
fonction du poids corporel et répartie en 3 prises par jour, comparativement à une dose plus faible
(voir ci-dessous Population pédiatrique — Hypertension artérielle pulmonaire — Données à long
terme issues de la phase d’extension de l’étude).
L’étude était une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, menée chez 385 adultes
atteints d’HTAP. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1/1 dans l’un des trois groupes
posologiques (5 mg trois fois par jour [soit 4 fois moins que la dose recommandée], 20 mg trois fois
par jour [soit la dose recommandée] et 80 mg trois fois par jour [soit 4 fois la dose recommandée]).
Globalement, la majorité des sujets n’avait jamais reçu de traitement de l’HTAP (83,4 %). L’étiologie
de l’HTAP était le plus souvent idiopathique (71,7 %). La classe fonctionnelle de l’OMS la plus
fréquente était la classe III (57,7 % des sujets). Les trois groupes de traitement étaient bien équilibrés
en ce qui concerne les données démographiques initiales relatives aux antécédents de traitement de
l’HTAP, l’étiologie de l’HTAP, et les catégories de classe fonctionnelle de l’OMS.
Les taux de mortalité étaient de 26,4 % (n = 34) pour la dose de 5 mg trois fois par jour, de 19,5 %
(n = 25) pour la dose de 20 mg trois fois par jour et de 14,8 % (n = 19) pour la dose de 80 mg trois fois
par jour.
Population pédiatrique
Hypertension artérielle pulmonaire
Un total de 234 patients âgés de 1 à 17 ans a été traité dans une étude randomisée en double aveugle,
multicentrique, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, à doses croissantes. Les patients (38%
masculins et 62% féminins) avaient un poids corporel 8 kg et une hypertension pulmonaire primitive
(HPP) [33%], ou une HTAP secondaire à une cardiopathie congénitale [shunt gauche-droit 37%,
chirurgie réparatrice 30%]. Au cours de cet essai, 63 patients sur 234 (27%) étaient âgés de moins de
7 ans (sildénafil administré à la dose faible n = 2 ; dose moyenne n = 17 ; dose élevée n = 28 ; placebo
n = 16) et 171 des 234 patients (73%) étaient âgés de 7 ans ou plus (sildénafil administré à dose faible
n = 40 ; dose moyenne n = 38 ; dose élevée n = 49 ; placebo n = 44). A l’inclusion, la plupart des
patients étaient en classe fonctionnelle OMS I (75/234= 32%) ou II (120/234= 51%), peu de patients
étaient en Classe fonctionnelle OMS III (35/234= 15%) ou IV (1/234= 0,4%) ; pour quelques patients
(3/234= 1,3%), la classe fonctionnelle OMS était inconnue.
Les patients n’avaient jamais reçu de traitement spécifique pour l’HTAP au préalable et l’utilisation de
prostacycline, des analogues de la prostacycline ou des antagonistes des récepteurs aux endothélines
n’était pas autorisée dans l’étude, ainsi que la supplémentation en arginine, nitrates, alpha-bloquants
ou inhibiteurs puissants du CYP450 3A4.
L’objectif principal de cette étude était d’évaluer l’efficacité de 16 semaines de traitement avec le
sildénafil par voie orale dans une population de sujets pédiatriques pour améliorer la capacité à
l’exercice mesurée par l’épreuve d’effort cardio-respiratoire chez les sujets capables de réaliser le test,
n = 115). Les critères secondaires incluaient le suivi des paramètres hémodynamiques, l’évolution des
symptômes cliniques et de la classe fonctionnelle selon la classification OMS, les modifications du
traitement conventionnel et la mesure de la qualité de vie.
19
Les patients inclus étaient répartis dans l’un des trois groupes de traitement par sildénafil, dose faible
(10 mg), moyenne (10-40 mg) ou élevée (20-80 mg) de sildénafil administré trois fois par jour, ou
dans le groupe placebo. Les doses administrées dans chaque groupe étaient ajustées en fonction du
poids corporel (voir rubrique 4.8). La proportion de sujets recevant un traitement conventionnel à
l’inclusion (anticoagulants, digoxine, inhibiteurs calciques, diurétiques et /ou oxygène) était similaire
chez les sujets recevant du sildénafil toutes doses confondues (47,7%) et dans le groupe des sujets
recevant le placebo (41,7%).
Le critère principal de jugement était le pourcentage de variation de la VO
2
max entre la valeur initiale
et la valeur mesurée à la 16
ème
semaine, par rapport au placebo toutes doses confondues (Tableau 2).
Un total de 106 sujets sur 234 (45%) était évaluable par le test d’effort cardio-respiratoire comprenant
des enfants âgés de 7 ans ou plus et capables d’effectuer l’épreuve du test. Les enfants âgés de moins
de 7 ans (sildénafil toutes doses confondues n = 47 ; placebo n = 16) étaient évaluables uniquement
pour les critères secondaires. La moyenne initiale de la VO
2
max était similaire entre les groupes de
traitement par sildénafil (17,37 à 18,03 ml/kg/min), et légèrement plus élevée dans le groupe placebo
(20.02 ml/kg/min). Le résultat de l’analyse principale comparant sildénafil toutes doses confondues
versus placebo ne montrait pas de différence statistiquement significative (p = 0.056) (voir Tableau 2).
La différence estimée entre la dose moyenne de sildénafil et le placebo était de 11,33% (IC 95% : 1,72
à 20,94) (voir Tableau 2).
Tableau 2 : Variation (%) de la valeur initiale de la VO
2
max contre placebo en fonction de la
dose de traitement actif
Groupe de traitement
sildénafil
Différence estimée
Intervalle de confiance
à 95%
Faible dose
(n = 24)
3,81 -6,11, 13,73
Dose moyenne
(n = 26)
11,33 1,72, 20,94
Dose élevée
(n = 27)
7,98 -1,64, 17,60
Groupe toutes doses
confondues (n = 77)
7,71
(p = 0,056)
-0,19, 15,60
n = 29 pour le groupe placebo
Estimation basée sur ANCOVA avec ajustement pour la valeur initiale de la VO
2 max
,
l’étiologie et le groupe de
poids.
Une corrélation de l’intensité de l’effet observé en fonction de la dose administrée était observée pour
la résistance vasculaire pulmonaire et la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP). Une
réduction de la résistance vasculaire pulmonaire, de 18% (IC 95% : 2% à 32%) et de 27% (IC 95% :
14% à 39%), par rapport au placebo étaient observée respectivement dans le groupe sildénafil à dose
moyenne et dans celui à dose élevée ; alors qu’il n’était pas retrouvé de différence significative par
rapport au placebo (différence de 2%) dans le groupe de patients recevant la faible dose. Les variations
moyennes de la mPAP par rapport à l’inclusion et comparativement au placebo, ont été de -3,5 mmHg
(IC 95% : -8,9, 1,9) dans le groupe recevant sildénafil à dose moyenne et -7,3 mmHg (IC
95% : -12,4, -2,1) dans le groupe recevant sildénafil à dose élevée. Dans le groupe traité par faible
dose, la différence observée par rapport au placebo était faible (différence de 1,6 mmHg). Une
amélioration de l’index cardiaque a été observée pour les trois groupes de sildénafil par rapport au
placebo, de respectivement 10%, 4% et 15% dans les groupes recevant une dose faible, moyenne ou
élevée.
Des améliorations significatives de la classe fonctionnelle par rapport au placebo ont été observées
seulement chez les sujets à dose élevée de sildénafil. Les odd-ratio par rapport au placebo des groupes
de dose faible, moyenne ou élevée de sildénafil étaient respectivement de 0,6 (IC 95% : 0,18, 2,01),
2,25 (IC 95% : 0,75, 6,69) et 4,52 (IC 95% : 1,56, 13,10).
20
Données issues de la phase d’extension de traitement à long-terme de l’étude
Sur les 234 patients pédiatriques traités dans le cadre de l'étude à court terme contrôlée contre placebo,
220 ont été inclus dans la phase d'extension à plus long-terme. Les enfants du groupe placebo ont été
randomisés dans les groupes sildénafil. Les enfants de poids corporel ≤ 20 kg ont été inclus dans les
groupes à dose moyenne ou élevée (1:1), tandis que ceux dont le poids était > 20 kg ont été inclus dans
les groupes à dose faible, moyenne ou élevée (1:1:1). Sur les 229 enfants ayant reçu le sildénafil, 55
ont été inclus dans le groupe à dose faible, 74 dans le groupe à dose moyenne et 100 dans le groupe à
dose élevée. Dans les études à court et à long terme, la durée totale du traitement depuis le début de
l'étude en double aveugle allait de 3 à 3129 jours. Dans les groupes d'enfants traités par sildénafil, la
durée médiane de traitement était de 1696 jours (à l’exclusion des 5 enfants ayant reçu un placebo au
cours de la phase en double aveugle et qui n'ont pas participé à la phase d'extension à long-terme).
La survie à 3 ans estimée par la méthode de Kaplan-Meier, était respectivement de 94%, 93% et 85%
dans les groupes de patients recevant le sildénafil à doses faible, moyenne et élevée chez les patients
de poids corporel > 20 kg. Chez les patients de poids corporel ≤ 20 kg à l’inclusion, elle était
respectivement de 94% et 93% dans les groupes recevant le sildénafil à doses moyenne et élevée (voir
rubriques 4.4 et 4.8).
Pendant l'étude, 42 décès sont survenus au total pendant la phase de traitement ou lors de la phase de
suivi. Trente-sept d'entre eux sont survenus avant la décision prise par le Comité de contrôle des
données, de réduire progressivement la dose administrée aux enfants suite à l'observation d'un
déséquilibre du taux de mortalité corrélé à la dose reçue. Sur ces 37 décès, le nombre (%) de décès
était respectivement de 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) et 22/100 (22%) dans les groupes de sildénafil à
dose faible, moyenne et élevée. Cinq décès supplémentaires ont été rapportés par la suite. Les causes
des décès étaient liées à une HTAP. Les doses utilisées en traitement de l'HTAP en pédiatrie ne
doivent pas dépasser celles recommandées (voir rubriques 4.2 et 4.4).
L’analyse de la VO
2
max a été réalisée à partir des données obtenues lors de la phase contrôlée versus
placebo 1 an après le début de l’étude. Chez les patients traités par le sildénafil, physiquement aptes à
effectuer le test d’effort cardio-respiratoire, 59/114 sujets (52%) n’ont montré aucune détérioration de
la VO
2
max par rapport à la valeur au début du traitement. De même, après 1 an d’évaluation 191 des
229 sujets (83%) ayant reçu du sildénafil ont soit maintenu soit amélioré leur classe fonctionnelle
OMS.
Hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né
Une étude randomisée, en double aveugle contrôlée contre placebo, en deux groupes parallèles a été
menée chez 59 nouveau-nés présentant une hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né
(HPPN) ou une insuffisance respiratoire hypoxique (IRH) et à risque d’HPPN avec un indice
d’oxygénation (IO) > 15 et < 60. L’objectif principal était d’évaluer l’efficacité et la sécurité du
sildénafil intraveineux lorsqu’il est associé au monoxyde d’azote inhalé (NOi) comparativement au
monoxyde d’azote inhalé seul.
Les critères d’évaluation principaux étaient le taux d’échec thérapeutique, défini comme le besoin
d’un traitement supplémentaire pour traiter l’HPPN, le besoin d’une oxygénation par membrane
extracorporelle (ECMO) ou le décès pendant l’étude, et la durée de traitement par le monoxyde
d’azote inhalé après l’administration du sildénafil par voie intraveineuse chez les patients non en échec
thérapeutique. La différence entre les deux groupes de traitement des taux d’échec thérapeutiques
n’était pas statistiquement significative (27,6 % dans le groupe de traitement NOi + sildénafil
intraveineux et 20,0 % dans le groupe de traitement NOi + placebo). Chez les patients non en échec
thérapeutique, la durée moyenne du traitement par NOi après l’administration du sildénafil administré
par voie intraveineuse était la même, soit environ 4,1 jours, dans les deux groupes de traitement.
Des effets indésirables survenus sous traitement et des effets indésirables graves ont été rapportés chez
respectivement 22 (75,9 %) et 7 (24,1 %) sujets du groupe de traitement NOi + sildénafil intraveineux,
et chez respectivement 19 (63,3 %) et 2 (6,7 %) sujets du groupe NOi + placebo. Les effets
21
indésirables apparus sous traitement le plus souvent rapportés dans le groupe de traitement NOi +
sildénafil intraveineux étaient : hypotension (8 patients [27,6 %]), hypokaliémie (7 patients [24,1 %]),
anémie et syndrome de sevrage (4 patients [13,8 %]) et bradycardie (3 patients [10,3 %]). Les effets
indésirables apparus sous traitement le plus souvent rapportés dans le groupe de traitement NOi +
placebo étaient : pneumothorax (4 patients [13,3 %]), anémie (3 patients [10,0 %]), œdème (3 patients
[10,0 %]), hyperbilirubinémie (3 patients [10,0 %]), augmentation de la protéine C réactive (3 patients
[10,0 %]) et hypotension (3 patients [10,0 %]) (voir rubrique 4.2).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues en
30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) après administration orale chez un sujet à jeun. La
biodisponibilité orale absolue est de 41% en moyenne (intervalle : 25 à 63%). Après une
administration orale trois fois par jour de sildénafil, l’ASC et la C
max
augmentent proportionnellement
à la dose pour les doses se situant entre 20 et 40 mg. Après des doses orales de 80 mg trois fois par
jour, une augmentation supérieure à une augmentation proportionnelle à la dose des concentrations
plasmatiques de sildénafil a été observée. Chez des patients présentant une hypertension artérielle
pulmonaire, la biodisponibilité orale du sildénafil après une dose de 80 mg trois fois par jour était en
moyenne 43% (IC de 90% : 27%-60%) supérieure comparativement aux doses plus faibles.
Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, la vitesse d’absorption est diminuée avec un
allongement moyen du T
max
de 60 minutes et une diminution moyenne de la C
max
de 29%, cependant,
l’étendue de l’absorption n’a pas été significativement affectée (ASC diminuée de 11%).
Distribution
Le volume de distribution moyen (Vdm) à l’état d’équilibre du sildénafil est de 105 l, ce qui suggère
une distribution tissulaire. Après des doses orales de 20 mg trois fois par jour, la concentration
plasmatique totale maximale moyenne du sildénafil à l’état d’équilibre est d’environ 113 ng/ml. Le
sildénafil et son principal métabolite circulant, N-déméthylé sont approximativement liés à 96% aux
protéines plasmatiques. La liaison aux protéines est indépendante des concentrations médicamenteuses
totales.
Biotransformation
Le sildénafil est principalement éliminé par les isoenzymes microsomales hépatiques CYP3A4 (voie
principale) et CYP2C9 (voie secondaire). Le principal métabolite circulant est produit par
N-déméthylation du sildénafil. Le profil de sélectivité de ce métabolite envers les phosphodiestérases
est similaire à celui du sildénafil ; in vitro, sa puissance d’inhibition vis à vis de la PDE5 est environ la
moitié de celle de la molécule mère. Ce métabolite N-déméthylé est ensuite lui-même métabolisé avec
une demi-vie d’élimination terminale d’environ 4 heures. Chez les patients présentant une
hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations plasmatiques du métabolite N-déméthylé
représentent approximativement 72% de celles du sildénafil après une administration de doses de
20 mg trois fois par jour (traduisant une contribution de 36% aux effets pharmacologiques du
sildénafil). L’effet ultérieur sur l’efficacité n’est pas connu.
Élimination
Le coefficient d’épuration total du sildénafil est de 41 l/h avec une demi-vie d’élimination terminale
qui en résulte de 3 à 5 heures. Après administration orale ou intraveineuse, le sildénafil est éliminé
sous forme de métabolites, principalement dans les fèces (environ 80% de la dose orale administrée)
et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13% de la dose orale administrée).
22
Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers
Sujets âgés
Chez des volontaires sains âgés (65 ans ou plus), la clairance du sildénafil était diminuée entraînant
des concentrations plasmatiques de sildénafil et de son métabolite N-déméthylé supérieures d’environ
90% à celles observées chez des volontaires sains plus jeunes (âgés de 18 à 45 ans). En raison de
différences liées à l’âge en matière de liaison aux protéines plasmatiques, l’augmentation
correspondante des concentrations plasmatiques libres de sildénafil était d’environ 40%.
Insuffisants rénaux
Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la
créatinine = 30 à 80 ml/min), le profil pharmacocinétique du sildénafil n’était pas modifié après une
administration unique de 50 mg par voie orale. Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale
sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la clairance du sildénafil était diminuée, ce qui
entraînait des augmentations moyennes de l’ASC et de la C
max
de 100% et 88% respectivement par
rapport aux volontaires de même âge sans insuffisance rénale. De plus, l’ASC et la C
max
du métabolite
N-déméthylé étaient significativement augmentées, respectivement de 200% et 79% chez des sujets
présentant une insuffisance rénale sévère par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale.
Insuffisants hépatiques
Chez des volontaires présentant une cirrhose hépatique légère à modérée (Classes Child-Pugh A et B),
la clairance du sildénafil était diminuée, entraînant une augmentation de l’ASC (85%) et de la C
max
(47%) par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisance hépatique. De plus, les valeurs de
l’ASC et de la C
max
du métabolite N-déméthylé étaient significativement augmentées de 154% et 87%
respectivement chez les sujets cirrhotiques par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale.
Les caractéristiques pharmacocinétiques du sildénafil n’ont pas été étudiées chez les insuffisants
hépatiques sévères.
Pharmacocinétique de population
Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations moyennes à
l’état d’équilibre étaient de 20 à 50% plus élevées que celles des volontaires sains sur l’échelle de
doses étudiée de 20 à 80 mg trois fois par jour. Un doublement de la C
min
a été observé par rapport aux
volontaires sains. Ces deux observations suggèrent une clairance inférieure et/ou une biodisponibilité
orale supérieure du sildénafil chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire par rapport
aux volontaires sains.
Population pédiatrique
L’analyse du profil pharmacocinétique du sildénafil chez les patients inclus dans les études cliniques
pédiatriques, a montré que le poids corporel est un facteur prédictif de l’exposition systémique au
médicament chez l’enfant. La demi-vie plasmatique du sildénafil est comprise entre 4,2 et 4,4 heures
pour des sujets de poids corporel allant de 10 à 70 kg, sans que soit retrouvée de différence pouvant
apparaître comme cliniquement significative. La C
max
après une dose unique de 20 mg de sildénafil
administrée per os a été estimée à 49, 104 et 165 ng/ml pour des patients dont le poids corporel est
respectivement de 70, 20 et 10 kg. La C
max
après une dose unique de 10 mg de sildénafil administrée
per os a été estimée à 24, 53 et 85 ng/ml pour des patients dont le poids corporel est respectivement de
70, 20 et 10 kg. Le T
max
a été estimé à approximativement 1 heure et était globalement indépendant du
poids corporel.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de
toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de cancérogénèse, de toxicité sur les
23
fonctions de reproduction et sur le développement embryofœtal n’ont pas révélé de risque particulier
pour l’homme.
Chez des nouveau-nés de rats traités avant et après la naissance par 60mg/kg de sildénafil, une
diminution de la taille de la portée, du poids du nouveau-né au jour 1 et de la survie à 4 jours a été
constatée à des expositions de l’ordre de 50 fois l’exposition attendue chez l’homme pour une dose de
20 mg trois fois par jour. Des effets dans les études non cliniques ont été observés à des expositions
largement supérieures à l’exposition maximale lors de l’administration chez l’homme pour leur
accorder une valeur prédictive pour l’utilisation en pratique clinique.
Il n’a pas été observé d’effets indésirables qui pourraient avoir une signification clinique, chez
l’animal à des niveaux d’exposition cliniquement significatifs qui n’aient pas été également observés
dans les essais cliniques.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Comprimé nu :
Cellulose microcristalline (PH 102)
Hydrogénophosphate de calcium
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Pelliculage :
Hypromellose 6 mPas
Dioxyde de titane (E171)
Triacétine
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce produit médicinal ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en PVC/Aluminium contenant 90 ou 300 comprimés pelliculés.
Plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/Aluminium contenant 90 × 1 comprimé pelliculé en
doses unitaires.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Pas d'exigences particulières pour l’élimination.
24
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Viatris Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/16/1134/001
EU/1/16/1134/002
EU/1/16/1134/003
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 septembre 2016
Date du dernier renouvellement : 16 juillet 2021
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
25
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION
DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
26
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Mylan Hungary Kft.
Mylan utca 1., Komárom,
2900
Hongrie
Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1
Bad Homburg v. d. Hoehe
Hessen, 61352
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
27
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
28
A. ETIQUETAGE
29
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ÉTUI CARTON
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Mysildecard 20 mg comprimés pelliculés
sildénafil
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de sildénafil (sous forme de citrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
90 comprimés pelliculés
300 comprimés pelliculés
90 × 1 comprimé pelliculé
5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
EXP :
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
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10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Viatris Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/16/1134/001
EU/1/16/1134/002
EU/1/16/1134/003
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Mysildecard 20 mg comprimés
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR L’HOMME
PC :
SN :
NN :
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDES
PLAQUETTE THERMOFORMEE
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Mysildecard 20 mg comprimés pelliculés
sildénafil
2. NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Viatris Limited
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DE LOT
Lot
5. AUTRES
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B. NOTICE
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Notice : Information du patient
Mysildecard 20 mg, comprimés pelliculés
sildénafil
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, qu’il soit mentionné ou non dans cette notice,
parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que Mysildecard et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Mysildecard
3. Comment prendre Mysildecard
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Mysildecard
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu'est-ce que Mysildecard et dans quel cas est-il utilisé
Mysildecard contient une substance active, le sildénafil, qui appartient au groupe de médicaments
appelés inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5).
Mysildecard abaisse la pression artérielle dans les poumons en élargissant les vaisseaux sanguins dans
les poumons.
Mysildecard est utilisé dans le traitement des adultes, des enfants et des adolescents de 1 à 17 ans
ayant une pression artérielle élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons (hypertension artérielle
pulmonaire).
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Mysildecard
Ne prenez jamais Mysildecard :
Si vous êtes allergique au sildénafil ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si vous prenez des médicaments contenant des dérivés nitrés ou des produits dits donneurs
d’oxyde nitrique, comme le nitrite d'amyle ("poppers"). Les médicaments de ce type sont
souvent utilisés pour le soulagement des douleurs thoraciques (ou « crises d’angine de
poitrine »). Mysildecard peut entraîner une augmentation importante des effets de ces
médicaments. Prévenez votre médecin si vous prenez l’un de ces médicaments. En cas de doute,
demandez l’avis de votre médecin ou de votre pharmacien.
Si vous prenez du riociguat. Ce médicament est utilisé pour traiter l’hypertension artérielle
pulmonaire (HTAP) (c’est-à-dire une pression sanguine élevée dans les artères pulmonaires) et
l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTPC) (c’est-à-dire une pression
sanguine élevée dans les artères pulmonaires due à la présence de caillots sanguins persistants).
Il a été démontré que les inhibiteurs des PDE5, tels que le sildénafil, augmentent les effets
hypotenseurs de ce médicament. Si vous prenez du riociguat ou si vous avez un doute parlez-en
à votre médecin.
Si vous avez eu récemment un accident vasculaire cérébral, une crise cardiaque ou si vous avez
une maladie grave du foie ou une pression artérielle très basse (<90/50 mmHg).
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Si vous prenez un médicament pour traiter des infections fongiques tel que du kétoconazole ou
de l’itraconazole, ou un médicament contenant du ritonavir (contre le VIH).
Si vous avez déjà présenté une perte de la vision due à un problème d’afflux sanguin vers le nerf
de l’œil appelé neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Mysildecard :
si votre maladie est liée à une obstruction ou un rétrécissement au niveau des veines et non des
artères du poumon (maladie veino-occlusive).
si vous avez des problèmes cardiaques graves.
si vous avez des anomalies au niveau des cavités cardiaques.
si vous avez une pression élevée dans les artères pulmonaires.
si vous avez une pression artérielle systémique basse au repos (hypotension).
si vous êtes en état de déshydratation : ce qui peut arriver en cas de perte abondante de liquide
corporel telle qu’une transpiration très importante ou si vous ne buvez pas suffisamment de
liquides, ou encore si vous êtes malade avec de la fièvre, des vomissements ou une diarrhée.
si vous présentez une rétinite pigmentaire (maladie héréditaire rare des yeux).
si vous avez une anomalie des globules rouges (drépanocytose), un cancer des cellules
sanguines (une leucémie), un cancer de la moelle osseuse (myélome multiple), ou toute maladie
ou déformation du pénis.
si vous souffrez actuellement d’un ulcère à l’estomac ou de troubles de la coagulation du sang
(tels que l’hémophilie) ou de problèmes de saignements de nez.
si vous prenez un traitement pour les troubles de l'érection.
Lorsque les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), incluant le sildénafil, ont été utilisés
pour traiter la dysfonction érectile (troubles de l’érection), les effets indésirables oculaires suivants ont
été rapportés avec une fréquence non déterminée : diminution ou perte de la vision, partielle, soudaine,
temporaire ou permanente, d’un œil ou des deux yeux.
Si vous ressentez une diminution ou une perte soudaine de la vision, arrêtez de prendre Mysildecard
et contactez immédiatement votre médecin (voir aussi la rubrique 4).
Des cas d’érection prolongée et parfois douloureuse ont été rapportés depuis la commercialisation
chez les patients recevant du sildénafil. Si vous avez une érection qui dure de façon continue depuis
plus de 4 heures, arrêtez de prendre Mysildecard et contactez immédiatement votre médecin (voir
aussi la rubrique 4).
Précautions particulières pour les patients ayant des problèmes rénaux ou hépatiques
Vous devez informer votre médecin si vous avez des problèmes rénaux ou hépatiques, dans ces
situations une adaptation de la dose de traitement peut être né
cessaire.
Enfants
Mysildecard ne doit pas être administré aux enfants de moins de 1 an.
Autres médicaments et Mysildecard
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
médicaments contenant des nitrates, ou des donneurs d’oxyde nitrique, comme le nitrite d'amyle
("poppers"). Ces médicaments sont habituellement prescrits en traitement de « l’angine de
poitrine » ou des « douleurs thoraciques » liés à un problème cardiaque (voir rubrique 2,
paragraphe « Ne prenez jamais Mysildecard »),
riociguat (voir rubrique 2, paragraphe « Ne prenez jamais Mysildecard »),
traitements pour une hypertension pulmonaire (par ex. bosentan, iloprost),
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médicaments contenant du millepertuis (médicament à base de plantes), de la rifampicine
(utilisée pour traiter des infections bactériennes), de la carbamazépine, de la phénytoine et du
phénobarbital (utilisés, entre autres, pour traiter l’épilepsie),
médicaments qui inhibent la coagulation du sang (par exemple la warfarine), bien qu’ils ne
produisent pas d’effet indésirable,
médicaments contenant de l’érythromycine, de la clarithromycine, de la télithromycine (ceux-ci
sont des antibiotiques utilisés pour traiter certaines infections bactériennes), du saquinavir
(contre le VIH) ou de la néfazodone (pour la dépression mentale), il peut s’avérer nécessaire
d’adapter la dose de votre traitement,
médicament contenant un alpha-bloquant (par exemple doxazosine) pour le traitement d'une
pression sanguine élevée (hypertension) ou de problèmes de prostate, car l’association de ces
deux médicaments peut causer des symptômes qui diminuent la pression sanguine (par exemple
étourdissement, sensation de tête vide),
médicaments contenant du sacubitril/valsartan, utilisés pour traiter l’insuffisance cardiaque.
Mysildecard avec des aliments et boissons
Il est recommandé de ne pas boire de jus de pamplemousse si vous êtes traité avec Mysildecard.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez de le
devenir, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Mysildecard ne doit pas être utilisé pendant une grossesse à moins d’une nécessité absolue.
Mysildecard ne doit pas être donné à une femme en âge de procréer sans utilisation d’une méthode
contraceptive adaptée.
Mysildecard passe dans le lait maternel à de très faibles concentrations qui a priori ne devraient pas
induire d'effets indésirables chez les nouveau-nés allaités.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Mysildecard peut provoquer des sensations vertigineuses et peut affecter la vision. Il est impératif que
vous connaissiez la façon dont vous réagissez au médicament avant de conduire un véhicule ou
d’utiliser une machine.
Mysildecard contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Mysildecard
Veillez à toujours prendre ce médicament en respectant les indications de votre médecin. En cas de
doute, ne pas hésiter à demander plus d’information à votre médecin ou pharmacien.
Pour les adultes, la dose recommandée est de 20 mg trois fois par jour (avec un intervalle de 6 à 8
heures entre chaque prise), à prendre au moment ou en dehors des repas.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose recommandée chez les enfants et les adolescents de 1 à 17 ans, est :
. chez les enfants et les adolescents pesant 20 kg ou moins : 10 mg, 3 fois par jour
. chez les enfants et les adolescents pesant plus de 20 kg : 20 mg, 3 fois par jour.
Le médicament peut être pris avec ou sans nourriture. Des doses supérieures ne doivent pas être
utilisées chez les enfants. Ce médicament ne doit être utilisé que si la dose qui vous a été prescrite est
de 20 mg trois fois par jour. Il existe d'autres présentations pharmaceutiques adaptées pour les patients
pesant 20 kg ou moins ou pour les patients plus jeunes qui ne peuvent pas avaler des comprimés.
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Si vous avez pris plus de Mysildecard que vous n’auriez dû
Ne prenez pas plus de médicament que ce que votre médecin vous a prescrit.
Si vous prenez plus de médicament que ce qui vous a été prescrit, contactez votre médecin
immédiatement. Prendre plus de Mysildecard que vous ne devez, augmente le risque d’effets
indésirables connus.
Si vous oubliez de prendre Mysildecard
Si vous oubliez de prendre Mysildecard, prenez-le dès que vous le remarquez, puis continuez à
prendre votre médicament aux horaires habituels. Ne prenez pas de dose double pour compenser la
dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Mysildecard
L’arrêt brutal de votre traitement par Mysildecard peut entraîner une aggravation de vos symptômes.
N’arrêtez la prise de Mysildecard que si votre médecin vous l’indique. Votre médecin peut vous dire
de réduire la dose durant quelques jours avant d’arrêter complètement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Si vous ressentez l’un des effets indésirables ci-dessous listés, arrêtez de prendre Mysildecard et
contactez immédiatement un médecin (voir également rubrique 2) :
si vous ressentez une baisse soudaine de la vision ou une perte de la vision (fréquence non
déterminée)
si vous avez une érection qui se prolonge sans interruption pendant plus de 4 heures. Des
érections prolongées et parfois douloureuses ont été rapportées chez des hommes après la prise
de sildénafil (fréquence non déterminée).
Adultes
Les effets indésirables rapportés très fréquemment (peuvent affecter plus d’1 personne sur 10) étaient
les maux de tête, les rougeurs de la face, l’indigestion, la diarrhée et les douleurs des bras et des
jambes.
Les effets indésirables rapportés fréquemment (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) ont inclus :
infection sous la peau, symptômes de type grippal, inflammation des sinus, réduction du nombre des
globules rouges sanguins (anémie), rétention hydrique, troubles du sommeil, anxiété, migraine,
tremblements, sensations de « fourmillements », sensation de brûlure, sensibilité réduite du toucher,
saignement au fond de l’œil, effets sur la vision, vision trouble et sensibilité à la lumière, effets sur la
vision des couleurs, irritation de l’œil, yeux injectés de sang/yeux rouges, vertiges, bronchite,
saignements de nez, écoulement nasal, toux, nez bouché, inflammation de l’estomac, gastro-entérite,
brûlures d’estomac, hémorroïdes, ballonnement abdominal, sécheresse buccale, chute de cheveux,
rougeur de la peau, sueurs nocturnes, douleurs musculaires, douleurs dorsales et augmentation de la
température corporelle.
Les effets indésirables rapportés peu fréquemment (peuvent affecter 1 personne sur 100) ont inclus :
baisse de l’acuité visuelle, vision double, sensations de gêne dans l’œil, saignement du pénis, présence
de sang dans le sperme et/ou les urines, et développement des seins chez l’homme.
Des éruptions cutanées et des cas de diminution ou de perte brutale de l'audition et une diminution de
la pression artérielle ont également été rapportés avec une fréquence non déterminée (la fréquence ne
peut être estimée à partir des données disponibles).
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Enfants et adolescents
Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés fréquemment (pouvant survenir chez jusqu’à 1
personne sur 10) : pneumonie, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque droite, état de choc
d'origine cardiaque, pression élevée dans les artères des poumons, douleur dans la poitrine,
évanouissement, infection respiratoire, bronchite, gastro-entérites virales, infection urinaire et caries
dentaires.
Les effets indésirables graves suivants ont été considérés comme liés au traitement et rapportés peu
fréquemment (pouvant survenir chez jusqu’à 1 personne sur 100) : réactions allergiques (telles que
éruption cutanée, gonflement du visage, des lèvres et de la langue, respiration sifflante, difficultés à
respirer ou avaler), convulsions, battements irréguliers du cœur, diminution de l'audition, souffle court,
inflammation au niveau des voies digestives, respiration sifflante.
Les effets indésirables rapportés très fréquemment (pouvant survenir chez plus d’1 personne sur 10)
étaient : maux de tête, vomissements, infection de la gorge, fièvre, diarrhée, grippe et saignements de
nez.
Les effets indésirables rapportés fréquemment (pouvant survenir chez jusqu’à 1 personne sur 10)
étaient : nausées, augmentation des érections, pneumonie et écoulement nasal.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Mysildecard
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption
fait référence au dernier jour du mois mentionné.
Ce produit médicinal ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient Mysildecard
- La substance active est le sildénafil. Chaque comprimé contient 20 mg de sildénafil (sous forme
de citrate).
- Les autres composants sont :
Noyau du comprimé : cellulose microcristalline (PH 102), hydrogénophosphate de calcium,
croscarmellose sodique (voir rubrique 2 « Mysildecard contient du sodium ») et stéarate de
magnésium.
Pelliculage : hypromellose (6 mPas), dioxyde de titane (E171) et triacétine.
Comment se présente Mysildecard et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés Mysildecard sont blancs et ronds. Les comprimés portent l’inscription M sur
une face et SL au-dessus du nombre 20 sur l’autre. Les comprimés sont présentés dans des boîtes de
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plaquettes thermoformées contenant 90, 300 et (90 × 1) comprimés. Toutes les présentations peuvent
ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché :
Viatris Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
Fabricant :
Mylan Hungary Kft.
Mylan utca 1,
Komárom,
2900,
Hongrie
Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1
Bad Homburg v. d. Hoehe
Hessen, 61352
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Mylan bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 02 658 61 00
Lietuva
UAB GL Pharma Vilnius
Tel: +370 5 261 0705
България
Майлан ЕООД
Тел.: +359 2 44 55 400
Luxembourg/Luxemburg
Mylan bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 02 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Česká republika
Viatris CZ s.r.o
Tel: + 420 222 004 400
Magyarország
Mylan EPD Kft
Tel.: + 36 1 465 2100
Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28 11 69 32
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland
Viatris Healthcare GmbH
Tel: +49 800 0700 800
Nederland
Mylan BV
Tel: +31 (0)20 426 3300
Eesti
G.L. Pharma Eesti OÜ
Tel: +372 50 87 043
Norge
Viatris AS
Tlf: + 47 66 75 33 00
Ελλάδα
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ
Τηλ: +30 210 993 6410
Österreich
Arcana Arzneimittel GmbH
Tel: +43 1 416 2418
39
España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U.
Tel: + 34 900 102 712
Polska
Mylan Healthcare Sp. z.o.o.
Tel.: + 48 22 546 64 00
France
Substipharm
Tél: +33 1 43181300
Portugal
Mylan, Lda.
Tel: + 351 21 412 72 56
Hrvatska
Mylan Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599
România
Aurobindo Pharma Romania SRL
Tel: 004021 361 1011
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1 8711600
Slovenija
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63 180
Ísland
Icepharma hf
Sími: +354 540 8000
Slovenská republika
Viatris Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 100
Italia
Mylan Italia S.r.l.
Tel: + 39 02 612 46921
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: +357 2220 7700
Sverige
Viatris AB
Tel: + 46 (0)8 630 19 00
Latvija
SIA G.L. Pharma Riga
Tel: +371 67887140
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: ++353 18711600
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens à d’autres sites
concernant les maladies rares et les médicaments orphelins.
