ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide

de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet

indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Paxlovid 150 mg + 100 mg, comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé rose contient 150 mg de nirmatrelvir.

Chaque comprimé pelliculé blanc contient 100 mg de ritonavir.

Excipients à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé rose de 150 mg de nirmatrelvir contient 176 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Nirmatrelvir

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimés roses, ovales, d’environ 17,6 mm de long et 8,6 mm de large, comportant la mention

« PFE » gravée sur une face et la mention « 3CL » gravée sur l’autre face.

Ritonavir

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimés blancs à blanc cassé, en forme de gélule, d’environ 17,1 mm de long et 9,1 mm de large,

comportant la mention « H » gravée sur une face et la mention « R9 » gravée sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Paxlovid est indiqué dans le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les patients

adultes et pédiatriques âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 20 kg qui ne nécessitent pas de

supplémentation en oxygène et qui présentent un risque accru d’évolution vers une forme sévère de la

COVID-19 (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

La dose recommandée chez les adultes est de 300 mg de nirmatrelvir (deux comprimés de 150 mg)

avec 100 mg de ritonavir (un comprimé de 100 mg), pris ensemble par voie orale toutes les 12 heures

pendant 5 jours.

Patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 20 kg

La dose recommandée chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 20 kg est

indiquée ci-dessous dans le tableau 1.

Tableau 1 : Dose recommandée pour les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus et pesant

au moins 20 kg

Population de patients Dose recommandée

Patients pédiatriques ≥ 6 ans

pesant ≥ 40 kg

300 mg de nirmatrelvir (deux comprimés de 150 mg) avec 100 mg de

ritonavir (un comprimé de 100 mg), pris ensemble par voie orale

toutes les

heures pendant

jours

Patients pédiatriques ≥ 6 ans

pesant ≥ 20 à < 40 kg

150 mg de nirmatrelvir (un comprimé de 150 mg) avec 100 mg de

ritonavir (un comprimé de 100 mg), pris ensemble par voie orale

toutes les

heures pendant

jours

Attention particulière pour les patients âgés de 6 ans et plus pesant entre 20 kg minimum et

moins de 40 kg

Une boîte particulière est prévue pour les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus et pesant entre

20 kg minimum et moins de 40 kg. Cette boîte contient 5 plaquettes séparées en deux parties,

contenant chacune un comprimé de nirmatrelvir et un comprimé de ritonavir, pour une administration

toutes les 12 heures.

Paxlovid doit être administré dès que possible après avoir établi le diagnostic de COVID-19 et dans les

5 jours suivant l’apparition des symptômes. Il est recommandé de suivre le traitement complet de

5 jours, même si le patient doit être hospitalisé en raison d’une évolution vers une forme sévère ou

critique de la COVID-19 après le début du traitement par ce médicament.

Si le patient oublie une dose, il doit la prendre dès que possible dans les 8 heures suivant l’heure à

laquelle elle est habituellement prise puis reprendre le schéma posologique normal. Si le patient oublie

une dose et que cet oubli remonte à plus de 8 heures, il ne doit pas prendre la dose oubliée et doit

prendre la dose suivante à l’heure prévue. Le patient ne doit pas doubler la dose pour compenser une

dose oubliée.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère

[débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 60 à < 90 ml/min]. Chez les patients adultes

présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe ≥ 30 à < 60 mL/min) ou présentant une

insuffisance rénale sévère [DFGe < 30 mL/min, y compris les patients atteints d'insuffisance rénale

terminale (IRT) sous hémodialyse], la dose doit être réduite, comme indiqué dans le tableau 2, afin

d’éviter une surexposition. Le traitement doit être administré environ à la même heure chaque jour

pendant 5 jours. Les jours où les patients atteints d’insuffisance rénale sévère sont hémodialysés, la

dose doit être administrée après l’hémodialyse (voir rubrique 5.2).

Tableau 2 : Dose et schéma thérapeutique recommandés pour les patients adultes atteints

d’insuffisance rénale

Fonction rénale Jours de

traitement

Dose et fréquence d’administration

Insuffisance rénale modérée

(DFGe ≥ 30 à < 60 mL/min)

Jours 1 à 5 150 mg de nirmatrelvir (un comprimé de 150 mg) en

association avec 100 mg de ritonavir (un comprimé

de 100 mg) toutes les 12 heures

Insuffisance rénale sévère

(DFGe < 30 mL/min) y

Jour 1 300 mg de nirmatrelvir (deux comprimés de 150 mg)

en association avec 100 mg de ritonavir (un

comprimé de 100 mg) en une prise unique

compris les patients sous

hémodialyse

Jours 2 à 5 150 mg de nirmatrelvir (un comprimé de 150 mg) en

association avec 100 mg de ritonavir (un comprimé

100

)

en une prise quotidienne

Abréviation : DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé.

Attention particulière pour les patients atteints d'insuffisance rénale MODÉRÉE

Une boîte particulière est prévue pour les patients atteints d’insuffisance rénale modérée. Cette boîte

contient 5 plaquettes séparées en deux parties, contenant chacune un comprimé de nirmatrelvir et un

comprimé de ritonavir

pour une administration

toutes les 12

heures.

Attention particulière pour les patients atteints d'insuffisance rénale SÉVÈRE

Une boîte particulière est prévue pour les patients atteints d’insuffisance rénale sévère. Cette boîte

contient une plaquette, avec une partie séparée contenant deux comprimés de nirmatrelvir et un

comprimé de ritonavir pour une administration en prise unique le Jour 1, et quatre parties séparées

supplémentaires contenant chacune un comprimé de nirmatrelvir et un comprimé de ritonavir pour une

administration en prise unique quotidienne du Jour 2 au Jour 5.

Bien que la sécurité et la pharmacocinétique du nirmatrelvir/ritonavir n’aient pas été étudiées chez les

patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale, une réduction de dose chez les patients pédiatriques

âgés de 6 ans et plus, pesant au moins 40 kg et atteints d’insuffisance rénale, doit suivre celle

recommandée pour les adultes ayant le même degré d’insuffisance rénale (voir tableau 2) (voir

rubrique 5.2).

La dose pour les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale et pesant moins de 40 kg n’a pas

été établie.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique

légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). Paxlovid n’est pas recommandé

chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubriques

4.4 et 5.2).

Population sévèrement immunodéprimée

Les données concernant les personnes sévèrement immunodéprimées sont limitées. Un traitement

d’une durée de 10 jours peut aider à atténuer le risque de rebond virologique chez les patients

sévèrement immunodéprimés (par ex., hémopathies malignes actives, greffe de cellules souches

hématopoïétiques, thérapie par cellules CAR-T ou thérapies par déplétion des lymphocytes B) (voir

rubrique 5.1).

Traitement concomitant contenant du ritonavir ou du cobicistat

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou par le virus de l’hépatite C

(VHC) qui reçoivent un traitement contenant du ritonavir ou du cobicistat doivent poursuivre leur

traitement comme indiqué.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Paxlovid chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans ou pesant

moins de 20 kg n’ont pas été étudiées.

La posologie pour les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 20 kg est basée sur

les résultats d’une étude pédiatrique (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Mode d’administration

Voie orale.

Le nirmatrelvir doit être administré en concomitance avec le ritonavir. Si le nirmatrelvir n’est pas

correctement administré en concomitance avec le ritonavir, les concentrations plasmatiques de cette

substance active seront insuffisantes pour obtenir l’effet thérapeutique souhaité.

Ce médicament peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être

avalés entiers et non mâchés, cassés ou écrasés, car aucune donnée n’est actuellement disponible.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les médicaments listés ci-dessous sont donnés à titre indicatif et ne sont pas considérés comme une

liste exhaustive de tous les médicaments possibles contre-indiqués avec Paxlovid.

Les médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels des concentrations

plasmatiques élevées sont associées à des réactions graves et/ou qui engagent le pronostic vital

 Antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques : alfuzosine

 Antiangineux : ranolazine

 Antiarythmiques : dronédarone, propafénone, quinidine

 Anticancéreux : nératinib, vénétoclax

 Antigoutteux : colchicine

 Antihistaminiques : terfénadine

 Antipsychotiques/neuroleptiques : lurasidone, pimozide, quétiapine

 Médicaments contre l’hypertrophie bénigne de la prostate : silodosine

 Médicaments cardiovasculaires : éplérénone, ivabradine

 Dérivés de l’ergot de seigle : dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine,

méthylergométrine

 Agents de la motilité gastro-intestinale : cisapride

 Immunosuppresseurs : voclosporine

 Agents hypolipémiants :

o Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase : lovastatine, simvastatine

o Inhibiteur de la protéine de transfert des triglycérides microsomaux (MTTP) :

lomitapide

 Antimigraineux : élétriptan

 Antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes : finérénone

 Agents neuropsychiatriques : cariprazine

 Antagonistes des récepteurs opioïdes : naloxégol

 Inhibiteurs du PDE5 : avanafil, sildénafil, tadalafil, vardénafil

 Sédatifs/hypnotiques : clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam oral et

triazolam

 Antagonistes des récepteurs de la vasopressine : tolvaptan

Les médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A et pour lesquels des concentrations

plasmatiques significativement réduites de nirmatrelvir/ritonavir peuvent être associées à un risque de

perte de réponse virologique et de résistance éventuelle.

 Antibiotiques : rifampicine, rifapentine

 Anticancéreux : apalutamide, enzalutamide

 Anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone

 Potentialisateurs du CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) :

lumacaftor/ivacaftor

 Préparation à base de plantes : millepertuis (Hypericum perforatum)

Le traitement par Paxlovid ne peut pas être débuté immédiatement après l’arrêt des inducteurs du

CYP3A4 en raison de la disparition retardée de leur effet inducteur sur le CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Une approche pluridisciplinaire (par exemple, impliquant des médecins et des spécialistes en

pharmacologie clinique) doit être envisagée pour déterminer le moment adéquat de l’instauration de

Paxlovid en tenant compte de la disparition retardée de l’effet inducteur sur le CYP3A et de la

nécessité d’instaurer Paxlovid dans les 5 jours suivant l’apparition des symptômes.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Risque d’effets indésirables graves dus à des interactions avec d’autres médicaments

La prise en charge des interactions médicamenteuses (IM) chez les patients COVID-19 à haut risque

recevant plusieurs médicaments concomitants peut être complexe et nécessite une compréhension

approfondie de la nature et de l’ampleur de l’interaction avec tous les médicaments concomitants.

Chez certains patients, une approche pluridisciplinaire (par exemple, impliquant des médecins et des

spécialistes en pharmacologie clinique) doit être envisagée pour la prise en charge des IM, en

particulier si l’administration des médicaments concomitants est suspendue, si leur dose est réduite ou

si une surveillance des effets indésirables s’avère nécessaire.

Effets de Paxlovid sur d’autres médicaments

L’instauration du traitement par Paxlovid, un inhibiteur du CYP3A, chez des patients recevant des

médicaments métabolisés par le CYP3A ou l’instauration d’un traitement à base de médicaments

métabolisés par le CYP3A chez des patients recevant déjà Paxlovid, peut augmenter les concentrations

plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante de Paxlovid avec des inhibiteurs de la calcineurine et des inhibiteurs de

mTOR

La consultation d’un groupe multidisciplinaire (impliquant par exemple des médecins, des spécialistes

en traitement immunosuppresseur et/ou des spécialistes en pharmacologie clinique) est nécessaire pour

prendre en charge la complexité de cette co-administration en surveillant étroitement et régulièrement

les concentrations sanguines de l’immunosuppresseur et en ajustant la dose de l’immunosuppresseur

conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur (voir rubrique 4.5).

Effets d’autres médicaments sur Paxlovid

L’instauration d’un traitement à base de médicaments qui inhibent ou induisent le CYP3A peut

augmenter ou diminuer les concentrations de Paxlovid, respectivement.

Ces interactions peuvent conduire à :

 Des effets indésirables cliniquement significatifs avec des événements graves, engageant le

pronostic vital ou fatals en cas d’exposition plus importante à des médicaments concomitants.

 Des effets indésirables cliniquement significatifs dus à une exposition plus importante à

Paxlovid.

 Une perte de l’effet thérapeutique de Paxlovid et un développement éventuel d’une résistance

virale.

Voir le tableau 3 pour les médicaments dont l’utilisation concomitante avec le nirmatrelvir/ritonavir

est contre-indiquée et pour les interactions potentiellement significatives avec d’autres médicaments

(voir rubrique 4.5). Il faut tenir compte du potentiel d’interactions avec d’autres médicaments avant et

pendant le traitement par Paxlovid ; les médicaments concomitants doivent être examinés pendant le

traitement par Paxlovid et le patient doit faire l’objet d’une surveillance afin de détecter tout effet

indésirable associé aux médicaments concomitants.

Réactions d’hypersensibilité

Des cas d’anaphylaxie, de réactions d’hypersensibilité et de réactions cutanées graves (y compris

nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportés avec Paxlovid (voir

rubrique 4.8). En cas de survenue de signes ou symptômes d’une réaction d’hypersensibilité

cliniquement significative ou d’une anaphylaxie, arrêter immédiatement ce médicament et instaurer les

traitements et/ou les soins de soutien appropriés.

Insuffisance hépatique sévère

Aucune donnée pharmacocinétique et clinique n'est disponible chez les patients présentant une

insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients

présentant une insuffisance hépatique sévère.

Hépatotoxicité

Des cas d’élévations des transaminases hépatiques, d’hépatite et d’ictère ont été observés chez des

patients recevant du ritonavir. Par conséquent, la prudence s'impose en cas d'administration de ce

médicament à des patients présentant des maladies hépatiques préexistantes, des anomalies des

enzymes hépatiques ou une hépatite.

Élévation de la pression artérielle

Des cas d’hypertension, généralement non graves et transitoires, ont été rapportés au cours du

traitement par Paxlovid. Une attention particulière incluant une surveillance régulière de la pression

artérielle, doit être appliquée notamment chez les patients âgés, car ils présentent un risque plus élevé

de développer des complications graves de l’hypertension.

Risque de développement de résistance du VIH-1

Le nirmatrelvir étant co-administré avec du ritonavir, ceci pourrait être associé à un risque de

développement de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs de la protéase du VIH chez les personnes

présentant une infection par le VIH-1 non contrôlée ou non diagnostiquée.

Excipients

Lactose

Les comprimés de nirmatrelvir contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au

galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose

(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Les comprimés de nirmatrelvir et de ritonavir contiennent chacun moins de 1 mmol (23 mg) de

sodium par comprimé, c.-à-d. qu’ils sont essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets d’autres médicaments sur Paxlovid

Le nirmatrelvir et le ritonavir sont des substrats du CYP3A.

L’administration concomitante de Paxlovid avec des médicaments qui induisent le CYP3A est

susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de nirmatrelvir et de ritonavir et de réduire

l’effet thérapeutique de Paxlovid.

L’administration concomitante de Paxlovid avec un médicament qui inhibe le CYP3A4 est susceptible

d’augmenter les concentrations plasmatiques de nirmatrelvir et de ritonavir.

Effets de Paxlovid sur d’autres médicaments

Médicaments substrats du CYP3A4

Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) est un inhibiteur puissant du CYP3A et augmente les concentrations

plasmatiques des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A. Ainsi,

l’administration concomitante de nirmatrelvir/ritonavir avec des médicaments dont la clairance dépend

fortement du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des

événements graves et/ou qui engagent le pronostic vital du patient est contre-indiquée (voir tableau 3).

L’administration concomitante d’autres substrats du CYP3A4 pouvant entraîner une interaction

potentiellement significative (voir tableau 3) ne doit être envisagée que si les bénéfices l’emportent sur

les risques.

Médicaments substrats du CYP2D6

D’après des études in vitro, le ritonavir présente une forte affinité pour plusieurs isoformes du

cytochrome P450 (CYP) et peut inhiber l’oxydation dans l’ordre suivant : CYP3A4 > CYP2D6.

L’administration concomitante de Paxlovid et de médicaments substrats du CYP2D6 est susceptible

d’augmenter la concentration du substrat du CYP2D6.

Médicaments substrats de la glycoprotéine P

Paxlovid présente également une forte affinité pour la glycoprotéine P (P-gp) et inhibe ce

transporteur ; la prudence est donc de mise en cas de traitement concomitant. Une surveillance étroite

de la sécurité et de l’efficacité du médicament doit être effectuée, et la réduction posologique peut être

ajustée en conséquence, ou l’utilisation concomitante doit être évitée.

Paxlovid peut induire les mécanismes de glucuronidation et d’oxydation dépendants des CYP1A2,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, augmentant ainsi la biotransformation de certains

médicaments métabolisés par ces voies et pouvant entraîner une diminution de l’exposition systémique

à ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

D'après des études in vitro, il existe un potentiel pour le nirmatrelvir d'inhiber MDR1et OATP1B1 à

des concentrations cliniquement pertinentes.

Des études dédiées aux interactions médicamenteuses menées avec Paxlovid indiquent que les

interactions médicamenteuses sont principalement dues au ritonavir. Par conséquent, les interactions

médicamenteuses relatives au ritonavir sont applicables à Paxlovid.

Les médicaments énumérés dans le tableau 3 sont donnés à titre indicatif et ne sont pas considérés

comme une liste exhaustive de tous les médicaments possibles contre-indiqués ou susceptibles

d’interagir avec le nirmatrelvir/ritonavir.

Tableau 3 : Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Classe des

médicaments

Médicament de la classe

(variation de l’ASC,

variation de la C

max

) Commentaires cliniques

Antagoniste des

récepteurs Alpha

adrénergiques

↑Alfuzosine Une augmentation des concentrations

plasmatiques d’alfuzosine peut entraîner une

hypotension sévère et est donc contre-

indiquée (voir rubrique 4.3).

↑Tamsulosine La tamsulosine est largement métabolisée,

principalement par le CYP3A4 et le CYP2D6,

tous deux inhibés par le ritonavir. Éviter

l’utilisation concomitante avec Paxlovid.

Dérivés

d’amphétamine

↑Amphétamine Le ritonavir administré à une dose élevée

conformément à son utilisation antérieure

comme agent antirétroviral est susceptible

d’inhiber le CYP2D6 et, par conséquent,

d’augmenter les concentrations

d’amphétamine et de ses dérivés. Une

surveillance attentive des effets indésirables

Classe des

médicaments

Médicament de la classe

(variation de l’ASC,

variation de la C

max

) Commentaires cliniques

est recommandée lorsque ces médicaments

sont co-administrés avec Paxlovid.

Analgésiques ↑Buprénorphine (57 %,

77 %)

↑Fentanyl

↑Oxycodone

↓Méthadone (36 %, 38 %)

↓Morphine

↑Péthidine

↓Piroxicam

L’augmentation des concentrations

plasmatiques de buprénorphine et de son

métabolite actif n’a pas entraîné de

modifications pharmacodynamiques

cliniquement significatives dans une

population de patients tolérants aux opioïdes.

L’adaptation de la dose de buprénorphine peut

donc ne pas être nécessaire lorsque les deux

médicaments sont administrés ensemble.

Le ritonavir inhibe le CYP3A4 et devrait par

conséquent augmenter les concentrations

plasmatiques de ces analgésiques narcotiques.

Si l’utilisation concomitante avec Paxlovid est

nécessaire, envisager une réduction de la dose

de ces analgésiques narcotiques et de

surveiller étroitement les effets thérapeutiques

et les effets indésirables (y compris la

dépression respiratoire). Pour plus

d’informations, se référer aux RCP

correspondants.

Une augmentation de la dose de méthadone

peut être nécessaire en cas d’administration

concomitante avec du ritonavir dosé comme

un booster pharmacocinétique en raison de

l’induction de la glucuronidation. Il convient

de surveiller attentivement les patients traités

par méthadone afin de déceler tout symptôme

de sevrage. Un ajustement posologique doit

être envisagé en fonction de la réponse

clinique du patient au traitement par

méthadone.

Les concentrations de morphine peuvent être

diminuées en raison de l’induction de la

glucuronidation par le ritonavir administré en

concomitance et dosé comme un booster

pharmacocinétique.

L’administration concomitante pourrait

entraîner une augmentation ou une

prolongation des effets des opioïdes. Si une

utilisation concomitante est nécessaire,

envisager une réduction de la dose de

péthidine. Surveiller la dépression respiratoire

et la sédation.

Classe des

médicaments

Médicament de la classe

(variation de l’ASC,

variation de la C

max

) Commentaires cliniques

Diminution de l'exposition au piroxicam due à

l'induction du CYP2C9 par Paxlovid.

Antiangineux ↑Ranolazine En raison de l’inhibition du CYP3A par le

ritonavir, les concentrations de ranolazine

devraient augmenter. L’administration

concomitante avec la ranolazine est contre-

indiquée (voir rubrique 4.3).

Antiarythmiques ↑Amiodarone

↑Flécaïnide

Compte tenu du risque d’augmentation

substantielle de l’exposition à l’amiodarone

ou à la flécaïnide, et par conséquent du risque

d‘effets indésirables associés, la co-

administration ne doit pas être réalisée sauf si

elle peut être guidée en toute sécurité par une

consultation multidisciplinaire

↑Digoxine Cette interaction peut être due à une

modification de l’efflux de digoxine

dépendant de la P-gp par le ritonavir dosé

comme un amplificateur pharmacocinétique.

On s’attend à ce que la concentration

médicamenteuse de digoxine augmente.

Surveiller les concentrations de digoxine si

possible ainsi que la sécurité et l’efficacité de

la digoxine.

↑Disopyramide Le ritonavir est susceptible d’entraîner une

augmentation des concentrations plasmatiques

de disopyramide, ce qui pourrait entraîner un

risque accru d’effets indésirables tels que des

arythmies cardiaques. La prudence est de mise

et une surveillance des concentrations

thérapeutiques est recommandée pour le

disopyramide le cas échéant.

↑Dronédarone,

↑Propafénone,

↑Quinidine

La co-administration de ritonavir est

susceptible d’entraîner une augmentation des

concentrations plasmatiques de dronédarone,

de propafénone et de quinidine et est donc

contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Antiasthmatique ↓Théophylline (43 %,

32 %)

Une augmentation de la dose de théophylline

peut être nécessaire en cas de co-

administration avec le ritonavir, en raison de

l’induction du CYP1A2.

Agents

anticancéreux

↑Abémaciclib Les concentrations sériques peuvent être

augmentées en raison de l’inhibition du

CYP3A4 par le ritonavir. L’administration

concomitante d’abémaciclib et de Paxlovid

doit être évitée. Si cette administration

concomitante est jugée inévitable, se reporter

au RCP de l’abémaciclib pour les

recommandations en matière d’ajustement de

la dose. Surveiller les EI liés à l’abémaciclib.

Classe des

médicaments

Médicament de la classe

(variation de l’ASC,

variation de la C

max

) Commentaires cliniques

↑Afatinib

↑Apalutamide

↑Céritinib

↑Dasatinib,

↑Nilotinib,

↑Vinblastine,

↑Vincristine

↑Encorafénib

↑Ivosidénib

Les concentrations sériques peuvent être

augmentées en raison de l’inhibition de la

protéine de résistance au cancer du sein

(BCRP) et de l’inhibition aiguë de la P-gp par

le ritonavir. L’ampleur de l’augmentation de

l’ASC et de la C

max

dépend du moment de

l’administration du ritonavir. La prudence est

de mise lors de l’administration de l’afatinib

avec Paxlovid (se reporter au RCP de

l’afatinib). Surveiller les EI liés à l’afatinib.

L’apalutamide est un inducteur modéré à

puissant du CYP3A4, ce qui peut entraîner

une diminution de l’exposition au

nirmatrelvir/ritonavir et une perte potentielle

de la réponse virologique. De plus, les

concentrations sériques d’apalutamide

peuvent être augmentées en cas de co-

administration avec le ritonavir, ce qui peut

entraîner des événements indésirables graves,

notamment des convulsions. L’utilisation

concomitante de Paxlovid avec l’apalutamide

est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Les concentrations sériques de céritinib

peuvent être augmentées en raison de

l’inhibition du CYP3A et de la P-gp par le

ritonavir. La prudence est de mise lors de

l’administration du céritinib avec Paxlovid. Se

reporter au RCP du céritinib pour les

recommandations en matière d’ajustement de

la dose. Surveiller les EI liés au céritinib.

Les concentrations sériques peuvent être

augmentées en cas de co-administration avec

le ritonavir, ce qui peut entraîner une

augmentation de l’incidence des événements

indésirables.

Les concentrations sériques d’encorafénib ou

d’ivosidénib peuvent être augmentées en cas

de co-administration avec le ritonavir, ce qui

peut augmenter le risque de toxicité,

notamment le risque d’événements

indésirables graves tels que l’allongement de

l’intervalle QT. Éviter la co-administration

d’encorafénib ou d’ivosidénib. Si l’on

considère que le bénéfice est supérieur au

risque et que le ritonavir doit être utilisé, les

patients doivent faire l’objet d’une

surveillance attentive en vue de détecter des

problèmes de sécurité.

Classe des

médicaments

Médicament de la classe

(variation de l’ASC,

variation de la C

max

) Commentaires cliniques

Enzalutamide

↑Fostamatinib

↑Ibrutinib

↑Nératinib

↑Vénétoclax

L’enzalutamide est un puissant inducteur du

CYP3A4, ce qui peut entraîner une

diminution de l’exposition au Paxlovid, une

perte potentielle de la réponse virologique et

une possible résistance au traitement.

L’utilisation concomitante d’enzalutamide et

de Paxlovid est contre-indiquée (voir

rubrique 4.3).

La co-administration de fostamatinib et de

ritonavir peut augmenter l’exposition au

métabolite R406 du fostamatinib et entraîner

des événements indésirables liés à la dose, tels

qu’une hépatotoxicité, une neutropénie, une

hypertension ou une diarrhée. Se reporter au

RCP du fostamatinib pour les

recommandations en matière de réduction de

la dose si de tels événements se produisent.

Les concentrations sériques d’ibrutinib

peuvent être augmentées en raison de

l’inhibition du CYP3A par le ritonavir,

entraînant un risque accru de toxicité,

notamment un risque de syndrome de lyse

tumorale. La co-administration d’ibrutinib et

de ritonavir doit être évitée. Si l’on considère

que le bénéfice est supérieur au risque et que

le ritonavir doit être utilisé, réduire la dose

d’ibrutinib à 140 mg et surveiller étroitement

le patient en vue de détecter des problèmes de

toxicité.

Les concentrations sériques peuvent être

augmentées en raison de l’inhibition du

CYP3A4 par le ritonavir.

L’utilisation concomitante du nératinib et de

Paxlovid est contre-indiquée en raison de

réactions potentielles graves et/ou engageant

le pronostic vital, notamment une

hépatotoxicité (voir rubrique 4.3).

Les concentrations sériques peuvent être

augmentées en raison de l’inhibition du

CYP3A par le ritonavir, entraînant un risque

accru de syndrome de lyse tumorale à

l’instauration de la dose et pendant la phase

de démarrage et est par conséquent

contre-indiqué (voir rubrique 4.3 et se reporter

au RCP du vénétoclax). Pour les patients

ayant terminé la phase de démarrage et

recevant une dose quotidienne régulière de

Classe des

médicaments

Médicament de la classe

(variation de l’ASC,

variation de la C

max

) Commentaires cliniques

vénétoclax, réduire la dose de vénétoclax à

100 mg ou moins (ou d’au moins 75 % si elle

est déjà modifiée pour d’autres raisons) en cas

d’utilisation avec des inhibiteurs puissants du

CYP3A.

Anticoagulants

↑Apixaban

L’association d’inhibiteurs de la P-gp et

d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente

les concentrations sanguines d’apixaban et

accroît le risque de saignement. Les

recommandations posologiques en cas de co-

administration d’apixaban et de Paxlovid

dépendent de la dose d’apixaban. Pour des

doses d’apixaban de 5 mg ou 10 mg deux fois

par jour, réduire la dose d’apixaban de 50 %.

Chez les patients prenant déjà 2,5 mg

d’apixaban deux fois par jour, éviter la

co-administration avec Paxlovid.

↑Dabigatran (94 %,

133 %)*

↑Rivaroxaban (153 %,

53 %)

Warfarine,

↑↓S-Warfarine (9 %, 9 %),

↓↔R-Warfarine (33 %)

L’administration concomitante de Paxlovid

devrait augmenter les concentrations de

dabigatran, entraînant un risque accru de

saignement. Réduire la dose de dabigatran ou

éviter l’utilisation concomitante.

L’inhibition du CYP3A et de la P-gp entraîne

une augmentation des concentrations

plasmatiques et des effets

pharmacodynamiques du rivaroxaban, ce qui

peut entraîner une augmentation du risque de

saignement. Par conséquent, l’utilisation de

Paxlovid n’est pas recommandée chez les

patients recevant du rivaroxaban.

L’induction du CYP1A2 et du CYP2C9

entraîne une diminution des concentrations de

R-warfarine, tandis qu’un faible effet

pharmacocinétique est noté sur la S-warfarine

lorsqu’elle est co-administrée avec le

ritonavir. La diminution des concentrations de

R-warfarine peut entraîner une réduction de

l’anticoagulation, il est donc recommandé de

surveiller les paramètres d’anticoagulation

lorsque la warfarine est co-administrée avec le

ritonavir.

Anticonvulsivants Carbamazépine*,

Phénobarbital,

Phénytoïne,

Primidone

La carbamazépine diminue l’ASC et la C

max

du nirmatrelvir de 55 % et 43 %,

respectivement. Le phénobarbital, la

phénytoïne et la primidone sont des

inducteurs puissants du CYP3A4, ce qui peut

entraîner une diminution de l’exposition au

nirmatrelvir et au ritonavir et une perte

potentielle de la réponse virologique.

L’utilisation concomitante de carbamazépine,

Classe des

médicaments

Médicament de la classe

(variation de l’ASC,

variation de la C

max

) Commentaires cliniques

phénobarbital, phénytoïne, primidone et de

Paxlovid est contre-indiquée (voir

rubrique 4.3).

↑Clonazépam Une diminution de la dose de clonazépam

peut être nécessaire en cas de co-

administration avec Paxlovid et une

surveillance clinique est recommandée.

↓Divalproex,

Lamotrigine

Le ritonavir dosé comme un booster

pharmacocinétique induit une oxydation par le

CYP2C9 et une glucuronidation et devrait

donc diminuer les concentrations

plasmatiques des anticonvulsivants. Une

surveillance attentive des concentrations

sériques ou des effets thérapeutiques est

recommandée lorsque ces médicaments sont

co-administrés avec le ritonavir.

Anticorticostéroïdes ↑Kétoconazole (3,4 fois,

55%)

Le ritonavir inhibe le métabolisme du

kétoconazole médié par le CYP3A. En raison

d’une augmentation de l’incidence des effets

indésirables gastro-intestinaux et hépatiques,

une réduction de la dose de kétoconazole doit

être envisagée en cas d’administration

concomitante avec le ritonavir.

Antidépresseurs ↑Amitriptyline,

Fluoxétine,

Imipramine,

Nortriptyline,

Paroxétine,

Sertraline

Le ritonavir administré à une dose élevée

conformément à son utilisation antérieure

comme agent antirétroviral est susceptible

d’inhiber le CYP2D6 et, par conséquent,

d’augmenter les concentrations d’imipramine,

d’amitriptyline, de nortriptyline, de

fluoxétine, de paroxétine ou de sertraline. Une

surveillance attentive des effets

thérapeutiques et indésirables est

recommandée lorsque ces médicaments sont

administrés de façon concomitante avec des

doses antirétrovirale

s de ritonavir.

Antigoutteux ↑Colchicine Les concentrations de colchicine devraient

augmenter en cas de co-administration avec le

ritonavir. Des interactions médicamenteuses

engageant le pronostic vital ou d’issue fatale

ont été rapportées chez des patients traités par

colchicine et ritonavir (inhibition du CYP3A4

et de la P-gp).

L’utilisation concomitante de colchicine et de

Paxlovid est contre-indiquée (voir

rubrique

4.3).

Anti-VHC ↑Glécaprévir/pibrentasvir Les concentrations sériques peuvent être

augmentées en raison de l’inhibition de la P-

gp, de la BCRP et de l’OATP1B par le

ritonavir. L’administration concomitante de

glécaprévir/pibrentasvir et de Paxlovid n’est

pas recommandée en raison d’un risque accru

Classe des

médicaments

Médicament de la classe

(variation de l’ASC,

variation de la C

max

) Commentaires cliniques

d’élévation des ALAT associé à une

exposition accrue au glécaprévir.

↑Sofosbuvir/velpatasvir/

voxilaprévir

Les concentrations sériques peuvent être

augmentées en raison de l’inhibition de

l’OATP1B par le ritonavir. L’administration

concomitante de

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et de

Paxlovid n’est pas recommandée. Se référer

au RCP de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

pour plus d’informations.

Antihistaminiques ↑Fexofénadine

↑Loratadine

↑Terfénadine

Le ritonavir peut modifier l’efflux de

fexofénadine médié par la P-gp lorsqu’il est

dosé comme un booster pharmacocinétique,

entraînant une augmentation des

concentrations de fexofénadine.

Le ritonavir dosé comme un booster

pharmacocinétique inhibe le CYP3A et

devrait donc augmenter les concentrations

plasmatiques de la loratadine. Une

surveillance attentive des effets

thérapeutiques et indésirables est

recommandée lorsque la loratadine est

administrée en concomitance avec le

ritonavir.

Augmentation des concentrations

plasmatiques de la terfénadine. Ainsi, le

risque d’arythmies graves liées à cet agent est

accru et par conséquent l’utilisation

concomitante avec Paxlovid est

contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Anti-VIH ↑Bictégravir/

↔Emtricitabine/

↑Ténofovir

Le ritonavir peut augmenter de manière

significative les concentrations plasmatiques

de bictégravir par inhibition du CYP3A. Le

ritonavir devrait augmenter l’absorption du

ténofovir alafénamide par inhibition de la P-

gp, augmentant ainsi la concentration

systémique du ténofovir.

↑Efavirenz (21 %)

↑Maraviroc (161 %, 28 %)

Une fréquence plus élevée d’effets

indésirables (par exemple, étourdissements,

nausées, paresthésie) et d’anomalies de

laboratoire (élévation des enzymes

hépatiques) a été observée lorsque l’éfavirenz

était administré en concomitance avec le

ritonavir. Se référer au RCP de l’éfavirenz

pour plus d’informations.

Le ritonavir augmente les concentrations

sériques de maraviroc en raison de l’inhibition

du CYP3A. Le maraviroc peut être administré

avec le ritonavir pour augmenter l’exposition

Classe des

médicaments

Médicament de la classe

(variation de l’ASC,

variation de la C

max

) Commentaires cliniques

↓Raltégravir (16 %, 1 %)

↓Zidovudine (25 %, ND)

au maraviroc. Pour plus d’informations, se

reporter au Résumé des Caractéristiques du

Produit du maraviroc.

L’administration concomitante de ritonavir et

de raltégravir entraîne une réduction mineure

des concentrations de raltégravir.

Le ritonavir peut induire la glucuronidation de

la zidovudine, entraînant une légère

diminution des concentrations de zidovudine.

Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la

dose.

Anti-infectieux

Atovaquone

Bédaquiline

Clarithromycine (77 %,

31 %),

↓Métabolite 14-OH de la

clarithromycine (100 %,

99 %)

Délamanide

Le ritonavir dosé comme un booster

pharmacocinétique induit une glucuronidation

et, par conséquent, devrait diminuer les

concentrations plasmatiques de l’atovaquone.

Une surveillance attentive des concentrations

sériques ou des effets thérapeutiques est

recommandée lorsque l’atovaquone est

administrée en concomitance avec le

ritonavir.

Aucune étude d’interaction n’est disponible

avec le ritonavir seul. En raison du risque

d’événements indésirables liés à la

bédaquiline, l’administration concomitante

doit être évitée. Si le bénéfice l’emporte sur le

risque, l’administration concomitante de la

bédaquiline avec le ritonavir doit être

effectuée avec prudence. Une surveillance

plus fréquente de l’électrocardiogramme et un

contrôle des transaminases sont recommandés

(voir le Résumé des Caractéristiques du

Produit de la bédaquiline).

En raison de la large fenêtre thérapeutique de

la clarithromycine, aucune réduction de dose

ne devrait être nécessaire chez les patients

présentant une fonction rénale normale. Des

doses de clarithromycine supérieures à 1 g par

jour ne doivent pas être administrées en

concomitance avec du ritonavir dosé comme

un booster pharmacocinétique. Pour les

patients présentant une insuffisance rénale,

une réduction de la dose de clarithromycine

doit être envisagée : pour les patients dont la

clairance de la créatinine est comprise entre

30 et 60 mL/min, la dose doit être réduite de

50 % (voir rubrique 4.2 pour les patients

présentant une insuffisance rénale sévère).

Classe des

médicaments

Médicament de la classe

(variation de l’ASC,

variation de la C

max

) Commentaires cliniques

↑Érythromycine,

↑Itraconazole*

↑Acide fusidique

(administration systémique)

Aucune étude d’interaction n’est disponible

avec le ritonavir seul. Au cours d’une étude

sur les interactions médicamenteuses entre le

délamanide 100 mg deux fois par jour et le

lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par

jour pendant 14 jours menée chez des

volontaires sains, l’exposition au métabolite

DM-6705 du délamanide a été augmentée de

30 %. En raison du risque d’allongement de

l’intervalle QTc associé au DM-6705, si

l’administration concomitante du délamanide

avec le ritonavir est jugée nécessaire, une

surveillance ECG très fréquente pendant toute

la durée du traitement par Paxlovid est

recommandée (voir rubrique 4.4 et se reporter

au Résumé des Caractéristiques du Produit du

délamanide).

L’itraconazole augmente l’ASC et la C

max

nirmatrelvir de 39 % et 19 %, respectivement.

Le ritonavir dosé comme un booster

pharmacocinétique inhibe le CYP3A4 et, par

conséquent, devrait augmenter les

concentrations plasmatiques de l’itraconazole

et de l’érythromycine. Une surveillance

attentive des effets thérapeutiques et

indésirables est recommandée lorsque

l’érythromycine ou l’itraconazole est

administré(e) en concomitance avec le

ritonavir.

Compte tenu du risque d’augmentation

substantielle de l’exposition à l’acide

fusidique (administration systémique) et donc

des effets indésirables associés, la

co-administration ne doit pas être réalisée sauf

si elle peut être guidée en toute sécurité par

une consultation multidisciplinaire.

↑Rifabutine (4 fois,

2,5 fois),

↑Métabolite 25-O-désacétyl

de la rifabutine (38 fois,

16 fois)

Une augmentation de l’exposition à la

rifabutine est attendue en raison de

l’inhibition du CYP3A4 par le ritonavir. La

consultation d’un groupe multidisciplinaire

est recommandée pour guider en toute

sécurité la co-administration et la nécessité de

réduire

la dose de rifabutine.

Rifampicine

Rifapentine

La rifampicine et la rifapentine sont de

puissants inducteurs du CYP3A4, ce qui peut

entraîner une diminution de l’exposition au

nirmatrelvir /ritonavir, une perte potentielle de

la réponse virologique ainsi qu’une potentielle

résistance. L’utilisation concomitante de

Classe des

médicaments

Médicament de la classe

(variation de l’ASC,

variation de la C

max

) Commentaires cliniques

rifampicine ou de rifapentine avec Paxlovid

est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Sulfaméthoxazole/

triméthoprime

Une modification de la dose de

sulfaméthoxazole/triméthoprime pendant un

traitement concomitant par ritonavir ne

devrait pas être nécessaire.

↓Voriconazole (39 %,

24 %)

La co-administration de voriconazole et de

ritonavir dosé comme un booster

pharmacocinétique doit être évitée, à moins

qu’une évaluation du rapport bénéfice/risque

pour le patient ne justifie l’utilisation du

voriconazole.

Agent antiparasitaire

↓Albendazole

Des diminutions significatives des

concentrations plasmatiques d’albendazole et

de son métabolite actif peuvent survenir en

raison de l’induction par le ritonavir, avec un

risque de diminution de l’efficacité de

l’albendazole. Une surveillance clinique de la

réponse thérapeutique et un ajustement

éventuel de la posologie de l’albendazole

pendant le traitement par Paxlovid et après

son arrêt sont recommandés.

Antipsychotiques ↑Clozapine Compte tenu du risque d’augmentation de

l’exposition à la clozapine et par conséquent

des effets indésirables associés, la co-

administration ne doit pas être réalisée sauf si

elle peut être guidée en toute sécurité par une

consultation multidisciplinaire.

↑Halopéridol,

↑Rispéridone,

↑Thioridazine

Le ritonavir est susceptible d’inhiber le

CYP2D6 et, par conséquent, d’augmenter les

concentrations d’halopéridol, de rispéridone et

de thioridazine. Une surveillance attentive des

effets thérapeutiques et indésirables est

recommandée lorsque ces médicaments sont

administrés de façon concomitante avec des

doses antirétrovirales de ritonavir.

↑Lurasidone En raison de l’inhibition du CYP3A par le

ritonavir, les concentrations de lurasidone

devraient augmenter. L’administration

concomitante avec la lurasidone est contre-

indiquée (voir rubrique 4.3).

↑Pimozide La co-administration du ritonavir est

susceptible de se traduire par une

augmentation des concentrations plasmatiques

de pimozide et est donc contre-indiquée (voir

section 4.3).

Classe des

médicaments

Médicament de la classe

(variation de l’ASC,

variation de la C

max

) Commentaires cliniques

↑Quétiapine En raison de l’inhibition du CYP3A par le

ritonavir, les concentrations de quétiapine

devraient augmenter. L’administration

concomitante de Paxlovid et de quétiapine est

contre-indiquée car elle peut augmenter la

toxicité liée à la quétiapine (voir

rubrique

4.3).

Agents pour

l’hypertrophie

bénigne de la

prostate

↑Silodosine L’administration concomitante est contre-

indiquée en raison du risque d’hypotension

orthostatique (voir rubrique 4.3).

β2-agoniste (à action

prolongée)

↑Salmétérol Le ritonavir inhibe le CYP3A4 et, par

conséquent, une augmentation prononcée des

concentrations plasmatiques de salmétérol est

attendue, entraînant un risque accru d’effets

indésirables cardiovasculaires associés au

salmétérol, notamment un allongement de

l’intervalle QT, des palpitations et une

tachycardie sinusale. Par conséquent, éviter

l’utilisation concomitante avec Paxlovid.

Inhibiteurs calciques ↑Amlodipine,

↑Diltiazem,

↑Félodipine,

↑Nicardipine,

↑Nifédipine,

↑Vérapamil

Le ritonavir dosé comme un booster

pharmacocinétique ou comme un agent

antirétroviral inhibe le CYP3A4 et devrait

donc augmenter les concentrations

plasmatiques des inhibiteurs calciques. Il y a

lieu de consulter un groupe multidisciplinaire

pour connaître la meilleure façon de prendre

en charge l’interaction médicamenteuse en

diminuant la dose, voire en interrompant

temporairement la prise de l’inhibiteur

calcique lorsqu’il est administré en

concomitance avec Paxlovid. En outre, dans

le cas d’une administration concomitante, les

patients doivent faire l’objet d’une

surveillance attentive pour déceler les

éventuels effets thérapeutiques et indésirables.

Se référer au RCP de l’inhibiteur calcique

pour plus d’informations.

↑Lercanidipine Compte tenu du risque d’augmentation

substantielle de l’exposition à la lercanidipine

et par conséquent des effets indésirables

associés, la co-administration ne doit pas être

réalisée sauf si elle peut être guidée en toute

sécurité par une consultation

multidisciplinaire

Agents

cardiovasculaires

↑Aliskirène Éviter l’utilisation concomitante avec

Paxlovid.

↑Cilostazol Il est recommandé d’adapter la dose de

cilostazol. Se référer au RCP du cilostazol

pour plus d’informations.

Clopidogrel L’administration concomitante avec le

clopidogrel peut diminuer les concentrations

Classe des

médicaments

Médicament de la classe

(variation de l’ASC,

variation de la C

max

) Commentaires cliniques

du métabolite actif du clopidogrel. Éviter

l’utilisation concomitante avec Paxlovid.

↑Éplérénone L’administration concomitante avec

l’éplérénone est contre-indiquée en raison du

risque d’hyperkaliémie (voir rubrique 4.3).

↑Ivabradine L’administration concomitante avec

l’ivabradine est contre-indiquée en raison du

risque de bradycardie ou de troubles de la

conduction (voir rubrique 4.3).

↑Ticagrélor Compte tenu du risque d’augmentation

substantielle de l’exposition au ticagrélor et

par conséquent des effets indésirables

associés, la co-administration ne doit pas être

réalisée sauf si elle peut être guidée en toute

sécurité par une consultation

multidisciplinaire

Potentialisateurs du

CFTR (cystic

fibrosis

transmembrane

conductance

regulator)

↑Elexacaftor/

tézacaftor/ivacaftor,

↑Ivacaftor,

↑Tézacaftor/ivacaftor

Réduire la dose en cas d’administration

concomitante avec Paxlovid. Se référer aux

RCP correspondants pour plus d’informations.

Lumacaftor/ivacaftor La co-administration est contre-indiquée en

raison de la perte potentielle de réponse

virologique et de la résistance éventuelle (voir

rubrique

4.3).

Inhibiteurs de la

dipeptidyl peptidase-

4 (DPP

↑Saxagliptine Il est recommandé d’adapter la dose de

saxagliptine à une dose de 2,5 mg une fois par

jour.

Antagonistes de

l’endothéline

↑Bosentan La co-administration de bosentan et de

ritonavir a entraîné une augmentation des

concentrations maximales (C

max

) et de l’ASC

du bosentan à l’état d’équilibre. Éviter

l’utilisation concomitante avec Paxlovid. Se

référer au RCP du bosentan pour plus

d’information

↑Riociguat Les concentrations sériques peuvent être

augmentées en raison de l’inhibition du

CYP3A et de la P-gp par le ritonavir. La co-

administration de riociguat et de Paxlovid

n’est pas recommandée (se reporter au RCP

du riociguat).

Dérivés de l’ergot de

seigle

↑Dihydroergotamine,

↑Ergométrine,

↑Ergotamine,

↑Méthylergométrine

La co-administration de ritonavir est

susceptible d’entraîner une augmentation des

concentrations plasmatiques des dérivés de

l’ergot de seigle et est donc contre-indiquée

(voir rubrique

4.3).

Agent de la motilité

gastro-intestinale

↑Cisapride Augmentation des concentrations

plasmatiques de cisapride. Ainsi, le risque

d’arythmies graves dues à cet agent est accru

et par conséquent l’utilisation concomitante

Classe des

médicaments

Médicament de la classe

(variation de l’ASC,

variation de la C

max

) Commentaires cliniques

avec Paxlovid est contre-indiquée (voir

rubrique

4.3).

Préparation à base

de plantes

Millepertuis Préparations à base de plantes contenant du

millepertuis (Hypericum perforatum) en

raison du risque de diminution des

concentrations plasmatiques et de réduction

des effets cliniques de nirmatrelvir et du

ritonavir ; l’utilisation concomitante avec

Paxlovid est par conséquent contre-indiquée

(voir rubrique

4.3).

Inhibiteurs de

l’HMG-CoA

réductase

↑Lovastatine,

Simvastatine

↑Atorvastatine,

Rosuvastatine (31 %,

112 %)*

↑Fluvastatine,

Pravastatine

Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase qui

dépendent fortement du métabolisme par le

CYP3A, comme la lovastatine et la

simvastatine, devraient avoir des

concentrations plasmatiques nettement plus

élevées lorsqu’ils sont co-administrés avec le

ritonavir administré à une dose élevée

conformément à son utilisation antérieure

comme agent antirétroviral ou comme un

booster pharmacocinétique. L’augmentation

des concentrations de lovastatine et de

simvastatine pouvant prédisposer les patients

à des myopathies, notamment des

rhabdomyolyses, l’association de ces

médicaments avec le ritonavir est contre-

indiquée (voir rubrique 4.3).

L’atorvastatine est moins dépendante du

CYP3A pour le métabolisme. Bien que

l’élimination de la rosuvastatine ne dépende

pas du CYP3A, une augmentation de

l’exposition à la rosuvastatine a été rapportée

en cas de co-administration de ritonavir. Le

mécanisme de cette interaction n’est pas clair,

mais pourrait résulter de l’inhibition du

transporteur. En cas d’utilisation avec le

ritonavir dosé comme un booster

pharmacocinétique ou comme un agent

antirétroviral, les doses les plus faibles

possibles d’atorvastatine ou de rosuvastatine

doivent être administrées.

Bien que la pravastatine et la fluvastatine ne

dépendent pas du CYP3A pour le

métabolisme, une augmentation de

l’exposition à la pravastatine et la fluvastatine

peut être observée en raison de l’inhibition du

transporteur. Envisager un arrêt temporaire de

la pravastatine et de la fluvastatine pendant le

traitement par Paxlovid.

Contraceptif

hormonal

↓Éthinylestradiol (40 %,

32 %)

En raison de la réduction des concentrations

d’éthinylestradiol, il convient d’envisager

Classe des

médicaments

Médicament de la classe

(variation de l’ASC,

variation de la C

max

) Commentaires cliniques

l’utilisation d’une méthode de contraception

barrière ou d’autres méthodes de

contraception non hormonales lors de

l’utilisation concomitante de Paxlovid et

jusqu’à un cycle menstruel après l’arrêt de

Paxlovid. Le ritonavir est susceptible de

modifier le profil de saignement utérin et de

réduire l’efficacité des contraceptifs contenant

de l’estradiol.

Immunosuppresseur

↑Voclosporine L’administration concomitante est contre-

indiquée en raison du risque de néphrotoxicité

aiguë et/ou chronique (voir rubrique

4.3).

Immunosuppresseur

Inhibiteurs de la

calcineurine :

↑Ciclosporine,

↑Tacrolimus

Inhibiteurs de mTOR :

↑Évérolimus,

↑Sirolimus

Le ritonavir dosé comme un booster

pharmacocinétique inhibe le CYP3A4 et

devrait donc augmenter les concentrations

plasmatiques de la ciclosporine, de

l’évérolimus, du sirolimus et du tacrolimus.

Cette administration concomitante ne doit être

envisagée qu'avec une surveillance étroite et

régulière des concentrations sanguines de

l'immunosuppresseur, afin de réduire la dose

de l'immunosuppresseur conformément aux

recommandations thérapeutiques en vigueur

et d’éviter une surexposition et une

augmentation ultérieure des effets indésirables

graves de l'immunosuppresseur. Il est

important que la surveillance étroite et

régulière soit effectuée non seulement pendant

la co-administration avec Paxlovid, mais soit

également poursuivie après le traitement par

Paxlovid. Comme généralement recommandé

pour la prise en charge de l'interaction

médicamenteuse, la consultation d'un groupe

multidisciplinaire est nécessaire pour gérer la

complexité de cette co-administration (voir

rubrique

4.4).

Inhibiteurs de Janus

kinase (JAK)

↑Tofacitinib Il est recommandé d’adapter la dose de

tofacitinib. Se référer au RCP du tofacitinib

pour plus d’informations.

↑Upadacitinib Les recommandations posologiques pour

l’administration concomitante de

l’upadacitinib et de Paxlovid dépendent de

l’indication de l’upadacitinib. Se référer au

RCP de l’upadacitinib pour plus

d’informations.

Agents

hypolipémiants

↑Lomitapide Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent

l’exposition au lomitapide, les inhibiteurs

puissants multipliant l’exposition par 27

environ. En raison de l’inhibition du CYP3A

par le ritonavir, les concentrations de

lomitapide devraient augmenter. L’utilisation

concomitante de Paxlovid avec le lomitapide

Classe des

médicaments

Médicament de la classe

(variation de l’ASC,

variation de la C

max

) Commentaires cliniques

est contre-indiquée (voir les informations de

prescription du lomitapide) (voir

rubrique 4.3).

Antimigraineux ↑Élétriptan L’administration concomitante d’élétriptan

dans un délai d’au moins 72 heures après

l’administration de Paxlovid est contre-

indiquée en raison du risque d’effets

indésirables graves, notamment des effets

cardiovasculaires et cérébrovasculaires (voir

rubrique 4.3).

↑Rimégépant Éviter l’utilisation concomitante avec

Paxlovid.

Antagonistes des

récepteurs des

minéralocorticoïdes

↑Finérénone L’administration concomitante est contre-

indiquée en raison du risque d’effets

indésirables graves, notamment

d’hyperkaliémie, d’hypotension et

d’hyponatrémie (voir rubrique 4.3).

Antagonistes des

récepteurs

muscariniques

↑Darifénacine Compte tenu du risque d'augmentation

substantielle de l'exposition à la darifénacine

et donc des effets indésirables associés, la co-

administration ne doit pas être réalisée sauf si

elle peut être guidée en toute sécurité par une

consultation

multidisciplinaire.

↑Solifénacine Compte tenu du risque d'augmentation

substantielle de l'exposition à la solifénacine

et donc des effets indésirables associés, la co-

administration ne doit pas être réalisée sauf si

elle peut être guidée en toute sécurité par une

consultation multidisciplinaire. .

Agents

neuropsychiatriques

↑Aripiprazole,

↑Brexpiprazole

Il est recommandé d’adapter la dose

d’aripiprazole et du brexpiprazole. Se référer

aux RCP de l’aripiprazole et du brexpiprazole

pour plus d’informations.

↑Cariprazine L’administration concomitante est

contre-indiquée en raison de l’augmentation

de l’exposition plasmatique à la cariprazine et

à ses métabolites actifs (voir rubrique 4.3).

Antagonistes des

récepteurs opioïdes

↑Naloxégol L’administration concomitante est contre-

indiquée en raison du risque de symptômes de

sevrage des opioïdes (voir rubrique 4.3).

Classe des

médicaments

Médicament de la classe

(variation de l’ASC,

variation de la C

max

) Commentaires cliniques

Inhibiteurs de la

phosphodiestérase

(PDE5)

↑Avanafil (13 fois,

2,4 fois),

↑Sildénafil (11 fois, 4 fois),

↑Tadalafil (124 %, ↔),

↑Vardénafil (49 fois,

13 fois)

L’utilisation concomitante d’avanafil, de

sildénafil, de tadalafil et de vardénafil avec

Paxlovid est contre-indiquée (voir

rubrique 4.3).

Sédatifs/hypnotiques ↑Alprazolam (2,5 fois, ↔) Le métabolisme de l’alprazolam est inhibé

après l’introduction du ritonavir. La prudence

est de mise pendant les premiers jours où

l’alprazolam est administré en concomitance

avec le ritonavir administré à une dose élevée

conformément à son utilisation antérieure

d’agent antirétroviral ou comme un booster

pharmacocinétique, avant que l’induction du

métabolisme de l’alprazolam ne se développe.

↑Buspirone Le ritonavir dosé comme un booster

pharmacocinétique ou comme un agent

antirétroviral inhibe le CYP3A et devrait donc

augmenter les concentrations plasmatiques de

la buspirone. Une surveillance attentive des

effets thérapeutiques et indésirables est

recommandée lors de l’administration

concomitante de buspirone et de ritonavir.

↑Clorazépate,

↑Diazépam,

↑Estazolam,

↑Flurazépam,

La co-administration de ritonavir est

susceptible d’entraîner une augmentation des

concentrations plasmatiques de clorazépate,

de diazépam, d’estazolam et de flurazépam et

est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

↑ Midazolam par voie orale

(1 330 %, 268 %)* et

midazolam par voie

parentérale

Le midazolam est largement métabolisé par le

CYP3A4. La co-administration de Paxlovid

peut entraîner une forte augmentation de la

concentration de midazolam. Les

concentrations plasmatiques de midazolam

devraient être significativement plus élevées

lorsque le midazolam est administré par voie

orale. Par conséquent, l’administration

concomitante de Paxlovid avec du midazolam

administré par voie orale est contre-indiquée

(voir rubrique 4.3), tandis que la prudence est

de mise lors de la co-administration de

Paxlovid et de midazolam par voie

parentérale. Les données concernant

l’utilisation concomitante de midazolam par

voie parentérale avec d’autres inhibiteurs de

protéase suggèrent une augmentation possible

de 3 à 4 fois des concentrations plasmatiques

de midazolam. Si Paxlovid est co-administré

avec du midazolam par voie parentérale, cela

doit être fait dans une unité de soins intensifs

(USI) ou un environnement similaire qui

Classe des

médicaments

Médicament de la classe

(variation de l’ASC,

variation de la C

max

) Commentaires cliniques

assure une surveillance clinique étroite et une

prise en charge médicale appropriée en cas de

dépression respiratoire et/ou de sédation

prolongée. Un ajustement de la dose de

midazolam doit être envisagé, en particulier si

plus d’une dose unique de midazolam est

administrée.

↑Triazolam (> 20 fois,

87 %)

La co-administration de ritonavir est

susceptible d’entraîner une augmentation des

concentrations plasmatiques du triazolam et

est donc contre

indiquée (voir rubrique

4.3).

Somnifère ↑Zolpidem (28 %, 22 %) Le zolpidem et le ritonavir peuvent être co-

administrés en surveillant attentivement les

effets sédatifs excessifs.

Sevrage tabagique ↓Bupropion (22 %, 21 %) Le bupropion est principalement métabolisé

par le CYP2B6. L’administration

concomitante de bupropion et de doses

répétées de ritonavir devrait diminuer les

concentrations de bupropion. On pense que

ces effets représentent une induction du

métabolisme du bupropion. Cependant, étant

donné qu’il a été démontré que le ritonavir

inhibait également le CYP2B6 in vitro, la

dose recommandée de bupropion ne doit pas

être dépassée. Contrairement à

l’administration à long terme de ritonavir, il

n’y a pas eu d’interaction significative avec le

bupropion après l’administration à court terme

de faibles doses de ritonavir (200 mg deux

fois par jour pendant 2 jours), ce qui suggère

que les réductions des concentrations de

bupropion peuvent avoir commencé plusieurs

jours après le début de la co-administration de

ritonavir.

Stéroïdes Budésonide,

Propionate de fluticasone

administré par voie inhalée,

injectable ou intranasale,

Triamcinolone

Des effets systémiques des corticoïdes,

notamment un syndrome de Cushing et une

inhibition surrénalienne (une diminution de

86 % des concentrations plasmatiques de

cortisol a été observée), ont été rapportés chez

des patients recevant du ritonavir et du

propionate de fluticasone par voie inhalée ou

intranasale ; des effets similaires pourraient

également se produire avec d’autres

corticoïdes métabolisés par le CYP3A, par

exemple le budésonide et la triamcinolone.

Par conséquent, l’administration concomitante

de ritonavir administré à une dose élevée

conformément à sa précédente utilisation

comme un agent antirétroviral ou comme un

booster pharmacocinétique et de ces

glucocorticoïdes n’est pas recommandée, sauf

Classe des

médicaments

Médicament de la classe

(variation de l’ASC,

variation de la C

max

) Commentaires cliniques

↑Dexaméthasone

↑Prednisolone (28 %, 9 %)

si le bénéfice potentiel du traitement

l’emporte sur le risque d’effets corticoïdes

systémiques. Une réduction de la dose du

glucocorticoïde doit être envisagée avec une

surveillance étroite des effets locaux et

systémiques ou un passage à un

glucocorticoïde qui n’est pas un substrat du

CYP3A4 (par exemple, béclométhasone). De

plus, en cas de retrait des glucocorticoïdes,

une réduction progressive de la dose peut être

nécessaire sur une plus longue période.

Le ritonavir dosé comme un booster

pharmacocinétique ou comme un agent

antirétroviral inhibe le CYP3A et devrait donc

augmenter les concentrations plasmatiques de

la dexaméthasone. Une surveillance attentive

des effets thérapeutiques et indésirables est

recommandée lors de l’administration

concomitante de dexaméthasone et de

ritonavir.

Une surveillance attentive des effets

thérapeutiques et indésirables est

recommandée lors de l’administration

concomitante de prednisolone et de ritonavir.

L’ASC du métabolite prednisolone a

augmenté de 37 % et 28 % après 4 et 14 jours

de ritonavir, respectivement.

Traitement

substitutif de

l’hormone

thyroïdienne

Lévothyroxine Des cas post-commercialisation ont été

rapportés, indiquant une interaction

potentielle entre les produits contenant du

ritonavir et la lévothyroxine. L’hormone

thyréotrope (TSH) doit être surveillée chez les

patients traités par lévothyroxine au moins le

premier mois après le début et/ou la fin du

traitement par ritonavir.

Antagonistes des

récepteurs de la

vasopressine

↑Tolvaptan L’administration concomitante est contre-

indiquée en raison du risque de

déshydratation, d’hypovolémie et

d’hyperkaliémie (voir rubrique 4.3).

Abréviations : ALAT = alanine aminotransférase ; ASC = aire sous la courbe

* Résultats des études d’IM menées avec Paxlovid (voir rubrique 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les données sur l’utilisation chez l’Homme de Paxlovid pendant la grossesse permettant d’informer

sur le risque d’effets indésirables de ce médicament sur le développement sont limitées. Les femmes

en âge de procréer doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par ce médicament et,

par mesure de précaution, pendant les 7 jours qui suivent la fin de ce traitement.

L’utilisation de ritonavir peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux combinés. Il doit être

conseillé aux patientes utilisant des contraceptifs hormonaux combinés d’utiliser une méthode

contraceptive alternative efficace ou une méthode barrière supplémentaire pendant le traitement par ce

médicament, et jusqu’à un cycle menstruel après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Les données concernant l’utilisation de Paxlovid chez la femme enceinte sont limitées.

Les études chez l’animal avec le nirmatrelvir ont montré une toxicité sur le développement chez le

lapin (diminution des poids fœtaux) mais pas chez le rat (voir rubrique 5.3).

Un grand nombre de femmes enceintes ont été exposées au ritonavir pendant leur grossesse, ces

données n’indiquent pas d’augmentation du taux de malformations congénitales par rapport aux taux

observés dans les systèmes de surveillance des malformations congénitales basés sur la population.

Les données animales concernant le ritonavir ont montré une toxicité sur la reproduction (voir

rubrique 5.3).

Paxlovid n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant

pas de contraception, sauf si l'état clinique nécessite un traitement par ce médicament.

Allaitement

Le nirmatrelvir et le ritonavir sont excrétés dans le lait maternel (voir rubrique 5.2).

Il n'existe aucune donnée disponible sur les effets du nirmatrelvir et du ritonavir sur le

nouveau-né/nourrisson allaité ou sur la production de lait. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne

peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement et, par mesure de précaution,

pendant 48 heures après la fin du traitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données humaines concernant l'effet de Paxlovid (nirmatrelvir et ritonavir) ou du

ritonavir seul sur la fertilité. Le nirmatrelvir et le ritonavir, testés séparément, n'ont produit aucun effet

sur la fertilité chez le rat (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Paxlovid ne devrait pas avoir d’influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement par Paxlovid

(nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) étaient la dysgueusie (4,6%), la diarrhée (3,0%), les céphalées

(1,2%) et les vomissements (1,2%).

Tableau listant les effets indésirables

Le profil de sécurité du produit est basé sur les effets indésirables rapportés au cours des essais

cliniques et lors des notifications spontanées.

Les effets indésirables du tableau 4 sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par

fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100,

< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne

peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 4 :Effets indésirables avec Paxlovid

Classe de systèmes d’organes

Catégorie de

fréquence Effets indésirables

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Hypersensibilité

Rare

Anaphylaxie

Affections du système nerveux

Fréquent

Dysgueusie, céphalées

Affections vasculaires

Peu fréquent

Hypertension

Affections gastro-intestinales Fréquent

Peu fréquent

Diarrhée, vomissements, nausées

Douleurs abdominales

Affections de la peau et du tissu sous-

cutané

Peu fréquent

Eruption cutanée*

Rare

Nécrolyse épidermique toxique,

syndrome de Stevens-Johnson,

rurit

Affections musculo-squelettiques et du

tissu conjonctif

Peu fréquent

Myalgie

Troubles généraux et anomalies au site

d'administration

Rare

Malaise

* Ces effets indésirables sont également des manifestations de réaction d’hypersensibilité.

Description de certains effets indésirables

Patients atteints d’insuffisance rénale sévère

D’après des données limitées issues d’une étude de phase I en ouvert, le profil de sécurité de Paxlovid

chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère, y compris chez les patients ayant besoin d’une

hémodialyse, était cohérent avec le profil de sécurité observé au cours des études cliniques.

Population pédiatrique

La sécurité de Paxlovid chez les patients pédiatriques a été évaluée au cours d’une étude de phase II/III

en ouvert et à bras unique (voir rubrique 5.1).

Il ressort de l’analyse de cette étude que 75 participants âgés de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au

moins 20 kg ont été inclus pour évaluer la sécurité. Le profil des réactions indésirables observé lors de

cette étude est similaire à celui de la population adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Le traitement d’un surdosage avec Paxlovid doit consister en des mesures générales de soutien

comprenant la surveillance des signes vitaux et l’observation de l’état clinique du patient. Il n’existe

pas d’antidote spécifique en cas de surdosage avec ce médicament.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code

ATC : J05AE30

Mécanisme d’action

Le nirmatrelvir est un inhibiteur peptidomimétique de la protéase principale du SARS-CoV-2 (Mpro),

également appelée protéase 3C-like (3CLpro) ou protéase nsp5. L’inhibition de la Mpro du SARS-

CoV-2 rend la protéine incapable de traiter les précurseurs polyprotéiques, ce qui entraîne la

prévention de la réplication virale.

Le ritonavir inhibe le métabolisme du nirmatrelvir médié par le CYP3A, ce qui entraîne une

augmentation des concentrations plasmatiques du nirmatrelvir.

Activité antivirale

Le nirmatrelvir a présenté une activité antivirale contre l’infection à SARS-CoV-2 des cellules

épithéliales bronchiques humaines normales différenciées (dNHBE), une lignée primaire de cellules

épithéliales alvéolaires bronchiques humaines (valeur de CE

de 61,8 nM et valeur de CE

181 nM) après 3 jours d’exposition au médicament.

L’activité antivirale du nirmatrelvir contre les sous-variants Omicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6,

BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, XBB.1.5, EG.5, et JN.1 a été évaluée

dans des cellules Vero E6-TMPRSS2 en présence d’un inhibiteur de la P-gp. Le nirmatrelvir avait une

valeur de CE

médiane de 88 nM (intervalle : 39–146 nM) contre les sous-variants d’Omicron,

reflétant des valeurs de CE

multipliées par ≤ 1,8 par rapport à l’isolat USA-WA1/2020.

En outre, l’activité antivirale du nirmatrelvir contre les variants SARS-CoV-2 Alpha, Bêta, Gamma,

Delta, Lambda, Mu et Omicron BA.1 a été évaluée dans des cellules Vero E6 P-gp knockout. La

valeur de CE

médiane du nirmatrelvir était de 25 nM (intervalle : 16–141 nM). Le variant Bêta était

le variant testé le moins sensible, avec une valeur de CE

multipliée par 3,7 par rapport à l’isolat

USA-WA1/2020. Les autres variants présentaient une valeur de CE

multipliée par ≤ 1,1 par rapport à

l’isolat USA-WA1/2020.

Résistance antivirale en culture cellulaire et essais biochimiques

Les résidus de la M

pro

du SARS-CoV-2 potentiellement associés à la résistance au nirmatrelvir ont été

identifiés à l’aide de diverses méthodes, notamment la sélection de la résistance au SARS-CoV-2, le

test des virus recombinants SARS-CoV-2 avec substitutions de la M

pro

, et des dosages biochimiques

avec de la M

pro

du SARS-CoV-2 recombinante contenant des substitutions d’acides aminés. Le

tableau 5 indique les substitutions de la M

pro

et des associations de substitutions de la M

pro

qui ont été

observées dans le SARS-CoV-2 sélectionné par le nirmatrelvir en culture cellulaire. Les substitutions

individuelles de la M

pro

sont mentionnées, qu’elles soient survenues seules ou en association avec

d’autres substitutions de la M

pro

. Il est à noter que les substitutions de la M

pro

S301P et T304I

chevauchent les positions P6 et P3 du site de clivage nsp5/nsp6 situé au point C de la M

pro

. Les

substitutions au niveau d’autres sites de clivage de la M

pro

n’ont pas été associées à une résistance au

nirmatrelvir en culture cellulaire. La signification clinique de ces substitutions n’est pas connue.

Tableau 5 :Substitutions d’acides aminés de la M

pro

du SARS-CoV-2 sélectionnées par le

nirmatrelvir en culture cellulaire (avec variation de la CE

d’un facteur > 5)

S144A (2,2–5,3), E166V (25-288), P252L (5,9), T304I (1,4-5,5), T21I+S144A (9,4), T21I+E166V

(83), T21I+A173V (3,1-8,9), T21I+T304I (3,0-7,9), L50F+E166V (34-175), L50F+T304I (5,9),

F140L+A173V (10,1), A173V+T304I (20,2), T21+L50F+A193P+S301P (28,8),

T21I+S144A+T304I (27,8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A173V+T304I

(15), L50F+F140L+L167F+T304I (54,7)

La plupart des simples substitutions d’acides aminés de la M

pro

et certaines doubles substitutions

d’acides aminés de la M

pro

identifiées qui réduisent la sensibilité du SARS-CoV-2 au nirmatrelvir ont

entraîné une variation de la CE

d’un facteur < 5 par rapport au SARS-CoV-2 de type sauvage. En

général, les triples substitutions d’acides aminés de la M

pro

et certaines doubles substitutions d’acides

aminés de la M

pro

ont entraîné des variations de la CE

d’un facteur > 5 par rapport au SARS-CoV-2

de type sauvage. La signification clinique de ces substitutions nécessite d’être mieux comprise.

Rebond de la charge virale

Des rebonds post-traitement de l’ARN viral nasal ont été observés au Jour 10 et/ou au Jour 14 dans un

sous-groupe de patients ayant reçu Paxlovid et le placebo dans l’étude EPIC-HR, indépendamment des

symptômes de la COVID-19. Au cours de l’étude EPIC-HR, un rebond viral est survenu à la fois chez

les participants traités par Paxlovid et chez les participants non traités (placebo), mais avec une

incidence numériquement plus élevée dans le bras Paxlovid (6,3 % vs. 4,2 %). Le rebond viral et la

récurrence des symptômes de la COVID-19 n’ont pas été associés à une évolution vers une maladie

sévère notamment à l’hospitalisation, au décès ou à l’émergence d’une résistance.

Efficacité clinique

L’efficacité de Paxlovid est basée sur l’analyse intermédiaire et l’analyse finale supportive de

l’étude EPIC-HR, une étude de phase II/III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo,

menée chez des patients adultes symptomatiques non hospitalisés pour lesquels un diagnostic

d’infection à SARS-CoV-2 a été confirmé en laboratoire. Les patients pouvant être inclus dans l’étude

étaient âgés de 18 ans et plus et présentaient au moins un des facteurs de risque suivants d’évolution

vers une forme sévère de la maladie : diabète, surpoids (IMC > 25 kg/m

), maladie pulmonaire

chronique (notamment l’asthme), maladie rénale chronique, tabagisme actif, maladie

immunosuppressive ou traitement immunosuppresseur, maladie cardiovasculaire, hypertension,

drépanocytose, troubles du développement neurologique, cancer évolutif, dépendance médical vis-à-

vis d’un dispositif technologique, ou étaient âgés de 60 ans et plus, indépendamment des comorbidités.

Les patients dont le début des symptômes COVID-19 était ≤ 5 jours ont été inclus dans l’étude.

L’étude a exclu les personnes présentant des antécédents d’infection par la COVID-19 ou de

vaccination.

Les participants ont été randomisés (1/1) pour recevoir Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir

300 mg/100 mg) ou un placebo par voie orale toutes les 12 heures pendant 5 jours. Le critère principal

d’efficacité était la proportion de patients présentant une hospitalisation liée à la COVID-19 ou un

décès quelle qu’en soit la cause, jusqu’au Jour 28. L’analyse a été menée dans la population d’analyse

en intention de traiter modifiée (mITT) (tous les patients traités dont l’apparition des symptômes est

≤ 3 jours et qui, à l’inclusion, n’ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par AcM

thérapeutique anti-COVID-19), la population d’analyse mITT1 (tous les patients traités dont

l’apparition des symptômes est ≤ 5 jours et qui, à l’inclusion, n’ont pas reçu ni ne devaient recevoir de

traitement par AcM thérapeutique anti-COVID-19) et la population d’analyse mITT2 (tous les patients

traités dont l’apparition des symptômes est ≤ 5 jours).

Au total, 2 113 participants ont été randomisés pour recevoir soit Paxlovid, soit un placebo. À

l’inclusion, l’âge moyen était de 45 ans, 12 % des participants étant âgés de 65 ans et plus (3 % âgés

de 75 ans et plus) ; 51 % étaient des hommes ; 71 % étaient blancs, 4 % étaient noirs ou afro-

américains, et 15 % étaient asiatiques ; 41 % étaient hispaniques ou latino-américains ; 67 % des

participants présentaient un début de symptômes dans les 3 jours précédant le début du traitement à

l’étude ; 80 % présentaient un IMC > 25 kg/m

(36 % présentaient un IMC > 30 kg/m

) ; 11 % étaient

atteints de diabète; moins de 1 % de la population étudiée présentait une déficience immunitaire, 49 %

des participants étaient sérologiquement négatifs à l’inclusion et 49 % étaient sérologiquement

positifs. La charge virale initiale moyenne (ET) était de 4,71 log

copies/mL (2,89) ; 27 % des

participants avaient une charge virale initiale > 10^7 (copies/mL) ; 6,0 % des participants recevaient

ou devaient recevoir un traitement par AcM thérapeutique anti-COVID-19 au moment de la

randomisation et ont été exclus des analyses mITT et mITT1. Le principal variant du SARS-CoV-2

dans les deux groupes de traitement était Delta (99 %), principalement du clade 21J.

Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l’inclusion étaient équilibrées entre le groupe

Paxlovid et le groupe placebo.

La détermination de l'efficacité primaire était basée sur une analyse intermédiaire planifiée de 754

patients dans la population mITT. La réduction du risque estimée était de -6,5 % avec un IC à 95 %

non ajusté de (-9,3 %, -3,7 %) et un IC à 95 % de (-10,92 %, -2,09 %) après ajustement pour la

multiplicité. La valeur p bilatérale était < 0,0001 avec un niveau de signification bilatéral de 0,002.

Le tableau 6 présente les résultats du critère d’évaluation principal dans la population de l’analyse

mITT1 pour l’ensemble de données à la fin de l’étude.

Tableau 6 :Résultats d’efficacité chez les adultes non hospitalisés atteints de COVID-19, ayant

reçu la première dose dans les 5 jours suivant l’apparition des symptômes et

n’ayant pas reçu de traitement par AcM anti-COVID-19 à l’inclusion (population

d’analyse mITT1

Paxlovid

(N = 977)

Placebo

(N = 989)

Hospitalisation lié

à la COVID

‑19

ou décès

quelle qu’en soit la cause, jusqu’au Jour

n (%) 9 (0,9 %) 64 (6,5 %)

Réduction par rapport au placebo

(IC à

)

, %

-5,64 (-7,31 ; -3,97)

Valeur de

0,0001

Mortalité toutes causes confondues

jusqu’au Jour 28, %

0 12 (1,2 %)

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; COVID-19 = Coronavirus Disease 2019 ;

AcM = anticorps monoclonaux ; mITT1 = intention de traitée modifiée 1 (tous les patients assignés

de manière aléatoire à recevoir le médicament expérimental, ayant reçu au moins 1 dose du

médicament expérimental, avec au moins 1 visite post-inclusion jusqu’au Jour 28, qui, à l’inclusion,

n’ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par AcM thérapeutique contre la COVID-19, et

pour lesquels le traitement a débuté ≤ 5 jours après l’apparition des symptômes de la COVID-19).

a. La proportion cumulée estimée de participants hospitalisés ou décédés au Jour 28 a été calculée pour

chaque groupe de traitement à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier, où les patients sans statut

d’hospitalisation ou de décès au Jour 28 ont été censurés au moment de l’arrêt de l’étude.

b. L'ensemble d'analyse des données a été mis à jour après la suppression post-hoc des données pour 133

participants en raison de problèmes de qualité

de BPC

La réduction du risque estimée était de -6,1 % avec un IC à 95 % de (-8,2 %, -4,1 %) chez les

participants ayant reçu la première dose dans les 3 jours suivant l'apparition des symptômes, et de -

4,6 % avec un IC à 95 % de (-7,4 %, -1,8 %) dans la sous-population de mITT1 des participants ayant

reçu la première dose > 3 jours après l'apparition des symptômes.

Des résultats cohérents ont été observés dans les populations d’analyse finale mITT et mITT2. Au

total, 1 318 patients ont été inclus dans la population de l’analyse mITT. Les taux d’événements

étaient de 5/671 (0,75 %) dans le groupe Paxlovid et de 44/647 (6,80 %) dans le groupe placebo.

Tableau 7 :Évolution de la COVID-19 (hospitalisation ou décès) jusqu’au Jour 28 chez les adultes

symptomatiques présentant un risque accru d’évolution vers une forme sévère de la

maladie ; population d’analyses mITT1.

PAXLOVID

300 mg/100 mg Placebo

Nombre de patients (%)

977

989

Sérologie négative n = 475 n = 497

Patients hospitalisés ou décédés

(%)

Proportion estimée sur 28 jours [IC à 95 %], %

Réduction estimée par rapport au placebo (IC à

)

8 (1,7 %)

1,72 (0,86, 3,40)

-9,79 (-12,86, -6,72)

56 (11,3 %)

11,50 (8,97, 14,68)

Tableau 7 :Évolution de la COVID-19 (hospitalisation ou décès) jusqu’au Jour 28 chez les adultes

symptomatiques présentant un risque accru d’évolution vers une forme sévère de la

maladie ; population d’analyses mITT1.

rolog

ositive

490

479

Patients hospitalisés ou décédés

(%)

Proportion estimée sur 28 jours [IC à 95 %], %

Réduction estimée par rapport au placebo (IC à

)

1 (0,2 %)

0,20 (0,03, 1,44)

-1,5 (-2,70, -0,25)

8 (1,7 %)

1,68 (0,84, 3,33)

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; COVID-19 = Coronavirus Disease 2019 ; mITT1 = intention de

traiter modifiée 1 (tous les patients affectés de manière aléatoire à l’intervention de l’étude, ayant reçu au

moins 1 dose de l’intervention de l’étude, qui, à l’inclusion, n’ont pas reçu ni ne devaient recevoir de

traitement par anticorps monoclonaux thérapeutique contre la COVID-19, et pour lesquels le traitement a

débuté ≤ 5 jours après l’apparition des symptômes de la COVID-19).

La séropositivité a été définie si les résultats étaient positifs dans le cadre d’un test immunologique

sérologique spécifique des anticorps de l’hôte contre les protéines virales S ou N.

La différence entre les proportions dans les 2 groupes de traitement et son intervalle de confiance à 95 % basé

sur une approximation normale des données sont présentés.

a. Hospitalisation ou décès lié à la COVID-19, toutes causes confondues.

Les résultats d’efficacité dans la population d’analyse mITT1 étaient cohérents dans les sous-groupes

de participants, notamment l’âge (≥ 65 ans) et l’IMC (IMC > 25 et IMC > 30) et le diabète.

Analyse de sous-groupes post-hoc chez des participants sévèrement immunodéprimés

Une analyse de sous-groupes post-hoc chez des participants sévèrement immunodéprimés (par ex.,

hémopathies malignes actives, greffe de cellules souches hématopoïétiques, thérapie par cellules CAR-

T ou thérapies par déplétion des lymphocytes B) a été menée ; elle était issue de l’étude EPIC-IC

(C4671034) réalisée chez des participants immunodéprimés. Chez les participants sévèrement

immunodéprimés, le délai médian pour atteindre un taux d’ARN du SARS-CoV-2 < LLOQ (limite

inférieure de quantification) dans les prélèvements nasopharyngés était numériquement plus long dans

le groupe traité pendant 5 jours (28 jours) comparés aux groupes traités pendant 10 jours (13 jours) et

15 jours (15 jours). La proportion de participants présentant à la fois un test antigénique rapide positif

au SARS-CoV-2 et au moins un symptôme ciblé de la COVID-19 déclaré par le participant lui-même

entre le jour 15 et le jour 44 inclus était de 33,3 % (6 participants sur 18), 6,3 % (1 participant sur 16)

et 0 % (0 participant sur 16) dans les groupes traités par nirmatrelvir/ritonavir pendant 5, 10 et 15

jours, respectivement. L’incidence du rebond de l’ARN viral observé chez les participants sévèrement

immunodéprimés était de 25 % (5 participants sur 20), 0 % (0 participant sur 17) et 5 % (1 participant

sur 20) dans les groupes traités par Paxlovid pendant 5, 10 et 15 jours, respectivement.

Population pédiatrique

Paxlovid a été évalué au cours d’une étude de phase II/III en ouvert et à bras unique (EPIC-PEDS,

C4671026) portant sur la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l’efficacité chez des

participants pédiatriques symptomatiques non-hospitalisés atteints de COVID-19 confirmée et

présentant un risque d’évolution vers une forme sévère de la maladie. Des données ont été recueillies

auprès de 75 participants âgés de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 20 kg ayant reçu

Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 150 mg/100 mg ou 300 mg/100 mg) par voie orale toutes les

12 heures pendant 5 jours. Les facteurs de risque de progression vers une forme sévère de la maladie

les plus fréquemment rapportés à l’inclusion étaient l’obésité (49 %) et une maladie pulmonaire

chronique (40 %).

L’efficacité chez les patients pédiatriques est basée sur une exposition équivalente avec celle des

patients adultes atteints de COVID-19.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études

réalisées avec Paxlovid dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre

du traitement de la COVID-19 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage

pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du nirmatrelvir/ritonavir a été étudiée chez des participants sains et chez des

patients atteints de COVID-19 légère à modérée.

Le ritonavir est administré avec le nirmatrelvir en tant que booster pharmacocinétique, ce qui entraîne

des concentrations systémiques plus élevées et une demi-vie plus longue du nirmatrelvir.

Lors de l’administration de doses répétées du nirmatrelvir/ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg et

500 mg/100 mg deux fois par jour, l’augmentation de l’exposition systémique à l’état d’équilibre

semble être moins que proportionnelle à la dose. L’administration de doses multiples pendant 10 jours

a permis d’atteindre l’état d’équilibre au Jour 2 avec une accumulation double. Les expositions

systémiques au Jour 5 étaient similaires à celles du Jour 10 pour toutes les doses.

Absorption

Après l’administration, par voie orale, de 300 mg de nirmatrelvir/100 mg de ritonavir après une dose

unique, la moyenne géométrique de la C

max

et de l’ASC

inf

de nirmatrelvir à l’état d’équilibre était de

2,21 µg/mL et de 23,01 µg*h/mL, respectivement. Le délai médian jusqu’à la C

max

) était de

3,00 heures. La moyenne arithmétique de la demi-vie d’élimination terminale était de 6,1 heures.

Après l’administration, par voie orale, de 300 mg de nirmatrelvir/100 mg de ritonavir après une dose

unique, la moyenne géométrique de la C

max

et de l’ASC

inf

de ritonavir était de 0,36 µg/mL et de

3,60 µg*h/mL, respectivement. Le délai médian jusqu’à la C

max

) était de 3,98 heures. La

moyenne arithmétique de la demi-vie d’élimination terminale était de 6,1 heures.

Effet de l’alimentation sur l’absorption orale

L’administration d’un repas riche en graisses a augmenté l’exposition au nirmatrelvir (augmentation

d’environ 61 % de la C

max

moyenne et de 20 % de l’ASC

dernière

moyenne) par rapport aux conditions de

jeûne après l’administration de 300 mg de nirmatrelvir (2 × 150 mg)/100 mg de ritonavir en

comprimés.

Distribution

La liaison protéique de nirmatrelvir dans le plasma humain est d’environ 69 %.

La liaison protéique du ritonavir dans le plasma humain est d’environ 98 à 99 %.

Biotransformation

Des études in vitro évaluant le nirmatrelvir sans ritonavir concomitant suggèrent que le nirmatrelvir est

principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4. Cependant, l’administration du

nirmatrelvir avec du ritonavir inhibe le métabolisme du nirmatrelvir. Dans le plasma, la seule entité

liée au médicament observée était le nirmatrelvir, sous forme inchangée. Des métabolites oxydatifs

mineurs ont été observés dans les fèces et l’urine.

Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont démontré que le CYP3A était la

principale isoforme impliquée dans le métabolisme du ritonavir, bien que le CYP2D6 contribue

également à la formation du métabolite d’oxydation M–2.

Élimination

La principale voie d’élimination du nirmatrelvir lorsqu’il est administré avec le ritonavir est

l’excrétion rénale du médicament intact. Environ 49,6 % et 35,3 % de la dose administrée du

nirmatrelvir 300 mg ont été retrouvés dans l’urine et les fèces, respectivement. Le nirmatrelvir était

l’entité prédominante liée au médicament avec de petites quantités de métabolites provenant de

réactions d’hydrolyse dans les excréments. Dans le plasma, la seule entité liée au médicament

quantifiable était le nirmatrelvir, sous forme inchangée.

Les études menées chez l’Homme avec du ritonavir radiomarqué ont démontré que l’élimination du

ritonavir se faisait principalement par le système hépatobiliaire ; environ 86 % du radiomarquage ont

été retrouvés dans les selles, dont une partie devrait être du ritonavir non absorbé.

Populations particulières

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du nirmatrelvir après une administration de nirmatrelvir/ritonavir

150 mg/100 mg ou 300 mg/100 mg deux fois par jour a été évaluée chez 68 participants pédiatriques

âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 20 kg (voir rubrique 5.1).

Les analyses pharmacocinétiques de population et la simulation fondée sur des modèles réalisées pour

cette population ont montré que la pharmacocinétique du nirmatrelvir/ritonavir chez les participants

pédiatriques âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 20 kg était similaire à celle des participants

adultes, après ajustement en fonction des différences de poids (tableau 8), avec des valeurs C

max

ASC

tau

, et C

min

1,2, 1,4 et 1,7 fois supérieures, respectivement. Les schémas posologiques

recommandés pour les participants pédiatriques âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 20 kg

n’entraînent aucune différence cliniquement significative dans l’exposition systémique par rapport à

celle observée chez les adultes recevant du nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg deux fois par jour

pendant 5 jours (voir rubrique 4.2).

Tableau 8 : Paramètres pharmacocinétiques du nirmatrelvir au jour 5 estimés sur la base de la

modélisation PK de population après administration des schémas posologiques de

nirmatrelvir/ritonavir recommandés pour les patients pédiatriques

Population de patients Dose pédiatrique C

max

(µg/mL)

ASC

tau

(µg*h/mL)

a,c

min

(µg/mL)

Participants

pédiatriques ≥ 6 ans et

pesant ≥ 40 kg

300 mg de

nirmatrelvir/100 mg de

ritonavir deux fois par

jour pendant

jours

4,31

(2,88 ; 6,40)

36,3

(22,5 ; 58,3)

1,62

(0,71 ; 3,48)

Participants

pédiatriques ≥ 6 ans et

pesant ≥ 20 et < 40 kg

150 mg de

nirmatrelvir/100 mg de

ritonavir deux fois par

jour pendant

jours

4,11

(2,76 ; 6,15)

34,1

(21,0 ; 55,3)

1,47

(0,61 ; 3,19)

Abréviations : C

max

= concentration maximale prédite ; C

min

= concentration minimale prédite

(concentration résiduelle).

a. Données présentées sous la forme d’une moyenne géométrique (10

et 90

percentiles).

b. Les données présentées ont été générées au moyen d’une simulation fondée sur un modèle d’analyse PK de

population (adulte phase I + pédiatrique) sur 10 000 sujets virtuels dans chaque groupe.

c. ASC

tau

= aire sous la courbe de concentration plasmatique prédite entre 0 et 12 heures pour une

administration deux fois par jour

Il n’existe pas suffisamment d’informations pour évaluer l’exposition de Paxlovid chez les patients

pédiatriques de moins de 20 kg.

Âge et sexe

La pharmacocinétique du nirmatrelvir/ritonavir en fonction de l’âge et du sexe n’a pas été évaluée.

Groupes raciaux ou ethniques

L’exposition systémique chez les participants japonais était numériquement plus faible mais pas

cliniquement significativement différente de celle des participants occidentaux.

Insuffisance rénale

Par rapport aux témoins sains sans insuffisance rénale, la C

max

et l’ASC du nirmatrelvir chez les

patients adultes présentant une insuffisance rénale légère étaient respectivement 30 % et 24 % plus

élevées, chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée, 38 % et 87 % plus

élevées, et chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère, 48 % et 204 % plus

élevées.

Insuffisance rénale sévère, y compris les patients ayant besoin d’une hémodialyse

La pharmacocinétique du nirmatrelvir chez les patients adultes présentant une forme légère à modérée

de la COVID-19 et une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min), qu’ils aient besoin d’une

hémodialyse (n = 12) ou non (n = 2) a été évaluée après l’administration de 300 mg/100 mg de

nirmatrelvir/ritonavir en une prise unique le Jour 1, puis de 150 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir

une fois par jour du Jour 2 au Jour 5, soit 5 doses au total.

Au cours d’une séance d’hémodialyse de 4 heures, environ 6,9 % de la dose de nirmatrelvir a été

éliminée par la dialyse. La clairance à l’hémodialyse était de 1,83 L/h.

Les simulations fondées sur des modèles de pharmacocinétique de population ont montré que

l’administration de 300 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir en une prise unique le Jour 1, suivie de

150 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir une fois par jour du Jour 2 au Jour 5 chez les patients adultes

atteints d’une insuffisance rénale sévère donnait lieu à des expositions le Jour 1 et à l’état d’équilibre

(ASC

0-24

et C

max

) comparables à celles observées chez les patients adultes présentant une fonction

rénale normale recevant 300 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir deux fois par jour pendant 5 jours.

D’après les résultats de la simulation fondée sur un modèle d’analyse PK de population, une réduction

de dose chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus, pesant au moins 40 kg et atteints

d’insuffisance rénale, doit suivre celle recommandée pour les patients adultes présentant le même

degré d’insuffisance rénale.

La dose pour les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale et pesant moins de 40 kg n’a pas

été établie.

Insuffisance hépatique

Par rapport aux témoins sains sans insuffisance hépatique, la pharmacocinétique du nirmatrelvir chez

les patients présentant une insuffisance hépatique modérée n’a pas été significativement différente. Le

rapport de la moyenne géométrique ajustée (IC à 90 %) de l’ASC

inf

et de la C

max

du nirmatrelvir

comparant une insuffisance hépatique modérée (test) à une fonction hépatique normale (référence)

était de 98,78 % (70,65 % ; 138,12 %) et de 101,96 % (74,20 % ; 140,11 %), respectivement.

Nirmatrelvir/ritonavir n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Mères allaitantes

Le nirmatrelvir et le ritonavir ont été excrétés dans le lait maternel après 3 doses de

nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg administrées 2 fois par jour chez 8 femmes en bonne santé qui

allaitent et ayant des conditions d’alimentation riche en graisses et en calories. Les rapports lait/plasma

estimés pour une C

max

et une ASC étaient respectivement de 0,27 et 0,26 pour le nirmatrelvir et de

0,06 et 0,07 pour le ritonavir.

Études d’interactions réalisées avec nirmatrelvir/ritonavir

Le CYP3A4 a été le principal contributeur au métabolisme oxydatif du nirmatrelvir lorsque le

nirmatrelvir a été testé seul dans des microsomes hépatiques humains. Le ritonavir est un inhibiteur du

CYP3A et augmente les concentrations plasmatiques du nirmatrelvir et d’autres médicaments qui sont

principalement métabolisés par le CYP3A. Bien que le ritonavir soit administré en concomitance pour

améliorer la pharmacocinétique, il est possible que de puissants inhibiteurs et inducteurs modifient la

pharmacocinétique du nirmatrelvir.

Le nirmatrelvir n’inhibe pas de façon réversible les CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2C8 ou CYP1A2 in vitro à des concentrations cliniquement pertinentes. Les résultats des études

in vitro ont montré que le nirmatrelvir peut être un inducteur de CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 et

CYP2C9. La pertinence clinique est inconnue. Selon les données in vitro, le nirmatrelvir a un faible

potentiel d’inhibition de BCRP, MATE1, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 et OCT2. Le

nirmatrelvir peut potentiellement inhiber MDR1, et OATP1B1 à des concentrations cliniquement

pertinentes.

L’effet sur la pharmacocinétique du nirmatrelvir/ritonavir a été évalué avec l’itraconazole (inhibiteur

du CYP3A) et la carbamazépine (inducteur du CYP3A). Les rapports test/référence des moyennes

géométriques ajustées de l’ASC

inf

et de la C

max

du nirmatrelvir ont été de 44,50 % et de 56,82 %,

respectivement, suite à l’administration concomitante de 300 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir et

de doses orales multiples de carbamazépine. Les rapports test/référence des moyennes géométriques

ajustées pour l’ASC

tau

et la C

max

du nirmatrelvir ont été de 138,82 % et de 118,57 %, respectivement,

lorsque le nirmatrelvir/ritonavir était co-administré avec des doses multiples d’itraconazole, par

rapport au nirmatrelvir/ritonavir administré en monothérapie.

L’effet du nirmatrelvir/ritonavir sur d’autres médicaments a été évalué avec le midazolam (substrat du

CYP3A), le dabigatran (substrat de la P-gp) et la rosuvastatine (substrat de l’OATP1B1). Les rapports

test/référence des moyennes géométriques ajustées de l’ASC

inf

et de la C

max

du midazolam ont été de

1 430,02 % et de 368,33 %, respectivement, lorsque le midazolam était co-administré avec des doses

multiples de nirmatrelvir/ritonavir par rapport au midazolam administré en monothérapie. Les rapports

test/référence des moyennes géométriques ajustées pour l’ASC

inf

et la C

max

du dabigatran ont été de

194,47 % et de 233,06 %, respectivement, suite à l’administration de dabigatran avec des doses

multiples de nirmatrelvir/ritonavir par rapport à l’administration de dabigatran en monothérapie. Les

rapports test/référence des moyennes géométriques ajustées pour l’ASC

inf

et la C

max

de la rosuvastatine

ont été de 131,18 % et de 212,44 %, respectivement, suite à l’administration de rosuvastatine avec des

doses multiples de nirmatrelvir/ritonavir par rapport à l’administration de rosuvastatine en

monothérapie.

5.3 Données de sécurité préclinique

Aucune étude de sécurité non clinique n’a été menée avec le nirmatrelvir en association avec le

ritonavir.

Nirmatrelvir

Les études de toxicité en administration répétée et de génotoxicité n’ont révélé aucun danger dû au

nirmatrelvir. Aucun effet toxique n’a été observé dans les études de fertilité, de développement

embryo-fœtal ou de développement pré et post-natal chez le rat. Une étude chez la lapine gestante a

montré une diminution indésirable du poids corporel du fœtus, en l’absence de toxicité maternelle

significative. L’exposition systémique (AUC

) chez la lapine à la dose maximale sans effet toxique

sur le poids corporel du fœtus a été estimée être environ 3 fois supérieure à l’exposition chez l’homme

à la dose thérapeutique de Paxlovid.

Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec le nirmatrelvir.

Ritonavir

Les études de toxicité en administration répétée du ritonavir chez l’animal ont permis d’identifier les

principaux organes cibles comme étant le foie, la rétine, la glande thyroïde et les reins. Les

modifications hépatiques ont impliqué des éléments hépatocellulaires, biliaires et phagocytaires et

étaient accompagnés d’une augmentation des enzymes hépatiques. Une hyperplasie de l’épithélium

pigmentaire de la rétine et une dégénérescence rétinienne ont été observées dans toutes les études

menées chez les rongeurs avec le ritonavir, mais n’ont pas été observées chez le chien. Des preuves

ultrastructurales suggèrent que ces changements rétiniens pourraient être secondaires à une

phospholipidose. Cependant, les essais cliniques n’ont révélé aucune preuve de modifications

oculaires induites par le médicament chez l’être humain. Toutes les modifications thyroïdiennes

étaient réversibles à l’arrêt du ritonavir. L’investigation clinique chez l’être humain n’a révélé

aucune altération cliniquement significative des tests de la fonction thyroïdienne.

Des modifications rénales incluant une dégénérescence tubulaire, une inflammation chronique et une

protéinurie ont été relevées chez le rat et sont considérées comme attribuables à une maladie

spontanée spécifique de l’espèce. De plus, aucune anomalie rénale cliniquement significative n’a été

relevée dans les essais cliniques.

Les études de génotoxicité n'ont révélé aucun danger dû au ritonavir. Les études de carcinogénicité à

long terme du ritonavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel tumorigène spécifique à ces

espèces, mais sont considérées comme non pertinentes pour l'homme. Le ritonavir n'a produit aucun

effet sur la fertilité chez le rat. La toxicité sur le développement observée chez le rat (létalité

embryonnaire, diminution du poids corporel du fœtus et retards d'ossification et modifications

viscérales, y compris retard de descente testiculaire) s'est produite principalement à une dose toxique

pour la mère. La toxicité sur le développement chez le lapin (létalité embryonnaire, diminution de la

taille de la portée et diminution du poids des fœtus) est survenue à une dose toxique pour la mère.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Nirmatrelvir, comprimé pelliculé

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Croscarmellose sodique

Dioxyde de silicium colloïdal

Fumarate de stéaryle sodique

Pelliculage

Hydroxypropylméthylcellulose (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol/polyéthylène glycol(E1521)

Oxyde de fer rouge (E172)

Ritonavir, comprimé pelliculé

Noyau du comprimé

Copovidone

Laurate de sorbitan

Silice colloïdale anhydre (E551)

Hydrogénophosphate de calcium

Fumarate de stéaryle sodique

Pelliculage

Hypromellose (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol/polyéthylène glycol (E1521)

Hydroxypropylcellulose (E463)

Talc (E553b)

Silice colloïdale anhydre (E551)

Polysorbate 80 (E433)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes en OPA/Alu/PVC.

Boîte de 5 plaquettes contenant chacune 4 comprimés de nirmatrelvir et 2 comprimés de ritonavir pour

la dose du matin et du soir (soit 30 comprimés au total).

Boîte d’une plaquette contenant 6 comprimés de nirmatrelvir et 5 comprimés de ritonavir pour une

dose quotidienne en prise unique (soit 11 comprimés au total).

Boîte de 5 plaquettes contenant chacune 2 comprimés de nirmatrelvir et 2 comprimés de ritonavir pour

la dose du matin et du soir (soit 20 comprimés au total).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgique

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/22/1625/001

EU/1/22/1625/002

EU/1/22/1625/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 28 janvier 2022.

Date du dernier renouvellement : 28 novembre 2022.

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

ANNEXE II

A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

Mooswaldallee 1

79108 Freiburg Im Breisgau

Allemagne

Pfizer Italia S.r.L.

Localita Marino del Tronto

63100 Ascoli, Piceno

Italie

Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company

Little Connell

Newbridge

County Kildare

Irlande

Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la

notice du médicament

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

 Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans

l’article 9 du Règlement (CE) No 507/2006 et, par conséquent, le titulaire doit soumettre les

PSURs tous les 6 mois.

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la

liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater,

paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web

européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

 Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et

interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de

l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

 à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;

 dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de

nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,

ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE EXTÉRIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Paxlovid 150 mg + 100 mg, comprimés pelliculés

nirmatrelvir + ritonavir

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé rose contient 150 mg de nirmatrelvir.

Chaque comprimé pelliculé blanc contient 100 mg de ritonavir

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose.

Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

30 comprimés pelliculés (20 comprimés de nirmatrelvir + 10 comprimés de ritonavir)

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

Scanner le code QR pour consulter les informations sur le produit dans la langue nationale.

URL : www.covid19oralrx.com/en

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/22/1625/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

paxlovid

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Paxlovid

nirmatrelvir 150 mg, comprimé

ritonavir 100 mg, comprimé

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer (logo)

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE EXTÉRIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

PAXLOVID 150 mg + 100 mg, comprimés pelliculés

nirmatrelvir + ritonavir

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé rose contient 150 mg de nirmatrelvir

Chaque comprimé pelliculé blanc contient 100 mg de ritonavir

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose.

Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

11 comprimés pelliculés (6 comprimés de nirmatrelvir + 5 comprimés de ritonavir)

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

Scanner le code QR pour consulter les informations sur le produit dans la langue nationale.

URL : www.covid19oralrx.com/en

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/22/1625/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

paxlovid

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

PAXLOVID

nirmatrelvir 150 mg, comprimé

ritonavir 100 mg, comprimé

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer (logo)

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Jour 1

Dose de votre premier jour. Prenez ces 3 comprimés ensemble.

Jour 2 à Jour 5

Prenez ces 2 comprimés ensemble.

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE EXTÉRIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

PAXLOVID 150 mg + 100 mg, comprimés pelliculés

nirmatrelvir + ritonavir

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé rose contient 150 mg de nirmatrelvir

Chaque comprimé pelliculé blanc contient 100 mg de ritonavir

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose.

Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

20 comprimés pelliculés (10 comprimés de nirmatrelvir + 10 comprimés de ritonavir)

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

Scanner le code QR pour consulter les informations sur le produit dans la langue nationale.

URL : https://www.covid19oralrx.com/en

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/22/1625/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

paxlovid

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

PAXLOVID

nirmatrelvir 150 mg, comprimé

ritonavir 100 mg, comprimé

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer (logo)

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

B. NOTICE

Notice : Information du patient

Paxlovid 150 mg + 100 mg, comprimés pelliculés

nirmatrelvir + ritonavir

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide

de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet

indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il

pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre

pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette

notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu’est-ce que Paxlovid et dans quels cas est-il utilisé

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Paxlovid

3. Comment prendre Paxlovid

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver Paxlovid

6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Paxlovid et dans quels cas est-il utilisé

Paxlovid contient deux substances actives nirmatrelvir et ritonavir dans deux comprimés différents.

Paxlovid est un médicament antiviral utilisé pour traiter les adultes ainsi que les enfants et adolescents

âgés de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 20 kg, atteints de COVID-19 qui n'ont pas besoin

d'oxygène supplémentaire et qui présentent un risque accru d'évoluer vers une maladie grave.

La COVID-19 est causée par un virus appelé coronavirus. Ce médicament empêche le virus de se

multiplier dans les cellules, ce qui empêche le virus de se multiplier dans l’organisme. Cela peut aider

votre corps à surmonter l’infection virale, et vous éviter de développer une forme grave de la maladie.

Vous devez vous adresser à votre médecin si vous ne ressentez aucune amélioration ou si vous vous

sentez moins bien après 5 jours.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Paxlovid

Ne prenez jamais Paxlovid

- si vous êtes allergique au nirmatrelvir, au ritonavir ou à l’un des autres composants contenus

dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;

- si vous prenez l’un des médicaments suivants : La prise de Paxlovid avec ces médicaments peut

provoquer des effets indésirables graves ou potentiellement mortels ou affecter le

fonctionnement de Paxlovid :

- Alfuzosine (utilisé pour traiter les symptômes d’une hypertrophie de la prostate)

- Ranolazine (utilisée pour traiter la douleur thoracique chronique [angor])

- Dronédarone, propafénone, quinidine (utilisés pour traiter les troubles cardiaques et

corriger les battements cardiaques irréguliers).

- Rifampicine, rifapentine (utilisés pour traiter les infections bactériennes)

- Apalutamide, enzalutamide, nératinib, vénétoclax (utilisés pour traiter le cancer)

- Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone (utilisés pour prévenir et maitriser

les convulsions)

- Colchicine (utilisée pour traiter la goutte)

- Terfénadine (utilisés pour traiter les allergies)

- Cariprazine et lurasidone (utilisées pour traiter la schizophrénie)

- Pimozide, quétiapine (utilisés pour traiter la schizophrénie, le trouble bipolaire, la

dépression sévère et les pensées ou sentiments anormaux)

- Silodosine (utilisée pour traiter l’hypertrophie de la prostate)

- Éplérénone et ivabradine (utilisées pour traiter les problèmes cardiaques et/ou liés aux

vaisseaux sanguins)

- Dihydroergotamine et ergotamine (utilisées pour traiter les migraines)

- Ergonovine ou méthylergonovine (utilisées pour arrêter les saignements excessifs pouvant

survenir après un accouchement ou un avortement)

- Cisapride (utilisé pour soulager certains troubles intestinaux)

- Millepertuis (Hypericum perforatum) (remède à base de plantes utilisé pour la dépression

et l’anxiété)

- Voclosporine (utilisée pour traiter les troubles immunitaires)

- Lovastatine, simvastatine, lomitapide (utilisés pour réduire le cholestérol sanguin)

- Élétriptan (utilisé pour traiter les migraines)

- Lumacaftor/ivacaftor (association utilisée dans le traitement de la mucoviscidose)

- Finérénone (utilisée pour traiter les maladies rénales chroniques associées au diabète de

type 2)

- Naloxégol (utilisé pour traiter la constipation induite par les opioïdes)

- Avanafil, vardénafil (utilisés pour traiter la dysérection [également appelée impuissance])

- Sildénafil, tadalafil (utilisé pour traiter la dysfonction érectile [également connue sous le

nom d'impuissance] ou l’hypertension artérielle pulmonaire [pression artérielle élevée

dans l’artère pulmonaire])

- Clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, triazolam, midazolam pris par voie orale

(utilisés pour soulager l’anxiété et/ou les troubles du sommeil)

- Tolvaptan utilisé pour traiter l’hyponatrémie (faible taux de sodium dans le sang)

Avertissements et précautions

Réactions allergiques

Des réactions allergiques, y compris des réactions allergiques sévères (appelées « anaphylaxie ») et

des réactions cutanées graves (appelées « nécrolyse épidermique toxique » et « syndrome de Stevens-

Johnson »), peuvent se produire chez les personnes prenant ce médicament, même après une seule

dose. Arrêtez de prendre ce médicament et appelez immédiatement votre médecin si vous présentez

l’un des symptômes de réaction allergique suivants :

- difficultés pour avaler ou respirer

- gonflement de la langue, de la bouche et du visage

- sensation de gorge serrée

- enrouement

- démangeaisons

- éruption cutanée

- peau rouge et douloureuse

- cloques et peau qui pèle

- cloques ou plaies dans la bouche ou sur les lèvres

Maladie du foie

Si vous avez ou avez eu une maladie du foie, informez-en votre médecin. Des cas d’anomalies des

enzymes hépatiques, une hépatite et un ictère ont été observés chez des patients recevant du ritonavir.

Maladie du rein

Informez votre médecin si vous avez ou avez eu une maladie rénale.

Pression artérielle élevée

Informez votre médecin si vous présentez une pression artérielle élevée. Votre médecin pourra être

amené à contrôler votre pression artérielle avant la prise de ce médicament et pendant la prise de ce

médicament. Des cas d’élévation de la pression artérielle ont été rapportés chez des personnes traitées

par ce médicament, en particulier chez des personnes âgées.

Risque de développement d'une résistance au VIH-1

Si vous avez une infection par le VIH non traitée ou non contrôlée, Paxlovid peut empêcher certains

médicaments anti-VIH de maintenir leur efficacité.

Enfants et adolescents

Ne pas donnez ce médicament aux enfants de moins de 6 ans ni aux enfants et aux adolescents âgés de

6 ans à moins de 18 ans pesant moins de 20 kg car il n'a pas été étudié chez ce groupe.

Autres médicaments et Paxlovid

Il existe d’autres médicaments qui ne peuvent pas être pris en concomitance avec Paxlovid. Informez

votre/vos médecin(s) ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout

autre médicament :

- médicaments utilisés pour traiter le cancer, tels que l’afatinib, l’abémaciclib, le céritinib, le

dasatinib, l’encorafénib, le fostamatinib, l’ibrutinib, l’ivosidénib, le nilotinib, la vinblastine et la

vincristine ;

- médicaments utilisés pour fluidifier le sang (anticoagulants), tels que la warfarine, le

rivaroxaban, le dabigatran et l’apixaban ;

- médicaments utilisés pour traiter les convulsions, tels que le divalproex, la lamotrigine et le

clonazépam ;

- médicaments utilisés pour le sevrage tabagique, tels que le bupropion ;

- médicaments utilisés pour traiter les allergies, tels que la fexofénadine et la loratadine ;

- médicaments utilisés pour traiter les infections fongiques (antifongiques), tels que l’itraconazole

et le voriconazole ;

- médicaments utilisés pour traiter les infections parasitaires, tels que l’albendazole ;

- médicaments utilisés pour traiter le syndrome de Cushing - lorsque l’organisme produit un

excès de cortisol - tels que les comprimés de kétoconazole ;

- médicaments utilisés pour traiter l’infection par le VIH, tels que l’éfavirenz, le maraviroc, le

raltégravir, la zidovudine et le bictégravir/emtricitabine/ténofovir ;

- médicaments utilisés pour traiter les infections (par exemple, antibiotiques et

antimycobactériens), tels que l’atovaquone, la clarithromycine, l’érythromycine, l’acide

fusidique (pris par voie orale ou administré par voie IV), la bédaquiline, la rifabutine, le

délamanide et le sulfaméthoxazole/triméthoprime ;

- médicaments utilisés pour traiter la schizophrénie et les pensées ou sentiments anormaux, tels

que la clozapine ;

- médicaments utilisés pour traiter les troubles mentaux ou de l’humeur, tels que l’halopéridol, la

rispéridone et la thioridazine ;

- médicaments utilisés pour traiter la pression artérielle élevée dans les vaisseaux sanguins qui

irriguent les poumons, tels que le bosentan et le riociguat ;

- médicaments utilisés pour traiter la pression artérielle élevée (hypertension), tels que

l’amlodipine, le diltiazem, la félodipine, la lercanidipine, la nicardipine, la nifédipine et le

vérapamil ;

- médicaments utilisés pour traiter les problèmes cardiaques et/ou vasculaires, tels que

l’aliskirène, le ticagrélor, le cilostazol et le clopidogrel ;

- médicaments utilisés pour traiter les troubles cardiaques et corriger les battements cardiaques

irréguliers, tels que la digoxine, l’amiodarone, la flécaïnide et le disopyramide ;

- médicaments utilisés pour traiter la mucoviscidose, tels que l’ivacaftor,

l’élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor et le tézacaftor/ivacaftor ;

- médicaments utilisés pour traiter le diabète tels que la saxagliptine ;

- médicaments utilisés pour traiter l’infection par le virus de l’hépatite C, tels que le

glécaprévir/pibrentasvir et les sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir ;

- médicaments utilisés pour réduire le taux de cholestérol sanguin, tels que l’atorvastatine, la

fluvastatine, la pravastatine et la rosuvastatine ;

- médicaments utilisés pour traiter les migraines, tels que le rimégépant ;

- médicaments utilisés pour traiter l’incontinence urinaire, tels que la darifénacine et la

solifénacine ;

- médicaments utilisés pour traiter les problèmes de santé mentale, tels que l’aripiprazole et le

brexpiprazole ;

- médicaments utilisés pour inhiber votre système immunitaire, tels que la ciclosporine,

l’évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus ;

- médicaments utilisés pour traiter les troubles auto-immuns, notamment la polyarthrite

rhumatoïde, l’arthrite psoriasique ou la colite ulcéreuse, tels que le tofacitinib et l’upadacitinib ;

- médicaments utilisés pour traiter les douleurs sévères, tels que la morphine, le fentanyl,

l’oxycodone, la méthadone, la buprénorphine, d’autres médicaments analogues à la morphine, la

péthidine et le piroxicam ;

- médicaments utilisés comme sédatifs, hypnotiques et somnifères, tels que l’alprazolam, la

buspirone et le zolpidem ;

- médicaments utilisés pour traiter les troubles du déficit de l’attention ou un trouble du sommeil

appelé narcolepsie, tels que les amphétamines ;

- stéroïdes, notamment corticoïdes utilisés pour traiter l’inflammation, tels que le budésonide, la

dexaméthasone, la fluticasone, la prednisolone, et la triamcinolone ;

- médicaments utilisés pour traiter l’asthme et d’autres problèmes liés aux poumons comme la

bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), tels que le salmétérol et la théophylline ;

- médicaments utilisés pour traiter la dépression, tels que l’amitriptyline, la fluoxétine,

l’imipramine, la nortriptyline, la paroxétine et la sertraline ;

- médicaments utilisés comme traitement substitutif de l’hormone thyroïdienne, tels que la

lévothyroxine ;

- médicaments utilisés pour traiter l’hypertrophie de la prostate, tel que la tamsulosine ;

- l’un des autres médicaments spécifiques suivants :

- contraceptif oral ou patch contenant de l’éthinylestradiol utilisé pour prévenir une

grossesse,

- midazolam administré par injection (utilisé pour la sédation [état de calme ou de

somnolence éveillé mais très détendu pendant un test ou une procédure médicale] ou

l’anesthésie).

De nombreux médicaments interagissent avec Paxlovid. Conservez une liste de vos médicaments

pour la montrer à votre/vos médecin(s) et à votre pharmacien. Ne commencez pas à prendre un

nouveau médicament sans en parler à votre/vos médecin(s). Votre/Vos médecin(s) pourra/pourront

vous indiquer si vous pouvez prendre Paxlovid en toute sécurité avec d’autres médicaments.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à

votre médecin avant de prendre ce médicament.

On ne dispose pas de suffisamment d’informations permettant de garantir une utilisation de Paxlovid

en toute sécurité pendant la grossesse. Si vous êtes enceinte, l’utilisation de ce médicament n’est pas

recommandée, à moins que votre état clinique ne nécessite ce traitement. Il est recommandé de

s’abstenir de toute activité sexuelle ou d’utiliser une méthode de contraception pendant la prise de ce

médicament et par mesure de précaution, pendant 7 jours après avoir terminé le traitement. Si vous

prenez une contraception hormonale, comme l'efficacité de cette contraception peut être réduite par ce

médicament, il est recommandé d'utiliser un préservatif ou une autre méthode de contraception non

hormonale. Votre médecin vous conseillera sur la durée de l’ajustement nécessaire de vos mesures

contraceptives.

Une petite quantité de Paxlovid passe dans le lait maternel. Vous ne devez pas allaiter votre bébé

pendant que vous prenez ce médicament et pendant 48 heures après la fin du traitement par mesure de

précaution.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Paxlovid ne devrait pas avoir d’influence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des

machines.

Paxlovid contient du lactose

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre

ce médicament.

Paxlovid contient du sodium

Les comprimés de nirmatrelvir et de ritonavir contiennent chacun moins de 1 mmol (23 mg) de

sodium par dose, c.-à-d. qu’ils sont essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Paxlovid

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou

pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Paxlovid se compose de 2 médicaments : nirmatrelvir et ritonavir.

La durée de traitement est de 5 jours.

Avalez les comprimés entiers. Ne pas mâcher, casser ou écraser les comprimés. Ce médicament peut

être pris au cours ou en dehors des repas.

Dose recommandée

Adultes

La dose recommandée est de 2 comprimés roses de nirmatrelvir avec 1 comprimé blanc de ritonavir

par voie orale toutes les 12 heures (le matin et le soir).

Enfants et adolescents âgés de 6 ans à moins de 18 ans

 Poids compris entre 20 kg minimum et moins de 40 kg :

La dose recommandée est de 1 comprimé rose de nirmatrelvir avec 1 comprimé blanc de ritonavir

par voie orale toutes les 12 heures (le matin et le soir).

 Poids de 40 kg minimum :

La dose recommandée est de 2 comprimés roses de nirmatrelvir avec 1 comprimé blanc de

ritonavir par voie orale toutes les 12 heures (le matin et le soir).

Si vous ou votre enfant souffrez d’une maladie rénale, la dose de Paxlovid doit être réduite.

Veuillez en discuter avec votre professionnel de santé pour connaître la dose appropriée de

PAXLOVID.

Maladie rénale sévère

Si vous souffrez d’une maladie rénale SÉVÈRE, la dose recommandée est de 2 comprimés roses de

nirmatrelvir avec 1 comprimé blanc de ritonavir par voie orale en une prise unique le Jour 1, puis

1 comprimé rose de nirmatrelvir avec 1 comprimé blanc de ritonavir une fois par jour du Jour 2 au

Jour 5.

Si vous avez pris plus de Paxlovid que vous n’auriez dû

Si vous avez pris trop de ce médicament, contactez votre professionnel de santé ou rendez-vous

immédiatement au service des urgences de l’hôpital le plus proche.

Si vous oubliez de prendre Paxlovid

Si vous manquez une dose de ce médicament dans les 8 heures suivant l'heure de prise habituelle,

prenez-la dès que vous vous en souvenez. Si vous oubliez une dose de plus de 8 heures, sautez la dose

oubliée et prenez la dose suivante à l'heure habituelle. Ne prenez pas 2 doses en même temps.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Paxlovid

Même si vous vous sentez mieux, vous ne devez pas arrêter ce médicament sans en parler à votre

médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à

votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10

- Diarrhée

- Vomissements

- Nausées

- Altération du goût (tel qu’un goût métallique et amer)

- Maux de tête

Peu fréquent : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100

- Réactions allergiques

- Élévation de la pression artérielle

- Douleurs abdominales

- Douleur musculaire

- Éruption cutanée (également signalée dans le cadre d'une réaction allergique)

Rare : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000

- Réaction allergique sévère appelée « anaphylaxie » (telle que gonflement de la langue, de la

bouche et du visage, difficultés pour avaler ou respirer, sensation de gorge serrée ou

enrouement)

- Réactions cutanées graves appelées « nécrolyse épidermique toxique » et « syndrome de

Stevens-Johnson » (telles qu’une peau rouge et douloureuse, des cloques et une peau qui pèle,

des cloques ou des plaies dans la bouche ou sur les lèvres)

- Malaise

- Démangeaisons (également signalée dans le cadre d'une réaction allergique)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous

pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration

décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage

d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Paxlovid

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou la plaquette après

« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre

pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger

l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Paxlovid

- Les substances actives de ce médicament sont le nirmatrelvir et le ritonavir.

- Chaque comprimé pelliculé rose de nirmatrelvir contient 150 mg de nirmatrelvir.

- Chaque comprimé pelliculé blanc de ritonavir contient 100 mg de ritonavir.

- Les autres composants du comprimé de nirmatrelvir sont la cellulose microcristalline, le lactose

monohydraté (voir rubrique 2, « Paxlovid contient du lactose »), la croscarmellose sodique, le

dioxyde de silicium colloïdal et le fumarate de stéaryle sodique (voir rubrique 2, « Paxlovid

contient du sodium »). Le pelliculage contient de l’hydroxypropylméthylcellulose, du dioxyde

de titane, du macrogol/polyéthylène glycol et de l’oxyde de fer rouge.

- Les autres composants du comprimé de ritonavir sont la copovidone, le laurate de sorbitan, la

silice colloïdale anhydre, l’hydrogénophosphate de calcium et le fumarate de stéaryle sodique.

Le pelliculage contient de l’hypromellose, du dioxyde de titane, du macrogol/polyéthylène

glycol, de l’hydroxypropylcellulose, du talc, de la silice colloïdale anhydre et du polysorbate 80.

Comment se présente Paxlovid et contenu de l’emballage extérieur

Les comprimés pelliculés de 150 mg de nirmatrelvir sont roses, de forme ovale et comportent la

mention « PFE » gravée sur une face et la mention « 3CL » gravée sur l’autre face.

Les comprimés pelliculés de 100 mg de ritonavir sont blancs à blanc cassé, en forme de gélule, et

comportent la mention « H » gravée sur une face et la mention « R9 » gravée sur l’autre face.

Les comprimés pelliculés Paxlovid sont disponibles en 5 plaquettes de dose quotidienne, soit un total

de 30 comprimés ou de 20 comprimés par boîte.

Dans la boîte de 30 comprimés, chaque plaquette quotidienne contient 4 comprimés de nirmatrelvir

(150 mg chacun) et 2 comprimés de ritonavir (100 mg chacun) et indique quels comprimés doivent

être pris le matin et le soir (symboles du soleil et de la lune).

Dans la boîte de 20 comprimés, chaque plaquette quotidienne contient 2 comprimés de nirmatrelvir

(150 mg chacun) et 2 comprimés de ritonavir (100 mg chacun) et indique quels comprimés doivent

être pris le matin et le soir (symboles du soleil et de la lune).

Les comprimés pelliculés Paxlovid sont également disponibles dans une plaquette pour 5 jours

comprenant 11 comprimés au total et conditionnée dans une boîte. La plaquette de dose pour 5 jours

contient 6 comprimés de nirmatrelvir (150 mg chacun) et 5 comprimés de ritonavir (100 mg chacun) et

indique quels comprimés doivent être pris une fois par jour pendant 5 jours.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgique

Fabricant

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

Mooswaldallee 1

79108 Freiburg Im Breisgau

Allemagne

Pfizer Italia S.r.L.

Localita Marino del Tronto

63100 Ascoli, Piceno

Italie

Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company

Little Connell

Newbridge

County Kildare

Irlande

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le

représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer NV/SA

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Tel: + 371 670 35 775

България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон

България

Teл.: +359 2 970 4333

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tel: +370 5 251 4000

Česká republika

Pfizer, spol. s r.o.

Tel: +420 283 004 111

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark

Pfizer ApS

Tlf.: +45 44 20 11 00

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +356 21344610

Deutschland

PFIZER PHARMA GmbH

Tel: +49 (0)30 550055-51000

Nederland

Pfizer bv

Tel: +31 (0)800 63 34 636

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Tel: +372 666 7500

Norge

Pfizer AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα

Pfizer Ελλάς A.E.

Τηλ: +30 210 6785800

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0)1 521 15-0

España

Pfizer, S.L.

Tel: +34 91 490 99 00

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 335 61 00

France

Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal

Laboratórios Pfizer, Lda.

Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: +385 1 3908 777

România

Pfizer Romania S.R.L

Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company

Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: +386 (0)1 52 11 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL,

organizačná zložka

Tel: + 421 2 3355 5500

Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland

Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Κύπρος

Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch)

Tηλ: +357 22817690

Sverige

Pfizer AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Scanner le code à l’aide d’un appareil mobile pour obtenir la notice dans différentes langues.

URL : www.covid19oralrx.com/en

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site Internet de l’Agence

européenne des médicaments.

Annex IV

Conclusions relatives à la demande d’un an de protection de la mise sur le marché, présentées

par l’agence européenne des médicaments

Conclusions présentées par l’Agence européenne des médicaments relatives à:

 Période d’un an de protection de l’autorisation de mise sur le marché

Le CHMP a examiné les données soumises par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché,

compte tenu des dispositions de l’article 14, paragraphe 11, du règlement (CE) n° 726/2004, et estime

que la nouvelle indication thérapeutique apporte un bénéfice clinique important par rapport aux

thérapeutiques existantes, comme expliqué plus en détail dans le rapport européen public d’évaluation.