ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MÉDICAMENT

ADENURIC 80 mg comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 80 mg de fébuxostat.

Excipients à effet notoire : Chaque comprimé contient 76,50 mg de lactose (sous forme

monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé jaune pâle à jaune en forme de gélule avec la gravure « 80 » sur une face et une

barre de cassure sur l’autre face.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses

égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’hyperuricémie chronique dans les cas où un dépôt d’urate s’est déjà produit (incluant

des antécédents ou la présence de tophus et/ou d’arthrite goutteuse).

ADENURIC est indiqué chez l’adulte.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée d’ADENURIC est de 80 mg une fois par jour, administrée par voie orale,

pendant ou en dehors des repas. Si l’uricémie est > 6 mg/dL (357 µmol/L) après deux à quatre

semaines de traitement, l‘administration d’ADENURIC 120 mg une fois par jour peut être envisagée.

L’action d’ADENURIC est suffisamment rapide pour permettre un nouveau dosage de l’uricémie

après deux semaines de traitement. L’objectif thérapeutique est la diminution et le maintien de

l’uricémie au-dessous de 6 mg/dL (357μmol/L).

Un traitement préventif des crises de goutte est recommandé pendant au moins six mois (voir rubrique

4.4).

Sujet âgé

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

L’efficacité et la tolérance n’ont pas été totalement évaluées chez les patients présentant une

insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir rubrique 5.2).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale

légère à modérée.

Insuffisance hépatique

L’efficacité et la tolérance du fébuxostat n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une

insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh).

La dose recommandée est de 80 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.

L’expérience clinique est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’ADENURIC chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

ADENURIC doit être pris par voie orale et peut être pris au cours ou en dehors des repas.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listés à la rubrique 6.1 (voir également

rubrique 4.8).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Affections cardio-vasculaires

Chez les patients déjà atteints de maladies cardiovasculaires sévères (par exemple : infarctus du

myocarde, AVC ou angor instable) pendant le développement du produit et dans une étude post-AMM

(CARES), un nombre plus élevé d’évènements cardiovasculaires fatals a été observé avec le

fébuxostat comparativement à l’allopurinol. Cependant, dans une étude post-AMM (FAST) plus

récente, le fébuxostat a été non inférieur à l’allopurinol sur l’incidence des évènements

cardiovasculaires fatals et non fatals. Le traitement de ce groupe de patients doit être pratiqué avec

prudence et ces patients doivent être surveillés régulièrement. Pour plus de détails sur la tolérance

cardiovasculaire du fébuxostat, se reporter aux sections 4.8 et 5.1.

Allergie au médicament/hypersensibilité

De rares cas de graves réactions allergiques/d’hypersensibilité, incluant des syndromes de Stevens-

Johnson pouvant être fatal, des nécrolyses épidermiques toxiques (Syndrome de Lyell) et des

réactions/chocs anaphylactiques aigus, ont été rapportés après commercialisation. Dans la plupart des

cas, ces réactions sont survenues durant le premier mois de traitement par fébuxostat. Pour certains de

ces patients, il a été rapporté une insuffisance rénale et/ou un antécédent d’hypersensibilité à

l’allopurinol. Dans certains cas, les réactions graves d’hypersensibilité dont le syndrome

d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS),

étaient associées à de la fièvre, une atteinte hématologique, rénale ou hépatique.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions

allergiques/d’hypersensibilité et doivent être étroitement surveillés au regard de ces symptômes (voir

rubrique 4.8). Le traitement par fébuxostat doit être immédiatement arrêté en cas de survenue de

réactions graves allergiques/d’hypersensibilité, incluant le syndrome de Stevens-Johnson, étant donné

que l’arrêt précoce du traitement est associé à un meilleur pronostic. Si le patient a développé une

réaction allergique/d’hypersensibilité incluant le syndrome de Stevens-Johnson ou une réaction/choc

anaphylactique aigu, le traitement par fébuxostat ne doit jamais être réinstauré.

Crise de goutte

Le traitement par fébuxostat ne doit pas être instauré avant la disparition complète d’une crise de

goutte. Des crises de goutte peuvent survenir en début de traitement en raison d’une variation de

l’uricémie qui entraîne une mobilisation des cristaux d’urate à partir des dépôts tissulaires (voir

rubriques 4.8 et 5.1). Lors de l’instauration d’un traitement par fébuxostat, un traitement préventif de

la crise de goutte par un anti-inflammatoire non stéroïdien ou par la colchicine est recommandé

pendant au moins six mois (voir rubrique 4.2).

En cas de survenue d'une crise de goutte au cours du traitement, ne pas interrompre la prise de

fébuxostat. Un traitement de la crise de goutte adapté à chaque patient doit être administré

simultanément. La fréquence et l’intensité des crises de goutte diminuent lors de la poursuite du

traitement par fébuxostat.

Dépôt de xanthine

Chez les patients ayant une production d’urate fortement accrue (par exemple affection maligne

traitée, syndrome de Lesch-Nyhan), la concentration absolue de xanthine au niveau urinaire peut, dans

de rares cas, augmenter suffisamment pour entraîner un dépôt dans les voies urinaires. En l’absence

d’expérience clinique avec le fébuxostat dans cette population, son administration n’est pas

recommandée chez ces patients.

Mercaptopurine/azathioprine

L’administration du fébuxostat n’est pas recommandée chez les patients traités par

mercaptopurine/azathioprine car l’inhibition de la xanthine oxydase par le fébuxostat peut entraîner

une augmentation des concentrations plasmatiques de mercaptopurine/azathioprine qui peut provoquer

une toxicité sévère. Si cette association ne peut être évitée, une diminution de la posologie de

mercaptopurine /azathioprine à 20% ou moins de la dose préalablement prescrite est recommandée

afin d’éviter les possibles effets hématologiques (voir les rubriques 4.5 et 5.3).

Les patients doivent être étroitement surveillés et la dose de mercaptopurine / azathioprine doit être

ajustée en conséquence sur la base de l'évaluation de la réponse thérapeutique et de l'apparition

d'éventuels effets toxiques.

Greffe d’organe

En l’absence d’expérience clinique chez le patient ayant reçu une greffe d’organe, l’utilisation de

fébuxostat n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 5.1).

Théophylline

L’administration concomitante de fébuxostat 80 mg et de théophylline 400 mg en dose unique à des

sujets sains a démontré l’absence de toute interaction pharmacocinétique (voir rubrique 4.5). Le

fébuxostat 80 mg peut être prescrit chez les patients traités par théophylline sans risque

d’augmentation des concentrations plasmatiques de théophylline. Aucune donnée n’est disponible

pour le fébuxostat 120 mg.

Affections hépatiques

Les résultats combinés des études cliniques de phase III ont montré de légères anomalies du bilan

hépatique chez des patients (5,0%) traités par fébuxostat. La réalisation d’un bilan hépatique est

recommandée avant l’instauration du traitement par fébuxostat et périodiquement par la suite, en

fonction du jugement clinique (voir rubrique 5.1).

Affections de la thyroïde

Au cours des études d’extension en ouvert à long terme, une augmentation du taux de TSH

(> 5,5 µUI/mL) a été observée chez des patients traités au long cours par fébuxostat (5,5%). Le

fébuxostat doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction

thyroïdienne (voir rubrique 5.1).

Lactose

Les comprimés de fébuxostat contiennent du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires

rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose/galactose ne

doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Mercaptopurine/azathioprine

En raison de son mécanisme d’action inhibiteur de la Xanthine Oxydase (XO), l’administration

concomitante de fébuxostat n’est pas recommandée. L’inhibition de la XO par le fébuxostat peut

entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments et provoquer une

myélotoxicité.

En cas de co-administration avec le fébuxostat, la dose de mercaptopurine / azathioprine doit être

réduite à 20% ou moins de la dose préalablement prescrite. (voir les rubriques 4.4 et 5.3)

L'adéquation de l'ajustement posologique proposé, qui reposait sur une analyse de modélisation et de

simulation à partir de données précliniques chez le rat, a été confirmée par les résultats d'une étude

clinique d'interaction médicamenteuse chez des volontaires sains, recevant 100 mg d'azathioprine

seule et une dose réduite d’azathioprine (25 mg) en association avec le fébuxostat (40 ou 120 mg).

Aucune étude d’interaction médicamenteuse du fébuxostat avec d’autres chimiothérapies cytotoxiques

n’a été menée. Aucune donnée n’est disponible quant à la sécurité d’emploi du fébuxostat en

association avec d’autres traitements cytotoxiques.

Rosiglitazone / Substrats du CYP2C8

Il a été montré que le fébuxostat était un inhibiteur faible du CYP2C8 in vitro. Dans une étude chez

des sujets sains, l’administration concomitante de 120 mg de fébuxostat une fois par jour et de 4 mg de

rosiglitazone en prise unique par voie orale, n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la

rosiglitazone ni sur son métabolite, le N-desmethyl rosiglitazone, indiquant que le fébuxostat n’est pas

un inhibiteur de l’enzyme CYP2C8 in vivo. Ainsi, l’administration concomitante de fébuxostat et de

rosiglitazone ou d’autres substrats du CYP2C8 ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie

de ces produits.

Théophylline

Une étude d’interaction chez des sujets sains a été menée avec le fébuxostat afin d’évaluer si

l’inhibition de la XO peut induire une élévation des concentrations de théophylline circulante, comme

cela a été décrit avec d'autres inhibiteurs de la XO. Les résultats de l’étude ont montré que

l’administration concomitante de fébuxostat 80 mg une fois par jour et de théophylline 400 mg en dose

unique n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique et la sécurité de la théophylline. Aucune précaution

particulière n’est donc recommandée en cas d’administration concomitante de fébuxostat 80 mg et de

théophylline. Aucune donnée n’est disponible concernant le fébuxostat 120 mg.

Naproxène et autres inhibiteurs de la glycuronidation

Le métabolisme du fébuxostat dépend des enzymes Uridine Glucuronyl Transférase (UGT). Les

médicaments qui inhibent la glycuronidation, tels les anti-inflammatoires non stéroïdiens et le

probénécide, pourraient théoriquement affecter l’élimination du fébuxostat. Chez des volontaires

sains, l’administration concomitante de fébuxostat et de naproxène 250 mg deux fois par jour a été

associée à une augmentation de l’exposition au fébuxostat (C

max

28%, ASC 41% et t

1/2

26%). Au cours

des études cliniques, l’administration de naproxène ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens ou

inhibiteurs de la Cox 2 n'a pas été associée à une augmentation cliniquement significative des

événements indésirables.

Le fébuxostat peut être administré de façon concomitante avec le naproxène sans qu’une adaptation de

la posologie du fébuxostat ou du naproxène ne soit nécessaire.

Inducteurs de la glycuronidation

Les inducteurs puissants des enzymes UGT peuvent accroître le métabolisme et diminuer l’efficacité

du fébuxostat. Un contrôle de l’uricémie est donc recommandé une à deux semaines après le début

d’un traitement par un inducteur puissant de la glycuronidation. A l’inverse, l’arrêt du traitement par

un inducteur pourrait se traduire par une augmentation de la concentration plasmatique du fébuxostat.

Colchicine/indométacine/hydrochlorothiazide/warfarine

Le fébuxostat peut être administré de façon concomitante avec la colchicine ou l’indométacine sans

adaptation de la dose de l’une ou l’autre des substances actives.

Aucune adaptation posologique du fébuxostat n’est nécessaire en cas d’administration concomitante

d’hydrochlorothiazide.

Aucune adaptation posologique de la warfarine n’est nécessaire en cas d’administration concomitante

avec le fébuxostat. L’administration concomitante de fébuxostat (80 mg ou 120 mg en une prise par

jour) et de warfarine n’a pas montré d’effet sur la pharmacocinétique de la warfarine chez des sujets

sains. L’INR et l’activité du facteur VII n’ont pas non plus été affectés par la co-administration de

fébuxostat.

Désipramine/substrats du CYP2D6

Le fébuxostat exerce un léger effet inhibiteur du CYP2D6 in vitro. Lors d’une étude chez le volontaire

sain, l’administration de 120 mg d’ADENURIC une fois par jour a conduit à une augmentation

moyenne de 22% de l’ASC de la désipramine, substrat du CYP2D6, témoignant d’un faible effet

inhibiteur potentiel du fébuxostat sur le CYP2D6 in vivo. L’administration concomitante de fébuxostat

avec d’autres substrats du CYP2D6 ne devrait donc pas nécessiter d’adaptation de la posologie de ces

produits.

Antiacides

La prise concomitante d’un antiacide contenant des hydroxydes de magnésium et d’aluminium a

retardé l’absorption du fébuxostat (d’environ une heure) et a induit une diminution de 32% de la C

max

mais sans modification significative de l’ASC. Le fébuxostat peut donc être administré sans tenir

compte de la prise concomitante d’un anti-acide.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données recueillies sur un nombre très limité de grossesses n'ont pas révélé d’effet délétère du

fébuxostat sur la grossesse ou sur le foetus / nouveau-né. Les études menées chez l'animal n’ont pas

montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal

ou la mise bas (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le fébuxostat ne

doit pas être utilisé au cours de la grossesse.

Allaitement

L’excrétion du fébuxostat dans le lait maternel n’est pas connue. Des études menées chez l’animal ont

montré une excrétion du principe actif dans le lait et une altération du développement des petits

allaités. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Le fébuxostat ne doit pas être utilisé

chez la femme qui allaite.

Fertilité

Les études de reproduction chez l’animal à des doses allant jusqu’à 48 mg/kg/jour n’ont pas montré

d’effets néfastes dose dépendant sur la fécondité (voir rubrique 5.3). L’effet d’ADENURIC sur la

fécondité chez l’homme n’est pas connu.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Somnolence, sensations vertigineuses, paresthésies et vision floue ont été rapportés au cours du

traitement par fébuxostat. Les patients doivent être prudents avant de conduire des véhicules, d’utiliser

des machines ou de participer à des activités dangereuses tant qu’ils ne sont pas assurés

qu’ADENURIC ne nuit pas à leurs performances.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques (4 072 patients

traités par au moins une dose de 10 mg à 300 mg), des études de sécurité post-AMM (étude FAST :

3001 patients traités avec une dose de 80 mg à 120 mg) et après commercialisation sont des crises de

gouttes, des anomalies de la fonction hépatique, des diarrhées, des nausées, des maux de tête, des

sensations vertigineuses, des dyspnées, des éruptions, des prurits, des arthralgies, des myalgies, des

douleurs aux extrémités, des œdèmes et de la fatigue. Ces effets indésirables étaient généralement de

sévérité légère ou modérée. De rares réactions graves d’hypersensibilité au fébuxostat, dont certaines

étaient associées à des symptômes généraux, ainsi que des évènements rares de mort subite cardiaque,

ont été observées après commercialisation.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) et rares

(≥ 1/10 000 à < 1/1 000), survenant chez les patients traités par fébuxostat sont mentionnés ci-dessous.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité

décroissante.

Tableau 1 : effets indésirables lors des études de phase III, des études d’extension à long terme, des

études de sécurité post-AMM et après commercialisation

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Rare

Pancytopénie, thrombocytopénie, agranulocytose*, anémie

Affections du système

immunitaire

Rare

Réaction anaphylactique*, hypersensibilité médicamenteuse*

Troubles endocriniens

Peu fréquent

TSH sanguine augmentée, hypothyroïdie

Affections oculaires

Peu fréquent

Vision trouble

Rare

Occlusion de l’artère rétinienne

Troubles du métabolisme et de la

nutrition

Fréquent***

Crises de goutte

Peu fréquent

Diabète sucré, hyperlipidémie, diminution de l’appétit, prise de

poids

Rare

Perte de poids, augmentation de l’appétit, anorexie

Affections psychiatriques

Peu fréquent

Diminution de la libido, insomnie

Rare

Nervosité, humeur dépressive

, troubles du sommeil

Affections du système nerveux

Fréquent

Maux de tête, sensations vertigineuses

Peu fréquent

Paresthésies, hémiparésie, somnolence, léthargie

, altération du

goût, hypoesthésie, hyposmie

Rare

Agueusie

, sensation de brûlure

Affections auditives et du

labyrinthe

Peu fréquent

Acouphènes

Rare

Vertige

Affections cardiaques

Peu fréquent

Fibrillation auriculaire, palpitations, anomalies de l’ECG,

arythmies

Rare

Mort subite cardiaque*

Affections vasculaires

Peu fréquent

Hypertension, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur

Rare

Collapsus circulatoire

Affections respiratoires

Fréquent

Dyspnée

Peu fréquent

Bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, infection

des voies respiratoires inférieures

, toux, rhinorrhées

Rare

Pneumonie

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Diarrhées**, nausées

Peu fréquent

Douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes

, distension

abdominale, reflux gastro-œsophagien, vomissements, sécheresse

buccale, dyspepsie, constipation, selles fréquentes, flatulences,

gêne gastro-intestinale, ulcération buccale, gonflement des lèvres

pancréatite

Rare

Perforation gastro-intestinale

, stomatite

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Anomalies du bilan hépatique**

Peu fréquent

Cholélithiase

Rare

Hépatite, jaunisse*, lésion du foie*, cholécystite

Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

Fréquent

Éruptions (incluant éruptions de type varié rapportées avec une

fréquence plus faible, voir ci-dessous), prurit

Peu fréquent

Dermatite, urticaire, décoloration de la peau, lésions cutanées,

pétéchie, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse, éruption

papuleuse, hyperhydrose, alopécie, eczéma

, érythème, sueurs

nocturnes

, psoriasis

, rash prurigineux

Rare

Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell)*, syndrome

de Stevens-Johnson*, angioedème*, syndrome d’hypersensibilité

médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques

(syndrome DRESS)*, éruption généralisée (grave)*, éruption

exfoliative, éruption folliculaire, éruption vésiculaire, éruption

pustuleuse, éruption érythémateuse, éruption morbilliforme

Affections musculo-squelettiques

et systémiques

Fréquent

Arthralgie, myalgie, extrémités douloureuses

Peu fréquent

Arthrite, douleurs musculo-squelettiques, faiblesse musculaire,

spasmes musculaires, contracture musculaire, bursite, tuméfaction

articulaire

, dorsalgie

, raideur musculo-squelettique

, raideur

articulaire

Rare

Rhabdomyolyse*, syndrome de la coiffe des rotateurs

pseudopolyarthrite rhizomélique

Affections du rein et des voies

urinaires

Peu fréquent

Insuffisance rénale, lithiase rénale, hématurie, pollakiurie,

protéinurie, miction impérieuse, infection des voies urinaires

Rare

Néphrite tubulo-interstitielle*

Affections du système de

reproduction et des seins

Peu fréquent

Dysfonction érectile

Troubles généraux et anomalies

au site d’administration

Fréquent

Œdème, fatigue

Peu fréquent

Douleurs thoraciques, gêne dans la poitrine, douleur

, malaise

Rare

Soif, sensation de chaud

Modifications des paramètres

biologiques

Peu fréquent

Augmentation de l’amylasémie, diminution de la numération

plaquettaire, diminution du nombre de globules blancs, diminution

du nombre de lymphocytes, augmentation de la créatininémie,

diminution de l’hémoglobinémie, augmentation de l’urémie,

augmentation de la triglycéridémie, augmentation de la

cholestérolémie, diminution de l’hématocrite, augmentation de la

lactate déshydrogénase dans le sang, augmentation de la kaliémie,

élévation de l’INR

Rare

Augmentation de la glycémie, allongement du temps de céphaline

activée, diminution des globules rouges, augmentation des

phosphatases alcalines dans le sang, augmentation des créatines

phosphokinases dans le sang*

Lésions, intoxications, et

complications d’interventions

Peu fréquent

Contusion

* effets indésirables liés au traitement issus des données après commercialisation

** Les résultats combinés des études de phase 3 ont montré des diarrhées non infectieuses et des

anomalies de la fonction hépatique plus fréquentes chez les patients traités de façon concomitante

par la colchicine.

*** Voir rubrique 5.1 pour l’incidence des crises de goutte dans les études de phase III

randomisées et contrôlées.

# Effets indésirables provenant des études de sécurité post-AMM

Description des événements indésirables spécifiques

De rares réactions graves d’hypersensibilité au fébuxostat, incluant le syndrome de Stevens-Johnson,

une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), et de réaction/choc anaphylactique ont été

observées après commercialisation. Le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique

toxique sont caractérisés par une éruption cutanée progressive, accompagnée de bulles ou de lésions

des muqueuses et une irritation oculaire. Les réactions d’hypersensibilité au fébuxostat peuvent être

associées aux symptômes suivants : réactions cutanées caractérisées par une éruption maculo-

papuleuse infiltrée, une éruption généralisée ou exfoliative, mais aussi des lésions cutanées, un œdème

de la face, de la fièvre, des anomalies du bilan sanguin telles qu’une thrombocytopénie et une

éosinophilie, et atteinte d’un organe unique ou multiviscérale (du foie et des reins incluant une

néphrite tubulo-interstitielle) (voir rubrique 4.4).

Les crises de goutte ont fréquemment été observées peu après le début du traitement et au cours des

premiers mois. Par la suite, la fréquence des crises de goutte diminue dans le temps. Une prophylaxie

des crises de goutte est recommandée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale

de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de

Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9 Surdosage

Le traitement d’un surdosage doit être symptomatique et comporter des mesures de soutien.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Uricosurique, inhibiteurs de la synthèse d’acide urique, code ATC :

M04AA03

Mécanisme d’action

L’acide urique est le produit final du métabolisme des purines chez l’homme et résulte de la cascade

hypoxanthine → xanthine → acide urique. Ces deux étapes sont catalysées par la xanthine oxydase

(XO). Le fébuxostat est un dérivé 2-arylthiazole qui exerce son effet thérapeutique de diminution de

l’uricémie en inhibant sélectivement la XO. Le fébuxostat est un inhibiteur non purinique puissant et

sélectif de la XO (NP-SIXO). In vitro, sa constante d’inhibition K

est inférieure à une nanomole. Le

fébuxostat inhibe de façon puissante les formes oxydée et réduite de la XO. Aux concentrations

thérapeutiques, le fébuxostat n’inhibe pas les autres enzymes intervenant dans le métabolisme des

purines ou des pyrimidines (guanine désaminase, hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase,

orotate phosphoribosyltransférase, orotidine monophosphate décarboxylase ou purine nucléoside

phosphorylase).

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité d’ADENURIC a été démontrée au cours de trois études pivots de phase III (les deux

études pivots APEX et FACT et l’étude additionnelle CONFIRMS décrites ci-dessous) menées chez

4101 patients présentant une hyperuricémie et une goutte. Dans chacune des études pivots de phase

III, ADENURIC a démontré sa supériorité vis à vis de l’allopurinol pour diminuer et maintenir

l’uricémie. Le critère principal d’efficacité au cours des études APEX et FACT était la proportion des

patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dL (357 µmol/L) au cours des 3 dernières mesures

mensuelles. Au cours de l’étude additionnelle de phase III CONFIRMS, dont les résultats ont été

obtenus après l’octroi de l’autorisation de mise sur le marché, le critère principal d’efficacité était la

proportion de patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dL à la dernière visite. Aucun patient ayant

reçu une greffe d’organe n’a été inclus dans ces études (voir rubrique 4.2).

Étude APEX : L’étude APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) est

une étude de phase 3 multicentrique randomisée, menée en double insu, d’une durée de 28 semaines

contrôlée contre placebo et allopurinol. Mille soixante-douze (1072) patients ont été randomisés dans

les groupes suivants : placebo (n=134), ADENURIC 80 mg une fois par jour (n=267), ADENURIC

120 mg une fois par jour (n=269), ADENURIC 240 mg une fois par jour (n=134) ou allopurinol

(300 mg une fois par jour [n=258] chez les patients dont la créatinémie initiale était ≤ 1,5 mg/dL ou

100 mg une fois par jour [n=10] chez ceux dont la créatinémie initiale était > 1,5 mg/dL et

≤ 2,0 mg/dL). La dose de 240 mg de fébuxostat (deux fois la plus forte dose recommandée) a été

étudiée pour évaluer la tolérance.

L'étude APEX a démontré la supériorité statistiquement significative d’ADENURIC 80 mg une fois

par jour et d’ADENURIC 120 mg une fois par jour par rapport à l’allopurinol administré aux doses

conventionnelles de 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) sur la diminution de l’uricémie en dessous du

seuil de 6 mg/dL (357 µmol/L) (voir tableau 2 et figure 1).

Étude FACT : L'étude FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) est une étude de phase 3

multicentrique randomisée, menée en double insu, d’une durée de 52 semaines, contrôlée contre

allopurinol. Sept cent soixante (760) patients ont été randomisés dans les groupes suivants :

ADENURIC 80 mg une fois par jour (n=256), ADENURIC 120 mg une fois par jour (n=251) et

allopurinol 300 mg une fois par jour (n=253).

L'étude FACT a montré la supériorité statistiquement significative d’ADENURIC 80 mg une fois par

jour et d’ADENURIC 120 mg une fois par jour par rapport à l’allopurinol administré à la dose

conventionnelle de 300 mg sur la réduction et le maintien de l’uricémie au-dessous du seuil de

6 mg/dL (357 µmol/L).

Le tableau 2 résume les résultats sur le critère principal d’efficacité.

Tableau 2

Proportion des patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dL (357 µmol/L)

Au cours des trois dernières visites mensuelles

Étude

ADENURIC

80 mg 1x/jour

ADENURIC

120 mg

1x/jour

Allopurinol

300/

100 mg 1x/jour

APEX

(28 semaines)

48%

(n=262)

65%

*, #

(n=269)

22%

(n=268)

FACT

(52 semaines)

53%

(n=255)

62%

(n=250)

21%

(n=251)

Résultats

regroupés

51%

(n=517)

63%

*, #

(n=519)

22%

(n=519)

Les résultats observés chez les sujets recevant 100 mg une fois par jour

(n= 10, créatininémie > 1,5 et ≤ 2,0 mg/dL) ou 300 mg une fois par jour

(n=509) ont été regroupés pour les analyses.

* p < 0,001 vs allopurinol,

p < 0,001 vs 80 mg

La diminution de l'uricémie sous l’effet d’ADENURIC a été rapide et persistante. Une réduction de

l’uricémie sous le seuil de 6,0 mg/dL (357 µmol/L) a été notée dès la visite en semaine 2 et s’est

maintenue pendant toute la durée du traitement. La figure 1 présente l’évolution de l’uricémie moyenne

au cours du temps dans chaque groupe de traitement au cours des deux études pivots de phase 3.

Figure 1 Uricémie moyenne des études pivots de phase 3 (résultats combinés)

Note : 509 patients ont reçu l’allopurinol à raison de 300 mg 1x/jour ; 10 patients dont la créatininémie

était > 1,5 et ≤ 2.0 mg/dL ont reçu 100 mg 1x/jour (10 patients sur 268 dans l’étude APEX).

La dose de 240 mg a été utilisée pour évaluer la tolérance du fébuxostat à une dose deux fois

supérieure à la dose maximale recommandée).

Etude CONFIRMS : l’étude CONFIRMS est une étude de phase 3, randomisée, contrôlée, d’une durée

de 26 semaines dont l’objectif était d’évaluer la tolérance et l’efficacité du fébuxostat 40 et 80 mg

comparativement à l’allopurinol 300 ou 200 mg chez des patients atteints de goutte et présentant une

hyperuricémie. 2 269 patients ont été randomisés : groupe ADENURIC 40 mg une fois par jour (n =

757), groupe ADENURIC 80 mg une fois par jour (n = 756), groupe allopurinol 300/200 mg une fois

par jour (n = 756). Au moins 65% des patients avaient une insuffisance rénale légère (clairance de la

BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Uricémie moyenne ± ESM (mg/dl)

Semaine

ADENURIC 80 mg

Allopurinol

Placebo

ADENURIC 120 mg

ADENURIC 240 mg

BL=entrée ESM = erreur standard de la moyenne

créatinine comprise entre 30 et 89 ml/min). Une prophylaxie des crises de goutte était obligatoire

pendant les 26 semaines de traitement.

La proportion de patients avec une uricémie < 6 mg/dL (357 µmol/L) à la dernière visite était de 45%

dans le groupe fébuxostat 40 mg, 67% dans le groupe fébuxostat 80 mg et 42% dans le groupe

allopurinol 300/200 mg.

Critère principal dans le sous-groupe des patients insuffisants rénaux

L’étude APEX a évalué l’efficacité chez 40 patients insuffisants rénaux (définie par une créatininémie

initiale > 1,5 mg/dL et ≤ 2,0 mg/dL). Chez les insuffisants rénaux randomisés dans le groupe

allopurinol, la dose a été limitée à 100 mg une fois par jour. Le critère principal d’efficacité a été

atteint sous ADENURIC chez 44% (80 mg une fois par jour), 45% (120 mg une fois par jour) et 60%

(240 mg une fois par jour) des patients contre 0% des patients inclus dans le groupe allopurinol

100 mg une fois par jour et dans le groupe placebo.

La diminution de l’uricémie en pourcentage n’a pas différé de façon cliniquement significative en

fonction de l’état de la fonction rénale (58% dans le groupe fonction rénale normale et 55% dans le

groupe dysfonction rénale sévère).

Une analyse, définie de façon prospective dans l’étude CONFIRMS, effectuée chez les patients

atteints de goutte présentant une insuffisance rénale légère à modérée (65% des patients étudiés) a

montré que le fébuxostat était significativement plus efficace que l’allopurinol 300/200 mg pour

abaisser l’uricémie en deçà de 6 mg/dL.

Critère principal dans le sous-groupe des patients présentant une uricémie ≥ 10 mg/dL

L’uricémie initiale était ≥ 10 mg/dL chez environ 40% des patients inclus dans les études APEX et

FACT (considérées simultanément). Dans ce sous-groupe, le critère principal d’efficacité (uricémie <

6,0 mg/dL aux 3 dernières visites) a été atteint sous ADENURIC chez 41% (80 mg une fois par jour),

48% (120 mg une fois par jour) et 66% (240 mg une fois par jour) des patients contre 9% des patients

inclus dans le groupes allopurinol 300 mg/100 mg une fois par jour et 0% dans le groupe placebo.

Au cours de l’étude CONFIRMS, la proportion de patients ayant atteint le critère principal d’efficacité

(uricémie < 6 mg/dL à la dernière visite) parmi ceux ayant une uricémie initiale ≥ 10 mg/dL était de

27% (66/249) chez les patients traités par fébuxostat 40 mg une fois par jour, 49% (125/254) chez les

patients traités par fébuxostat 80 mg une fois par jour et 31% (72/230) chez les patients traités par

allopurinol 300/200 mg.

Critères cliniques : proportion de patients ayant nécessité un traitement de la crise de goutte

Etude APEX : au cours de la période de prophylaxie de 8 semaines, une proportion plus importante de

sujets du groupe fébuxostat 120 mg (36%) a nécessité un traitement de la crise de goutte

comparativement aux groupes fébuxostat 80 mg (22%), allopurinol 300 mg (23%) et placebo (20%).

Les crises ont augmenté après la période de prophylaxie puis ont diminué graduellement au cours du

temps. Entre 46% et 55% des sujets ont reçu un traitement de la crise de goutte de la semaine 8 à la

semaine 28. Les crises de goutte survenues durant les 4 dernières semaines de l’étude (semaine 24 –

semaine 28) ont été observées chez 15% des sujets du groupe fébuxostat 80/120 mg, 14% des sujets du

groupe allopurinol 300 mg et 20% des sujets du groupe placebo.

Etude FACT : au cours de la période de prophylaxie de 8 semaines, une proportion plus importante de

sujets du groupe fébuxostat 120 mg (36%) a nécessité un traitement de la crise de goutte

comparativement aux groupes fébuxostat 80 mg (22%) et allopurinol 300 mg (21%). Après la période

de prophylaxie de 8 semaines, l’incidence des crises a augmenté puis a graduellement diminué au

cours du temps (64% et 70% des sujets ont reçu un traitement de la crise de goutte de la semaine 8 à la

semaine 52). Les crises de goutte survenues durant les 4 dernières semaines de l’étude (semaine 49 –

semaine 52) ont été observées chez 6 à 8% des sujets du groupe fébuxostat 80/120 mg et 11% des

sujets du groupe allopurinol 300 mg.

La proportion des sujets ayant nécessité un traitement de la crise de goutte (études APEX et FACT) a

été numériquement plus faible dans les groupes où l’uricémie moyenne après l’entrée dans l’étude

avait été < 6,0 mg/dL, < 5,0 mg/dL ou < 4,0 mg/dL que dans le groupe où elle avait été ≥ 6,0 mg/dL

au cours des 32 dernières semaines de traitement (intervalles semaine 20 – semaine 24 à semaines 49 –

52).

Au cours de l’étude CONFIRMS, les proportions de patients ayant nécessité un traitement de la crise

de goutte (du 1

jour au 6

ème

mois) étaient de 31% et 25% respectivement dans le groupe fébuxostat 80

mg et le groupe allopurinol. Aucune différence n’a été observée entre la proportion de patients ayant

nécessité un traitement de la crise de goutte entre le groupe fébuxostat 80 mg et le groupe fébuxostat

40 mg.

Etudes d’extension en ouvert à long terme

Etude EXCEL (C02-021) : l’étude EXCEL était une étude d’extension de phase 3, d’une durée de 3

ans, effectuée en ouvert, multicentrique, randomisée, contrôlée contre allopurinol, évaluant la

tolérance chez les patients qui avaient terminé les études pivots de phase 3 (APEX ou FACT). Au total

1 086 patients ont été inclus : groupe ADENURIC 80 mg une fois par jour (n = 649), groupe

ADENURIC 120 mg une fois par jour (n = 292) et groupe allopurinol 300/100 mg une fois par jour (n

= 145). Environ 69% des patients n’ont pas nécessité de modification de leur traitement pour parvenir

à un traitement final stable. Les patients ayant 3 mesures d’uricémie consécutives > 6 mg/dL ont été

sortis de l’étude. Les niveaux d’uricémie se sont maintenus au cours du temps (91% et 93%

respectivement des patients traités par fébuxostat 80 mg et 120 mg avaient une uricémie < 6 mg/dL à

36 mois).

Les données recueillies pendant 3 ans ont montré une diminution de l’incidence des crises de goutte,

un traitement pour une crise de goutte s’étant avéré nécessaire chez moins de 4% des patients (plus de

96% des patients n’ont pas été traités pour une crise de goutte) entre les 16

ème

et 24

ème

mois et entre les

ème

et 36

ème

mois.

Respectivement 46 et 38% des patients ayant un traitement final stable par fébuxostat 80 ou 120 mg

une fois par jour ont eu une résolution complète du premier tophus palpable entre la visite initiale et la

dernière visite.

L’étude TMX-01-005 (FOCUS) était une étude d’extension de phase 2 d’une durée de 5 ans, en

ouvert, multicentrique, évaluant la tolérance chez les patients qui avaient terminé les 4 semaines de

traitement par fébuxostat en double aveugle de l’étude de détermination de doses TMX-00-004. 116

patients ont été inclus et ont été traités par fébuxostat 80 mg une fois par jour. 62% des patients n’ont

pas nécessité d’ajustement de la posologie pour maintenir une uricémie < 6 mg/dL et 38% des patients

ont nécessité une adaptation de la posologie avant d’atteindre un traitement final stable.

La proportion de patients avec une uricémie < 6 mg/dL (357 µmol/L) à la dernière visite était

supérieure à 80% (de 81 à 100%) pour chacune des doses de fébuxostat.

Au cours des études cliniques de phase 3, de légères anomalies du bilan hépatique ont été enregistrées

chez des patients (5,0%) traités par le fébuxostat. Ce pourcentage a été similaire à celui rapporté avec

l’allopurinol (4,2%) (voir rubrique 4.4). Au cours des études d’extension ouvertes à long terme, une

augmentation du taux de TSH (>5,5 µUI/mL) a été constatée chez des patients traités au long cours

par le fébuxostat (5,5%) et par l’allopurinol (5,8%) (voir rubrique 4.4).

Étude après commercialisation à long terme

L’étude CARES est une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, de non

infériorité qui a comparé l’impact cardiovasculaire du fébuxostat versus allopurinol chez des patients

atteints de goutte et ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire sévère incluant infarctus du

myocarde, hospitalisation pour angor instable, procédure de revascularisation coronaire ou cérébrale,

AVC, hospitalisation pour accident ischémique transitoire, maladie vasculaire périphérique, ou diabète

avec complications microvasculaires ou macrovasculaires. Pour atteindre une uricémie inférieure à 6

mg/dL, la dose de fébuxostat a été ajustée de 40 mg à 80 mg (sans prendre en compte la fonction

rénale) et la dose d’allopurinol a été ajustée par paliers de 100 mg de 300 à 600 mg chez les patients

ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère et de 200 mg à 400 mg chez les

patients avec une insuffisance rénale modérée.

Le critère de jugement principal de l’étude CARES a été la première survenue du critère composite

"Événements cardiovasculaires majeurs" (MACE) regroupant infarctus non mortels, AVC non

mortels, décès cardiovasculaires, angor instable avec revascularisation coronarienne en urgence.

Les critères de jugement (principal et secondaires) ont été analysés en intention de traiter (ITT) en

incluant tous les sujets ayant été randomisés et ayant reçu au moins une dose du médicament en

double aveugle.

Globalement, 56,6% des patients ont interrompu leur traitement prématurément et 45% des patients ne

se sont pas présentés à l’ensemble des visites de l’essai clinique.

Au total, 6190 patients ont été suivis avec une durée médiane de 32 mois, et la durée médiane

d’exposition a été de 728 jours pour les patients dans le groupe fébuxostat (n = 3098) et de 719 jours

dans le groupe allopurinol (n = 3092).

Le critère de jugement principal MACE est survenu à un taux semblable dans les groupes fébuxostat et

allopurinol (respectivement 10,8% vs 10,4%; HR 1,03 ; intervalle de confiance bilatéral à 95% [IC]

0,89-1,21).

Dans l’analyse des composantes individuelles du critère MACE, le taux de décès cardiovasculaire a

été supérieur avec le fébuxostat qu’avec l’allopurinol (4,3% vs 3,2%; HR 1,34 ; IC 95% 1,03-1,73).

Les taux des autres évènements MACE ont été similaires dans les groupes fébuxostat et allopurinol,

c’est-à-dire pour les infarctus du myocarde non mortels (3,6% vs 3,8% ; HR 0,93 ; IC 95% 0,72-1,21),

AVC non mortels (2,3% vs 2,3%; HR 1,01 ; IC 95% 0,73-1,41) et la revascularisation en urgence suite

à un angor instable (1,6% vs 1,8%; HR 0,86 ; IC 95% 0,59-1,26). Le taux de décès toutes causes

confondues a été aussi supérieur avec le fébuxostat versus allopurinol (7,8% vs 6,4%; HR 1,22 ; IC

95% 1,01-1,47), du fait principalement du taux supérieur de décès cardiovasculaires dans le groupe

fébuxostat (voir rubrique 4.4).

Les taux d’hospitalisations attribuées à une insuffisance cardiaque, d’admissions hospitalières pour

arythmie non associées à une ischémie, d’évènements thromboemboliques veineux et

d’hospitalisations pour accident ischémique transitoire ont été comparables avec le fébuxostat et

l’allopurinol.

L’étude FAST est une étude prospective, randomisée, en ouvert, en aveugle, qui a comparé le profil de

tolérance cardiovasculaire (CV) du fébuxostat versus allopurinol chez des patients atteints

d’hyperuricémie chronique (dans les cas où un dépôt d’urate s’est déjà produit) et avec des facteurs de

risque CV (c’est-à-dire des patients âgés de 60 ans ou plus et présentant au moins un autre facteur de

risque CV). Les patients éligibles ont reçu un traitement par allopurinol avant leur randomisation et

des ajustements de dose ont été effectués si besoin, selon le jugement clinique, les recommandations

EULAR et la posologie approuvée par l’AMM. A la fin de la phase d'introduction de l'allopurinol, les

patients avec un taux sérique d'acide urique < 0,36 mmol/L (< 6 mg/dL) ou recevant la dose maximale

tolérée ou la dose maximale autorisée d'allopurinol ont été randomisés dans un rapport 1:1 afin de

recevoir un traitement par fébuxostat, ou par allopurinol. Le critère de jugement principal de l’étude

FAST était le délai d’apparition de la première survenue d’évènements inclus dans le critère composite

« Antiplatelet Trialists Collaborative » (APTC) qui incluait : i) hospitalisation pour infarctus du

myocarde non-fatal/marqueur biologique positif du syndrome coronaire aigu (SCA) ; ii) AVC non-

fatal ; iii) mortalité due à un évènement CV. L’analyse primaire s’est basée sur une approche « en

traitement reçu » (on-treatment (OT)).

Au total, 6128 patients ont été randomisés, 3063 avec le fébuxostat et 3065 avec l’allopurinol.

Dans l’analyse primaire OT, le fébuxostat était non inférieur à l’allopurinol sur l’incidence du critère

de jugement principal, qui est survenu chez 172 patients (1,72/100 patients-années) sous fébuxostat

comparé au 241 patients (2,05/100 patients-années) sous allopurinol, avec un HR ajusté de 0,85 (IC

95% : 0,70-1,03), p<0,001. L’analyse OT du critère de jugement principal dans le sous-groupe des

patients avec des antécédents d’IDM, d’AVC ou de SCA n’a pas montré de différence significative

entre les groupes de traitement : il y a eu 65 (9,5%) patients avec des évènements dans le groupe

fébuxostat et 83 (11,8%) patients avec des évènements dans le groupe allopurinol ; HR ajusté 1,02 (IC

95% : 0,74-1,42) ; p=0,202.

Le traitement par le fébuxostat n’a pas été associé à une augmentation de la mortalité CV ou de la

mortalité toute cause, globalement ou dans les sous-groupes de patients avec un antécédent d’IDM,

d’AVC ou de SCA. Au final, il y a eu moins de décès dans le groupe fébuxostat (62 décès d’origine

CV et 108 décès toute cause), que dans le groupe allopurinol (82 décès d’origine CV et 174 décès

toute cause).

Il y a eu une plus grande réduction du taux d’acide urique sous traitement avec fébuxostat comparé au

traitement avec allopurinol.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Chez des sujets en bonne santé, la concentration plasmatique maximale (C

max

) et l’aire sous la courbe

des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) du fébuxostat ont augmenté de façon

dose-dépendante à la suite de l’administration de doses uniques et répétées de 10 à 120 mg. L’ASC a

augmenté de façon plus que proportionnelle pour des doses de fébuxostat allant de 120 à 300 mg.

Aucune accumulation notable n’a été observée lors de l’administration de 10 à 240 mg toutes les 24

heures. La demi-vie terminale d’élimination apparente moyenne du fébuxostat (t

1/2

) est d’environ 5 à 8

heures.

Des analyses pharmacocinétiques/pharmacodynamiques de population ont été menées chez 211

patients présentant une hyperuricémie et une goutte, qui ont été traités par ADENURIC 40 à 240 mg

une fois par jour. En règle générale, les paramètres pharmacocinétiques du fébuxostat estimés par ces

analyses ont été similaires à ceux déterminés chez les sujets sains, indiquant que ces derniers sont

représentatifs pour l’évaluation pharmacocinétique/ pharmacodynamique chez les patients atteints de

goutte.

Absorption

L’absorption du fébuxostat est rapide (t

max

= 1,0 – 1 ,5 h) et élevée (au moins 84%). Après des doses

orales uniques ou répétées de 80 et 120 mg une fois par jour, la C

max

est respectivement d’environ

2,8-3,2 µg/mL et 5,0-5,3 µg/mL. La biodisponibilité absolue de la formulation comprimé du

fébuxostat n’a pas été étudiée.

A la suite de doses orales répétées de 80 mg une fois par jour ou d’une dose unique de 120 mg avec un

repas riche en lipide, la C

max

a diminué de respectivement 49% et 38% et l’ASC de 18% et 16%.

Aucune modification cliniquement significative du pourcentage de diminution de l’uricémie n’a été

cependant observée quand ce paramètre a été mesuré (doses répétées de 80 mg). ADENURIC peut

donc être pris conjointement ou non avec une prise alimentaire.

Distribution

Le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre (V

/F) du fébuxostat est de 29 à 75 l après des

doses orales de 10 à 300 mg. La liaison du fébuxostat aux protéines plasmatiques est d’environ 99,2%

(principalement à l’albumine) et est constante avec les concentrations obtenues avec les doses de 80 et

120 mg. La liaison des métabolites actifs aux protéines plasmatiques est d’environ 82% à 91%.

Biotransformation

Le fébuxostat est fortement métabolisé par conjugaison via le système enzymatique diphosphate

glucuronosyltransférase (UDPGT) et par oxydation via le cytochrome P450 (CYP). Quatre métabolites

hydroxylés pharmacologiquement actifs ont été identifiés, dont trois ont été décelés dans le plasma

chez l'homme. Des études in vitro sur microsomes hépatiques humains ont montré que ces métabolites

oxydatifs étaient principalement formés par CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ou CYP2C9 et que le

glycuronide du fébuxostat était principalement formé par UGT 1A1, 1A8 et 1A9.

Élimination

Le fébuxostat est éliminé par voies hépatique et rénale. Après administration par voie orale d’une dose

de 80 mg de fébuxostat marqué au

C, environ 49% de la dose a été retrouvée dans l’urine sous forme

de fébuxostat inchangé (3%), d’acyl glycuronide de la substance active (30%), de ses métabolites

oxydatifs connus et de leurs dérivés conjugués (13%) et d’autres métabolites inconnus (3%). En

dehors de l’excrétion urinaire, près de 45% de la dose a été retrouvée dans les fèces sous forme de

fébuxostat inchangé (12%), d’acyl glycuronide de la substance active (1%), de ses métabolites

oxydatifs connus et de leurs dérivés conjugués (25%) et d’autres métabolites inconnus (7%).

Insuffisance rénale

Après administration de doses répétées de 80 mg d’ADENURIC, la C

max

du fébuxostat n’est pas

différente entre les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport à

des sujets à fonction rénale normale. L’ASC moyenne totale du fébuxostat a été environ 1,8 fois plus

élevée chez les patients présentant une dysfonction rénale sévère que chez les sujets à fonction rénale

normale (13,2 g.h/mL contre 7,5 gh/mL). La C

max

et l’ASC des métabolites actifs ont été

respectivement deux et quatre fois plus élevées. Aucune adaptation de la posologie n’est cependant

nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

Insuffisance hépatique

Après administration de doses répétées de 80 mg d’ADENURIC, la C

max

et l’ASC du fébuxostat et de

ses métabolites ne sont significativement différents entre les patients présentant une insuffisance

hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) par rapport à des

sujets à fonction hépatique normale. Aucune étude n’a été menée chez des patients présentant une

insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Age

Après administration répétée d’ADENURIC par voie orale, aucune différence significative de l’ASC

du fébuxostat n’a été observée entre des sujets âgés et des sujets sains plus jeunes.

Sexe

Après administration répétée d’ADENURIC par voie orale, la C

max

et l’ASC du fébuxostat ont été plus

élevées de respectivement 24% et 12% chez les femmes que chez les hommes. La C

max

et l’ASC

corrigées en fonction du poids ont été cependant similaires entre les sujets des deux sexes. Aucune

adaptation de la dose en fonction du sexe n’est nécessaire.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les effets observés lors des études précliniques sont généralement survenus à des expositions

supérieures à l’exposition maximale chez l’homme.

La modélisation pharmacocinétique et les données de simulation chez le rat suggèrent que, en cas de

co-administration avec le fébuxostat, la dose clinique de mercaptopurine / azathioprine doit être

réduite à 20% ou moins de la dose préalablement prescrite afin d'éviter d'éventuels effets

hématologiques (voir les rubriques 4.4 et 4.5 ).

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Chez le rat mâle, une augmentation statistiquement significative des tumeurs de la vessie (papillomes

et carcinomes à cellules transitionnelles) n’a été observée qu’en association à des calculs de xanthine

dans le groupe recevant une dose élevée (environ 11 fois l’exposition humaine). Aucune augmentation

significative d’un autre type de tumeur n'a été observée chez la souris et le rat mâle ou femelle. Ces

observations sont considérées comme une conséquence d’une composition de l’urine et d’un

métabolisme des purines spécifiques à l’espèce et comme dépourvues de signification en clinique.

Une batterie standard de tests de génotoxicité n’a révélé aucun effet génotoxique biologiquement

pertinent du fébuxostat.

Le fébuxostat à des doses orales allant jusqu’à 48 mg/jour n’a montré aucun effet sur la fertilité et la

capacité de reproduction chez le rat mâle ou femelle.

Aucun signe d’altération de la fertilité, d’effet tératogène ou d’effet délétère sur le foetus lié au

fébuxostat n’a été observé. Une toxicité maternelle a été observée aux doses élevées, accompagnée

d'une réduction de l’indice de sevrage et du développement des petits chez le rat à une exposition

d’environ 4,3 fois celle observée chez l’homme. Des études de tératogenèse menées chez la rate

gestante à une exposition équivalente à environ 4,3 fois l'exposition humaine et chez la lapine gestante

à une exposition d’environ 13 fois celle-ci n’ont révélé aucun effet tératogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline

Stéarate de magnésium

Hydroxypropylcellulose

Croscarmellose sodique

Silice colloïdale hydratée

Pelliculage du comprimé

Opadry II, jaune 85F42129 contenant :

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350

Talc

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette transparente (Aclar/PVC/Aluminium ou PVC/PE/PVDC/Aluminium) de 14 comprimés.

ADENURIC 80 mg est présenté en boîtes de 14, 28, 42, 56, 84 et 98 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg

Luxembourg

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/08/447/001

EU/1/08/447/002

EU/1/08/447/005

EU/1/08/447/006

EU/1/08/447/007

EU/1/08/447/008

EU/1/08/447/013

EU/1/08/447/014

EU/1/08/447/015

EU/1/08/447/016

EU/1/08/447/017

EU/1/08/447/018

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 21 avril 2008

Date du dernier renouvellement: 20 décembre 2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne du médicament http://www.ema.europa.eu

1. DENOMINATION DU MÉDICAMENT

ADENURIC 120 mg comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 120 mg de fébuxostat.

Excipients à effet notoire : Chaque comprimé contient 114,75 mg de lactose (sous forme

monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé)

Comprimé pelliculé jaune pâle à jaune en forme de gélule avec la gravure « 120 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

ADENURIC est indiqué dans le traitement de l’hyperuricémie chronique dans les cas où un dépôt

d’urate s’est déjà produit (incluant des antécédents ou la présence de tophus et/ou d’arthrite

goutteuse).

ADENURIC est indiqué dans la prévention et le traitement de l’hyperuricémie, chez les patients

adultes traités par chimiothérapie pour des hémopathies malignes et à risque intermédiaire ou à haut

risque de Syndrome de Lyse Tumorale (TLS).

ADENURIC est indiqué chez l’adulte.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Goutte : La dose recommandée d’ADENURIC est de 80 mg une fois par jour, administrée par voie

orale, pendant ou en dehors des repas. Si l’uricémie est > 6 mg/dL (357 µmol/L) après deux à quatre

semaines de traitement, l‘administration d’ADENURIC 120 mg une fois par jour peut être envisagée.

L’action d’ADENURIC est suffisamment rapide pour permettre un nouveau dosage de l’uricémie

après deux semaines de traitement. L’objectif thérapeutique est la diminution et le maintien de

l’uricémie au-dessous de 6 mg/dL (357μmol/L).

Un traitement préventif des crises de goutte est recommandé pendant au moins six mois (voir rubrique

4.4).

Syndrome de Lyse Tumorale : La dose recommandée d’ADENURIC est de 120 mg une fois par jour,

administrée par voie orale, pendant ou en dehors des repas.

ADENURIC doit être commencé deux jours avant le début du traitement cytotoxique et poursuivi pour

une durée minimum de 7 jours; cependant le traitement peut être prolongé jusqu’à 9 jours selon la

durée de la chimiothérapie en fonction de la clinique.

Sujet âgé

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

L’efficacité et la tolérance n’ont pas été totalement évaluées chez les patients présentant une

insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir rubrique 5.2).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale

légère à modérée.

Insuffisance hépatique

L’efficacité et la tolérance du fébuxostat n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une

insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh).

Goutte : La dose recommandée est de 80 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique

légère. L’expérience clinique est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique

modérée.

Syndrome de Lyse Tumorale : Dans l’étude pivot de phase III (FLORENCE) seuls les sujets

insuffisants hépatiques sévères ont été exclus de l’étude. Aucun ajustement de dose n’a été nécessaire

pour les patients participant à l’étude sur la base de leur fonction hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’ADENURIC chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

ADENURIC doit être pris par voie orale et peut être pris au cours ou en dehors des repas.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listés à la rubrique 6.1 (voir également

rubrique 4.8).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Affections cardio-vasculaires

Traitement de l’hyperuricémie chronique