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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Xigduo 5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Xigduo 5 mg/1000 mg, comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Xigduo 5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient du propylène glycol monohydraté de dapagliflozine équivalent à 5 mg de
dapagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Xigduo 5 mg/1000 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient du propylène glycol monohydraté de dapagliflozine équivalent à 5 mg de
dapagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Xigduo 5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés, marrons, biconvexes, ovales 9,5 x 20 mm, avec « 5/850 » gravé sur une face et
« 1067 » gravé sur l’autre face.
Xigduo 5 mg/1000 mg, comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés, jaunes, biconvexes, ovales 10,5 x 21,5 mm, avec « 5/1000 » gravé sur une face
et « 1069 » gravé sur l’autre face.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Xigduo est indiqué chez les adultes pour le traitement du diabète de type 2 en complément du régime
alimentaire et de l'exercice physique:
• chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée
• en association avec d'autres médicaments pour le traitement du diabète chez les patients
insuffisamment contrôlés par la metformine et ces médicaments
• chez les patients déjà traités par l’association dapagliflozine et metformine sous la forme de
comprimés séparés.
Voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1 pour les résultats des études concernant les associations de traitements,
les effets sur le contrôle glycémique ainsi que les événements cardiovasculaires et les populations
étudiées.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Adultes dont la fonction rénale est normale (Débit de filtration glomérulaire [DFG] ≥ 90 mL/min)
La dose recommandée est d’un comprimé deux fois par jour. Chaque comprimé contient une dose fixe
de dapagliflozine et de metformine (voir rubrique 2).
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Pour les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule ou par la metformine associée à
d'autres médicaments pour le traitement du diabète
Les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule ou en association avec d'autres
médicaments pour le traitement du diabète, doivent recevoir une dose totale quotidienne de Xigduo
équivalente à 10 mg de dapagliflozine, plus la dose totale quotidienne de metformine identique à celle
déjà prise ou une dose appropriée la plus proche thérapeutiquement. Lorsque Xigduo est utilisé en
association avec l'insuline ou un sécrétagogue d’insuline comme un sulfamide hypoglycémiant, une
dose inférieure d'insuline ou du sulfamide hypoglycémiant peut être requise pour réduire le risque
d'hypoglycémie (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Pour les patients passant de comprimés séparés de dapagliflozine et de metformine
Les patients passant de comprimés séparés de dapagliflozine (dose totale quotidienne de 10 mg) et de
metformine à Xigduo doivent recevoir les mêmes doses quotidiennes de dapagliflozine et de
metformine que celles précédemment reçues ou la dose appropriée de metformine la plus proche
thérapeutiquement.
Populations spéciales
Insuffisance rénale
Un DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la
metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque
de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par
exemple tous les 3 à 6 mois.
La dose journalière maximale de metformine doit, de préférence, être répartie en 2 à 3 prises
quotidiennes. Les facteurs pouvant augmenter le risque d’acidose lactique (voir rubrique 4.4) doivent
être revus avant d’envisager une initiation de la metformine chez des patients présentant un
DFG < 60 mL/min.
Si aucun dosage adéquat de Xigduo n'est disponible, les composants individuels doivent être utilisés à
la place de l’association fixe.
Table 1. Dosage chez les patients présentant une affection rénale
DFG
mL/min
La metformine
La dapagliflozine
60-89
La dose quotidienne maximale est de
3000 mg.
Des réductions de dose peuvent être
envisagées en fonction de l’altération
de la fonction rénale.
La dose quotidienne maximale est de
10 mg.
45-59
La dose quotidienne maximale est de
2000 mg.
La dose d’initiation est au plus la
moitié de la dose maximum.
La dose quotidienne maximale est de
10 mg.
30-44
La dose quotidienne maximale est de
1000 mg.
La dose d’initiation est au plus la
moitié de la dose maximum.
La dose quotidienne maximale est de
10mg.
L'efficacité hypoglycémiante de la
dapagliflozine est réduite.
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<30
La metformine est contre-indiquée.
La dose quotidienne maximale est de
10mg.
En raison d'une expérience limitée, il n'est
pas recommandé d'initier un traitement
par la dapagliflozine chez les patients
avec un DFG < 25 mL/min.
L'efficacité hypoglycémiante de la
dapagliflozine est probablement absente.
Insuffisance hépatique
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir
rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Sujets âgés (≥ 65 ans)
La metformine étant éliminée en partie par le rein et les patients âgés étant plus susceptibles de
souffrir d'une réduction de la fonction rénale, ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les
patients plus âgés. La fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une acidose lactique associée
à la metformine, en particulier chez les patients âgés (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Xigduo chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à < 18 ans n'ont pas
encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Xigduo doit être pris deux fois par jour au cours des repas afin de diminuer les effets indésirables
gastro-intestinaux associés à la metformine.
4.3 Contre-indications
Xigduo est contre-indiqué chez les patients avec :
- hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
- tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l’acidose lactique, l’acidocétose diabétique) ;
- pré-coma diabétique ;
- insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min) (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2) ;
- affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que :
- déshydratation,
- infection sévère,
- choc ;
- maladie aiguë ou chronique pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telles que :
- insuffisance cardiaque ou respiratoire,
- infarctus du myocarde récent,
- choc ;
- insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2) ;
- intoxication éthylique aiguë, alcoolisme (voir rubrique 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Acidose lactique
L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors
d’une dégradation aiguë de la fonction rénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’une septicémie.
Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et
augmente le risque d’acidose lactique.
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En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l’apport en
liquides), Xigduo doit être temporairement arrêté et il est recommandé de contacter un professionnel
de la santé.
Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les
diurétiques et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) doivent être instaurés avec prudence
chez les patients traités par metformine. D'autres facteurs de risque de survenue d’une acidose lactique
sont une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une
cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi que l’utilisation
concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique
est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une
asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter
la prise de Xigduo et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur une
diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques (> 5 mmol/l)
ainsi qu’une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.
Insuffisance rénale
L'efficacité hypoglycémiante de la dapagliflozine dépend de la fonction rénale et est réduite chez les
patients avec un DFG < 45 mL/min et est vraisemblablement absente chez les patients atteints d’une
insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2, 5.1 et 5.2).
La metformine est excrétée par le rein et l'insuffisance rénale modérée à sévère augmente le risque
d'acidose lactique (voir rubrique 4.4). La fonction rénale doit être évaluée avant le début du traitement
et régulièrement par la suite (voir rubrique 4.2).La metformine est contre-indiquée chez les patients
avec un DFG < 30 mL/min et doit être temporairement interrompue dans des situations pouvant altérer
la fonction rénale (voir rubrique 4.3).
La diminution de la fonction rénale est fréquente et asymptomatique chez les sujets âgés. Une
prudence particulière s'impose lorsque la fonction rénale est susceptible d'être altérée, par exemple lors
de l'instauration d'un traitement antihypertenseur ou diurétique ou en début de traitement par un AINS.
Utilisation chez les patients à risque de déplétion volémique et/ou d’hypotension
En raison de son mécanisme d’action, la dapagliflozine augmente la diurèse, ce qui pourrait être à
l’origine de la baisse modérée de la pression artérielle observée dans les études cliniques (voir
rubrique 5.1). Celle-ci pourrait être plus prononcée chez les patients avec des glycémies très élevées.
Une attention particulière devra être portée aux patients pour lesquels une baisse de la pression
artérielle induite par la dapagliflozine peut représenter un risque, comme les patients sous traitement
anti-hypertenseur avec un antécédent d’hypotension ou les patients âgés.
En cas de conditions intercurrentes qui peuvent entraîner une déplétion volémique (par exemple : une
maladie gastro-intestinale), une surveillance attentive de l’état d’hydratation (par exemple : examen
clinique, mesure de la pression artérielle, bilans biologiques incluant l’hématocrite) et des électrolytes
est recommandée. Une interruption temporaire du traitement par ce médicament est recommandée
chez les patients qui développent une déplétion volémique jusqu’à correction de la déplétion (voir
rubrique 4.8).
Acidocétose diabétique
De rares cas d’acidocétose diabétique (ACD), incluant des cas ayant conduit à la mise en jeu du
pronostic vital et des cas d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs du
co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2), y compris avec la dapagliflozine. Dans un
certain nombre de cas, le tableau clinique était de présentation atypique, avec seulement une élévation
modérée de la glycémie, en dessous de 14 mmol/l (250 mg/dL). Il n’est pas connu si l’ACD est plus
susceptible de survenir avec des doses plus élevées de dapagliflozine.
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Le risque d’acidocétose diabétique doit être envisagé en cas de survenue de symptômes non
spécifiques tels que : nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficulté à
respirer, confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. Si ces symptômes apparaissent, il faut
immédiatement rechercher une acidocétose chez ces patients, indépendamment de la glycémie.
Pour les patients chez qui une acidocétose est suspectée ou diagnostiquée, le traitement par
dapagliflozine doit être immédiatement arrêté.
Le traitement doit être interrompu chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions
chirurgicales lourdes ou des pathologies médicales aiguës graves. La surveillance des corps cétoniques
est recommandée chez ces patients. Le contrôle de la cétonémie (taux de cétone dans le sang) est
préféré à la cétonurie (taux de cétone dans l’urine). Le traitement par la dapagliflozine ne peut être
repris que quand les taux de corps cétoniques sont normaux et après une stabilisation de l’état du
patient.
Avant d’initier la dapagliflozine, il faut tenir compte des facteurs pouvant prédisposer à une
acidocétose dans les antécédents médicaux du patient.
Les patients qui peuvent être à risque accru d’ACD incluent les patients avec une faible réserve de
cellules bêta fonctionnelles (i.e. les patients avec un diabète de type 2 avec peu de peptides C ou un
diabète auto-immun latent (LADA) ou les patients avec un antécédent de pancréatite), les patients dont
les états conduisent à une absorption alimentaire réduite ou à une déshydratation sévère, les patients
chez qui les doses d’insuline sont réduites et les patients avec des besoins accrus en insuline en raison
d’une affection médicale aiguë, d’une intervention chirurgicale ou d’une consommation excessive
d’alcool. Les inhibiteurs du SGLT2 devront être utilisés avec prudence chez ces patients.
La reprise d’un traitement par inhibiteurs du SGLT2 chez des patients avec un antécédent d’ACD sous
traitement par inhibiteurs du SGLT2 n’est pas recommandée sauf si un autre facteur déclenchant est
identifié et corrigé.
La tolérance et l’efficacité de Xigduo chez les patients présentant un diabète de type 1 n’ont pas été
établies et Xigduo ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un diabète de type 1. Dans les
études portant sur le diabète de type 1, l’ACD a été rapportée fréquemment.
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)
Des cas de fasciite nécrosante du périnée (aussi appelée «gangrène de Fournier») survenus après mise
sur le marché ont été rapportés chez des patients de sexe masculin et féminin prenant des inhibiteurs
du SGLT2 (voir rubrique 4.8). Cet événement rare mais grave et mettant potentiellement en jeu le
pronostic vital des patients nécessite une intervention chirurgicale et un traitement antibiotique en
urgence.
Il convient de recommander aux patients de consulter un médecin s’ils développent des symptômes
tels qu’une douleur, une sensibilité, un érythème ou une tuméfaction au niveau de la zone génitale ou
périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises. Il convient de garder à l’esprit que la fasciite
nécrosante peut être précédée d’une infection urogénitale ou d’un abcès périnéal. En cas de suspicion
de gangrène de Fournier, le traitement par Xigduo doit être interrompu et un traitement rapide
(comprenant des antibiotiques et un débridement chirurgical) doit être instauré.
Infections des voies urinaires
L’excrétion urinaire de glucose peut être associée à un risque accru d’infection des voies urinaires ; une
interruption temporaire du traitement doit donc être envisagée lors du traitement d’une pyélonéphrite ou
d’un sepsis urinaire.
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Sujets âgés (≥ 65 ans)
Les patients âgés peuvent avoir un risque plus important de déplétion volémique et sont plus
susceptibles d’être traités par des diurétiques.
Les patients âgés sont plus susceptibles d’avoir une altération de la fonction rénale et/ou d’être traités
par des médicaments anti-hypertenseurs qui peuvent provoquer des modifications de la fonction rénale
tels que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et les antagonistes des
récepteurs de l’angiotensine II de type 1 (ARA II). Les mêmes recommandations que celles pour la
fonction rénale s’appliquent aux patients âgés comme à tous les autres patients (voir rubriques 4.2, 4.4,
4.8 et 5.1).
Insuffisance cardiaque
L’expérience avec la dapagliflozine chez des patients de classe New York Heart Association
(NYHA) IV est limitée.
Amputations des membres inférieurs
Une augmentation des cas d'amputation des membres inférieurs (principalement de l'orteil) a été
observée dans des études cliniques à long terme en cours avec un autre inhibiteur de SGLT2. On
ignore s’il s’agit d’un effet de classe. Comme pour tous les patients diabétiques, il est important de
sensibiliser les patients sur l’importance des soins préventifs de routine pour les pieds.
Bilan urinaire
En raison de son mécanisme d’action, les patients prenant ce médicament auront un test de glucose
urinaire positif.
Administration de produits de contraste iodés
L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie
induite par le produit de contraste qui entraînera une accumulation de metformine et une augmentation
du risque d’acidose lactique. Xigduo doit être arrêté avant ou au moment de l’examen d'imagerie et ne
doit être repris qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été
réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Interventions chirurgicales
Xigduo doit être interrompu au moment de l’intervention chirurgicale sous anesthésie générale,
rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après
l’intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été
réévaluée et jugée stable.
Modification de l'état clinique chez les patients dont le diabète de type 2 était préalablement contrôlé
Ce médicament contenant de la metformine, si un patient diabétique de type 2, précédemment bien
contrôlé par celui-ci, développe des anomalies biologiques ou un syndrome clinique (notamment un
tableau clinique vague et mal défini), il convient de rechercher immédiatement des signes
d'acidocétose ou d'acidose lactique. Les investigations doivent inclure les électrolytes sériques et les
corps cétoniques, la glycémie et, en cas d’indication clinique, le pH sanguin, les taux de lactates, de
pyruvates et de metformine. En cas de survenue d'une forme quelconque d'acidose, le traitement doit
être arrêté immédiatement et d'autres mesures correctives appropriées doivent être mises en place.
Diminution/carence en vitamine B
12
La metformine peut réduire les taux sériques de vitamine B
12
. Le risque de faibles taux de vitamine B
12
augmente avec la dose de metformine, la durée du traitement et/ou chez les patients présentant des
facteurs de risque connus pour provoquer une carence en vitamine B
12
. En cas de suspicion de carence
en vitamine B
12
(par exemple en cas d’anémie ou de neuropathie), les taux sériques de vitamine B
12
doivent être contrôlés. Une surveillance périodique de la vitamine B
12
pourrait être nécessaire chez les
patients présentant des facteurs de risque de carence en vitamine B
12
. Le traitement avec de la
metformine doit être poursuivi aussi longtemps qu'il est toléré et non contre-indiqué et un traitement
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correctif approprié de la carence en vitamine B
12
doit être fourni conformément aux recommandations
cliniques en vigueur.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
L'administration conjointe de plusieurs doses de dapagliflozine et de metformine n'altère pas de
manière significative la pharmacocinétique de la dapagliflozine ou de la metformine chez les sujets en
bonne santé.
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée pour Xigduo. Les affirmations suivantes reflètent les
informations disponibles sur les substances actives de chacun des médicaments.
Dapagliflozine
Interactions pharmacodynamiques
Diurétiques
Ce médicament peut majorer l’effet diurétique des thiazides et des diurétiques de l’anse et peut
augmenter le risque de déshydratation et d’hypotension (voir rubrique 4.4).
Insuline et sécrétagogues d’insuline
L’insuline et les sécrétagogues d’insuline, comme les sulfamides hypoglycémiants, entraînent une
hypoglycémie. Ainsi, une dose plus faible d’insuline ou d’un sécrétagogue d’insuline peut être
nécessaire pour réduire le risque d’hypoglycémie lorsqu’ils sont utilisés en association avec la
dapagliflozine (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Interactions pharmacocinétiques
Le métabolisme de la dapagliflozine se fait essentiellement via une réaction de glucuronoconjugaison
médiée par l’UDP glucuronosyltransférase 1A9 (UGT1A9).
Lors d’études in vitro, la dapagliflozine n’a ni inhibé les cytochromes P450 (CYP) 1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ni induit les CYP1A2, CYP2B6 ou
CYP3A4. Ainsi, ce médicament ne devrait pas modifier la clairance métabolique des médicaments
coadministrés et métabolisés par ces enzymes.
Effet des autres médicaments sur la dapagliflozine
Les études d’interaction, principalement à dose unique, menées chez des sujets sains suggèrent que la
pharmacocinétique de la dapagliflozine n’est pas modifiée par la pioglitazone, la sitagliptine, le
glimépiride, le voglibose, l’hydrochlorothiazide, le bumétanide, le valsartan ou la simvastatine.
Suite à la coadministration de la dapagliflozine avec la rifampicine (un inducteur de différents
transporteurs actifs et substances métabolisantes), une baisse de 22 % de l’exposition systémique à la
dapagliflozine (ASC) a été observée, mais sans effet cliniquement significatif sur l’excrétion urinaire
du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n’est recommandé. Aucun effet cliniquement
pertinent avec d’autres inducteurs (par exemple la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital)
n’est attendu.
Suite à la coadministration de la dapagliflozine avec l’acide méfénamique (un inhibiteur de UGT1A9),
une augmentation de 55 % de l’exposition systémique de la dapagliflozine a été observée, mais sans
effet cliniquement significatif sur l’excrétion urinaire du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement
posologique n’est recommandé.
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Effet de la dapagliflozine sur les autres médicaments
La dapagliflozine peut augmenter l'excrétion rénale du lithium et entraîner une diminution des taux
sanguins de lithium. La concentration sérique de lithium doit être plus fréquemment contrôlée après
l'instauration de la dapagliflozine. Le patient doit être orienté vers le médecin à l’origine de la
prescription de lithium pour la surveillance des concentrations sériques de lithium.
Lors d’études d’interactions, principalement à dose unique, menées chez des sujets sains, la
dapagliflozine n’a pas modifié la pharmacocinétique de la pioglitazone, de la sitagliptine, du
glimépiride, de l’hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan, de la digoxine (un substrat de la
P-gp) ou de la warfarine (S-warfarine, un substrat du CYP2C9), ou les effets anticoagulants de la
warfarine mesurés par l’INR. L’association d’une seule dose de dapagliflozine 20 mg et de
simvastatine (un substrat du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 19 % de l’ASC de la
simvastatine et de 31 % de l’ASC de la simvastatine acide. L’augmentation de l’exposition à la
simvastatine et à la simvastatine acide n’est pas considérée cliniquement significative.
Interférence avec le test 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)
L’évaluation du contrôle glycémique par le test 1,5-AG n’est pas recommandée étant donné que les
mesures du 1,5-AG sont non fiables pour l’évaluation du contrôle glycémique chez les patients
prenant des inhibiteurs du SGLT2. L’utilisation de méthodes alternatives pour l'évaluation du contrôle
glycémique est conseillée.
Population pédiatrique
Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Metformine
Associations non recommandées
Les substances cationiques, éliminées par sécrétion tubulaire rénale (par exemple la cimétidine),
peuvent interagir avec la metformine en entrant en compétition pour les systèmes de transport
tubulaire rénal communs. Une étude menée chez sept volontaires sains a montré que la cimétidine,
administrée à raison de 400 mg deux fois par jour, augmentait l'exposition systémique (ASC) à la
metformine de 50 % et la C
max
de 81 %. Il convient donc de surveiller étroitement le contrôle
glycémique, d'adapter la dose dans l’intervalle posologique recommandé et d'envisager une
modification du traitement antidiabétique en cas d'administration concomitante de médicaments
cationiques, éliminés par sécrétion tubulaire rénale.
Alcool
Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d’acidose lactique, particulièrement
en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique en raison de la présence de metformine,
une des substances actives de ce médicament (voir rubrique 4.4). La consommation d'alcool et de
médicaments contenant de l'alcool doit être évitée.
Produits de contraste iodés
L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie
induite par le produit de contraste qui entraînera une accumulation de metformine et une augmentation
du risque d’acidose lactique. Xigduo doit être arrêté avant ou au moment de l’examen d'imagerie et ne
doit être repris qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été
réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Associations nécessitant des précautions d'emploi
Les glucocorticoïdes (systémiques et topiques), les bêta-2 agonistes et les diurétiques possèdent une
activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'informer les patients et de contrôler plus
fréquemment la glycémie, notamment en début de traitement par ce type de médicaments. Si
nécessaire, la posologie de l'anti-hyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement par l'autre
médicament et à son arrêt.
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Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique,
par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de
l'enzyme de conversion, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, en
particulier les diurétiques de l'anse. Lors de l’introduction ou de l'utilisation de tels médicaments en
association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.
Insuline et sécrétagogues d’insuline
L’insuline et les sécrétagogues d’insuline, comme les sulfamides hypoglycémiants, entraînent une
hypoglycémie. Ainsi, une dose plus faible d’insuline ou d’un sécrétagogue d’insuline peut être
nécessaire pour réduire le risque d’hypoglycémie lorsqu’ils sont utilisés en association avec la
metformine (voir rubriques 4.2 et 4.8).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe aucune donnée relative à l’utilisation de Xigduo ou de la dapagliflozine chez la femme
enceinte. Des études chez le rat traité par la dapagliflozine ont révélé une toxicité pour le rein en
développement durant la période correspondant aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse
humaine (voir rubrique 5.3). Par conséquent, l’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée au
cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. Des données limitées issues de l'utilisation
de la metformine chez la femme enceinte n’indiquent pas une augmentation du risque de malformation
congénitale. Les études chez l'animal avec la metformine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères
sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement
postnatal (voir rubrique 5.3).
Si la patiente souhaite être enceinte, et au cours de la grossesse, il est recommandé que le diabète ne
soit pas traité par ce produit, mais l’insuline sera utilisée pour maintenir le taux de glycémie aussi
proche que possible de la normale afin de réduire le risque de malformations fœtales associées à des
taux de glycémie anormaux.
Allaitement
On ne sait pas si ce médicament ou la dapagliflozine (et/ou ses métabolites) sont excrétés dans le lait
humain. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en
évidence une excrétion de la dapagliflozine/de ses métabolites dans le lait, ainsi que des effets
pharmacologiquement induits dans le cadre de l’allaitement (voir rubrique 5.3). La metformine est
excrétée en petites quantités dans le lait maternel humain. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne
peut être exclu.
Ce médicament ne doit pas être utilisé durant l’allaitement.
Fertilité
L’effet de ce médicament ou de la dapagliflozine sur la fertilité n’a pas été étudié chez les humains. La
dapagliflozine n’a entraîné aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles, quelle que soit la dose
testée. En ce qui concerne la metformine, les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité
sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Xigduo n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Les patients doivent être informés du risque d'hypoglycémie en cas d'utilisation
conjointe de ce médicament avec d’autres anti-hyperglycémiants connus pour provoquer
une hypoglycémie.
4.8 Effets indésirables
La bioéquivalence de Xigduo a été démontrée en cas d'administration conjointe de dapagliflozine et de
metformine (voir la rubrique 5.2). Aucun essai clinique thérapeutique n'a été réalisé avec les
comprimés de Xigduo.
11
Dapagliflozine associée à la metformine
Résumé du profil de sécurité
Dans le cadre d’une analyse de 5 études contrôlées comparant la dapagliflozine au placebo en
association avec la metformine, les résultats de tolérance étaient similaires à ceux obtenus lors de
l'analyse poolée pré-spécifiée des 13 études contrôlées comparant la dapagliflozine au placebo (voir
Dapagliflozine, Résumé du profil de sécurité, ci-dessous). Aucun effet indésirable supplémentaire n'a
été observé dans le groupe traité par la dapagliflozine et la metformine par rapport à ceux signalés
pour chacun des composants. Dans l'analyse poolée spécifique associant la dapagliflozine à la
metformine, 623 sujets ont été traités par la dapagliflozine 10 mg en ajout de la metformine et 523 ont
été traités par placebo et la metformine.
Dapagliflozine
Résumé du profil de sécurité
Dans les études cliniques conduites dans le diabète de type 2, plus de 15 000 patients ont été traités par
dapagliflozine.
L’évaluation principale de sécurité d’emploi et de tolérance a été réalisée dans le cadre d’une analyse
poolée préspécifiée de 13 études à court terme (jusqu’à 24 semaines) contrôlées versus placebo avec
2 360 patients traités par dapagliflozine 10 mg et 2 295 par placebo.
Dans l’étude des effets cardiovasculaires conduite avec la dapagliflozine (étude DECLARE, voir
rubrique 5.1), 8 574 patients ont reçu de la dapagliflozine 10 mg et 8 569 ont reçu un placebo pendant
une durée d’exposition médiane de 48 mois. En tout, il y a eu 30 623 patients-années d’exposition à la
dapagliflozine.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques étaient les infections
génitales.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans des études cliniques contrôlées versus placebo
avec la dapagliflozine en association à la metformine, la dapagliflozine seule et la metformine seule et
sur l’expérience post-commercialisation. Aucun ne s’est révélé dose-dépendant. Les effets indésirables
mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d’organes. Les différentes
catégories de fréquence adoptent la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à
< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2. Effets indésirables des études cliniques avec la dapagliflozine et la metformine à
libération immédiate et des données de post-commercialisation
a
Classe de systèmes
d’organes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Infections et
infestations
Vulvovaginite,
balanite et
infections
génitales
associées
*,b,c
Infection des
voies
urinaires
*,b,d
Infection
fongique
**
Fasciite
nécrosante du
périnée
(gangrène de
Fournier)
b,j
Troubles du
métabolisme et de
la nutrition
Hypoglycémie
(quand utilisé
avec SU ou
insuline)
b
Diminution/
carence en
vitamine
B12
j,§
Déplétion
volémique
b,e
Soif
**
Acidocétose
diabétique
b,j,k
Acidose lactique
Affections du
système nerveux
Trouble du
goût
§
Sensation
vertigineuse
12
Affections
gastro-intestinales
Symptômes
gastro-
intestinaux
h, §
Constipation
**
Sécheresse
buccale
**
Affections
hépatobiliaires
Troubles de la
fonction
hépatique
§
Hépatite
§
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Rash
l
Urticaire
§
Erythème
§
Prurit
§
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Douleur
dorsale
*
Affections du rein et
des voies urinaires
Dysurie
Polyurie
*,f
Nycturie
**
Néphrite tubulo-
interstitielle
Affections des
organes de
reproduction et du
sein
Prurit vulvo
vaginal
**
Prurit génital
**
Investigations
Augmentation
de
l’hématocrite
g
Diminution de
la clairance
rénale de la
créatinine
pendant le
traitement
initial
b
Dyslipidémie
i
Elévation de la
créatininémie
pendant le
traitement
initial
**,b
Elévation de
l’urémie
**
Perte de
poids
**
a
Le tableau présente les effets indésirables observés à partir de données recueillies jusqu'à 24 semaines (court
terme) indépendamment de l'intervention glycémique, à l'exception de ceux marqués du symbole § (voir ci-
dessous).
b
Voir paragraphe correspondant ci-dessous pour plus d’informations.
c
La vulvovaginite, la balanite et les infections génitales associées incluent, par exemple les termes recommandés
prédéfinis : infection mycosique vulvo-vaginale, infection vaginale, balanite, infection génitale fongique,
candidose vulvo-vaginale, vulvovaginite, balanite candidosique, candidose génitale, infection génitale, infection
génitale masculine, infection pénienne, vulvite, vaginite bactérienne, abcès vulvaire.
d
L’infection des voies urinaires inclut les termes préférés suivants, mentionnés par ordre de fréquence rapportée :
infection des voies urinaires, cystite, infection des voies urinaires par Escherichia, infection des voies génito-
urinaires, pyélonéphrite, trigonite, uréthrite, infection rénale et prostatite.
e
La déplétion volémique regroupe, par exemple, les termes recommandés prédéfinis suivants : déshydratation,
hypovolémie, hypotension.
f
La polyurie inclut les termes préférés : pollakiurie, polyurie, augmentation de l’excrétion urinaire.
g
La variation moyenne par rapport à la valeur initiale de l’hématocrite était de 2,30 % pour la
dapagliflozine 10 mg versus –0,33 % pour le placebo. Des valeurs de l’hématocrite >55 % ont été rapportées
chez 1,3 % des sujets traités par dapagliflozine 10 mg versus 0,4 % des sujets recevant le placebo.
h
Les symptômes gastro-intestinaux tels que les nausées, les vomissements, les diarrhées, les douleurs
abdominales et la perte d'appétit apparaissent plus fréquemment au début du traitement et disparaissent
spontanément dans la plupart des cas.
i
La variation moyenne en pourcentage par rapport à la valeur initiale pour la dapagliflozine 10 mg versus placebo,
respectivement, était : cholestérol total 2,5 % versus 0,0 % ; HDL cholestérol 6,0 % versus 2,7 % ; LDL
cholestérol 2,9 % versus -1,0 % ; triglycérides -2,7 % versus -0,7 %.
j
Voir la rubrique 4.4
k
Rapportée dans le cadre de l’étude des effets cardiovasculaires conduite chez des patients atteints de diabète de
type 2 (DECLARE). La fréquence est basée sur le taux annuel.
l
L’effet indésirable a été identifié lors de la surveillance en post-commercialisation. Rash inclut les termes
préférés suivants, listés par ordre de fréquence dans les essais cliniques : rash, rash généralisé, éruption
prurigineuse, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash pustuleux, rash vésiculeux, et rash érythémateux. Dans
les essais cliniques contrôlés versus placebo et versus substance active (dapagliflozine, N = 5936, l’ensemble des
bras contrôles, N = 3403), la fréquence du rash était similaire pour la dapagliflozine (1,4%) et pour les bras
contrôles (1,4 %) respectivement.
13
*
Rapportés chez ≥ 2 % des sujets et chez ≥ 1 % des sujets avec au moins 3 sujets de plus dans le groupe traité par
la dapagliflozine 10 mg par rapport au groupe placebo.
**
Rapportés par l’investigateur comme possiblement relié, probablement relié ou relié au traitement de l’étude et
rapportés chez ≥ 0,2 % des sujets et chez ≥ 0,1 % des sujets avec au moins 3 sujets de plus dans le groupe traité
par la dapagliflozine 10 mg par rapport au groupe placebo.
§
Les catégories d'effets indésirables et de fréquence pour la metformine sont basées sur les informations
contenues dans le récapitulatif des caractéristiques du produit de la metformine disponibles au sein de l'Union
européenne.
Description de certains effets indésirables
Dapagliflozine plus metformine
Hypoglycémie
Lors d'études réalisées avec la dapagliflozine en association à la metformine, des épisodes mineurs
d'hypoglycémie ont été signalés à des fréquences similaires chez le groupe traité par la
dapagliflozine 10 mg et la metformine (6,9 %) et chez le groupe recevant le placebo et la metformine
(5,5 %). Aucun épisode majeur d'hypoglycémie n'a été observé. Des observations similaires ont été
faites pour l’association de dapagliflozine avec la metformine chez les patients naïfs.
Dans une étude en association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant conduite jusqu’à
24 semaines, des épisodes mineurs d’hypoglycémie ont été rapportés chez 12,8 % des sujets qui ont reçu la
dapagliflozine 10 mg plus metformine et un sulfamide hypoglycémiant et chez 3,7 % des sujets qui ont
reçu un placebo plus metformine et un sulfamide hypoglycémiant. Aucun épisode majeur
d’hypoglycémie n’a été rapporté.
Dapagliflozine
Vulvovaginite, balanite et infections génitales associées
Dans l’analyse poolée de 13 études visant à analyser la tolérance, des cas de vulvovaginite, de balanite
et d’infections génitales associées ont été rapportés respectivement chez 5,5 % et 0,6 % des sujets
ayant reçu la dapagliflozine 10 mg et le placebo. La plupart des infections étaient légères à modérées,
et les sujets ont répondu à un traitement standard initial et ont rarement arrêté le traitement par la
dapagliflozine. Ces infections ont été plus fréquentes chez les femmes (8,4 % et 1,2 % pour la
dapagliflozine et le placebo, respectivement), et les sujets avec un antécédent étaient plus susceptibles
d’avoir une infection récurrente.
Dans l’étude DECLARE, les nombres de patients présentant des événements indésirables graves de
type infections génitales étaient faibles et équilibrés : 2 patients dans chacun des groupes
dapagliflozine et placebo.
Des cas de phimosis/phimosis acquis ont été rapportés avec la dapagliflozine concomitamment à des
infections génitales et, dans certains cas, une circoncision a été nécessaire.
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)
Des cas de gangrène de Fournier ont été rapportés en post-commercialisation chez des patients prenant
des inhibiteurs de SGLT2, incluant la dapagliflozine (voir rubrique 4.4).
Dans l’étude DECLAREconduite chez 17 160 patients avec un diabète de type 2 et avec un temps
médian d’exposition de 48 mois, un total de 6 cas de gangrène de Fournier ont été rapportés, un dans
le groupe traité par la dapagliflozine et 5 dans le groupe placebo.
Hypoglycémie
La fréquence de l’hypoglycémie dépendait du type de traitement initial utilisé dans chaque étude.
Pour les études de la dapagliflozine en association à la metformine ou en association à la sitagliptine
(avec ou sans metformine), la fréquence des épisodes mineurs d’hypoglycémie s’est avérée similaire
(< 5 %) entre les groupes de traitement, y compris le placebo jusqu’à 102 semaines de traitement. Dans
toutes les études, les événements majeurs d’hypoglycémie ont été peu fréquents et comparables entre les
groupes traités par la dapagliflozine ou le placebo. Les études en association à l’insuline avaient des taux
plus élevés d’hypoglycémie (voir rubrique 4.5).
14
Lors d'une étude réalisée en ajout de l'insuline allant jusqu'à 104 semaines, des épisodes majeurs
d'hypoglycémie ont été signalés chez 0,5 % et 1,0 % des sujets sous dapagliflozine 10 mg et insuline
aux semaines 24 et 104, respectivement, et chez 0,5 % des sujets traités par placebo et insuline aux
semaines 24 et 104. Aux semaines 24 et 104, des épisodes mineurs d'hypoglycémie ont été signalés,
respectivement, chez 40,3 % et 53,1 % des sujets ayant reçu de la dapagliflozine 10 mg et de l'insuline
et chez 34,0 % et 41,6 % des sujets ayant reçu le placebo et l'insuline.
Dans l’étude DECLARE, aucune augmentation du risque d’hypoglycémie majeure n’a été observée
avec le traitement par dapagliflozine par rapport au placebo. Des événements majeurs d’hypoglycémie
ont été rapportés chez 58 (0,7 %) patients traités par dapagliflozine et chez 83 (1,0 %) patients traités
par placebo.
Déplétion volémique
Dans l’analyse poolée de 13 études visant à analyser la tolérance, des effets évocateurs d’une déplétion
volémique (y compris, des cas de déshydratation, d’hypovolémie ou d’hypotension) ont été rapportés
chez 1,1 % et 0,7 % des patients ayant reçu respectivement la dapagliflozine 10 mg et le placebo. Des
réactions graves sont survenues chez < 0,2 % des sujets, et se sont réparties de manière équilibrée
entre les sujets traités par la dapagliflozine 10 mg et le placebo (voir rubrique 4.4).
Dans l’étude DECLARE, les nombres de patients présentant des événements évocateurs d’une
déplétion volémique étaient équilibrés entre les groupes de traitement : 213 (2,5 %) et 207 (2,4 %)
respectivement, dans les groupes dapagliflozine et placebo. Des événements indésirables graves ont
été rapportés chez 81 (0,9 %) et 70 (0,8 %) des patients, dans les groupes dapagliflozine et placebo,
respectivement. Les événements étaient globalement équilibrés entre les groupes de traitement dans
les sous-groupes constitués en fonction de l’âge, de l’utilisation de diurétiques, de la pression artérielle
et de l’utilisation d’IEC/ARA-II. Chez les patients présentant un DFGe <60 mL/min/1,73 m
2
à
l’inclusion, il y a eu 19 événements indésirables graves évocateurs d’une déplétion volémique dans le
groupe dapagliflozine et 13 événements dans le groupe placebo.
Acidocétose diabétique
Dans l’étude DECLARE, avec une durée d’exposition médiane de 48 mois, des événements de type
ACD ont été rapportés chez 27 patients du groupe dapagliflozine 10 mg et chez 12 patients du groupe
placebo. Les événements sont survenus de manière homogène tout au long de la période d’étude. Sur
les 27 patients ayant présenté des événements de type ACD dans le groupe dapagliflozine, 22
recevaient également un traitement par insuline au moment de l’événement. Les facteurs déclenchants
de l’ACD étaient ceux attendus pour une population de patients atteints de diabète de type 2 (voir
rubrique 4.4).
Infections des voies urinaires
Dans l’analyse poolée de 13 études visant à analyser la tolérance, les infections des voies urinaires ont
été plus fréquemment rapportées chez les sujets ayant reçu la dapagliflozine comparativement au
placebo (respectivement, 4,7 % versus 3,5 % ; voir rubrique 4.4). La plupart des infections étaient
légères à modérées, les sujets ont répondu à un traitement standard initial et ont rarement arrêté le
traitement par la dapagliflozine. Ces infections ont été plus fréquentes chez les femmes, et les sujets
ayant un antécédent étaient plus susceptibles d’avoir une infection récurrente.
Dans l’étude DECLARE, les événements graves de type infections des voies urinaires ont été
rapportés moins fréquemment avec la dapagliflozine 10 mg par rapport au placebo, à savoir 79 (0,9 %)
événements versus 109 (1,3 %) événements, respectivement.
Augmentation de la créatinine
Les effets indésirables liés à une augmentation de la créatinine ont été regroupés (par ex : diminution
de la clairance de la créatinine rénale, altération de la fonction rénale, augmentation de la
créatininémie et diminution du débit de filtration glomérulaire). Ce groupe d’effets indésirables a été
rapporté respectivement chez 3,2 % des patients recevant la dapagliflozine 10 mg et chez 1,8 % des
patients recevant le placebo. Chez les patients avec une fonction rénale normale ou une altération
légère de la fonction rénale (valeur initiale du DFGe ≥ 60 mL/min/1,73 m
2
), ce groupe d’effets
15
indésirables a été rapporté chez 1,3 % des patients recevant la dapagliflozine 10 mg et chez 0,8 % des
patients recevant le placebo. Ces réactions ont été plus fréquentes chez les patients avec une valeur
initiale du DFGe ≥ 30 et < 60 mL/min/1,73 m
2
(18,5 % dapagliflozine 10 mg versus 9,3 % placebo).
Des évaluations complémentaires des patients qui avaient présenté des événements indésirables liés à
un trouble rénal ont montré que la plupart des patients avaient des modifications de la créatininémie
inférieures ou égales à 44 micromoles/L (0,5 mg/dL) par rapport à la valeur initiale. Les
augmentations de la créatinine ont été généralement transitoires lors d’un traitement continu ou
réversibles après l’arrêt du traitement.
Dans l’étude DECLARE, incluant des patients âgés et des patients présentant une insuffisance rénale
(DFGe inférieur à 60 mL/min/1,73 m
2
), le DFGe a diminué avec le temps dans les deux groupes de
traitement. À 1 an, le DFGe moyen était légèrement plus faible, et à 4 ans, le DFGe moyen était
légèrement plus élevé dans le groupe dapagliflozine que dans le groupe placebo.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
L'élimination de la dapagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée. La méthode la plus efficace
d'élimination de la metformine et du lactate est l'hémodialyse.
Dapaglifozine
La dapagliflozine n’a pas montré de toxicité chez les sujets sains pour des doses orales uniques jusqu’à
500 mg (soit 50 fois la dose maximale recommandée chez l’homme). Ces sujets présentaient des taux de
glucose détectables dans l’urine pendant une durée dose-dépendante (au moins 5 jours pour la dose de
500 mg), sans cas de déshydratation, d’hypotension ou de déséquilibre électrolytique et sans effet
cliniquement significatif sur l’intervalle QTc. L’incidence d’hypoglycémie était similaire au placebo.
Lors des études cliniques au cours desquelles des doses quotidiennes jusqu’à 100 mg (soit 10 fois la dose
maximale recommandée chez l’homme) étaient administrées pendant 2 semaines à des sujets sains et à
des patients diabétiques de type 2, l’incidence d’hypoglycémie était légèrement plus élevée qu’avec le
placebo et n’était pas dose-dépendante. Le taux d’évènements indésirables incluant la déshydratation ou
l’hypotension étaient comparable au placebo, et aucune modification dose-dépendante cliniquement
significative n’a été observée pour les paramètres biologiques, incluant les électrolytes sériques et les
biomarqueurs de la fonction rénale.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être administré en fonction de l’état
clinique du patient.
Metformine
Un surdosage important de metformine ou l'existence de risques concomitants peuvent provoquer une
acidose lactique. L’acidose lactique constitue une urgence médicale et doit être traitée en milieu
hospitalier.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le traitement du diabète, associations de
médicaments hypoglycémiants oraux, code ATC : A10BD15
16
Mécanisme d'action
Xigduo associe deux médicaments anti-hyperglycémiants ayant des mécanismes d'action différents et
complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : la
dapagliflozine, un SGLT2, et le chlorhydrate de metformine, un membre de la classe des biguanides.
Dapagliflozine
La dapagliflozine est un inhibiteur très puissant (K
i
: 0,55 nM), sélectif et réversible de SGLT2.
L’inhibition du SGLT2 par la dapagliflozine réduit la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire
dans le tubule rénal proximal avec une réduction concomitante de la réabsorption du sodium favorisant
l’excrétion urinaire du glucose et la diurèse osmotique. La dapagliflozine augmente donc l’apport de
sodium au niveau du tubule distal, ce qui augmente le rétrocontrôle tubulo-glomérulaire et réduire la
pression intra-glomérulaire. Ceci, combiné à une diurèse osmotique, entraîne une réduction de la
surcharge volumique, une diminution de la pression artérielle et une réduction de la précharge et de la
postcharge, et devrait conduire à des effets bénéfiques sur le remodelage cardiaque et de la fonction
diastolique, et préserver la fonction rénale. Les bénéfices cardiaques et rénaux de la dapagliflozine ne
dépendent pas uniquement de l'effet hypoglycémiant. Les autres effets comprennent une augmentation
de l'hématocrite et une réduction du poids corporel.
La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du
glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. Cette excrétion du glucose (effet glycosurique)
est observée après la première dose, reste effective durant l’intervalle posologique de 24 heures et se
poursuit pendant la durée du traitement. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme
dépend de la glycémie et du TFG. De ce fait, chez les sujets ayant une glycémie normale, la
dapagliflozine a une faible propension à provoquer une hypoglycémie. La dapagliflozine n’affecte pas
la production endogène normale du glucose en réponse à l’hypoglycémie. La dapagliflozine agit
indépendamment de la sécrétion et de l’action de l’insuline. Une amélioration du modèle
d’homéostasie pour l’évaluation de la fonction des cellules bêta (HOMA cellules bêta) a été observée
dans les études cliniques avec la dapagliflozine.
Le SGLT2 est exprimé sélectivement dans le rein. La dapagliflozine n’inhibe pas d’autres
transporteurs du glucose importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques et
est > 1 400 fois plus sélective pour le SGLT2 que pour le SGLT1, le principal transporteur intestinal
chargé de l’absorption du glucose.
Metformine
La metformine est un biguanide qui a des effets anti-hyperglycémiants, par diminution des glycémies
basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et ne provoque donc pas
d'hypoglycémie.
La metformine peut agir par trois mécanismes :
- en diminuant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la
glycogénolyse ;
- en augmentant légèrement la sensibilité à l'insuline, ce qui favorise la captation périphérique du
glucose et l'utilisation au niveau du muscle ;
- en retardant l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène-synthase.
La metformine augmente la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires du
glucose (GLUT-1 et GLUT-4).
Effets pharmacodynamiques
Dapagliflozine
Des augmentations de la quantité de glucose excrétée dans l’urine ont été observées chez les sujets sains
et chez ceux atteints de diabète de type 2 suite à l’administration de la dapagliflozine. Près de 70 g de
glucose ont été excrétés dans l’urine chaque jour (soit 280 kcal/jour) avec une dose quotidienne de 10 mg
de la dapagliflozine administrée pendant 12 semaines à des sujets atteints de diabète de type 2. Des
17
signes d’excrétion durable du glucose ont été constatés chez des sujets atteints de diabète de type 2 et
ayant reçu 10 mg/jour de dapagliflozine pendant 2 ans.
Cette excrétion urinaire du glucose associée à la dapagliflozine entraîne également une diurèse
osmotique ainsi qu’une augmentation du volume urinaire chez les sujets présentant un diabète de
type 2. L’augmentation du volume urinaire chez les sujets atteints de diabète de type 2 traités par la
dapagliflozine 10 mg était maintenue à 12 semaines et s’élevait à environ 375 mL/jour.
L’augmentation du volume urinaire était associée à une augmentation légère et transitoire de
l’excrétion urinaire du sodium, elle-même non liée à une modification des concentrations de sodium
sériques.
L’excrétion urinaire de l’acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à
7 jours) et a été accompagnée d’une diminution durable de la concentration sérique d’acide urique. A
24 semaines, les diminutions des concentrations sériques d’acide urique étaient comprises entre -48,3
et -18,3 micromoles/l (de -0,87 à -0,33 mg/dL).
La pharmacodynamique de 5 mg de dapagliflozine deux fois par jour et de 10 mg de dapagliflozine
une fois par jour a été comparée chez des sujets en bonne santé. L'inhibition à l’équilibre de la
réabsorption rénale du glucose et le volume d'excrétion urinaire du glucose sur une période de
24 heures étaient identiques pour les deux posologies.
Metformine
Chez l’homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques
sur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniques
contrôlées à moyen ou long terme : la metformine diminue les taux de cholestérol total, de LDL
cholestérol et de triglycérides.
Dans les études cliniques, l’utilisation de la metformine a été associée soit à une stabilisation du poids
corporel soit à une perte de poids modeste.
Efficacité et sécurité cliniques
L’amélioration du contrôle glycémique et la réduction conjointe de la morbi-mortalité cardiovasculaire
font partie intégrante du traitement du diabète de type 2.
L'administration conjointe de dapagliflozine et de metformine a été étudiée chez les sujets atteints de
diabète de type 2, insuffisamment contrôlés par un régime alimentaire et l’exercice physique seul, et
chez les sujets insuffisamment contrôlés sous metformine seule ou en association avec un inhibiteur
DPP-4 (sitagliptine), un sulfamide hypoglycémiant ou l'insuline. Le traitement par dapagliflozine et
metformine à toutes les doses a donné des améliorations statistiquement significatives et cliniquement
pertinentes du taux d’HbA1c et de glycémie à jeun (GàJ) par rapport au contrôle. Les effets
glycémiques pertinents d'un point de vue clinique se sont poursuivis lors de la phase d'extension sur le
long terme jusqu'à 104 semaines. Les diminutions du taux d’HbA1c ont été observées dans l'ensemble
des sous-groupes incluant le sexe, l'âge, l'origine ethnique, la durée de la maladie et l'indice de masse
corporelle initial (IMC). En outre, à la semaine 24, des améliorations cliniquement pertinentes et
statistiquement significatives des variations moyennes par rapport au poids initial ont été constatées
chez les sujets recevant un traitement combiné par dapagliflozine et metformine par rapport au groupe
témoin. La perte de poids s'est maintenue lors de la phase d'extension sur le long terme jusqu'à
208 semaines. De plus, le traitement par la dapagliflozine deux fois par jour associé à la metformine
s'est avéré efficace et sûr chez les sujets atteints de diabète de type 2. Par ailleurs, deux études
contrôlées versus placebo de 12 semaines ont été conduites chez des patients présentant un diabète de
type 2 et une hypertension insuffisamment contrôlés.
Dans l’étude DECLARE, la dapagliflozine en association au traitement standard a réduit les
événements cardiovasculaires et rénaux chez les patients atteints de diabète de type 2.
18
Contrôle glycémique
Associations avec d’autres médicaments
Lors d’une étude de non-infériorité contrôlée versus un comparateur actif de 52 semaines (avec des
périodes d’extension de 52 semaines et de 104 semaines), la dapagliflozine 10 mg a été évalué en
association à la metformine par rapport à un sulfamide hypoglycémiant (glipizide) en association à la
metformine chez des sujets dont le contrôle glycémique est inadéquat (HbA1c > 6,5 % et ≤ 10 %). Les
résultats ont mis en évidence une diminution moyenne de l’HbA1c entre le début de l’étude et la
semaine 52 similaire à celle observée avec le glipizide, démontrant ainsi une non-infériorité
(Tableau 3). A la semaine 104, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l’HbA1c
était respectivement de -0,32 % pour la dapagliflozine et de -0,14 % pour le glipizide. A la
semaine 208, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l’HbA1c était
respectivement de -0,10 % pour la dapagliflozine et de 0,20 % pour le glipizide Aux semaines 52, 104
et 208, le pourcentage de patients ayant développé au moins un évènement hypoglycémique s’est
avéré significativement moins élevé dans le groupe traité par la dapagliflozine (3,5 %, 4,3 % et 5,0 %
respectivement) que dans le groupe traité par le glipizide (40,8 %, 47,0 % et 50,0 % respectivement).
La proportion de sujets restés dans l’étude aux semaines 104 et 208 était de 56,2 % et 39,7 % pour le
groupe traité par la dapagliflozine et 50,0 % et 34,6 % pour le groupe traité par le glipizide.
Tableau 3. Résultats à la semaine 52 (LOCF
a
) d’une étude contrôlée versus produit actif
comparant la dapagliflozine au glipizide en association à la metformine
Paramètre
Dapagliflozine
+ metformine
Glipizide
+ metformine
N
b
400
401
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur initiale
c
Différence par rapport au glipizide + metformine
c
(IC 95 %)
7,69
-0,52
0,00
d
(-0,11, 0,11)
7,74
-0,52
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur initiale
c
Différence par rapport au glipizide + metformine
c
(IC 95 %)
88,44
-3,22
-4,65
*
(-5,14, -4,17)
87,60
1,44
a
Méthode LOCF (Last Observation Carried Forward) : méthode selon laquelle la dernière observation est
considérée comme le résultat final.
b
Patients randomisés et traités avec les valeurs initiales et au moins 1 mesure d’efficacité en cours d’étude.
c
Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale.
d
Non infériorité versus l’association glipizide + metformine.
*
Valeur p < 0,0001.
L’utilisation de la dapagliflozine en association à la metformine seule, ou à la metformine en
association à la sitagliptine, à un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline (en complément ou non
d’un hypoglycémiant oral, incluant la metformine) a entraîné des diminutions statistiquement
significatives de l’HbA1c à 24 semaines par rapport aux sujets recevant le placebo (p < 0,0001 ;
Tableaux 4, 5 et 6). La dapagliflozine 5 mg deux fois par jour a entraîné une baisse statistiquement
significative du taux d’HbA1c à 16 semaines par rapport aux sujets recevant le placebo (p < 0,0001 ;
Tableau 4).
Les diminutions de l’HbA1c constatées à la semaine 24 ont été maintenues dans les études en
association. Pour l’étude en association à la metformine, les diminutions de l’HbA1c ont été
maintenues jusqu’à la semaine 102 (les variations moyennes ajustées par rapport à la valeur initiale
pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo étaient respectivement de -0,78 % et 0,02 %) A la
semaine 48, pour la metformine en association à la sitagliptine, les variations moyennes ajustées par
rapport à la valeur initiale pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo étaient de –0,44 % et 0,15 %
respectivement. A la semaine 104 pour l’insuline (associée ou non à d’autres hypoglycémiants oraux,
incluant la metformine), les variations moyennes ajustées de l’Hb1Ac par rapport à la valeur initiale
étaient diminuées de -0,71 % et -0,06 %, respectivement, pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo.
19
Aux semaines 48 et 104, la dose d’insuline est restée stable par rapport à la valeur initiale chez les
sujets traités par la dapagliflozine 10 mg à une dose moyenne de 76 UI/jour. Dans le groupe placebo, il
y a eu une augmentation de 10,5 UI/jour et 18,3 UI/jour par rapport à la valeur initiale (dose moyenne
de 84 et de 92 UI/jour), respectivement, aux semaines 48 et 104. La proportion de sujets restés dans
l’étude à la semaine 104 était de 72,4 % pour le groupe traité par la dapagliflozine 10 mg et 54,8 %
pour le groupe placebo.
Lors d'une analyse distincte de sujets sous insuline et metformine, des diminutions similaires du taux
d’HbA1c à celles constatées chez la population totale participant à l'étude ont été observées chez les
sujets traités par la dapagliflozine associée à de l'insuline et à la metformine. A la semaine 24, la
variation du taux d’HbA1c par rapport à la valeur initiale chez les sujets traités par la dapagliflozine et
l’insuline associées à la metformine était de -0,93 %.
Tableau 4. Résultats des études contrôlées versus placebo (LOCF
a
) jusqu'à 24 semaines de
dapagliflozine administrée en complément de la metformine ou de metformine et de sitagliptine
Traitement combiné en complément de
Metformine
1
Metformine
1, b
Metformine
1
+ sitagliptine
2
Dapagliflozine
10 mg une fois
par jour
Placebo
Une fois
par jour
Dapagliflozine
5 mg deux fois
par jour
Placebo
Deux
fois par
jour
Dapagliflozine
10 mg une fois
par jour
Placebo
Une fois
par jour
N
c
135
137
99
101
113
113
HbA1c (%)
Valeur initiale
(moyenne)
Variation par
rapport à la
valeur initiale
d
Différence par
rapport au
placebo
d
(IC de 95 %)
7,92
-0,84
-0,54
*
(-0,74, -0,34)
8,11
-0,30
7,79
-0,65
-0,35
*
(-0,52, -0,18)
7,94
-0,30
7,80
-0,43
0,40
*
(-0,58, -0,23)
7,87
-0,02
Sujets (%)
atteignant un
taux de
HbA1c < 7 %
Ajustement sur
la valeur initiale
40,6
**
25,9
38,2
**
(N=90)
21,4
(N=87)
Poids (kg)
Valeur initiale
(moyenne)
Variation par
rapport à la
valeur initiale
d
Différence par
rapport au
placebo
d
(IC de 95 %)
86,28
-2,86
-1,97
*
(-2,63, -1,31)
87,74
-0,89
93,62
-2,74
-1,88
***
(-2,52, -1,24)
88,82
-0,86
93,95
-2,35
-1,87
*
(-2,61, -1,13)
94,17
-0,47
1
Metformine ≥ 1 500 mg/jour ;
2
Sitagliptine 100 mg/jour.
a
Méthode LOCF (Last Observation Carried Forward) : méthode selon laquelle la dernière observation est
considérée comme le résultat final (avant intervention si les sujets ont nécessité une intervention).
b
Étude de 16 semaines contrôlée versus placebo.
c
L'ensemble des sujets randomisés ayant pris au moins une dose du médicament de l’étude en double aveugle
pendant la période à court terme.
d
Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale.
20
*
Valeur p < 0,0001 par rapport au placebo + médicament hypoglycémiant oral.
**
Valeur p < 0,05 par rapport au placebo + médicament hypoglycémiant oral.
***
Le pourcentage de variation du poids a été analysé en tant que principal critère d'évaluation secondaire
(p < 0,0001) ; la variation absolue du poids (en kg) a été analysée avec une valeur p nominale (p < 0,0001).
Tableau 5. Résultats d’une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines portant sur la
dapagliflozine en association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant
Association thérapeutique
Sulfamides hypoglycémiants
+ metformine
1
Dapagliflozine
10 mg
Placebo
N
a
108
108
HbA1c (%)
b
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la
valeur initiale
c
Différence par rapport au
placebo
c
(IC 95 %)
8,08
-0,86
−0,69
*
(−0,89, −0,49)
8,24
-0,17
Patients (%) atteignant :
HbA1c < 7 %
Données ajustées sur la
valeur initiale
31,8
*
11,1
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la
valeur initiale
c
Différence par rapport au
placebo
c
(IC 95 %)
88,57
-2,65
−2,07
*
(−2,79, −1,35)
90,07
-0,58
1
Metformine (formulation immédiate ou à libération prolongée) ≥1500 mg/jour plus un sulfamide hypoglycémiant à
la dose maximale tolérée, qui doit être au moins la moitié de la dose maximale, reçus pendant au moins 8 semaines
avant l’inclusion.
a
Patients randomisés et traités avec une valeur initiale et avec au moins une valeur ultérieure de mesure d’efficacité.
b
HbA1c analysée avec la méthode LRM (analyse longitudinale de mesures répétées).
c
Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale.
*
p-value < 0.0001 versus placebo + médicament(s) hypoglycémiant(s) oral(oraux).
21
Tableau 6. Résultats à la semaine 24 (LOCF
a
) d’une étude contrôlée versus placebo portant sur
la dapagliflozine associée à l’insuline (seule ou avec un hypoglycémiant oral, y compris la
metformine)
Paramètre
Dapagliflozine 10 mg
+ Insuline
± hypoglycémiants
oraux
2
Placebo
+ Insuline
± hypoglycémiants oraux
2
N
b
194
193
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur
initiale
c
Différence par rapport au placebo
c
(IC 95 %)
8,58
-0,90
-0,60
*
(-0,74, -0,45)
8,46
-0,30
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur
initiale
c
Différence par rapport au placebo
c
(IC 95 %)
94,63
-1,67
-1,68
*
(-2,19, -1,18)
94,21
0,02
Dose quotidienne moyenne
d’insuline (UI)
1
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur
initiale
c
Différence par rapport au placebo
c
(IC 95 %)
Sujets avec une dose quotidienne
moyenne d’insuline réduite d’au
moins 10 % (%)
77,96
-1,16
-6,23
*
(-8,84, -3,63)
19,7
**
73,96
5,08
11,0
a
Méthode
LOCF (Last Observation Carried Forward) : méthode selon laquelle la dernière observation est
considérée comme le résultat (avant ou le jour de la première augmentation de la dose d’insuline, le cas
échéant).
b
Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament de l’étude en double aveugle
pendant la période à court terme.
c
Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale et présence d’un hypoglycémiant oral.
*
Valeur p < 0,0001 versus placebo + insuline ± hypoglycémiant oral.
**
Valeur p < 0,05 versus placebo + insuline ± hypoglycémiant oral.
1
Augmentation de la dose d’insuline (dont insuline à action rapide, à action intermédiaire et basale)
autorisée uniquement chez les sujets répondant à des critères de glycémie à jeun (GàJ) prédéfinis.
2
Cinquante pour cent des sujets étaient traités exclusivement par de l’insuline au début de l’étude ; 50 %
prenaient 1 ou 2 hypoglycémiants oraux en plus de l’insuline : dans ce dernier groupe, 80 % étaient sous
metformine seule, 12 % recevaient une thérapie associant de la metformine et un sulfamide hypoglycémiant,
et le reste des patients était traité par d’autres hypoglycémiants oraux.
En association avec la metformine chez les patients naïfs
Un total de 1236 patients naïfs de traitement présentant un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé
(HbA1c ≥ 7,5% et ≤ 12%) ont participé à deux études contrôlées avec comparateur actif d’une durée de
24 semaines afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité de la dapagliflozine (5 mg ou 10 mg) en
association avec la metformine chez les patients naïfs versus chaque médicament pris individuellement.
Le traitement par la dapagliflozine 10 mg en association avec la metformine (jusqu’à 2 000 mg par
jour) a montré des améliorations significatives de l’HbA1c en comparaison avec le traitement par des
médicaments pris individuellement (Tableau 7) et a conduit à des réductions plus importantes de la
GàJ (comparé aux médicaments pris individuellement) et du poids corporel (comparé à la metformine).
22
Tableau 7. Résultats à la semaine 24 (LOCF
a
) d’une étude contrôlée d’une association
thérapeutique de dapagliflozine et de metformine chez des patients naïfs
Paramètre
Dapagliflozine
10 mg
+
metformine
Dapagliflozine
10 mg
Metformine
N
b
211
b
219
b
208
b
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur
initiale
c
Différence par rapport à la
dapagliflozine
c
(95% IC)
Différence par rapport à la
metformine
c
(95% IC)
9,10
-1,98
−0,53
*
(−0,74 ; −0,32)
−0,54
*
(−0,75 ; −0,33)
9,03
-1,45
−0,01
(−0,22 ; 0,20)
9,03
-1,44
a
Méthode LOCF: Last Observation Carried Forward. Dernière observation avant la mise en place des mesures
d’urgence pour les patients les nécessitant.
b
Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l’étude en
double aveugle à court terme.
c
Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale.
*
Valeur p <0,0001.
Association thérapeutique avec l’exénatide à libération prolongée
Dans une étude contrôlée, versus comparateur actif de 28 semaines en double aveugle, l’association de
dapagliflozine et d’exénatide à libération prolongée (un agoniste des récepteurs du GLP1) a été
comparée à la dapagliflozine seule et à l’exénatide à libération prolongée seule chez des sujets
présentant une glycémie insuffisamment contrôlée par de la metformine seule (HbA1c ≥ 8 % et
≤ 12 %). Tous les groupes de traitement ont obtenu une diminution de l’HbA1c
par rapport à la valeur
initiale. Le groupe de traitement dapagliflozine 10 mg et exénatide à libération prolongée a présenté
des réductions supérieures de l’HbA1c en comparaison à la valeur initiale par rapport à la
dapagliflozine seule ou à l’exénatide à libération prolongée seule (Tableau 8).
23
Tableau 8. Résultats d’un essai de 28 semaines comparant l’association de dapagliflozine et
d’exénatide à libération prolongée à la dapagliflozine seule et à l’exénatide à libération
prolongée seule, en association à la metformine (patients en intention de traiter).
Paramètre
Dapagliflozine 10 mg
QD
+
Exénatide à
libération prolongée
2 mg QW
Dapagliflozine
10 mg QD
+
placebo QW
Exénatide à
libération
prolongée 2 mg
QW
+
placebo QD
N
228
230
227
HbA1c (%)
A l’inclusion (moyenne)
9,29
9,25
9,26
Variation depuis l’inclusion
a
-1,98
-1,39
-1,60
Moyenne de la différence de
variation depuis l’inclusion
entre l’association et le
produit actif seul (95 % IC)
-0,59*
(-0,84; -0,34)
-0,38**
(-0,63; -0,13)
Patients (%) ayant atteint
un taux d’HbA1c
7 %
44,7
19,1
26,9
Poids corporel (kg)
A l’inclusion (moyenne)
92,13
90,87
89,12
Variation depuis l’inclusion
a
-3,55
-2,22
-1,56
Moyenne de la différence de
variation depuis l’inclusion
entre l’association et le
produit actif seul (95 % IC)
-1,33*
(-2,12; -0,55)
-2,00*
(-2,79; -1,20)
QW= une fois par semaine, QD= une fois par jour, SE = erreur standard, CI= intervalle de confiance, N=nombre
de patients.
a
La moyenne ajustée des moindres carrés et la différence entre les différents groupes de traitement de la
variation entre les valeurs à l’inclusion et la semaine 28 ont été modellisées en utilisant un modèle mixte à
mesures répétées (MMMR) incluant comme facteurs fixes le traitement, la région, la catégorie de l’HbA1c à
l’inclusion (< 9,0 % ou ≥ 9,0 %), la semaine, et le traitement par semaine et la valeur à l’inclusion en tant que
co-variante.
*p < 0.001, **p < 0.01.
Les valeurs de P-values sont toutes des valeurs de p ajustées pour des mesures multiples.
Les analyses excluent les mesures post traitement et après arrêt prématuré de la prise des produits à l’étude.
Glycémie à jeun
Le traitement par la dapagliflozine en association avec la metformine seule (dapagliflozine 10 mg une
fois/jour ou dapagliflozine 5 mg 2 fois/jour) ou la metformine plus la sitagliptine, un sulfamide
hypoglycémiant ou l’insuline a entraîné une réduction statistiquement significative de la GàJ (-1,90
à -1,20 mmol/l [-34,2 à -21,7 mg/dL]) par rapport au placebo (-0,58 à 0,18 mmol/l [-10,4 à 3,3 mg/dL])
à la semaine 16 (5 mg 2 fois/jour) ou à la semaine 24. Cet effet a été observé à la semaine 1 du
traitement et s’est maintenu dans les études prolongées jusqu’à la semaine 104.
Le traitement par l’association de dapagliflozine 10 mg et d’exénatide à libération prolongée a entraîné
des réductions plus importantes de la GàJ à la semaine 28 : -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dL), en
comparaison à -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dL) pour la dapagliflozine seule (p < 0,001) et à -2,54 mmol/l
(-45,8 mg/dL) pour l’exénatide seule (p < 0,001).
24
Dans une étude spécifique chez des patients diabétiques ayant un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m
2
,
un traitement par dapagliflozine a montré des réductions de la GàJ à la semaine 24 de -1,19 mmol/L
(-21,46 mg/dL) par rapport à -0,27 mmol/L (-4,87 mg/dL) pour le placebo (p = 0,001).
Glycémie postprandiale
Le traitement par la dapagliflozine 10 mg en association à la sitagliptine avec metformine a entraîné des
diminutions de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 24 qui ont été maintenues jusqu’à la
semaine 48.
L’association de dapagliflozine 10 mg et d’exénatide à libération prolongée a conduit à des réductions
significativement plus importantes de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 28 en
comparaison à chaque substance seule.
Poids corporel
La dapagliflozine en association à la metformine seule ou à la metformine plus la sitagliptine, un
sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline (avec ou sans ajout de médicaments oraux abaissant la
glycémie, y compris la metformine) a entraîné une réduction statistiquement significative du poids
corporel à 24 semaines (p < 0,0001, tableaux 4, 5 et 6). Ces effets ont été maintenus lors des essais à
long terme. A la semaine 48, la différence entre la dapagliflozine en association à la metformine plus
la sitagliptine comparée au placebo était de –2,07 kg. A la semaine 102, la différence entre la
dapagliflozine et le placebo, associée à la metformine ou associée à l’insuline, était, respectivement, de
–2,14 et –2,88 kg.
Dans une étude contrôlée de non-infériorité en association à la metformine versus un comparateur actif,
la dapagliflozine a entraîné comparativement au glipizide un changement statistiquement significatif
du poids corporel de –4,65 kg à 52 semaines (p < 0,0001, tableau 3) qui était maintenue à 104 et
208 semaines (–5,06 kg et –4,38 kg respectivement).
L’association de dapagliflozine 10 mg et d’exénatide à libération prolongée a démontré une réduction
significativement plus importante du poids en comparaison à chaque substance seule (Tableau 8).
Une étude de 24 semaines chez 182 patients diabétiques utilisant l’absorptiométrie à rayons X double
énergie (DXA) a évalué la composition corporelle sous dapagliflozine 10 mg associée à la metformine
versus l’association placebo et metformine. Cette étude a montré des réductions du poids corporel et
de la masse grasse mesurée par DXA plutôt qu’une perte de tissu maigre ou qu’une perte hydrique
sous dapagliflozine. Le traitement par dapagliflozine 10 mg et metformine a révélé une diminution
numérique du tissu adipeux viscéral versus le traitement par placebo et metformine lors d’une
sous-étude d’imagerie par résonance magnétique.
Pression artérielle
Dans une analyse poolée prédéfinie de 13 études contrôlées versus placebo, le traitement par la
dapagliflozine 10 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,7 mmHg et de la
pression artérielle diastolique de -1,8 mmHg par rapport aux valeurs initiales, versus -0,5 mmHg pour la
pression artérielle systolique et -0,5 mmHg pour la pression artérielle diastolique dans le groupe
placebo à la semaine 24. Des diminutions similaires ont été observées jusqu’à 104 semaines.
Le traitement avec l’association de dapagliflozine 10 mg et d’exénatide à libération prolongée a
conduit à la semaine 28 à une diminution significativement plus importante (-4,3 mmHg) de la
pression artérielle systolique comparée à celle avec la dapagliflozine seule (-1,8 mmHg, p < 0,05) ou à
celle avec l’exénatide à libération prolongée seule (-1,2±0,8 mmHg, p < 0,01).
Dans deux études contrôlées versus placebo de 12 semaines, un total de 1 062 patients diabétiques de
type 2 insuffisamment contrôlés et hypertendus (malgré la prise d’un traitement antérieur régulier par
inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou par antagoniste des récepteurs de
l'angiotensine II (ARA-II) dans une étude et par IEC ou par ARA-II associé à un traitement
antihypertenseur additionnel dans l’autre étude) ont été traités par 10 mg de dapagliflozine ou par
placebo. Pour les 2 études, à la semaine 12, la dapagliflozine 10 mg associée au traitement
25
antidiabétique habituel a entraîné une amélioration de l’HbA1c et une diminution de la pression
artérielle systolique, corrigée par rapport à la diminution due à la prise d’un placebo, respectivement
de 3,1 et 4,3 mmHg en moyenne.
Dans une étude spécifique chez des patients diabétiques ayant un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m
2
,
un traitement par dapagliflozine a montré une réduction de la pression artérielle systolique en position
assise à la semaine 24 de -4,8 mmHg par rapport à une réduction de -1,7 mmHg pour le placebo
(p < 0,05).
Patients présentant un taux d’HbA1c initial ≥ 9 %
Dans une analyse prédéterminée de sujets présentant un taux d’HbA1c initial ≥ 9,0 %, le traitement
par la dapagliflozine 10 mg a permis d'obtenir une diminution statistiquement significative du taux
d’HbA1c à la semaine 24 lorsque celui-ci était administré en complément de la metformine
(ajustement de la variation moyenne par rapport à la valeur initiale : -1,32 % et -0,53 % pour la
dapagliflozine et le placebo, respectivement).
Contrôle glycémique chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée IRC 3A
(DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m
2
)
L’efficacité de la dapagliflozine a fait l’objet d’une évaluation au cours d’une étude spécifique chez
des patients diabétiques avec un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m
2
et présentant une glycémie
insuffisamment contrôlée avec les traitements standards. Le traitement par la dapagliflozine a permis
des diminutions de l’HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 9).
Tableau 9. Résultats à la semaine 24 d’une étude contrôlée comparant la dapagliflozine au
placebo chez des patients diabétiques avec un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m
2
Dapagliflozin
a
10 mg
Placebo
a
N
b
159
161
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
8,35
8,03
Variation par rapport à la valeur initiale
b
-0,37
-0,03
Différence par rapport au placebo
b
(IC 95%)
-0,34*
(-0,53 ; -0,15)
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
92,51
88,30
Pourcentage de variation par rapport à la
valeur initiale
c
-3,42
-2,02
Différence en pourcentage par rapport au
placebo
c
(IC 95%)
-1,43*
(-2,15 ; -0,69)
a
Les traitements standards comprenaient la metformine ou le chlorhydrate de metformine pour 69,4% et 64,0%
des patients respectivement dans les groupes recevant la dapagliflozine et placebo.
b
Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale.
c
Dérivée de la moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale.
*
p<0,001.
Effets cardiovasculaire et rénal
DECLARE (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events) était une étude clinique internationale,
multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, conduite afin de déterminer
l’effet de la dapagliflozine par rapport au placebo sur les effets cardiovasculaires lorsque le
médicament était ajouté aux traitements standards en cours. Tous les patients présentaient un diabète
de type 2 et soit au moins deux facteurs de risque cardiovasculaire supplémentaires (âge ≥55 ans chez
les hommes ou ≥60 ans chez les femmes et au moins une des caractéristiques suivantes : dyslipidémie,
hypertension ou tabagisme actif), soit une maladie cardiovasculaire établie.
26
Sur les 17 160 patients randomisés, 6 974 (40,6 %) présentaient une maladie cardiovasculaire établie
et 10 186 (59,4 %) ne présentaient pas de maladie cardiovasculaire établie. 8 582 patients ont été
randomisés dans le groupe dapagliflozine 10 mg et 8 578 dans le groupe placebo, et ont été suivis
pendant une durée médiane de 4,2 ans.
L’âge moyen des patients dans l’étude était de 63,9 ans, et 37,4 % étaient des femmes. En tout, 22,4 %
avaient un diabète depuis ≤5 ans, et l’ancienneté moyenne du diabète était de 11,9 ans. Le taux moyen
d’HbA1c était de 8,3 % et l’IMC moyen était de 32,1 kg/m
2
.
À l’inclusion, 10,0 % des patients avaient des antécédents d’insuffisance cardiaque. Le DFGe moyen
était de 85,2 mL/min/1,73 m
2
, 7,4 % des patients avaient un DFGe <60 mL/min/1,73 m
2
et 30,3 % des
patients avaient une micro- ou une macroalbuminurie (rapport albuminurie/créatininurie [RAC] ≥30 à
≤300 mg/g ou >300 mg/g, respectivement).
La plupart des patients (98 %) utilisaient un ou plusieurs médicaments antidiabétiques à l’inclusion,
incluant metformine (82 %), insuline (41 %) et sulfamide hypoglycémiant (43 %).
Les critères d’évaluation principaux étaient le délai de survenue du premier événement du critère
composite « décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral (AVC)
ischémique » (MACE) et le délai de survenue du premier événement du critère composite
« hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaire ». Les critères d’évaluation
secondaires étaient un critère d’évaluation composite rénal et un critère de mortalité toutes causes
confondues.
Événements cardiovasculaires majeurs (major adverse cardiovascular events, MACE)
La dapagliflozine 10 mg a démontré sa non-infériorité versus placebo pour le critère composite
« décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou AVC ischémique » (p unilatéral <0,001).
Insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaire
La dapagliflozine 10 mg a démontré une supériorité versus placebo concernant la prévention pour le
composite « hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaire » (Figure 1). L’effet
était particulièrement porté par l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, sans différence au niveau
des décès cardiovasculaires (Figure 2).
Le bénéfice du traitement par dapagliflozine versus placebo a été observé chez les patients avec et sans
maladie cardiovasculaire établie, avec et sans insuffisance cardiaque à l’inclusion, et il était cohérent
dans tous les sous-groupes clés, constitués en fonction de l’âge, du sexe, de la fonction rénale (DFGe)
et de la région.
27
Figure 1 : Délai de survenue du premier événement d’hospitalisation pour insuffisance
cardiaque ou de décès cardiovasculaire
« Patients à risque » correspond au nombre de patients à risque au début de la période.
HR = Hazard ratio IC = intervalle de confiance.
Les résultats des critères d’évaluation des critères principaux et secondaires se trouvent au niveau de la
figure 2. La supériorité de la dapagliflozine sur le placebo n’a pas été démontrée pour le MACE
(p=0,172). Le critère composite rénal et le critère mortalité toutes causes n’ont, de ce fait, pas pu être
testés dans le processus de confirmation.
28
Figure 2 : Effets du traitement concernant les critères principaux composites d’évaluation et
leurs composantes, et les critères d’évaluation secondaires et leurs composantes
Le critère d’évaluation composite rénal est défini comme une diminution prolongée confirmée ≥40 % du DFGe jusqu’à un
DFGe <60 mL/min/1,73 m
2
et/ou une insuffisance rénale terminale (dialyse ≥90 jours ou transplantation rénale, DFGe
prolongée confirmée <15 mL/min/1,73 m
2
) et/ou un décès rénal ou cardiovasculaire.
Les valeurs de p sont bilatérales. Les valeurs de p pour les critères d’évaluation secondaires et les composantes individuelles
sont nominales.
Le délai de survenue du premier événement a été analysé dans un modèle des risques proportionnels de Cox. Le nombre de
premiers événements pour les composantes individuelles correspond au nombre effectif de premiers événements pour chaque
composante et n’équivaut pas au nombre d’événements du critère d’évaluation composite.
IC = intervalle de confiance.
Néphropathie
La dapagliflozine a réduit l’incidence des événements du critère composite « diminution confirmée
prolongée du DFGe, insuffisance rénale terminale et décès rénal ou cardiovasculaire ». La différence
entre les groupes était portée par la réduction des événements des composantes rénales ; la diminution
prolongée du DFGe, l’insuffisance rénale terminale et le décès de cause rénale (Figure 2).
Le hazard ratio pour le délai de survenue d’une néphropathie (diminution du DFGe, insuffisance
rénale terminale et décès rénal) était de 0,53 (IC 95 % 0,43 ; 0,66) pour la dapagliflozine versus
placebo.
De plus, la dapagliflozine a réduit la survenue de nouveaux cas d’albuminurie persistante (hazard
ratio 0,79 [IC 95 % 0,72 ; 0,87] et a permis une régression plus importante de la macroalbuminurie
(hazard ratio 1,82 [IC 95 % 1,51 ; 2,20] par rapport au placebo.
Metformine
L'étude prospective randomisée (UKPDS) a démontré le bénéfice à long terme d'un contrôle
glycémique intensif chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en
surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :
- une réduction significative du risque absolu de toutes les complications liées au diabète dans le
groupe metformine (29,8 événements pour 1000 années-patients) par rapport au régime
alimentaire seul (43,3 événements pour 1000 années-patients) (p = 0,0023) et par rapport aux
groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants et insuline
(40,1 événements pour 1000 années-patients) (p = 0,0034) ;
29
- une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine :
7,5 événements pour 1000 années-patients, régime seul : 12,7 événements pour
1000 années-patients (p = 0,017) ;
- une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine : 13,5 événements
pour 1000 années-patients, par rapport au régime seul : 20,6 événements pour
1000 années-patients (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés recevant une
monothérapie par sulfamides hypoglycémiants et insuline : 18,9 événements pour
1000 années-patients (p = 0,021) ;
- une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine :
11 événements pour 1000 années-patients, régime seul : 18 événements pour
1000 années-patients (p= 0,01).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Xigduo dans le traitement du diabète de type 2 dans tous les
sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les comprimés combinés de Xigduo sont considérés comme bioéquivalents à l'administration
conjointe de doses correspondantes de dapagliflozine et de chlorhydrate de metformine administrées
ensemble sous la forme de comprimés distincts.
La pharmacocinétique de 5 mg de dapagliflozine deux fois par jour et de 10 mg de dapagliflozine une
fois par jour a été comparée chez des sujets en bonne santé. L'administration de 5 mg de dapagliflozine
deux fois par jour a donné des expositions globales (ASC
ss
) similaires sur une durée de 24 heures au
10 mg de dapagliflozine administré une fois par jour. Comme prévu, la dapagliflozine 5 mg
administrée deux fois par jour, par rapport aux 10 mg de dapagliflozine une fois par jour, donnait des
concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine plus basses (C
max
) et des concentrations
plasmatiques minimales de dapagliflozine plus élevées (C
min
).
Interaction alimentaire
L'administration de ce médicament chez des volontaires en bonne santé après un repas à forte teneur
lipidique a démontré la même exposition pour la dapagliflozine et la metformine qu'à jeun. Le repas a
provoqué un retard de 1 à 2 heures du pic de concentration et une diminution de la concentration
plasmatique maximale de 29 % de dapagliflozine et de 17 % de metformine. Ces variations ne sont pas
considérées comme étant significatives d'un point de vue clinique.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique n'a pas été étudiée au sein de la population pédiatrique.
Les affirmations suivantes reflètent les propriétés pharmacocinétiques de chaque substance active de
ce médicament.
Dapagliflozine
Absorption
La dapagliflozine était rapidement bien absorbée après administration orale. Les concentrations
plasmatiques maximales de dapagliflozine (C
max
) étaient généralement atteintes dans les 2 heures
suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs C
max
et ASC
τ
à l’état d’équilibre avec
une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine ont été respectivement de 158 ng/mL et 628 ng h/mL.
La biodisponibilité orale absolue de la dapagliflozine après administration d’une dose de 10 mg est de
78 %.
30
Distribution
La dapagliflozine est liée à environ 91 % aux protéines. La liaison protéique n’a pas été modifiée dans
diverses conditions pathologiques (par exemple, insuffisance rénale ou hépatique). Le volume moyen
de distribution de la dapagliflozine à l’état d’équilibre était de 118 litres.
Biotransformation
La dapagliflozine est largement métabolisée, principalement sous forme de 3-O-glucuronide de
dapagliflozine, un métabolite inactif. Le 3-O-glucuronide de dapagliflozine ou les autres métabolites
ne contribuent pas aux effets hypoglycémiants. La formation du 3-O-glucuronide de dapagliflozine est
médiée par l’UGT1A9, une enzyme présente dans le foie et les reins. Le métabolisme médié par le
CYP était considéré comme une voie de clairance mineure chez l’homme.
Elimination
La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t
1/2
) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après la prise
par voie orale d’une seule dose de dapagliflozine 10 mg chez les sujets sains. La clairance systémique
totale moyenne de dapagliflozine administrée par voie intraveineuse était de 207 mL/min. La
dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés via l’excrétion urinaire, avec
moins de 2 % de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d’une dose de 50 mg
de [
14
C]-dapagliflozine, 96 % ont été retrouvés, 75 % dans l’urine et 21 % dans les selles. Dans les
selles, 15 % environ de la dose est éliminée sous forme de molécule initiale.
Linéarité
L’exposition à la dapagliflozine augmente proportionnellement à la dose allant de 0,1 à 500 mg. Des
administrations quotidiennes répétées jusqu’à 24 semaines n’ont pas modifié sa pharmacocinétique
dans le temps.
Populations spécifiques
Insuffisance rénale
A l’état d’équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de la dapagliflozine pendant 7 jours), les sujets
atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par
la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la
dapagliflozine supérieure de 32 %, 60 % et 87 %, respectivement, à celle des diabétiques de type 2
ayant une fonction rénale normale. L’excrétion urinaire du glucose à 24 heures à l’état d’équilibre
dépendait fortement de la fonction rénale. Les sujets atteints d’un diabète de type 2 et présentant une
fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi respectivement
éliminé 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour. L’impact de l’hémodialyse sur l’exposition à la
dapagliflozine n’est pas connu.
Insuffisance hépatique
Chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée, (classe Child-Pugh A et B), les
valeurs C
max
et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient respectivement supérieures de 12 % et 36 %,
à celles des témoins appariés sains. Ces différences n’ont pas été considérées comme cliniquement
significatives. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C), les
valeurs C
max
et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 40 % et 67 %, respectivement,
à celles des témoins sains.
Sujets âgés (≥ 65 ans)
Aucune augmentation cliniquement significative de l’exposition en fonction de l’âge seul n’a été mise
en évidence chez les patients jusqu’à 70 ans. Toutefois, une exposition accrue due à la détérioration de
la fonction rénale liée à l’âge peut être attendue. Il n’existe pas de données suffisantes pour conclure
sur l’exposition des patients de plus de 70 ans.
Sexe
L’ASC
ee
moyenne de la dapagliflozine chez les femmes est estimée supérieure de 22 % environ à celle
des hommes.
31
Origine ethnique
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les patients d’origine caucasienne,
d’origine afro-américaine ou d’origine asiatique en matière d’exposition systémique.
Poids corporel
L’exposition à la dapagliflozine était diminuée par la prise de poids. En conséquence, les patients de
faible poids peuvent avoir une exposition plus ou moins augmentée et les patients avec un poids élevé
peuvent avoir une exposition plus ou moins diminuée. Toutefois, les différences d’exposition n’ont
pas été considérées comme cliniquement significatives.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique (glucosurie) chez les enfants âgés de 10 à 17 ans
atteints de diabète de type 2 étaient similaires à celles observées chez les adultes atteints de diabète de
type 2.
Metformine
Absorption
Après administration d'une dose orale de metformine, le T
max
est atteint en 2,5 heures. La
biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg ou de 850 mg de metformine est d'environ 50 % à
60 % chez des sujets sains. Après administration d'une dose orale, la fraction non absorbée retrouvée
dans les fèces était de 20 % à 30 %.
Après administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. La
pharmacocinétique de l'absorption de la metformine semble être non linéaire. Aux doses et schémas
posologiques habituels, les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont atteintes dans un délai de
24 à 48 heures et elles sont généralement inférieures à 1 μg/mL. Dans les études cliniques contrôlées,
les concentrations plasmatiques maximales (C
max
) de metformine n'ont pas excédé 5 µg/mL, même aux
posologies maximales.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le
pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et se produit à peu près au même moment. Les
érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de
distribution (V
d
) moyen est compris entre 63 et 276 L.
Biotransformation
La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez
l'homme.
Elimination
La clairance rénale de la metformine est > 400 mL/min, ce qui indique une élimination par filtration
glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d'une dose orale, la demi-vie apparente
d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.
Populations spéciales
Insuffisance rénale
Chez les patients souffrant d'une réduction de la fonction rénale (selon la clairance mesurée de la
créatinine), la demi-vie plasmatique et sanguine de la metformine est prolongée et la clairance rénale
diminue proportionnellement à la diminution de la clairance de la créatinine, entraînant ainsi une
hausse du taux de metformine dans le plasma.
5.3 Données de sécurité préclinique
Administration conjointe de la dapagliflozine et de la metformine
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée
n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
32
Les affirmations suivantes reflètent les données de sécurité préclinique de chaque substance active de
Xigduo.
Dapagliflozine
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et
de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. La dapagliflozine n’a pas
induit de tumeurs que ce soit chez les souris ou les rats à chacune des doses évaluées lors des études de
carcinogénicité d’une durée de deux ans.
Toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement
L’administration directe de dapagliflozine à de jeunes rats en période de sevrage et l’exposition
indirecte en fin de gestation (périodes correspondant aux deuxième et troisième trimestres de grossesse
en matière de maturation rénale humaine) et pendant l’allaitement sont chacune associées à une
incidence et/ou une sévérité accrue des dilatations rénales pelviennes et tubulaires chez la descendance.
Dans une étude de toxicité juvénile, de jeunes rats ont fait l’objet d’une administration directe de
dapagliflozine entre le jour postnatal 21 et le jour postnatal 90. Des dilatations rénales pelviennes et
tubulaires ont été rapportées à tous les niveaux de dose. L’exposition des petits à la plus faible dose
testée était ≥ 15 fois la dose maximale recommandée chez l’homme. Ces résultats étaient associés à
une augmentation dose-dépendante du poids des reins et à une hypertrophie macroscopique des reins
observée à toutes les doses. Les dilatations rénales pelviennes et tubulaires constatées chez les jeunes
animaux n’ont pas été totalement réversibles au cours de la période de récupération d’environ 1 mois.
Lors d’une étude distincte du développement pré et postnatal, des rates ont été traitées à compter du
jour 6 de gestation jusqu’au jour postnatal 21. Il en résulte que les petits ont été exposés indirectement
in utero et tout au long de l’allaitement. (Une étude satellite a été menée pour évaluer l’exposition à la
dapagliflozine dans le lait et chez les petits). Une incidence ou une sévérité accrue des dilatations
rénales pelviennes chez les descendants adultes des mères traitées a été observée, mais uniquement à
la plus forte dose testée (les expositions correspondantes des mères et des petits à la dapagliflozine
étaient, respectivement, 1 415 fois et 137 fois supérieures aux valeurs obtenues à la dose maximale
recommandée chez l’homme). La toxicité additionnelle pour les fonctions de développement était
limitée à une perte de poids dose-dépendante chez les petits et n’a été observée qu’à des
doses ≥ 15 mg/kg/jour. Elle était associée à une exposition ≥ 29 fois, par rapport aux valeurs obtenues
à la dose maximale recommandée chez l’homme. La toxicité maternelle était uniquement évidente à la
plus forte dose testée et se limitait à des pertes de poids et d’appétit temporaires. La dose sans effet
nocif observé (NOEL) concernant la toxicité pour les fonctions de développement, autrement dit la
plus faible dose testée, était associée à une exposition maternelle systémique environ 19 fois
supérieure à la valeur obtenue à la dose maximale recommandée chez l’homme.
Lors d’études complémentaires portant sur le développement embryo-fœtal chez les rats et les lapins,
la dapagliflozine a été administrée selon des intervalles coïncidant avec les phases majeures de
l’organogénèse de chacune des espèces. Aucune des doses testées n’a induit de toxicité maternelle ou
sur le développement chez les lapins. La plus forte dose testée était associée à une exposition
systémique environ 1 191 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’homme. Chez les
rats, la dapagliflozine ne s’est révélée ni embryolétale ni tératogène à des expositions jusqu’à
1 441 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme.
Metformine
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et
de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
33
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Hydroxypropylcellulose (E463)
Cellulose microcristalline (E460(i))
Stéarate de magnésium (E470b)
Glycolate d'amidon sodique de type A
Pelliculage
Xigduo 5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Alcool polyvinylique (E1203)
Macrogol 3350 (E1521)
Talc (E553b)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Xigduo 5 mg/ 1 000mg, comprimés pelliculés
Alcool polyvinylique (E1203)
Macrogol 3350 (E1521)
Talc (E553b)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquette PVC/PCTFE/Alu.
Conditionnements
14, 28, 56 et 60 comprimés pelliculés dans des plaquettes non pré-découpées.
60 x 1 comprimés pelliculés dans des plaquettes unitaires pré-découpées.
Conditionnement multiple de 196 (2 conditionnements de 98) comprimés pelliculés dans des
plaquettes non pré-découpées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
34
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Xigduo 5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
EU/1/13/900/001 Xigduo 5 mg/850 mg 14 comprimés
EU/1/13/900/002 Xigduo 5 mg/850 mg 28 comprimés
EU/1/13/900/003 Xigduo 5 mg/850 mg 56 comprimés
EU/1/13/900/004 Xigduo 5 mg/850 mg 60 comprimés
EU/1/13/900/005 Xigduo 5 mg/850 mg 60 x 1 comprimé (unidose)
EU/1/13/900/006 Xigduo 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) comprimés (conditionnement multiple)
Xigduo 5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
EU/1/13/900/007 Xigduo 5 mg/1000 mg 14 comprimés
EU/1/13/900/008 Xigduo 5 mg/1000 mg 28 comprimés
EU/1/13/900/009 Xigduo 5 mg/1000 mg 56 comprimés
EU/1/13/900/010 Xigduo 5 mg/1000 mg 60 comprimés
EU/1/13/900/011 Xigduo 5 mg/1000 mg 60 x 1 comprimé (unidose)
EU/1/13/900/012 Xigduo 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) comprimés (conditionnement multiple)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 16 janvier 2014
Date du dernier renouvellement : 28 Septembre 2018
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
35
ANNEXE II
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHE
D. CONDITIONS ET RESTRICTION EN VUE D’UNE UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
36
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-152 57 Södertälje
Suède
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR .
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception des
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
37
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
38
A. ETIQUETAGE
39
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI - AVEC LA BLUE BOX
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Xigduo 5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
dapagliflozine/chlorhydrate de metformine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du propylène glycol monohydraté de dapagliflozine équivalent à 5 mg de
dapagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
60 x 1 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
40
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/13/900/001 Xigduo 5 mg/850 mg 14 comprimés
EU/1/13/900/002 Xigduo 5 mg/850 mg 28 comprimés
EU/1/13/900/003 Xigduo 5 mg/850 mg 56 comprimés
EU/1/13/900/004 Xigduo 5 mg/850 mg 60 comprimés
EU/1/13/900/005 Xigduo 5 mg/850 mg 60 x 1 comprimé (unidose)
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
xigduo 5 mg/850 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
41
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI EXTERIEUR - COMPOSANT D’UN CONDITIONNEMENT MULTIPLE - AVEC LA
BLUE BOX
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Xigduo 5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
dapagliflozine/chlorhydrate de metformine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du propylène glycol monohydraté de dapagliflozine équivalent à 5 mg de
dapagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 196 (2 conditionnements de 98) comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
42
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/13/900/006 Xigduo 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) comprimés (conditionnement multiple)
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
xigduo 5 mg/850 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
43
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT INTERMEDIAIRE
ETUI INTERIEUR – COMPOSANT D’UN CONDITIONNEMENT MULTIPLE – SANS
BLUE BOX
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Xigduo 5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
dapagliflozine/chlorhydrate de metformine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du propylène glycol monohydraté de dapagliflozine équivalent à 5 mg de
dapagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
98 comprimés pelliculés. Composant d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
44
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/13/900/006 Xigduo 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) comprimés (conditionnement multiple)
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
xigduo 5 mg/850 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
45
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI – AVEC BLUE BOX
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Xigduo 5 mg/1000 mg, comprimés pelliculés
dapagliflozine/chlorhydrate de metformine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du propylène glycol monohydraté de dapagliflozine équivalent à 5 mg de
dapagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
60 x 1 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
46
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/13/900/007 Xigduo 5 mg/1000 mg 14 comprimés
EU/1/13/900/008 Xigduo 5 mg/1000 mg 28 comprimés
EU/1/13/900/009 Xigduo 5 mg/1000 mg 56 comprimés
EU/1/13/900/010 Xigduo 5 mg/1000 mg 60 comprimés
EU/1/13/900/011 Xigduo 5 mg/1000 mg 60 x 1 comprimé (unidose)
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
xigduo 5 mg/1000 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
47
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI EXTERIEUR - COMPOSANT D’UN CONDITIONNEMENT MULTIPLE - AVEC LA
BLUE BOX
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Xigduo 5 mg/1000 mg, comprimés pelliculés
dapagliflozine/chlorhydrate de metformine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du propylène glycol monohydraté de dapagliflozine équivalent à 5 mg de
dapagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 196 (2 conditionnements de 98) comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
48
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/13/900/012 Xigduo 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) comprimés (conditionnement multiple)
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
xigduo 5 mg/1000 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
49
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT INTERMEDIAIRE
ETUI INTERIEUR – COMPOSANT D’UN CONDITIONNEMENT MULTIPLE – SANS
BLUE BOX
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Xigduo 5 mg/1000 mg, comprimés pelliculés
dapagliflozine/chlorhydrate de metformine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du propylène glycol monohydraté de dapagliflozine équivalent à 5 mg de
dapagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
98 comprimés pelliculés. Composant d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
50
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/13/900/012 Xigduo 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) comprimés (conditionnement multiple)
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
xigduo 5 mg/1000 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
51
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES
PLAQUETTES (PERFOREES)
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Xigduo 5 mg/850 mg, comprimés
dapagliflozine/ metformine HCl
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AstraZeneca AB
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. AUTRES
52
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES
PLAQUETTES (NON PERFOREES)
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Xigduo 5 mg/850 mg, comprimés
dapagliflozine/ metformine HCl
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AstraZeneca AB
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. AUTRES
Plaquette de 10 comprimés : {logo jour/nuit}
Plaquette de 14 comprimés: Lun. Mar. Mer. Jeu. Ven. Sam. Dim.
{logo jour/nuit}
53
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES
PLAQUETTES (PERFOREES)
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Xigduo 5 mg/1000 mg, comprimés
dapagliflozine/metformine HCl
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AstraZeneca AB
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. AUTRES
54
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES
PLAQUETTES THERMOFORMEES (NON PERFOREES)
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Xigduo 5 mg/1000 mg, comprimés
dapagliflozine/metformine HCl
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AstraZeneca AB
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. AUTRES
Plaquette de 10 comprimés : {logo jour/nuit}
Plaquette de 14 comprimés : Lun. Mar. Mer. Jeu. Ven. Sam. Dim.
{logo jour/nuit}
55
B. NOTICE
56
Notice : Information du patient
Xigduo 5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Xigduo 5 mg/1000 mg, comprimés pelliculés
dapagliflozine/chlorhydrate de metformine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1. Qu’est-ce que Xigduo et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Xigduo
3. Comment prendre Xigduo
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Xigduo
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu'est-ce que Xigduo et dans quel cas est-il utilisé ?
Ce médicament contient deux substances différentes appelées dapagliflozine et metformine. Ce sont
tous deux des médicaments de la classe des antidiabétiques oraux. Ces médicaments destinés au
traitement du diabète sont à prendre par voie orale.
Xigduo est utilisé chez les adultes (âgés de 18 ans et plus) pour traiter un type de diabète appelé
« diabète de type 2 », qui se développe généralement avec l’âge. Si vous avez un diabète de type 2,
votre pancréas ne sécrète pas assez d’insuline ou votre organisme n’est pas en mesure d’utiliser
correctement l’insuline qu’il produit. Ceci induit un niveau élevé de sucre (glucose) dans votre sang.
• La dapagliflozine agit en éliminant l’excès de sucre de votre organisme par les urines et abaisse
le taux de sucre dans votre sang. Il peut également aider à prévenir une maladie cardiaque.
• La metformine agit principalement en inhibant la production de glucose par le foie.
Traitement du diabète :
• Ce médicament se prend en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique.
• Ce médicament est utilisé si différents traitements antidiabétiques ne suffisent pas à contrôler
votre diabète.
• Votre médecin peut vous demander de prendre ce médicament seul ou en association avec
d'autres antidiabétiques. Il peut s'agir d'un autre médicament à prendre par voie orale et/ou d’un
médicament par voie injectable, tel que l’insuline ou un agoniste des récepteurs du GLP-1 (aide
votre organisme à augmenter la production d’insuline lorsque votre niveau de sucre dans le sang
est élevé).
• Si vous prenez déjà séparément des comprimés de dapagliflozine et des comprimés de
metformine, votre médecin peut vous demander de passer à ce médicament. Afin d'éviter tout
surdosage, ne continuez pas à prendre des comprimés de dapagliflozine et de metformine si
vous prenez Xigduo.
57
Il est important de continuer à suivre les conseils que vous a donnés votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère en matière de régime alimentaire et d'exercice physique.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Xigduo ?
Ne prenez jamais Xigduo
• si vous êtes allergique à la dapagliflozine, à la metformine ou à l'un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
• si vous avez déjà fait un coma diabétique.
• si vous avez un diabète non contrôlé avec, par exemple, une hyperglycémie sévère (taux élevé
de glucose dans le sang), des nausées, des vomissements, une diarrhée, une perte de poids
rapide, une acidose lactique (voir « Risque d'acidose lactique » ci-dessous) ou une acidocétose.
En cas d'acidocétose, les substances appelées « corps cétoniques » s’accumulent dans le sang ce
qui peut conduire à un pré-coma diabétique. Les symptômes comprennent des douleurs à
l'estomac, une respiration rapide et profonde, une somnolence ou si votre haleine présente une
odeur fruitée inhabituelle.
• si vous souffrez d’une détérioration sévère de la fonction rénale.
• si vous souffrez d'une infection sévère.
• si votre organisme a perdu beaucoup d'eau (déshydratation), par exemple suite à des diarrhées
prolongées ou sévères, ou si vous avez vomi plusieurs fois d’affilée.
• si vous avez des antécédents récents de crise cardiaque ou si vous présentez une insuffisance
cardiaque ou des problèmes de circulation sanguine graves ou des difficultés à respirer.
• si vous souffrez de troubles hépatiques.
• si vous buvez de grandes quantités d'alcool (que ce soit tous les jours ou uniquement
occasionnellement) (voir la rubrique « Xigduo avec de l'alcool »).
Ne prenez pas ce médicament si vous êtes dans un des cas ci-dessus.
Avertissements et précautions
Risque d'acidose lactique
Xigduo peut provoquer un effet indésirable très rare, mais très grave, appelé « acidose lactique », en
particulier si vos reins ne fonctionnent pas correctement. Le risque de développer une acidose lactique
augmente également en cas de diabète mal contrôlé, d’infections graves, de jeûne prolongé ou de
consommation d'alcool, de déshydratation (voir informations complémentaires ci-dessous), de
problèmes au foie et toutes autres affections médicales pour lesquelles une partie du corps reçoit un
apport réduit en oxygène (les maladies cardiaques aiguës sévères, par exemple).
Si l’une de ces situations s’applique à vous, adressez-vous à votre médecin pour recevoir des
instructions supplémentaires.
Arrêtez de prendre Xigduo pendant une courte période si vous souffrez d’une affection
susceptible d’être associée à une déshydratation (perte importante de liquides corporels) tels des
vomissements sévères, de la diarrhée, de la fièvre, une exposition à la chaleur ou si vous buvez moins
de liquides que d’habitude. Adressez-vous à votre médecin pour obtenir des instructions
supplémentaires.
Arrêtez de prendre Xigduo et contactez immédiatement un médecin ou l’hôpital le plus proche si
vous présentez les symptômes d’une acidose lactique, car cette affection peut entraîner un coma.
Les symptômes de l’acidose lactique comprennent :
- vomissements
- maux d’estomac (douleurs abdominales)
- crampes musculaires
- sensation générale de malaise associée à une grande fatigue
- difficultés à respirer
- diminution de la température corporelle et du rythme cardiaque
L’acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l’hôpital.
58
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Xigduo, et au
cours du traitement :
• si vous avez un « diabète de type 1 ». Ce type de diabète se déclare généralement quand vous
êtes jeune et votre organisme ne produit pas d’insuline. Xigduo ne doit pas être utilisé pour
traiter cette maladie.
• si vous présentez une perte de poids rapide, des nausées ou des vomissements, une douleur au
niveau de l’estomac, une soif intense, une respiration rapide et profonde, une confusion, une
somnolence ou une fatigue inhabituelle, une haleine sucrée, un goût sucré ou métallique dans la
bouche ou une modification de l’odeur de vos urines ou de votre transpiration, contactez
immédiatement un médecin ou l’hôpital le plus proche. Ces symptômes peuvent être un signe
« d’acidocétose diabétique », un problème rare mais grave mettant parfois en jeu le pronostic
vital, que vous pouvez présenter avec le diabète si le taux de « corps cétoniques » dans vos
urines ou votre sang a augmenté dans les examens. Le risque de développer une acidocétose
diabétique peut être augmenté lors de jeûnes prolongés, une consommation excessive d’alcool,
une déshydratation, des réductions soudaines des doses d’insuline ou un besoin plus élevé en
insuline en raison d’une intervention chirurgicale majeure ou d’une maladie grave.
• si vous souffrez de troubles rénaux. Votre médecin vérifiera votre fonction rénale.
• si vous présentez des taux très élevés de glucose dans le sang susceptibles de provoquer votre
déshydratation (perte trop importante de fluides corporels). Les signes possibles de
déshydratation sont énumérés dans la rubrique 4. Avant de commencer à prendre ce médicament,
informez votre médecin si vous présentez l'un de ces signes.
• si vous prenez des médicaments destinés à abaisser la pression artérielle (antihypertenseurs) et
que vous avez des antécédents de pression artérielle basse (hypotension). Des informations plus
détaillées sont données ci-dessous dans « Autres médicaments et Xigduo ».
• si vous souffrez régulièrement d'infections urinaires. Ce médicament peut provoquer des
infections urinaires et votre médecin peut souhaiter vous surveiller plus attentivement. Votre
médecin peut envisager de changer temporairement votre traitement si vous développez une
infection grave.
Si vous devez subir une opération chirurgicale importante, arrêtez de prendre Xigduo au moment de
l’opération et pendant un certain temps après l’intervention. Votre médecin décidera du moment où
vous devrez arrêter et reprendre votre traitement par Xigduo.
Il est important de prendre soin régulièrement de vos pieds et de suivre tout autre conseil concernant
les soins des pieds donné par votre professionnel de la santé.
Si l'un des cas décrits ci-dessus s'applique à vous (ou si vous avez des doutes), consultez votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
Adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous développez des symptômes tels qu’une douleur,
une sensibilité, une rougeur ou une tuméfaction au niveau de vos parties génitales ou de la zone qui
s’étend de vos parties génitales à votre anus, accompagnés de fièvre ou d’une sensation générale de
malaise. Ces symptômes peuvent indiquer la survenue d’une infection rare mais grave ou mettant
même en jeu le pronostic vital des patients, appelée «fasciite nécrosante du périnée» ou «gangrène de
Fournier», qui détruit le tissu sous-cutané. La gangrène de Fournier doit faire l’objet d’un traitement
immédiat.
Fonction rénale
Pendant votre traitement par Xigduo, votre médecin contrôlera votre fonction rénale au moins une fois
par an ou plus fréquemment si vous êtes âgé(e) et/ou si votre fonction rénale s’est détériorée.
Glucose urinaire
En raison du mode d’action de ce médicament, le test de sucre dans vos urines sera positif en étant
sous ce médicament.
59
Enfants et adolescents
Ce médicament n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, puisqu'il
n'a pas été étudié chez ces patients.
Autres médicaments et Xigduo
Si vous devez recevoir une injection d’un produit de contraste contenant de l’iode, par exemple, pour
une radiographie ou un scanner, vous devez arrêter de prendre Xigduo avant ou au moment de
l’injection. Votre médecin décidera du moment où vous devrez arrêter et reprendre la prise de votre
traitement par Xigduo.
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament. Vous devrez peut-être passer plus fréquemment des tests de la glycémie ou de la fonction
rénale ou votre médecin devra peut-être ajuster la posologie de Xigduo. Il est particulièrement
important de signaler les médicaments suivants :
• si vous prenez des médicaments qui augmentent la production d’urine (diurétiques).
• si vous prenez d’autres traitements qui font baisser la quantité de sucre dans votre sang comme
l’insuline ou un médicament de type « sulfamide hypoglycémiant ». Votre médecin peut
envisager de réduire la dose de ces autres médicaments afin d'éviter que vos taux de sucre dans
le sang soient trop bas (hypoglycémie).
• si vous prenez du lithium car Xigduo peut diminuer la quantité de lithium dans votre sang.
• si vous prenez de la cimétidine, un médicament utilisé pour traiter les problèmes gastriques.
• si vous utilisez des bronchodilatateurs (bêta-2 agonistes) qui sont utilisés pour traiter l'asthme.
• si vous utilisez des corticostéroïdes (utilisés pour traiter l'inflammation dans les maladies telles
que l'asthme et l'arthrite) qui sont administrés par voie orale, par voie injectable, ou par voie
inhalée.
• si vous utilisez des médicaments utilisés pour traiter la douleur et l’inflammation (AINS ou
inhibiteurs de la COX-2, tels que l’ibuprofène et le célécoxib).
• si vous utilisez certains médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle (inhibiteurs de
l’ECA et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II).
Xigduo avec de l'alcool
Éviter une consommation excessive d'alcool pendant la prise de Xigduo, car cela peut augmenter le
risque d’acidose lactique (voir la rubrique « Avertissements et précautions »).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Vous devez arrêter
de prendre ce médicament si vous devenez enceinte, puisqu'il n'est pas recommandé pendant les
deuxième et troisième trimestres (les six derniers mois) de la grossesse. Consultez votre médecin pour
connaître le meilleur moyen de maîtriser votre glycémie pendant votre grossesse.
Consultez votre médecin si vous envisagez d'allaiter ou que vous allaitez avant de prendre ce
médicament. Vous ne devez pas utiliser ce médicament si vous allaitez. La metformine passe dans le
lait maternel en petites quantités. On ne sait pas si la dapagliflozine passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament n’a pas ou a une influence négligeable sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines.
La prise de celui-ci avec d’autres médicaments qui diminuent la quantité de sucre dans votre sang, telle que
l’insuline ou un médicament de type « sulfamide hypoglycémiant », peut entraîner un taux de sucre trop
bas (hypoglycémie) qui peut provoquer des symptômes comme une faiblesse, des sensations vertigineuses,
une augmentation de la transpiration, une augmentation des battements cardiaques, des troubles de la vision
ou des difficultés à se concentrer, et peut affecter votre aptitude à conduire et à utiliser des machines. Ne
conduisez pas ou n’utilisez pas de véhicule ou machine si vous commencez à ressentir ces symptômes.
Contenu en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
60
3. Comment prendre Xigduo ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Dose recommandée
• La dose de ce médicament que vous prendrez varie en fonction de votre état de santé et des
doses de metformine et/ou de comprimés individuels de dapagliflozine et de metformine que
vous prenez actuellement. Votre médecin vous indiquera exactement le dosage de ce
médicament à prendre.
• La dose recommandée est d'un comprimé deux fois par jour.
Mode d'administration
• Avalez le comprimé en entier avec un demi-verre d'eau.
• Prenez votre comprimé pendant les repas. Cela permet de réduire les risques d'effets
indésirables au niveau de l'estomac.
• Prenez votre comprimé deux fois par jour, une fois le matin (petit-déjeuner) et une fois le soir
(souper).
Votre médecin peut vous prescrire ce médicament en complément d’autre(s) traitement(s) afin de faire
baisser la quantité de sucre dans votre sang. Il peut s’agir d’un(de) médicament(s) par voie orale ou
par voie injectable tel que l’insuline ou un agoniste des récepteurs du GLP-1. N’oubliez pas de prendre
cet(ces) autre(s) traitement(s) prescrit par votre médecin. Vous aurez ainsi de meilleures chances de
voir votre état de santé s’améliorer.
Régime alimentaire et exercice
Vous devez poursuivre votre régime et faire de l’exercice pour contrôler votre diabète, même si vous
prenez ce médicament. Il est donc important de continuer à suivre les conseils que votre médecin, votre
pharmacien ou votre infirmier/ère vous a donnés en termes de régime alimentaire et d’exercice. En
particulier, si vous suivez un régime amaigrissant pour diabétiques, ne l’interrompez pas sous ce
médicament.
Si vous avez pris plus de Xigduo que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de comprimés de Xigduo que vous n'auriez dû, il se peut que vous souffriez
d'acidose lactique. Les symptômes de l'acidose lactique incluent le fait de se sentir ou d’être très
malade, des vomissements, des maux d’estomac, des crampes musculaires, une fatigue importante ou
une respiration difficile. Si cela vous arrive, vous pouvez avoir besoin d’un traitement hospitalier
immédiat, car l’acidose lactique peut aboutir à un coma. Arrêtez immédiatement de prendre ce
médicament et contactez un médecin ou l’hôpital le plus proche (voir la rubrique 2). Prenez la boîte de
médicament avec vous.
Si vous oubliez de prendre Xigduo
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la aussitôt que vous vous en rappelez. Si vous ne vous en
rappelez pas avant l’heure de votre prise suivante, sautez la dose oubliée et reprenez votre calendrier
habituel. Ne prenez pas de dose double de ce médicament pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Xigduo
N'arrêtez pas de prendre ce médicament sans en avoir préalablement parlé à votre médecin. Votre
glycémie pourrait augmenter sans ce médicament.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
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4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre Xigduo et consultez immédiatement un médecin si vous constatez l'un des
effets indésirables sévères ou potentiellement sévères suivants :
• Acidose lactique, effet indésirable très rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000)
Xigduo peut provoquer un effet indésirable très rare, mais très grave appelé acidose lactique (voir
rubrique 2 « Avertissements et précautions »). Si cela arrive, arrêtez de prendre Xigduo et contactez
immédiatement un médecin ou rendez-vous à l’hôpital le plus proche, car l'acidose lactique peut
entraîner un coma.
Contactez immédiatement un médecin ou l’hôpital le plus proche si vous remarquez l’un des effets
indésirables suivants :
• Acidocétose diabétique, vue rarement (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1000)
Les signes d’acidocétose diabétique sont (voir également la rubrique 2 « Avertissements et
précautions »):
- augmentation du taux de « corps cétoniques » dans vos urines ou votre sang
- perte rapide de poids
- sensation de nausée ou vomissement
- douleur au niveau de l’estomac
- soif intense
- respiration rapide et profonde
- confusion
- somnolence ou fatigue inhabituelle
- une odeur sucrée de votre haleine, un goût sucré ou un goût métallique dans votre bouche ou
une odeur anormale de votre urine ou de votre transpiration.
Ceci peut survenir indépendamment du taux de sucre dans votre sang. Le médecin peut décider
d’arrêter temporairement ou définitivement votre traitement par Xigduo.
• Fasciite nécrosante du périnée ou gangrène de Fournier, une grave infection des tissus mous
des parties génitales ou de la zone qui s’étend des parties génitales à l’anus, observée très
rarement.
Arrêtez de prendre Xigduo et consultez un médecin dès que posssible si vous constatez l'un des
effets indésirables sévères ou potentiellement sévères suivants :
• Infection urinaire, effet indésirable fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10).
Les signes d'infection urinaire sévère sont les suivants :
- fièvre et/ou frissons
- sensation de brûlure pendant la miction (évacuation des urines)
- douleur dans le dos ou sur le côté.
Bien que cela soit peu fréquent, si vous observez du sang dans vos urines, parlez-en immédiatement à
votre médecin.
Contactez votre médecin dès que possible si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :
• Taux de sucre dans le sang bas (hypoglycémie) effet indésirable très fréquent (peut affecter
plus d'1 personne sur 10)
- en cas de prise de ce médicament en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou
d’autres médicaments qui abaissent le taux de sucre de votre sang tel que l'insuline
Les signes d'hypoglycémie sont les suivants :
- tremblements, sudation, anxiété importante, rythme cardiaque rapide
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- sensation de faim, maux de tête, changement de la vision
- changement d'humeur ou sensation de confusion.
Votre médecin vous indiquera comment traiter votre hypoglycémie et la marche à suivre si vous
présentez l'un quelconque des signes indiqués ci-dessus. Si vous présentez les symptômes d’une
hypoglycémie (taux de sucre bas dans le sang), prenez des comprimés de glucose, une collation riche
en sucre ou buvez un jus de fruit. Mesurez votre glycémie si possible et reposez-vous.
Les autres effets indésirables incluent :
Très fréquents
• nausées, vomissements
• diarrhées ou maux d’estomac
• perte d'appétit.
Fréquents
• infection génitale (candidose) du pénis ou du vagin (les signes peuvent inclure irritation,
démangeaisons, sécrétion ou odeur inhabituelles)
• douleurs dorsales
• inconfort pendant la miction (urine), évacuation d’urine plus importante que d'habitude ou
besoin d'uriner plus fréquent
• changement du taux de cholestérol ou de graisses dans le sang (décelé dans une prise de sang)
• augmentation du nombre de globules rouges dans le sang (décelé dans une prise de sang)
• diminution de la clairance rénale de la créatinine (visible aux analyses) au début du traitement
• modification du goût
• sensations vertigineuses
• éruption cutanée (rash)
• diminution ou faible taux de vitamine B
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dans le sang (les symptômes peuvent inclure une
fatigue extrême (fatigue), une langue douloureuse et rouge (glossite), des fourmillements
(paresthésie) ou une peau pâle ou jaune). Votre médecin peut demander des examens pour
déterminer la cause de vos symptômes, car certains d’entre eux peuvent également être dus au
diabète ou à d’autres problèmes de santé sans rapport avec le diabète.
Peu fréquents (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
• pertes hydriques excessives (les signes de déshydratation peuvent inclure bouche très sèche ou
collante, difficulté ou impossibilité d’uriner ou rythme cardiaque rapide)
• soif
• constipation
• réveils nocturnes pour uriner
• sécheresse de la bouche
• perte de poids
• augmentation de la créatinine (visible au laboratoire par analyse du sang) au début du traitement
• augmentation de l’urée (détectée par analyse du sang)
Très rares
• anomalies au niveau des tests hépatiques, inflammation du foie (hépatite)
• rougeurs de la peau (érythème), démangeaisons ou éruptions avec démangeaisons (urticaires)
• inflammation des reins (néphrite tubulo-interstitielle)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
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5. Comment conserver Xigduo
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette ou l’emballage
après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Xigduo
• Les substances actives sont la dapagliflozine et le chlorhydrate de metformine (metformine
HCl).
Chaque comprimé pelliculé (comprimé) de Xigduo 5 mg/850 mg contient du propylène glycol
monohydraté de dapagliflozine équivalent à 5 mg de dapagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de
metformine.
Chaque comprimé pelliculé (comprimé) de Xigduo 5 mg/1000 mg contient du propylène glycol
monohydraté de dapagliflozine équivalent à 5 mg de dapagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de
metformine.
• Les autres composants sont :
− noyau du comprimé : hydroxypropylcellulose (E463), cellulose microcristalline (E460(i)),
stéarate de magnésium (E470b), glycolate d’amidon sodique (type A).
− pelliculage : alcool polyvinylique (E1203), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), dioxyde de
titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172) (uniquement pour
Xigduo 5 mg/850 mg).
Comment se présente Xigduo et contenu de l’emballage extérieur
• Xigduo 5 mg/850 mg se présente sous la forme de comprimés pelliculés de 9,5 x 20 mm de
forme ovale et de couleur marron. Ils portent la mention « 5/850 » d’un côté et « 1067 » de
l’autre côté.
• Xigduo 5 mg/1000 mg se présente sous la forme de comprimés pelliculés de 10,5 x 21,5 mm de
forme ovale et de couleur jaune. Ils portent la mention « 5/1000 » d’un côté et « 1069 » de
l’autre côté.
Les comprimés pelliculés de Xigduo 5 mg/850 mg et les comprimés pelliculés de
Xigduo 5 mg/1000 mg sont disponibles sous plaquette PVC/PCTFE/Alu. Les présentations
comprennent 14, 28, 56 et 60 comprimés pelliculés sous plaquettes non pré-découpées,
60 x 1 comprimés pelliculés sous plaquettes pré-découpées unidoses et conditionnement multiple
contenant 196 (2 conditionnements de 98) comprimés pelliculés sous plaquettes non pré-découpées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
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Fabricant
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-152 57 Södertälje
Suède
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
AstraZeneca S.A./N.V.
Tel: +32 2 370 48 11
Lietuva
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +370 5 2660550
България
АстраЗенека България ЕООД
Тел.: +359 (2) 44 55 000
Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Česká republika
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 222 807 111
Magyarország
AstraZeneca Kft.
Tel.: +36 1 883 6500
Danmark
AstraZeneca A/S
Tlf: +45 43 66 64 62
Malta
Associated Drug Co. Ltd
Tel: +356 2277 8000
Deutschland
AstraZeneca GmbH
Tel: +49 40 809034100
Nederland
AstraZeneca BV
Tel: +31 85 808 9900
Eesti
AstraZeneca
Tel: +372 6549 600
Norge
AstraZeneca AS
Tlf: +47 21 00 64 00
Ελλάδα
AstraZeneca A.E.
Τηλ: +30 2 106871500
Österreich
AstraZeneca Österreich GmbH
Tel: +43 1 711 31 0
España
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
Tel: +34 91 301 91 00
Polska
AstraZeneca Pharma Poland Sp. Z o.o.
Tel.: +48 22 245 73 00
France
AstraZeneca
Tél: +33 1 41 29 40 00
Portugal
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 434 61 00
Hrvatska
AstraZeneca d.o.o.
Tel: +385 1 4628 000
România
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +40 21 317 60 41
Ireland
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC
Tel: +353 1609 7100
Slovenija
AstraZeneca UK Limited
Tel: +386 1 51 35 600
65
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
AstraZeneca AB, o.z.
Tel: +421 2 5737 7777
Italia
AstraZeneca S.p.A.
Tel: +39 02 00704500
Suomi/Finland
AstraZeneca Oy
Puh/Tel: +358 10 23 010
Κύπρος
Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ
Τηλ: +357 22490305
Sverige
AstraZeneca AB
Tel: +46 8 553 26 000
Latvija
SIA AstraZeneca Latvija
Tel: +371 67377100
United Kingdom (Northern Ireland)
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +44 1582 836 836
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
