ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Rivastigmine Sandoz 1,5 mg gélule

Rivastigmine Sandoz 3 mg gélules

Rivastigmine Sandoz 4,5 mg gélules

Rivastigmine Sandoz 6 mg gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient de la rivastigmine sous forme d’hydrogénotartrate, correspondant à 1,5 mg de

rivastigmine.

Chaque gélule contient de la rivastigmine sous forme d’hydrogénotartrate, correspondant à 3 mg de

rivastigmine.

Chaque gélule contient de la rivastigmine sous forme d’hydrogénotartrate, correspondant à 4,5 mg de

rivastigmine.

Chaque gélule contient de la rivastigmine sous forme d’hydrogénotartrate, correspondant à 6 mg de

rivastigmine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

Poudre à légèrement jaune dans une gélule à tête jaune et corps jaune, avec une impression rouge

« RIV 1,5 mg » sur le corps.

Poudre blanc cassé à légèrement jaune dans une gélule à tête orange et corps orange, avec une

impression rouge « RIV 3 mg » sur le corps.

Poudre blanc cassé à légèrement jaune dans une gélule à tête rouge et corps rouge, avec une

impression blanche « RIV 4,5 mg » sur le corps.

Poudre blanc cassé à légèrement jaune dans une gélule à tête rouge et corps orange, avec une

impression rouge « RIV 6 mg » sur le corps.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer.

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères d’une démence chez les patients

avec une maladie de Parkinson idiopathique.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l’expérience du diagnostic et du

traitement des patients atteints de la maladie d’Alzheimer ou d’une démence associée à la maladie de

Parkinson. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Le traitement par la rivastigmine ne

doit être entrepris que si un proche peut s’assurer régulièrement de la prise du médicament par le

patient.

Posologie

La rivastigmine sera administrée en deux prises quotidiennes, le matin et le soir au moment du repas.

Les gélules doivent être avalées entières.

Dose initiale

1,5 mg deux fois par jour.

Ajustement posologique

La dose initiale est de 1,5 mg deux fois par jour. Si cette posologie est bien tolérée pendant au moins

deux semaines de traitement, elle peut être augmentée à 3 mg deux fois par jour. Une augmentation

ultérieure de la dose à 4,5 mg deux fois par jour puis à 6 mg deux fois par jour sera envisagée, sous

réserve d'une tolérance satisfaisante de chaque posologie, après au moins deux semaines de traitement

à chaque palier posologique.

En cas de survenue d'effets indésirables (par exemple nausées, vomissements, douleurs abdominales,

perte d’appétit), d’une perte de poids ou d’une aggravation des symptômes extrapyramidaux (par

exemple tremblements) chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson au

cours du traitement, ceux-ci peuvent régresser si l’on supprime une ou plusieurs prises. En cas de

persistance de ces effets indésirables, la posologie quotidienne devrait revenir temporairement à la

posologie quotidienne antérieure bien tolérée ou, le traitement pourra être arrêté.

Dose d'entretien

La dose efficace est de 3 à 6 mg deux fois par jour ; afin de garantir une efficacité thérapeutique

maximale, il convient de maintenir les patients à leur dose maximale tolérée. La dose maximale

quotidienne recommandée est de 6 mg deux fois par jour.

Le traitement d’entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice thérapeutique existe pour

le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement,

spécialement chez les patients traités par des doses inférieures à 3 mg deux fois par jour. Si après

3 mois de traitement à la dose d’entretien les symptômes liés à la démence du patient ne sont pas

favorablement modifiés, le traitement devrait être arrêté. L’arrêt du traitement doit aussi être envisagé

lorsqu’il est évident qu’il n’y a plus de bénéfice thérapeutique.

La réponse individuelle à la rivastigmine ne peut être anticipée. Cependant, un effet supérieur du

traitement a été observé chez les patients atteints d’une démence modérée associée à la maladie de

Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec

hallucinations visuelles (voir rubrique 5.1).

L’effet du traitement n’a pas été étudié au-delà de 6 mois dans des études contrôlées versus placebo.

Reprise du traitement

Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra être repris à 1,5 mg 2 fois par jour.

L’ajustement posologique doit ensuite être réalisé comme indiqué ci-dessus.

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale ou

hépatique légère à modérée. Cependant, en raison d’une augmentation de l’exposition au produit chez

ces patients, les recommandations d’ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle

doivent être étroitement suivies puisque les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique

cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables dose-dépendants.

Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés ; toutefois, les gélules

de rivastigmine peuvent être utilisées chez ces patients à condition qu’ils fassent l’objet d’une

surveillance étroite (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de la rivastigmine dans la population pédiatrique dans le traitement

des démences liées à la maladie d’Alzheimer.

4.3 Contre-indications

L’utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les malades présentant une hypersensibilité

connue à la substance active rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou à l’un des excipients

mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact avec le

dispositif transdermique de rivastigmine (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’incidence et la sévérité des effets indésirables augmentent généralement avec l’augmentation des

posologies. Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra être réinitié à 1,5 mg

2 fois par jour afin de limiter l’apparition d’effets indésirables (ex. vomissements).

Des réactions cutanées au site d’application peuvent apparaître avec le dispositif transdermique de

rivastigmine et sont généralement d’intensité légère à modérée. Ces réactions ne sont pas révélatrices

en soi d’une sensibilisation. Toutefois, l’utilisation du dispositif transdermique de rivastigmine est

susceptible d’entraîner une dermite allergique de contact.

Une dermite allergique de contact doit être suspectée si les réactions au site d’application se diffusent

au-delà de la taille du dispositif transdermique, en présence d’une réaction locale plus intense

manifeste (p. ex. érythème accru, œdème, papules, vésicules) et si les symptômes ne s’améliorent pas

significativement dans les 48 heures suivant le retrait du dispositif transdermique. Dans ces cas, le

traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.3).

Les patients développant des réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de

contact au dispositif transdermique de rivastigmine et qui nécessitent encore un traitement par

rivastigmine doivent changer pour la rivastigmine orale uniquement après un test allergique négatif et

sous surveillance médicale étroite. Il est possible que certains patients sensibles à la rivastigmine suite

à une exposition au dispositif transdermique de rivastigmine ne puissent prendre de rivastigmine sous

aucune forme.

Après commercialisation de la rivastigmine, il y a eu de rares cas de patients ayant présenté une

dermite allergique (disséminée) lors de l’administration de rivastigmine quelle que soit la voie

d’administration (orale, transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être interrompu

(voir rubrique 4.3).

Les patients et le personnel soignant doivent être informés en conséquence.

Ajustement posologique : des effets indésirables (tels que : hypertension et hallucinations chez les

patients atteints de la maladie d’Alzheimer et, aggravation des symptômes extrapyramidaux, en

particulier tremblements, chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson)

ont été observés à la suite d’une augmentation de la dose. Ces effets peuvent disparaître après une

diminution de la dose. Dans d’autres cas, le traitement par rivastigmine a été arrêté (voir rubrique 4.8).

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées sont dose-dépendants et

peuvent survenir particulièrement lors de l’instauration du traitement et/ou de l’augmentation

posologique (voir rubrique 4.8). Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les

femmes. Les patients montrant des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de

vomissements ou de diarrhées prolongés, si reconnus et pris en charge rapidement, peuvent être traités

par des solutions de réhydratation par voie intraveineuse et une diminution de la dose ou un arrêt du

traitement. La déshydratation peut avoir de graves conséquences.

Les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer peuvent perdre du poids. Les inhibiteurs de la

cholinestérase, rivastigmine y compris, ont été associés à des pertes de poids chez ces patients. Durant

le traitement, le poids des patients doit être surveillé.

En cas de vomissements sévères associés à un traitement par la rivastigmine, les doses doivent être

ajustées de manière appropriée, comme recommandé en rubrique 4.2. Quelques cas de vomissements

sévères ont été associés à une rupture de l'œsophage (voir rubrique 4.8). De tels évènements sont

apparus en particulier après des augmentations de dose ou avec des doses élevées de rivastigmine.

La rivastigmine sera utilisée avec prudence chez les patients présentant une maladie du nœud sinusal

ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire)

(voir rubrique 4.8).

Une prolongation de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme peut survenir chez des patients traités

par certains médicaments inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la rivastigmine. La rivastigmine

peut causer une bradycardie, qui constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes,

principalement chez les patients ayant des facteurs de risque. La prudence est recommandée chez les

patients ayant une prolongation préexistante de l’intervalle QTc ou des antécédents familiaux de

prolongation de l’intervalle QTc, ou ayant un risque élevé de développer des torsades de pointes ; par

exemple, ceux souffrant d’une insuffisance cardiaque décompensée, d’un infarctus du myocarde

récent, de bradyarythmie, d’une prédisposition à l’hypokaliémie ou à l’hypomagnésémie ou en cas

d’utilisation concomitante avec des médicaments connus pour induire une prolongation de l’intervalle

QT et/ou des torsades de pointes. Une surveillance clinique (ECG) peut également être requise (voir

rubriques 4.5 et 4.8).

La rivastigmine est susceptible d'augmenter la sécrétion d’acide gastrique. Une surveillance s’impose

chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en poussée, ou chez les patients

prédisposés aux ulcères.

Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précaution en cas d’antécédents

d’asthme ou de bronchopneumopathie obstructive.

Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver une rétention urinaire ou des convulsions. La

prudence est recommandée lors du traitement de patients prédisposés à de telles maladies.

L’utilisation de la rivastigmine chez des patients au stade sévère de la maladie d’Alzheimer ou d’une

démence associée à la maladie de Parkinson ou souffrant d’autres types de démences ou d’autres

formes de troubles de la mémoire (par exemple : déclin cognitif lié à l’âge) n’a pas été étudiée et par

conséquent, l’utilisation chez ces patients n’est pas recommandée.

Comme les autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut exacerber ou induire des symptômes

extrapyramidaux. Une aggravation (incluant bradykinésie, dyskinésie, troubles de la marche) et une

augmentation de l’incidence ou de l’intensité des tremblements ont été observées chez les patients

atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.8). Ces évènements ont

conduit à l’arrêt de la rivastigmine dans quelques cas (par exemple arrêts dus aux tremblements 1,7%

avec rivastigmine vs 0% avec placebo). Une surveillance clinique de ces effets indésirables est

recommandée.

Populations particulières

Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient

présenter davantage d’effets indésirables (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les recommandations

d’ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies. Les

patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés. Cependant, la rivastigmine

peut être utilisée chez ces patients et une surveillance étroite est nécessaire.

Les patients pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être

plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants

analogues de la succinylcholine au cours d’une anesthésie. La prudence est recommandée lors du

choix des anesthésiques. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire du traitement peuvent

être considérés, si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques et des effets cumulés possibles, la rivastigmine ne

doit pas être administrée simultanément à d'autres cholinomimétiques. La rivastigmine pourrait

interférer avec l'activité des anticholinergiques (par ex., oxybutynine, toltérodine)

Des effets cumulés entraînant une bradycardie (qui peut provoquer une syncope) ont été rapportés

avec l’association de plusieurs bêtabloquants (dont l’aténolol) et de rivastigmine. Il se pourrait que

les bêtabloquants cardiovasculaires soient associés à un plus grand risque, mais des rapports ont

également été reçus concernant des patients utilisant d’autres bêtabloquants. La rivastigmine sera

donc utilisée avec prudence si elle est associée à des bêtabloquants et à d’autres agents

antibradycardie (par ex. agents antiarythmiques de classe III, inhibiteurs des canaux calciques,

glycosides digitaliques, pilocarpine).

La bradycardie étant un facteur de risque pour l’apparition de torsades de pointes, l’association de la

rivastigmine avec des médicaments induisant une prolongation de l’intervalle QT ou des torsades de

pointes, tels que les antipsychotiques, c’est-à-dire certaines phénothiazines (chlorpromazine,

lévomépromazine), benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, véralipride), pimozide,

halopéridol, dropéridol, cisapride, citalopram, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine,

mizolastine, méthadone, pentamidine et moxifloxacine, doit être observée avec prudence et une

surveillance clinique (ECG) peut également être requise.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction

pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La

rivastigmine n'a pas d’incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine.

L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la

conduction cardiaque.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soit susceptible d’inhiber le

métabolisme d’autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase, des interactions

médicamenteuses métaboliques paraissent improbables.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Chez les animaux en gestation, la rivastigmine et/ou ses métabolites ont traversé le placenta. Il n’a pas

été établi si c’est aussi le cas chez l’humain. Il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce

médicament chez la femme enceinte. Au cours d’études péri/postnatales menées chez le rat, une

augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée à moins

d’une nécessité absolue.

Allaitement

Chez l’animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l’espèce humaine il n'existe pas de

données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes

traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Aucun effet indésirable de la rivastigmine sur la fertilité ou les fonctions de reproduction n’a été

observé chez le rat (voir rubrique 5.3). Les effets de la rivastigmine sur la fertilité humaine ne sont pas

connus.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La maladie d’Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes

nécessaires à la conduite ou à l’utilisation de machines. De plus, la rivastigmine peut induire des

étourdissements et une somnolence, principalement à l’instauration du traitement ou lors de

l’augmentation posologique. De ce fait, la rivastigmine a une influence légère à modérée sur la

capacité à conduire et à utiliser des machines. Par conséquent, chez les patients atteints de la maladie

d'Alzheimer traités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d’utiliser

des machines de maniement complexe, devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux, incluant nausées

(38%) et vomissements (23%), en particulier pendant la phase d’ajustement posologique. Dans les

études cliniques, il a été observé que les femmes étaient plus susceptibles que les hommes de présenter

des troubles gastro-intestinaux et une perte de poids.

Liste tabulée des réactions indésirables

Selon le système de classification par organe MedDRA, les effets indésirables sont listés dans le

Tableau 1 et dans le Tableau 2 par ordre de fréquence observée.. Les catégories de fréquences sont

définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent

(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée

(ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants, listés ci-dessous dans le Tableau 1, ont été rapportés chez les patients

atteints de la maladie d’Alzheimer et traités par rivastigmine.

Tableau 1

Infections et infestations

Très rare

Infection urinaire

Troubles du métabolisme et de la

nutrition

Très fréquent

Fréquent

Indéterminée

Anorexie

Diminution de l’appétit

Déshydratation

Affections psychiatriques

Fréquent

FréquentPeu fréquent

Peu fréquent

Très rare

Indéterminée

Agitation

Confusion

Anxiété

CauchemarsInsomnie

Dépression

Hallucinations

Agressivité, agitation

Affections du système nerveux

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Vertiges

Céphalée

Somnolence

Tremblements

Syncope

Convulsions

Très rare

Symptômes extrapyramidaux (y compris aggravation

d’une maladie de Parkinson).

Affections cardiaques

Rare

Très rare

Indéterminée

Angine de poitrine

Arrhythmie (par exemple : bradycardie, bloc auriculo-

ventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie)

Maladie du sinus

Affections vasculaires

Très rare

Hypertension

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Fréquent

Rare

Très rare

Indéterminée

Nausées

Vomissements

Diarrhée

Douleur abdominale et dyspepsie

Ulcères gastriques et duodénaux

Hémorragie gastro-intestinale

Pancréatite

Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à

une rupture de l’œsophage (voir rubrique 4.4)

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent

Indéterminée

Elévation des enzymes hépatiques

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-

cutané

Fréquent

Rare

Indéterminée

Hyperhidrose

Rash

Prurit, dermite allergique (disséminée)

Troubles généraux et anomalies au site

d’administration

Fréquent

Peu fréquent

Fatigue et asthénie

Malaise

Chute

Investigations

Fréquent

Perte de poids

Des effets indésirables supplémentaires ont été observés avec les dispositifs transdermiques de

rivastigmine : état confusionnel, pyrexie, perte d’appétit, incontinence urinaire (fréquent),

hyperactivité psychomotrice (peu fréquent), érythème, urticaire, vésicules, dermatite allergique

(fréquence indéterminée).

Le Tableau 2 montre les effets indésirables observés au cours d'études cliniques menées chez des

patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par des gélules de la

rivastigmine.

Tableau 2

Troubles du métabolisme et de la

nutrition

Fréquent

Diminution de l’appétit

Déshydratation

Affections psychiatriques

Fréquent

Indéterminée

Insomnie

Anxiété

Agitation

Hallucination visuelle

Dépression

Agressivité

Affections du système nerveux

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Tremblements

Vertiges

Somnolence

Céphalée

Maladie de Parkinson (aggravation)

Bradykinésie

Dyskinésies

Hypokinésies

Hypertonie (Phénomène de la roue dentée)

Dystonie

Affections cardiaques

Fréquent

Peu fréquent

Indéterminée

Bradycardie

Fibrillation auriculaire

Bloc auriculo-ventriculaire

Maladie du sinus

Affections vasculaires

Fréquent

Peu fréquent

Hypertension

Hypotension

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Fréquent

Nausées

Vomissements

Diarrhée

Douleur abdominale et dyspepsie

Hypersécrétion salivaire

Affections hépato-biliaires

Indéterminée

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-

cutané

Fréquent

Indéterminée

Hyperhidrose

Dermite allergique (disséminée)

Troubles généraux et anomalies au

site d’administration

Très fréquent

Fréquent

Chute

Fatigue et asthénie

Troubles de la marche

Démarche parkinsonienne

L’effet indésirable supplémentaire suivant a été observé dans une étude menée chez des patients

atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par les dispositifs transdermiques

de rivastigmine : agitation (fréquent).

Le Tableau 3 liste le nombre et le pourcentage de patients ayant présentés des effets indésirables

prédéfinis qui pourraient être le reflet d’une aggravation des symptômes parkinsoniens dans le cadre

de l’étude clinique spécifique conduite pendant 24 semaines avec rivastigmine chez les patients

atteints de démence associée à la maladie de Parkinson.

Tableau 3

Effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet

d’une aggravation des symptômes parkinsoniens chez les

patients atteints d’une démence associée à la maladie de

Parkinson

Rivastigmine

n (%)

Placebo

n (%)

Nombre total de patients étudiés

362 (100)

179 (100)

Nombre total de patients avec des effets indésirables

prédéfinis

99 (27,3)

28 (15,6)

Tremblements

37 (10,2)

7 (3,9)

Effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet

d’une aggravation des symptômes parkinsoniens chez les

patients atteints d’une démence associée à la maladie de

Parkinson

Rivastigmine

n (%)

Placebo

n (%)

Chute

21 (5,8)

11 (6,1)

Maladie de Parkinson (aggravation)

12 (3,3)

2 (1,1)

Sialorrhée

5 (1,4)

Dyskinésies

5 (1,4)

1 (0,6)

Syndrome parkinsonien

8 (2,2)

1 (0,6)

Hypokinésie

1 (0,3)

Mouvement anormal

1 (0,3)

Bradykinésie

9 (2,5)

3 (1,7)

Dystonie

3 (0,8)

1 (0,6)

Troubles de la marche

5 (1,4)

Rigidité musculaire

1 (0,3)

Trouble postural

3 (0,8)

2 (1,1)

Raideurs musculosqueletiques

3 (0,8)

Rigidité

1 (0,3)

Trouble moteur

1 (0,3)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptomatologie

La plupart des cas de surdosage accidentel n’ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque

tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine 24 heures après le surdosage.

Une toxicité cholinergique a été rapportée avec des symptômes muscariniques qui sont observés en cas

d’intoxications modérées, tels que : miosis, bouffées vasomotrices, troubles digestifs incluant douleur

abdominale, nausées, vomissements et diarrhée, bradycardie, bronchospasme et augmentation des

sécrétions bronchiques, hyperhidrose, miction et/ou défécation involontaires, larmoiement,

hypotension et hypersécrétion salivaire.

Dans les cas les plus sévères, des effets nicotiniques peuvent survenir, tels que : faiblesse musculaire,

fasciculations, convulsions et arrêt respiratoire pouvant être d’issue fatale.

De plus, des cas de sensations vertigineuses, de tremblement, de céphalées, de somnolence, d’état

confusionnel, d’hypertension, d’hallucinations et de malaise ont été rapportés après la

commercialisation.

Prise en charge

La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 1 heure environ et la durée de l’inhibition de

l’acétylcholinestérase est d’environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, il est donc

recommandé de suspendre l’administration de rivastigmine pendant les 24 heures suivantes. En cas de

surdosage s’accompagnant de nausées et de vomissements importants, des antiémétiques pourront être

utilisés. Les autres effets indésirables feront l’objet d’un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l’atropine peut être utilisée. Il est recommandé d’administrer initialement

0,03 mg/kg de sulfate d’atropine par voie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction

de la réponse clinique. L’administration de scopolamine à titre d’antidote n’est pas recommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : psychoanaleptiques, anticholinestérasiques, code ATC : N06DA03

La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyle et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate :

on estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de

l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine

est donc susceptible d’avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies

cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer et d’une démence associée à la maladie de

Parkinson.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui

entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie

orale entraîne une diminution d’environ 40% de l’activité de l’acetylcholinestérase (AChE) dans le

LCR dans les 1,5 h après administration. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures

environ après le pic d’activité inhibitrice. Chez les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer,

l’inhibition de l’acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à une

posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L’inhibition de l’activité de

la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, traités par

rivastigmine, était similaire à l’inhibition de l’activité de l’AChE.

Etudes cliniques dans la maladie d’Alzheimer

L’efficacité de la rivastigmine a été établie à l’aide de trois outils d’évaluation indépendants et

spécifiques chacun d’un domaine particulier, qui ont été utilisés à des intervalles réguliers au cours de

périodes de traitement de 6 mois. Ces outils comprennent l’ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease

Assessment Scale – Cognitive subscale, une mesure de la performance cognitive), la CIBIC-Plus

(Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, une évaluation globale du patient par le

médecin incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS (Progressive

Deterioration Scale, une évaluation réalisée par la personne aidante, des activités de la vie quotidienne,

incluant l’hygiène personnelle, l’autonomie, notamment pour se nourrir, s’habiller, les occupations

domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s’orienter dans différents

environnements ainsi que l’implication dans des activités en rapport avec l’argent, etc.).

Les patients étudiés avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24.

Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, obtenus en regroupant deux études réalisées à

doses variables parmi les trois essais pivot multicentriques sur 26 semaines menés chez des patients

présentant une maladie d’Alzheimer légère à modérée, sont rassemblés dans le Tableau 4 ci-dessous.

Une amélioration cliniquement significative dans ces études a été définie a priori par une amélioration

d’au moins 4 points de l’ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d’au

moins 10% de la PDS.

De plus, une définition a posteriori du caractère répondeur est également fournie dans ce tableau. La

définition secondaire du caractère répondeur nécessite une amélioration de 4 points ou plus de

l’ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose moyenne pour

les répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et 12 mg était de 9,3 mg. Il est

important de noter que les échelles utilisées dans cette indication varient et que les comparaisons

directes de résultats entre différents agents thérapeutiques sont sans valeur.

Tableau 4

Patients présentant une réponse cliniquement significative

(%)

Analyse en intention de

traiter

Analyse LOCF****

Mesure de la réponse

Rivastigmine

6–12 mg

N=473

Placebo

N=472

Rivastigmine

6–12 mg

N=379

Placebo

N=444

Amélioration à l’ADAS-Cog d’au

moins 4 points

21***

25***

Amélioration de la CIBIC-Plus

29***

32***

Amélioration de la PDS d’au moins

10%

26***

30***

Au moins 4 points d’amélioration à

l’ADAS-Cog sans aggravation des

CIBIC-Plus et PDS

10*

12**

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ****Last Observation Carried Forward (dernières observations

rapportées)

Etudes cliniques dans la démence associée à la maladie de Parkinson

L’efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été démontrée

dans une étude pivot de 24 semaines, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo

ainsi que dans sa phase d’extension en ouvert de 24 semaines. Les patients inclus dans cette étude

avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L’efficacité a été

établie à l’aide de 2 échelles indépendantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers au cours

d’une période de 6 mois de traitement comme le montre le Tableau 5 ci-dessous : l’ADAS-Cog, une

mesure des fonctions cognitives et l’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-

Clinician’s Global Impression of Change).

Tableau 5

Démence associée à la

maladie de Parkinson

ADAS-Cog

Rivastigmine

ADAS-Cog

Placebo

ADCS-CGIC

Rivastigmine

ADCS-CGIC

Placebo

Population ITT + RDO

(n = 329)

(n = 161)

(n = 329)

(n = 165)

Moyenne à l’état initial ±

23,8 ± 10,2

24,3 ± 10,5

n/a

Moyenne de l’écart à

24 semaines ± ET

2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5

Différence de traitement

ajustée

2,88

n/a

Valeur p versus placebo

<0,001

<0,007

Population ITT – LOCF

(n = 287)

(n = 154)

(n = 289)

(n = 158)

Moyenne à l’état initial ±

24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 n/a n/a

Moyenne de l’écart à

24 semaines ± ET

2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5

Différence de traitement

ajustée

3,54

n/a

Valeur p versus placebo

<0,001

Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme

covariable. Une différence positive indique une amélioration.

Valeurs moyennes présentées par convenance, analyse catégorielle réalisée sur le test van Elteren

ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter); RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d’essais et

reconvoqués) ; LOCF : Last Observation Carried Forward (Dernière observation reportée)

Bien que l’effet du traitement ait été démontré dans la totalité de la population de l’étude, les données

suggèrent qu’un effet supérieur du traitement par rapport au placebo a été observé chez les patients

atteints d’une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus

important a été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (voir Tableau 6).

Tableau 6

Démence associée à la

maladie de Parkinson

ADAS-Cog

Rivastigmine

ADAS-Cog

Placebo

ADAS-Cog

Rivastigmine

ADAS-Cog

Placebo

Patients avec hallucinations

visuelles

Patients sans hallucinations

visuelles

Population ITT + RDO

(n=107)

(n=60)

(n=220)

(n=101)

Moyenne à l’état initial ±

25,4 ± 9,9

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

22,5 ± 10,1

Moyenne de l’écart à

24 semaines ± ET

1,0 ± 9,2

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

0,1 ± 6,9

Différence de traitement

ajustée

4,27

2,09

Valeur p versus placebo

0,002

0,015

Patients avec une démence

modérée (MMSE 10-17)

Patients avec une démence légère

(MMSE 18-24)

Population ITT + RDO

(n=87)

(n=44)

(n=237)

(n=115)

Moyenne à l’état initial ±

32,6 ± 10,4

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

20,7 ± 7,9

Moyenne de l’écart à

24 semaines ± ET

2,6 ± 9,4

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

-0,2 ± 7,5

Différence de traitement

ajustée

4,73

2,14

Valeur p versus placebo

0,002

0,010

Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme

covariable. Une différence positive indique une amélioration.

ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter); RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d’essais et

reconvoqués)

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les

résultats d’études réalisées avec rivastigmine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique

dans le traitement des démences liées à la maladie d’Alzheimer et dans le traitement des démences

chez des patients atteints de maladie de Parkinson idiopathique (voir rubrique 4.2 pour les

informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique est atteint

au bout d’une heure environ. En raison de l’interaction de la rivastigmine avec l’enzyme cible,

l’augmentation de la biodisponibilité est environ de 1,5 fois supérieure à celle attendue lors de

l’augmentation des doses. La biodisponibilité absolue après l’administration d’une dose de 3 mg est

d’environ 36 ± 13%. La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentit la vitesse

d’absorption (t

max

) d’environ 90 minutes, diminue la C

max

et augmente l’aire sous la courbe (ASC)

d’environ 30%.

Distribution

La liaison de la rivastigmine aux protéines est approximativement de 40%. Elle traverse facilement la

barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

Biotransformation

La rivastigmine fait l’objet d’une biotransformation très importante et rapide (demi-vie plasmatique

d’une heure environ), essentiellement par hydrolyse en son métabolite décarbamylé grâce à la

cholinestérase. In vitro, ce métabolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase

(< 10%).

Selon les études in vitro, il ne devrait y avoir aucune interaction pharmacocinétique avec les

médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome suivantes : CYP1A2, CYP2D6,

CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, ou CYP2B6. Les résultats des études effectuées

chez l’animal indiquent que les iso-enzymes principales du cytochrome P450 ne participent que de

façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine

est approximativement de 130 l/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et n’est plus que de 70 l/h

après une dose intraveineuse de 2,7 mg.

Elimination

La rivastigmine non métabolisée n’est pas retrouvée dans les urines ; l’excrétion urinaire est la voie

principale d’élimination des métabolites. Après administration de

C-rivastigmine, l’élimination

rénale est rapide et pratiquement complète (> 90%) en 24 heures. Moins de 1% de la dose administrée

est éliminée dans les selles. Il n’y a pas d’accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite

décarbamylé chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer.

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’utilisation de nicotine

augmentait la clairance orale de la rivastigmine de 23 % chez les patients atteints de la

maladie d’Alzheimer (n = 75 fumeurs et 549 non-fumeurs) suite à l’administration par voie

orale de gélules de rivastigmine à des doses pouvant atteindre 12 mg/jour.

Population âgée

La biodisponibilité de la rivastigmine est plus élevée chez le sujet âgé que chez les jeunes volontaires

sains. Néanmoins, les études menées chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer et âgés de

50 à 92 ans, n’ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibilité avec l’âge.

Insuffisance hépatique

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à

fonction hépatique normale, la concentration plasmatique maximale de rivastigmine est augmentée

d’environ 60% et l’ASC est plus que doublée.

Insuffisance rénale

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, la concentration plasmatique maximale et

l’ASC sont plus que doublées par rapport à des sujets à fonction rénale normale. Par contre, chez

l’insuffisant rénal sévère, aucune modification de la C

max

ou de l’ASC n’a été retrouvée.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité après administration répétée réalisées chez le rat, la souris et le chien ont

uniquement révélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n'a pas été identifié

d’organe cible pour la toxicité. Aucune marge de sécurité chez l’homme n’a pu être obtenue au cours

des études chez l’animal en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.

La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo, excepté dans

un test d’aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses 10

fo is

supérieures aux doses maximales utilisées en clinique. Le résultat du test in vivo du micronoyau a été

négatif. Le principal métabolite, NAP226-90, n’a pas non plus présenté de potentiel génotoxique.

Aucun caractère de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris et le rat à la

dose maximale tolérée mais l’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites était plus faible que

celle observée chez l’homme. Rapportée à la surface corporelle, l’exposition à la rivastigmine et à ses

métabolites fut approximativement équivalente à la dose maximale recommandée chez l’homme

(12 mg/jour) ; toutefois, par rapport à la dose maximale chez l’homme, la dose chez l’animal était six

fois supérieure.

Chez l’animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études

menées par voie orale chez les rates et les lapines gravides n’ont pas mis en évidence de potentiel

tératogène de la rivastigmine. Au cours d’études par voie orale chez des rats mâles et femelles, la

rivastigmine n’a présenté aucun effet indésirable sur la fertilité ou les fonctions de reproduction de la

génération des parents ou de leur descendance.

Un léger potentiel d’irritation des yeux/muqueuses de la rivastigmine a été identifié au cours d’une

étude chez le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Rivastigmine Sandoz 1,5 mg gélules :

Enveloppe de la gélule :

- Gélatine

- Dioxyde de titane (E171)

- Oxyde de fer jaune (E172)

Noyau de la gélule :

- Cellulose microcristalline

- Stéarate de magnésium

- Hypromellose

- Silice colloïdale anhydre

Encre d’impression :

- Gomme laque

- Oxyde de fer rouge (E172)

Rivastigmine Sandoz 3 mg et 6 mg gélules :

Enveloppe de la gélule :

- Gélatine

- Dioxyde de titane (E171)

- Oxyde de fer jaune (E172)

- Oxyde de fer rouge (E172

Noyau de la gélule :

- Cellulose microcristalline

- Stéarate de magnésium

- Hypromellose

- Silice colloïdale anhydre

Encre d’impression :

- Gomme laque

- Oxyde de fer rouge (E172)

Rivastigmine Sandoz 4,5 mg gélules :

Enveloppe de la gélule :

- Gélatine

- Dioxyde de titane (E171)

- Oxyde de fer jaune (E172)

- Oxyde de fer rouge (E172

Noyau de la gélule :

- Cellulose microcristalline

- Stéarate de magnésium

- Hypromellose

- Silice colloïdale anhydre

Encre d’impression :

- Gomme laque

- Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

5 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

- Plaquette thermoformée transparente en PVC avec un feuillet de couverture bleu contenant

14 gélules. Chaque boîte contient 2, 4 ou 8 plaquettes thermoformées.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Autriche

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Rivastigmine Sandoz 1,5 mg gélules :

EU/1/09/599/001

EU/1/09/599/002

EU/1/09/599/003

Rivastigmine Sandoz 3 mg gélules :

EU/1/09/599/005

EU/1/09/599/006

EU/1/09/599/007

Rivastigmine Sandoz 4,5 mg gélules :

EU/1/09/599/009

EU/1/09/599/010

EU/1/09/599/011

Rivastigmine Sandoz 6 mg gélules :

EU/1/09/599/013

EU/1/09/599/014

EU/1/09/599/015

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 11/12/2009

Date du premier renouvellement : 11/07/2014

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Rivastigmine Sandoz 2 mg/ml solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml contient de la rivastigmine sous forme d’hydrogénotartrate correspondant à 2 mg de

rivastigmine.

Excipient à effet notoire

Chaque ml contient 1 mg de sodium benzoate.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable

Solution jaune limpide.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer.

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères d’une démence chez les patients

atteints de la maladie de Parkinson idiopathique.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l’expérience du diagnostic et du

traitement des patients atteints de la maladie d’Alzheimer ou d’une démence associée à la maladie de

Parkinson. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Le traitement par la rivastigmine ne

doit être entrepris que si un proche peut s’assurer régulièrement de la prise du médicament par le

patient.

Posologie

Rivastigmine solution buvable sera administrée en deux prises quotidiennes, le matin et le soir au

moment du repas. La quantité de solution prescrite sera prélevée dans le flacon en utilisant la seringue

doseuse pour prises orales fournie. Rivastigmine solution buvable peut être avalée directement à partir

de la seringue. Rivastigmine solution buvable et Rivastigmine gélules sont interchangeables à doses

égales.