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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xultophy 100 unités/ml + 3,6 mg/ml, solution injectable.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 ml de solution contient 100 unités d’insuline dégludec* et 3,6 mg de liraglutide*.
* Produits dans Saccharomyces cerevisiae par la technique de l’ADN recombinant.
Un stylo prérempli contient 3 ml, équivalent à 300 unités d’insuline dégludec et 10,8 mg de liraglutide.
Une dose unitaire contient 1 unité d’insuline dégludec et 0,036 mg de liraglutide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
Solution isotonique, incolore et limpide.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Xultophy est indiqué chez les adultes pour le traitement du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé
pour améliorer le contrôle glycémique en complément d’un régime alimentaire et d’une activité
physique en association avec d'autres médicaments par voie orale destinés au traitement du diabète.
Pour les résultats des études concernant les associations, les effets sur le contrôle glycémique ainsi que
sur les populations étudiées, voir les rubriques 4.4, 4.5 et 5.1.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Xultophy est administré une fois par jour en injection sous-cutanée. Xultophy peut être administré à
n’importe quel moment de la journée, de préférence au même moment chaque jour.
La dose de Xultophy doit être ajustée en fonction des besoins individuels du patient. Il est
recommandé d’optimiser le contrôle glycémique par l’ajustement de la dose en fonction de la
glycémie à jeun.
Un ajustement de la dose peut être nécessaire si le patient augmente son activité physique, modifie son
régime alimentaire habituel ou en cas de maladie concomitante.
Il est conseillé aux patients qui oublient une dose de la prendre dès qu’ils s’en rendent compte, puis de
reprendre leur schéma posologique habituel en une fois par jour. Un intervalle minimum de 8 heures
entre deux injections devra toujours être respecté. Ceci vaut également lorsque l’administration ne
peut avoir lieu au même moment chaque jour.
L’administration de Xultophy s’effectue par doses unitaires. Une dose unitaire contient 1 unité
d’insuline dégludec et 0,036 mg de liraglutide. Le stylo prérempli peut délivrer de 1 à 50 doses
unitaires en une injection par paliers d’une dose unitaire. La dose quotidienne maximale de Xultophy
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est de 50 doses unitaires (50 unités d’insuline dégludec et 1,8 mg de liraglutide). Le compteur de dose
sur le stylo affiche le nombre de doses unitaires.
En ajout aux antidiabétiques oraux
La dose initiale recommandée de Xultophy est de 10 doses unitaires (10 unités d’insuline dégludec et
0,36 mg de liraglutide).
Xultophy peut être ajouté à un traitement par antidiabétique oral existant. Lorsque Xultophy est ajouté
à un traitement par sulfamide hypoglycémiant, une diminution de la dose du sulfamide
hypoglycémiant devra être envisagée (voir rubrique 4.4).
En remplacement d’un agoniste des récepteurs du GLP-1
Avant de commencer Xultophy, le traitement par agonistes des récepteurs du GLP-1 devra être arrêté.
Lors du remplacement d’un agoniste des récepteurs du GLP-1, la dose initiale recommandée de
Xultophy est de 16 doses unitaires (16 unités d’insuline dégludec et 0,6 mg de liraglutide) (voir
rubrique 5.1). La dose initiale recommandée ne devra pas être dépassée. En cas d’un remplacement
d’un agoniste des récepteurs du GLP-1 à longue durée d’action (par exemple administré une fois par
semaine), la durée d’action prolongée devra être prise en considération. Le traitement par Xultophy
devra être initié au moment où la dose suivante de l’agoniste des récepteurs du GLP-1 à longue durée
d’action aurait dû être administrée. Il est recommandé de surveiller attentivement la glycémie lors du
changement de traitement et durant les semaines suivantes.
En remplacement d’un régime insulinique contenant une composante d’insuline basale
Avant de commencer Xultophy, le traitement par un régime insulinique devra être arrêté. Lors du
remplacement de toute autre insulinothérapie contenant une composante d’insuline basale, la dose
initiale recommandée de Xultophy est de 16 doses unitaires (16 unités d’insuline dégludec et 0,6 mg
de liraglutide) (voir rubriques 4.4 et 5.1). La dose initiale recommandée ne devra pas être dépassée,
mais dans certains cas pourra-être réduite pour éviter une hypoglycémie. Il est recommandé de
surveiller attentivement la glycémie lors du changement de traitement et durant les semaines suivantes.
Populations particulières
Patients âgés (≥ 65 ans)
Xultophy peut être utilisé chez les patients âgés. Il est nécessaire d’intensifier la surveillance
glycémique et d’ajuster la dose de façon individuelle.
Insuffisance rénale
L’utilisation de Xultophy chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou
sévère nécessite d’intensifier la surveillance glycémique et d’ajuster la dose de façon individuelle.
Xultophy ne peut pas être recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade
terminale (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Xultophy peut être utilisé chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.
La surveillance glycémique doit être intensifiée et la dose doit être ajustée de façon individuelle.
En raison de la présence de liraglutide, Xultophy n’est pas recommandé chez les patients présentant
une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Il n’y a pas d’utilisation justifiée de Xultophy dans la population pédiatrique.
Mode d’administration
Xultophy doit être administré par voie sous-cutanée uniquement. Xultophy ne doit pas être administré
par voie intraveineuse ou intramusculaire.
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Xultophy est administré par voie sous-cutanée par injection dans la cuisse, le haut du bras ou
l’abdomen. Une rotation des sites d’injection devra toujours être effectuée au sein d’une même région
afin de diminuer le risque de développer une lipodystrophie et une amyloïdose cutanée (voir rubriques
4.4 et 4.8). Pour les instructions plus détaillées concernant l’administration, voir la rubrique 6.6.
Xultophy ne doit pas être prélevé de la cartouche du stylo prérempli dans une seringue (voir rubrique
4.4).
Les patients doivent être informés qu’ils doivent toujours utiliser une aiguille neuve. La réutilisation
des aiguilles du stylo à insuline augmente le risque d’obstruction des aiguilles pouvant conduire à un
sous ou à un surdosage. En cas d’obstruction des aiguilles, les patients doivent suivre les instructions
décrites dans les instructions d’utilisation accompagnant la notice (voir rubrique 6.6).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à l’une des deux substances actives, aux deux substances actives ou à l’un des
excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Xultophy ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1 ou pour le traitement d’une
acidocétose diabétique.
Hypoglycémie
Une hypoglycémie peut survenir si la dose de Xultophy est trop élevée par rapport aux besoins.
L’omission d’un repas ou un exercice physique important non prévu peut entraîner une hypoglycémie.
En association à un sulfamide hypoglycémiant, le risque d’hypoglycémie peut être diminué en
réduisant la dose du sulfamide hypoglycémiant. Les maladies concomitantes au niveau des reins, du
foie ou des glandes surrénales, hypophysaire ou thyroïdienne peuvent nécessiter un ajustement de la
dose de Xultophy. Les patients dont le contrôle glycémique est nettement amélioré (par exemple dans
le cadre d’une insulinothérapie intensifiée) peuvent constater un changement de leurs signes
précurseurs habituels d’hypoglycémie et doivent donc être avertis de cette éventualité. Les signes
précurseurs habituels de l’hypoglycémie (voir rubrique 4.8) peuvent disparaître chez les patients
présentant un diabète ancien. L’effet prolongé de Xultophy peut retarder la récupération après une
hypoglycémie.
Hyperglycémie
Une posologie inadaptée et/ou un arrêt du traitement antidiabétique peuvent entraîner une
hyperglycémie et potentiellement un coma hyperosmolaire. En cas d’arrêt de Xultophy, il faudra
s’assurer que les instructions concernant l’instauration d’un autre traitement antidiabétique sont
suivies. De plus, les maladies concomitantes, en particulier les infections, peuvent entraîner une
hyperglycémie et, de ce fait, augmenter les besoins en traitement antidiabétique. En général, les
premiers symptômes de l’hyperglycémie apparaissent progressivement, en quelques heures ou
quelques jours. Il s’agit d’une sensation de soif, de mictions plus fréquentes, de nausées, de
vomissements, de somnolence, de sécheresse et rougeur cutanées, de sécheresse buccale, de perte
d’appétit et d’odeur acétonique de l’haleine.
L’administration d’une insuline d’action rapide doit être envisagée dans les situations d’hyperglycémie
sévère
. Non traités, les épisodes hyperglycémiques peuvent éventuellement conduire à un coma
hyperosmolaire ou à une acidocétose diabétique, potentiellement létaux.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Les patients doivent avoir pour instruction d’effectuer une rotation continue des sites d’injection afin
de réduire le risque de développer une lipodystrophie et une amyloïdose cutanée. Il existe un risque
potentiel d’absorption retardée de l’insuline et d’aggravation du contrôle de la glycémie suite à des
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injections d’insuline au niveau de sites présentant ces réactions. Il a été rapporté qu’un changement
soudain du site d’injection vers une zone non affectée entraîne une hypoglycémie. La surveillance de
la glycémie est recommandée après changement du site d’injection d'une zone affectée vers une zone
non affectée, et un ajustement de la dose des médicaments antidiabétiques peut être envisagé.
Association de la pioglitazone et des insulines
Des cas d’insuffisance cardiaque ont été rapportés lorsque la pioglitazone était utilisée en association
avec de l’insuline, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de survenue d’une
insuffisance cardiaque. Ceci doit être pris en compte si un traitement associant la pioglitazone et
Xultophy est envisagé. Si une telle association est instaurée, il sera nécessaire de surveiller, chez ces
patients, la survenue de signes et de symptômes d’insuffisance cardiaque, de prise de poids et
d’œdème. La pioglitazone devra être arrêtée si une aggravation des symptômes d’insuffisance
cardiaque survient.
Affection oculaire
Une intensification de l’insulinothérapie, qui est un composant de Xultophy, avec une amélioration
soudaine de l’équilibre glycémique peut être associée à une aggravation transitoire de la rétinopathie
diabétique, tandis que l’amélioration de l’équilibre glycémique à long terme diminue le risque de
progression de la rétinopathie diabétique.
Formation d’anticorps
L’administration de Xultophy peut induire la formation d’anticorps dirigés contre l’insuline dégludec
et/ou le liraglutide. Dans de rares cas, la présence de ces anticorps peut nécessiter un ajustement de la
dose de Xultophy afin de corriger une tendance à l’hyperglycémie ou à l’hypoglycémie. Très peu de
patients ont développé des anticorps dirigés spécifiquement contre l’insuline dégludec, des anticorps
croisés dirigés contre l’insuline humaine ou des anticorps dirigés contre le liraglutide après un
traitement par Xultophy. L’apparition d’anticorps n’a pas été associée à une réduction de l’efficacité
de Xultophy.
Pancréatite aiguë
Des cas de pancréatites aiguës ont été observés lors de l’utilisation d’agonistes des récepteurs du GLP-
1, incluant le liraglutide. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la
pancréatite aiguë. En cas de suspicion de pancréatite, Xultophy devra être arrêté ; si une pancréatite
aiguë est confirmée, Xultophy ne devra pas être réadministré.
Évènements indésirables thyroïdiens
Des effets indésirables thyroïdiens, comme un goitre ont été rapportés dans les essais cliniques portant
sur des agonistes des récepteurs du GLP-1, incluant le liraglutide et en particulier chez les patients
présentant une maladie thyroïdienne préexistante. Xultophy doit donc être utilisé avec précaution chez
ces patients.
Maladie inflammatoire de l’intestin et gastroparésie diabétique
Il n’existe aucune expérience avec Xultophy chez les patients présentant une maladie inflammatoire de
l’intestin ou une gastroparésie diabétique. Xultophy n’est donc pas recommandé chez ces patients.
Déshydratation
Des signes et des symptômes de déshydratation, incluant une insuffisance rénale et une insuffisance
rénale aiguë, ont été rapportés dans des essais cliniques portant sur des agonistes des récepteurs du
GLP-1, incluant le liraglutide qui est un composant de Xultophy. Les patients traités par Xultophy
doivent être avertis du risque potentiel de déshydratation lié aux effets indésirables gastro-intestinaux
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et doivent prendre des précautions pour éviter une perte hydrique.
Prévention des erreurs médicamenteuses
Les patients doivent avoir pour consigne de toujours vérifier l’étiquette du stylo avant chaque injection
afin d’éviter les confusions accidentelles entre Xultophy et les autres antidiabétiques injectables.
Les patients doivent contrôler visuellement le nombre d’unités sélectionnées sur le compteur de dose
du stylo. Pour pouvoir réaliser eux-mêmes leurs injections, les patients doivent donc être en mesure de
lire le compteur de dose du stylo. Les patients aveugles ou malvoyants doivent avoir pour consigne de
toujours demander l’aide d’une autre personne ayant une bonne vue et formée à l’utilisation du
dispositif injecteur d’insuline.
Afin d’éviter des erreurs de dose et un éventuel surdosage, les patients et les professionnels de santé ne
doivent jamais utiliser une seringue pour prélever le médicament de la cartouche du stylo prérempli.
En cas d’obstruction des aiguilles, les patients doivent suivre les instructions décrites dans les
instructions d’utilisation accompagnant la notice (voir rubrique 6.6).
Aspiration pulmonaire en association avec une anesthésie générale ou une sédation profonde
Des cas d'aspiration pulmonaire du contenu gastrique ont été signalés chez des patients recevant des
agonistes des récepteurs du GLP-1 subissant une anesthésie générale ou une sédation profonde. Par
conséquent, le risque accru de contenu gastrique résiduel, en raison du retard de vidange gastrique
(voir rubrique 4.8), doit être pris en considération avant de réaliser des procédures impliquant une
anesthésie générale ou une sédation profonde.
Populations non étudiées
Le passage de doses d’insuline basale < 20 unités et > 50 unités à Xultophy n’a pas été étudié.
Il n’y a pas d’expérience thérapeutique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque
congestive de classe IV New York Heart Association (NYHA). Xultophy n’est donc pas recommandé
chez ces patients.
Excipients
Xultophy contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose ; , c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
Tracabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions pharmacodynamiques
Aucune étude d’interaction avec Xultophy n’a été réalisée.
Un certain nombre de substances affectent le métabolisme du glucose et peuvent nécessiter un
ajustement de la dose de Xultophy.
Les substances suivantes peuvent réduire les besoins en Xultophy :
Antidiabétiques, inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), bêtabloquants, inhibiteurs de
l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), salicylés, stéroïdes anabolisants et sulfamides.
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Les substances suivantes peuvent augmenter les besoins en Xultophy :
Contraceptifs oraux, thiazidiques, glucocorticoïdes, hormones thyroïdiennes, sympathomimétiques,
hormones de croissance et danazol.
Les bêtabloquants peuvent masquer les symptômes de l’hypoglycémie.
L’octréotide et le lanréotide peuvent accroître ou réduire les besoins en Xultophy.
L’alcool peut intensifier ou réduire l’effet hypoglycémiant de Xultophy.
Interactions pharmacocinétiques
Les données in vitro suggèrent un faible potentiel d’interactions médicamenteuses pharmacocinétiques
au niveau du CYP et de la liaison aux protéines tant pour le liraglutide que pour l’insuline dégludec.
Le léger ralentissement de la vidange gastrique observé avec le liraglutide est susceptible d’influencer
l’absorption des médicaments administrés de façon concomitante par voie orale. Les études
d’interaction n’ont pas mis en évidence de retard d’absorption cliniquement significatif.
Warfarine et autres dérivés de la coumarine
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Une interaction cliniquement significative avec des
principes actifs peu solubles ou à marge thérapeutique étroite comme la warfarine ne peut être exclue.
Lors de l’initiation du traitement par Xultophy chez les patients sous warfarine ou autres dérivés de la
coumarine, il est recommandé de surveiller plus fréquemment l’INR (Rapport Normalisé
International).
Paracétamol
Le liraglutide n’a pas modifié l’exposition totale au paracétamol après administration d’une dose
unique de 1 000 mg. La C
max
du paracétamol a diminué de 31 % et le t
max
médian a été retardé jusqu’à
15 min. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en cas de prise concomitante de paracétamol.
Atorvastatine
Le liraglutide n’a pas modifié l’exposition totale à l’atorvastatine de façon cliniquement significative
après administration d’une dose unique de 40 mg d’atorvastatine. Par conséquent, aucun ajustement de
la dose d’atorvastatine n’est nécessaire en cas d’administration avec du liraglutide. Avec le liraglutide,
la C
max
de l’atorvastatine a diminué de 38 % et le t
max
médian a été retardé, passant de 1 h à 3 h.
Griséofulvine
Le liraglutide n’a pas modifié l’exposition totale à la griséofulvine après administration d’une dose
unique de 500 mg de griséofulvine. La C
max
de la griséofulvine a augmenté de 37 % alors que le t
max
médian n’a pas changé. Aucun ajustement de la dose de griséofulvine et des autres composés à
solubilité faible et perméabilité élevée n’est nécessaire.
Digoxine
Après administration d’une dose unique de 1 mg de digoxine avec du liraglutide, l’ASC de la digoxine
a été réduite de 16 % et la C
max
a diminué de 31 %. Le t
max
médian de la digoxine (temps pour atteindre
la concentration maximale de digoxine) a été retardé, passant de 1 h à 1,5 h. Ces résultats indiquent
qu’aucun ajustement de la dose de la digoxine n’est nécessaire.
Lisinopril
Après administration d’une dose unique de 20 mg de lisinopril avec du liraglutide, l’ASC du lisinopril
a été réduite de 15 % et la C
max
a diminué de 27 %. Avec le liraglutide, le t
max
médian du lisinopril a
été retardé, passant de 6 h à 8 h. Ces résultats indiquent qu’aucun ajustement de la dose du lisinopril
n’est nécessaire.
Contraceptifs oraux
Après administration d’une dose unique d’un contraceptif oral, le liraglutide a diminué la C
max
de
l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel de 12 % et 13 % respectivement. Pour les deux composés, le t
max
a été retardé de 1,5 h avec le liraglutide. Aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition totale à
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l’éthinylestradiol et au lévonorgestrel n’a été observé. Il n’est donc pas attendu de modification de
l’effet contraceptif lors d’une administration concomitante avec le liraglutide.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’y a pas d’expérience clinique concernant l’utilisation de Xultophy, de l’insuline dégludec ou du
liraglutide chez la femme enceinte. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement
par Xultophy devra être interrompu.
Les études de reproduction effectuées chez l’animal avec l’insuline dégludec n’ont mis en évidence
aucune différence entre l’insuline dégludec et l’insuline humaine en termes d’embryotoxicité et
d’effets tératogènes. Les études effectuées chez l’animal avec le liraglutide ont mis en évidence une
toxicité sur la reproduction, voir rubrique 5.3. Le risque potentiel chez l’espèce humaine n’est pas
connu.
Allaitement
Il n’y a pas d’expérience clinique concernant l’utilisation de Xultophy pendant l’allaitement. On ne
sait pas si l’insuline dégludec ou le liraglutide sont excrétés dans le lait maternel. En raison du manque
d’expérience, Xultophy ne devra pas être utilisé pendant l’allaitement.
Chez les rats, l’insuline dégludec était sécrétée dans le lait ; la concentration dans le lait était plus
faible que dans le plasma. Les études effectuées chez l’animal ont montré que le liraglutide et les
métabolites à forte homologie structurelle étaient peu transférés dans le lait. Des études non cliniques
avec le liraglutide réalisées chez de jeunes rats allaités ont mis en évidence un ralentissement de la
croissance néonatale lié au traitement (voir rubrique 5.3).
Fertilité
Il n’y a pas d’expérience clinique sur la fertilité avec Xultophy.
Les études de reproduction effectuées chez l’animal avec l’insuline dégludec n’ont mis en évidence
aucun effet indésirable sur la fertilité. Hormis une légère diminution du nombre d’embryons vivants,
les études avec le liraglutide effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur
la fertilité.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les capacités de concentration et les réflexes du patient peuvent être diminués en cas d’hypoglycémie.
Ceci pourrait constituer un risque dans les situations où ces facultés sont indispensables (par exemple
la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines).
Les patients doivent être informés des précautions à prendre afin d’éviter toute hypoglycémie pendant
la conduite de véhicules. Ceci est particulièrement important chez les patients peu ou mal familiarisés
avec les signes précurseurs d’hypoglycémie ou sujets à de fréquents épisodes hypoglycémiques. Dans
de telles circonstances, l’aptitude à conduire des véhicules doit être réévaluée.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le programme de développement clinique de Xultophy a inclus approximativement 1 900 patients
traités par Xultophy.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement avec Xultophy étaient
l’hypoglycémie et les effets indésirables gastro-intestinaux (voir rubrique « Description de certains
effets indésirables » ci-dessous).
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Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables associés à Xultophy sont mentionnés dans la liste ci-dessous selon la classe de
systèmes d’organes et la fréquence. Les catégories de fréquences sont définies de la manière suivante :
très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare
(≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
Tableau 1 Effets indésirables rapportés lors d’études contrôlées de phase 3
Classes de systèmes d’organes
MedDRA
Fréquence
Effet indésirable
Affections du système
immunitaire
Peu fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Hypersensibilité
Fréquence indéterminée
Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Très fréquent
Hypoglycémie
Fréquent
Diminution de l’appétit
Peu fréquent
Déshydratation
Affections du système nerveux
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Dysgueusie
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Nausées, diarrhées, vomissements,
constipation, dyspepsie, gastrite,
douleurs abdominales, reflux gastro-
œsophagien, distension abdominale
Peu fréquent
Éructations, flatulences
Fréquence indéterminée
Pancréatite (y compris pancréatite
nécrosante)
Retard de la vidange gastrique
†
Occlusion intestinale
†
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent
Lithiase biliaire
Peu fréquent
Cholécystite
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Peu fréquent
Rash
Peu fréquent
Prurit
Peu fréquent
Lipodystrophie acquise
Fréquence indéterminée
Amyloïdose cutanée
†
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration
Fréquent
Réactions au site d’injection
Fréquence indéterminée
Œdèmes périphériques
Investigations
Fréquent
Lipase augmentée
Fréquent
Amylase augmentée
Peu fréquent
Fréquence cardiaque augmentée
† EI provenant de données après commercialisation.
Description de certains effets indésirables
Hypoglycémie
L’hypoglycémie peut survenir lorsque la dose de Xultophy est trop élevée par rapport aux besoins.
L’hypoglycémie sévère peut entraîner une perte de connaissance et/ou des convulsions et peut causer
une altération transitoire ou définitive des fonctions cérébrales, voire le décès. Les symptômes de
l’hypoglycémie surviennent habituellement de manière soudaine. Ils peuvent inclure : sueurs froides,
pâleur et froideur cutanées, fatigue, nervosité ou tremblement, anxiété, asthénie ou faiblesse
inhabituelles, confusion, difficulté de concentration, somnolence, sensation de faim excessive, troubles
visuels, céphalées, nausées et palpitations. Pour les fréquences de l’hypoglycémie, veuillez vous
reporter à la rubrique 5.1.
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Réactions allergiques
Des réactions allergiques (se manifestant par des signes et symptômes tels qu’une urticaire (0,3 % des
patients traités avec Xultophy), un rash (0,7 %), un prurit (0,5 %) et/ou un gonflement du visage
(0,2 %)) ont été rapportées avec Xultophy. Quelques cas de réactions anaphylactiques associées à
d’autres symptômes, tels qu’une hypotension, des palpitations, une dyspnée et des œdèmes, ont été
rapportés lors de la commercialisation du liraglutide. Les réactions anaphylactiques peuvent
potentiellement menacer le pronostic vital.
Effets indésirables gastro-intestinaux
Les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent survenir plus fréquemment en début de traitement
avec Xultophy et s’atténuent généralement en quelques jours ou quelques semaines avec la poursuite
du traitement. Des nausées ont été rapportées chez 7,8 % des patients et étaient transitoires chez la
plupart d’entre eux. La proportion de patients rapportant, par semaine, des nausées à n’importe quel
moment durant le traitement a été inférieure à 4 %. Des diarrhées et des vomissements ont été
rapportés chez respectivement 7,5 % et 3,9 % des patients. Les nausées et les diarrhées étaient
fréquentes avec Xultophy et très fréquentes avec le liraglutide. De plus, une constipation, une
dyspepsie, une gastrite, des douleurs abdominales, un reflux gastro-œsophagien, une distension
abdominale, une éructation, des flatulences et une diminution de l’appétit ont été rapportés jusqu’à
3,6 % des patients traités avec Xultophy.
Réactions au site d’injection
Des réactions au site d’injection (notamment hématome au site d’injection, douleur, hémorragie,
érythème, nodules, gonflement, décoloration, prurit, chaleur et masse au site d’injection) ont été
rapportées chez 2,6 % des patients traités avec Xultophy. Ces réactions étaient habituellement légères
et transitoires et disparaissaient généralement lors de la poursuite du traitement.
Affections de la peau et du tissu sous-cutanée
La lipodystrophie (notamment la lipohypertrophie, la lipoatrophie) et l’amyloïdose cutanée peuvent
survenir au niveau du site d’injection et retarder l’absorption locale de l’insuline. Une rotation
continue des sites d’injection au sein d’une zone donnée peut aider à diminuer ou éviter ces réactions
(voir rubrique 4.4).
Fréquence cardiaque augmentée
Une augmentation de la fréquence cardiaque par rapport au début de l’essai, en moyenne de
2 à 3 battements par minute, a été observée dans les essais cliniques avec Xultophy. Dans l’essai
LEADER, il n’a pas été observé d’impact clinique à long terme de l’augmentation de la fréquence
cardiaque sur le risque d’évènements cardiovasculaires avec le liraglutide (un composant de Xultophy)
(voir rubrique 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V
4.9 Surdosage
Les données disponibles concernant le surdosage en Xultophy sont limitées.
Une hypoglycémie peut se produire lorsque la dose de Xultophy dépasse les besoins du patient :
• Les épisodes d’hypoglycémie légère peuvent être traités par administration orale de glucose ou
d’autres aliments sucrés. On conseille donc aux patients d’avoir toujours sur eux des aliments
sucrés.
• Les épisodes d’hypoglycémie sévère, au cours desquels le patient n’est pas capable de s’auto-
traiter, peuvent être traités par administration intramusculaire, sous-cutanée ou intranasale de
glucagon par une personne formée à cet effet, ou par administration intraveineuse de glucose
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par les professionnels de santé. Si le patient ne répond pas au glucagon dans un délai de 10 à
15 minutes, du glucose devra être administré par voie intraveineuse. Dès que le patient a repris
connaissance, une prise orale de glucides est recommandée afin de prévenir une rechute.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète. Insulines et analogues pour
injection, longue durée d’action. Code ATC : A10AE56
Mécanisme d’action
Xultophy est une association médicamenteuse constituée d’insuline dégludec et de liraglutide, dont les
mécanismes d’action sont complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique.
L’insuline dégludec est une insuline basale qui forme des multi-hexamères solubles après injection
sous-cutanée, ce qui entraîne un dépôt à partir duquel l’insuline dégludec est lentement absorbée en
continu dans la circulation, avec pour résultat un effet hypoglycémiant stable et plat de l’insuline
dégludec, avec une faible variabilité de l’action de l’insuline d’un jour à l’autre.
L’insuline dégludec se lie spécifiquement au récepteur de l’insuline humaine et a donc les mêmes
effets pharmacologiques que l’insuline humaine.
L’effet hypoglycémiant de l’insuline dégludec est dû à sa liaison aux récepteurs des cellules
musculaires et adipeuses, facilitant ainsi l’assimilation du glucose, et à l’inhibition simultanée de la
production hépatique de glucose.
Le liraglutide est un analogue du GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1), présentant 97 % d’homologie
avec le GLP-1 humain, qui se lie et active le récepteur du GLP-1 (GLP-1R). Après administration
sous-cutanée, le profil d’action prolongée fait intervenir trois mécanismes : une auto-agrégation qui
permet une absorption lente, une liaison à l’albumine et une stabilité enzymatique accrue vis-à-vis de
la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) et de l’endopeptidase neutre (NEP, neutral endopeptidase), ce qui se
traduit par une longue demi-vie plasmatique.
L’action du liraglutide résulte d’une interaction spécifique avec les récepteurs du GLP-1 et améliore le
contrôle glycémique en diminuant la glycémie à jeun et la glycémie postprandiale. Le liraglutide
stimule la sécrétion d’insuline et diminue la sécrétion excessive de glucagon de façon glucose-
dépendante. Ainsi, quand la glycémie est élevée, la sécrétion d’insuline est stimulée et la sécrétion de
glucagon est inhibée. Inversement, lors d’une hypoglycémie, le liraglutide diminue la sécrétion
d’insuline sans altérer la sécrétion du glucagon. Le mécanisme de diminution de la glycémie entraîne
également un léger ralentissement de la vidange gastrique.
Le liraglutide réduit le poids et la masse grasse par des mécanismes diminuant la sensation de faim et
les apports énergétiques.
Le GLP-1 est un régulateur physiologique de l’appétit et de la prise alimentaire, mais son mécanisme
d’action exact n’est pas entièrement connu. Lors des études effectuées chez l’animal, l’administration
périphérique de liraglutide a entraîné une assimilation dans des régions cérébrales spécifiques
impliquées dans la régulation de l’appétit. Le liraglutide, par l’activation spécifique du GLP-1R, a
ainsi augmenté la satiété et diminué les principaux signaux de la faim, ce qui a entraîné une perte de
poids.
Les récepteurs du GLP-1 sont également exprimés dans des régions spécifiques du cœur, du système
vasculaire, du système immunitaire et des reins. Dans les modèles de souris ayant de l'athérosclérose,
le liraglutide a permis de prévenir la progression de la plaque aortique et a réduit l'inflammation de la
12
plaque. De plus, le liraglutide a eu un effet bénéfique sur les lipides plasmatiques. Le liraglutide n'a
pas réduit la taille des plaques déjà établies.
Effets pharmacodynamiques
Xultophy a un profil pharmacodynamique stable, avec une durée d’action reflétant l’association des
profils d’action individuels de l’insuline dégludec et du liraglutide, ce qui permet l’administration de
Xultophy une fois par jour à n’importe quel moment, avec ou sans repas. Xultophy améliore le
contrôle glycémique grâce au maintien d’une glycémie à jeun et d’une glycémie postprandiale basses,
après tous les repas.
La diminution de la glycémie postprandiale a été confirmée dans une sous-étude avec un test réalisé
4 heures après un repas standard chez des patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat
sous metformine seule ou associée à de la pioglitazone. Xultophy a diminué les écarts de la glycémie
postprandiale (moyenne sur 4 heures), et ce de manière significativement plus importante que
l’insuline dégludec. Les résultats étaient similaires pour Xultophy et pour le liraglutide.
Efficacité et sécurité clinique
La sécurité et l’efficacité de Xultophy ont été évalués dans sept essais de phases 3 contrôlés,
randomisés, en groupes parallèles dans différentes populations de patients présentant un diabète de
type 2 défini par les traitements antidiabétiques antérieurs. Les traitements comparateurs comprenaient
de l'insuline basale, un traitement par agoniste du récepteur du GLP-1, un placebo et un schéma de
traitement à l’insuline de type basal-bolus. Les essais étaient d'une durée de 26 semaines pendant
lesquelles entre 199 et 833 patients ont été randomisés pour recevoir Xultophy. Une étude a été
prolongée à 52 semaines. Dans tous les essais, la dose initiale a été administrée en fonction du libellé
de l’autorisation de mise sur le marché et un schéma de titration en deux fois par semaine de Xultophy
a été utilisé (voir Tableau 2). Le même algorithme de titration a été appliqué pour les comparateurs de
type insuline basale. Dans six études, Xultophy a démontré des améliorations cliniquement et
statistiquement significatives du contrôle glycémique par rapport aux comparateurs, mesurés par
l'hémoglobine glyquée (HbA1c), alors qu'une étude a démontré une réduction similaire de l'HbA1c
dans les deux bras de traitement.
Tableau 2 Titration de Xultophy
Glycémie avant le petit-
déjeuner *
Ajustement de la dose (2 fois
par semaine)
mmol/l
mg/dl
Xultophy (doses unitaires)
< 4,0
< 72
-2
4,0-5,0
72-90
0
> 5,0
> 90
+2
*
Glycémie mesurée par le patient. Dans l'essai portant sur l'ajout de Xultophy au sulfamide hypoglycémiant, la cible était de 4,0-6,0 mmol/l
• Contrôle glycémique
En ajout aux antidiabétiques oraux
L'ajout de Xultophy à la metformine seule ou en association avec la pioglitazone dans un essai ouvert,
randomisé, contrôlé de 26 semaines a entraîné chez 60,4 % des patients traités avec Xultophy l’atteinte
de la cible d’HbA
1c
< 7 % sans épisode d’hypoglycémie confirmée après 26 semaines de traitement.
La proportion était significativement plus importante que celle observée avec l’insuline dégludec
(40,9 %, odds ratio à 2,28, p < 0,0001) et était similaire à celle observée avec le liraglutide (57,7 %,
odds ratio à 1,13, p = 0,3184). Les principaux résultats de l’essai sont mentionnés dans la Figure 1 et
le Tableau 3.
Les taux d’hypoglycémie confirmée étaient plus faibles avec Xultophy qu’avec l’insuline dégludec,
indépendamment du contrôle glycémique, voir Figure 1. Le taux d’hypoglycémies sévères, définies
comme des épisodes nécessitant l’assistance d’une autre personne, par patient-année d’exposition
(pourcentage de patients) était de 0,01 (2 patients sur 825) avec Xultophy, de 0,01 (2 patients sur 412)
13
avec l’insuline dégludec et de 0,00 (aucun des 412 patients) avec le liraglutide. Le taux d’évènements
d’hypoglycémie nocturne était similaire avec le traitement par Xultophy et avec le traitement par
insuline dégludec.
De manière générale, les patients traités avec Xultophy ont présenté moins d’effets indésirables gastro-
intestinaux que ceux traités avec le liraglutide. Cela peut être dû à l’augmentation plus lente de la dose
de liraglutide pendant l’initiation du traitement par Xultophy par rapport au liraglutide utilisé seul.
L’efficacité et la sécurité de Xultophy se sont maintenues durant 52 semaines de traitement. La
diminution de l’HbA
1c
entre le début de l’étude et à l’issue des 52 semaines était de 1,84 % avec
Xultophy, la différence liée au traitement étant estimée à -0,65 % par rapport au liraglutide
(p < 0,0001) et à -0,46 % par rapport à l’insuline dégludec (p < 0,0001). Le poids a diminué de 0,4 kg,
avec une différence liée au traitement étant estimée à -2,80 kg (p < 0,0001) entre Xultophy et
l’insuline dégludec. Le taux d’hypoglycémies confirmées est resté stable à 1,8 évènement par patient-
année d’exposition, une réduction significative du risque global d’hypoglycémies confirmées étant
maintenue, par rapport à l’insuline dégludec.
HbA
1c
(%)
Temps après la randomisation (semaines
)
IDegLira
IDeg
Lira
Taux d’hypoglycémies (événements/PAE)
HbA
1c
(%) à la fin du traitement
IDegLira taux obs.
IDegLira
IDeg
IDeg taux obs.
Les lignes courbes représentent les taux d’hypoglycémies moyens à partir d’un modèle
binomial négatif avec les trajectoires des traitements uniques, et les symboles représentent
les taux d’hypoglycémies observés par rapport à l’
HbA
1c
moyenne par
quartile.
IDegLira = Xultophy ; IDeg = insuline dégludec ; Lira = liraglutide ; taux obs. = taux observé ; PAE = patient-année d’exposition
Figure 1 HbA
1c
moyenne (%) en fonction des semaines de traitement (à gauche) et taux
d’hypoglycémies confirmées par patient-année d’exposition en fonction de l’HbA
1c
moyenne (%)
(à droite) chez des patients diabétiques de type 2 n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique
adéquat sous metformine seule ou associée à de la pioglitazone
Xultophy en ajout à un sulfamide hypoglycémiant seul ou associé à de la metformine, a été étudié dans
un essai randomisé, contrôlé versus placebo, mené en double aveugle, d’une durée de 26 semaines.
Les principaux résultats de l’essai sont mentionnés dans la Figure 2 et le Tableau 3.
HbA
1c
(%)
Temps
après la randomisation (semaines)
IDegLira
Placebo
IDegLira = Xultophy
Figure 2 HbA
1c
moyenne (%) en fonction des semaines de traitement chez des patients
diabétiques de type 2 n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous un sulfamide
hypoglycémiant seul ou associé à de la metformine
Le taux d’hypoglycémies sévères par patient-année d’exposition (pourcentage de patients) était de
0,02 (2 patients sur 288) avec Xultophy et de 0,00 (0 patient sur 146) avec le placebo.
14
Tableau 3 Résultats à 26 semaines – En ajout de médicaments hypoglycémiants oraux
Ajout à la metformine ± pioglitazone
Ajout au sulfamide
hypoglycémiant ± metformine
Xultophy
Insuline dégludec
Liraglutide
Xultophy
Placebo
N
833
413
414
289
146
HbA
1c
(%)
Début → Fin de l’essai
Changement moyen
Différence estimée
8,3→6,4
-1,91
8,3→6,9
-1,44
-0,47
AB
[-0,58 ; -0,36]
8,3→7,0
-1,28
-0,64
AB
[-0,75 ; -0,53]
7,9→6,4
-1,45
7,9→7,4
-0,46
-1,02
AB
[-1,18 ; -0,87]
Patients (%) atteignant
HbA
1c
< 7 %
Tous les patients
Odds ratio estimé
80,6
65,1
2,38
B
[1,78 ; 3,18]
60,4
3,26
B
[2,45 ; 4,33]
79,2
28,8
11,95
B
[7,22 ; 19,77]
Patients (%) atteignant
HbA
1c
≤ 6,5 %
Tous les patients
Odds ratio estimé
69,7
47,5
2,82
B
[2,17 ; 3,67]
41,1
3,98
B
[3,05 ; 5,18]
64,0
12,3
16,36
B
[9,05 ; 29,56]
Taux d’hypoglycémies
confirmées* par
patient-année
d’exposition
(pourcentage de
patients)
Taux estimé
1,80
(31,9 %)
2,57 (38,6 %)
0,68
AC
[0,53 ; 0,87]
0,22 (6,8 %)
7,61
B
[5,17 ; 11,21]
3,52
(41,7 %)
1,35 (17,1 %)
3,74
B
[2,28 ; 6,13]
Poids (kg)
Début → Fin de l’essai
Changement moyen
Différence estimée
87,2→86,7
-0,5
87,4→89,0
1,6
-2,22
AB
[-2,64 ; -1,80]
87,4→84,4
-3,0
2,44
B
[2,02 ; 2,86]
87,2→87,7
0,5
89,3→88,3
-1,0
1,48
B
[0,90 ; 2,06]
Glycémie à jeun
(mmol/l)
Début → Fin de l’essai
Changement moyen
Différence estimée
9,2→5,6
-3,62
9,4→5,8
-3,61
-0,17 [-0,41 ; 0,07]
9,0→7,3
-1,75
-1,76
B
[-2,0 ; -1,53]
9,1→6,5
-2,60
9,1→8,8
-0,31
-2,30
B
[-2,72 ; -1,89]
Dose à la fin de l’essai
Insuline dégludec
(unités)
Liraglutide (mg)
Différence estimée, dose
d’insuline dégludec
38
1,4
53
-
-14,90
AB
[-17,14 ; -
12,66]
-
1,8
28
1,0
-
-
-
Les valeurs de début d’essai, de fin d’essai et de changement ont été observées selon la méthode de la dernière observation rapportée. Les
intervalles de confiance à 95 % sont indiqués entre crochets ([…]).
*
L’hypoglycémie confirmée a été définie comme étant une hypoglycémie sévère (épisode nécessitant l’assistance d’une autre personne) et/ou
une hypoglycémie mineure (glycémie < 3,1 mmol/l indépendamment des symptômes)
A
Critères d’évaluation avec supériorité confirmée de Xultophy par rapport au comparateur
B
p < 0,0001
C
p < 0,05
Dans un essai en ouvert comparant l'efficacité et la sécurité de Xultophy et de l’insuline glargine
100 unités/ml, tous deux en ajout aux iSGLT2 ± ADO, Xultophy était supérieur à l’insuline glargine
en réduisant l'HbA
1c
moyenne après 26 semaines de 1,9 % (de 8,2 % à 6,3 %) versus 1,7 % (de 8,4 %
à 6,7 %) avec une différence de traitement estimée à -0,36 % [-0,50 ; -0,21]. Comparativement à la
valeur initiale, Xultophy n’a pas entraîné de changement dans le poids corporel moyen alors qu’une
augmentation du poids moyen de 2,0 kg a été observée chez les patients traités par l’insuline glargine
(différence de traitement estimée à -1,92 kg [IC à 95 % : -2,64 ; -1,19]). Le pourcentage de patients
ayant présenté une hypoglycémie sévère ou symptomatique confirmée par une glycémie était de
12,9 % dans le groupe Xultophy et de 19,5 % dans le groupe de l’insuline glargine (le ratio estimé était
de 0,42 [IC à 95 % : 0,23 ; 0,75]). La dose journalière moyenne d’insuline à la fin de l’essai était de
36 unités pour les patients traités avec Xultophy et 54 unités pour les patients traités avec l’insuline
glargine.
15
En remplacement d’un traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1
Le remplacement d’un traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1 par Xultophy a été étudié par
rapport à un traitement inchangé par agoniste des récepteurs du GLP-1 (administré conformément à
l’AMM) dans un essai randomisé, mené en ouvert d’une durée de 26 semaines, chez des patients
diabétiques de type 2 n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous agoniste des récepteurs
du GLP-1 et metformine seuls (74,2 %), ou en association à de la pioglitazone (2,5 %), à des
sulfamides hypoglycémiants (21,2 %) ou aux deux (2,1 %).
Les principaux résultats de l’essai sont mentionnés dans la Figure 3 et le Tableau 4.
HbA1c (%)
Temps après la randomisation (semaines)
IDegLira
AR GLP-1 non modifié
IDegLira = Xultophy, AR GLP-1 = agoniste des récepteurs du GLP-1
Figure 3 HbA
1c
moyenne (%) par semaine de traitement chez des patients diabétiques de type 2
n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous agonistes des récepteurs du GLP-1
Le taux d’hypoglycémies sévères par patient-année d’exposition (pourcentage de patients) était de
0,01 (1 patient sur 291) avec Xultophy et de 0,00 (0 patient sur 199) avec les agonistes des récepteurs
du GLP-1.
Tableau 4 Résultats à 26 semaines – En remplacement d’un agoniste des récepteurs du GLP-1
En remplacement d’un agoniste des récepteurs du GLP-1
Xultophy
Agoniste des récepteurs du GLP-1
n
292
146
HbA
1C
(%)
Début → Fin de l’essai
Changement moyen
Différence estimée
7,8 → 6,4
-1,3
7,7→7,4
-0,3
-0,94
AB
[-1,11 ; -0,78]
Patients (%) atteignant HbA
1c
< 7 %
Tous les patients
Odds ratio estimé
75,3
35,6
6,84
B
[4,28 ; 10,94]
Patients (%) atteignant HbA
1c
≤ 6,5 %
Tous les patients
Odds ratio estimé
63,0
22,6
7,53
B
[4,58 ; 12,38]
Taux d’hypoglycémies confirmées* par
patient-année d’exposition (pourcentage de
patients)
Taux estimé
2,82 (32,0 %)
0,12 (2,8 %)
25,36
B
[10,63 ; 60,51]
Poids (kg)
Début → Fin de l’essai
Changement moyen
Différence estimée
95,6 → 97,5
2,0
95,5 → 94,7
-0,8
2,89
B
[2,17 ; 3,62]
Glycémie à jeun (mmol/l)
Début → Fin de l’essai
Changement moyen
Différence estimée
9,0 → 6,0
-2,98
9,4 → 8,8
- 0,60
-2,64
B
[-3,03 ; -2,25]
Dose à la fin de l’essai
Insuline dégludec (unités)
Liraglutide (mg)
Différence estimée, dose d’insuline dégludec
43
1,6
La dose de l’agoniste des récepteurs
du GLP-1 n’a pas été modifiée par
rapport au début de l’essai
Les valeurs de début d’essai, de fin d’essai et de changement ont été observées selon la méthode de la dernière observation rapportée. Les
intervalles de confiance à 95 % sont indiqués entre crochets ( […]).
*
L’hypoglycémie confirmée a été définie comme étant une hypoglycémie sévère (épisode nécessitant l’assistance d’une autre personne) et/ou
une hypoglycémie mineure (glycémie < 3,1 mmol/l indépendamment des symptômes)
A
Critères d’évaluation avec supériorité confirmée de Xultophy par rapport au comparateur
B
p < 0,001
16
En remplacement du traitement par insuline basale
Le remplacement de patients traités par l'insuline glargine (100 unités/ml) par Xultophy ou
l'intensification de l'insuline glargine chez des patients insuffisamment contrôlés par l'insuline glargine
(20-50 unités) et metformine ont été étudiés dans un essai de 26 semaines. La dose maximale autorisée
dans l'essai était de 50 doses unitaires pour Xultophy tandis qu’il n'y avait pas de dose maximale pour
l'insuline glargine. 54,3 % des patients traités avec Xultophy ont atteint la cible d’HbA
1c
< 7 % sans
épisode d’hypoglycémie confirmée par rapport à 29,4 % des patients traités avec l’insuline glargine
(odds ratio à 3,24, p < 0,001).
Les principaux résultats de l’essai sont mentionnés dans la Figure 4 et le Tableau 5.
HbA
1c
(%)
Temps après la randomisation
(semaines)
IDegLira
IGlar
IDegLira = Xultophy, IGlar = insuline glargine
Figure 4 HbA
1c
moyenne (%) par semaine de traitement chez des patients diabétiques de type 2
n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous insuline glargine
Le taux d’hypoglycémies sévères par patient-année d’exposition (pourcentage de patients) était de
0,00 (0 patient sur 278) avec Xultophy et de 0,01 (1 patient sur 279) avec l’insuline glargine. Le taux
d’évènements d’hypoglycémie nocturne était significativement plus bas avec Xultophy par rapport à
l’insuline glargine (taux lié au traitement estimé à 0,17, p < 0,001).
Dans un second essai, le remplacement de l'insuline basale par Xultophy ou insuline dégludec a été
étudié dans un essai randomisé en double aveugle de 26 semaines chez des patients insuffisamment
contrôlés par l'insuline basale (20-40 unités) et metformine seule ou en association avec un sulfamide
hypoglycémiant ou des glinides. L'insuline basale et le sulfamide hypoglycémiant ou des glinides ont
été arrêtés au moment de la randomisation. La dose maximale autorisée était de 50 doses unitaires
pour Xultophy et de 50 unités pour l'insuline dégludec. 48,7 % des patients traités avec Xultophy ont
atteint la cible d’HbA
1c
< 7 % sans épisode d’hypoglycémie confirmée. Ce qui est un pourcentage
significativement plus important que celui observé avec l’insuline dégludec (15,6 %, odds ratio à 5,57,
p < 0,0001). Les principaux résultats de l’essai sont mentionnés dans la Figure 5 et le Tableau 5.
HbA
1c
(%)
Temps après la randomisation
(semaines)
IDegLira
IDeg
IDegLira = Xultophy ; IDeg = insuline dégludec
Figure 5 HbA
1c
(%) moyenne par semaine de traitement chez des patients diabétiques de type 2
n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous insuline basale
17
Le taux d’hypoglycémies sévères par patient-année d’exposition (pourcentage de patients) était de
0,01 (1 patient sur 199) avec Xultophy et de 0,00 (0 patient sur 199) avec l’insuline dégludec. Le taux
d’évènements d’hypoglycémie nocturne était similaire entre le traitement par Xultophy et le traitement
par insuline dégludec.
Tableau 5 Résultats à 26 semaines – En remplacement d’une insuline basale
En remplacement de l’insuline glargine
(100 unités/ml)
En remplacement d’une insuline basale (NPH,
insuline détémir, insuline glargine)
Xultophy
Insuline glargine, sans
limitation des doses
Xultophy
Insuline dégludec, 50 unités
au maximum autorisées
n
278
279
199
199
HbA
1c
(%)
Début → Fin de l’essai
Changement moyen
Différence estimée
8,4→6,6
-1,81
8,2→7,1
-1,13
-0,59
AB
[-0,74 ; -0,45]
8,7→6,9
-1,90
8,8→8,0
-0,89
-1,05
AB
[-1,25 ; -0,84]
Patients (%) atteignant
HbA
1c
< 7 %
Tous les patients
Odds ratio estimé
71,6
47,0
3,45
B
[2,36 ; 5,05]
60,3
23,1
5,44
B
[3,42 ; 8,66]
Patients (%) atteignant
HbA
1c
≤ 6,5 %
Tous les patients
Odds ratio estimé
55,4
30,8
3,29
B
[2,27 ; 4,75]
45,2
13,1
5,66
B
[3,37 ; 9,51]
Taux d’hypoglycémies
confirmées* par
patient-année
d’exposition
(pourcentage de
patients)
Taux estimé
2,23 (28,4 %)
5,05 (49,1 %)
0,43
AB
[0,30 ; 0,61]
1,53 (24.1 %)
2,63 (24,6 %)
0,66 [0,39 ; 1,13]
Poids (kg)
Début → Fin de l’essai
Changement moyen
Différence estimée
88,3→86,9
-1,4
87,3→89,1
1,8
-3,20
AB
[-3,77 ; -2,64]
95,4→92,7
-2,7
93,5→93,5
0,0
-2,51
B
[-3,21 ; -1,82]
Glycémie à jeun
(mmol/l)
Début → Fin de l’essai
Changement moyen
Différence estimée
8,9→6,1
-2,83
8,9→6,1
-2,77
-0,01 [-0,35 ; 0,33]
9,7→6,2
-3,46
9,6→7,0
-2,58
-0,73
C
[-1,19 ; -0,27]
Dose à la fin de l’essai
Insuline (unités)
Liraglutide (mg)
Différence estimée, dose
d’insuline basale
41
1,5
66
D
-
-25,47
B
[-28,90 ; -22,05]
45
1,7
45
-
-0,02 [-1,88 ; 1,84]
Les valeurs de début d’essai, de fin d’essai et de changement ont été observées selon la méthode de la dernière observation rapportée. Les
intervalles de confiance à 95 % sont indiqués entre crochets ([…]).
*
L’hypoglycémie confirmée a été définie comme étant une hypoglycémie sévère (épisode nécessitant l’assistance d’une autre personne)
et/ou une hypoglycémie mineure (glycémie < 3,1 mmol/l indépendamment des symptômes)
A
Critères d’évaluation avec supériorité confirmée de Xultophy par rapport au comparateur
B
p < 0,0001
C
p < 0,05
D
La dose moyenne d’insuline glargine antérieure à l’essai était de 32 unités
Le traitement par Xultophy a été comparé à un schéma insulinique basal-bolus associant une insuline
basale (insuline glargine 100 unités/ml) et une insuline bolus (insuline asparte) dans un essai de
26 semaines chez les patients ayant un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé sous insuline
glargine plus metformine et a démontré une réduction similaire de l’HbA
1c
dans les deux groupes
(valeur moyenne diminuant de 8,2 % à 6,7 % dans les deux groupes). Dans chaque groupe
66 % - 67 % ont atteint une HbA
1c
< 7 %. Comparativement à la valeur initiale, il y a eu une réduction
moyenne du poids corporel de 0,9 kg pour Xultophy et une augmentation moyenne de 2,6 kg pour les
patients traités avec un schéma basal-bolus ; la différence liée au traitement a été estimée à -3,57 kg
[IC à 95 % : -4,19 ; -2,95]. Le pourcentage de patients ayant présenté une hypoglycémie sévère ou
18
symptomatique confirmée par glycémie était de 19,8 % dans le groupe Xultophy et de 52,6 % dans le
groupe traité par un schéma insulinique basal-bolus ; le taux estimé de ratio était de 0,11 [IC à
95 % : 0,08 ; 0,17]. La dose journalière totale d’insuline à la fin de l’essai était de 40 unités pour les
patients traités avec Xultophy et 84 unités (52 unités d’insuline basale et 32 unités d’insuline bolus)
pour les patients traités par un schéma insulinique basal-bolus.
• Sécurité cardiovasculaire
Il n’y a pas eu d’essais cardiovasculaires réalisés avec Xultophy.
Liraglutide (Victoza)
L’essai LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome
Results) est un essai clinique multicentrique, en double-aveugle, contrôlé versus placebo.
9 340 patients ont été randomisés afin de recevoir soit du liraglutide (4 668) soit un placebo (4 672),
en association avec une prise en charge standard de l’HbA
1c
et des facteurs de risque
cardiovasculaires. Le critère primaire, ou le statut vital en fin d’essai, était disponible pour
respectivement 99,7 % et 99,6 % des patients randomisés pour recevoir soit du liraglutide soit du
placebo. La durée de l’observation était de 3,5 années minimum et pouvait aller jusqu’à 5 ans
maximum. La population de l’essai incluait des patients ≥ 65 ans (n = 4 329), des patients ≥ 75 ans (n
= 836) et des patients présentant une insuffisance rénale légère (n = 3 907), modérée (n = 1 934) ou
sévère (n = 224). L’âge moyen était de 64 ans et l’IMC moyen était de 32,5 kg/m
2
. L’ancienneté
moyenne du diabète était de 12,8 ans.
Le critère primaire était le délai de survenue depuis la randomisation du premier évènement
cardiovasculaire majeur (MACE) : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non-fatal ou
accident vasculaire cérébral non-fatal. Le liraglutide était supérieur dans la prévention du MACE par
rapport au placebo (Figure 6).
Hazard Ratio
(IC 95%)
Liraglutide n
(%)
Placebo n
(%)
FAS : analyse sur l’ensemble des données disponibles (full
analysis set)
IC : intervalle de confiance
MACE : évènement cardiovasculaire majeur
% : proportion en pourcentage de sujets ayant un évènement
n : nombre de sujets
En faveur de
liraglutide
En faveur du placebo
0,7 0,8 0,9
1,1
1,2
Critère primaire – MACE
Composants du MACE :
FAS
Mortalité cardiovasculaire
Accident vasculaire cérébral non-fatal
Infarctus du myocarde non-fatal
MACE élargi
Composants additionels dans le MACE élargi :
Angor instable (hospitalisation)
Revascularisation coronarienne
Insuffisance cardiaque (hospitalisation)
Autres critères secondaires :
Mortalité toute cause
Mortalité non-cardiovasculaire
1
0,87
(0,78 - 0,97)
0,78
(0,66 - 0,93)
0,89
(0,72 - 1,11)
0,88
(0,75 - 1,03)
0,88
(0,81- 0,96)
0,98
(0,76 – 1,26)
0,91
(0,80 - 1,04)
0,87
(0,73 – 1,05)
0,85
(0,74 - 0,97)
0,95
(0,77 - 1,18)
608
(13,0)
219
(4,7)
159
(3,4)
281
(6,0)
948
(20,3)
122
(2,6)
405
(8,7)
218
(4,7)
381
(8,2)
162
(3,5)
694
(14,9)
278
(6,0)
177
(3,8)
317
(6,8)
1062
(22,7)
124
(2,7)
441
(9,4)
248
(5,3)
447
(9,6)
169
(3,6)
4668
(100)
4672
(100)
Figure 6 Analyses des types d’évènements cardiovasculaires individuels (graphique en forêt) –
Analyse de la population FAS
Une réduction de l’HbA
1c
de l’inclusion jusqu’au 36
ème
mois a été observée avec le liraglutide par
rapport au placebo, en ajout à une prise en charge standard (-1,16 % vs -0,77 % ; différence de
19
traitement estimée [DTE] -0,40 % [-0,45 ; -0,34]).
Insuline dégludec (Tresiba)
DEVOTE est un essai clinique randomisé, en double-aveugle et mené en fonction des évènements
avec une durée moyenne de 2 ans comparant la sécurité cardiovasculaire de l’insuline dégludec versus
l’insuline glargine (100 unités/ml) chez 7 637 patients présentant un diabète de type 2 avec un risque
élevé d'évènements cardiovasculaires.
L’analyse primaire était le délai de survenue, depuis la randomisation, du premier évènement
cardiovasculaire majeur (MACE) comprenant 3 composantes définies par mortalité cardiovasculaire,
infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal. L'essai a été conçu comme
un essai de non-infériorité afin d’exclure une marge de risque pré-spécifiée de 1,3 pour le hazard ratio
du MACE comparant l’insuline dégludec à l'insuline glargine. La sécurité cardiovasculaire de
l’insuline dégludec en comparaison à l'insuline glargine a été confirmée (Hazard Ratio 0,91
[0,78 ; 1,06]) (Figure 7).
La valeur de l’HbA
1c
à l’inclusion
était de 8,4 % dans les deux groupes de traitement et après deux ans
l’HbA
1c
était de 7,5 % avec l’insuline dégludec et l’insuline glargine.
Analyse Primaire
(Composite MACE en 3 points)
Mortalité CV
AVC Non-fatal
IM Non-fatal
Toute cause de mortalité
0,90 (0,65-1,23)
0,85 (0,.68-1,06)
0,91 (0.75-1,11)
0,96 (0,76-1,21)
0,91 (0,78-1,06)
Hazard Ratio
(95% CI)
71 (1,86)
144 (3,77)
202 (5,29)
136 (3,56)
325 (8,51)
Insulin degludec
N (%)
79 (2,07)
169 (4,43)
221 (5,79)
142 (3,72)
356 (9,32)
Insulin glargine
N (%)
0,7
0,9
1
1,1
1,3
En faveur de
l‘insuline dégludec
En faveur de
l’insuline glargine
n : nombre de sujets avec un premier événement confirmé pendant l’essai par le EAC (Comité d'arbitrage d'événements). % : Pourcentage de
sujets avec un premier événement confirmé par le EAC relatif au nombre de sujets randomisés. EAC : comité d'arbitrage d'événements. CV :
Cardiovasculaire. IM : Infarctus du myocarde. IC : Interval de confiance à 95 %.
Figure 7 Graphique en forêt de l’Analyse du critère composite MACE en 3 points et des critères
d’évaluation cardiovasculaires individuels dans DEVOTE
• Sécrétion de l’insuline / fonction bêta-cellulaire
Xultophy améliore la fonction bêta-cellulaire par rapport à l’insuline dégludec, telle que mesurée selon
l’évaluation du modèle d’homéostasie de la fonction bêta-cellulaire (HOMA-B). Une amélioration de
la sécrétion d’insuline, en réponse à un test réalisé après un repas standard, a été démontrée par rapport
à l’insuline dégludec chez 260 patients diabétiques de type 2 après 52 semaines de traitement. Il n’y a
pas de données disponibles au-delà de 52 semaines de traitement.
• Pression artérielle
Chez les patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous metformine seule ou associée
à de la pioglitazone, Xultophy a diminué la pression artérielle systolique moyenne de 1,8 mmHg, par
rapport à une diminution de 0,7 mmHg avec l’insuline dégludec et de 2,7 mmHg avec le liraglutide.
Chez les patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous sulfamide hypoglycémiant
seul ou associé à la metformine, la diminution était de 3,5 mmHg avec Xultophy et de 3,2 mmHg avec
le placebo. Les différences n’étaient pas statistiquement significatives. Dans les trois essais chez les
patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous insuline basale, la pression artérielle
systolique a diminué de 5,4 mmHg avec Xultophy et de 1,7 mmHg avec l’insuline dégludec, avec une
différence liée au traitement statistiquement significative estimée à -3,71 mmHg (p = 0,0028). La
pression artérielle systolique a diminué de 3,7 mmHg avec Xultophy versus 0,2 mmHg avec l’insuline
glargine, avec une différence liée au traitement statistiquement significative estimée à -3,57 mmHg
(p < 0,001) et a diminué de 4,5 mmHg avec Xultophy versus 1,16 mmHg avec l’insuline glargine U100
20
plus l’insuline asparte, avec une différence liée au traitement statistiquement significative de -
3,70 mmHg (p=0,0003).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Xultophy dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique avec
le traitement du diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Globalement, les propriétés pharmacocinétiques de l’insuline dégludec et du liraglutide n’ont pas été
affectées de manière cliniquement pertinente lors de leur administration conjointe sous forme de
Xultophy, par rapport aux injections indépendantes d’insuline dégludec et de liraglutide.
Les éléments suivants reflètent les propriétés pharmacocinétiques de Xultophy, à moins qu’une
indication ne stipule que les données présentées ne soient valables que pour l’administration d’insuline
dégludec seule ou de liraglutide seul.
Absorption
L’exposition totale à l’insuline dégludec était équivalente après administration de Xultophy et après
administration d’insuline dégludec seule, tandis que la C
max
était plus élevée de 12 %. L’exposition
totale au liraglutide était équivalente après administration de Xultophy et après administration de
liraglutide seul, tandis que la C
max
était plus basse de 23 %. Les différences sont considérées comme
n’étant pas pertinentes sur le plan clinique car Xultophy a été initié et titré en fonction des cibles de
glycémie des patients individuels.
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’exposition à l’insuline dégludec et au
liraglutide augmente de manière proportionnelle avec la dose de Xultophy dans la totalité de
l’intervalle de doses.
Le profil pharmacocinétique de Xultophy est cohérent avec une administration une fois par jour, et la
concentration à l’équilibre de l’insuline dégludec et du liraglutide est atteinte après 2 à 3 jours
d’administration quotidienne.
Distribution
L’insuline dégludec et le liraglutide se lient largement aux protéines plasmatiques
(respectivement > 99 % et > 98 %).
Biotransformation
Insuline dégludec
La dégradation de l’insuline dégludec est semblable à celle de l’insuline humaine. Tous les métabolites
formés sont inactifs.
Liraglutide
Durant les 24 heures suivant l’administration d’une dose unique de [
3
H]-liraglutide radiomarqué à des
patients sains, le principal composant plasmatique était le liraglutide intact. Deux métabolites
plasmatiques mineurs ont été détectés (≤ 9 % et ≤ 5 % de la radioactivité plasmatique totale). Le
liraglutide est métabolisé de la même manière que les grosses protéines et aucun organe en particulier
n’a été identifié comme étant la voie d’élimination principale.
21
Élimination
La demi-vie de l’insuline dégludec est d’environ 25 heures, et celle du liraglutide, d’environ
13 heures.
Populations particulières
Patients âgés
L’âge n’a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de Xultophy d’après les
résultats d’une analyse pharmacocinétique de population incluant des patients adultes jusqu’à 83 ans
traités avec Xultophy.
Sexe
Le sexe n’a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de Xultophy d’après les
résultats d’une analyse pharmacocinétique de population.
Origine ethnique
L’origine ethnique n’a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de Xultophy
d’après les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population incluant des personnes d’ethnie
blanche, noire, indienne, asiatique et hispanique.
Insuffisance rénale
Insuline dégludec
Aucune différence de la pharmacocinétique de l’insuline dégludec n’a été observée entre les patients
sains et les patients présentant une insuffisance rénale.
Liraglutide
L’exposition au liraglutide s’est révélée plus faible chez les patients qui présentaient une insuffisance
rénale par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. L’exposition au liraglutide a
diminué de 33 %, 14 %, 27 % et 26 % chez les patients présentant une insuffisance rénale légère
(clairance de la créatinine Cl
cr
de 50 à 80 ml/min), modérée (Cl
cr
de 30 à 50 ml/min), sévère (Cl
cr
< 30 ml/min) et en insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse, respectivement.
De même, dans un essai clinique de 26 semaines chez des patients diabétiques de type 2 présentant
une insuffisance rénale modérée (Cl
cr
de 30 à 59 ml/min), l’exposition au liraglutide était diminuée de
26 % en comparaison aux résultats observés dans un essai clinique chez des patients diabétiques de
type 2 présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère.
Insuffisance hépatique
Insuline dégludec
Aucune différence de la pharmacocinétique de l’insuline dégludec n’a été observée entre les patients
sains et les patients présentant une insuffisance hépatique.
Liraglutide
La pharmacocinétique du liraglutide a été évaluée chez des patients présentant un degré variable
d’insuffisance hépatique dans un essai en dose unique. L’exposition au liraglutide a diminué de 13 à
23 % chez les patients qui présentaient une insuffisance hépatique légère à modérée par rapport aux
patients sains. L’exposition était significativement diminuée (44 %) chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère (score de Child Pugh > 9).
Population pédiatrique
Aucune étude portant sur Xultophy n’a été réalisée chez les enfants et les adolescents de moins de
18 ans.
22
5.3 Données de sécurité pré-clinique
Pour soutenir le programme de développement clinique, le programme de développement non clinique
de l’association d’insuline dégludec et de liraglutide a comporté des études combinées pivots de
toxicité d’une durée allant jusqu’à 90 jours chez une seule espèce pertinente (rats Wistar). La tolérance
locale a été évaluée chez les lapins et chez les cochons.
Les données non cliniques de sécurité issues des études de toxicologie en administration répétée n’ont
pas révélé d’éléments préoccupants pour la sécurité humaine.
Les réactions tissulaires locales dans les deux études chez les lapins et les cochons étaient des
réactions inflammatoires, respectivement limitées et légères.
Aucune étude portant sur l’association d’insuline dégludec et de liraglutide n’a été menée pour évaluer
la carcinogenèse, la mutagenèse ou l’atteinte de la fertilité. Les données suivantes se basent sur des
études portant sur l’insuline dégludec et sur le liraglutide individuellement.
Insuline dégludec
Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie en
administration répétée, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction n’ont pas révélé d’éléments
préoccupants pour la sécurité humaine.
Le rapport du pouvoir mitogène sur le potentiel métabolique de l’insuline dégludec est semblable à
celui de l’insuline humaine.
Liraglutide
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée ou génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme. Des tumeurs non létales des cellules C de la thyroïde ont été observées lors d’études de
carcinogénicité sur deux ans chez le rat et la souris. Chez le rat, aucune dose sans effet nocif observé
(DSENO) n’a été observée. Ces tumeurs n’ont pas été observées chez des singes traités pendant
20 mois. Ces résultats décrits chez les rongeurs sont dus à un mécanisme non génotoxique, spécifique,
médié par les récepteurs du GLP-1, auquel les rongeurs sont particulièrement sensibles. La pertinence
de ces résultats pour l’homme est probablement faible mais ne peut pas être complètement exclue.
Aucun autre type de tumeurs liées au traitement n’a été identifié.
Les études effectuées chez l’animal n’ont mis en évidence aucun effet délétère direct sur la fertilité
mais une légère augmentation des morts embryonnaires précoces a été observée à la dose la plus
élevée. L’administration de liraglutide en milieu de gestation a entraîné une perte de poids maternelle
et une diminution de la croissance fœtale, avec des effets ambigus sur la cage thoracique chez le rat et
une modification du squelette chez le lapin. Chez les rats exposés au liraglutide, on a observé un
ralentissement de la croissance néonatale, qui a persisté après le sevrage chez le groupe recevant des
doses élevées. Il n’est pas établi si le retard de croissance des jeunes rats est imputable à une
consommation de lait réduite due à un effet direct du GLP-1 ou à une baisse de la production de lait
maternel induite par une réduction de l’apport calorique.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Glycérol
Phénol
Acétate de zinc
Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)
Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
23
6.2 Incompatibilités
Certaines substances mélangées à Xultophy peuvent entraîner une dégradation des substances actives.
Xultophy ne doit pas être ajouté aux solutés de perfusion.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.3 Durée de conservation
2 ans.
Après la première ouverture, le médicament peut être conservé pendant 21 jours à une température ne
dépassant pas 30 °C. Le médicament doit être jeté 21 jours après sa première ouverture.
6.4 Précautions particulières de conservation
Avant la première ouverture : à conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Maintenir à distance de
l’élément de refroidissement. Ne pas congeler. Conserver le capuchon sur le stylo prérempli, à l’abri
de la lumière.
Après la première ouverture : à conserver à une température maximale de 30 °C ou à conserver au
réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le capuchon sur le stylo prérempli, à
l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après la première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Solution de 3 ml en cartouche (verre de type 1) munie d’un piston (halobutyle) et d’un bouchon
(halobutyle/polyisoprène) contenue dans un stylo prérempli multidose jetable en polypropylène,
polycarbonate et acrylonitrile butadiène styrène.
Boîtes de 1, 3, 5 et emballage multiple contenant 10 stylos préremplis (2 boîtes de 5).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Le stylo prérempli est conçu pour être utilisé avec les aiguilles NovoTwist ou NovoFine d’une
longueur maximale de 8 mm et d’un diamètre minimal de 32G.
Le stylo prérempli est réservé à l’utilisation par un seul patient.
Xultophy ne doit pas être utilisé si la solution n’est pas limpide et incolore.
Xultophy ne doit pas être utilisé s’il a été congelé.
Une aiguille neuve doit toujours être fixée avant chaque utilisation. Les aiguilles ne doivent pas être
réutilisées. Le patient doit jeter l’aiguille après chaque injection.
En cas d’obstruction des aiguilles, les patients doivent suivre les instructions décrites dans les
instructions d’utilisation accompagnant la notice.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Consulter la notice pour des instructions détaillées d’utilisation.
24
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Danemark
8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/947/001
EU/1/14/947/002
EU/1/14/947/003
EU/1/14/947/004
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 18 Septembre 2014
Date de dernier renouvellement : 08 Juillet 2019
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
.
25
ANNEXE II
A. FABRICANTS DES SUBSTANCES ACTIVES D’ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
26
A. FABRICANTS DES SUBSTANCES ACTIVES D’ORIGINE BIOLOGIQUE
ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants d
es substances actives d’origine biologique
Novo Nordisk A/S
Hallas Allé, Kalundborg, 4400, Danemark
Novo Nordisk A/S
Novo Allé, Bagsværd, 2880, Danemark
Nom et adresse du
fabricant responsable de la libération des lots
Novo Nordisk A/S
Novo Allé, Bagsværd, 2880, Danemark
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
•
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
•
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• À la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• Dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
•
Mesures additionnelles de minimisation du risque
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché devra fournir, avant la mise sur le marché, des
supports d’éducation à tous les médecins et infirmiers/ères susceptibles d’être impliqués dans le
traitement et la prise en charge des patients diabétiques, ainsi qu’à tous les pharmaciens susceptibles
de délivrer Xultophy.
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché devra soumettre pour approbation à l’Autorité
nationale compétente de chaque Etat membre le contenu final et les modalités de distribution des
27
supports d’éducation avec un plan de communication, avant la distribution de ces supports d’éducation
dans l’Etat membre concerné.
Les supports d’éducation ont pour but de sensibiliser au fait que Xultophy contient une association
fixe d’insuline dégludec et de liraglutide (un médicament à base de GLP-1) et de réduire le risque
d’erreurs médicamenteuses avec Xultophy.
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché devra s’assurer que les professionnels de santé sont
bien informés que tous les patients, chez lesquels Xultophy est prescrit, doivent être formés à
l’utilisation correcte du stylo prérempli, avant la prescription ou la délivrance de Xultophy.
Les supports d’éducation devront contenir :
- le résumé des caractéristiques du produit et la notice ;
- une brochure à destination des professionnels de santé contenant les principaux éléments suivants :
• ce médicament contient une association fixe d’insuline dégludec et de
liraglutide (un médicament à base de GLP-1), ce qui constitue un nouveau
paradigme dans le traitement des patients diabétiques de type 2. Dans ce
contexte, les précautions importantes indiquées dans le RCP devront être
mises en évidence.
• une explication claire de la posologie du médicament et de la signification
du terme « dose unitaire » - avec une référence à la dose de chaque
composant pour chaque dose unitaire
• un rappel à la nécessité de déclarer toutes les erreurs médicamenteuses
indépendamment du fait qu’elles aient ou non conduit à un évènement
indésirable.
28
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
29
A. ÉTIQUETAGE
30
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1. DÉ
NOMINATION DU MÉDICAMENT
Xultophy 100 unités/ml + 3,6 mg/ml, solution injectable
insuline dégludec + liraglutide
2. CO
MPOSITION EN PRINCIPES ACTIFS
Un stylo prérempli contient 300 unités d’insuline dégludec et 10,8 mg de liraglutide dans 3 ml de
solution
1 ml de solution contient 100 unités d’insuline dégludec et 3,6 mg de liraglutide
Une dose unitaire contient 1 unité d’insuline dégludec et 0,036 mg de liraglutide
3. LI
STE DES EXCIPIENTS
Glycérol, phénol, acétate de zinc, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium (pour ajustement du
pH) et eau pour préparations injectables
4. F
ORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 x 3 ml
3 x 3 ml
5 x 3 ml
5. M
ODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Recommandé pour être utilisé avec les aiguilles NovoTwist ou NovoFine à usage unique
Les aiguilles ne sont pas incluses
Lire la notice avant utilisation
Voie sous-cutanée
6. M
ISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7. AUT
RES MISES EN GARDE SPÉCIALES, SI NÉCÉSSAIRE
N’utilisez la solution que si elle est limpide et incolore
Réservé à l’utilisation par un seul patient
Ne pas prélever la solution du stylo
31
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP/
Après la première ouverture : à utiliser dans les 21 jours
9. P
RÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur
Ne pas congeler
Après la première ouverture : à conserver à une température maximale de 30 °C ou à conserver au
réfrigérateur
Conserver le capuchon sur le stylo, à l’abri de la lumière
10. P
RÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Jeter l’aiguille après chaque injection
11. NO
M ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Danemark
12. NUM
ÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/947/001 1 stylo prérempli
EU/1/14/947/002 3 stylos préremplis
EU/1/14/947/003 5 stylos préremplis
13. NUM
ÉRO DU LOT
Lot :
14. CO
NDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDI
CATIONS D’UTILISATION
16. INF
ORMATIONS EN BRAILLE
Xultophy
32
17. IDE
NTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDE
NTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
33
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU STYLO
1. DÉ
NOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION
Xultophy 100 unités/ml + 3,6 mg/ml, solution injectable
insuline dégludec + liraglutide
Voie SC
2. M
ODE D’ADMINISTRATION
3. DAT
E DE PÉREMPTION
EXP/
4. NUM
ÉRO DU LOT
Lot :
5. CO
NTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
3 ml
6. AUT
RES
Novo Nordisk A/S
34
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTIQUETTE DE L’EMBALLAGE MULTIPLE (avec cadre bleu)
1. DÉ
NOMINATION DU MÉDICAMENT
Xultophy 100 unités/ml + 3,6 mg/ml, solution injectable
insuline dégludec + liraglutide
2. CO
MPOSITION EN PRINCIPES ACTIFS
Un stylo prérempli contient 300 unités d’insuline dégludec et 10,8 mg de liraglutide dans 3 ml de
solution
1 ml de solution contient 100 unités d’insuline dégludec et 3,6 mg de liraglutide
Une dose unitaire contient 1 unité d’insuline dégludec et 0,036 mg de liraglutide
3. LI
STE DES EXCIPIENTS
Glycérol, phénol, acétate de zinc, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium (pour ajustement du
pH) et eau pour préparations injectables
4. F
ORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
Emballage multiple : 10 stylos préremplis de 3 ml (2 boîtes de 5)
5. M
ODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Recommandé pour être utilisé avec les aiguilles NovoTwist ou NovoFine à usage unique
Les aiguilles ne sont pas incluses
Lire la notice avant utilisation
Voie sous-cutanée
6. M
ISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7. AUT
RES MISES EN GARDE SPÉCIALES, SI NÉCÉSSAIRE
N’utilisez la solution que si elle est limpide et incolore
Réservé à l’utilisation par un seul patient
Ne pas prélever la solution du stylo
35
8. DAT
E DE PÉREMPTION
EXP/
Après la première ouverture : à utiliser dans les 21 jours
9. P
RÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur
Ne pas congeler
Après la première ouverture : à conserver à une température maximale de 30 °C ou à conserver au
réfrigérateur
Conserver le capuchon sur le stylo, à l’abri de la lumière
10. P
RÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Jeter l’aiguille après chaque injection
11. NO
M ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Danemark
12. NUM
ÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/947/004 10 stylos préremplis (2 boîtes de 5)
13. NUM
ÉRO DU LOT
Lot :
14. CO
NDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDI
CATIONS D’UTILISATION
16. INF
ORMATIONS EN BRAILLE
Xultophy
36
17. IDE
NTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDE
NTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
37
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE INTERNE
CARTON DE L’EMBALLAGE MULTIPLE (sans cadre bleu)
1. DÉ
NOMINATION DU MÉDICAMENT
Xultophy 100 unités/ml + 3,6 mg/ml, solution injectable
insuline dégludec + liraglutide
2. CO
MPOSITION EN PRINCIPES ACTIFS
Un stylo prérempli contient 300 unités d’insuline dégludec et 10,8 mg de liraglutide dans 3 ml de
solution
1 ml de solution contient 100 unités d’insuline dégludec et 3,6 mg de liraglutide
Une dose unitaire contient 1 unité d’insuline dégludec et 0,036 mg de liraglutide
3. LI
STE DES EXCIPIENTS
Glycérol, phénol, acétate de zinc, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium (pour ajustement du
pH) et eau pour préparations injectables
4. F
ORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
5 stylos préremplis de 3 ml. Élément d’un emballage multiple, ne peut être vendu séparément
5. M
ODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Recommandé pour être utilisé avec les aiguilles NovoTwist ou NovoFine à usage unique
Les aiguilles ne sont pas incluses
Lire la notice avant utilisation
Voie sous-cutanée
6. M
ISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7. AUT
RES MISES EN GARDE SPÉCIALES, SI NÉCÉSSAIRE
N’utilisez la solution que si elle est limpide et incolore
Réservé à l’utilisation par un seul patient
Ne pas prélever la solution du stylo
38
8. DAT
E DE PÉREMPTION
EXP/
Après la première ouverture : à utiliser dans les 21 jours
9. P
RÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur
Ne pas congeler
Après la première ouverture : à conserver à une température maximale de 30 °C ou à conserver au
réfrigérateur
Conserver le capuchon sur le stylo, à l’abri de la lumière
10. P
RÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Jeter l’aiguille après chaque injection
11. NO
M ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Danemark
12. NUM
ÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/947/004 10 stylos préremplis (2 boîtes de 5)
13. NUM
ÉRO DU LOT
Lot :
14. CO
NDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDI
CATIONS D’UTILISATION
16. INF
ORMATIONS EN BRAILLE
Xultophy
17. IDE
NTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
39
18. IDE
NTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
40
B. NOTICE
41
Notice : Information du patient
Xultophy 100 unités/ml + 3,6 mg/ml, solution injectable
insuline dégludec + liraglutide
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre
pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait
pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Xultophy et dans quel cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Xultophy ?
3. Comment utiliser Xultophy ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Xultophy ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Xultophy et dans quel cas est-il utilisé ?
Dans quel cas Xultophy est-il utilisé
Xultophy est utilisé pour améliorer le taux de sucre dans le sang chez les patients adultes diabétiques
de type 2. Vous avez un diabète parce que votre corps :
• ne produit pas assez d’insuline pour contrôler votre taux de sucre dans le sang ou
• n’est pas capable d’utiliser l’insuline correctement.
Comment agit Xultophy
Xultophy contient deux substances actives qui aident votre corps à contrôler votre taux de sucre dans
votre sang :
• l’insuline dégludec - une insuline basale à durée d’action prolongée qui diminue votre taux de
sucre dans le sang ;
• le liraglutide - un analogue du GLP-1 qui aide votre corps à produire plus d’insuline durant les
repas et à diminuer la quantité de sucre que votre organisme produit.
Xultophy et les médicaments oraux pour le traitement du diabète
Xultophy est utilisé avec des médicaments oraux pour le traitement du diabète (comme la metformine,
la pioglitazone et les sulfamides hypoglycémiants). Il est prescrit lorsque ces médicaments (utilisés
seuls, ou avec un traitement par GLP-1 ou une insuline basale) ne suffisent pas pour contrôler votre
taux de sucre dans le sang.
Si vous utilisez un traitement par GLP-1
Vous devez arrêter votre traitement par GLP-1 avant de commencer le traitement par Xultophy.
Si vous utilisez une insuline
Vous devez arrêter votre traitement par insuline avant de commencer le traitement par Xultophy.
42
2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Xultophy ?
N’utilisez jamais Xultophy
• si vous êtes allergique à l’insuline dégludec, au liraglutide ou à l’un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser Xultophy.
• Si vous prenez aussi un sulfamide hypoglycémiant (comme le glimépiride ou le glibenclamide),
votre médecin pourra vous demander de réduire votre dose de sulfamide hypoglycémiant en
fonction de votre taux de sucre dans le sang.
• N’utilisez pas Xultophy si vous avez un diabète de type 1 ou une acidocétose (un état caractérisé
par une accumulation d’acide dans le sang).
• L’utilisation de Xultophy n’est pas recommandée chez les patients présentant une maladie
inflammatoire de l’intestin ou un ralentissement de la vidange gastrique (gastroparésie
diabétique).
• Si vous savez que vous allez subir une intervention chirurgicale nécessitant une anesthésie
(endormissement), veuillez informer votre médecin que vous prenez Xultophy.
Lors de l’utilisation de Xultophy, veuillez particulièrement faire attention en cas de :
• faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie) - si votre taux de sucre dans le sang est bas,
suivez les conseils de la rubrique 4 « Faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie) ».
• taux élevé de sucre dans le sang (hyperglycémie) - si votre taux de sucre dans le sang est élevé,
suivez les conseils de la rubrique 4 « Taux élevé de sucre dans le sang (hyperglycémie) ».
• Assurez-vous d’utiliser le bon produit - vérifiez toujours l’étiquette du stylo avant chaque
injection afin d’éviter une confusion accidentelle entre Xultophy et d’autres produits.
Informations importantes à connaître avant d’utiliser ce médicament :
Informez votre médecin si :
• vous avez des problèmes au niveau des yeux. Une amélioration rapide de l’équilibre du taux de
sucre dans le sang peut entraîner une aggravation des troubles diabétiques au niveau des yeux,
pendant une courte période. L’amélioration à long terme de l’équilibre du taux de sucre dans le
sang peut diminuer les problèmes oculaires.
• vous avez ou avez eu une maladie de la thyroïde.
Informations importantes à connaître lors de l’utilisation de ce médicament :
• si vous avez des douleurs intenses et persistantes au niveau de l’estomac, dites-le à votre
médecin - cela pourrait être un signe d’une inflammation du pancréas (pancréatite aiguë).
• une déshydratation (perte de liquides de l’organisme) peut survenir en cas de nausées ou de
vomissements ou si vous avez la diarrhée - il est important de stopper la déshydratation en
buvant beaucoup.
Modifications cutanées au site d’injection
Il faut effectuer une rotation des sites d’injection pour aider à prévenir les modifications du tissu
adipeux sous la peau, telles qu’un épaississement, un amincissement ou des grosseurs sous la peau.
L’insuline risque de ne pas agir correctement si vous l’injectez dans une zone présentant une grosseur,
un amincissement ou un épaississement (voir rubrique 3 « Comment utiliser Xultophy ? »). Contactez
votre médecin si vous remarquez des changements cutanés au site d’injection. Contactez votre
médecin si vous injectez actuellement dans ces zones affectées avant de commencer à injecter dans
une autre zone. Votre médecin peut vous demander de contrôler votre glycémie de plus près et
d’ajuster votre dose d’insuline ou celle de vos autres médicaments antidiabétiques.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament aux enfants ou adolescents car il n’y a pas d’expérience concernant
l’utilisation de Xultophy chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.
43
Autres médicaments et Xultophy
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris
ou pourriez prendre tout autre médicament. Certains médicaments influent sur votre taux de sucre dans
le sang - il se peut donc que votre dose de Xultophy doive être modifiée.
Les principaux médicaments susceptibles de modifier votre traitement par Xultophy sont indiqués ci-
dessous.
Votre taux de sucre dans le sang peut diminuer si vous prenez :
• d’autres médicaments pour le traitement du diabète (comprimés ou injections)
• des sulfamides - contre les infections
• des stéroïdes anabolisants - tels que la testostérone
• des bêtabloquants - contre l’hypertension artérielle. Il peut alors être plus difficile de reconnaître
les signes annonciateurs d’un faible taux de sucre dans le sang (voir rubrique 4 « Signes
annonciateurs d’un faible taux de sucre dans le sang - ils peuvent apparaître soudainement »)
• de l’acide acétylsalicylique (et médicaments appelés « salicylés ») - contre la douleur et une
légère fièvre
• des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) - contre la dépression
• des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) - contre certains problèmes
cardiaques ou l’hypertension artérielle.
Votre taux de sucre dans le sang peut augmenter si vous prenez :
• du danazol - médicament ayant un effet sur l’ovulation
• des contraceptifs oraux - pilules contraceptives
• des hormones thyroïdiennes - en cas de maladie de la thyroïde
• de l’hormone de croissance - en cas d’un faible taux de l’hormone de croissance
• des médicaments appelés « glucocorticoïdes », tels que la cortisone - contre l’inflammation
• des médicaments appelés « sympathomimétiques », tels que l’épinéphrine (adrénaline), le
salbutamol ou la terbutaline - contre l’asthme
• des diurétiques appelés « thiazidiques » - contre l’hypertension artérielle ou si votre corps
retient trop d’eau (rétention hydrique).
Octréotide et lanréotide - utilisés pour le traitement de l’acromégalie (une maladie rare se
caractérisant par un excès d’hormone de croissance). Ils peuvent augmenter ou diminuer votre taux de
sucre dans le sang.
Pioglitazone - comprimés utilisés pour le traitement du diabète de type 2. Certains patients ayant un
diabète de type 2 ancien, présentant une maladie cardiaque ou ayant déjà présenté un accident
vasculaire cérébral, et traités par la pioglitazone en association avec de l’insuline ont développé une
insuffisance cardiaque. Informez votre médecin immédiatement si vous avez des signes d’une
insuffisance cardiaque tels qu’une difficulté à respirer inhabituelle, une augmentation rapide du poids
ou un gonflement localisé (œdème).
Warfarine et autres fluidifiants du sang - médicaments utilisés pour empêcher la coagulation du
sang. Si vous prenez de la warfarine ou d’autres fluidifiants du sang, dites-le à votre médecin car vous
pourriez avoir besoin de passer des analyses sanguines plus souvent pour mesurer la fluidité de votre
sang (test appelé International Normalised Ratio ou INR).
Xultophy avec de l’alcool
Si vous buvez de l’alcool, vos besoins en Xultophy peuvent changer. Votre taux de sucre dans le sang
peut augmenter ou diminuer. Vous devez donc contrôler votre taux de sucre dans le sang plus souvent
que d’habitude.
44
Grossesse et allaitement
N’utilisez pas Xultophy si vous êtes enceinte ou planifiez une grossesse. Si vous êtes enceinte, si vous
pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, dites-le à votre médecin. Les effets de Xultophy sur le
bébé ne sont pas connus.
N’utilisez pas Xultophy si vous allaitez. On ne sait pas si Xultophy est excrété dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Un taux faible ou élevé de sucre dans le sang peut affecter votre capacité à conduire des véhicules ou à
utiliser des outils ou des machines. Si votre taux de sucre dans le sang est faible ou élevé, vos
capacités de concentration et de réaction peuvent être altérées. Ceci peut représenter un danger pour
vous ou pour les autres. Demandez à votre médecin si vous pouvez conduire un véhicule si :
• vous avez souvent un taux faible de sucre dans le sang
• vous avez des difficultés à reconnaître quand votre taux de sucre dans le sang est bas.
Information importante concernant certains composants de Xultophy
Xultophy contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
3. Comment utiliser Xultophy ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère en cas de doute.
Si vous êtes aveugle ou malvoyant et n’êtes pas en mesure de lire le compteur de dose sur le stylo,
n’utilisez pas ce stylo sans assistance. Faites appel à une personne ayant une bonne vue et qui a été
formée à l’utilisation du stylo prérempli Xultophy.
Votre médecin vous dira :
• la quantité de Xultophy dont vous aurez besoin chaque jour
• à quel moment contrôler votre taux de sucre dans le sang
• de quelle manière ajuster la dose.
L’administration de votre dose de Xultophy s’effectue par « doses unitaires ». Le compteur de dose sur
le stylo indique le nombre de doses unitaires.
Moment d’administration
• Utilisez Xultophy une fois par jour, de préférence au même moment chaque jour. Choisissez un
moment de la journée qui vous convient particulièrement bien.
• •Lorsqu’il n’est pas possible d’utiliser Xultophy au même moment chaque jour, il peut être
utilisé à un moment différent de la journée. Assurez-vous de toujours respecter un intervalle
minimum de 8 heures entre deux doses.
• Il n’est pas obligatoire d’utiliser Xultophy au moment d’un repas.
• Suivez toujours les conseils de votre médecin en ce qui concerne la dose et l’ajustement de la
dose.
• Si vous souhaitez modifier votre régime alimentaire habituel, parlez-en d’abord à votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère car un changement dans le régime alimentaire
peut modifier vos besoins en Xultophy.
Comment manipuler Xultophy
Xultophy est un stylo sélecteur de dose prérempli.
• L’administration de Xultophy s’effectue par « doses unitaires ». Le compteur de dose sur le
stylo indique le nombre de doses unitaires.
• Une dose unitaire contient 1 unité d’insuline dégludec et 0,036 mg de liraglutide.
45
• La dose quotidienne maximale de Xultophy est de 50 doses unitaires (50 unités d’insuline
dégludec et 1,8 mg de liraglutide).
Veuillez lire attentivement les « Instructions d’utilisation » qui figurent au verso de cette notice et
utilisez le stylo comme décrit.
Vérifiez toujours l’étiquette du stylo avant d’injecter votre médicament pour vous assurer que vous
utilisez le bon stylo.
Comment injecter
Avant d’utiliser Xultophy pour la première fois, votre médecin ou votre infirmier/ère vous montrera
comment effectuer l’injection.
• Xultophy doit être administré par injection sous la peau (sous-cutanée). Ne l’injectez pas dans
une veine ou dans un muscle.
• Les meilleurs endroits pour réaliser vos injections sont le dessus de la cuisse, le haut du bras ou
le ventre (abdomen).
• Changez tous les jours de site d’injection au sein de la zone que vous utilisez afin de réduire le
risque de développer des épaississements ou des amincissements de la peau (voir rubrique 4).
• Utilisez toujours une aiguille neuve lors de chaque injection. La réutilisation des aiguilles peut
augmenter le risque d’obstruction des aiguilles et conduire à une erreur de dose. Jetez l'aiguille
de manière sécurisée après chaque utilisation.
• N'utilisez pas une seringue pour prélever la solution du stylo afin d’éviter des erreurs de dose et
un surdosage potentiel.
Les instructions détaillées d’utilisation figurent au verso de cette notice.
N’utilisez jamais Xultophy :
• Si le stylo est endommagé ou n’a pas été conservé correctement (voir rubrique 5).
• Si l’aspect du liquide que vous pouvez apercevoir par la fenêtre du stylo n’est pas limpide et
incolore.
Utilisation chez les patients âgés (65 ans et plus)
Xultophy peut être utilisé chez les patients âgés mais si vous êtes âgé, il pourra être nécessaire de
contrôler plus souvent votre taux de sucre dans le sang. Discutez des changements de votre dose avec
votre médecin.
Si vous avez des problèmes aux reins ou au foie
Si vous avez des problèmes aux reins ou au foie, il pourra être nécessaire de contrôler plus souvent
votre taux de sucre dans le sang. Discutez des changements de votre dose avec votre médecin.
Si vous avez utilisé plus de Xultophy que vous n’auriez dû
Si vous avez utilisé plus de Xultophy que vous n’auriez dû, votre taux de sucre dans le sang risque de
baisser (hypoglycémie) ou vous risquez d’être pris de nausées ou de vomissements. Si votre taux de
sucre dans le sang est bas, suivez les conseils de la rubrique 4 « Faible taux de sucre dans le sang
(hypoglycémie) ».
Si vous oubliez d’utiliser Xultophy
Si vous oubliez une dose, injectez la dose oubliée lorsque vous vous en rendez compte en respectant
un minimum de 8 heures entre deux doses. Si, au moment d’injecter votre dose habituelle suivante,
vous vous rendez compte que vous avez oublié votre dose précédente, n’injectez pas de dose double.
Si vous arrêtez d’utiliser Xultophy
N’arrêtez pas d’utiliser Xultophy sans en avoir parlé à votre médecin. Si vous arrêtez d’utiliser
Xultophy, cela peut entraîner un taux très élevé de sucre dans le sang, voir les conseils de la rubrique 4
« Taux élevé de sucre dans le sang (hyperglycémie) ».
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
46
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables graves suivants peuvent
survenir avec ce médicament :
• Faible taux de sucre dans le sang (très fréquent : pouvant affecter plus d’une personne sur 10).
Si votre taux de sucre dans le sang est bas, vous pouvez vous évanouir (perdre connaissance).
Une hypoglycémie grave peut entraîner des lésions cérébrales et menacer le pronostic vital. Si
vous ressentez les symptômes d’un faible taux de sucre dans le sang, prenez immédiatement des
mesures pour augmenter votre taux de sucre dans le sang. Suivez les conseils du paragraphe
« Faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie) », plus loin dans cette rubrique.
• Réaction allergique grave (réaction anaphylactique) (fréquence indéterminée : ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).
Si vous faites une réaction allergique grave à l’un des composants de Xultophy, arrêtez
d’utiliser Xultophy et consultez immédiatement un médecin. Les signes d’une réaction
allergique grave sont :
• les réactions locales s’étendent à d’autres parties de votre corps
• vous ne vous sentez soudainement pas bien et vous transpirez
• vous avez des difficultés à respirer
• vous avez un rythme cardiaque rapide ou des vertiges.
Modifications cutanées au site d’injection :
Si vous injectez votre insuline au même endroit, le tissu adipeux peut devenir soit plus mince
(lipoatrophie), soit plus épais (lipohypertrophie) (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100). Des
grosseurs sous la peau peuvent également être causées par l’accumulation d’une protéine appelée
amyloïde (amyloïdose cutanée ; la fréquence à laquelle cela se produit est indéterminée). L’insuline
risque de ne pas agir correctement si vous l’injectez dans une zone présentant des grosseurs, un
amincissement ou un épaississement. Changez de site d’injection à chaque fois pour éviter de telles
modifications cutanées.
Les autres effets indésirables sont :
Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
• Vertiges.
• Diminution de l’appétit, nausées ou vomissements, diarrhée, constipation, indigestion
(dyspepsie), inflammation de la paroi de l’estomac (gastrite), douleur au niveau de l’estomac,
brûlures d’estomac ou ballonnements – ils disparaissent généralement après quelques jours ou
quelques semaines.
• Réactions au site d’injection. Les signes peuvent inclure ecchymose (bleu), saignement,
douleur, rougeur, urticaire, gonflement ou démangeaisons – ils disparaissent habituellement
après quelques jours. S’ils ne disparaissent pas après quelques semaines, consultez votre
médecin. S’ils deviennent graves, arrêtez d’utiliser Xultophy et consultez immédiatement un
médecin.
• Augmentation des enzymes pancréatiques, telles que la lipase et l’amylase.
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
• Urticaire (plaques rouges épaisses sur votre peau qui provoquent parfois des démangeaisons).
• Réactions allergiques (hypersensibilité), telles qu’une éruption cutanée, des démangeaisons et
un gonflement du visage.
• (perte de liquides de l’organisme) – il est important de stopper la déshydratation en buvant
beaucoup.
• Rots (éructations) et gaz (flatulences).
• Éruption cutanée.
• Démangeaisons.
• Fréquence cardiaque augmentée.
47
• Calculs biliaires.
• Inflammation de la vésicule biliaire.
• Changement du goût des aliments.
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• Inflammation du pancréas (pancréatite).
• Retard dans la vidange de l’estomac.
• Gonflement des bras ou des jambes (œdème périphérique) – au début de votre traitement par ce
médicament, votre organisme peut retenir trop d’eau. Ceci provoque un gonflement autour de
vos chevilles et des autres articulations. Généralement, cela disparaît rapidement.
• L’occlusion intestinale, une forme grave de constipation accompagnée de symptômes
supplémentaires tels que des maux de ventre, des ballonnements, des vomissements, etc.
Effets généraux du traitement du diabète
► Faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie)
Un faible taux de sucre dans le sang peut arriver si :
• vous buvez de l’alcool
• vous faites plus d’exercices physiques que d’habitude
• vous ne mangez pas assez ou vous sautez un repas
• vous utilisez trop de Xultophy.
Signes annonciateurs d’un faible taux de sucre dans le sang – ils peuvent apparaître
soudainement :
Maux de tête, difficulté d’élocution, rythme cardiaque rapide, sueurs froides, pâleur et froideur de la
peau, nausées, sensation de faim excessive, tremblement, sentiment de nervosité ou d’anxiété,
sensation de fatigue, faiblesse et somnolence inhabituelles, confusion, difficultés de concentration,
modifications transitoires de votre vue.
Si votre taux de sucre dans le sang est bas :
• Avalez des comprimés de glucose ou un autre aliment riche en sucre, comme des bonbons, des
biscuits ou du jus de fruit (vous devez toujours avoir sur vous des comprimés de glucose ou un
aliment riche en sucre, si nécessaire).
• Mesurez votre taux de sucre dans le sang, si possible, et reposez-vous. Vous devez mesurer
votre taux de sucre dans le sang plus d’une fois car votre taux de sucre dans le sang ne
s’améliorera peut-être pas tout de suite.
• Attendez que les signes du faible taux de sucre dans le sang aient disparu ou que votre taux de
sucre dans le sang se soit stabilisé. Puis continuez votre médicament comme d’habitude.
Ce que les autres doivent faire si vous vous évanouissez :
Dites à toutes les personnes avec lesquelles vous passez du temps que vous êtes diabétique. Dites-leur
ce qui pourrait se passer si votre taux de sucre dans le sang devient faible, comme le risque
d’évanouissement.
Dites-leur que, si vous vous évanouissez, elles doivent :
• vous allonger sur le côté
• appeler immédiatement un médecin
• ne rien vous donner à manger ni à boire - parce que vous pourriez vous étouffer.
Vous pouvez reprendre connaissance plus rapidement si vous recevez du glucagon. Celui-ci ne peut
être administré que par une personne qui sait comment l’utiliser.
• Si on vous administre du glucagon, vous devrez aussi absorber du sucre ou un aliment sucré dès
que vous reprendrez connaissance.
• Si vous ne répondez pas au traitement par du glucagon, vous devrez être traité à l’hôpital.
48
• En absence de traitement, un faible taux de sucre dans le sang sévère peut causer des lésions
cérébrales. Celles-ci peuvent être temporaires ou permanentes. Le faible taux de sucre dans le
sang sévère peut même conduire au décès.
Adressez-vous à votre médecin si :
• votre taux de sucre dans le sang a été si bas que vous vous êtes évanoui
• vous avez utilisé du glucagon
• vous avez eu récemment plusieurs fois un faible taux de sucre dans le sang.
Il est peut-être nécessaire de modifier votre dose de Xultophy, votre régime alimentaire ou votre
activité physique.
► Taux élevé de sucre dans le sang (hyperglycémie)
Un taux élevé de sucre dans le sang peut survenir si :
• vous buvez de l’alcool
• vous faites moins d’exercices physiques que d’habitude
• vous mangez plus que d’habitude
• vous avez une infection ou de la fièvre
• vous n’avez pas injecté suffisamment de Xultophy, vous prenez de façon répétée une dose de
Xultophy inférieure à vos besoins, vous avez oublié d’utiliser Xultophy ou vous avez arrêté
d’utiliser Xultophy sans en parler à votre médecin.
Signes annonciateurs d’un taux élevé de sucre dans le sang – ils apparaissent habituellement de
façon progressive
Sécheresse et rougeur de la peau, somnolence ou fatigue, sécheresse de la bouche, odeur fruitée
(acétonique) de l’haleine, envie plus fréquente d’uriner, sensation de soif, perte d’appétit, nausées ou
vomissements.
Ces signes peuvent indiquer que vous souffrez d’un état très grave appelé « acidocétose ». Il s’agit
d’une accumulation d’acide dans le sang parce que l’organisme dégrade les graisses au lieu du sucre.
En absence de traitement, l’acidocétose peut entraîner un coma diabétique et éventuellement la mort.
Si votre taux de sucre dans le sang est élevé :
• Contrôlez votre taux de sucre dans le sang.
• Recherchez la présence de corps cétoniques dans votre sang ou vos urines.
• Appelez immédiatement un médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
v
otre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Co
mment conserver Xultophy ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du stylo et sur
l’emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Avant ouverture
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Maintenir à distance de l’élément de refroidissement.
Ne pas congeler.
49
En cours d’utilisation
Ne pas congeler. Vous pouvez garder Xultophy sur vous et le conserver à température ambiante (ne
dépassant pas 30 °C) ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant 21 jours maximum. Le produit
doit être jeté 21 jours après la première ouverture.
Conservez toujours le capuchon sur le stylo prérempli quand vous ne l’utilisez pas, à l’abri de la
lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Xultophy
– Les substances actives sont l’insuline dégludec et le liraglutide. Chaque ml de solution contient
100 unités d’insuline dégludec et 3,6 mg de liraglutide. Chaque stylo prérempli non utilisé
(3 ml) contient 300 unités d’insuline dégludec et 10,8 mg de liraglutide.
– Les autres composants sont le glycérol, le phénol, l’acétate de zinc, l’acide chlorhydrique et
l’hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH) et l’eau pour préparations injectables. Voir
également rubrique 2 « Information importante concernant certains composants de Xultophy »
pour plus d’informations sur la teneur en sodium.
Qu’est-ce que Xultophy et contenu de l’emballage extérieur
Xultophy est une solution limpide et incolore.
Boîtes de 1, 3, 5 et emballage multiple contenant 10 stylos de 3 ml (2 boîtes de 5). Toutes les
présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd, Danemark
Maintenant, tournez la page pour les instructions d’utilisation de votre stylo prérempli.
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
.
50
Instructions d’utilisation de Xultophy 100 unités/ml + 3,6 mg/ml, solution injectable
Veuillez lire attentivement ces instructions avant d’utiliser votre stylo prérempli Xultophy.
N’utilisez pas le stylo si vous n’avez pas eu une formation adéquate donnée par votre médecin ou
votre infirmier/ère.
Commencez par vérifier votre stylo pour vous assurer qu’il contient Xultophy 100 unités/ml +
3,6 mg/ml, puis regardez les illustrations ci-dessous pour apprendre à connaître les différentes parties
de votre stylo et de l’aiguille.
Si vous êtes aveugle ou malvoyant et si vous ne pouvez pas lire le compteur de dose du stylo,
n’utilisez pas ce stylo sans assistance. Faites appel à une personne ayant une bonne vue et qui a été
formée à l’utilisation du stylo prérempli Xultophy.
Xultophy est un médicament qui contient de l’insuline dégludec et du liraglutide.
L’administration de Xultophy s’effectue par « doses unitaires ». Une dose unitaire contient 1 unité
d’insuline dégludec + 0,036 mg de liraglutide.
Votre stylo est un stylo sélecteur de dose prérempli contenant 3 ml de solution de Xultophy. Il délivre
des doses allant de :
– 1 dose unitaire
– jusqu’à un maximum de 50 doses unitaires (50 unités d’insuline dégludec + 1,8 mg de
liraglutide)
Votre stylo délivre les doses par paliers d’une dose unitaire.
N’effectuez pas de conversion de votre dose. Le nombre de doses unitaires que vous sélectionnez
correspond au chiffre affiché par le compteur de dose.
Votre stylo est conçu pour être utilisé avec les aiguilles NovoTwist ou NovoFine à usage unique d’une
longueur maximale de 8 mm et d’un diamètre minimal de 32 G. Les aiguilles ne sont pas incluses dans
la boîte.
Information importante
Accordez une attention particulière à ces instructions car elles sont importantes pour une utilisation du
stylo de manière sécuritaire.
51
Xultophy stylo prérempli et
aiguille (exemple)
Capuchon
du stylo
Capuchon
externe de
l’aiguille
Protection
interne de
l’aiguille
Aiguille
Languette
en papier
Graduation
du stylo
Fenêtre du
stylo
Étiquette
du stylo
Compteur de dose
Indicateur de
dose
Bouton
de dose
avec
une
surface
lisse
Sélecteur
de dose
Bouton
de dose
1 Préparation de votre stylo avec une aiguille neuve
• Contrôlez le nom et l’étiquette de couleur de votre stylo pour vous assurer qu’il contient
Xultophy.
Ceci est particulièrement important si vous utilisez plus d’un type de médicament injectable. Si
vous n’utilisez pas le bon médicament, cela pourrait être néfaste pour votre santé.
• Retirez le capuchon du stylo.
52
• Vérifiez que la solution présente dans votre stylo est limpide et incolore. Regardez à travers
la fenêtre du stylo. Si la solution paraît trouble, n’utilisez pas le stylo.
• Prenez une aiguille neuve et retirez la languette en papier.
• Insérez l’aiguille de manière bien droite sur le stylo. Tournez jusqu’à ce qu’elle soit
solidement fixée.
• Retirez le capuchon externe de l’aiguille et conservez-le pour plus tard. Vous en aurez
besoin après l’injection pour retirer l’aiguille du stylo de manière sécuritaire.
• Retirez la protection interne de l’aiguille et jetez-la. Si vous essayez de la remettre, vous
risquez de vous piquer accidentellement avec l’aiguille.
Une goutte de solution peut apparaître au bout de l’aiguille. Ceci est normal, mais vous devez
quand même vérifier l’écoulement.
A
B
C
D
E
53
Ne mettez pas d’aiguille neuve sur votre stylo tant que vous n’êtes pas prêt à effectuer
l’injection.
Utilisez toujours une aiguille neuve lors de chaque injection.
Ceci pourra prévenir le risque d’obstruction des aiguilles, de contamination, d’infection et de
dose incorrecte.
N’utilisez jamais une aiguille pliée ou endommagée.
2 Vérification de l’écoulement
• Tournez le sélecteur de dose afin de sélectionner 2 doses unitaires. Vérifiez que le compteur
de dose affiche le chiffre 2.
• Le compteur de dose et l’indicateur de dose montrent le nombre de doses unitaires de Xultophy
que vous sélectionnez.
• Maintenez le stylo avec l’aiguille pointée vers le haut.
Tapotez doucement le haut du stylo plusieurs fois afin de laisser remonter les éventuelles bulles
d’air vers le haut.
• Appuyez sur le bouton de dose et maintenez-le enfoncé jusqu’à ce que le compteur de dose
revienne à 0.
Le chiffre 0 doit s’aligner en face de l’indicateur de dose.
Une goutte de solution doit apparaître au bout de l’aiguille.
Une petite goutte peut rester au bout de l’aiguille, mais elle ne sera pas injectée.
Si aucune goutte n’apparaît, répétez les étapes 2A à 2C jusqu’à 6 fois. S’il n’y a toujours pas
F
A
2 doses
unitaires
sélectionnées
B
54
de goutte, changez l’aiguille et répétez à nouveau les étapes 2A à 2C.
Si vous ne voyez toujours pas de goutte de solution, jetez le stylo et utilisez un stylo neuf.
Assurez-vous toujours qu’une goutte apparaisse au bout de l’aiguille avant d’injecter. Ceci
permet de s’assurer de l’écoulement de la solution.
Si aucune goutte n’apparaît, vous n’injecterez pas de médicament, même si le compteur de dose
bouge. Cela peut indiquer que l’aiguille est bouchée ou endommagée.
Il est important de toujours contrôler l’écoulement avant de réaliser l’injection. Si vous ne
contrôlez pas l’écoulement, vous risquez de ne pas recevoir assez ou de recevoir trop de
médicament ou de ne pas en recevoir du tout. Cela peut entraîner un taux élevé de sucre dans le
sang.
3 Sélection de votre dose
• Tournez le sélecteur de dose pour sélectionner la dose dont vous avez besoin.
Le compteur de dose indique la dose en doses unitaires.
Si vous n’avez pas sélectionné la bonne dose, vous pouvez tourner le sélecteur de dose dans un
sens ou dans l’autre pour sélectionner la dose correcte.
Le stylo vous permet de sélectionner jusqu’à 50 doses unitaires maximum.
Le sélecteur de dose modifie le nombre de doses unitaires.
Seuls le compteur de dose et l’indicateur de dose montreront le nombre de doses unitaires que
vous sélectionnez par dose.
Vous pouvez sélectionner jusqu’à 50 doses unitaires par dose. Si votre stylo contient moins de
50 doses unitaires, le compteur de dose se bloque au nombre de doses unitaires restantes.
Le sélecteur de dose émet des clics différents lorsque vous le tournez dans un sens ou dans
l’autre, ou lorsque vous dépassez le nombre de doses unitaires restantes. Ne comptez pas les
clics du stylo.
Avant d’injecter le médicament, utilisez toujours le compteur de dose et l’indicateur de
dose pour voir le nombre de doses unitaires sélectionné.
Ne comptez pas les clics du stylo. Si vous n’avez pas sélectionné et injecté la bonne dose, votre
taux de sucre dans le sang peut augmenter ou diminuer.
N’utilisez pas la graduation du stylo car elle ne donne qu’une indication approximative de la
quantité de solution qui reste dans votre stylo.
C
55
Quelle quantité de solution reste-t-il ?
• La graduation du stylo vous donne une indication approximative de la quantité de solution
qui reste dans votre stylo.
• Pour voir précisément combien il reste de solution, utilisez le compteur de dose :
Tournez le sélecteur de dose jusqu’à ce que le compteur de dose se bloque.
S’il indique 50, il reste au moins 50 doses unitaires dans votre stylo. S’il indique moins que 50,
le chiffre indiqué est le nombre de doses unitaires qui reste dans votre stylo.
• Si vous avez besoin de plus de médicament qu’il n’en reste dans votre stylo, vous pouvez
diviser votre dose en utilisant deux stylos.
Si vous divisez votre dose, soyez très vigilant pour calculer correctement.
En cas de doute, prenez toute la dose à partir d’un stylo neuf. Si vous ne divisez pas la dose
correctement, vous risquez d’injecter trop peu ou trop de médicament, ce qui pourrait provoquer
une augmentation ou une diminution de votre taux de sucre dans le sang.
A
Exemples
5 doses
unitaires
sélectionnées
24 doses
unitaires
sélectionnées
A
Quantité
restante
approxi-
mative
B
Exemple
Blocage du
compteur de
dose : il reste
42 doses
unitaires
56
4 Injection de votre dose
• Insérez l’aiguille dans votre peau comme votre médecin ou votre infirmier/ère vous l’a
montré.
• Assurez-vous que vous pouvez voir le compteur de dose. Ne le recouvrez pas avec vos
doigts. Cela pourrait interrompre l’injection.
• Appuyez sur le bouton de dose et maintenez-le enfoncé jusqu’à ce que le compteur de dose
affiche 0.
Le chiffre 0 doit s’aligner en face de l’indicateur de dose. Vous pourrez alors entendre ou sentir un
clic.
• Une fois que le compteur de dose est revenu à 0, maintenez l’aiguille dans votre peau et
comptez lentement jusqu’à 6.
• Si l’aiguille est retirée prématurément, vous pourriez voir un flux de solution s’écoulant de la
pointe de l’aiguille. Dans ce cas, toute la dose n’aura pas été délivrée, et vous devrez contrôler
votre taux de sucre dans le sang plus souvent.
• Retirez l’aiguille de votre peau.
Si du sang apparaît au niveau du site d’injection, appuyez légèrement. Ne frottez pas la zone.
Vous pourrez éventuellement voir une goutte de solution au bout de l’aiguille après l’injection.
Ceci est normal et n’affecte pas votre dose.
Pour savoir combien de doses unitaires vous injectez, regardez toujours le compteur de
dose. Appuyez sur le bouton de dose et maintenez-le enfoncé jusqu’à ce que le compteur de
dose indique 0. Si le compteur de dose ne revient pas sur 0, la dose n’a pas été totalement
délivrée, ce qui peut entraîner un taux élevé de sucre dans le sang.
B
C
Comptez lentement :
1-2-3-4-5-6
57
Comment détecter qu’une aiguille est bouchée ou endommagée ?
• Si le compteur de dose n’affiche pas 0 alors que le bouton de dose a été maintenu
enfoncé, l’aiguille que vous avez utilisée est peut-être bouchée ou endommagée.
• Dans ce cas, vous n’avez pas reçu de médicament du tout, même si le compteur de dose
a bougé par rapport à la dose sélectionnée au départ.
Comment manipuler une aiguille bouchée ?
Changez l’aiguille comme décrit à la rubrique 5 et répétez toutes les étapes en commençant par
la rubrique 1 « Préparation de votre stylo avec une aiguille neuve ». Assurez-vous que vous
sélectionnez la totalité de la dose qu’il vous faut.
Ne touchez jamais le compteur de dose en cours d’injection. Cela pourrait interrompre
l’injection.
5 Après votre injection
• Placez l’extrémité de l’aiguille à l’intérieur du capuchon externe de l’aiguille, sur une
surface plane, sans toucher l’aiguille ni le capuchon externe.
• Lorsque l’aiguille est recouverte, emboîtez complètement et avec précaution le capuchon
externe de l’aiguille.
• Dévissez l’aiguille et jetez-la avec précaution selon les instructions de votre médecin ou de
votre infirmier\ère.
• Remettez le capuchon sur votre stylo après chaque utilisation pour protéger la solution de la
lumière.
Jetez toujours l’aiguille après chaque injection afin de garantir l’utilisation d’une aiguille
perforante et d’éviter l’obstruction des aiguilles. Si l’aiguille est bouchée, vous n’injecterez pas
de médicament du tout.
Lorsque le stylo est vide, jetez-le sans l’aiguille, selon les instructions de votre médecin, de
votre infirmier/ère, de votre pharmacien ou des autorités locales.
D
A
B
58
N’essayez jamais de remettre la protection interne de l’aiguille une fois que vous l’avez
retirée de l’aiguille. Vous risqueriez de vous piquer.
Retirez toujours l’aiguille de votre stylo après chaque injection.
Ceci pourra prévenir le risque d’obstruction des aiguilles, de contamination, d’infection, de fuite de la
solution et de dose incorrecte.
Informations supplémentaires importantes
• Ayez toujours sur vous un stylo de rechange et des aiguilles neuves au cas où vous perdriez
ou endommageriez votre stylo ou l’aiguille.
• Tenez toujours votre stylo et vos aiguilles hors de la vue et de la portée des autres personnes,
en particulier des enfants.
• Ne partagez jamais votre stylo avec d’autres personnes. Votre médicament pourrait nuire à
leur santé.
• Ne partagez jamais vos aiguilles avec d’autres personnes. Cela pourrait entraîner des
infections croisées.
• Le personnel soignant doit être très attentif lors de la manipulation des aiguilles usagées afin
de prévenir le risque de blessure avec l’aiguille et d’infection croisée.
Entretien de votre stylo
• Ne laissez pas le stylo dans une voiture ou un autre endroit où il pourrait faire trop chaud ou
trop froid.
• Conservez votre stylo à une température ne dépassant pas 30 °C.
• N’exposez pas votre stylo à la poussière, à la saleté ou à un liquide.
• Ne lavez pas votre stylo, ne le trempez pas et ne le graissez pas. Vous pouvez, si nécessaire,
le nettoyer à l’aide d’un chiffon imbibé de détergent doux.
• Ne laissez pas tomber votre stylo et ne le heurtez pas contre des surfaces dures.
Si vous le laissez tomber ou si vous avez l’impression qu’il y a un problème, mettez une aiguille
neuve et vérifiez l’écoulement avant de réaliser l’injection.
• N’essayez pas de remplir votre stylo. Une fois qu’il est vide, il doit être jeté.
• N’essayez pas de réparer votre stylo ou de le démonter.
C
