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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Forxiga 5 mg, comprimés pelliculés
Forxiga 10 mg, comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Forxiga 5 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient du propylène glycol monohydraté de dapagliflozine équivalent à 5 mg de
dapagliflozine.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé de 5 mg contient 25 mg de lactose.
Forxiga 10 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient du propylène glycol monohydraté de dapagliflozine équivalent à 10 mg de
dapagliflozine.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé de 10 mg contient 50 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Forxiga 5 mg, comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés, jaunes, biconvexes, ronds, d’un diamètre de 0,7 cm avec « 5 » gravé sur une face
et « 1427 » gravé sur l’autre face.
Forxiga 10 mg, comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés, jaunes, biconvexes, en forme de losange, d’approximativement 1,1 x 0,8 cm de
diagonale, avec « 10 » gravé sur une face et « 1428 » gravé sur l’autre face.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Diabète de type 2
Forxiga est indiqué chez les adultes et chez les enfants de 10 ans et plus pour le traitement du diabète de
type 2 insuffisamment contrôlé en complément d’un régime alimentaire et de l’exercice physique :
- en monothérapie quand la metformine est considérée comme inappropriée en raison d’une
intolérance.
- en plus d’autres médicaments destinés au traitement du diabète de type 2.
Voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1 pour les résultats des études concernant les associations de traitements, les
effets sur le contrôle glycémique, les événements cardiovasculaires et rénaux, et les populations étudiées.
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Insuffisance cardiaque
Forxiga est indiqué chez les adultes pour le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique
symptomatique.
Maladie rénale chronique
Forxiga est indiqué chez les adultes pour le traitement de la maladie rénale chronique.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Diabète de type 2
La dose recommandée est 10 mg de dapagliflozine une fois par jour.
Lorsque la dapagliflozine est utilisée en association avec l’insuline ou un sécrétagogue d’insuline, comme
les sulfamides hypoglycémiants, une dose plus faible d’insuline ou d’un sécrétagogue d’insuline peut être
envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Insuffisance cardiaque
La dose recommandée est 10 mg de dapagliflozine une fois par jour.
Maladie rénale chronique
La dose recommandée est 10 mg de dapagliflozine une fois par jour.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire selon l’état de la fonction rénale.
En raison de l'expérience limitée, il n’est pas recommandé d'initier un traitement par la dapagliflozine
chez les patients avec un DFG < 25 mL/min.
Chez les patients diabétiques de type 2, l’efficacité glycémique de la dapagliflozine est réduite lorsque le
débit de filtration glomérulaire (DFG) est < 45 mL/min et est vraisemblablement absente chez les patients
atteints d’insuffisance rénale sévère. Par conséquent, si le DFG diminue au-dessous de 45 mL/min, un
traitement hypoglycémiant supplémentaire doit être envisagé chez les patients diabétiques de type 2 si un
contrôle glycémique complémentaire est nécessaire (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou
modérée. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, la dose initiale recommandée est
5 mg. Si le traitement est bien toléré, la dose peut être augmentée à 10 mg (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Sujets âgés (≥ 65 ans)
Aucun ajustement de la dose n’est recommandé selon l’âge.
Population pédiatrique
Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour le traitement du diabète de type 2 chez les enfants âgés
de 10 ans et plus (voir rubriques 5.1 et 5.2). Aucune donné n’est disponible chez les enfants en-dessous de
10 ans.
La tolérance et l’efficacité de dapagliflozine pour le traitement de l’insuffisance cardiaque ou le
traitement de la maladie rénale chronique chez les enfants âgés < 18 ans n’ont pas encore été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
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Mode d’administration
Forxiga peut être pris par voie orale, une fois par jour, à tout moment de la journée, au cours ou en dehors
des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Généralités
La dapagliflozine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de diabète de type 1 (voir
« Acidocétose diabétique » à la rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
En raison d'une expérience limitée, il n'est pas recommandé d'initier un traitement par la dapagliflozine
chez les patients ayant un DFG < 25 mL/min.
L’efficacité glycémique de la dapagliflozine dépend de la fonction rénale et est réduite chez les patients
ayant un DFG < 45 mL/min et est vraisemblablement absente chez les patients atteints d’insuffisance
rénale sévère (voir rubriques 4.2, 5.1 et 5.2).
Dans une étude chez des patients avec un diabète de type 2 et présentant une insuffisance rénale modérée
(DFG < 60 mL/min), une plus forte proportion de patients traités par dapagliflozine a présenté des effets
indésirables à type d’élévation de la créatinine, du phosphore, de l’hormone parathyroïdienne (PTH) et
d’hypotension comparé au placebo.
Insuffisance hépatique
L’expérience des études cliniques chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique est limitée.
L’exposition à la dapagliflozine est augmentée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique
sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Utilisation chez les patients à risque de déplétion volémique et/ou d’hypotension
En raison de son mécanisme d’action, la dapagliflozine augmente la diurèse, ce qui pourrait être à
l’origine de la baisse modérée de la pression artérielle observée dans les études cliniques (voir
rubrique 5.1). Celle-ci pourrait être plus prononcée chez les patients avec des glycémies très élevées.
Une attention particulière devra être portée aux patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle
induite par la dapagliflozine peut représenter un risque, comme les patients sous traitement
anti-hypertenseur avec un antécédent d’hypotension ou les patients âgés.
En cas de conditions intercurrentes qui peuvent entraîner une déplétion volémique (par exemple : une
maladie gastro-intestinale), une surveillance attentive de l’état d’hydratation (par exemple : examen
clinique, mesure de la pression artérielle, bilans biologiques incluant l’hématocrite et les électrolytes) est
recommandée. Une interruption temporaire du traitement par dapagliflozine est recommandée chez les
patients qui développent une déplétion volémique jusqu’à correction de la déplétion (voir rubrique 4.8).
Acidocétose diabétique
5
De rares cas d’acidocétose diabétique (ACD), incluant des cas ayant conduit à la mise en jeu du pronostic
vital et des cas d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs du co-
transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2), y compris avec la dapagliflozine. Dans un certain
nombre de cas, le tableau clinique était de présentation atypique, avec seulement une élévation modérée
de la glycémie, en dessous de 14 mmol/L (250 mg/dL).
Le risque d’acidocétose diabétique doit être envisagé en cas de survenue de symptômes non spécifiques
tels que : nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficulté à respirer,
confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. Si ces symptômes apparaissent, il faut immédiatement
rechercher une acidocétose chez ces patients, indépendamment de la glycémie.
Pour les patients chez qui une ACD est suspectée ou diagnostiquée, le traitement par dapagliflozine doit
être immédiatement arrêté.
Le traitement doit être interrompu chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions
chirurgicales lourdes ou des pathologies médicales aiguës graves. La surveillance des corps cétoniques est
recommandée chez ces patients. Le contrôle de la cétonémie (taux de cétone dans le sang) est préféré à la
cétonurie (taux de cétone dans l’urine). Le traitement par la dapagliflozine ne peut être repris que quand
les taux de corps cétoniques sont normaux et après une stabilisation de l’état du patient.
Avant d’initier la dapagliflozine, il faut tenir compte des facteurs pouvant prédisposer à une acidocétose
dans les antécédents médicaux du patient.
Les patients qui peuvent être à risque accru d’ACD incluent les patients avec une faible réserve de
cellules bêta fonctionnelles (p. ex. les patients avec un diabète de type 2 avec peu de peptides C ou un
diabète auto-immun latent de l’adulte (LADA) ou les patients avec un antécédent de pancréatite), les
patients dont les états conduisent à une absorption alimentaire réduite ou à une déshydratation sévère, les
patients chez qui les doses d’insuline sont réduites et les patients avec des besoins accrus en insuline en
raison d’une affection médicale aiguë, d’une intervention chirurgicale ou d’une consommation excessive
d’alcool. Les inhibiteurs de SGLT2 doivent être utilisés avec prudence chez ces patients.
La reprise d’un traitement par inhibiteurs du SGLT2 chez les patients présentant une ACD sous traitement
par inhibiteurs du SGLT2 n’est pas recommandée sauf si un autre facteur déclenchant est identifié et
corrigé.
Dans les études portant sur la dapagliflozine dans le diabète de type 1, les cas d’ACD étaient fréquents.
La dapagliflozine ne doit pas être utilisée pour le traitement des patients atteints de diabète de type 1.
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)
Des cas de fasciite nécrosante du périnée (aussi appelée «gangrène de Fournier») survenus après mise sur
le marché ont été rapportés chez des patients de sexe masculin et féminin prenant des inhibiteurs du
SGLT2 (voir rubrique 4.8). Cet événement rare mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic
vital des patients nécessite une intervention chirurgicale et un traitement antibiotique en urgence.
Il convient de recommander aux patients de consulter un médecin s’ils développent des symptômes tels
qu’une douleur, une sensibilité, un érythème ou une tuméfaction au niveau de la zone génitale ou
périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises. Il convient de garder à l’esprit que la fasciite nécrosante
peut être précédée d’une infection urogénitale ou d’un abcès périnéal. En cas de suspicion de gangrène de
Fournier, le traitement par Forxiga doit être interrompu et un traitement rapide (comprenant des
antibiotiques et un débridement chirurgical) doit être instauré.
Infections des voies urinaires
6
L’excrétion urinaire de glucose peut être associée à un risque accru d’infection des voies urinaires ; une
interruption temporaire de la dapagliflozine doit donc être envisagée lors du traitement d’une pyélonéphrite
ou d’un sepsis urinaire.
Sujets âgés (≥ 65 ans)
Les patients âgés peuvent avoir un risque plus important de déplétion volémique et sont plus susceptibles
d’être traités par des diurétiques.
Les patients âgés sont plus susceptibles d’avoir une altération de la fonction rénale et/ou d’être traités par
des médicaments anti-hypertenseurs qui peuvent provoquer des modifications de la fonction rénale tels
que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et les antagonistes des récepteurs
de l’angiotensine II de type 1 (ARA II). Les mêmes recommandations que celles pour la fonction rénale
s’appliquent aux patients âgés comme à tous les autres patients (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.1).
Insuffisance cardiaque
L’expérience de la dapagliflozine chez les patients de classe fonctionnelle NYHA IV est limitée.
Cardiomyopathie infiltrative
Les patients atteints de cardiomyopathie infiltrative n’ont pas été étudiés.
Maladie rénale chronique
Il n'y a pas d'expérience avec la dapagliflozine pour le traitement de la maladie rénale chronique chez les
patients non diabétiques ne présentant pas d'albuminurie. Les patients avec une albuminurie pourront
présenter un bénéfice supérieur lors du traitement par la dapagliflozine.
Augmentation de l'hématocrite
Une augmentation de l'hématocrite a été observée lors du traitement par dapagliflozine (voir rubrique 4.8).
Les patients présentant une élévation prononcée de l’hématocrite doivent être surveillés et la recherche
d'une maladie hématologique sous-jacente doit être explorée.
Amputations des membres inférieurs
Une augmentation des cas d'amputation des membres inférieurs (principalement de l'orteil) a été observée
dans des études cliniques à long terme dans le diabète de type 2avec des inhibiteurs de SGLT2. On ignore
s’il s’agit d’un effet de classe. Il est important de sensibiliser les patients diabétiques sur l’importance des
soins préventifs de routine pour les pieds.
Bilan urinaire
En raison de son mécanisme d’action, les patients prenant Forxiga auront un test de glucose urinaire
positif.
Lactose
Les comprimés contiennent du lactose. Les patients atteints de troubles héréditaires rares d’intolérance au
galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce
médicament.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions pharmacodynamiques
7
Diurétiques
La dapagliflozine peut majorer l’effet diurétique des thiazides et des diurétiques de l’anse et peut
augmenter le risque de déshydratation et d’hypotension (voir rubrique 4.4).
Insuline et sécrétagogues d’insuline
L’insuline et les sécrétagogues d’insuline, comme les sulfamides hypoglycémiants, entraînent une
hypoglycémie. Ainsi, une dose plus faible d’insuline ou d’un sécrétagogue d’insuline peut être nécessaire
pour réduire le risque d’hypoglycémie lorsqu’ils sont utilisés en association avec la dapagliflozine chez
les patients atteints de diabète de type 2 (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Interactions pharmacocinétiques
Le métabolisme de la dapagliflozine se fait essentiellement via une réaction de glucuronoconjugaison
médiée par l’UDP glucuronosyltransférase 1A9 (UGT1A9).
Lors d’études in vitro, la dapagliflozine n’a ni inhibé les cytochromes P450 (CYP) 1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ni induit les CYP1A2, CYP2B6 ou
CYP3A4. Ainsi, la dapagliflozine ne devrait pas modifier la clairance métabolique des médicaments
coadministrés et métabolisés par ces enzymes.
Effet des autres médicaments sur la dapagliflozine
Les études d’interaction, principalement à dose unique, menées chez des sujets sains suggèrent que la
pharmacocinétique de la dapagliflozine n’est pas modifiée par la metformine, la pioglitazone, la
sitagliptine, le glimépiride, le voglibose, l’hydrochlorothiazide, le bumétanide, le valsartan ou la
simvastatine.
Suite à la coadministration de la dapagliflozine avec la rifampicine (un inducteur de différents
transporteurs actifs et substances métabolisantes), une baisse de 22 % de l’exposition systémique à la
dapagliflozine (ASC) a été observée, mais sans effet cliniquement significatif sur l’excrétion urinaire du
glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n’est recommandé. Aucun effet cliniquement
pertinent avec d’autres inducteurs (par exemple la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital) n’est
attendu.
Suite à la coadministration de la dapagliflozine avec l’acide méfénamique (un inhibiteur de UGT1A9),
une augmentation de 55 % de l’exposition systémique de la dapagliflozine a été observée, mais sans effet
cliniquement significatif sur l’excrétion urinaire du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique
n’est recommandé.
Effet de la dapagliflozine sur les autres médicaments
La dapagliflozine peut augmenter l’excrétion rénale du lithium et entraîner une diminution des
concentrations sanguines de lithium. La concentration sérique de lithium doit être plus fréquemment
contrôlée après l’instauration de la dapagliflozine et en cas de modification posologique. Le patient doit
être orienté vers le médecin à l’origine de la prescription de lithium pour la surveillance des
concentrations sériques de lithium.
Lors d’études d’interactions, principalement à dose unique, menées chez des sujets sains, la
dapagliflozine n’a pas modifié la pharmacocinétique de la metformine, de la pioglitazone, de la
sitagliptine, du glimépiride, de l’hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan, de la digoxine (un
substrat de la P-gp) ou de la warfarine (S-warfarine, un substrat du CYP2C9), ou les effets anticoagulants
de la warfarine mesurés par l’INR. L’association d’une seule dose de dapagliflozine 20 mg et de
simvastatine (un substrat du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 19 % de l’ASC de la simvastatine
et de 31 % de l’ASC de la simvastatine acide. L’augmentation de l’exposition à la simvastatine et à la
simvastatine acide n’est pas considérée cliniquement significative.
8
Interférence avec le test 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)
L’évaluation du contrôle glycémique par le test 1,5-AG n’est pas recommandée étant donné que les
mesures du 1,5-AG sont non fiables pour l’évaluation du contrôle glycémique chez les patients prenant
des inhibiteurs du SGLT2. L’utilisation de méthodes alternatives pour l'évaluation du contrôle
glycémique est conseillée.
Population pédiatrique
Les études d’interactions ont été réalisées uniquement chez l’adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe aucune donnée relative à l’utilisation de la dapagliflozine chez la femme enceinte. Des études
chez le rat ont révélé une toxicité pour le rein en développement durant la période correspondant aux
deuxième et troisième trimestres de la grossesse humaine (voir rubrique 5.3). Par conséquent, l’utilisation de
la dapagliflozine n’est pas recommandée au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse.
Le traitement par la dapagliflozine doit être interrompu dès la découverte de la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si la dapagliflozine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Les données
pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence une excrétion de la
dapagliflozine/de ses métabolites dans le lait, ainsi que des effets pharmacologiquement induits dans le
cadre de l’allaitement (voir rubrique 5.3). Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. La
dapagliflozine ne doit pas être utilisée durant l’allaitement.
Fertilité
L’effet de la dapagliflozine sur la fertilité n’a pas été étudié chez les humains. La dapagliflozine n’a
entraîné aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles, quelle que soit la dose testée.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Forxiga n’a pas d’effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Les patients doivent être informés du risque d’hypoglycémie lorsque la dapagliflozine est
administrée en association avec des sulfamides hypoglycémiants ou de l’insuline.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Diabète de type 2
Dans les études cliniques conduites dans le diabète de type 2, plus de 15 000 patients ont été traités par
dapagliflozine.
L’évaluation principale de sécurité d’emploi et de tolérance a été réalisée dans le cadre d’une analyse
poolée préspécifiée de 13 études à court terme (jusqu’à 24 semaines) contrôlées versus placebo avec
2 360 patients traités par dapagliflozine 10 mg et 2 295 par placebo.
Dans l’étude des effets cardiovasculaires conduite avec la dapagliflozine, dans le diabète de type 2 (étude
DECLARE voir rubrique 5.1), 8 574 patients ont reçu de la dapagliflozine 10 mg et 8 569 ont reçu un
placebo pendant une durée d’exposition médiane de 48 mois. En tout, il y a eu 30 623 patients-années
d’exposition à la dapagliflozine.
9
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques étaient les infections
génitales.
Insuffisance cardiaque
Dans l’étude des effets cardiovasculaires conduite avec la dapagliflozine chez des patients atteints
d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (étude DAPA-HF), 2 368 patients ont été traités par
la dapagliflozine à la dose de 10 mg et 2 368 patients ont reçu un placebo pendant une durée d’exposition
médiane de 18 mois. La population de patients incluait des patients diabétiques de type 2 ou non
diabétiques et des patients avec un DFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m
2
. Dans l’étude des effets cardiovasculaires
conduite avec la dapagliflozine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque avec une fraction
d’éjection ventriculaire gauche > 40 % (DELIVER), 3 126 patients ont été traités par la dapagliflozine à
la dose de 10 mg et 3 127 patients ont reçu un placebo pendant une durée d’exposition médiane de
27 mois. La population de patients incluait des patients diabétiques de type 2 ou non diabétiques et des
patients avec un DFGe ≥ 25 mL/min/1,73 m
2
.
Le profil de sécurité global de la dapagliflozine chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque était
cohérent avec le profil de sécurité connu de la dapagliflozine.
Maladie rénale chronique
Dans l’étude des effets rénaux conduite avec la dapagliflozine chez des patients atteints de maladie rénale
chronique (DAPA-CKD), 2 149 patients ont été traités par la dapagliflozine à la dose de 10 mg et
2 149 patients ont reçu un placebo pendant une durée d’exposition médiane de 27 mois. La population de
patients incluait des patients diabétiques de type 2 et non diabétiques, avec un DFGe ≥ 25 à
≤ 75 mL/min/1,73 m², et une albuminurie (rapport albuminurie/créatininurie [RAC] compris entre 200 et
5000 mg/g). Le traitement était poursuivi si le DFGe diminuait à moins de 25 mL/min/1,73 m².
Le profil de sécurité global de la dapagliflozine chez les patients atteints de maladie rénale chronique était
cohérent avec le profil de sécurité connu de la dapagliflozine.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les études cliniques contrôlées versus placebo et
lors de la surveillance en post-commercialisation. Aucun ne s’est révélé dose-dépendant. Les effets
indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d’organes (SOC).
Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent
(≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1. Effets indésirables issus d’études cliniques contrôlées versus placebo
a
et de l’expérience
post-commercialisation
Classe de systèmes
d’organes
Très fréquent
Fréquent*
Peu
fréquent**
Rare
Très rare
Infections et
infestations
Vulvovaginite,
balanite et
infections
génitales
associées
*,b,c
Infection des
voies
urinaires
*,b,d
Infection
fongique
**
Fasciite
nécrosante du
périnée
(gangrène de
Fournier)
b,i
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Hypoglycémie
(quand utilisé
avec SU ou
insuline)
b
Déplétion
volémique
b,e
Soif
**
Acidocétose
diabétique
(dans le cadre
d’une
utilisation
dans le
diabète de
type 2)
b,i,k
10
Affections du système
nerveux
Sensations
vertigineuses
Affections
gastro-intestinales
Constipation
**
Sécheresse
buccale
**
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Rash
j
Angio-œdème
Affections
musculo-squelettiques
et systémiques
Douleur
dorsale
*
Affections du rein et
des voies urinaires
Dysurie
Polyurie
*,f
Nycturie
**
Néphrite
tubulo-
interstitielle
Affections des organes
de reproduction et du
sein
Prurit vulvo
vaginal
**
Prurit génital
**
Investigations
Augmentation
de
l’hématocrite
g
Diminution de
la clairance
rénale de la
créatinine
pendant le
traitement
initial
b
Dyslipidémie
h
Elévation de la
créatininémie
pendant le
traitement
initial
**,b
Elévation de
l’urémie
**
Perte de
poids
**
a
Le tableau présente des données recueillies sur 24 semaines (court terme), n’excluant pas l’administration d’un
traitement antidiabétique de secours.
b
Voir paragraphe correspondant ci-dessous pour plus d’informations.
c
La vulvovaginite, la balanite et les infections génitales associées incluent, par exemple les termes recommandés
prédéfinis : infection mycosique vulvo-vaginale, infection vaginale, balanite, infection génitale fongique, candidose
vulvo-vaginale, vulvovaginite, balanite candidosique, candidose génitale, infection génitale, infection génitale masculine,
infection pénienne, vulvite, vaginite bactérienne, abcès vulvaire.
d
L’infection des voies urinaires inclut les termes préférés suivants, mentionnés par ordre de fréquence rapportée :
infection des voies urinaires, cystite, infection des voies urinaires par Escherichia, infection des voies génito-
urinaires, pyélonéphrite, trigonite, uréthrite, infection rénale et prostatite.
e
La déplétion volémique regroupe, par exemple, les termes recommandés prédéfinis suivants : déshydratation,
hypovolémie, hypotension.
f
La polyurie regroupe les termes préférés suivants : pollakiurie, polyurie, augmentation du volume urinaire
g
Les variations moyennes par rapport à la valeur initiale de l’hématocrite étaient 2,30 % pour dapagliflozine 10 mg
versus -0,33 % pour le placebo. Des valeurs de l’hématocrite >55 % ont été rapportées chez 1,3 % des sujets traités
par dapagliflozine 10 mg versus 0,4 % des sujets recevant le placebo.
h
La variation moyenne en pourcentage par rapport à la valeur initiale pour la dapagliflozine 10 mg versus placebo,
respectivement, était : cholestérol total 2,5 % versus 0,0 % ; HDL cholestérol 6,0 % versus 2,7 % ; LDL
cholestérol 2,9 % versus -1,0 % ; triglycérides -2,7 % versus -0,7 %.
i
Voir la rubrique 4.4
j
L’effet indésirable a été identifié lors de la surveillance en post-commercialisation. Rash inclut les termes préférés
suivants, listés par ordre de fréquence dans les études cliniques : rash, rash généralisé, éruption prurigineuse, rash
maculeux, rash maculopapuleux, rash pustuleux, rash vésiculeux, et rash érythémateux. Dans les études cliniques
contrôlées versus placebo et versus substance active (dapagliflozine, N = 5936, l’ensemble des bras contrôles, N =
3403), la fréquence du rash était similaire pour la dapagliflozine (1,4%) et pour les bras contrôles (1,4 %)
respectivement.
k
Rapportée dans le cadre de l’étude des effets cardiovasculaires conduite chez des patients atteints de diabète de
type 2 (DECLARE). La fréquence est basée sur le taux annuel.
* Rapportés chez ≥ 2 % des sujets et chez ≥ 1 % des sujets avec au moins 3 sujets de plus dans le groupe traité par la
dapagliflozine 10 mg par rapport au groupe placebo.
** Rapportés par l’investigateur comme possiblement relié, probablement relié ou relié au traitement de l’étude et
rapportés chez ≥ 0,2 % chez des sujets et ≥ 0,1 % chez au moins 3 sujets de plus dans le groupe traité par
dapagliflozine 10 mg par rapport au groupe placebo.
Description de certains effets indésirables
11
Vulvovaginite, balanite et infections génitales associées
Dans l’analyse poolée de 13 études visant à analyser la tolérance, des cas de vulvovaginite, de balanite et
d’infections génitales associées ont été rapportés respectivement chez 5,5 % et 0,6 % des patients ayant
reçu la dapagliflozine 10 mg et le placebo. La plupart des infections étaient légères à modérées et les
patients ont répondu à un traitement standard initial et ont rarement arrêté le traitement par dapagliflozine.
Ces infections ont été plus fréquentes chez les femmes (8,4 % et 1,2 % pour la dapagliflozine et le
placebo, respectivement) et les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d’avoir une infection
récurrente.
Dans l’étude DECLARE, les nombres de patients présentant des événements indésirables graves de type
infections génitales étaient faibles et équilibrés : 2 patients dans chacun des groupes dapagliflozine et
placebo.
Dans l’étude DAPA-HF, aucun patient n’a rapporté d’événement indésirable grave de type infections
génitales dans le groupe dapagliflozine et un patient en a rapporté dans le groupe placebo. Sept (0,3 %)
patients ont présenté des événements indésirables entraînant l’arrêt du traitement en raison d’infections
génitales dans le groupe dapagliflozine et aucun dans le groupe placebo. Dans l’étude DELIVER,
un (< 0,1 %) patient dans chaque groupe de traitement a rapporté un événement indésirable grave de type
infections génitales. Trois (0,1 %) patients ont présenté des événements indésirables entraînant l’arrêt du
traitement en raison d’infections génitales dans le groupe dapagliflozine et aucun dans le groupe placebo.
Dans l’étude DAPA-CKD, 3 (0,1 %) patients ont présenté des événements indésirables graves de type
infections génitales dans le groupe dapagliflozine et aucun dans le groupe placebo. Trois (0,1 %) patients
ont présenté des événements indésirables entraînant l’arrêt du traitement en raison d’infections génitales
dans le groupe dapagliflozine et aucun dans le groupe placebo. Aucun événement indésirable grave de
type infections génitales et aucun arrêt du traitement en raison d’infections génitales n’ont été rapportés
chez des patients non diabétiques.
Des cas de phimosis/phimosis acquis ont été rapportés concomitamment à des infections génitales et, dans
certains cas, une circoncision a été nécessaire.
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)
Des cas de gangrène de Fournier ont été rapportés en post-commercialisation chez des patients prenant
des inhibiteurs de SGLT2, incluant la dapagliflozine (voir rubrique 4.4).
Dans l’étude DECLARE conduite chez 17 160 patients avec un diabète de type 2 et avec un temps
médian d’exposition de 48 mois, un total de 6 cas de gangrène de Fournier ont été rapportés, un dans le
groupe traité par la dapagliflozine et 5 dans le groupe placebo.
Hypoglycémie
La fréquence de l’hypoglycémie dépendait du type de traitement initial utilisé dans les études cliniques
dans le diabète.
Pour les études de la dapagliflozine en monothérapie, en association à la metformine ou en association à la
sitagliptine (avec ou sans metformine), la fréquence des épisodes mineurs d’hypoglycémie s’est avérée
similaire (< 5 %) entre les groupes de traitement, y compris le placebo jusqu’à 102 semaines de traitement.
Dans toutes les études, les événements majeurs d’hypoglycémie ont été peu fréquents et comparables entre
les groupes traités par la dapagliflozine ou le placebo. Les études en association aux sulfamides
hypoglycémiants et aux traitements par insuline avaient des taux plus élevés d’hypoglycémie (voir
rubrique 4.5).
Dans une étude en association au glimépiride, aux semaines 24 et 48, des épisodes mineurs d’hypoglycémie
ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe traité par dapagliflozine 10 mg et glimépiride (6,0 % et
7,9 %, respectivement) que chez les patients ayant reçu le placebo et le glimépiride (2,1 % et 2,1 %,
respectivement).
12
Dans une étude en association à l’insuline, des épisodes d’hypoglycémie majeure ont été rapportés,
respectivement aux semaines 24 et 104, chez 0,5 % et 1,0 % du groupe de patients traités par
dapagliflozine 10 mg et insuline, et chez 0,5 % du groupe de patients traités par placebo et insuline aux
semaines 24 et 104. Aux semaines 24 et 104, des épisodes mineurs d’hypoglycémie ont été rapportés
respectivement chez 40,3 % et 53,1 % des patients ayant reçu dapagliflozine 10 mg et insuline et chez
34,0 % et 41,6 % des patients ayant reçu le placebo et insuline.
Dans une étude en association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant conduite jusqu’à
24 semaines, aucun épisode d’hypoglycémie majeure n’a été rapporté. Des épisodes mineurs
d’hypoglycémie ont été rapportés chez 12,8 % des sujets qui ont reçu la dapagliflozine 10 mg plus
metformine et un sulfamide hypoglycémiant et chez 3,7 % des sujets qui ont reçu un placebo plus metformine
et un sulfamide hypoglycémiant.
Dans l’étude DECLARE, aucune augmentation du risque d’hypoglycémie majeure n’a été observée avec
le traitement par dapagliflozine par rapport au placebo. Des événements majeurs d’hypoglycémie ont été
rapportés chez 58 (0,7 %) patients traités par dapagliflozine et chez 83 (1,0 %) patients traités par placebo.
Dans l’étude DAPA-HF, des événements majeurs d’hypoglycémie ont été rapportés chez 4 (0,2 %)
patients de chacun des groupes dapagliflozine et placebo. Dans l’étude DELIVER, des événements
majeurs d’hypoglycémie ont été rapportés chez 6 (0,2 %) patients dans le groupe dapagliflozine et
7 (0,2 %) dans le groupe placebo. Ces événements majeurs d’hypoglycémie n’ont été observés que chez
les patients atteints de diabète de type 2.
Dans l’étude DAPA-CKD, des événements majeurs d’hypoglycémie ont été rapportés chez 14 (0,7 %)
patients dans le groupe dapagliflozine et chez 28 (1,3 %) patients dans le groupe placebo. Ils ont été
observés uniquement chez les patients atteints de diabète de type 2.
Déplétion volémique
Dans l’analyse poolée de 13 études visant à analyser la tolérance, des effets évocateurs d’une déplétion
volémique (y compris, des cas de déshydratation, d’hypovolémie ou d’hypotension) ont été rapportés
chez 1,1 % et 0,7 % des patients ayant reçu respectivement la dapagliflozine 10 mg et le placebo. Des
réactions graves sont survenues chez < 0,2 % des patients, et se sont réparties de manière équilibrée entre
les patients traités par dapagliflozine 10 mg et le placebo (voir rubrique 4.4).
Dans l’étude DECLARE, les nombres de patients présentant des événements évocateurs d’une déplétion
volémique étaient équilibrés entre les groupes de traitement : 213 (2,5 %) et 207 (2,4 %) respectivement,
dans les groupes dapagliflozine et placebo. Des événements indésirables graves ont été rapportés chez
81 (0,9 %) et 70 (0,8 %) des patients, dans les groupes dapagliflozine et placebo, respectivement. Les
événements étaient globalement équilibrés entre les groupes de traitement dans les sous-groupes
constitués en fonction de l’âge, de l’utilisation de diurétiques, de la pression artérielle et de l’utilisation
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)/ antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II).
Chez les patients présentant un DFGe <60 mL/min/1,73 m
2
à l’inclusion, il y a eu 19 événements
indésirables graves évocateurs d’une déplétion volémique dans le groupe dapagliflozine et 13 événements
dans le groupe placebo.
Dans l’étude DAPA-HF, le nombre de patients présentant des événements indésirables évocateurs d’une
déplétion volémique était de 170 (7,2 %) patients dans le groupe dapagliflozine et 153 (6,5 %) dans le
groupe placebo. Moins de patients ont présenté des événements indésirables graves évocateurs d’une
déplétion volémique dans le groupe dapagliflozine par rapport au groupe placebo : 23 (1,0 %) et 38
(1,6 %) patients, respectivement. Des résultats similaires ont été observés indépendamment de la présence
ou non d’un diabète à l’inclusion et des valeurs initiales du DFGe. Dans l’étude DELIVER, le nombre de
patients présentant des événements graves évocateurs d’une déplétion volémique était de 35 (1,1 %) dans
le groupe dapagliflozine et de 31 (1,0 %) dans le groupe placebo.
Dans l’étude DAPA-CKD, le nombre de patients présentant des événements indésirables évocateurs
d’une déplétion volémique était de 120 (5,6 %) dans le groupe dapagliflozine et de 84 (3,9 %) dans le
13
groupe placebo. Il y a eu 16 (0,7 %) patients avec des événements graves à type de symptômes évocateurs
d’une déplétion volémique dans le groupe dapagliflozine et 15 (0,7 %) patients dans le groupe placebo.
Acidocétose diabétique dans le diabètes de type 2
Dans l’étude DECLARE, avec une durée d’exposition médiane de 48 mois, des événements de type ACD
ont été rapportés chez 27 patients du groupe dapagliflozine 10 mg et chez 12 patients du groupe placebo.
Les événements sont survenus de manière homogène tout au long de la période d’étude. Sur les
27 patients ayant présenté des événements de type ACD dans le groupe dapagliflozine, 22 recevaient
également un traitement par insuline au moment de l’événement. Les facteurs déclenchants de l’ACD
étaient ceux attendus pour une population de patients atteints de diabète de type 2 (voir rubrique 4.4).
Dans l’étude DAPA-HF, des événements de type acidocétose diabétique (ACD) ont été rapportés chez
3 patients atteints de diabète de type 2 dans le groupe dapagliflozine et aucun dans le groupe placebo.
Dans l’étude DELIVER, des événements de type ACD ont été rapportés chez 2 patients atteints de diabète
de type 2 dans le groupe dapagliflozine et aucun dans le groupe placebo.
Dans l’étude DAPA-CKD, des événements de type ACD n’ont été rapportés chez aucun patient dans le
groupe dapagliflozine et chez 2 patients atteints de diabète de type 2 dans le groupe placebo.
Infections des voies urinaires
Dans l’analyse poolée de 13 études visant à analyser la tolérance, les infections des voies urinaires ont été
plus fréquemment rapportées chez les patients ayant reçu dapagliflozine 10 mg comparativement au
placebo (respectivement, 4,7 % versus 3,5 % ; voir rubrique 4.4). La plupart des infections étaient légères
à modérées, les patients ont répondu à un traitement standard initial et ont rarement entraîné l’arrêt du
traitement par dapagliflozine. Ces infections ont été plus fréquentes chez les femmes, et les patients ayant
un antécédent étaient plus susceptibles d’avoir une infection récurrente.
Dans l’étude DECLARE, les événements graves de type infections des voies urinaires ont été rapportés
moins fréquemment avec la dapagliflozine 10 mg par rapport au placebo, à savoir 79 (0,9 %) événements
versus 109 (1,3 %) événements, respectivement.
Dans l’étude DAPA-HF, le nombre de patients présentant des événements indésirables graves de type
infections des voies urinaires était de 14 (0,6 %) patients dans le groupe dapagliflozine et 17 (0,7 %) dans
le groupe placebo. Cinq (0,2 %) patients ont présenté des événements indésirables entraînant l’arrêt du
traitement en raison d’infections des voies urinaires dans chacun des groupes dapagliflozine et placebo.
Dans l’étude DELIVER, le nombre de patients présentant des événements indésirables graves de type
infections des voies urinaires était de 41 (1,3 %) dans le groupe dapagliflozine et de 37 (1,2 %) dans le
groupe placebo. Treize (0,4 %) patients ont présenté des événements indésirables entraînant l’arrêt du
traitement en raison d’infections des voies urinaires dans le groupe dapagliflozine et 9 (0,3 %) dans le
groupe placebo.
Dans l’étude DAPA-CKD, le nombre de patients présentant des événements indésirables graves de type
infections des voies urinaires était de 29 (1,3 %) dans le groupe dapagliflozine et de 18 (0,8 %) dans le
groupe placebo. Huit (0,4 %) patients ont présenté des événements indésirables entraînant l’arrêt du
traitement en raison d’infections des voies urinaires dans le groupe dapagliflozine et 3 (0,1 %) dans le
groupe placebo. Le nombre de patients rapportant des événements indésirables graves ou des arrêts du
traitement en raison d’événements indésirables de type infections des voies urinaires parmi les patients
non diabétiques était similaire entre les groupes de traitement (6 [0,9 %] versus 4 [0,6 %] pour les
événements indésirables graves, et 1 [0,1 %] versus 0 pour les arrêts du traitement en raison
d’événements indésirables, dans le groupe dapagliflozine et le groupe placebo, respectivement).
Augmentation de la créatinine
Les effets indésirables liés à une augmentation de la créatinine ont été regroupés (par ex : diminution de
la clairance de la créatinine rénale, altération de la fonction rénale, augmentation de la créatininémie et
diminution du débit de filtration glomérulaire). Dans l’analyse poolée de 13 études visant à analyser la
tolérance, ce groupe d’effets indésirables a été rapporté respectivement chez 3,2 % des patients recevant
la dapagliflozine 10 mg et chez 1,8 % des patients recevant le placebo. Chez les patients avec une
14
fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale (valeur initiale du
DFGe ≥ 60 mL/min/1,73 m
2
), ce groupe d’effets indésirables a été rapporté chez 1,3 % des patients
recevant la dapagliflozine 10 mg et chez 0,8 % des patients recevant le placebo. Ces réactions ont été plus
fréquentes chez les patients avec une valeur initiale du DFGe ≥ 30 et <60 mL/min/1,73 m
2
(18,5 %
dapagliflozine 10 mg versus 9,3 % placebo).
Des évaluations complémentaires des patients qui avaient présenté des événements indésirables liés à un
trouble rénal ont montré que la plupart des patients avaient des modifications de la créatininémie
inférieures ou égales à 44 micromoles/L (0,5 mg/dL) par rapport à la valeur initiale. Les augmentations de
la créatinine ont été généralement transitoires lors d’un traitement continu ou réversibles après l’arrêt du
traitement.
Dans l’étude DECLARE, incluant des patients âgés et des patients présentant une insuffisance rénale
(DFGe inférieur à 60 mL/min/1,73 m
2
), le DFGe a diminué avec le temps dans les deux groupes de
traitement. À 1 an, le DFGe moyen était légèrement plus faible, et à 4 ans, le DFGe moyen était
légèrement plus élevé dans le groupe dapagliflozine que dans le groupe placebo.
Dans les études DAPA-HF et DELIVER, le DFGe a diminué au fil du temps dans le groupe
dapagliflozine et le groupe placebo. Dans l’étude DAPA-HF, la diminution initiale du DFGe moyen était
de -4,3 mL/min/1,73 m
2
dans le groupe dapagliflozine et de -1,1 mL/min/1,73 m
2
dans le groupe placebo.
À 20 mois, la variation par rapport à la valeur initiale du DFGe était similaire entre les groupes de
traitement : -5,3 mL/min/1,73 m
2
pour la dapagliflozine et -4,5 mL/min/1,73 m
2
pour le placebo. Dans
l’étude DELIVER, la diminution du DFGe moyen à un mois était de -3,7 mL/min/1,73 m
2
dans le groupe
dapagliflozine et de -0,4 mL/min/1,73 m
2
dans le groupe placebo. À 24 mois, la variation par rapport à la
valeur initiale du DFGe était similaire entre les groupes de traitement : -4,2 mL/min/1,73 m
2
dans le
groupe dapagliflozine et -3,2 mL/min/1,73 m
2
dans le groupe placebo.
Dans l’étude DAPA-CKD, le DFGe a diminué au fil du temps dans le groupe dapagliflozine et le groupe
placebo. La diminution initiale (J1) du DFGe moyen était de -4,0 mL/min/1,73 m
2
dans le groupe
dapagliflozine et de -0,8 mL/min/1,73 m
2
dans le groupe placebo. À 28 mois, la variation par rapport à la
valeur initiale du DFGe était de -7,4 mL/min/1,73 m
2
dans le groupe dapagliflozine et
de -8,6 mL/min/1,73 m
2
dans le groupe placebo.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité de la dapagliflozine observé dans une étude clinique chez des enfants âgés de 10 ans
et plus atteints d’un diabète de type 2 (voir rubrique 5.1) était cohérent avec celui observé dans les études
chez les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
La dapagliflozine n’a pas montré de toxicité chez les sujets sains pour des doses orales uniques jusqu’à
500 mg (soit 50 fois la dose maximale recommandée chez l’homme). Ces sujets présentaient des taux de
glucose détectables dans l’urine pendant une durée dose-dépendante (au moins 5 jours pour la dose de
500 mg), sans cas de déshydratation, d’hypotension ou de déséquilibre électrolytique et sans effet
cliniquement significatif sur l’intervalle QTc. L’incidence d’hypoglycémie était similaire au placebo. Lors
des études cliniques au cours desquelles des doses quotidiennes jusqu’à 100 mg (soit 10 fois la dose
maximale recommandée chez l’homme) étaient administrées pendant 2 semaines à des sujets sains et à des
patients diabétiques de type 2, l’incidence d’hypoglycémie était légèrement plus élevée qu’avec le placebo
et n’était pas dose-dépendante. Le taux d’évènements indésirables incluant la déshydratation ou
l’hypotension étaient comparable au placebo, et aucune modification dose-dépendante cliniquement
15
significative n’a été observée pour les paramètres biologiques, incluant les électrolytes sériques et les
biomarqueurs de la fonction rénale.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique adapté doit être administré en fonction de l’état
clinique du patient. L’élimination de la dapagliflozine par hémodialyse n’a pas été étudiée.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le traitement du diabète, inhibiteurs du
co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2), code ATC : A10BK01
Mécanisme d’action
La dapagliflozine est un inhibiteur très puissant (K
i
: 0,55 nM), sélectif et réversible du SGLT2.
L’inhibition du SGLT2 par la dapagliflozine réduit la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire dans
le tubule rénal proximal avec une réduction concomitante de la réabsorption du sodium favorisant
l’excrétion urinaire du glucose et la diurèse osmotique. La dapagliflozine augmente donc l’apport de
sodium au niveau du tubule distal, ce qui augmente le rétrocontrôle tubulo-glomérulaire et réduire la
pression intra-glomérulaire. Ceci, combiné à une diurèse osmotique, entraîne une réduction de la
surcharge volumique, une diminution de la pression artérielle et une réduction de la précharge et de la
postcharge, et devrait conduire à des effets bénéfiques sur le remodelage cardiaque et la fonction
diastolique et préserver la fonction rénale. Les bénéfices cardiaques et rénaux de la dapagliflozine ne
dépendent pas uniquement de l'effet hypoglycémiant et ne sont pas limités aux patients diabétiques
comme l'ont démontré les études DAPA-HF, DELIVER et DAPA-CKD. Les autres effets comprennent
une augmentation de l'hématocrite et une réduction du poids corporel.
La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du
glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. Cette excrétion du glucose (effet glycosurique) est
observée après la première dose, reste effective durant l’intervalle posologique de 24 heures et se poursuit
pendant la durée du traitement. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la
glycémie et du TFG. De ce fait, chez les sujets ayant une glycémie normale, la dapagliflozine a une faible
propension à provoquer une hypoglycémie. La dapagliflozine n’affecte pas la production endogène
normale du glucose en réponse à l’hypoglycémie. La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion
et de l’action de l’insuline. Une amélioration du modèle d’homéostasie pour l’évaluation de la fonction
des cellules bêta (HOMA cellules bêta) a été observée dans les études cliniques avec la dapagliflozine.
Le SGLT2 est exprimé sélectivement dans le rein. La dapagliflozine n’inhibe pas d’autres transporteurs
du glucose importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques et est > 1 400 fois plus
sélective pour le SGLT2 que pour le SGLT1, le principal transporteur intestinal chargé de l’absorption du
glucose.
Effets pharmacodynamiques
Des augmentations de la quantité de glucose excrétée dans l’urine ont été observées chez les sujets sains et
chez ceux atteints de diabète de type 2 suite à l’administration de la dapagliflozine. Près de 70 g de glucose
ont été excrétés dans l’urine chaque jour (soit 280 kcal/jour) avec une dose quotidienne de 10 mg de la
dapagliflozine administrée pendant 12 semaines à des patients atteints de diabète de type 2. Des signes
d’excrétion durable du glucose ont été constatés chez des patients atteints de diabète de type 2 et ayant reçu
10 mg/jour de dapagliflozine pendant 2 ans.
Cette excrétion urinaire du glucose associée à la dapagliflozine entraîne également une diurèse osmotique
ainsi qu’une augmentation du volume urinaire chez les patients présentant un diabète de type 2.
L’augmentation du volume urinaire chez les patients atteints de diabète de type 2 traités par
16
dapagliflozine 10 mg était maintenue à 12 semaines et s’élevait à environ 375 mL/jour. L’augmentation
du volume urinaire était associée à une augmentation légère et transitoire de l’excrétion urinaire du
sodium, elle-même non liée à une évolution de la concentration de sodium sérique.
L’excrétion urinaire de l’acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à 7 jours)
et a été accompagnée d’une diminution durable de la concentration sérique d’acide urique. A 24 semaines,
la diminution de la concentration sérique d’acide urique était comprise entre -48,3 et -18,3 micromoles/L
(de -0,87 à -0,33 mg/dL).
Efficacité et sécurité cliniques
Diabète de type 2
L’amélioration du contrôle glycémique et la réduction conjointe de la morbi-mortalité cardiovasculaire et
rénale font partie intégrante du traitement du diabète de type 2.
Quatorze études cliniques contrôlées, randomisées et en double aveugle ont été réalisées chez
7 056 patients adultes diabétiques de type 2 afin d’évaluer l’efficacité glycémique et la tolérance de
Forxiga ; 4 737 d’entre eux étaient traités par dapagliflozine. Douze études avaient une période de
traitement de 24 semaines, 8 ont été prolongées de 24 à 80 semaines (pour une durée totale de
104 semaines), une étude avait une période de traitement de 28 semaines, et une étude a duré 52 semaines
avec des périodes d’extension de 52 semaines et de 104 semaines (durée totale de l’étude de
208 semaines). La durée moyenne des cas de diabète était comprise entre 1,4 et 16,9 ans. Cinquante pour
cent (50 %) des patients avaient une insuffisance rénale légère et 11 % une insuffisance rénale modérée.
Cinquante-et-un pour cent (51 %) des patients étaient des hommes, 84 % étaient d’origine caucasienne,
8 % étaient d’origine asiatique, 4 % étaient d’origine afro-américaine et 4 % étaient issus d’autres groupes
ethniques. Quatre-vingt-un pour cent (81 %) des patients présentaient un indice de masse corporelle
(IMC) 27. Par ailleurs, deux études contrôlées versus placebo de 12 semaines ont été conduites chez des
patients présentant un diabète de type 2 et une hypertension insuffisamment contrôlée.
Une étude des effets cardiovasculaires (DECLARE) a été conduite avec la dapagliflozine 10 mg versus
placebo chez 17 160 patients atteints de diabète de type 2 avec ou sans maladie cardiovasculaire établie
afin d’évaluer l’effet du médicament sur les événements cardiovasculaires et rénaux.
Contrôle glycémique
Monothérapie
Une étude en double aveugle contrôlée versus placebo de 24 semaines (avec une période d’extension
additionnelle) a été menée afin d’évaluer la tolérance et l’efficacité de Forxiga en monothérapie chez des
patients atteints de diabète de type 2 dont le contrôle glycémique est inadéquat. Le traitement par une dose
quotidienne de la dapagliflozine a entraîné des diminutions statistiquement significatives (p < 0,0001) de
l’HbA1c par rapport au placebo (Tableau 2).
Durant la période d’extension, la baisse de l’HbA1c s’est maintenue jusqu’à la semaine 102 (variation
moyenne ajustée par rapport aux valeurs initiales de -0,61 % et de -0,17 % pour dapagliflozine 10 mg et
le placebo, respectivement).
Tableau 2. Résultats à la semaine 24 (LOCF
a
) d’une étude contrôlée versus placebo avec la
dapagliflozine en monothérapie
Monothérapie
Dapagliflozine
10 mg
Placebo
N
b
70
75
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur
initiale
c
8,01
-0,89
7,79
-0,23
17
Différence par rapport au placebo
c
(IC 95 %)
-0,66
*
(-0,96, -0,36)
Patients (%) atteignant :
HbA1c < 7 %
Données ajustées par rapport à la
valeur initiale
50,8
§
31,6
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur
initiale
c
Différence par rapport au placebo
c
(IC 95 %)
94,13
-3,16
-0,97
(-2,20, 0,25)
88,77
-2,19
Associations avec d’autres médicaments
Lors d’une étude de non-infériorité contrôlée versus un comparateur actif de 52 semaines (avec des
périodes d’extension de 52 semaines et de 104 semaines), Forxiga a été évalué en association à la
metformine par rapport à un sulfamide hypoglycémiant (glipizide) en association à la metformine chez
des patients dont le contrôle glycémique est inadéquat (HbA1c > 6,5 % et ≤ 10 %). Les résultats ont mis
en évidence une diminution moyenne de l’HbA1c entre le début de l’étude et la semaine 52 similaire à
celle observée avec le glipizide, démontrant ainsi une non-infériorité (Tableau 3). A la semaine 104, la
variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l’HbA1c était de -0,32 % pour la
dapagliflozine 10 mg et de -0,14 % pour le glipizide. A la semaine 208, la variation moyenne ajustée par
rapport à la valeur initiale de l’HbA1c était de -0,10 % pour la dapagliflozine et de 0,20 % pour le
glipizide. Aux semaines 52, 104 et 208, le pourcentage de patients ayant développé au moins un
évènement hypoglycémique s’est avéré significativement moins élevé dans le groupe traité par la
dapagliflozine (3,5 %, 4,3 % et 5,0 % respectivement) que dans le groupe traité par le glipizide (40,8 %,
47,0 % et 50,0 % respectivement). La proportion de patients restés dans l’étude aux semaines 104 et 208
était de 56,2 % et 39,7 % pour le groupe traité par la dapagliflozine et 50,0 % et 34,6 % pour le groupe
traité par le glipizide.
Tableau 3. Résultats à la semaine 52 (LOCF
a
) d’une étude contrôlée versus produit actif comparant
la dapagliflozine au glipizide en association à la metformine
Paramètre
Dapagliflozine
+ metformine
Glipizide
+ metformine
N
b
400
401
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur initiale
c
Différence par rapport au
glipizide + metformine
c
(IC 95 %)
7,69
-0,52
0,00
d
(-0,11, 0,11)
7,74
-0,52
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur initiale
c
Différence par rapport au
glipizide + metformine
c
(IC 95 %)
88,44
-3,22
-4,65
*
(-5,14, -4,17)
87,60
1,44
18
a
Méthode LOCF (Last Observation Carried Forward) : méthode selon laquelle la dernière observation
est considérée comme le résultat
b
Patients randomisés et traités avec les valeurs initiales et au moins 1 mesure d’efficacité en cours
d’étude
c
Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
d
Non infériorité versus l’association glipizide + metformine
*
Valeur p < 0,0001
La dapagliflozine en association à la metformine, au glimépiride, à la metformine et un sulfamide
hypoglycémiant, à la sitagliptine (avec ou sans metformine) ou à l’insuline a entraîné des diminutions
statistiquement significatives de l’HbA1c à 24 semaines par rapport aux patients recevant le placebo
(p < 0,0001 ; Tableaux 4, 5 et 6).
Les diminutions de l’HbA1c constatées à la semaine 24 ont été maintenues dans les études en association
(glimépiride et insuline) sur 48 semaines (glimépiride) et jusqu’à 104 semaines (insuline). A la semaine
48, en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine), les variations moyennes ajustées par
rapport à la valeur initiale pour dapagliflozine 10 mg et le placebo étaient de –0,30 % et 0,38 %
respectivement. Pour l’étude en association à la metformine, les diminutions d’HbA1c ont été maintenues
jusqu’à la semaine 102 (variation moyenne ajustée par rapport aux valeurs initiales de -0,78 % et de
0,02 % pour dapagliflozine 10 mg et le placebo, respectivement). A la semaine 104 pour l’insuline
(associée ou non à d’autres hypoglycémiants oraux), les variations moyennes ajustées de l’Hb1Ac par
rapport à la valeur initiale étaient diminuées de -0,71 % et -0,06 %, respectivement, pour dapagliflozine
10 mg et le placebo. Aux semaines 48 et 104, la dose d’insuline est restée stable par rapport à la valeur
initiale chez les patients traités par dapagliflozine 10 mg à une dose moyenne de 76 UI/jour. Dans le
groupe placebo, il y a eu une augmentation moyenne de 10,5 UI/jour et 18,3 UI/jour par rapport à la
valeur initiale (dose moyenne de 84 et de 92 UI/jour), respectivement, aux semaines 48 et 104. La
proportion de patients restés dans l’étude à la semaine 104 était de 72,4 % pour le groupe traité par
dapagliflozine 10 mg et 54,8 % pour le groupe placebo.
Tableau 4. Résultats d’études contrôlées versus placebo de 24 semaines (LOCF
a
) portant sur la
dapagliflozine en association à la metformine ou à la sitagliptine (avec ou sans metformine)
Association thérapeutique
Metformine
1
Inhibiteur de DPP-4
(sitagliptine
2
) ± metformine
1
Dapagliflozine
10 mg
Placebo
Dapagliflozine
10 mg
Placebo
N
b
135
137
223
224
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la
valeur initiale
c
Différence par rapport au
placebo
c
(IC 95 %)
7,92
-0,84
-0,54
*
(-0,74, -0,34)
8,11
-0,30
7,90
-0,45
-0,48*
(-0,62, -0,34)
7,97
0,04
Patients (%) atteignant :
HbA1c < 7 %
Données ajustées sur la
valeur initiale
40,6
**
25,9
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la
valeur initiale
c
Différence par rapport au
placebo
c
(IC 95 %)
86,28
-2,86
-1,97
*
(-2,63, -1,31)
87,74
-0,89
91,02
-2,14
-1,89
*
(-2,37, -1,40)
89,23
-0,26
19
1
Metformine ≥ 1 500 mg/jour ;
2
sitagliptine 100 mg/jour
a
Méthode LOCF (Last Observation Carried Forward) : méthode selon laquelle la dernière observation est
considérée comme le résultat (avant intervention de secours, le cas échéant)
b
Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l’étude en
double aveugle à court terme
c
Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale
*
Valeur p < 0,0001 versus placebo + hypoglycémiant oral
**
Valeur p < 0,05 versus placebo + hypoglycémiant oral
Tableau 5. Résultats d’études contrôlées versus placebo de 24 semaines portant sur la dapagliflozine
en association à un sulfamide hypoglycémiant (glimépiride) ou à la metformine et à un sulfamide
hypoglycémiant
Association thérapeutique
Sulfamides hypoglycémiants
(glimépiride
1
)
Sulfamides hypoglycémiants
+ metformine
2
Dapagliflozine
10 mg
Placebo
Dapagliflozine
10 mg
Placebo
N
a
151
145
108
108
HbA1c (%)
b
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la
valeur initiale
c
Différence par rapport au
placebo
c
(IC 95 %)
8,07
-0,82
-0,68
*
(-0,86, -0,51)
8,15
-0,13
8,08
-0,86
−0,69
*
(−0,89, −0,49)
8,24
-0,17
Patients (%) atteignant :
HbA1c < 7 % (LOCF)
d
Données ajustées sur la
valeur initiale
31,7
*
13,0
31,8
*
11,1
Poids corporel (kg)
(LOCF)
d
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la
valeur initiale
c
Différence par rapport au
placebo
c
(IC 95 %)
80,56
-2,26
-1,54
*
(-2,17, -0,92)
80,94
-0,72
88,57
-2,65
−2,07
*
(−2,79, −1,35)
90,07
-0,58
1
Glimépiride 4 mg/jour ;
2
Metformine (formulation immédiate ou à libération prolongée) ≥1500 mg/jour plus un sulfamide hypoglycémiant à la
dose maximale tolérée, qui doit être au moins la moitié de la dose maximale, reçus pendant au moins 8 semaines avant
l’inclusion.
a
Patients randomisés et traités avec une valeur initiale et avec au moins une valeur ultérieure de mesure d’efficacité.
b
Colonnes 1 et 2, HbA1c analysée avec la méthode LOCF (voir note d) ; Colonnes 3 et 4, HbA1c analysée avec la
méthode LRM (voir note e)
c
Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale
d
Méthode LOCF (Last Observation Carried Forward) : méthode selon laquelle la dernière observation est considérée
comme le résultat (avant intervention de secours, le cas échéant)
e
LRM
: Analyse longitudinale de mesures répétées
*
Valeur p< 0,0001 versus placebo + médicaments hypoglycémiants oraux
Tableau 6. Résultats à la semaine 24 (LOCF
a
) d’une étude contrôlée versus placebo portant sur la
dapagliflozine associée à l’insuline (seule ou avec un hypoglycémiant oral)
Paramètre
Dapagliflozine 10 mg
+ Insuline
± hypoglycémiants oraux
2
Placebo
+ Insuline
± hypoglycémiants oraux
2
20
N
b
194
193
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la
valeur initiale
c
Différence par rapport au
placebo
c
(IC 95 %)
8,58
-0,90
-0,60
*
(-0,74, -0,45)
8,46
-0,30
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la
valeur initiale
c
Différence par rapport au
placebo
c
(IC 95 %)
94,63
-1,67
-1,68
*
(-2,19, -1,18)
94,21
0,02
Dose quotidienne moyenne
d’insuline (UI)
1
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la
valeur initiale
c
Différence par rapport au
placebo
c
(IC 95 %)
Patients avec une dose
quotidienne moyenne
d’insuline réduite d’au
moins 10 % (%)
77,96
-1,16
-6,23
*
(-8,84, -3,63)
19,7
**
73,96
5,08
11,0
a
Méthode
LOCF (Last Observation Carried Forward) : méthode selon laquelle la dernière observation est
considérée comme le résultat (avant ou le jour de la première augmentation de la dose d’insuline, le cas
échéant)
b
Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l’étude en
double aveugle à court terme
c
Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale et présence d’un hypoglycémiant oral
*
Valeur p < 0,0001 versus placebo + insuline ± hypoglycémiant oral
**
Valeur p < 0,05 versus placebo + insuline ± hypoglycémiant oral
1
Augmentation de la dose d’insuline (dont insuline à action rapide, à action intermédiaire et basale)
autorisée uniquement chez les patients répondant à des critères de glycémie à jeun (GAJ) prédéfinis
2
Cinquante pour cent des patients étaient traités exclusivement par de l’insuline au début de l’étude ; 50 %
prenaient 1 ou 2 hypoglycémiants oraux en plus de l’insuline : dans ce dernier groupe, 80 % étaient sous
metformine seule, 12 % recevaient une thérapie associant de la metformine et un sulfamide, et le reste des
patients était traité par d’autres hypoglycémiants oraux.
En association avec la metformine chez les patients naïfs
Un total de 1236 patients naïfs de traitement présentant un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé
(HbA1c ≥ 7,5 % et ≤ 12 %) ont participé à deux études contrôlées avec comparateur actif d’une durée de
24 semaines afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité de la dapagliflozine (5 mg ou 10 mg) en association
avec la metformine chez les patients naïfs versus chaque médicament pris individuellement.
Le traitement par la dapagliflozine 10 mg en association avec la metformine (jusqu’à 2000 mg par jour) a
montré des améliorations significatives de l’HbA1c en comparaison avec le traitement par des
médicaments pris individuellement (Tableau 7) et a conduit à des réductions plus importantes de la GAJ
(comparé aux médicaments pris individuellement) et du poids corporel (comparé à la metformine).
21
Tableau 7. Résultats à la semaine 24 (LOCF
a
) d’une étude contrôlée d’une association
thérapeutique de dapagliflozine et de metformine chez des patients naïfs
Paramètre
Dapagliflozine
10 mg
+
metformine
Dapagliflozine
10 mg
Metformine
N
b
211
b
219
b
208
b
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur
initiale
c
Différence par rapport à la
dapagliflozine
c
(IC 95 %)
Différence par rapport à la
metformine
c
(IC 95 %)
9,10
-1,98
−0,53
*
(−0,74 ; −0,32)
−0,54
*
(−0,75 ; −0,33)
9,03
-1,45
−0,01
(−0,22 ; 0,20)
9,03
-1,44
a
Méthode LOCF : Last Observation Carried Forward. Dernière observation avant la mise en place des mesures
d’urgence pour les patients les nécessitant.
b
Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l’étude en double
aveugle à court terme.
c
Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale.
*
Valeur p < 0,0001.
Association thérapeutique avec l’exénatide à libération prolongée
Dans une étude contrôlée, versus comparateur actif de 28 semaines en double aveugle, l’association de
dapagliflozine et d’exénatide à libération prolongée (un agoniste des récepteurs du GLP1) a été comparée
à la dapagliflozine seule et à l’exénatide à libération prolongée seule chez des sujets présentant une
glycémie insuffisamment contrôlée par de la metformine seule (HbA1c ≥ 8 % et ≤ 12 %). Tous les
groupes de traitement ont obtenu une diminution de l’HbA1c
par rapport à la valeur initiale. Le groupe de
traitement dapagliflozine 10 mg et exénatide à libération prolongée a présenté des réductions supérieures
de l’HbA1c en comparaison à la valeur initiale par rapport à la dapagliflozine seule ou à l’exénatide à
libération prolongée seule (Tableau 8).
22
Tableau 8. Résultats d’une étude de 28 semaines comparant l’association de dapagliflozine et
d’exénatide à libération prolongée à la dapagliflozine seule et à l’exénatide à libération prolongée
seule, en association à la metformine (patients en intention de traiter).
Paramètre
Dapagliflozine 10 mg
QD
+
exénatide à libération
prolongée 2 mg QW
Dapagliflozine
10 mg QD
+
placebo QW
Exénatide à
libération
prolongée 2 mg
QW
+
placebo QD
N
228
230
227
HbA1c (%)
A l’inclusion (moyenne)
9,29
9,25
9,26
Variation depuis l’inclusion
a
-1,98
-1,39
-1,60
Moyenne de la différence de
variation depuis l’inclusion
entre l’association et le
médicament seul (IC 95 %)
-0,59*
(-0,84; -0,34)
-0,38**
(-0,63; -0,13)
Patients (%) ayant atteint
un taux d’HbA1c
7 %
44,7
19,1
26,9
Poids corporel (kg)
A l’inclusion (moyenne)
92,13
90,87
89,12
Variation depuis l’inclusion
a
-3,55
-2,22
-1,56
Moyenne de la différence de
variation depuis l’inclusion
entre l’association et le
médicament seul (IC 95 %)
-1,33*
(-2,12; -0,55)
-2,00*
(-2,79; -1,20)
QW= une fois par semaine, QD= une fois par jour, SE = erreur standard, IC= intervalle de confiance, N=nombre
de patients.
a
La moyenne ajustée des moindres carrés et la différence entre les différents groupes de traitement de la
variation entre les valeurs à l’inclusion et la semaine 28 ont été modélisées en utilisant un modèle mixte à
mesures répétées (MMMR) incluant comme facteurs fixes le traitement, la région, la catégorie de l’HbA1c à
l’inclusion (< 9,0 % ou ≥ 9,0 %), la semaine, et le traitement par semaine et la valeur à l’inclusion en tant que
co-variante.
*p < 0,001, **p < 0,01.
Les valeurs de p sont toutes des valeurs de p ajustées pour des mesures multiples.
Les analyses excluent les mesures post traitement et après arrêt prématuré de la prise des produits à l’étude.
Glycémie à jeun
Le traitement par dapagliflozine 10 mg en monothérapie ou en association à la metformine, au
glimépiride, à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, à la sitagliptine (avec ou sans metformine)
ou à l’insuline a entraîné une réduction statistiquement significative de la GAJ (-1,90 à -1,20 mmol/L
[-34,2 à -21,7 mg/dL]) par rapport au placebo (-0,33 à 0,21 mmol/L [-6,0 à 3,8 mg/dL]). Cet effet a été
observé à la semaine 1 du traitement et s’est maintenu dans les études prolongées jusqu’à la semaine 104.
Le traitement par l’association de dapagliflozine 10 mg et d’exénatide à libération prolongée a entraîné
des réductions plus importantes de la GAJ à la semaine 28 : -3,66 mmol/L (-65,8 mg/dL), en comparaison
à -2,73 mmol/L (-49,2 mg/dL) pour la dapagliflozine seule (p < 0,001) et à -2,54 mmol/L (-45,8 mg/dL)
pour l’exénatide seule (p < 0,001).
Dans une étude spécifique chez des patients diabétiques ayant un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m
2
, un
traitement par dapagliflozine a montré des réductions de la GàJ à la semaine 24 de -1,19 mmol/L
(-21,46 mg/dL) par rapport à -0,27 mmol/L (-4,87 mg/dL) pour le placebo (p = 0,001).
23
Glycémie postprandiale
Le traitement par la dapagliflozine 10 mg en association au glimépiride a entraîné une réduction
statistiquement significative de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 24. Cet effet s’est
maintenu jusqu’à la semaine 48.
Le traitement par la dapagliflozine 10 mg en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine) a
entraîné des diminutions de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 24 qui ont été maintenues
jusqu’à la semaine 48.
L’association de dapagliflozine 10 mg et d’exénatide à libération prolongée a conduit à des réductions
significativement plus importantes de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 28 en comparaison
à chaque médicament seul.
Poids corporel
La prise de dapagliflozine 10 mg en association à la metformine, au glimépiride, à la metformine et un
sulfamide hypoglycémiant, à la sitagliptine (avec ou sans metformine) ou à l’insuline a entraîné une
réduction statistiquement significative du poids corporel à 24 semaines (p < 0,0001, tableaux 4 et 5). Ces
effets ont été maintenus lors des études à long terme. A la semaine 48, la différence entre la
dapagliflozine en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine) comparée au placebo était de –
2,22 kg. A la semaine 102, la différence entre la dapagliflozine et le placebo, associée à la metformine ou
associée à l’insuline, était, respectivement, de –2,14 et –2,88 kg.
Dans une étude contrôlée de non-infériorité en association à la metformine, la dapagliflozine a entraîné
comparativement au glipizide une réduction statistiquement significative du poids corporel de –4,65 kg à
52 semaines (p < 0,0001, tableau 3) qui était maintenue à 104 et 208 semaines (–5,06 kg et –4,38 kg
respectivement).
L’association de dapagliflozine 10 mg et d’exénatide à libération prolongée a démontré une réduction
significativement plus importante du poids en comparaison à chaque médicament seul (Tableau 8).
Une étude de 24 semaines chez 182 patients diabétiques utilisant l’absorptiométrie à rayons X double
énergie (DXA) a évalué la composition corporelle sous dapagliflozine 10 mg associée à la metformine
versus l’association placebo et metformine. Cette étude a montré des réductions du poids corporel et de la
masse grasse mesurée par DXA plutôt qu’une perte de tissu maigre ou qu’une perte hydrique sous
dapagliflozine. Le traitement avec Forxiga et metformine a révélé une diminution numérique du tissu
adipeux viscéral versus le traitement par placebo et metformine lors d’une sous-étude d’imagerie par
résonance magnétique.
Pression artérielle
Dans une analyse poolée prédéfinie de 13 études versus placebo, le traitement par la dapagliflozine 10 mg a
entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,7 mmHg et de la pression artérielle
diastolique de -1,8 mmHg par rapport aux valeurs initiales, versus -0,5 mmHg pour la pression systolique
et -0,5 mmHg pour la pression diastolique dans le groupe placebo à la semaine 24. Des diminutions
similaires ont été observées jusqu’à 104 semaines.
Le traitement avec l’association de dapagliflozine 10 mg et d’exénatide à libération prolongée a conduit à
la semaine 28 à une diminution significativement plus importante (-4,3 mmHg) de la pression artérielle
systolique comparée à celle avec la dapagliflozine seule (-1,8 mmHg, p < 0,05) ou à celle avec
l’exénatide à libération prolongée seule (-1,2±0,8 mmHg, p < 0,01).
Dans deux études contrôlées versus placebo de 12 semaines, un total de 1 062 patients diabétiques de
type 2 insuffisamment contrôlés et hypertendus (malgré la prise d’un traitement antérieur régulier par
inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou par antagoniste des récepteurs de
l'angiotensine II (ARA-II) dans une étude et par IEC ou par ARA-II associé à un traitement
antihypertenseur additionnel dans l’autre étude) ont été traités par 10 mg de dapagliflozine ou par placebo.
Pour les 2 études, à la semaine 12, la dapagliflozine 10 mg associée au traitement antidiabétique habituel
24
a entraîné une amélioration de l’HbA1c et une diminution de la pression artérielle systolique, corrigée par
rapport à la diminution due à la prise d’un placebo, respectivement de 3,1 et 4,3 mmHg en moyenne.
Dans une étude spécifique chez des patients diabétiques ayant un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m
2
, un
traitement par dapagliflozine a montré une réduction de la pression artérielle systolique en position assise
à la semaine 24 de -4,8 mmHg par rapport à une réduction de -1,7 mmHg pour le placebo (p < 0,05).
Contrôle glycémique chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée IRC 3A
(DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m
2
)
L’efficacité de la dapagliflozine a fait l’objet d’une évaluation au cours d’une étude spécifique chez des
patients diabétiques avec un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m
2
et présentant une glycémie
insuffisamment contrôlée avec les traitements standards. Le traitement par la dapagliflozine a permis des
diminutions de l’HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 9).
Tableau 9. Résultats à la semaine 24 d’une étude contrôlée comparant la dapagliflozine au placebo
chez des patients diabétiques avec un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m
2
Dapagliflozine
a
10 mg
Placebo
a
N
b
159
161
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
8,35
8,03
Variation par rapport à la valeur initiale
b
-0,37
-0,03
Différence par rapport au placebo
b
(IC 95%)
-0,34*
(-0,53 ; -0,15)
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
92,51
88,30
Pourcentage de variation par rapport à la
valeur initiale
c
-3,42
-2,02
Différence en pourcentage par rapport au
placebo
c
(IC 95%)
-1,43*
(-2,15 ; -0,69)
a
Les traitements standard comprenaient la metformine ou le chlorhydrate de metformine pour 69,4% et 64,0% des
patients respectivement dans les groupes recevant la dapagliflozine et placebo
b
Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
c
Dérivée de la moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
*
p<0,001
Patients avec une valeur initiale Hb1Ac ≥ 9 %
Dans une analyse prédéterminée de patients avec une valeur initiale d’Hb1Ac ≥ 9,0 %, traités par
dapagliflozine 10 mg en monothérapie, il a été démontré des baisses statistiquement significatives de
l’Hb1Ac à 24 semaines en monothérapie (la variation moyenne ajustée de la valeur
initiale, respectivement : -2,04 % et 0,19 % pour dapagliflozine 10 mg et le placebo) et en association à la
metformine (la variation moyenne ajustée de la valeur initiale, respectivement : -1,32 % et -0,53 % pour
dapagliflozine 10 mg et le placebo).
Effets cardiovasculaire et rénal
DECLARE (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events) était une étude clinique internationale,
multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, conduite afin de déterminer
l’effet de la dapagliflozine par rapport au placebo sur les effets cardiovasculaires lorsque le médicament
était ajouté aux traitements standards en cours. Tous les patients présentaient un diabète de type 2 et soit
au moins deux facteurs de risque cardiovasculaire supplémentaires (âge ≥55 ans chez les hommes ou
≥60 ans chez les femmes et au moins une des caractéristiques suivantes : dyslipidémie, hypertension ou
tabagisme actif), soit une maladie cardiovasculaire établie.
Sur les 17 160 patients randomisés, 6 974 (40,6 %) présentaient une maladie cardiovasculaire établie et
10 186 (59,4 %) ne présentaient pas de maladie cardiovasculaire établie. 8 582 patients ont été
25
randomisés dans le groupe dapagliflozine 10 mg et 8 578 dans le groupe placebo, et ont été suivis pendant
une durée médiane de 4,2 ans.
L’âge moyen des patients dans l’étude était de 63,9 ans, et 37,4 % étaient des femmes. En tout, 22,4 %
avaient un diabète depuis ≤5 ans, et l’ancienneté moyenne du diabète était de 11,9 ans. Le taux moyen
d’HbA1c était de 8,3 % et l’IMC moyen était de 32,1 kg/m
2
.
À l’inclusion, 10,0 % des patients avaient des antécédents d’insuffisance cardiaque. Le DFGe moyen était
de 85,2 mL/min/1,73 m
2
, 7,4 % des patients avaient un DFGe <60 mL/min/1,73 m
2
et 30,3 % des patients
avaient une micro- ou une macroalbuminurie (RAC ≥30 à ≤300 mg/g ou >300 mg/g, respectivement).
La plupart des patients (98 %) utilisaient un ou plusieurs médicaments antidiabétiques à l’inclusion,
incluant metformine (82 %), insuline (41 %) et sulfamide hypoglycémiant (43 %).
Les critères d’évaluation principaux étaient le délai de survenue du premier événement du critère
composite « décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral (AVC)
ischémique » (MACE) et le délai de survenue du premier événement du critère composite
« hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaire ». Les critères d’évaluation
secondaires étaient un critère d’évaluation composite rénal et un critère de mortalité toutes causes
confondues.
Événements cardiovasculaires majeurs (major adverse cardiovascular events, MACE)
La dapagliflozine 10 mg a démontré sa non-infériorité versus placebo pour le critère composite « décès
cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou AVC ischémique » (p unilatéral <0,001).
Insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaire
La dapagliflozine 10 mg a démontré une supériorité versus placebo concernant la prévention pour le
composite « hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaire » (Figure 1). L’effet
était particulièrement porté par l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, sans différence au niveau
des décès cardiovasculaires (Figure 2).
Le bénéfice du traitement par dapagliflozine versus placebo a été observé chez les patients avec et sans
maladie cardiovasculaire établie, avec et sans insuffisance cardiaque à l’inclusion, et il était cohérent dans
tous les sous-groupes clés, constitués en fonction de l’âge, du sexe, de la fonction rénale (DFGe) et de la
région.
Figure 1 : Délai de survenue du premier événement d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque
ou de décès cardiovasculaire
26
« Patients à risque » correspond au nombre de patients à risque au début de la période.
HR = Hazard ratio IC = intervalle de confiance.
Les résultats des critères d’évaluation des critères principaux et secondaires se trouvent au niveau de la
figure 2. La supériorité de la dapagliflozine sur le placebo n’a pas été démontrée pour le MACE
(p=0,172). Le critère composite rénal et le critère mortalité toutes causes n’ont, de ce fait, pas pu être
testés dans le processus de confirmation.
Figure 2 : Effets du traitement concernant les critères principaux composites d’évaluation et leurs
composantes, et les critères d’évaluation secondaires et leurs composantes
27
Le critère d’évaluation composite rénal est défini comme une diminution prolongée confirmée ≥40 % du DFGe jusqu’à un
DFGe <60 mL/min/1,73 m
2
et/ou une insuffisance rénale terminale (dialyse ≥90 jours ou transplantation rénale, DFGe prolongée
confirmée <15 mL/min/1,73 m
2
) et/ou un décès rénal ou cardiovasculaire.
Les valeurs de p sont bilatérales. Les valeurs de p pour les critères d’évaluation secondaires et les composantes individuelles sont
nominales.
Le délai de survenue du premier événement a été analysé dans un modèle des risques proportionnels de Cox. Le nombre de
premiers événements pour les composantes individuelles correspond au nombre effectif de premiers événements pour chaque
composante et n’équivaut pas au nombre d’événements du critère d’évaluation composite.
IC = intervalle de confiance.
Néphropathie
La dapagliflozine a réduit l’incidence des événements du critère composite « diminution confirmée
prolongée du DFGe, insuffisance rénale terminale et décès rénal ou cardiovasculaire ». La différence
entre les groupes était portée par la réduction des événements des composantes rénales ; la diminution
prolongée du DFGe, l’insuffisance rénale terminale et le décès de cause rénale (Figure 2).
Le hazard ratio (HR) pour le délai de survenue d’une néphropathie (diminution du DFGe, insuffisance
rénale terminale et décès rénal) était de 0,53 (IC 95 % 0,43 ; 0,66) pour la dapagliflozine versus placebo.
De plus, la dapagliflozine a réduit la survenue de nouveaux cas d’albuminurie persistante (HR
0,79 [IC 95 % 0,72 ; 0,87]) et a permis une régression plus importante de la macroalbuminurie (HR 1,82
[IC 95 % 1,51 ; 2,20]) par rapport au placebo.
Insuffisance cardiaque
Étude DAPA-HF : Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (FEVG ≤ 40 %)
DAPA-HF (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure) était une étude
internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo conduite chez des
patients atteints d’insuffisance cardiaque (classe fonctionnelle II-IV selon la New York Heart Association
[NYHA]) à fraction d’éjection réduite (fraction d’éjection ventriculaire gauche [FEVG] ≤ 40 %) afin de
déterminer l’effet de la dapagliflozine par rapport au placebo sur l’incidence des décès cardiovasculaires
et de l’aggravation de l’insuffisance cardiaque lorsque le médicament était ajouté au traitement de fond
standard.
Sur 4 744 patients, 2 373 ont été randomisés pour recevoir la dapagliflozine 10 mg et 2 371 le placebo, et
ils ont été suivis pendant une durée médiane de 18 mois. L’âge moyen des patients dans l’étude était de
66 ans, et 77 % étaient des hommes.
À l’inclusion, 67,5 % des patients étaient en classe II selon la NYHA, 31,6 % en classe III et 0,9 % en
classe IV, la FEVG médiane était de 32 %, 56% des insuffisances cardiaques étaient d’origine ischémique,
36% étaient non ischémiques et 8% étaient d’étiologie inconnue. Dans chaque groupe de traitement, 42 %
des patients avaient un diabète de type 2 sur la base des antécédents de diagnostic établi et 3 %
supplémentaires de patients de chaque groupe étaient classés comme ayant un diabète de type 2 sur la
base d’un taux d’HbA1c ≥ 6,5 % à la fois à l’inclusion et lors de la randomisation. Les patients recevaient
un traitement standard ; 94 % des patients étaient traités par un IEC, un ARA ou une association
d’inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine et de la néprilysine (ARNI, 11 %), 96 % par un
bêtabloquant, 71 % par un antagoniste du récepteur minéralocorticoïde (ARM), 93 % par un diurétique et
26 % étaient porteurs d’un dispositif implantable (avec fonction défibrillateur).
Les patients avec un DFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m² à l’inclusion ont été inclus dans l’étude. Le DFGe
moyen était de 66 mL/min/1,73 m², 41 % des patients avaient un DFGe < 60mL/min/1,73 m² et 15 %
présentaient un DFGe < 45 mL/min/1,73 m².
Décès cardiovasculaires et aggravation de l’insuffisance cardiaque
La dapagliflozine a été supérieure au placebo concernant la prévention pour le critère composite principal
comprenant décès cardiovasculaire, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou consultation en
urgence pour insuffisance cardiaque (HR 0,74 [IC à 95% 0,65 ; 0,85], p <0,0001). L'effet a été observé
tôt et s'est maintenu pendant toute la durée de l'étude (figure 3).
28
Figure 3 : Délai de survenue du premier événement du critère composite « décès cardiovasculaire,
hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou consultation en urgence pour insuffisance
cardiaque »
Une consultation en urgence pour insuffisance cardiaque a été définie comme une évaluation en urgence non prévue par un
médecin, par exemple dans un service d’urgences, et nécessitant un traitement pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (autre
qu’une simple augmentation des diurétiques oraux).
« Patients à risque » correspond au nombre de patients à risque au début de la période.
Les trois composantes du critère d’évaluation principal composite ont chacune contribué à l’effet du
traitement (Figure 4). Il y a eu peu de consultations en urgence pour insuffisance cardiaque.
29
Figure 4 : Effets du traitement concernant le critère d’évaluation principal composite, ses
composantes et la mortalité toutes causes confondues
Une consultation en urgence pour insuffisance cardiaque a été définie comme une évaluation en urgence non prévue par un
médecin, par exemple dans un service d’urgences, et nécessitant un traitement pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (autre
qu’une simple augmentation des diurétiques oraux).
Le nombre de premiers événements pour les composantes individuelles correspond au nombre effectif de premiers événements
pour chaque composante et ne s’additionne pas au nombre d’événements du critère d’évaluation composite.
Les taux d’événements sont présentés comme le nombre de patients avec événements pour 100 patients-années de suivi.
Les valeurs de p pour les composantes individuelles et pour la mortalité toutes causes confondues sont nominales.
La dapagliflozine a également réduit le nombre total d’événements de type hospitalisation pour
insuffisance cardiaque (première ou récurrente) et décès cardiovasculaire ; il y a eu 567 événements dans
le groupe dapagliflozine versus 742 événements dans le groupe placebo (rapport des taux 0,75 [IC à 95 %
0,65 ; 0,88] ; p = 0,0002).
Le bénéfice du traitement de la dapagliflozine a été observé chez les patients insuffisants cardiaques aussi
bien avec un diabète de type 2 que sans diabète associé. La dapagliflozine a réduit le critère principal
composite d’incidence des décès cardiovasculaire et d’aggravation de l’insuffisance cardiaque avec un
HR de 0,75 (IC à 95% 0,63 ; 0,90) chez les patients diabétiques et 0,73 (IC à 95% 0,60 ; 0,88) chez les
patients non diabétiques
Le bénéfice du traitement par la dapagliflozine versus placebo concernant le critère d’évaluation principal
a également été cohérent dans les autres sous-groupes clés, constitués en fonction des traitements
concomitants de l’insuffisance cardiaque, de la fonction rénale (DFGe), de l’âge, du sexe et de la région.
Résultat rapporté par les patients – symptômes d’insuffisance cardiaque
L’effet du traitement par la dapagliflozine sur les symptômes d’insuffisance cardiaque a été évalué par le
score total de symptômes au questionnaire KCCQ-TSS (Total Symptom Score of the Kansas City
Cardiomyopathy Questionnaire), qui quantifie la fréquence et la sévérité des symptômes d’insuffisance
30
cardiaque, incluant la fatigue, les œdèmes périphériques, la dyspnée et l’orthopnée. Le score est compris
entre 0 et 100, les scores plus élevés traduisant un meilleur état de santé.
Le traitement par la dapagliflozine a procuré un bénéfice statistiquement significatif et cliniquement
pertinent par rapport au placebo concernant les symptômes d’insuffisance cardiaque, mesuré par la
variation du score KCCQ-TSS à 8 mois par rapport au score initial (win ratio 1,18 [IC à 95 % 1,11 ;
1,26] ; p < 0,0001). La fréquence des symptômes et le fardeau des symptômes ont tous deux contribué
aux résultats. Le bénéfice observé a concerné à la fois l’amélioration des symptômes d’insuffisance
cardiaque et la prévention de la détérioration des symptômes d’insuffisance cardiaque.
Dans les analyses de patients répondeurs, la proportion de patients présentant une amélioration
cliniquement significative du score KCCQ-TSS à 8 mois par rapport au score initial, définie comme une
amélioration d’au moins 5 points, a été plus élevée dans le groupe dapagliflozine versus placebo. La
proportion de patients avec une détérioration cliniquement significative, définie comme une détérioration
d’au moins 5 points, a été plus faible dans le groupe dapagliflozine versus placebo. Les bénéfices
observés avec la dapagliflozine ont persisté en cas d’application de valeurs seuil plus conservatives pour
définir une variation cliniquement significative plus importante (Tableau 10).
Tableau 10. Nombre et pourcentage de patients avec une amélioration ou une détérioration
cliniquement significative du score KCCQ-TSS à 8 mois
Variation à 8 mois par rapport au
score initial :
Dapagliflozine
10 mg
n
a
= 2086
Placebo
n
a
= 2062
Amélioration
n (%)
améliorés
b
n (%)
améliorés
b
Odds ratio
c
(IC à 95 %)
Valeur
de p
f
≥ 5 points
933 (44,7)
794 (38,5)
1,14
(1,06 ; 1,22)
0,0002
≥ 10 points
689 (33,0)
579 (28,1)
1,13
(1,05 ; 1,22)
0,0018
≥ 15 points
474 (22,7)
406 (19,7)
1,10
(1,01 ; 1,19)
0,0300
Détérioration
n (%)
détériorés
d
n (%)
détériorés
d
Odds ratio
(IC à
95 %)
e
Valeur
de p
f
≥ 5 points
537 (25,7)
693 (33,6)
0,84
(0,78 ; 0,89)
<0,0001
≥ 10 points
395 (18,9)
506 (24,5)
0,85
(0,79 ; 0,92)
<0,0001
a
Nombre de patients avec un score KCCQ-TSS observé ou décédés avant 8 mois.
b
Nombre de patients avec une amélioration observée d’au moins 5, 10 ou 15 points par rapport au score initial. Les
patients décédés avant le temps d’évaluation spécifié sont comptabilités comme non améliorés.
c
Pour l’amélioration, un odds ratio > 1 est en faveur de la dapagliflozine 10 mg.
d
Nombre de patients avec une détérioration observée d’au moins 5 ou 10 points par rapport au score initial. Les patients
décédés avant le temps d’évaluation spécifié sont comptabilités comme détériorés.
e
Pour la détérioration, un odds ratio < 1 est en faveur de la dapagliflozine 10 mg.
f
Les valeurs de p sont nominales.
Néphropathie
Il y a eu peu d’événements du critère composite rénal (diminution confirmée prolongée du DFGe ≥ 50 %,
IRT ou décès rénal) ; l’incidence a été de 1,2% dans le groupe dapagliflozine et de 1,6% dans le groupe
placebo.
Étude DELIVER : Insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection ventriculaire gauche > 40 %
31
DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction
Heart Failure) était une étude internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus placebo conduite chez des patients âgés de ≥ 40 ans et atteints d’insuffisance cardiaque (classe II-
IV selon la NYHA) avec une FEVG > 40 % et des preuves de cardiopathie structurelle, afin de déterminer
l’effet de la dapagliflozine par rapport au placebo sur l’incidence des décès cardiovasculaires et de
l'aggravation de l'insuffisance cardiaque.
Sur 6 263 patients, 3 131 ont été randomisés pour recevoir la dapagliflozine 10 mg et 3 132 le placebo, et
ils ont été suivis pendant une durée médiane de 28 mois. L’étude a inclus 654 (10 %) patients atteints
d’insuffisance cardiaque subaiguë (à savoir randomisés pendant leur hospitalisation pour insuffisance
cardiaque ou dans les 30 jours suivant leur sortie). L’âge moyen des patients dans l’étude était de 72 ans
et 56 % étaient des hommes.
À l’inclusion, 75 % patients étaient en classe II selon la NYHA, 24 % en classe III et 0,3 % en classe IV.
La FEVG médiane était de 54 %, 34 % des patients avaient une FEVG ≤ 49 %, 36 % avaient une FEVG
de 50-59 % et 30 % avaient une FEVG ≥ 60 %. Dans chaque groupe de traitement, 45 % des patients
avaient des antécédents de diabète de type 2. Le traitement à l’inclusion incluait des IEC/ARA II/ARNI
(77 %), des bêtabloquants (83 %) des diurétiques (98 %) et des ARM (43 %).
Le DFGe moyen était de 61 mL/min/1,73 m
2
, 49 % des patients avaient un DFGe < 60mL/min/1,73 m
2
,
23 % avaient un DFGe < 45 mL/min/1,73 m
2
et 3 % avaient un DFGe < 30 mL/min/1,73 m
2
.
La dapagliflozine a été supérieure au placebo concernant la réduction de l’incidence des événements du
critère d’évaluation principal composite comprenant décès cardiovasculaire, hospitalisation pour
insuffisance cardiaque ou consultation en urgence pour insuffisance cardiaque (HR 0,82 [IC à 95 % 0,73 ;
0,92] ; p = 0,0008).
Figure 5 : Délai de survenue du premier événement du critère composite « décès cardiovasculaire,
hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou consultation en urgence pour insuffisance
cardiaque »
Une consultation en urgence pour insuffisance cardiaque a été définie comme une évaluation en urgence non prévue
par un médecin, par exemple dans un service d’urgences, et nécessitant un traitement en raison de l’aggravation de
l’insuffisance cardiaque (autre qu’une simple augmentation des diurétiques oraux).
« Patients à risque » correspond au nombre de patients à risque au début de la période.
Les trois composantes du critère d’évaluation principal composite ont chacune contribué à l’effet du
traitement (figure 6).
32
Figure 6 : Effets du traitement concernant le critère d’évaluation principal composite et ses
composantes
Une consultation en urgence pour insuffisance cardiaque a été définie comme une évaluation en urgence non prévue par un
médecin, par exemple dans un service d’urgences, et nécessitant un traitement pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (autre
qu’une simple augmentation des diurétiques oraux).
Le nombre de premiers événements pour les composantes individuelles correspond au nombre effectif de premiers événements
pour chaque composante et ne s’additionne pas au nombre d’événements du critère d’évaluation composite.
Les taux d’événements sont présentés comme le nombre de patients avec événements pour 100 patients-années de suivi.
Le décès cardiovasculaire, présenté ici comme une composante du critère d’évaluation principal, a également été testé dans le
cadre du contrôle formel des erreurs de type 1 comme critère d’évaluation secondaire.
La dapagliflozine a été supérieure au placebo concernant la réduction du nombre total d’événements
d’insuffisance cardiaque (à savoir les premières hospitalisations et les suivantes pour insuffisance
cardiaque ou consultations en urgence pour insuffisance cardiaque) et des décès cardiovasculaires ; il y a
eu 815 événements dans le groupe dapagliflozine versus 1 057 événements dans le groupe placebo
(rapport des taux 0,77 [IC à 95 % 0,67 ; 0,89] ; p = 0,0003).
Le bénéfice du traitement par la dapagliflozine versus placebo concernant le critère d’évaluation principal
a été observé dans l’ensemble des sous-groupes de patients avec une FEVG ≤ 49 %, 50–59 % et ≥ 60 %.
Les effets ont également été comparables dans les autres sous-groupes clés, constitués par exemple en
fonction de l’âge, du sexe, de la classe NYHA, du taux de NT-proBNP, du statut en matière
d’insuffisance cardiaque subaiguë et du statut en matière de diabète de type 2.
Résultat rapporté par les patients – symptômes d’insuffisance cardiaque
Le traitement par la dapagliflozine a procuré un bénéfice statistiquement significatif par rapport au
placebo concernant les symptômes d’insuffisance cardiaque, mesuré par la variation du score KCCQ-TSS
à 8 mois par rapport au score initial (win ratio 1,11 [IC à 95 % 1,03 ; 1,21] ; p = 0,0086). La fréquence
des symptômes et le fardeau des symptômes ont tous deux contribué aux résultats.
Dans les analyses de patients répondeurs, la proportion de patients ayant présenté une détérioration
modérée (≥ 5 points) ou importante (≥ 14 points) du score KCCQ-TSS à 8 mois par rapport au score
initial a été plus faible dans le groupe dapagliflozine ; 24,1 % des patients sous dapagliflozine versus
29,1 % sous placebo ont présenté une détérioration modérée (odds ratio 0,78 [IC à 95 % 0,64 ; 0,95]) et
13,5 % des patients sous dapagliflozine versus 18,4 % sous placebo ont présenté une détérioration
importante (odds ratio 0,70 [IC à 95 % 0,55 ; 0,88]). La proportion de patients présentant une
33
amélioration faible à modérée (≥ 13 points) ou une amélioration importante (≥ 17 points) n’a pas différé
entre les groupes de traitement.
Insuffisance cardiaque dans les études DAPA-HF et DELIVER
Dans une analyse poolée des études DAPA-HF et DELIVER, le HR pour la dapagliflozine versus placebo
concernant le critère d’évaluation composite « décès cardiovasculaire, hospitalisation pour insuffisance
cardiaque ou consultation en urgence pour insuffisance cardiaque » était de 0,78 (IC à 95 % 0,72 ; 0,85),
p < 0,0001. L’effet du traitement a été comparable sur l’ensemble de la fourchette de valeurs de la FEVG,
sans atténuation liée à la FEVG.
Dans une analyse poolée préspécifiée des études DAPA-HF et DELIVER, la dapagliflozine a réduit le
risque de décès cardiovasculaire par rapport au placebo (HR 0,85 [IC à 95 % 0,75 ; 0,96], p = 0,0115).
Les deux études ont contribué à cet effet.
Maladie rénale chronique
L’étude DAPA-CKD, qui visait à évaluer l'effet de la dapagliflozine sur les résultats rénaux et la mortalité
cardiovasculaire chez les patients atteints de maladie rénale chronique, était une étude internationale,
multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients atteints de
maladie rénale chronique (MRC) avec un DFGe compris entre 25 et 75 mL/min/1,73 m
2
et une
albuminurie (RAC compris entre 200 et 5000 mg/g) afin de déterminer l’effet de la dapagliflozine par
rapport au placebo, lorsque le médicament était ajouté aux traitements standards en cours, sur l’incidence
du critère composite « diminution prolongée du DFGe ≥ 50 %, insuffisance rénale terminale (IRT)
(définie comme un DFGe prolongé < 15 mL/min/1,73 m
2
, une dialyse chronique ou une transplantation
rénale), décès cardiovasculaire ou rénal ».
Sur 4 304 patients, 2 152 ont été randomisés pour recevoir la dapagliflozine 10 mg et 2 152 le placebo, et
ont été suivis pendant une durée médiane de 28,5 mois. Le traitement était poursuivi si le DFGe diminuait
à moins de 25 mL/min/1,73 m
2
pendant l’étude et pouvait être poursuivi si une dialyse était nécessaire.
L’âge moyen des patients dans l’étude était de 61,8 ans, 66,9 % étaient des hommes. À l’inclusion, le
DFGe moyen était de 43,1 mL/min/1,73 m
2
et le RAC médian de 949,3 mg/g, 44,1 % des patients avaient
un DFGe de 30 à < 45 mL/min/1,73 m
2
et 14,5 % un DFGe < 30 mL/min/1,73 m
2
. 67,5 % des patients
avaient un diabète de type 2. Les patients recevaient un traitement standard ; 97,0 % des patients étaient
traités par un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou par antagoniste des
récepteurs de l'angiotensine (ARA).
L'étude a été arrêtée prématurément sur la base d'une recommandation du comité de surveillance des
données indépendant pour des raisons d'efficacité avant l'analyse prévue. La dapagliflozine a été
supérieure au placebo concernant la prévention pour le critère composite principal « diminution prolongée
du DFGe ≥ 50 %, insuffisance rénale terminale, décès cardiovasculaire ou rénal ». D’après l’analyse de
Kaplan-Meier pour le délai de survenue du critère composite primaire, l'effet du traitement était évident à
partir de 4 mois et s'est maintenu jusqu'à la fin de l'étude (Figure 7).
34
Figure 7 : Délai de survenue du premier événement du critère composite « diminution prolongée du
DFGe ≥ 50 %, insuffisance rénale terminale, décès cardiovasculaire ou rénal »
« Patients à risque » correspond au nombre de patients à risque au début de la période.
Les quatre composantes du critère d’évaluation principal composite ont chacune contribué à l’effet du
traitement. La dapagliflozine a également réduit l’incidence du critère composite « diminution prolongée
du DFGe ≥ 50 %, insuffisance rénale terminale ou décès rénal » et du critère composite « décès
cardiovasculaire et hospitalisation pour insuffisance cardiaque » Le traitement par la dapagliflozine a
amélioré la survie globale des patients atteints de maladie rénale chronique, avec une réduction
significative de la mortalité toutes causes. (Figure 8).
35
Figure 8 : Effets du traitement concernant les critères d’évaluation principaux et secondaires
composites, leurs composantes et la mortalité toutes causes confondues
Le nombre de premiers événements pour les composantes individuelles correspond au nombre effectif de premiers
événements pour chaque composante et ne s’additionne pas au nombre d’événements du critère d’évaluation
composite.
Les taux d’événements sont présentés comme le nombre de patients avec événements pour 100 patients-années de
suivi.
Les estimations du hazard ratio ne sont pas présentées pour les sous-groupes avec moins de 15 événements au total,
les deux bras sont regroupés.
36
Le bénéfice du traitement par la dapagliflozine a été cohérent chez les patients atteints de maladie rénale
chronique avec un diabète de type 2 et sans diabète. La dapagliflozine a réduit le critère composite
primaire de déclin durable ≥ 50 % du DFGe, d'atteinte de l'insuffisance rénale terminale, de décès
cardiovasculaire ou rénal avec un HR de 0,64 [IC à 95 % 0,52 ; 0,79] chez les patients atteints de diabète
de type 2 et de 0,50 [IC à 95 % 0,35 ; 0,72] chez les patients non diabétiques.
Le bénéfice du traitement par la dapagliflozine versus placebo concernant le critère d’évaluation principal
a également été cohérent dans les autres sous-groupes clés, constitués en fonction du DFGe, de l’âge, du
sexe et de la région.
Population pédiatrique
Diabète de type 2
Dans une étude clinique chez des enfants et adolescents âgés de 10 à 24 ans atteints de diabète de type 2,
39 patients ont été randomisés pour recevoir la dapagliflozine 10 mg et 33 pour recevoir le placebo, en
complément de la metformine, de l'insuline ou d'une association de metformine et d'insuline. A la
randomisation, 74 % des patients étaient âgés de moins de 18 ans. La variation moyenne ajustée de
l'HbA1c pour la dapagliflozine par rapport au placebo de l'inclusion à la semaine 24 était de -0,75 % (IC à
95 % -1,65, 0,15). Dans le groupe d'âge < 18 ans, la variation moyenne ajustée de l'HbA1c pour la
dapagliflozine par rapport au placebo était de -0,59% (IC à 95% -1,66, 0,48). Dans le groupe
d'âge ≥ 18 ans, la variation moyenne par rapport à l'inclusion de l'HbA1c était de -1,52% dans le groupe
traité par dapagliflozine (n=9) et de 0,17 % dans le groupe traité par placebo (n=6). L'efficacité et la
sécurité d’emploi étaient similaires à celles observées dans la population adulte traitée par la
dapagliflozine. La sécurité d’emploi et la tolérance ont été confirmées davantage dans une extension de
l'étude jusqu’à 28 semaines.
Insuffisance cardiaque et maladie rénale chronique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats
d’études réalisées avec la dapagliflozine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la
prévention des événements cardiovasculaires chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique
et dans le traitement de la maladie rénale chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant
l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La dapagliflozine est rapidement et bien absorbée après administration orale. Les concentrations
plasmatiques maximales de dapagliflozine (C
max
) sont généralement atteintes dans les 2 heures suivant la
prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs C
max
et ASC
τ
à l’état d’équilibre avec une dose
quotidienne de 10 mg de dapagliflozine ont été respectivement de 158 ng/mL et 628 ng/mL. La
biodisponibilité orale absolue de la dapagliflozine après administration d’une dose de 10 mg atteint 78 %.
L’administration avec un repas à forte teneur en graisses a réduit la valeur C
max
de la dapagliflozine
jusqu’à 50 % et prolonge la valeur T
max
d’environ 1 heure, sans toutefois modifier l’ASC par rapport à
une prise à jeun. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs. Forxiga peut
donc être administré indifféremment au cours ou en dehors des repas.
Distribution
La dapagliflozine est liée à environ 91 % aux protéines. La liaison protéique n’a pas été modifiée dans
diverses conditions pathologiques (par exemple, insuffisance rénale ou hépatique). Le volume moyen de
distribution de la dapagliflozine à l’état d’équilibre était de 118 litres.
Biotransformation
La dapagliflozine est largement métabolisée, principalement sous forme de 3-O-glucuronide de
dapagliflozine, un métabolite inactif. Le 3-O-glucuronide de dapagliflozine ou les autres métabolites ne
37
contribuent pas aux effets hypoglycémiants. La formation du 3-O-glucuronide de dapagliflozine est
médiée par l’UGT1A9, une enzyme présente dans le foie et les reins. Le métabolisme médié par le CYP
était considéré comme une voie de clairance mineure chez l’homme.
Elimination
La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t
1/2
) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après la prise par
voie orale d’une seule dose de dapagliflozine 10 mg chez les sujets sains. La clairance systémique totale
moyenne de dapagliflozine administrée par voie intraveineuse est de 207 mL/min. La dapagliflozine et les
métabolites associés sont principalement éliminés via l’excrétion urinaire, avec moins de 2 % de
dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d’une dose de 50 mg de
[
14
C]-dapagliflozine, 96 % ont été retrouvés, 75 % dans l’urine et 21 % dans les selles. Dans les selles,
15 % environ de la dose est éliminée sous forme de molécule initiale.
Linéarité
L’exposition à la dapagliflozine augmente proportionnellement à la dose allant de 0,1 à 500 mg. Des
administrations quotidiennes répétées jusqu’à 24 semaines n’ont pas modifié sa pharmacocinétique dans
le temps.
Populations spécifiques
Insuffisance rénale
A l’état d’équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de la dapagliflozine pendant 7 jours), les patients
atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la
clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine
supérieure de 32 %, 60 % et 87 %, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction
rénale normale. L’excrétion urinaire du glucose à 24 heures à l’état d’équilibre dépendait fortement de la
fonction rénale. Les patients atteints d’un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou
une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi respectivement éliminé 85, 52, 18 et 11 g de
glucose/jour. L’impact de l’hémodialyse sur l’exposition à la dapagliflozine n’est pas connu. L’effet de la
réduction de la fonction rénale sur l’exposition systémique a été évalué dans une modèle de
pharmacocinétique de population. En accord avec les résultats précédents, l’ASC prédite par le modèle a
été plus élevée chez les patients atteints de maladie rénale chronique que chez les patients ayant une
fonction rénale normale et elle n’a pas été significativement différente chez les patients atteints de
maladie rénale chronique avec un diabète de type 2 et sans diabète.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée, (classe Child-Pugh A et B), les
valeurs C
max
et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient respectivement supérieures de 12 % et 36 %, à
celles des témoins appariés sains. Ces différences n’ont pas été considérées comme cliniquement
significatives. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C), les valeurs
C
max
et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 40 % et 67 %, respectivement, à celles
des témoins sains.
Sujets âgés (≥ 65 ans)
Aucune augmentation cliniquement significative de l’exposition en fonction de l’âge seul n’a été mise en
évidence chez les patients jusqu’à 70 ans. Toutefois, une exposition accrue due à la détérioration de la
fonction rénale liée à l’âge peut être attendue. Il n’existe pas de données suffisantes pour conclure sur
l’exposition des patients de plus de 70 ans.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique et l’effet pharmacodynamique (glycosurie) chez les enfants âgés de 10-17 ans
atteints de diabète de type 2 étaient similaires à ceux observés dans la population adulte atteinte de
diabète de type 2.
Sexe
38
L’ASC
ee
moyenne de la dapagliflozine chez les femmes est estimée supérieure de 22 % environ à celle
des hommes.
Origine ethnique
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les patients d’origine caucasienne,
d’origine afro-américaine ou d’origine asiatique en matière d’exposition systémique.
Poids corporel
L’exposition à la dapagliflozine était diminuée par la prise de poids. En conséquence, les patients de
faible poids peuvent avoir une exposition plus ou moins augmentée et les patients avec un poids élevé
peuvent avoir une exposition plus ou moins diminuée. Toutefois, les différences d’exposition n’ont pas
été considérées comme cliniquement significatives.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie
en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de
développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. La dapagliflozine n’a pas induit de
tumeurs que ce soit chez les souris ou les rats à chacune des doses évaluées lors des études de
carcinogénicité d’une durée de deux ans.
Toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement
L’administration directe de dapagliflozine à de jeunes rats en période de sevrage et l’exposition indirecte
en fin de gestation (périodes correspondant aux deuxième et troisième trimestres de grossesse en matière
de maturation rénale humaine) et pendant l’allaitement sont chacune associées à une incidence et/ou une
sévérité accrue des dilatations rénales pelviennes et tubulaires chez la descendance.
Dans une étude de toxicité juvénile, de jeunes rats ont fait l’objet d’une administration directe de
dapagliflozine entre le jour postnatal 21 et le jour postnatal 90. Des dilatations rénales pelviennes et
tubulaires ont été rapportées à tous les niveaux de dose. L’exposition des petits à la plus faible dose testée
était ≥ 15 fois la dose maximale recommandée chez l’homme. Ces résultats étaient associés à une
augmentation dose-dépendante du poids des reins et à une hypertrophie macroscopique des reins observée
à toutes les doses. Les dilatations rénales pelviennes et tubulaires constatées chez les jeunes animaux
n’ont pas été totalement réversibles au cours de la période de récupération d’environ 1 mois.
Lors d’une étude distincte du développement pré et postnatal, des rates ont été traitées à compter du jour 6
de gestation jusqu’au jour postnatal 21. Il en résulte que les petits ont été exposés indirectement in utero
et tout au long de l’allaitement. (Une étude satellite a été menée pour évaluer l’exposition à la
dapagliflozine dans le lait et chez les petits). Une incidence ou une sévérité accrue des dilatations rénales
pelviennes chez les descendants adultes des mères traitées a été observée, mais uniquement à la plus forte
dose testée (les expositions correspondantes des mères et des petits à la dapagliflozine étaient,
respectivement, 1 415 fois et 137 fois supérieures aux valeurs obtenues à la dose maximale recommandée
chez l’homme). La toxicité additionnelle pour les fonctions de développement était limitée à une perte de
poids dose-dépendante chez les petits et n’a été observée qu’à des doses ≥ 15 mg/kg/jour. Elle était
associée à une exposition ≥ 29 fois, par rapport aux valeurs obtenues à la dose maximale recommandée
chez l’homme. La toxicité maternelle était uniquement évidente à la plus forte dose testée et se limitait à
des pertes de poids et d’appétit temporaires. La dose sans effet nocif observé (NOEL) concernant la
toxicité pour les fonctions de développement, autrement dit la plus faible dose testée, était associée à une
exposition maternelle systémique environ 19 fois supérieure à la valeur obtenue à la dose maximale
recommandée chez l’homme.
Lors d’études complémentaires portant sur le développement embryo-fœtal chez les rats et les lapins, la
dapagliflozine a été administrée selon des intervalles coïncidant avec les phases majeures de
l’organogénèse de chacune des espèces. Aucune des doses testées n’a induit de toxicité maternelle ou sur
le développement chez les lapins. La plus forte dose testée était associée à une exposition systémique
environ 1 191 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’homme. Chez les rats, la
39
dapagliflozine ne s’est révélée ni embryolétale ni tératogène à des expositions jusqu’à 1 441 fois
supérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline (E460i)
Lactose
Crospovidone (E1202)
Dioxyde de silicium (E551)
Stéarate de magnésium (E470b)
Pelliculage
Alcool polyvinylique (E1203)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 3350 (E1521)
Talc (E553b)
Oxyde de fer jaune (E172)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquette alu/alu
Forxiga 5 mg, comprimés pelliculés
Présentations de 14, 28 et 98 comprimés pelliculés dans des plaquettes calendaires non perforées
Présentations de 30 x 1 et 90 x 1 comprimés pelliculés dans des plaquettes unitaires perforées
Forxiga 10 mg, comprimés pelliculés
Présentations de 14, 28 et 98 comprimés pelliculés dans des plaquettes calendaires non perforées
Présentations de 10 x 1, 30 x 1 et 90 x 1 comprimés pelliculés dans des plaquettes unitaires perforées
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
40
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Forxiga 5 mg, comprimés pelliculés
EU/1/12/795/001 14 comprimés pelliculés
EU/1/12/795/002 28 comprimés pelliculés
EU/1/12/795/003 98 comprimés pelliculés
EU/1/12/795/004 30 x 1 (unidose) comprimés pelliculés
EU/1/12/795/005 90 x 1 (unidose) comprimés pelliculés
Forxiga 10 mg, comprimés pelliculés
EU/1/12/795/006 14 comprimés pelliculés
EU/1/12/795/007 28 comprimés pelliculés
EU/1/12/795/008 98 comprimés pelliculés
EU/1/12/795/009 30 x 1 (unidose) comprimés pelliculés
EU/1/12/795/010 90 x 1 (unidose) comprimés pelliculés
EU/1/12/795/011 10 x 1 (unidose) comprimés pelliculés
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 12 novembre 2012
Date du dernier renouvellement : 28 août 2017
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
41
ANNEXE II
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
D. CONDITIONS ET RESTRICTION EN VUE D’UNE UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
42
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-152 57 Södertälje
Suède
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield
SK 10 2NA
Royaume-Uni
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice
du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises décrites
dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que
toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception des
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
43
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
44
A. ETIQUETAGE
45
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR 5 mg
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Forxiga 5 mg, comprimés pelliculés
dapagliflozine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du propylène glycol monohydraté de dapagliflozine équivalent à 5 mg de
dapagliflozine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
90 x 1 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
46
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/12/795/001 14 comprimés pelliculés
EU/1/12/795/002 28 comprimés pelliculés
EU/1/12/795/003 98 comprimés pelliculés
EU/1/12/795/004 30 x 1 (unidose) comprimés pelliculés
EU/1/12/795/005 90 x 1 (unidose) comprimés pelliculés
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
forxiga 5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
47
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES
PLAQUETTES UNITAIRES PERFOREES 5 mg
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Forxiga 5 mg, comprimés
dapagliflozine
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AstraZeneca AB
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. AUTRES
48
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES
PLAQUETTES CALENDAIRES NON PERFOREES 5 mg
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Forxiga 5 mg, comprimés
dapagliflozine
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AstraZeneca AB
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. AUTRES
Lundi Mardi Mercredi Jeudi Vendredi Samedi Dimanche
49
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR 10 mg
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Forxiga 10 mg, comprimés pelliculés
dapagliflozine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du propylène glycol monohydraté de dapagliflozine équivalent à 10 mg de
dapagliflozine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
10 x 1 comprimés pelliculés
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
90 x 1 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
50
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/12/795/006 14 comprimés pelliculés
EU/1/12/795/007 28 comprimés pelliculés
EU/1/12/795/008 98 comprimés pelliculés
EU/1/12/795/009 30 x 1 (unidose) comprimés pelliculés
EU/1/12/795/010 90 x 1 (unidose) comprimés pelliculés
EU/1/12/795/011 10 x 1 (unidose) comprimés pelliculés
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
forxiga 10 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
51
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES
PLAQUETTES UNITAIRES PERFOREES 10 mg
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Forxiga 10 mg, comprimés
dapagliflozine
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AstraZeneca AB
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. AUTRES
52
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES
PLAQUETTES CALENDAIRES NON PERFOREES 10 mg
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Forxiga 10 mg, comprimés
dapagliflozine
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AstraZeneca AB
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. AUTRES
Lundi Mardi Mercredi Jeudi Vendredi Samedi Dimanche
53
B. NOTICE
54
Notice : Information du patient
Forxiga 5 mg, comprimés pelliculés
Forxiga 10 mg, comprimés pelliculés
dapagliflozine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice :
1. Qu’est-ce que Forxiga et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Forxiga
3. Comment prendre Forxiga
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Forxiga
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Forxiga et dans quel cas est-il utilisé
Qu’est-ce que Forxiga
Forxiga contient une substance active appelée dapagliflozine. Il appartient à un groupe de médicaments
appelés « inhibiteurs du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2) ». Ils agissent en bloquant
la protéine SGLT2 dans les reins. En bloquant cette protéine, le sucre sanguin (glucose), le sel (sodium) et
l’eau sont éliminés de l’organisme par les urines.
Dans quel cas Forxiga est-il utilisé
Forxiga est utilisé pour traiter :
• Le diabète de type 2 :
- chez les adultes et enfants âgés de 10 ans et plus.
- si un régime et de l’exercice ne suffisent pas à contrôler votre diabète de type 2.
- Forxiga peut être utilisé seul ou en complément d’autres médicaments pour traiter votre
diabète.
- Il est important de continuer à suivre les conseils que votre médecin, votre infirmier/ère ou
votre pharmacien vous a donnés en termes de régime alimentaire et d’exercice.
• L’insuffisance cardiaque :
- chez les adultes (âgés de 18 ans et plus) lorsque le cœur ne pompe pas le sang aussi bien
qu’il le devrait.
• La maladie rénale chronique :
- chez les adultes dont la fonction rénale est réduite.
Qu’est-ce que le diabète de type 2 et en quoi Forxiga est-il utile ?
• Dans le diabète de type 2, votre organisme ne fabrique pas assez d’insuline ou n’est pas en mesure
d’utiliser correctement l’insuline qu’il produit. Ceci induit un niveau élevé de sucre dans votre sang.
55
Cela peut entraîner des problèmes graves comme une maladie cardiaque ou rénale, une cécité et
une mauvaise circulation du sang dans les bras et les jambes.
• Forxiga agit en éliminant l’excès de sucre de votre organisme. Il peut également aider à prévenir
une maladie cardiaque.
Qu’est-ce que l’insuffisance cardiaque et en quoi Forxiga est-il utile ?
• Ce type d’insuffisance cardiaque se produit lorsque le cœur ne pompe pas le sang aussi bien qu’il le
devrait pour l’amener aux poumons et au reste du corps. Cela peut entraîner des problèmes
médicaux graves et la nécessité de soins hospitaliers.
• Les symptômes les plus fréquents d’insuffisance cardiaque sont une sensation d’essoufflement, une
sensation de fatigue ou de fatigue extrême permanente et un gonflement des chevilles.
• Forxiga aide à protéger votre cœur contre une dégradation supplémentaire et améliore vos
symptômes. Il peut diminuer la nécessité d’une hospitalisation et peut aider certains patients à vivre
plus longtemps.
Qu’est-ce que la maladie rénale chronique et en quoi Forxiga est-il utile ?
• Lorsque vous avez une maladie rénale chronique, vos reins perdent progressivement leur fonction.
Cela signifie qu’ils ne vont plus pouvoir nettoyer et filtrer votre sang comme ils le devraient. La
perte de fonction rénale peut entraîner des problèmes médicaux graves et la nécessité de soins
hospitaliers.
• Forxiga aide à protéger vos reins contre la perte de leur fonction. Cela peut aider certains patients à
vivre plus longtemps.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Forxiga
Ne prenez jamais Forxiga :
• si vous êtes allergique à la dapagliflozine ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Contactez immédiatement un médecin ou l’hôpital le plus proche
Acidocétose diabétique
• Si vous avez un diabète et si vous développez des nausées ou des vomissements, une douleur au
niveau de l’estomac, une soif intense, une respiration rapide et profonde, une confusion, une
somnolence ou une fatigue inhabituelle, une haleine sucrée, un goût sucré ou métallique dans la
bouche, une modification de l’odeur de vos urines ou de votre transpiration ou une perte de poids
rapide.
• Les symptômes ci-dessus peuvent être un signe « d’acidocétose diabétique », un problème rare mais
grave mettant parfois en jeu le pronostic vital, que vous pouvez présenter avec le diabète si le taux
de « corps cétoniques » dans vos urines ou votre sang a augmenté dans les examens.
• Le risque de développer une acidocétose diabétique peut être augmenté lors de jeûnes prolongés,
une consommation excessive d’alcool, une déshydratation, des réductions soudaines des doses
d’insuline ou un besoin plus élevé en insuline en raison d’une intervention chirurgicale majeure ou
d’une maladie grave.
• Pendant votre traitement par Forxiga, une acidocétose diabétique peut survenir même si votre
glycémie est normale.
En cas de suspicion d’une acidocétose diabétique, contactez immédiatement un médecin ou l’hôpital le
plus proche et ne prenez pas ce médicament.
Fasciite nécrosante du périnée :
Adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous développez une association de symptômes tels
qu’une douleur, une sensibilité, une rougeur ou un gonflement au niveau de vos parties génitales ou de la
zone qui s’étend de vos parties génitales à votre anus, accompagnés de fièvre ou d’une sensation générale
de malaise. Ces symptômes peuvent indiquer la survenue d’une infection rare mais grave ou mettant
56
même en jeu le pronostic vital des patients, appelée «fasciite nécrosante du périnée» ou «gangrène de
Fournier», qui détruit le tissu sous-cutané. La gangrène de Fournier doit faire l’objet d’un traitement
immédiat.
Adressez-vous à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant de prendre
Forxiga
• si vous avez un « diabète de type 1 ». Ce type de diabète se déclare généralement quand vous êtes
jeune et que votre organisme ne produit pas d’insuline. Forxiga ne doit pas être utilisé pour traiter
cette maladie.
• si vous avez un diabète et que vous avez des troubles rénaux. Votre médecin peut vous demander de
prendre un traitement supplémentaire ou de changer de traitement pour contrôler votre glycémie.
• si vous avez des troubles hépatiques. Votre médecin peut commencer à une faible dose.
• si vous prenez des médicaments pour baisser la tension artérielle (anti-hypertenseurs) et avez un
antécédent de tension artérielle basse (hypotension). Vous trouverez plus d’informations plus bas
dans la rubrique Autres médicaments et Forxiga.
• si vous avez des taux de sucre très élevés dans votre sang qui pourraient vous déshydrater (perte
excessive de liquide corporel). Les signes éventuels de déshydratation sont énumérés à la rubrique 4.
Prévenez votre médecin avant de débuter Forxiga si vous avez un de ces signes.
• si vous avez ou présentez des nausées (envie de vomir), des vomissements, de la fièvre ou si vous n’êtes
pas en état de boire ou manger. Ces situations peuvent causer une déshydratation. Votre médecin peut
vous demander d’arrêter de prendre Forxiga jusqu’à ce que votre état permette d’éviter une
déshydratation.
• si vous avez régulièrement des infections urinaires.
Si l’une des situations mentionnées ci-dessus s’applique à votre situation (ou en cas de doute),
adressez-vous à votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien avant de prendre Forxiga.
Diabète et soins des pieds
Si vous êtes diabétique, il est important de prendre soin régulièrement de vos pieds et de suivre tout autre
conseil concernant les soins des pieds donné par votre professionnel de santé.
Glucose urinaire
En raison du mode d’action de Forxiga, le test de sucre dans vos urines sera positif en étant sous ce
médicament.
Enfants et adolescents
Forxiga peut être utilisé chez les enfants âgés de 10 ans et plus pour le traitement du diabète de type 2.
Aucune donnée n’est disponible chez les enfants de moins de 10 ans.
Forxiga n’est pas recommandé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans pour le traitement de
l’insuffisance cardiaque ou pour le traitement de la maladie rénale chronique car il n’a pas fait l’objet
d’études dans cette tranche d’âge.
Autres médicaments et Forxiga
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament.
Avertissez votre médecin dans les cas suivants :
• si vous prenez un médicament utilisé pour éliminer l’eau de votre organisme (diurétique).
• si vous prenez d’autres traitements qui font baisser la quantité de sucre dans votre sang comme
l’insuline ou un médicament de type « sulfamide hypoglycémiant». Votre médecin peut envisager
de réduire la dose de ces autres médicaments afin de vous éviter de tomber en hypoglycémie (faible
taux de sucre dans votre sang).
• si vous prenez du lithium, car Forxiga peut diminuer la quantité de lithium dans votre sang.
Grossesse et allaitement
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Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez que vous êtes peut-être enceinte ou planifiez
une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Vous devez arrêter de prendre ce médicament si vous êtes enceinte puisqu’il n’est pas recommandé
durant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse. Adressez-vous à votre médecin pour connaître
le meilleur moyen de contrôler votre glycémie pendant votre grossesse.
Si vous souhaitez allaiter, prévenez votre médecin que vous prenez ce médicament. On ignore si ce
médicament est diffusé dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Forxiga n’a pas ou a une influence négligeable sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines.
La prise de ce médicament avec d’autres médicaments appelés sulfamide ou avec l’insuline peut entraîner un
taux de sucre bas (hypoglycémie) qui peut provoquer des symptômes comme des tremblements, des suées et
des troubles de la vision et peut affecter votre aptitude à conduire et à utiliser des machines.
Ne conduisez pas ou n’utilisez pas de véhicule ou machine si vous avez des étourdissements en prenant
Forxiga.
Forxiga contient du lactose
Forxiga contient du lactose (sucre du lait). Si votre médecin vous a dit que vous étiez intolérant à certains
sucres, adressez-vous à lui avant de prendre ce médicament.
3. Comment prendre Forxiga
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère en cas de doute.
Quelle dose prendre
• La dose recommandée est de un comprimé de 10 mg par jour.
• Votre médecin peut commencer par une dose de 5 mg si vous avez un problème hépatique.
• Votre médecin vous prescrira le dosage qui vous convient.
Prise du médicament
• Avalez le comprimé entier avec un demi-verre d’eau.
• Vous pouvez le prendre indifféremment au cours ou en dehors des repas.
• Vous pouvez prendre le comprimé à n’importe quel moment de la journée. Il est toutefois conseillé
de le prendre à heure fixe chaque jour. Vous éviterez ainsi de l’oublier.
Votre médecin peut vous prescrire Forxiga en complément d’autre(s) traitement(s). N’oubliez pas de
prendre cet(ces) autre(s) traitement(s) prescrit(s) par votre médecin. Vous aurez ainsi de meilleures
chances de voir votre état de santé s’améliorer.
Faire un régime et de l’exercice peut aider votre organisme à mieux utiliser le sucre du sang. Si vous êtes
diabétique, il est important de suivre le régime et le programme d’exercices recommandés par votre
médecin pendant votre traitement par Forxiga.
Si vous avez pris plus de Forxiga que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de comprimés de Forxiga que vous n’auriez dû, consultez un médecin ou
rendez-vous à l’hôpital immédiatement. Emmenez la boîte de médicaments avec vous.
Si vous oubliez de prendre Forxiga
La marche à suivre en cas d’oubli d’un comprimé dépend du délai d’attente avant la prochaine dose.
• S’il reste 12 heures ou plus avant la prochaine dose, prenez une dose de Forxiga dès que vous
constatez l’oubli. Prenez la dose suivante à l’heure habituelle.
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• S’il reste moins de 12 heures avant la prochaine dose, ne prenez pas la dose oubliée. Prenez la dose
suivante à l’heure habituelle.
• Ne prenez pas de dose double de Forxiga pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Forxiga
N’interrompez pas le traitement par Forxiga sans en avoir parlé au préalable à votre médecin. Si vous êtes
diabétique, votre glycémie pourrait augmenter sans votre médicament.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre
médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4. Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Contactez immédiatement un médecin ou l’hôpital le plus proche si vous remarquez l’un des effets
indésirables suivants :
• angio-œdème, vu très rarement (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000).
Les signes cliniques de l’angio-œdème sont :
- gonflement du visage, de la langue ou de la gorge
- difficultés à avaler
- urticaire et difficultés à respirer
• acidocétose diabétique : elle est rare chez les patients atteints de diabète de type 2 (peut affecter
jusqu’à 1 personne sur 1000).
Les signes d’acidocétose diabétique sont (voir également la rubrique 2 Avertissements et précautions) :
- augmentation du taux de « corps cétoniques » dans vos urines ou votre sang
- sensation de nausée ou vomissement
- douleur au niveau de l’estomac
- soif intense
- respiration rapide et profonde
- confusion
- somnolence ou fatigue inhabituelle
- une odeur sucrée de votre haleine, un goût sucré ou un goût métallique dans votre bouche ou une
odeur anormale de votre urine ou de votre transpiration
- perte rapide de poids.
Ceci peut survenir indépendamment du taux de sucre dans votre sang. Le médecin peut décider d’arrêter
temporairement ou définitivement votre traitement par Forxiga.
• fasciite nécrosante du périnée ou gangrène de Fournier, une grave infection des tissus mous des
parties génitales ou de la zone qui s’étend des parties génitales à l’anus, observée très rarement.
Arrêtez de prendre Forxiga et consultez un médecin dès que possible si vous remarquez l’un des
effets indésirables graves suivants :
• infections urinaires, vues fréquemment (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10).
Voici les signes d’une infection urinaire grave :
- fièvre et/ou frissons,
- sensation de brûlure à la miction (lorsque vous urinez),
- douleurs au dos ou aux côtés.
Bien qu’il s’agisse d’un phénomène peu fréquent, si vous observez du sang dans vos urines, avertissez
immédiatement votre médecin.
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Contactez votre médecin dès que possible si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :
• faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie) constaté très fréquemment (peut affecter plus
d’1 personne sur 10) chez les patients diabétiques, si ce médicament est pris en complément d’un
sulfamide hypoglycémiant ou d’insuline
Voici les signes d’un faible taux de sucre dans le sang :
- tremblements, transpiration, très grande anxiété, rythme cardiaque rapide,
- sensation de faim, maux de tête, modification de la vision,
- changement d’humeur ou sentiment de confusion.
Votre médecin vous indiquera comment traiter l’hypoglycémie et comment réagir si vous ressentez l’un
des signes mentionnés ci-dessus.
Autres effets indésirables dus à la prise de Forxiga :
Fréquents
• infection génitale (candidose) du pénis ou du vagin (les signes peuvent inclure irritation,
démangeaisons, sécrétion ou odeur inhabituelles),
• douleurs dorsales,
• miction plus importante que d’habitude (plus d’urine) ou besoin plus fréquent d’uriner,
• modification du taux de cholestérol ou de graisses dans votre sang (visible aux analyses),
• augmentation du nombre de globules rouges dans votre sang (visible aux analyses),
• diminution de la clairance rénale de la créatinine (visible aux analyses) au début du traitement,
• sensations vertigineuses,
• éruption cutanée (rash).
Peu fréquents (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
• pertes hydriques excessives (les signes de déshydratation peuvent inclure bouche très sèche ou
collante, difficulté ou impossibilité d’uriner ou rythme cardiaque rapide),
• soif,
• constipation,
• réveils nocturnes pour uriner,
• sécheresse de la bouche,
• perte de poids,
• augmentation de la créatinine (visible au laboratoire par analyse du sang) au début du traitement
• augmentation de l’urée (visible au laboratoire par analyse du sang).
Très rares
• inflammation des reins (néphrite tubulo-interstitielle)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre
infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Forxiga
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette ou l’emballage après
la mention EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
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Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Forxiga
• La substance active est la dapagliflozine
Chaque comprimé pelliculé de Forxiga 5 mg contient du propylène glycol monohydraté de
dapagliflozine équivalent à 5 mg de dapagliflozine.
Chaque comprimé pelliculé de Forxiga 10 mg contient du propylène glycol monohydraté de
dapagliflozine équivalent à 10 mg de dapagliflozine.
• Les autres composants sont :
- noyau du comprimé : cellulose microcristalline (E460i), lactose (voir rubrique 2 intitulée « Forxiga
contient du lactose »), crospovidone (E1202), dioxyde de silicium (E551), stéarate de magnésium
(E470b),
- pelliculage : alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc
(E553b), oxyde de fer jaune (E172).
Qu’est-ce que Forxiga et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Forxiga 5 mg sont jaunes et ronds avec un diamètre de 0,7 cm. Ils portent
l’inscription « 5 » gravée sur une face et « 1427 » sur l’autre.
Les comprimés pelliculés de Forxiga 10 mg sont jaunes et en forme de losange approximativement
1,1 x 0,8 cm de diagonale. Ils portent l’inscription « 10 » gravée sur une face et « 1428 » sur l’autre.
Les comprimés de Forxiga 5 mg sont disponibles en plaquettes aluminium calendaires non perforées de
14, 28 ou 98 comprimés pelliculés et en plaquettes aluminium unitaires perforées de 30 x 1 ou
90 x 1 comprimés pelliculés.
Les comprimés de Forxiga 10 mg sont disponibles en plaquettes aluminium calendaires non perforées de
14, 28 ou 98 comprimés pelliculés et en plaquettes aluminium unitaires perforées de 10 x 1, 30 x 1 ou
90 x 1 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
Fabricant
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-152 57 Södertälje
Suède
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield
SK 10 2NA
Royaume-Uni
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
61
AstraZeneca S.A./N.V.
Tel: +32 2 370 48 11
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +370 5 2660550
България
АстраЗенека България ЕООД
Тел.: +359 (2) 44 55 000
Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Česká republika
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 222 807 111
Magyarország
AstraZeneca Kft.
Tel.: +36 1 883 6500
Danmark
AstraZeneca A/S
Tlf: +45 43 66 64 62
Malta
Associated Drug Co. Ltd
Tel: +356 2277 8000
Deutschland
AstraZeneca GmbH
Tel: +49 40 809034100
Nederland
AstraZeneca BV
Tel: +31 85 808 9900
Eesti
AstraZeneca
Tel: +372 6549 600
Norge
AstraZeneca AS
Tlf: +47 21 00 64 00
Ελλάδα
AstraZeneca A.E.
Τηλ: +30 2 106871500
Österreich
AstraZeneca Österreich GmbH
Tel: +43 1 711 31 0
España
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
Tel: +34 91 301 91 00
Polska
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 245 73 00
France
AstraZeneca
Tél: +33 1 41 29 40 00
Portugal
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 434 61 00
Hrvatska
AstraZeneca d.o.o.
Tel: +385 1 4628 000
România
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +40 21 317 60 41
Ireland
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC
Tel: +353 1609 7100
Slovenija
AstraZeneca UK Limited
Tel: +386 1 51 35 600
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
AstraZeneca AB, o.z.
Tel: +421 2 5737 7777
Italia
AstraZeneca S.p.A.
Tel: +39 02 00704500
Suomi/Finland
AstraZeneca Oy
Puh/Tel: +358 10 23 010
Κύπρος
Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ
Τηλ: +357 22490305
Sverige
AstraZeneca AB
Tel: +46 8 553 26 000
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
62
SIA AstraZeneca Latvija
Tel: +371 67377100
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +44 1582 836 836
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
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ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES TERMES DES
AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
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Conclusions scientifiques
Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC sur les PSUR concernant la dapagliflozine, les
conclusions scientifiques du PRAC sont les suivantes :
Au vu des données disponibles issues de la littérature et des notifications spontanées sur la
polyglobulie et en raison d’un mécanisme d’action plausible, le PRAC considère qu’il existe
suffisamment de preuves pour étayer un lien de causalité entre la dapagliflozine et la polyglobulie. Le
PRAC a conclu que l’information produit des médicaments contenant de la dapagliflozine devait être
modifiée en conséquence.
Après avoir examiné la recommandation du PRAC, le CHMP approuve les conclusions générales et les
motifs de la recommandation du PRAC.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives à la dapagliflozine, le CHMP estime que le rapport
bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant la dapagliflozine demeure inchangé, sous réserve des
modifications proposées de l’information produit.
Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.