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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
BeneFIX 250 UI, poudre et solvant pour solution injectable
BeneFIX 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable
BeneFIX 1000 UI, poudre et solvant pour solution injectable
BeneFIX 1500 UI, poudre et solvant pour solution injectable
BeneFIX 2000 UI, poudre et solvant pour solution injectable
BeneFIX 3000 UI, poudre et solvant pour solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
BeneFIX 250 UI, poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient nominalement 250 UI de nonacog alfa (facteur IX de coagulation
recombinant). Après reconstitution avec les 5 ml (0,234%) de solution injectable de chlorure de
sodium fournie, chaque ml de solution contient approximativement 50 UI de nonacog alfa.
BeneFIX 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient nominalement 500 UI de nonacog alfa (facteur IX de coagulation
recombinant). Après reconstitution avec les 5 ml (0,234%) de solution injectable de chlorure de
sodium fournie, chaque ml de solution contient approximativement 100 UI de nonacog alfa.
BeneFIX 1000 UI, poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient nominalement 1000 UI de nonacog alfa (facteur IX de coagulation
recombinant). Après reconstitution avec les 5 ml (0,234%) de solution injectable de chlorure de
sodium fournie, chaque ml de solution contient approximativement 200 UI de nonacog alfa.
BeneFIX 1500 UI, poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient nominalement 1500 UI de nonacog alfa (facteur IX de coagulation
recombinant). Après reconstitution avec les 5 ml (0,234%) de solution injectable de chlorure de
sodium fournie, chaque ml de solution contient approximativement 300 UI de nonacog alfa.
BeneFIX 2000 UI, poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient nominalement 2000 UI de nonacog alfa (facteur IX de coagulation
recombinant). Après reconstitution avec les 5 ml (0,234%) de solution injectable de chlorure de
sodium fournie, chaque ml de solution contient approximativement 400 UI de nonacog alfa.
BeneFIX 3000 UI, poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient nominalement 3000 UI de nonacog alfa (facteur IX de coagulation
recombinant). Après reconstitution avec les 5 ml (0,234%) de solution injectable de chlorure de
sodium fournie, chaque ml de solution contient approximativement 600 UI de nonacog alfa.
L’activité (UI) a été déterminée en utilisant le test de coagulation en une étape de la Pharmacopée
européenne. L'activité spécifique de BeneFIX n’est pas inférieure à 200 UI/mg de protéine.
BeneFIX contient du facteur IX de coagulation recombinant, (DCI = nonacog alfa). Nonacog alfa est
une protéine purifiée, formée d'une seule chaîne de 415 acides aminés. Il présente une séquence
primaire d'acides aminés comparable à la forme allélique Ala
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du facteur IX dérivée du plasma et
certaines modifications post-traductionnelles de la molécule recombinante sont différentes de celles de
la molécule dérivée du plasma. Le facteur IX de coagulation recombinant est une glycoprotéine
sécrétée par des cellules de mammifères génétiquement modifiées, dérivées d'une lignée cellulaire
d'ovaire de hamster chinois (CHO).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
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3. FORME PHARMACEUTIQUE
BeneFIX 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI, 3000 UI poudre et solvant pour solution
injectable
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre blanche ou presque blanche et solvant limpide et incolore.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie B
(déficit congénital en facteur IX).
BeneFIX peut être utilisé dans tous les groupes d'âge.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être sous la surveillance d’un médecin spécialiste de la prise en charge de
l’hémophilie.
Surveillance du traitement
Au cours du traitement, il est conseillé de mesurer de manière appropriée le taux de facteur IX afin de
déterminer la dose à administrer et la fréquence des injections. La réponse de chaque patient au facteur
IX peut varier, avec des demi-vies et des niveaux de récupération différents. La dose en fonction du
poids corporel peut nécessiter un ajustement chez les patients présentant un surpoids ou un faible
poids. Il est indispensable d’effectuer une surveillance précise du traitement substitutif au moyen
d’une mesure de l’activité coagulante (activité plasmatique du facteur IX), notamment dans le cas
d’interventions chirurgicales majeures.
Lors de l'utilisation d'un test de coagulation in vitro en une étape basée sur le temps de céphaline
activée (TCA) pour déterminer l'activité du facteur IX dans les échantillons de sang des patients, les
résultats d'activité plasmatique du facteur IX peuvent être significativement influencés par le type de
réactif de TCA et le standard de référence utilisé. Cela est particulièrement important en cas de
changement de laboratoire et/ou de réactifs utilisés pour le test.
Posologie
La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur IX, de
la localisation et de l'importance de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d’unités de facteur IX administrées est exprimé en Unité Internationales (UI), calculées par
rapport à l’étalon OMS pour le facteur IX. L’activité plasmatique du facteur IX est exprimée soit en
pourcentage (par rapport à un plasma humain normal) soit en Unités Internationales (par rapport à un
étalon international de facteur IX dans le plasma).
Une Unité Internationale (UI) d’activité facteur IX correspond à la quantité de facteur IX présente
dans 1 ml de plasma humain normal.
Traitement à la demande
Le calcul de la dose de BeneFIX nécessaire repose sur l’observation qu'une unité d’activité facteur IX
par kg de poids corporel augmente le taux circulant de facteur IX de 0,8 UI/dl en moyenne (intervalle
compris entre 0,4 UI/dl et 1,4 UI/dl) chez des patients 12 ans (informations en rubrique 5.2).
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La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :
Nombre d'UI
de facteur IX
nécessaire
= Poids corporel
(en kg)
X Augmentation souhaitée
en facteur IX (% ou
UI/dl)
X Inverse de la
récupération
observée
Exemple : Pour une récupération de 0,8 UI/dl, la formule est :
Nombre d'UI
de facteur IX
nécessaire
= Poids corporel
(en kg)
X Augmentation souhaitée
en facteur IX (% ou
UI/dl)
X 1,3 UI/kg
La dose et la fréquence d’administration doivent toujours être adaptées à chaque cas en fonction de
l’efficacité clinique.
En cas de survenue des épisodes hémorragiques suivants, l’activité facteur IX ne doit pas diminuer en
deçà de niveaux d’activité plasmatique établis (en % d’un taux normal ou en UI/dl) et pendant une
période correspondante. Le tableau suivant peut servir de guide pour les posologies en cas d'accidents
hémorragiques et en chirurgie :
Degré d’hémorragie/Type de
chirurgie
Niveau de facteur IX
nécessaire (%) ou
(UI/dl)
Fréquence des injections
(heures)/Durée du traitement (jours)
Hémorragie
Hémarthrose précoce,
hémorragie musculaire ou de la
cavité buccale
20-40 Répéter toutes les 24 heures, au moins
pendant un jour, jusqu’à l’arrêt de
l’épisode hémorragique révélé par la
douleur ou jusqu’à la cicatrisation.
Hémarthrose plus importante,
hémorragie musculaire ou
hématome
30-60 Répéter l’injection toutes les 24 heures
pendant 3 à 4 jours ou davantage jusqu’à
la disparition de la douleur et de la gêne
aiguë.
Hémorragies menaçant le
pronostic vital
60-100 Répéter l’injection toutes les 8 à
24 heures jusqu’à l’arrêt du risque
hémorragique.
Chirurgie
Mineure :
Y compris extraction dentaire
Majeure :
30-60
80-100
(pré- et
postopératoire)
Toutes les 24 heures, au moins pendant
un jour, jusqu’à l’arrêt de l’hémorragie.
Répéter l’injection toutes les 8 à
24 heures jusqu’à un niveau de
cicatrisation suffisant, puis continuer le
traitement pendant au moins 7 jours afin
de conserver une activité facteur IX de
30
% à 60
% (UI/dl)
Prophylaxie
BeneFIX peut être administré dans le cadre d’une prophylaxie à long terme visant à prévenir les
épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie B. Au cours d’une étude clinique dans
la prophylaxie secondaire, la dose moyenne pour les patients préalablement traités (PTP) était de
40 UI/kg (extrêmes : 13 à 78 UI/kg) deux à trois fois par semaine.
Dans certains cas, en particulier chez les plus jeunes patients, des intervalles d’injection plus courts ou
des doses plus élevées peuvent être nécessaires.
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Population pédiatrique
Chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans traités par BeneFIX, les données disponibles sont
limitées, en ce qui concerne le traitement à la demande et en chirurgie.
La posologie moyenne (± écart type) en prophylaxie était de 63,7 (± 19,1) UI/kg à des intervalles de
3 à 7 jours. Chez les patients plus jeunes, des intervalles d’injection plus courts ou des doses plus
élevées peuvent être nécessaires. La consommation de facteur IX en prophylaxie de routine chez
22 patients évaluables était de 4607 (± 1849) UI/kg par an et de 378 (± 152) UI/kg par mois.
Une surveillance étroite de l'activité plasmatique en facteur IX en fonction de l’indication clinique et
le calcul des paramètres pharmacocinétiques tels que récupération et demi-vie doivent être effectués
afin d'ajuster correctement les doses.
Population âgée
Les essais cliniques menés avec BeneFIX n’ont pas inclus suffisamment de sujets âgés de 65 ans ou
plus pour déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Comme avec tous les
patients qui reçoivent BeneFIX, la dose à administrer chez les patients âgés doit être déterminée en
fonction de chaque individu.
Mode d’administration
BeneFIX est administré par perfusion intraveineuse après reconstitution du lyophilisat avec une
solution stérile de chlorure de sodium (0,234%), voir rubrique 6.6.
BeneFIX doit être administré lentement. Dans la plupart des cas, un débit 4 ml/min a été utilisé. La
vitesse d’administration doit être déterminée en fonction du niveau de confort du patient.
Si une réaction d'hypersensibilité suspectée semble liée à l'administration de BeneFIX, le débit de
perfusion doit être réduit ou la perfusion interrompue (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Agglutination des globules rouges dans la tubulure ou la seringue
Des cas d’agglutination des globules rouges dans la tubulure ou la seringue lors de l’administration de
BeneFIX ont été rapportés, sans effet indésirable associé. Pour minimiser la possibilité
d’agglutination, il est important de limiter le volume de sang entrant dans la tubulure. Le sang ne doit
pas entrer dans la seringue. Si une agglutination de globules rouges survient dans la tubulure ou la
seringue, tout le matériel (tubulure, seringue, solution de BeneFIX) doit être jeté et l’administration
doit être reprise en utilisant un nouveau kit.
Perfusion continue
L’administration en perfusion continue n’a pas été approuvée et n’est donc pas recommandée (voir
également rubriques 4.4 et 6.6).
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique
6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Réaction allergique connue aux protéines de hamster.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Les patients peuvent utiliser l’une des étiquettes détachables du flacon afin d’indiquer le numéro de lot
dans leur carnet ou pour signaler des effets indésirables.
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Hypersensibilité
Des réactions allergiques de type hypersensibilité peuvent apparaître avec BeneFIX. Ce médicament
contient des traces de protéines de hamster. Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes pouvant
menacer le pronostic vital sont survenues avec des facteurs IX, y compris BeneFIX. Si des symptômes
d'hypersensibilité surviennent, il doit être recommandé aux patients d’arrêter immédiatement
l’utilisation du médicament et de consulter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes
précoces des réactions d'hypersensibilité : gêne respiratoire, dyspnée, œdème, urticaire, urticaire
généralisée, prurit, oppression thoracique, bronchospasme, laryngospasme, respiration asthmatiforme,
hypotension, vision trouble et anaphylaxie.
Dans certains cas, ces réactions ont pu évoluer vers une anaphylaxie sévère. En cas de choc, le
traitement symptomatique de l'état de choc devra être instauré. En cas de réactions allergiques sévères,
un traitement substitutif doit être envisagé.
Inhibiteurs
L'apparition d'inhibiteurs est rare chez les patients préalablement traités (PTPs) par des préparations de
facteur IX. Néanmoins, l’apparition d’inhibiteurs dirigés contre le facteur IX doit être étroitement
surveillée chez les patients traités par BeneFIX. En effet, au cours des essais cliniques, un PTP traité
par BeneFIX a développé un inhibiteur cliniquement significatif de faible titre, et compte-tenu que
l'expérience de l'antigénicité du facteur IX recombinant est encore limitée, une surveillance étroite du
développement d’inhibiteurs anti-facteur IX doit être effectuée. Le titre de l’inhibiteur devra être
mesuré en Unités Bethesda à l’aide de tests biologiques appropriés.
Une corrélation entre l'apparition d'un inhibiteur du facteur IX et des réactions allergiques a été
rapportée dans la littérature. Ainsi, la présence d'un inhibiteur doit être recherchée chez les patients
présentant des réactions allergiques. À noter que les patients avec inhibiteur du facteur IX peuvent
présenter un risque plus élevé d'anaphylaxie lors d'expositions répétées au facteur IX. Les données
préliminaires permettent de penser qu’il pourrait exister une relation entre la présence de mutations de
délétion majeures sur le gène du facteur IX d’un patient et un risque accru de formation d’un inhibiteur
et de réactions d’hypersensibilité aiguë. Les signes et symptômes de réactions d’hypersensibilité aiguë
doivent être surveillés étroitement chez les patients présentant des mutations de délétion majeures du
gène du facteur IX, notamment pendant les premières phases d’exposition au produit.
En raison du risque de réactions allergiques pouvant survenir avec les préparations de facteur IX, les
premières administrations doivent, selon avis médical, être réalisées en milieu hospitalier où un
traitement des réactions allergiques peut être pris en charge.
Thrombose
Bien que BeneFIX ne contienne que du facteur IX, il existe un risque potentiel de thrombose et de
coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). L'utilisation des concentrés de complexes facteur IX a
été associée dans le passé à des complications thromboemboliques. Aussi, l'utilisation de produits
contenant du facteur IX peut entraîner un risque potentiel chez les patients présentant des signes de
fibrinolyse ou de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). En raison du risque potentiel de
complications thrombotiques, une surveillance clinique des premiers signes de thrombose ou de
coagulopathie de consommation et des tests biologiques appropriés doivent être effectués lors de
l'administration de ce produit à des patients atteints de maladies hépatiques, en postopératoire, aux
nouveau-nés ou à des patients à risque de thrombose ou de CIVD. Dans chacune de ces situations, le
bénéfice potentiel du traitement par le facteur IX recombinant doit être évalué par rapport au risque de
complications.
La sécurité et l’efficacité d’une administration de BeneFIX en perfusion continue n’ont pas été établies
(voir aussi rubriques 4.2 et 4.8). Lors du suivi post-commercialisation, des cas d’événements
thrombotiques, incluant un syndrome de la veine cave supérieure (VCS) mettant en jeu le pronostic
vital chez des nouveau-nés gravement malades recevant BeneFIX en perfusion continue avec un
cathéter, ont été rapportés (voir aussi rubrique 4.8).
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Événements cardiovasculaires
Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires, un traitement substitutif par
Facteur IX peut augmenter le risque cardiovasculaire.
Syndrome néphrotique
L’apparition d’un syndrome néphrotique après induction d’une tolérance immune avec de fortes doses
de facteur IX plasmatique humain a été rapportée chez des patients atteints d’hémophilie B présentant
des inhibiteurs du facteur IX et des antécédents de réactions allergiques.
La sécurité et l’efficacité de l’utilisation de BeneFIX pour l’induction d’une tolérance immune n’ont
pas été établies.
Populations spéciales
Les études cliniques avec BeneFIX n’ont pas permis d’obtenir des données suffisantes chez les
patients non préalablement traités (PUPs).
Teneur en sodium
Après reconstitution, BeneFIX contient 0,2 mmol de sodium (4,6 mg) par flacon, c’est à dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ». Selon la masse corporelle du patient et la posologie de BeneFIX, les
patients peuvent recevoir plusieurs flacons. Ceci doit être pris en compte si le patient suit un régime
hyposodé.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune interaction n'a été signalée entre le facteur IX de coagulation humain recombinant (ADNr) et
d'autres médicaments.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune étude expérimentale de reproduction n’a été conduite chez l’animal. L’incidence de
l’hémophilie B étant rare chez la femme, aucune expérience de l’utilisation du facteur IX lors de la
grossesse et de l’allaitement n’est disponible. Par conséquent, le facteur IX recombinant ne doit être
prescrit qu'en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse et de l'allaitement.
L’effet de BeneFIX sur la fécondité n’a pas été établi.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
BeneFIX n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Des réactions allergiques ou d'hypersensibilité (pouvant inclure angioedème, sensation de brûlure et de
picotement au site de perfusion, frissons, bouffées vasomotrices, urticaire généralisée, céphalées,
urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique,
fourmillements, vomissements, respiration asthmatiforme) ont été observées et peuvent parfois évoluer
vers une anaphylaxie sévère (notamment un état de choc). Dans certains cas, ces réactions ont évolué
vers une anaphylaxie sévère et se sont produites concomitamment au développement d’inhibiteurs du
facteur IX (voir également rubrique 4.4). L’apparition d’un syndrome néphrotique après la tentative
d’induction d’une tolérance immune a été rapportée chez des patients atteints d’hémophilie B ayant
des inhibiteurs du facteur IX et des antécédents de réactions allergiques.
Dans de très rares cas, le développement d'anticorps aux protéines de hamster avec des réactions
d'hypersensibilité associées a été observé.
Les patients atteints d’hémophilie B peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs)
dirigés contre le facteur IX. L’apparition d’inhibiteurs peut se manifester par une réponse clinique
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insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans le traitement de
l’hémophilie.
Il existe un risque d'épisodes thromboemboliques après l'administration de facteur IX, voir
rubrique 4.4.
Tableau des effets indésirables
Le tableau ci-dessous est conforme à la classification du système d'organes de MedDRA [System
Organ Class (SOC) et Preferred Term (PT)]. Les fréquences ont été évaluées selon la convention
suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Le tableau énumère
les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques chez des patients précédemment traités et les
effets indésirables identifiés après la mise sur le marché. Les fréquences reposent sur les effets
indésirables apparus sous traitement, toutes causes confondues, lors d’essais cliniques regroupés
portant sur 224 sujets.
Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité
décroissant.
Classe de systèmes
d’organes
Très
fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100 à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à
< 1/100
Fréquence
indéterminée
(ne peut être estimée
sur la base des
données disponibles)
Infections et
infestations
Cellulite au
site de
perfusion
a
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Inhibition du
facteur IX
b
Affections du système
immunitaire
Hypersensibilité
c
Réaction
anaphylactique
*
Affections du système
nerveux
Céphalée
d
Sensation
vertigineuse ;
dysgueusie
Somnolence ;
tremblement
Affections oculaires Défauts
visuel
s
e
Affections cardiaques
Tachycardi
e
f
Affections vasculaires Phlébite ;
bouffées
vasomotrices
g
Hypotension
h
Syndrome de la veine
cave supérieure
i,
* ;
thrombose veineuse
profonde* ;
thrombose* ;
thrombophl
é
bit
e
*
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Toux
j
Affections gastro-
intestinales
Vomissement ;
nausées
Affections de la peau et
du tissu sous
-
cutané
Rash
k
; urticaire
Affections du rein et
des voies urinaires
Infarctus rénal
l
9
Classe de systèmes
d’organes
Très
fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100 à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à
< 1/100
Fréquence
indéterminée
(ne peut être estimée
sur la base des
données disponibles)
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Fièvre Gêne thoracique
o
;
réaction au site de
perfusion
n
;
douleur au site de
perfusion
m
Réponse thérapeutique
inadéquate*
Investigations Récupération en
facteur IX inadéquate
p,
*
* EI identifié après la mise sur le marché
a
y compris cellulite
b
formation transitoire d'inhibiteurs de faible titre
c
y compris hypersensibilité médicamenteuse, angioedème, bronchospasme, respiration asthmatiforme, dyspnée
et laryngospasme
d
y compris migraine, céphalée d'origine sinusienne
e
y compris scotome scintillant et vision trouble
f
y compris fréquence cardiaque augmentée, tachycardie sinusale
g
y compris bouffées de chaleur, sensation de chaleur, chaleur cutanée
h
y compris pression artérielle diminuée
i
syndrome de la veine cave supérieure (VCS) chez des nouveau-nés dans un état critique, pendant une
perfusion continue de BeneFIX via un cathéter veineux central
j
y compris toux productive
k
y compris éruption maculeuse, éruption papuleuse, éruption maculopapuleuse
l
développé chez un patient positif aux anticorps de l'hépatite C 12 jours après une dose de BeneFIX pour un
épisode hémorragique.
m
y compris douleur au site d'injection, gêne au site de perfusion
n
y compris prurit au site de perfusion, érythème au site de perfusion
o
y compris douleur thoracique et oppression thoracique
p
Terme
tel que rapporté
.
Aucun P
T
de
MedDRA 17.1
n'a été
identifié
.
Description de certains effets indésirables
Hypersensibilité/réactions allergiques
Si une réaction d'hypersensibilité suspectée semble liée à l'administration de BeneFIX, voir
rubriques 4.2 et 4.4.
Développement d’inhibiteurs
Un inhibiteur cliniquement significatif de faible titre a été détecté chez un patient parmi 65 patients
traités par BeneFIX (dont 9 ne participant qu’à l’étude chirurgicale) qui avaient antérieurement reçu
des dérivés plasmatiques. Le traitement par BeneFIX a pu être poursuivi chez ce patient sans réaction
anamnestique ou anaphylactique (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les réactions allergiques peuvent survenir plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes.
Les données sont insuffisantes pour documenter l’incidence d’apparition d’inhibiteurs chez les PUPs
(voir également la rubrique 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
10
4.9 Surdosage
Aucun symptôme de surdosage n'a été rapporté avec des facteurs IX de coagulation recombinants.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : facteur IX de coagulation, Antihémorragiques ; code ATC :
B02BD04.
Mécanisme d’action
BeneFIX contient du facteur IX de coagulation recombinant (nonacog alfa). Le facteur IX
recombinant est formé d'une simple chaîne glycoprotéique, de poids moléculaire d'environ
55 000 daltons et appartient à la famille des sérine-protéases des facteurs de coagulation vitamine K-
dépendants. Le facteur IX recombinant est une protéine obtenue à partir d'un ADN recombinant, ayant
des caractéristiques structurelles et fonctionnelles comparables à celles du facteur IX endogène. Le
facteur IX est activé par le complexe facteur tissulaire/facteur VII dans la voie extrinsèque et par le
facteur XIa dans la voie intrinsèque de la coagulation. Le facteur IX activé, associé au facteur VIII
activé, active le facteur X. Ceci aboutit finalement à la conversion de la prothrombine en thrombine.
La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine ce qui aboutit à la formation du caillot. L'activité
facteur IX est absente ou réduite de façon très importante chez les patients atteints d'hémophilie B
chez qui un traitement substitutif peut être nécessaire.
Effets pharmacodynamiques
L’hémophilie B est un trouble de la coagulation sanguine héréditaire lié au sexe dû à une diminution
du taux de facteur IX et qui se traduit par des hémorragies abondantes au niveau des articulations, des
muscles ou des organes internes, soit spontanément, soit à la suite de traumatismes accidentels ou
chirurgicaux. Grâce au traitement substitutif, les taux plasmatiques de facteur IX sont augmentés,
permettant ainsi de corriger de façon temporaire le déficit en facteur IX et les prédispositions
hémorragiques.
Population pédiatrique
L'analyse de l'efficacité dans l'étude 3090A1-301-WW a été réalisée sur 22 sujets pédiatriques
évaluables sous traitement prophylactique, dont 4 patients sous traitement à la demande chez lesquels
une prophylaxie a été rapidement instaurée. Deux patients ont subi des interventions chirurgicales
(circoncision et pose d'un cathéter à chambre implantable). L'analyse de sécurité incluant 25 patients
évaluables a été conforme au profil de sécurité attendu. Le seul événement indésirable grave
documenté sous BeneFIX provient du seul PUP inclus, chez lequel une hypersensibilité et le
développement d'inhibiteurs ont été observés.
Dans deux études menées en ouvert, BeneFIX a été administré avec une sécurité d’emploi à 100 UI/kg
une fois par semaine. Toutefois, la demi-vie du produit (voir rubrique 5.2) et les données
pharmacocinétiques limitées de cette étude pour l’administration une fois par semaine ne permettent
pas de recommander ce schéma posologique en général pour la prophylaxie à long terme chez les
patients atteints d’hémophilie B sévère.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Dans une étude pharmacocinétique croisée randomisée, BeneFIX reconstitué dans une solution de
chlorure de sodium à 0,234 % s’est révélé équivalent sur le plan pharmacocinétique à la précédente
formulation de BeneFIX commercialisée (reconstituée dans de l’eau stérile) chez 24 patients
précédemment traités (≥ 12 ans) à une dose de 75 UI/kg. Par ailleurs, les paramètres
pharmacocinétiques ont été contrôlés chez 23 de ces patients après une administration répétée de
BeneFIX pendant six mois et se sont révélés similaires à ceux relevés lors de l’évaluation initiale. Un
résumé des données pharmacocinétiques est présenté dans le tableau 1.
11
Tableau 1. Estimations des paramètres pharmacocinétiques pour BeneFIX (75 UI/kg) au début
de l’étude et à 6 mois chez des patients atteints d’hémophilie B précédemment traités
Paramètre
Début de l’étude n = 24
Moyenne ± ET
6 mois n = 23
Moyenne
± ET
C
max
(UI/d
l
)
54,5 ± 15,0
57,3 ± 13,2
ASC
∞
(UI
∙h/d
l
)
940 ± 237
923 ± 205
t
1/2
(h)
22,4 ± 5,3
23,8 ± 6,5
CL (m
l
/h/kg)
8,47 ± 2,12
8,54 ± 2,04
Récupération
(UI/d
l
par UI/kg)
0,73 ± 0,20 0,76 ± 0,18
Abréviations : ASC
∞
= aire sous la courbe concentration plasmatique-temps de zéro à l’infini ; C
max
= pic de
concentration
; t
1/2
= demi
-
vie d’élimination plasmatique
; CL = clairance
; ET
=
E
cart
-
T
ype.
Un modèle de pharmacocinétique de population a été développé à partir des données recueillies chez
73 patients âgés de 7 mois à 60 ans. Les paramètres calculés à l'aide du modèle final à deux
compartiments sont présentés dans le Tableau 2. Les nourrissons et les enfants ont présenté une
clairance plus élevée, un volume de distribution plus important, une demi-vie plus courte et une
récupération plus faible que les adolescents et les adultes. La phase terminale de pharmacocinétique
n’a pas été étudiée, en raison d’une absence de données de pharmacocinétique au-delà de 24 heures
chez les sujets pédiatriques < 6 ans.
Tableau 2. Paramètres pharmacocinétiques : moyenne ET calculée à partir des
extrapolations bayésiennes individuelles de l’analyse pharmacocinétique de population
Groupe d'âge
(années)
Nourrissons
<
2
Enfants
2 à < 6
Enfants
6 à < 12
Adolescents
12 à < 18
Adultes
18 à 60
Nombre de
sujets
7 16 1 19 30
Clairance
(ml/kg
/h
)
13,1 2,1
13,1 ± 2,9 15,5 9,2 ± 2,3 8,0 ± 0,6
Vd à l’état
d’équilibre
(ml/kg)
252 35
257 ± 25 303 234 ± 49 225 ± 59
Demi-vie
d'élimination
(h)
15,6 1,2
16,7 ± 1,9 16,3 21,5 ± 5,0 23,9 ± 4,5
Récupération
(UI/dl par
UI
/kg)
0,61 0,10
0,60 ± 0,08 0,47 0,69 ± 0,16 0,74 ± 0,20
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité n’ont pas révélé de
risque particulier pour l’homme.
Aucune étude de carcinogenèse, sur les fonctions de reproduction et sur le développement fœtal n’a
été réalisée.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Poudre
Saccharose
Glycine
L-histidine
12
Polysorbate 80
Solvant
Solution de chlorure de sodium
6.2 Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments. Seul le nécessaire de perfusion fourni doit être utilisé. Des échecs de traitement peuvent
survenir suite à l’adsorption de facteur IX de coagulation humain au niveau des surfaces internes de
certains nécessaires de perfusion.
6.3 Durée de conservation
2 ans
Le produit reconstitué ne contient pas de conservateur et doit être utilisé immédiatement, sans dépasser
les 3 heures après reconstitution. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été
démontrée pendant 3 heures à des températures ne dépassant pas 25 °C.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
BeneFIX 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI, 3000 UI poudre et solvant pour solution
injectable
BeneFIX 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI, 3000 UI de poudre en flacon de 10 ml (verre de
type 1) muni d’un bouchon (chlorobutyle) et d’un capuchon amovible (aluminium) et 5 ml de solvant
limpide, incolore en seringue préremplie (verre de type 1) avec un bouchon-piston (bromobutyle), un
capuchon d’embout (bromobutyle), et un dispositif de reconstitution avec un adaptateur pour flacon
stérile, un nécessaire de perfusion stérile, deux tampons d’alcool, un pansement et une compresse de
gaze.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
BeneFIX est administré par perfusion intraveineuse après reconstitution de la poudre injectable
lyophilisée avec le solvant fourni (0,234 % m/v de solution de chlorure de sodium) en seringue
préremplie (voir aussi rubrique 3 de la notice pour les instructions de reconstitution).
BeneFIX, une fois reconstitué, contient du polysorbate-80 qui est connu pour augmenter le taux
d’extraction de di-(2-éthylhéxyl)phthalate (DEHP) à partir du chlorure de polyvinyle (PVC). Ceci doit
être pris en considération lors de la préparation et de l’administration de BeneFIX. Il est important que
les recommandations figurant en rubrique 4.2. soient suivies rigoureusement.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Parce que l’utilisation de BeneFIX par perfusion continue n’a pas été évaluée, BeneFIX ne doit pas
être mélangé avec des solutions pour perfusion ou donné dans un goutte-à-goutte.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
13
Belgique
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/97/047/004
EU/1/97/047/005
EU/1/97/047/006
EU/1/97/047/009
EU/1/97/047/007
EU/1/97/047/008
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 août 1997
Date du dernier renouvellement : 20 juillet 2012
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.
14
ANNEXE II
A. FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
15
A. FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d’origine biologique
Wyeth BioPharma
Division of Wyeth Pharmaceuticals LLC
One Burtt Road
Andover
MA 01810
USA
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Wyeth Farma S.A
Autovia del Norte. A-1, Km. 23. Desvio Algete, Km. 1, 28700 San Sebastian de los Reyes, Madrid
Espagne
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
16
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
17
A. ÉTIQUETAGE
18
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTIQUETTE DU CARTON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
BeneFIX 250 UI, poudre et solvant pour solution injectable
BeneFIX 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable
BeneFIX 1000 UI, poudre et solvant pour solution injectable
BeneFIX 1500 UI, poudre et solvant pour solution injectable
BeneFIX 2000 UI, poudre et solvant pour solution injectable
BeneFIX 3000 UI, poudre et solvant pour solution injectable
nonacog alfa (facteur IX de coagulation recombinant)
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 flacon : 250 UI de nanocog alfa (env. 50 UI/ml après reconstitution)
1 flacon : 500 UI de nonacog alfa (env. 100 UI/ml après reconstitution)
1 flacon : 1000 UI de nonacog alfa (env. 200 UI/ml après reconstitution)
1 flacon : 1500 UI de nonacog alfa (env. 300 UI/ml après reconstitution)
1 flacon : 2000 UI de nonacog alfa (env. 400 UI/ml après reconstitution)
1 flacon : 3000 UI de nonacog alfa (env. 600 UI/ml après reconstitution)
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Saccharose, glycine, L-histidine, chlorure de sodium et polysorbate 80.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
1 flacon de 250 UI de nonacog alfa
1 flacon de 500 UI de nonacog alfa
1 flacon de 1000 UI de nonacog alfa
1 flacon de 1500 UI de nonacog alfa
1 flacon de 2000 UI de nonacog alfa
1 flacon de 3000 UI de nonacog alfa
1 seringue préremplie de 5 ml de solvant
1 dispositif de reconstitution avec un adaptateur pour flacon stérile
1 nécessaire de perfusion stérile
19
2 tampons d’alcool
1 pansement
1 compresse de gaze
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Pour voie intraveineuse, pour administration à usage unique seulement.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Utiliser uniquement la seringue préremplie de solvant fournie dans la boîte pour reconstitution.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
Utiliser immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/97/047/004
EU/1/97/047/005
EU/1/97/047/006
EU/1/97/047/009
EU/1/97/047/007
EU/1/97/047/008
20
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
BeneFIX 250
BeneFIX 500
BeneFIX 1000
BeneFIX 1500
BeneFIX 2000
BeneFIX 3000
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
21
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
BeneFIX 250 UI, poudre pour solution injectable
BeneFIX 500 UI, poudre pour solution injectable
BeneFIX 1000 UI, poudre pour solution injectable
BeneFIX 1500 UI, poudre pour solution injectable
BeneFIX 2000 UI, poudre pour solution injectable
BeneFIX 3000 UI, poudre pour solution injectable
nonacog alfa (Facteur IX de coagulation recombinant)
Voie intraveineuse
2. MODE D’ADMINISTRATION
Injection à usage unique
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
Voir l’étiquette du dessus (Lot, Exp.)
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
250 UI
500 UI
1000 UI
1500 UI
2000 UI
3000 UI
22
6. AUTRE
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler.
Utiliser uniquement la seringue préremplie fournie dans la boîte de reconstitution.
23
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU SOLVANT
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Solvant pour BeneFIX
Voie intraveineuse
2. MODE D’ADMINISTRATION
Utiliser tout le contenu.
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
Pfizer Europe MA EEIG
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
Contient 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium (0,234%)
6. AUTRE
24
B. NOTICE
25
Notice : information de l’utilisateur
BeneFIX 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
BeneFIX 500 UI poudre et solvant pour solution injectable
BeneFIX 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
BeneFIX 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable
BeneFIX 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable
BeneFIX 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable
nonacog alfa (Facteur IX de coagulation recombinant)
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1. Qu’est-ce que BeneFIX et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser BeneFIX
3. Comment utiliser BeneFIX
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver BeneFIX
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que BeneFIX et dans quels cas est-il utilisé
BeneFIX est un produit injectable; il s’agit d’un facteur IX de la coagulation qui est produit par la
technologie de l’ADN recombinant. La substance active dans BeneFIX s’appelle nonacog alpha. Les
personnes atteintes d'hémophilie B ne possèdent pas assez de facteur IX pour contrôler le saignement.
BeneFIX se substitue au facteur IX chez les hémophiles B, ce qui permet la coagulation de leur sang.
BeneFIX est produit par technique de recombinaison génétique (préparée en laboratoire), plutôt
qu’isolé à partir de donneurs de sang normaux (facteur IX humain).
BeneFIX est indiqué dans le traitement et la prévention des épisodes hémorragiques chez les patients
atteints d’hémophilie B (déficit congénital en facteur IX) dans tous les groupes d'âge.
2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser BeneFIX
Ne prenez jamais BeneFIX
si vous êtes allergique au nonacog alfa ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
si vous êtes allergique aux protéines de hamster.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser BeneFIX.
26
Adressez-vous directement à votre médecin si l’hémorragie persiste.
Des réactions allergiques peuvent apparaître. Ce médicament peut contenir des traces de
protéines de hamster (voir la rubrique « Ne prenez jamais BeneFIX »). Des réactions allergiques
généralisées pouvant menacer le pronostic vital (réactions allergiques sévères) sont survenues
avec des préparations de facteur IX, y compris BeneFIX. Les signes précoces des réactions
allergiques incluent une difficulté respiratoire, un essoufflement, un œdème, une urticaire, un
prurit, une urticaire généralisée, une oppression thoracique, une respiration sifflante, une tension
artérielle basse, une vision trouble et une anaphylaxie (réaction allergique sévère pouvant
s'accompagner d'une difficulté à déglutir et/ou respirer, d'un visage ou de mains rouge(s) ou
enflé(es)).
Si des réactions allergiques ou allergiques généralisées apparaissent, arrêtez immédiatement la
perfusion et contactez votre médecin ou adressez-vous à un service d'urgences. En cas de
réactions allergiques sévères, un changement du traitement substitutif doit être envisagé.
- L’apparition d’anticorps neutralisants (inhibiteurs) est rare chez les patients qui ont été
précédemment traités par des préparations de facteur IX. Cependant, comme tous les produits à
base de facteur IX, l'apparition d'inhibiteurs anti-facteur IX doit être étroitement surveillée chez
les patients traités par BeneFIX.
Les résultats de la recherche ont montré une corrélation entre l'apparition d'un inhibiteur anti-
facteur IX et des réactions allergiques. Ainsi, si vous développez des réactions allergiques telles
que décrites ci-dessus, la présence d'un inhibiteur doit être recherchée. Il convient de noter que
les patients avec un inhibiteur anti-facteur IX peuvent présenter un risque accru
d'hypersensibilité généralisée au cours d’un traitement futur avec BeneFIX.
La synthèse du facteur IX dans l’organisme est contrôlée par le gène du facteur IX. Les patients
qui présentent des mutations spécifiques sur leur gène du facteur IX telles qu’une délétion
majeure peuvent être plus susceptibles de développer un inhibiteur du facteur IX et/ou des
réactions allergiques. Par conséquent, si vous êtes porteur d’une telle mutation, votre médecin
peut vous surveiller étroitement pour détecter tout signe de réaction allergique, notamment au
début du traitement avec BeneFIX.
En raison du risque de réactions allergiques pouvant survenir avec le facteur IX, les premières
administrations de BeneFIX doivent être réalisées en milieu hospitalier où un traitement des
réactions allergiques peut être pris en charge.
Même en l'absence d'inhibiteur anti-facteur IX, des doses plus élevées de BeneFIX peuvent être
nécessaires par rapport à celles requises avec d’autres facteurs dérivés du plasma que vous avez
peut-être utilisés précédemment. De ce fait, une surveillance étroite de l'activité plasmatique en
facteur IX (qui mesure la capacité de votre sang à former des caillots) doit être réalisée pour
ajuster correctement les doses. Si une hémorragie n'est pas contrôlée avec la dose recommandée,
contactez votre médecin.
Si vous souffrez d'une maladie du foie ou du cœur ou si vous avez été récemment opéré, vous
présentez un risque élevé de complications au niveau de la coagulation (formation de caillots
sanguins).
L’apparition d’un syndrome néphrotique (troubles rénaux) avec de fortes doses de facteur IX
dérivé du plasma a été rapportée chez des patients atteints d’hémophilie B présentant des
inhibiteurs anti-facteur IX et des antécédents de réactions allergiques.
Les études cliniques n’ont pas permis d’obtenir suffisamment de données sur le traitement par
BeneFIX des patients non préalablement traités (patients n’ayant jamais reçu une perfusion de
facteur IX).
27
Il est recommandé qu'à chaque utilisation de BeneFIX, vous indiquiez le nom et le numéro de
lot du produit. Vous pouvez utiliser l'une des étiquettes détachables du flacon pour indiquer le
numéro de lot dans votre carnet ou pour signaler des effets indésirables.
Autres médicaments et BeneFIX
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
vous ne pouvez recevoir BeneFIX que sur recommandations spécifiques de votre médecin. On ne sait
pas si BeneFIX peut entraîner des lésions sur le bébé à naître lorsqu’il est administré à une femme
enceinte. Votre médecin peut vous conseiller d’arrêter le traitement par BeneFIX si vous allaitez ou si
vous êtes enceinte.
Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
BeneFIX n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
BeneFIX contient du sodium
Après reconstitution, BeneFIX contient 0,2 mmol de sodium (4,6 mg) par flacon, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ». Cependant, selon votre masse corporelle et votre dose de BeneFIX,
vous pouvez recevoir plusieurs flacons. Ceci doit être pris en compte si vous suivez un régime à faible
teneur en sel.
3. Comment utiliser BeneFIX
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin vous indiquera la dose de BeneFIX que vous devez recevoir. Cette dose et la durée du
traitement dépendront de vos propres besoins de traitement substitutif en facteur IX et de la vitesse à
laquelle votre organisme consomme le facteur IX, ce qui sera vérifié régulièrement. Il pourra y avoir
une différence dans la dose que vous recevez si vous passez d’une préparation de facteur IX dérivée du
plasma à BeneFIX.
Votre médecin peut décider de modifier les doses de BeneFIX que vous devez recevoir lors de votre
traitement.
Reconstitution et administration
Les procédures ci-dessous sont fournies en tant que lignes directrices pour la reconstitution et
l’administration de BeneFIX. Les patients doivent suivre les procédures spécifiques de ponction
veineuse indiquées par leur médecin.
BeneFIX est administré par perfusion intraveineuse (IV) après reconstitution de la poudre pour
injection avec le solvant fourni en seringue préremplie (solution de chlorure de sodium [sel]).
Lavez-vous toujours les mains avant de réaliser les procédures suivantes. Une technique aseptique (ce
qui signifie propre et sans germe) doit être utilisée au cours de la procédure de reconstitution.
28
Reconstitution :
BeneFIX sera administré par perfusion intraveineuse (IV) après reconstitution avec un solvant stérile
pour injection.
1. Amenez les flacons de poudre de BeneFIX et la seringue préremplie de solvant à température
ambiante.
2. Enlevez la capsule en plastique du flacon de BeneFIX afin d’exposer la partie centrale du
bouchon en caoutchouc.
3. Nettoyez le dessus du flacon à l’aide d’un tampon d’alcool fourni ou en utilisant une autre
solution antiseptique, puis laissez sécher. Une fois nettoyé, ne pas touchez le bouchon en
caoutchouc avec les doigts et veillez à ce qu’il n’entre pas en contact avec d’autres surfaces.
4. Retirez le papier plastifié protecteur de l’emballage en plastique transparent de l’adaptateur pour
flacon. Ne pas retirez l’adaptateur de son emballage.
5. Placez le flacon sur une surface plane. Tout en tenant l’emballage de l’adaptateur, placez
l’adaptateur sur le haut du flacon. Appuyez fermement sur l’emballage jusqu’à ce que la pointe
de l’adaptateur pénètre dans le bouchon du flacon.
6. Retirez l’emballage de l’adaptateur pour flacon et jetez-le.
7. Vissez la tige du piston sur la seringue de solvant en le poussant et en le tournant fermement.
29
8. Cassez l’embout protecteur inviolable en plastique à l’extrémité de la seringue de solvant en le
pliant vers le bas puis vers le haut jusqu’à ce qu’il se détache de la seringue. Ne touchez pas
l’intérieur de l’embout ou l’extrémité de la seringue. Comme il peut être nécessaire de replacer
l’embout (si BeneFIX reconstitué n’est pas administré immédiatement), mettez-le de côté en le
posant sur son extrémité supérieure.
9. Placez le flacon sur une surface plane. Fixez la seringue de solvant à l’adaptateur pour flacon en
insérant son extrémité dans l’ouverture de l’adaptateur en poussant fermement et en tournant la
seringue dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce qu’elle soit complètement vissée.
10. Poussez lentement le piston pour injecter tout le solvant dans le flacon de BeneFIX.
11. Sans enlever la seringue, faites tourner doucement le flacon jusqu’à ce que la poudre soit
dissoute.
12. La solution finale obtenue doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence les fines
particules en suspension avant administration. La solution doit être limpide et incolore.
Remarque : Si vous utilisez plus d’un flacon de BeneFIX par perfusion, chaque flacon doit être
reconstitué selon les instructions précédentes. La seringue de solvant doit être retirée en laissant
l’adaptateur pour flacon en place et une grande seringue à extrémité luer (dispositif qui relie la
seringue au flacon) peut être utilisée pour retirer la solution reconstituée dans chaque flacon
individuel.
30
13. S’assurer que le piston de la seringue est entièrement enfoncé, retournez le flacon. Aspirez
lentement toute la solution dans la seringue.
14. Détachez la seringue de l’adaptateur pour flacon en tirant doucement et en tournant la seringue
dans le sens contraire des aiguilles d’une montre. Jetez le flacon avec l’adaptateur attaché.
Remarque : Si la solution n’est pas utilisée immédiatement, l’embout de la seringue doit être
soigneusement replacé. Ne touchez pas l’extrémité de la seringue ou l’intérieur de l’embout.
BeneFIX doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution. La solution
reconstituée peut être conservée à température ambiante avant l’administration.
Administration (Injection intraveineuse) :
BeneFIX doit être administré à l’aide de la seringue de solvant préremplie fournie ou d’une seringue
stérile en plastique à extrémité luer et à usage unique. De plus, la solution doit être prélevée du flacon
à l’aide de l’adaptateur pour flacon.
BeneFIX doit être administré par voie intraveineuse en quelques minutes. Votre médecin pourra
modifier la vitesse de perfusion afin d’assurer un confort maximal.
Des cas d’agrégation (agglutination) des globules rouges dans les tubulures de perfusion ou de la
seringue lors de l’administration de BeneFIX ont été rapportés sans effet indésirable associé. Pour
minimiser le risque d’agglutination, il est important de limiter le volume de sang entrant dans la
tubulure. Le sang ne doit pas entrer dans la seringue. Si ce phénomène survient dans la tubulure ou la
seringue, jetez tout le matériel (tubulure, seringue, solution de BeneFIX) et reprenez l’administration
en utilisant un nouveau kit.
Comme l’utilisation de BeneFIX en perfusion continue (goutte à goutte) n’a pas été évaluée, BeneFIX
ne doit pas être mélangé avec des solutions de perfusion ou être administré en perfusion continue.
Jetez dans un récipient destiné au recueil des déchets dangereux toute solution non utilisée, le(s)
flacon(s) vide(s) et les aiguilles et seringues utilisées présentant un risque de blessure en cas de
manipulation incorrecte.
Si vous avez utilisé plus de BeneFIX que vous n’auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin si la dose de BeneFIX injectée est plus importante que celle
préconisée par votre médecin.
Si vous arrêtez d’utiliser BeneFIX
N’arrêtez pas de prendre BeneFIX sans consulter votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
31
4. Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Hypersensibilité/réactions allergiques
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles avec BeneFIX. Ces réactions peuvent
inclure un œdème du visage ou de la gorge, une sensation de brûlure et de picotement au site de
perfusion, des frissons, des bouffées de chaleur, des démangeaisons, un mal de tête, une urticaire, une
baisse de la pression artérielle, une léthargie, des nausées, une agitation, un pouls rapide, une
oppression thoracique, des fourmillements, des vomissements, une respiration sifflante). Dans certains
cas, ces réactions ont évolué vers une hypersensibilité généralisée sévère. Les réactions allergiques
peuvent se produire avec le développement d’un inhibiteur anti-facteur IX (voir également
« Avertissements et précautions »).
Ces réactions peuvent menacer le pronostic vital. Si des réactions d’allergie ou d'allergie généralisée
apparaissent, arrêtez immédiatement la perfusion et contactez immédiatement votre médecin ou
adressez-vous à un service d'urgences. Le traitement dépendra de la nature et de la gravité des effets
indésirables (voir aussi « Avertissements et précautions »).
Développement d’inhibiteur
Les patients atteints d’hémophilie B peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs)
dirigés contre le facteur IX. Si de tels inhibiteurs apparaissent, un signe peut-être une augmentation de
la quantité de BeneFIX généralement requise pour traiter un saignement et un saignement continu
après traitement. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.
Votre médecin peut vouloir vous surveiller pour le développement d'inhibiteurs (voir aussi
« Avertissements et précautions »).
L’apparition d’un syndrome néphrotique après induction d’une tolérance immune avec de fortes doses
de facteur IX dérivé de plasma a été rapportée chez des patients atteints d’hémophilie B avec un
inhibiteur anti-facteur IX et des antécédents de réactions allergiques (voir aussi « Avertissements et
précautions »).
Événements thrombotiques
BeneFIX peut augmenter le risque de thrombose (caillots sanguins anormaux) dans votre corps si vous
avez des facteurs de risque de développer des caillots sanguins, incluant un cathéter veineux. Des cas
sévères de formation de caillots, incluant des caillots sanguins mettant en jeu le pronostic vital chez
des bébés gravement malades recevant BeneFIX en perfusion continue avec un cathéter veineux
central, ont été rapportés. Des cas de thrombophlébite périphérique (douleur et rougeur des veines) et
de thrombose veineuse profonde (caillots sanguins dans les extrémités) ont également été rapportés.
Dans la majorité des cas, BeneFIX était administré en perfusion continue, ce qui n’est pas le mode
d’administration recommandé.
Effets indésirables très fréquents pouvant affecter plus de 1 personne sur 10
Mal de tête
Toux
Fièvre
Effets indésirables fréquents pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10
Réactions d’hypersensibilité/allergie
Sensations vertigineuses, modification du goût
Douleur et rougeur des veines (phlébite), bouffées de chaleur
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Vomissements, nausées
Éruption cutanée, urticaire
Gêne thoracique (y compris douleur thoracique)
Réaction au site de perfusion (y compris démangeaisons et rougeur au site de perfusion),
douleur et gêne au site de perfusion
Effets indésirables peu fréquents pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100
Développement d’anticorps neutralisants (inhibiteurs)
Douleur et rougeur de la peau (cellulite au site de perfusion )
Somnolence, tremblements
Trouble de la vision (y compris vision trouble, apparition de taches/lumières)
Pouls rapide, baisse de la pression artérielle
Interruption de la circulation de sang vers le rein (infarctus rénal)
Effets indésirables de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles)
Réaction anaphylactique
Caillots sanguins anormaux (événements thrombotiques)
Absence de réponse au traitement (absence d'arrêt ou de prévention des saignements)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver BeneFIX
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage de la boîte et sur
les étiquettes des flacons. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
BeneFIX doit être conservé à une température ne dépassant pas 30 °C et doit être utilisé avant la date
de péremption figurant sur l’étiquette.
Ne pas congeler pour éviter d'endommager la seringue préremplie.
Utilisez le produit reconstitué immédiatement ou dans les 3 heures.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la solution n'est pas limpide et incolore.
Utilisez exclusivement les seringues préremplies fournies dans la boîte pour la reconstitution. D’autres
seringues stériles jetables peuvent être utilisées pour l’administration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
33
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient BeneFIX
La substance active est nonacog alfa (facteur IX de coagulation, recombinant). Chaque flacon
de BeneFIX contient nominalement 250, 500, 1000, 1500, 2000 ou 3000 UI de nonacog alfa.
Les autres composants sont le saccharose, la glycine, le L-histidine, le polysorbate 80. Un
solvant (solution de chlorure de sodium à 0,234 %) est également fourni pour la reconstitution.
Après reconstitution avec le solvant fourni (solution de chlorure de sodium à 0,234 %), chaque
flacon contient 50, 100, 200, 300, 400 ou 600 UI/ml (voir Tableau 1).
Tableau 1. Dosages de BeneFIX par ml de solution préparée
Quantités de BeneFIX par
flacon
Quantités de BeneFIX pour 1 ml
de solution injectable préparée
250
UI
50
UI
500
UI
100
UI
1000
UI
200
UI
1500
UI
300
UI
2000
UI
400
UI
3000
UI
600
UI
Comment se présente BeneFIX et contenu de l’emballage extérieur
BeneFIX est fourni en poudre pour injection dans un flacon en verre et un solvant fourni en seringue
préremplie.
Le contenu de la boîte :
Un flacon de poudre de BeneFIX 250, 500, 1000, 1500, 2000 ou 3000 UI
Une seringue préremplie de solvant de 5 ml de solution injectable stérile de chlorure de sodium
(0,234%) pour reconstitution, avec un piston
Un dispositif de reconstitution avec un adaptateur pour flacon stérile
Un nécessaire stérile de perfusion
Deux tampons d’alcool
Un pansement
Une compresse de gaze
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant :
Wyeth Farma S.A.
Autovia del Norte.A-1,Km.23.Desvio Algete,Km.1,28700 San Sebastian de los Reyes, Madrid
Espagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
34
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2
554 62 11
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон
България
Тел.: +359 2 970 4333
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: + 36 1 488 37 00
Česká republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420 283 004 111
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +356 21344610
Danmark
Pfizer ApS
Tlf.: +45 44 20 11 00
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Deutschland
PFIZER PHARMA GmbH
Tel: +49 (0)30 550055
-
51000
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel:
+372 666 7500
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15
-
0
Ελλάδα
Pfizer Ελλάς Α.Ε.
Τηλ: +30 210 6785800
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21
423 5500
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
România
Pfizer Romania S.R.L.
Tel: +40 21 207 28 00
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: + 385 1 3908 777
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +
386 (0)1 52 11 400
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland Unlimited
Company
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: + 421 2 3355 5500
Ísland
Icepharma hf.
S
í
mi
: + 354 540 8000
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
35
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Κύπρος
Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch)
Τηλ: +357 22817690
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel: +371 670 35 775
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée estle {MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/. Il existe aussi des liens vers d’autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
